DE10042643A1 - Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethylbutyro-lacton - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethylbutyro-lactonInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung von enantiomer angereichertem 4-Hydroxymethyl-gamma-butyrolacton (I) gerichtet. Durch kinetische Racematspaltung von racemischem Epoxid der allgemeinen Formel (II) DOLLAR F1 worin R einen (C¶1¶-C¶8¶)-Alkylrest, (C¶8¶-C¶16¶)-Arylrest darstellt, mit einem Nukleophil und einem Jacobsen-Katalysator gelangt man zu enantiomer angereichertem (I). DOLLAR F2 Verwendung des so hergestellten Lactons.
Description
Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur Her
stellung von 4-Hydroxymethyl-γ-butyrolacton (I)
und auf dessen Verwendung gerichtet.
Enantiomer angereichertes (I) ist eine wichtiges Intermedi
at zur Herstellung von Medikamenten, insbesondere dient es
zur Herstellung von speziellen Enzyminhibitoren (Synth.
Commun. 2000, 30, 1955f.; EP 617968). Aus diesen Schriften
sind auch Wege zur Herstellung der Medikamente ausgehend
von (I) und die Synthese von (I) beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Angabe eines
weiteren Verfahrens zur Herstellung von enantiomer angerei
chertem (I). Insbesondere sollte dieses Verfahren in einem
großtechnischen Maßstab gut einsetzbar und vom ökologischen
und ökonomischen Standpunkt aus den Verfahren des Standes
der Technik überlegen sein.
Diese Aufgaben werden gelöst durch ein Verfahren mit den
Merkmalen des Anspruchs 1. Ansprüche 2 bis 9 sind auf be
vorzugte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens
gerichtet. Anspruch 10 schützt eine spezielle Verwendung.
Dadurch, daß man racemisches Epoxid der allgemeinen Formel
(II)
worin R einen (C1-C8)-Alkylrest, (C8-C16)-Arylrest dar
stellt, durch kinetische Racematspaltung mit einem Nukle
ophil und einem Katalysator zur Reaktion bringt, welcher
als Reaktionszentrum einen vierzähnigen enantiomer angerei
cherten Metall-Salenkomplex aufweist, und anschließend die
Umsetzung zu (I) durchführt, erhält man ein Verfahren, wel
ches im technischen Maßstab in hohen Ausbeuten und hohen
Enantiomerenüberschüssen die Herstellung von (I) gewähr
leistet.
Bevorzugt setzt man einen Katalysator bei dieser Race
matspaltung ein, welcher einen enantiomer angereicherten
Komplex der allgemeinen Formel (III) aufweist,
worin
M = Cr, Co ist,
A ein Gegenion oder Nukleophil darstellt,
R1, R2, R1', R2' unabhängig voneinander bedeuten H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C18)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
wobei mindestens einer der Reste nicht H sein darf, oder R1 und R1' sind über eine (C3-C5)-Brücke, welche einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl substituiert und/oder im Ring Hetero atome wie N, O, P, S enthalten kann, verbunden,
R3, R8 unabhängig voneinander bedeuten H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C6-C18)-Aryl,
R4, R5, R6, R7 unabhängig voneinander bedeuten H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C1-C8)- Acyloxy, (C1-C8)-Acyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C18)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
oder R4 und R5 und/oder R6 und R7 sind über eine (C3-C5)- Brücke, welche eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten und/oder einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl substitu iert und/oder im Ring Heteroatome wie N, O, P, S enthalten kann, verbunden.
M = Cr, Co ist,
A ein Gegenion oder Nukleophil darstellt,
R1, R2, R1', R2' unabhängig voneinander bedeuten H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C18)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
wobei mindestens einer der Reste nicht H sein darf, oder R1 und R1' sind über eine (C3-C5)-Brücke, welche einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl substituiert und/oder im Ring Hetero atome wie N, O, P, S enthalten kann, verbunden,
R3, R8 unabhängig voneinander bedeuten H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C6-C18)-Aryl,
R4, R5, R6, R7 unabhängig voneinander bedeuten H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C1-C8)- Acyloxy, (C1-C8)-Acyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C18)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
oder R4 und R5 und/oder R6 und R7 sind über eine (C3-C5)- Brücke, welche eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten und/oder einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl substitu iert und/oder im Ring Heteroatome wie N, O, P, S enthalten kann, verbunden.
Ganz besonders bevorzugt ist eine Katalysator, welcher ei
nen enantiomer angereicherte Komplex der allgemeinen Formel
(IV) aufweist,
worin
m = 0-4 ist,
M = Cr, Co ist,
A = Cl, BF4, SbF6, (C1-C8)-Acyl, OH, H2O, OC (CF3)3, O (C6-C18)- Aryl darstellt, und
R9 = (C1-C8)-Alkyl, (C6-C18)-Aryl ist.
m = 0-4 ist,
M = Cr, Co ist,
A = Cl, BF4, SbF6, (C1-C8)-Acyl, OH, H2O, OC (CF3)3, O (C6-C18)- Aryl darstellt, und
R9 = (C1-C8)-Alkyl, (C6-C18)-Aryl ist.
Die kinetische Racematspaltung kann im Prinzip ohne Lö
sungsmittel oder in jedem organischen Lösungsmittel, welches
sich gegenüber der betrachteten Reaktion indifferent
verhält, wie z. B. einem Ether, insbesondere THF, MTBE
durchgeführt werden.
Die Temperaturen können während der Racematspaltung zwi
schen -40° bis 50°C, vorzugsweise -20° bis +30°C, besonders
bevorzugt zwischen -5° bis +10°C beträgen.
Als Nukleophil kann im Prinzip jedes dem Fachmann für die
sen Zweck in Frage kommende Verbindung verwandt werden.
Ganz besonders bevorzugt ist allerdings der Einsatz von
Wasser bei der kinetischen Racematspaltung zu diesem Zweck.
Mit Wasser als Nukleophil erhält man nach dem erfindungsge
mäßen Verfahren aus der kinetischen Racematspaltung im Ide
alfall 0,5 Äquiv. eines enantiomer angereicherten Diols der
allgemeinen Formel (V)
und 0,5 Äquiv. des nicht umgesetzten Epoxids (II)
worin jeweils R die oben angegebene Bedeutung annehmen
kann.
Unter den gegebenen Umständen cyclisiert (V) sogleich in
situ zum gewünschten enantiomer angereicherten Lacton (I).
Es liegt jedoch im Rahmen der Erfindung, die beiden bei der
kinetischen Racematspaltung erhältlichen Verbindungen zu
trennen und das nicht umgesetzte enantiomer angereicherte
Epoxid der allgemeinen Formel (II)
sauer katalysiert, insbesondere mit Säuren wie TFA, HClO4,
H2SO4, H3PO4 oder polymer gebundenen Säuren, zu enantiomer
angereichertem 4-Hydroxymethyl-γ-butyrolacton (I) umzuset
zen. Diese Cyclisierung kann auch durch basische Esterspal
tung initiiert werden.
Da bei dieser Reaktion das gleiche optische Enantiomer von
(I) entsteht wie bei der Cyclisierung des Diols (V) (Davies
et al. Synthesis, 1983, 462) ist ein Prozeß äußerst bevor
zugt, bei dem man die Umesterung des enantiomer angerei
cherten Diols (V) und die sauer katalysierte Cyclisierung
des enantiomer angereicherten Epoxids (II) in einem Reakti
onsbehälter zusammen durchführt.
Das nachfolgende Schema verdeutlicht die möglichen Vorge
hensweisen.
Selbstverständlich wird die enantiomere Serie durch Verwen
dung des enantiomeren Katalysators zugänglich gemacht.
In einer weiteren Ausgestaltung ist die Erfindung auf die
Verwendung des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herge
stellten 4-Hydroxymethyl-γ-butyrolacton (I) zur Herstellung
von bioaktiven Substanzen, insbesondere Pharmazeutika, ge
richtet.
Die Herstellung des racemischen Ausgangsstoffes ist litera
turbekannt (Tetrahedron 1984, 40, 2781-2788; Helv. Chim Ac
ta 1979, 62, 135-139; Indian J. Chem. 1985, 24, 1085-1087).
Die vorliegende Reaktion kann mit Katalysatoren ausgeführt
werden, die durch Anbindung an ein Polymer molekularge
wichtsvergrößert worden sind. Diese Anbindung kann im Prin
zip auf dem Fachmann bekannte Art und Weise erfolgen. Vorteilhafterweise
erfolgt die Anbindung über einen der Sub
stituenten R4 bis R7 in (III) oder R9 in (IV), sie kann je
doch auch an einer anderen Stelle im Molekül angebracht
sein. Dies richtet sich nach der Wechselwirkung, die die
Polymeranbindung auf die enantioselektive Reaktion ausübt,
was in Routineexperimenten ermittelbar ist. Es ist dabei
von Vorteil, daß man die anzubindenden erfindungsgemäßen
Verbindungen über einen Linker an ein geeignetes Polymer
ankoppelt, um ggf. nachteilige, die katalytische Reaktion
beeinflussende Wechselwirkungen zwischen Polymer und Kom
plex (III) oder (IV) auszuschalten. In Bezug auf die mögli
chen Linker, die Art und Weise der Anbindung an das Polymer
und den Komplex sowie in Bezug auf geeignete Polymere sei
auf die Schriften DE 100 29 601, DE 100 03 110, DE 100 02 973
und DE 100 02 976 sowie JACS 1999, 121, 4147f. verwie
sen. Derart molekulargewichtsvergrößert kann der homogen
lösliche oder heterogenisierte Komplex (III) oder (IV) be
sonders vorteilhaft in einem Membranreaktor eingesetzt wer
den, wodurch die Möglichkeit einer quasikontinuierlichen
bzw. kontinuierlichen katalytischen Reaktion geschaffen
wird (DE 199 10 691.6; Wandrey et al., Tetrahedron Asymme
try 1999, 10, 923-928). Dies ist gerade im technischen Maß
stab im Hinblick auf Kostengesichtspunkte von besonderem
Vorteil.
Enantiomer angereichert bezeichnet im Rahmen der Erfindung
das Vorliegen einer optischen Antipode im Gemisch mit der
anderen zu < 50 mol-%.
Als (C1-C8)-Alkylreste sind anzusehen Methyl, Ethyl,
n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl,
tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl samt aller ih
rer Bindungsisomeren. Der Rest (C1-C8)-Alkoxy entspricht
dem Rest (C1-C8)-Alkyl mit der Maßgabe, daß dieser über ein
Sauerstoffatom an das Molekül gebunden ist. Als (C2-C8)-
Alkoxyalkyl sind Reste gemeint, bei denen die Alkylkette
durch mindestens eine Sauerstoffunktion unterbrochen ist,
wobei nicht zwei Sauerstoffatome miteinander verbunden sein
können. Die Anzahl der Kohlenstoffatome gibt die Gesamtzahl
der im Rest enthaltenen Kohlenstoffatome an.
Die eben beschriebenen Reste können einfach oder mehrfach
mit Halogenen und/oder N-, O-, P-, S-, Si-atomhaltigen Res
ten substituiert sein. Dies sind insbesondere Alkylreste
der oben genannten Art, welche eines oder mehrere dieser
Heteroatome in ihrer Kette aufweisen bzw. welche über eines
dieser Heteroatome an das Molekül gebunden sind.
Unter (C3-C8)-Cycloalkyl versteht man Cyclopropyl, Cyclobu
tyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bzw. Cycloheptylreste etc.
Diese können mit einem oder mehreren Halogenen und/oder N-,
O-, P-, S-, Si-atomhaltige Reste substituiert sein und/oder
N-, O-, P-, S-Atome im Ring aufweisen, wie z. B. 1-, 2-, 3-,
4-Piperidyl, 1-, 2-, 3-Pyrrolidinyl, 2-, 3-
Tetrahydrofuryl, 2-, 3-, 4-Morpholinyl.
Ein (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkylrest bezeichnet einen
wie oben dargestellten Cycloalkylrest, welcher über einen
wie oben angegebenen Alkylrest an das Molekül gebunden ist.
(C1-C8)-Acyloxy bedeutet im Rahmen der Erfindung einen wie
oben definierten Alkylrest mit max. 8 C-Atomen, welcher ü
ber eine COO-Funktion an das Molekül gebunden ist.
(C1-C8)-Acyl bedeutet im Rahmen der Erfindung einen wie o
ben definierten Alkylrest mit max. 8 C-Atomen, welcher über
eine CO-Funktion an das Molekül gebunden ist.
Unter einem (C6-C18)-Arylrest wird ein aromatischer Rest mit
6 bis 18 C-Atomen verstanden. Insbesondere zählen hierzu
Verbindungen wie Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl-, Phe
nanthryl-, Biphenylreste, welche ggf. mit (C1-C8)-Alkoxy,
NR6R7, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Acyloxy substituiert sein kön
nen.
Ein (C7-C19)-Aralkylrest ist ein über einen
(C1-C8)-Alkylrest an das Molekül gebundener
(C6-C18)-Arylrest.
Ein (C3-C18)-Heteroarylrest bezeichnet im Rahmen der Erfin
dung ein fünf-, sechs- oder siebengliedriges aromatisches
Ringsystem aus 3 bis 18 C-Atomen, welches Heteroatome wie
z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel im Ring auf
weist. Als solche Heteroaromaten werden insbesondere Reste
angesehen, wie 1-, 2-, 3-Furyl, wie 1-, 2-, 3-Pyrrolyl, 1-,
2-, 3-Thienyl, 2-, 3-, 4-Pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7-Indolyl, 3-, 4-, 5-Pyrazolyl, 2-, 4-, 5-Imidazolyl, Acri
dinyl, Chinolinyl, Phenanthridinyl, 2-, 4-, 5-,
6-Pyrimidinyl.
Unter einem (C4-C19)-Heteroaralkyl wird ein dem
(C7-C19)-Aralkylrest entsprechendes heteroaromatisches Sys
tem verstanden.
Als Halogene (Hal) kommen Fluor, Chlor, Brom und Iod in
Frage.
PEG bedeutet Polyethylenglykol.
Die Beschreibung der gezeigten Strukturen beinhaltet im
Rahmen der Erfindung alle möglichen optischen Antipoden.
(1R,2R)-N,N'-bis(3,5-di-tert-butylsalylicene)-1,2-
cyclohexanediamino cobalt (II) (122 mg) wird nach der Pro
zedur von Jacobsen (US 5,929,232; US 5,665,890; JACS 1999,
121, 4147f.) in die katalytisch aktive Spezies überführt.
Zu einer Lösung von 2.33 g des racemischen Epoxids von 4-
Pentensäureethylester in 1 mL trockenem THF wird aktivier
ter Katalysator gegeben. Anschließend wird die Reaktionsmi
schung auf 0°C gekühlt. Sodann addiert man zur Mischung in
nerhalb von ein paar Minuten 165 µl H2O. Die Reaktionsmi
schung wird anschließend für 2 Tage gerührt, wobei sie
langsam auf Raumtemperatur aufwärmt.
Das THF wird anschließend im Vakuum entfernt, und es wird 4 ml
trockenes TFA bei 0°C zum Rückstand gegeben. Nach 20 mi
nütigem Rühren bei 0°C zeigt ein Dünnschichtchromatogramm
(100% EtOAc, SiO2) die komplette Umsetzung zu (I) an.
Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum vom TFA befreit, wo
bei Reste vom TFA durch Zugabe von Toluol und nachfolgender
Evaporation entfernt werden. Die Reaktionsmischung wird
dann bei 12 mbar, 160-200°C Sumpftemperatur destilliert.
Man erhält 2.58 g eines dickflüssigen Oils.
Chiral GC-Analysis erbrachte: 89% S: 11% R.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von enantiomer angereicher
tem 4-Hydroxymethyl-γ-butyrolacton (I) durch kineti
sche Racematspaltung von racemischem Epoxid der allge
meinen Formel (II)
worin R einen (C1-C8)-Alkylrest, (C8-C16)-Arylrest dar stellt, mit einem Nukleophil und einem Katalysator, welcher als Reaktionszentrum einen vierzähnigen enan tiomer angereicherten Metall-Salenkomplex aufweist, und anschließender Umsetzung zu (I).
worin R einen (C1-C8)-Alkylrest, (C8-C16)-Arylrest dar stellt, mit einem Nukleophil und einem Katalysator, welcher als Reaktionszentrum einen vierzähnigen enan tiomer angereicherten Metall-Salenkomplex aufweist, und anschließender Umsetzung zu (I).
2. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
der Katalysator einen enantiomer angereicherte Komplex
der allgemeinen Formel (III) aufweist,
worin
M = Cr, Co ist,
A ein Gegenion oder Nukleophil darstellt,
R1, R2, R1', R2' unabhängig voneinander bedeuten H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C18)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
wobei mindestens einer der Reste nicht H sein darf, o der R1 und R1' sind über eine (C3-C5)-Brücke, welche einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl substituiert und/oder im Ring Heteroatome wie N, O, P, S enthalten kann, verbunden,
R3, R8 unabhängig voneinander bedeuten H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C6-C18)-Aryl,
R4, R5, R6, R7 unabhängig voneinander bedeuten H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C1-C8)-Acyloxy, (C1-C8)-Acyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C18)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
oder R4 und R5 und/oder R6 und R7 sind über eine (C3-C5)-Brücke, welche eine oder mehrere Doppelbindun gen enthalten und/oder einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl substituiert und/oder im Ring He teroatome wie N, O, P, S enthalten kann, verbunden.
worin
M = Cr, Co ist,
A ein Gegenion oder Nukleophil darstellt,
R1, R2, R1', R2' unabhängig voneinander bedeuten H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C18)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
wobei mindestens einer der Reste nicht H sein darf, o der R1 und R1' sind über eine (C3-C5)-Brücke, welche einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl substituiert und/oder im Ring Heteroatome wie N, O, P, S enthalten kann, verbunden,
R3, R8 unabhängig voneinander bedeuten H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C6-C18)-Aryl,
R4, R5, R6, R7 unabhängig voneinander bedeuten H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C1-C8)-Acyloxy, (C1-C8)-Acyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C18)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
oder R4 und R5 und/oder R6 und R7 sind über eine (C3-C5)-Brücke, welche eine oder mehrere Doppelbindun gen enthalten und/oder einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl substituiert und/oder im Ring He teroatome wie N, O, P, S enthalten kann, verbunden.
3. Verfahren nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß
der Komplex einen enantiomer angereicherte Katalysator
der allgemeinen Formel (IV) aufweist,
worin
m = 0-4 ist,
M = Cr, Co ist,
A = Cl, BF4, SbF6, (C1-C8)-Acyloxy, OH, H2O, OC(CF3)3, O(C6-C18)-Aryl darstellt,
R9 = (C1-C8)-Alkyl, (C6-C18)-Aryl.
worin
m = 0-4 ist,
M = Cr, Co ist,
A = Cl, BF4, SbF6, (C1-C8)-Acyloxy, OH, H2O, OC(CF3)3, O(C6-C18)-Aryl darstellt,
R9 = (C1-C8)-Alkyl, (C6-C18)-Aryl.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden
Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß
man die kinetische Racematspaltung ohne Lösungsmittel
oder in einem indifferenten organischen Lösungsmittel
wie z. B. Ether insbesondere THF, MTBE durchführt.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden
Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß
man die kinetische Racematspaltung bei Temperaturen
von -40° bis 50°C, vorzugsweise -20° bis +30°C, durch
führt.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden
Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß
man bei der kinetischen Racematspaltung als Nukleophil
Wasser verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 6,
dadurch gekennzeichnet, daß
man das aus der kinetischen Racematspaltung mit Wasser
erhaltene enantiomer angereicherte Diol der
allgemeinen Formel (V)
zu enantiomer angereichertem 4-Hydroxymethyl-γ- butyrolacton (I) umestert.
zu enantiomer angereichertem 4-Hydroxymethyl-γ- butyrolacton (I) umestert.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
6,
dadurch gekennzeichnet, daß
man das aus der kinetischen Racematspaltung erhaltene
enantiomer angereicherte Epoxid der allgemeinen Formel
(II)
sauer katalysiert, insbesondere mit Säuren wie TFA, HClO4, H2SO4, H3PO4 oder polymer gebundenen Säuren, zu enantiomer angereichertem 4-Hydroxymethyl-γ- butyrolacton umsetzt.
sauer katalysiert, insbesondere mit Säuren wie TFA, HClO4, H2SO4, H3PO4 oder polymer gebundenen Säuren, zu enantiomer angereichertem 4-Hydroxymethyl-γ- butyrolacton umsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 7 und 8,
dadurch gekennzeichnet, daß
man die Umesterung des enantiomer angereicherten Diols
(V) und die Cyclisierung des enantiomer angereicherten
Epoxids (II) in einem Reaktionsbehälter zusammen
durchführt.
10. Verwendung des nach einem oder mehreren der vorherge
henden Ansprüche hergestellten 4-Hydroxymethyl-γ-
butyrolacton (I) zur Herstellung von bioaktiven Sub
stanzen, insbesondere Pharmazeutika.
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