[go: up one dir, main page]

DE10024319A1 - New bis-acylguanidine compounds are subtype-1 cellular sodium ion-proton antiporter inhibitors useful e.g. for treating arrhythmia, angina pectoris, infarction and insulin-independent diabetes mellitus - Google Patents

New bis-acylguanidine compounds are subtype-1 cellular sodium ion-proton antiporter inhibitors useful e.g. for treating arrhythmia, angina pectoris, infarction and insulin-independent diabetes mellitus

Info

Publication number
DE10024319A1
DE10024319A1 DE10024319A DE10024319A DE10024319A1 DE 10024319 A1 DE10024319 A1 DE 10024319A1 DE 10024319 A DE10024319 A DE 10024319A DE 10024319 A DE10024319 A DE 10024319A DE 10024319 A1 DE10024319 A1 DE 10024319A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
guanidine
acid
phenyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE10024319A
Other languages
German (de)
Inventor
Rolf Gericke
Norbert Beier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE10024319A priority Critical patent/DE10024319A1/en
Priority to AU2001258349A priority patent/AU2001258349A1/en
Priority to PCT/EP2001/004425 priority patent/WO2001087829A1/en
Publication of DE10024319A1 publication Critical patent/DE10024319A1/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Bis-acylguanidine compounds (I) are new. Bis-acylguanidine compounds of formula (I) and their salts and/or solvates are new. One of R1-R5 and one of R6-R10 = -CO-N=C(NH2)2 or -CH=C(Me)-CO-N=C(NH2)2, and the remainder of R1-R10 = H, A, CN, halo, SA, OA, SO2A, Ph', OPh', Het, OH, NH2, NHA, NA2 or -COA; X = direct bond, S, SO2, (CH2)n, CO, O or OCH2; A = 1-8C alkyl; Ph' = phenyl or benzyl (both optionally substituted by 1-3 of A, OA, NH2, NHA, NA2, F, Cl, Br and/or CF3); Het = saturated or unsaturated heterocyclic ring system, containing 1 or 2 heteroatoms (e.g. N, O or S) and optionally substituted by one or more of halo, A, OA, COOA, CN and =O, and n = 1-3. An Independent claim is included for the preparation of (I).

Description

Die Erfindung betrifft Bisacylguanidine der Formel I
The invention relates to bisacylguanidines of the formula I.

worin
einer der Reste R1, R2, R3, R4 oder R5 und
einer der Reste R6, R7, R8, R9 oder R10
wherein
one of the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 or R 5 and
one of the radicals R 6 , R 7 , R 8 , R 9 or R 10

die anderen Reste jeweils unabhängig voneinander
H, A, CN, Hal, -S-A, OA, -SO2A, Ph, OPh, Het, OH, NH2, NHA, NA2 oder -CO-A,
X fehlt oder S, SO2, (CH2)n, CO, O oder OCH2,
A Alkyl mit 1-8 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, NH2, NHA, NA2, F, Cl, Br und/oder CF3 substituiertes Phenyl,
Het einkerniges unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, OA, COOA, ON und/oder Carbonylsauerstoff substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem, welches eines oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
n 1, 2 oder 3,
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.the other residues each independently
H, A, CN, Hal, -SA, OA, -SO 2 A, Ph, OPh, Het, OH, NH 2 , NHA, NA 2 or -CO-A,
X is absent or S, SO 2 , (CH 2 ) n , CO, O or OCH 2 ,
A alkyl with 1-8 C atoms,
Hal F, Cl, Br or I,
Ph unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, OA, NH 2 , NHA, NA 2 , F, Cl, Br and / or CF 3 ,
Het mononuclear unsubstituted or mono- or polysubstituted by Hal, A, OA, COOA, ON and / or carbonyl oxygen saturated or unsaturated heterocyclic ring system which contains one or two identical or different heteroatoms such as nitrogen, oxygen and sulfur,
n 1, 2 or 3,
mean,
and their physiologically acceptable salts and / or solvates.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wert­ vollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstel­ lung von Arzneimitteln verwendet werden können.The invention was based on the object, new compounds with value to find full properties, especially those that are manufactured medication can be used.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre physio­ logisch unbedenklichen Salze bei guter Verträglichkeit wertvolle pharma­ kologische Eigenschaften besitzen.It has been found that the compounds of formula I and their physio logically harmless salts with good tolerance valuable pharma have ecological properties.

Bei den neuen Verbindungen handelt es sich um Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Antiporters vom Subtyp 1, d. h. um Wirkstoffe, die den Na+/H+- Austauschmechanismus der Zellen hemmen (Düsing et al., Med. Klin. 87 378-384 (1992)) und die somit gute Antiarrhythmika darstellen, die sich insbesondere zur Behandlung von Arrhythmien eignen, die als Folge von Sauerstoffmangel auftreten.The new compounds are inhibitors of the cellular Na + / H + antiporter of subtype 1, ie active substances which inhibit the Na + / H + exchange mechanism of the cells (Düsing et al., Med. Klin. 87 378 -384 (1992)) and thus represent good antiarrhythmics which are particularly suitable for the treatment of arrhythmias which occur as a result of a lack of oxygen.

Die neuen Verbindungen können auch zur Behandlung des Insulin­ unabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM) verwendet werden.The new compounds can also be used to treat insulin independent diabetes mellitus (NIDDM) can be used.

Der bekannteste Wirkstoff der Gruppe der Acylguanidine ist Amilorid. Diese Substanz zeigt jedoch in erster Linie eine blutdrucksenkende und saluretische Wirkung, was insbesondere bei der Behandlung von Herz- Rhythmus-Störungen unerwünscht ist, während die antiarrhythmischen Eigenschaften nur sehr schwach ausgeprägt sind.The best-known active ingredient in the group of acylguanidines is amiloride. However, this substance primarily shows a hypotensive and saluretic effect, which is particularly important in the treatment of cardiac Rhythm disorders are undesirable while antiarrhythmic Properties are very weak.

Benzoylguanidine sind z. B. in DE 44 04 183 beschrieben. Die im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen sind jedoch strukturell deutlich von den hier beanspruchten verschieden.Benzoylguanidines are e.g. B. described in DE 44 04 183. The state of the art Compounds described in technology are structurally distinct from differently claimed here.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze. The invention relates to compounds of formula I and their physiologically acceptable salts.  

Die erfindungsgemäßen Substanzen der vorliegenden Anmeldung zeigen eine gute kardioprotektive Wirkung und eignen sich daher besonders zur Infarktbehandlung, Infarktprophylaxe und zur Behandlung von Angina pectoris. Ferner wirken die Substanzen allen pathologischen hypoxischen und ischämischen Schädigungen entgegen, so daß die dadurch primär oder sekundär verursachten Krankheiten behandelt werden können. Die Wirkstoffe sind ebenfalls für präventive Anwendungen gut geeignet.The substances according to the invention of the present application show a good cardioprotective effect and are therefore particularly suitable for Infarct treatment, infarct prophylaxis and for the treatment of angina pectoris. Furthermore, the substances act on all pathological hypoxic and ischemic damage, so that the primary or secondary diseases can be treated. The Active ingredients are also well suited for preventive applications.

Aufgrund der protektiven Wirkungen dieser Substanzen bei pathologi­ schen, hypoxischen oder ischämischen Situationen resultieren daraus weitere Anwendungsmöglichkeiten bei chirurgischen Eingriffen zum Schutz zeitweilig minderversorgter Organe, bei Organtransplantationen zum Schutz der entnommenen Organe, bei angioplastischen Gefäß- oder Herzeingriffen, bei Ischämien des Nervensystems, bei der Therapie von Schockzuständen und zur präventiven Verhinderung der essentiellen Hypertonie.Because of the protective effects of these substances in pathologi Human, hypoxic or ischemic situations result from this further applications in surgical interventions for Protection of temporarily under-supplied organs during organ transplants to protect the removed organs, in angioplasty vascular or Heart surgery, in ischemia of the nervous system, in the therapy of Shocks and preventive prevention of the essential Hypertension.

Ferner können die Verbindungen auch als Therapeutika bei durch Zell­ proliferation bedingten Erkrankungen wie Arteriosklerose, diabetische Spätkomplikationen, Tumorerkrankungen, fibrotischen Erkrankungen, insbesondere von Lunge, Leber und Nieren sowie Organhypertrophien und -hyperplasien, eingesetzt werden. Darüber hinaus eignen sich die Substanzen zur diagnostischen Anwendung zur Erkennung von Krank­ heiten, die von einer gesteigerten Aktivität des Na+/H+-Antiporters z. B. in Erythrozyten, Thrombozyten oder Leukozyten begleitet werden.Furthermore, the compounds can also be used as therapeutic agents in diseases caused by cell proliferation, such as arteriosclerosis, late diabetic complications, tumor diseases, fibrotic diseases, in particular of the lungs, liver and kidneys, and organ hypertrophies and hyperplasias. In addition, the substances are suitable for diagnostic use for the detection of diseases, which are caused by an increased activity of the Na + / H + antiporter. B. in erythrocytes, platelets or leukocytes.

Die Wirkungen der Verbindungen können mit Hilfe an sich bekannter Methoden ermittelt werden, wie sie z. B. von N. Escobales and J. Figueroa in J. Membrane Biol. 120, 41-49 (1991) oder von L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang und J. Pouysségur in Mol. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993) angegeben werden.The effects of the compounds can be known per se with the help Methods are determined, such as. B. by N. Escobales and J. Figueroa in J. Membrane Biol. 120, 41-49 (1991) or by L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang and J. Pouysségur in Mol. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993) can be specified.

Als Versuchstiere eignen sich z. B. Mäuse, Raffen, Meerschweinchen, Hunde, Katzen, Affen oder Schweine. As experimental animals are z. B. mice, giraffe, guinea pig, Dogs, cats, monkeys or pigs.  

Die Wirkungen der Verbindungen zur Behandlung des NIDDM können analog den in der WO 99-08795 beschriebenen Methoden ermittelt werden.The effects of the compounds in the treatment of NIDDM can determined analogously to the methods described in WO 99-08795 become.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 2 sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.The invention relates to the compounds of the formula I according to the Claims 1 to 2 and their physiologically acceptable salts and Solvate as a medicine.

Die Verbindungen können daher als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Ferner können sie als Zwischen­ produkte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe Verwendung finden.The compounds can therefore be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine can be used. They can also be used as an intermediate products for the manufacture of other active pharmaceutical ingredients Find.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch die genannten Arzneimittel als Inhibitoren des zellulären Na+/H+ Antiporters vom Subtyp 1 sowie diese Arzneimittel zur Behandlung von Arrhythmien, Angina pectoris, Infarkten sowie des Insulin-unabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM).The invention therefore also relates to the drugs mentioned as inhibitors of the cellular Na + / H + antiporter of subtype 1 and to these drugs for the treatment of arrhythmias, angina pectoris, infarcts and insulin-independent diabetes mellitus (NIDDM).

In den angegebenen Formeln bedeutet A eine verzweigte oder unver­ zweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, bevorzugt 1, 2, 3 oder 4, insbesondere 1, 2 oder 3 C-Atomen, im einzelnen vorzugsweise Methyl, ferner bevorzugt Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, weiterhin bevorzugt sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl (3-Methylbutyl), Hexyl oder Isohexyl (4-Methylpentyl).In the formulas given, A denotes a branched or non-branched one branched alkyl group with 1, 2, 3, 4, 5 or 6, preferably 1, 2, 3 or 4, in particular 1, 2 or 3 carbon atoms, in particular preferably methyl, further preferably ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, furthermore preferably sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl (3-methylbutyl), hexyl or isohexyl (4-methylpentyl).

In A können auch 1-7 H-Atome durch Fluor oder Chlor ersetzt sein. A bedeutet daher z. B. auch Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.In A 1-7 H atoms can also be replaced by fluorine or chlorine. A therefore means z. B. also trifluoromethyl or pentafluoroethyl.

Vorzugsweise bedeutet einer der Reste R1, R2, R3, R4 oder R5 sowie einer der Reste R6, R7, R8, R9 oder R10
Preferably one of the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 or R 5 and one of the radicals R 6 , R 7 , R 8 , R 9 or R 10

ein und/oder zwei andere Reste H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Alkylsulfonyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, und die verbleibenden Reste H.one and / or two other radicals H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or Alkylsulfonyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, and the remaining remains H.

X bedeutet vorzugsweise S, SO2, OH2, CH2CH2, CO oder X fehlt.X is preferably S, SO 2 , OH 2 , CH 2 CH 2 , CO or X is absent.

Ph bedeutet vorzugsweise z. B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p- Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p- Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)- phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p- Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy­ phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethyl­ amino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Di­ bromphenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3- chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2- Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3- Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, 3,6-Dichlor-4-amino­ phenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-brom­ phenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4- acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.Ph is preferably z. B. phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p- Ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p- Nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) - phenyl, o-, m- or p- (N-methylaminocarbonyl) phenyl, o-, m- or p- Acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxy phenyl, o-, m- or p- (N, N-dimethylamino) phenyl, o-, m- or p- (N-ethyl amino) phenyl, o-, m- or p- (N, N-diethylamino) phenyl, o-, m- or p- Fluorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl preferably 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-difluorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dichlorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-di bromophenyl, 2,5- or 3,4-dimethoxyphenyl, 3-amino-4-chloro, 2-amino-3- chloro, 2-amino-4-chloro, 2-amino-5-chloro or 2-amino-6-chlorophenyl, 2- Nitro-4-N, N-dimethylamino- or 3-nitro-4-N, N-dimethylaminophenyl, 2,3- Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- or 3,4,5-trichlorophenyl, 2,4,6-trimethoxyphenyl, 2-hydroxy-3,5-dichlorophenyl, 3,6-dichloro-4-amino phenyl, 4-fluoro-3-chlorophenyl, 2-fluoro-4-bromophenyl, 2,5-difluoro-4-bromo phenyl, 3-bromo-6-methoxyphenyl, 3-chloro-6-methoxyphenyl, 3-chloro-4- acetamidophenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 3-amino-6-methylphenyl or 2,5-dimethyl-4-chlorophenyl.

Het bedeutet z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5- Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothia­ diazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.Het means z. B. 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5- Oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5- Isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl preferably 1,2,3-triazol-1-, -4- or -5-yl, 1,2,4-triazol-1-, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3- or - 5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2- or -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3- or -5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4- or -5-yl, 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 4- or 5-isoindolyl, 1-, 2-, 4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-,  4-, 5-, 6- or 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- or 7- benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 5- or 6- Quinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-2H-benzo [1,4] oxazinyl preferably 1,3-benzodioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 2,1,3-benzothia diazol-4- or -5-yl or 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl.

Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.The heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated his.

Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxo­ lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli­ dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro­ benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro­ benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.Het can, for. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2- or -3-furyl, 1,3-dioxo lan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5- pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrole dinyl, tetrahydro-1-, -2- or -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4-pyrazolyl, 1,4-dihydro-1-, -2-, -3- or -4-pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- or -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- or 4-piperidinyl, 2-, 3- or 4-morpholinyl, tetrahydro-2-, -3- or - 4-pyranyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-dioxan-2-, -4- or -5-yl, hexahydro-1-, -3- or -4-pyridazinyl, hexahydro-1-, -2-, -4- or -5-pyrimidinyl, 1-, 2- or 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- or -8-quinolyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1 -, - 2 -, - 3-, -4-, -5-, -6-, -7- or -8-isoquinolyl, 2-, 3-, 5- , 6-, 7- or 8- 3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl, more preferably 2,3- Methylenedioxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2,3-ethylenedioxyphenyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl, 3,4- (difluoromethylenedioxy) phenyl, 2,3-dihydro benzofuran-5- or 6-yl, 2,3- (2-oxo-methylenedioxy) phenyl or also 3,4- Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- or -7-yl, further preferably 2,3-dihydro benzofuranyl or 2,3-dihydro-2-oxo-furanyl.

"Mehrfach" bedeutet zwei-, drei-, vier- oder fünffach."Multiple" means two, three, four or five times.

Unter Solvaten versteht man z. B. Hydrate, wie die Hemi-, Mono- oder Dihydrate, oder z. B. Alkoholadditionsverbindungen wie z. B. mit Methanol oder Ethanol.Solvates are understood to mean e.g. B. hydrates, such as the hemi-, mono- or Dihydrates, or e.g. B. alcohol addition compounds such. B. with methanol or ethanol.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br. Hal is preferably F, Cl or Br.  

Allgemein gilt, daß sämtliche Reste wie z. B. A, die mehrfach im Molekül auftreten können, gleich oder verschieden, d. h. unabhängig voneinander sein können.In general, all residues such as. B. A that is multiple in the molecule may occur, the same or different, d. H. independently of each other could be.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Verbindungen der nachstehenden Formel Ia
The invention relates in particular to the compounds of the formula Ia below

worin
einer der Reste R1, R2 oder R3
wherein
one of the radicals R 1 , R 2 or R 3

sowie alle tautomeren Formen und cis-trans-Isomeren, die anderen Reste jeweils unabhängig voneinander
H, A, oder -SO2A,
X fehlt oder S, SO2, (CH2)n, CO,
A Alkyl mit 1-8 C-Atomen,
n 1 oder 2
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.as well as all tautomeric forms and cis-trans isomers, the other radicals each independently
H, A, or -SO 2 A,
X is absent or S, SO 2 , (CH 2 ) n , CO,
A alkyl with 1-8 C atoms,
n 1 or 2
mean,
and their physiologically acceptable salts and / or solvates.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, sowie von deren Salzen und/oder Solvaten, dadurch gekennzeichnet, daß man
The invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I according to claim 1, and of their salts and / or solvates, characterized in that

  • a) eine Verbindung der Formel II
    worin
    einer der Reste R1, R2, R3, R4 oder R5 und
    einer der Reste R6, R7, R8, R9 oder R10
    und
    Q Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionstähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe,
    bedeuten,
    die anderen Reste jeweils unabhängig voneinander die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben
    mit Guanidin umsetzt,
    oder    a) a compound of formula II
    wherein
    one of the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 or R 5 and
    one of the radicals R 6 , R 7 , R 8 , R 9 or R 10
    and
    Q Cl, Br, I or a free or reactive functional OH group,
    mean,
    the other radicals each independently have the meanings given in claim 1
    reacted with guanidine,
    or
  • b) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
    eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
    und/oder daß man eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umwandelt.    b) liberating them from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent by
    replacing a conventional amino protecting group with hydrogen by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent or releasing an amino group protected by a conventional protecting group,
    and / or that a base of formula I obtained is converted into one of its salts by treatment with an acid.

Die Verbindungen der Formel I werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; sowie in der oben angegebenen Patentanmeldung) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.The compounds of the formula I are otherwise known per se Methods produced as described in the literature (e.g. in the standard works like Houben-Weyl, methods of organic chemistry, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; and in the above-mentioned patent application), and under reaction conditions for the reactions mentioned are known and suitable. You can also use known, Make use of variants not mentioned here.

Die Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.If desired, the starting materials can also be formed in situ, such that they are not isolated from the reaction mixture, but rather immediately continues to react to the compounds of formula I.

Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man ein aktiviertes Carbonsäurederivat der Formel II, wobei Q besonders be­ vorzugt Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z. B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C- Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C- Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy) ist, mit Guanidin umsetzt. Besonders geeignet sind auch Reaktionsvarianten, bei denen die freie Carbonsäure II (Q = OH) in an sich bekannter Weise zu dem jeweiligen aktivierten Derivat umgesetzt und dieses dann direkt, ohne Zwischenisolierung, mit Guanidin oder geschütztem Guanidin zur Reaktion gebracht wird. Methoden, bei denen eine Zwischenisolierung entbehrlich ist, sind beispielsweise eine Aktivierung mit Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder die Mukaiyama-Variante (Angew. Chem. 91, 788-812 (1979)).Compounds of the formula I are preferably prepared by an activated carboxylic acid derivative of the formula II, Q being especially preferably Cl, Br, I or a reactively modified OH group such as e.g. B. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C- Atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C- Atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy) with guanidine implements. Reaction variants in which the  free carboxylic acid II (Q = OH) in a manner known per se to the implemented activated derivative and this directly, without Intermediate isolation, with guanidine or protected guanidine for reaction brought. Methods where intermediate insulation is unnecessary is, for example, activation with carbonyldiimidazole, Dicyclohexylcarbodiimide or the Mukaiyama variant (Angew. Chem. 91, 788-812 (1979)).

Die als Zwischenstufen verwendeten Carbonsäuren der Formel II, worin zwei der Reste R1-R10 COOH bedeuten, sind zum Teil bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.Some of the carboxylic acids of the formula II used as intermediates, in which two of the radicals R 1 -R 10 are COOH, are known or can be prepared by customary methods.

Die Verbindungen mit der 2-Methyl-propensäure-guanidid-Struktur werden in der Regel ebenfalls aus den Dicarbonsäure hergestellt:
The compounds with the 2-methyl-propenoic acid guanidide structure are usually also produced from the dicarboxylic acid:

  • a) durch Reduktion zu den Dialkoholen (z. B. mit LiAlH4),a) by reduction to the dialcohols (e.g. with LiAlH 4 ),
  • b) anschließende Oxidation zu den Dialdehyden (z. B. mit DMSO/Oxalylchlorid nach Swern),b) subsequent oxidation to the dialdehydes (e.g. with DMSO / oxalyl chloride according to Swern),
  • c) Olefinierung mit 2-Phosphonopropionsäuretriethylester nach Horner- Emmons (wie beschrieben in Eur. J. Physiol. 1998, 436, 797-800),c) olefination with 2-phosphonopropionic acid triethyl ester according to Horner Emmons (as described in Eur. J. Physiol. 1998, 436, 797-800),
  • d) Verseifung der Diester zu den Dicarbonsäuren (z. B. mit NaOH),d) saponification of the diesters to give the dicarboxylic acids (for example with NaOH),
  • e) Guanylierung der ungesättigten Dicarbonsäuren zu den Bisacylguanidinen.e) guanylation of the unsaturated dicarboxylic acids to the Bisacylguanidines.

Die angegebenen Reaktionen sind Standardreaktionen der Organischen Chemie und werden beispielsweise in J. March, Adv. Org. Chemistry, 3rd. Ed., John Wiley & Sons (1985) beschrieben.The reactions given are standard reactions of the organic ones Chemistry and are described for example in J. March, Adv. Org. Chemistry, 3rd. Ed., John Wiley & Sons (1985).

Die Umsetzung eines reaktionsfähigen Carbonsäurederivates der Formel II mit Guanidin erfolgt in an sich bekannter Weise vorzugsweise in einem protischen oder aprotischen polaren oder unpolaren inerten organischen Lösungsmittel.The reaction of a reactive carboxylic acid derivative of the formula II with guanidine is preferably carried out in a manner known per se in one protic or aprotic polar or non-polar inert organic Solvent.

Eine bevorzugte Variante besteht allerdings auch darin, daß man die Reaktionspartner direkt, ohne Zusatz eines Lösungsmittels, miteinander zur Reaktion bringt. A preferred variant is, however, that the Reactants directly with one another, without the addition of a solvent to react.  

Bei der Herstellung von II oder bei der Umsetzung von II mit Guanidin ist es ebenfalls zweckmäßig, in Gegenwart einer Base oder mit einem Über­ schuß der basischen Komponente zu arbeiten. Als Basen eignen sich bevorzugt z. B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate, -alkoholate oder organische Basen wie Triethylamin, Pyridin oder N-Ethyl­ diisopropylamin, die auch im Überschuß angewendet werden und dann gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können.In the manufacture of II or in the reaction of II with guanidine it is also expedient in the presence of a base or with an excess shot of the basic component to work. Are suitable as bases preferably z. B. alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates, alcoholates or organic bases such as triethylamine, pyridine or N-ethyl diisopropylamine, which are also used in excess and then can simultaneously serve as a solvent.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, THF oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono­ methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen­ glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Nitrile wie Acetonitril; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat; Amide wie Phosphorsäurehexamethyltriamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlor­ methan, Chloroform, Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan oder Kohlenstoff­ tetrachlorid; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol. Weiterhin eignen sich Gemische dieser Lösungsmittel untereinander.Suitable inert solvents are, in particular, alcohols such as methanol, Ethanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, Diisopropyl ether, THF or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol mono methyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Nitriles like Acetonitrile; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters like Ethyl acetate; Amides such as phosphoric acid hexamethyl triamide; Sulfoxides such as Dimethyl sulfoxide (DMSO); chlorinated hydrocarbons such as dichlor methane, chloroform, trichlorethylene, 1,2-dichloroethane or carbon tetrachloride; Hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene. Farther mixtures of these solvents with one another are suitable.

Besonders geeignete Lösungsmittel sind Methanol, THF, Dimethoxyethan, Dioxan, Wasser oder daraus herstellbare Gemische. Als Reaktions­ temperatur sind beispielsweise Temperaturen zwischen 200 und dem Siedepunkt des Lösungsmittels geeignet. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 Min. und 12 Stunden.Particularly suitable solvents are methanol, THF, dimethoxyethane, Dioxane, water or mixtures made therefrom. As a reaction temperature are, for example, temperatures between 200 and Boiling point of the solvent suitable. The response times are between 5 minutes and 12 hours.

Häufig empfiehlt es sich auch, das Guanidin in geschützter Form, z. B. als Boc- oder als Cbz-Derivat umzusetzen.It is also often advisable to use guanidine in a protected form, e.g. B. as Implement Boc or as a Cbz derivative.

In diesem Fall können die Verbindungen der Formel I erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.In this case, the compounds of the formula I can be obtained by removing them from their functional derivatives by solvolysis, in particular hydrolysis, or released by hydrogenolysis.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder meh­ rerer freier Aminogruppen entsprechende geschützte Aminogruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet.Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those that otherwise correspond to formula I, but instead of one or more protected amino groups corresponding to free amino groups contain, preferably those that instead of an H atom that with a N atom is connected to carry an amino protecting group, in particular  those which carry an R'-N group instead of an HN group, in which R ' means an amino protecting group.

Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Aminogruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.Several - the same or different - can be protected Amino groups are present in the molecule of the starting material. if the existing protective groups are different from each other, they can be in selectively split off in many cases.

Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umset­ zungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nach­ dem die gewünschte chemische Reaktion an einer anderen Stelle des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe­ sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl- (z. B. 2,4-Dinitro­ phenyl (DNP)), Aralkoxymethyl- (z. B. Benzyloxymethyl (BOM)) oder Aral­ kylgruppen (z. B. Benzyl, 4-Nitrobenzyl, Triphenylmethyl). Da die Amino­ schutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) ent­ fernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Aus­ druck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, arali­ phatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sul­ fonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aral­ kanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluoyl; Aryloxyalkanoyl wie Phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl (BOC), 2-Jodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie Benzyloxycarbonyl (CBZ), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC). Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC, DNP und BOM ferner CBZ, Benzyl und Acetyl.The term "amino protecting group" is well known and refers to on groups that are suitable, an amino group before chemical conversion to protect (block) tongues, which are easily removable, however which the desired chemical reaction is elsewhere on the Molecule has been carried out. Typical of such groups are esp especially unsubstituted or substituted acyl, aryl (e.g. 2,4-dinitro phenyl (DNP)), aralkoxymethyl (e.g. benzyloxymethyl (BOM)) or aral alkyl groups (e.g. benzyl, 4-nitrobenzyl, triphenylmethyl). Because the amino protecting groups after the desired reaction (or reaction sequence) ent their type and size are not critical; prefers However, those with 1-20, especially 1-8 carbon atoms. The end "Acyl group" is related to the present process in the broadest sense. It encloses of aliphatic, arali phatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sul acyl groups derived from acidic acids and in particular alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups. examples for such acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aral kanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluoyl; Aryloxyalkanoyl such as phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl (BOC), 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl (CBZ), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC). Preferred amino protecting groups are BOC, DNP and BOM also CBZ, benzyl and acetyl.

Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktio­ nellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit Trifluoressigsäure oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich.The liberation of the compounds of formula I from their functio nelle derivatives succeed - depending on the protective group used - z. B. with strong acids, suitably with trifluoroacetic acid or perchloric acid, but also with other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or  Sulfuric acid, strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid. The presence an additional inert solvent is possible, but not always required.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispiels­ weise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan, Amide wie Dimethylformamid (DMF), halogenierte Kohlen­ wasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. Trifluoressigsäure wird vorzugs­ weise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwen­ det, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperaturen für die Spal­ tung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°; vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).Suitable inert solvents are preferably organic, for example wise carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran (THF) or dioxane, amides such as dimethylformamide (DMF), halogenated carbons Hydrogen such as dichloromethane, also alcohols such as methanol, Ethanol or isopropanol and water. There are also mixtures of aforementioned solvents in question. Trifluoroacetic acid is preferred use in excess without the addition of another solvent det, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% Perchloric acid in a 9: 1 ratio. The reaction temperatures for the spal tion are suitably between about 0 and about 50 °; preferably one works between 15 and 30 ° (room temperature).

Die BOC-Gruppe kann z. B. bevorzugt mit 40%iger Trifluoressigsäure in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5 n HCl in Dioxan bei 15-60° abgespal­ ten weden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5-20%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-50°. Eine Abspal­ tung der DNP-Gruppe gelingt z. B. auch mit einer etwa 3-10%igen Lösung von 2-Mercaptoethanol in DMF/Wasser bei 15-30°.The BOC group can e.g. B. preferably with 40% trifluoroacetic acid in Dichloromethane or with about 3 to 5 N HCl in dioxane at 15-60 ° ten, the FMOC group with an approximately 5-20% solution of Dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-50 °. A break The DNP group succeeded in. B. also with an approximately 3-10% solution of 2-mercaptoethanol in DMF / water at 15-30 °.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. BOM, CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweck­ mäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungs­ mittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydro­ genolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5-10%igem Pd-C in Methanol bei 20-30°. Hydrogenolytically removable protective groups (e.g. BOM, CBZ or Benzyl) can e.g. B. by treatment with hydrogen in the presence of a Catalyst (e.g. a noble metal catalyst such as palladium, purpose be split off moderately on a support such as coal). As a solution are the above, especially z. B. Alcohols like methanol or ethanol or amides like DMF. The hydro genolysis is usually at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar carried out. Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds e.g. B. good on 5-10% Pd-C in methanol at 20-30 °.  

Eine Base der Formel I kann ferner mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure.A base of formula I can furthermore with an acid in the associated Acid addition salt are transferred. Come for this implementation Acids in question that provide physiologically acceptable salts. So can inorganic acids are used, e.g. B. sulfuric acid.

Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfa­ minsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicycli­ sche, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehr­ basige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essig­ säure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bern­ steinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Wein­ säure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2- oder 3-Phenylpropion­ säure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonico­ tinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxy­ ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin­ mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure.Nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or Hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfa minic acid, also organic acids, especially aliphatic, alicycli cal, araliphatic, aromatic or heterocyclic one or more basic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g. B. formic acid, vinegar acid, propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, malonic acid, Bern succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, wine acid, malic acid, benzoic acid, salicylic acid, 2- or 3-phenylpropion acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonico tic acid, methane or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxy ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, lauryl sulfuric acid.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate können zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen verwendet werden, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenen­ falls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.The compounds of formula I and their physiologically acceptable Salts and / or solvates can be used to manufacture pharmaceutical Preparations are used, especially on non-chemical ones Ways. Here you can use at least one fixed, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and given if in combination with one or more other active ingredient (s) in a suitable dosage form.

Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutische Zubereitun­ gen, enthaltend mindestens ein Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 5 bis 6 sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe und gegebenen­ falls andere Wirkstoffe.The invention thus also relates to pharmaceutical preparations gene containing at least one medicament according to one of the claims 5 to 6 and optionally carriers and / or auxiliaries and given if other active ingredients.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri­ närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin­ dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Lanolin, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes, Pasten, Lotionen, Gele, Sprays, Schäume, Aerosole, Lösungen (z. B. Lösungen in Alkoholen wie Ethanol oder Isopropanol, Acetonitril, DMF, Dimethylacetamid, 1,2-Propandiol oder deren Gemischen untereinander und/oder mit Wasser) oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo­ philisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden.These preparations can be used as medicinal products in human or veteri used in medicine. Organic or inorganic substances in question that are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and with the new compound not react, e.g. water, vegetable oils, benzyl alcohols,  Polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, lanolin, petroleum jelly. For oral use in particular tablets, coated tablets, capsules, Syrups, juices or drops, for rectal use suppositories, for parenteral application solutions, preferably oily or aqueous Solutions, also suspensions, emulsions or implants for which topical application ointments, creams, pastes, lotions, gels, sprays, Foams, aerosols, solutions (e.g. solutions in alcohols such as ethanol or isopropanol, acetonitrile, DMF, dimethylacetamide, 1,2-propanediol or their mixtures with one another and / or with water) or powder. The new compounds can also be lyophilized and the Lyo obtained philisate z. B. can be used for the production of injectables.

Insbesondere für die topische Anwendung kommen auch liposomale Zubereitungen in Betracht. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Geleit-, Konservierungs-, Stabi­ lisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotisches Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.Liposomal are also particularly useful for topical use Preparations into consideration. The specified preparations can be sterilized and / or auxiliary substances such as escorts, preservatives, stabilizers lizing and / or wetting agents, emulsifiers, salts to influence the osmotic pressure, buffer substances, color, taste and / or Contain flavorings. If you wish, you can also choose one or contain several other active ingredients, e.g. B. one or more vitamins.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können an Menschen oder Tiere, insbesondere Säugetiere wie Affen, Hunde, Katzen, Ratten oder Mäuse verabreicht und bei der thera­ peutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers sowie bei der Bekämpfung von Krankheiten verwendet werden, insbesondere bei der Therapie und/oder Prophylaxe von Störungen des cardiovasculären Systems. Sie eignen sich daher zur Behandlung von Arrhythmien, ins­ besondere wenn diese durch Sauerstoffmangel hervorgerufen werden, von Angina pectoris, Infarkten, Ischämien des Nervensystems wie z. B. Schlaganfall oder Hirnödeme, von Schockzuständen und zur Präventiv­ behandlung.The compounds of formula I and their physiologically acceptable Salts can be found in humans or animals, especially mammals such as Monkeys, dogs, cats, rats or mice administered and at thera treatment of the human or animal body as well be used in the fight against diseases, in particular in the therapy and / or prophylaxis of cardiovascular disorders Systems. They are therefore suitable for the treatment of arrhythmias, ins especially if these are caused by lack of oxygen, from angina pectoris, infarcts, ischemia of the nervous system such as B. Stroke or cerebral edema, from shock and preventive treatment.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 2 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Erkrankungen, vorzugsweise von Arrhythmien, Angina pectoris, Infarkten sowie des Insulin-unabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM).The invention also relates to the use of compounds according to claims 1 to 2 and / or their physiologically acceptable Salts for the manufacture of a medicament for combating  Diseases, preferably from arrhythmias, angina pectoris, infarcts and insulin-independent diabetes mellitus (NIDDM).

Die Substanzen können ferner als Therapeutika bei Erkrankungen einge­ setzt werden, bei denen Zellproliferationen eine Rolle spielen wie Arterio­ sklerose, diabetische Spätkomplikationen, Tumorerkrankunken, Fibrosen sowie Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Erkran­ kungen der Prostata.The substances can also be used as therapeutic agents for diseases in which cell proliferation plays a role like arterio sclerosis, late diabetic complications, tumor diseases, fibrosis as well as organ hypertrophies and hyperplasias, especially in the case of a crane prostate disorders.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analo­ gie zu bekannten Antiarrhythmika, z. B. Aprindin, verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,01 und 5 mg, insbesondere zwischen 0,02 und 0,5 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,0001 und 0,1, insbesondere zwischen 0,0003 und 0,01 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbin­ dung, vom Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.The substances according to the invention are usually in analog Gie to known antiarrhythmics, e.g. B. aprindine, preferably in doses between about 0.01 and 5 mg, especially between 0.02 and 0.5 mg per dosage unit. The daily dosage is preferably between about 0.0001 and 0.1, in particular between 0.0003 and 0.01 mg / kg body weight. The special dose for everyone however, certain patients depend on a variety of factors, for example on the effectiveness of the special verb used dung, age, body weight, general health, Gender, the diet, the time and route of administration, the Elimination rate, drug combination and severity of respective disease to which the therapy applies. The oral application is prefers.

In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung":In the examples below, "customary workup" means:

Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat, trennt die organische Phase ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/oder Kristallisation.If necessary, water is added, extracted with an organic Solvents such as ethyl acetate, separate the organic phase, dry the organic phase over sodium sulfate, filtered, evaporated and purified by chromatography and / or crystallization.

Beispiel 1example 1

Eine Lösung von 1,0 g 3-[2-(3-Carboxy-phenyl)-ethyl]-benzoesäure in 30 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon wird mit 1,89 g 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid versetzt und 2 h bei RT gerührt. Man gibt 1,788 g Boc-Guanidin und 3,15 ml N-Ethyldiisopropylamin zu und rührt 2 h nach (Mukaiyama-Reaktion). A solution of 1.0 g of 3- [2- (3-carboxyphenyl) ethyl] benzoic acid in 30 ml 1-methyl-2-pyrrolidone is mixed with 1.89 g of 2-chloro-1-methylpyridinium iodide added and stirred at RT for 2 h. 1.788 g of Boc guanidine and 3.15 ml are added N-ethyldiisopropylamine and stirred for 2 h (Mukaiyama reaction).  

Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1,85 g N-{3-[2-(3-N-Boc-Guanidino­ carbonyl-phenyl)-ethyl]-benzoyl}-N'-Boc-guanidin ("AA")
After customary working up, 1.85 g of N- {3- [2- (3-N-Boc-guanidino carbonylphenyl) ethyl] benzoyl} -N'-Boc-guanidine ("AA") are obtained.

Beispiel 2Example 2

0,5 g "AA" wird mit 20 ml 25%iger Salzsäure versetzt und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,37 g N-{3-[2-(3- Guanidinocarbonyl-phenyl)-ethyl]-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 295-297° (Zersetzung).0.5 g of "AA" is mixed with 20 ml of 25% hydrochloric acid and under 2 h Reflux heated. After the usual work-up, 0.37 g of N- {3- [2- (3- Guanidinocarbonylphenyl) ethyl] benzoyl} guanidine, dihydrochloride, mp. 295-297 ° (decomposition).

Analog erhält man
aus 3-[2-(2-Carboxy-phenyl)-ethyl]-benzoesäure
N-{3-[2-(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-ethyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 180°;
aus 4-[2-(2-Carboxy-phenyl)-ethyl]-benzoesäure
N-{4-[2-(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-ethyl]-benzoyl}-guandin,
Dihydrochlorid, Fp. 190°;
aus 2-[(2-Carboxy-phenyl)-sulfanyl]-benzoesäure
N-{2-[(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfanyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 335,4°;
aus 2-[2-(2-Carboxy-phenyl)-ethyl]-benzoesäure
N-{2-[2-(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-ethyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 280-283°;
aus 4-[(2-Carboxy-phenyl)-sulfanyl]-benzoesäure
N-{4-[(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfanyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 269,7°;
aus 4-[(2-Carboxy-phenyl)-sulfanyl]-2-methyl-5-methylsulfonyl­ benzoesäure
N-{4-[(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfanyl]-2-methyl-5- methylsulfonyl-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 289,5°;
aus 3-[(2-Carboxy-phenyl)-sulfanyl]-benzoesäure
N-{3-[(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfanyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 288°;
aus 3-[(4-Carboxy-phenyl)-sulfanyl]-benzoesäure
N-{3-[(4-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfanyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 287°;
aus 3-[(3-Carboxy-phenyl)-sulfanyl]-benzoesäure
N-{3-[(3-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfanyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 275°.You get analog
from 3- [2- (2-carboxyphenyl) ethyl] benzoic acid
N- {3- [2- (2-guanidinocarbonylphenyl) ethyl] benzoyl} guanidine,
Dihydrochloride, mp 180 °;
from 4- [2- (2-carboxyphenyl) ethyl] benzoic acid
N- {4- [2- (2-guanidinocarbonylphenyl) ethyl] benzoyl} guandin,
Dihydrochloride, mp 190 °;
from 2 - [(2-carboxyphenyl) sulfanyl] benzoic acid
N- {2 - [(2-guanidinocarbonylphenyl) sulfanyl] benzoyl} guanidine,
Dihydrochloride, mp 335.4 °;
from 2- [2- (2-carboxyphenyl) ethyl] benzoic acid
N- {2- [2- (2-guanidinocarbonylphenyl) ethyl] benzoyl} guanidine,
Dihydrochloride, mp 280-283 °;
from 4 - [(2-carboxyphenyl) sulfanyl] benzoic acid
N- {4 - [(2-guanidinocarbonylphenyl) sulfanyl] benzoyl} guanidine,
Dihydrochloride, mp 269.7 °;
from 4 - [(2-carboxyphenyl) sulfanyl] -2-methyl-5-methylsulfonyl benzoic acid
N- {4 - [(2-guanidinocarbonylphenyl) sulfanyl] -2-methyl-5-methylsulfonylbenzoyl} guanidine, dihydrochloride, mp 289.5 °;
from 3 - [(2-carboxyphenyl) sulfanyl] benzoic acid
N- {3 - [(2-guanidinocarbonylphenyl) sulfanyl] benzoyl} guanidine,
Dihydrochloride, mp 288 °;
from 3 - [(4-carboxyphenyl) sulfanyl] benzoic acid
N- {3 - [(4-guanidinocarbonylphenyl) sulfanyl] benzoyl} guanidine,
Dihydrochloride, mp 287 °;
from 3 - [(3-carboxyphenyl) sulfanyl] benzoic acid
N- {3 - [(3-guanidinocarbonylphenyl) sulfanyl] benzoyl} guanidine,
Dihydrochloride, mp. 275 °.

Beispiel 3Example 3

Analog den Beispielen 1 und 2 erhält man
aus Biphenyl-2,2'-dicarbonsäure
N-{2-(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid,
Fp. 302° (Zersetzung);
aus Biphenyl-4,4'-dicarbonsäure
N-{4-(4-Guanidinocarbonyl-phenyl)-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid,
Fp. 347° (Zersetzung);
aus Biphenyl-3,3'-dicarbonsäure
N-{3-(3-Guanidinocarbonyl-phenyl)-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid,
Fp. 271-273° (Zersetzung);
aus 3-[2'-(2-Carboxy-propenyl)-biphenyl-2-yl]-2-methyl-acrylsäure
N-{3-[2'-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-biphenyl-2-yl]-2- methyl-acryloyl}-guanidin
Analogously to Examples 1 and 2, one obtains
from biphenyl-2,2'-dicarboxylic acid
N- {2- (2-guanidinocarbonylphenyl) benzoyl} guanidine, dihydrochloride,
Mp 302 ° (decomposition);
from biphenyl-4,4'-dicarboxylic acid
N- {4- (4-guanidinocarbonylphenyl) benzoyl} guanidine, dihydrochloride,
Mp 347 ° (decomposition);
from biphenyl-3,3'-dicarboxylic acid
N- {3- (3-guanidinocarbonylphenyl) benzoyl} guanidine, dihydrochloride,
Mp 271-273 ° (decomposition);
from 3- [2 '- (2-carboxypropenyl) biphenyl-2-yl] -2-methyl-acrylic acid
N- {3- [2 '- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) biphenyl-2-yl] -2-methyl-acryloyl} guanidine

Dihydrochlorid, Fp. 230° (Zersetzung);
aus 3-[4'-(2-Carboxy-propenyl)-biphenyl-4-yl]-2-methyl-acrylsäure
N-{3-[4'-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-biphenyl-4-yl]-2- methyl-acryloyl}-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 312-315°;
aus 3-{4-[4-(2-Carboxy-propenyl)-benzyl]-phenyl}-2-methyl-acrylsäure
N-(3-{4-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzyl]-phenyl}-2- methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 269,2°;
aus 3-{4-[3-(2-Carboxy-propenyl)-benzyl]-phenyl}-2-methyl-acrylsäure
N-(3-{4-[3-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzyl]-phenyl}-2- methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 285,7°;
aus 3-{3-[2-(2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfonyl]-phenyl}-2-methyl­ acrylsäure
N-(3-{3-[2-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfonyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 104,1°;
aus 3-{2-[4-(2-Carboxy-propenyl)-benzyl]-phenyl}-2-methyl-acrylsäure
N-(3-{2-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzyl]-phenyl}-2- methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 184-187°;
aus 3-{2-[2-(2-Carboxy-propenyl)-benzoyl]-phenyl}-2-methyl-acrylsäure
N-(3-{2-[2-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzoyl]-phenyl}-2- methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, F. 189° (Zersetzung);
aus 3-{2-[4-(2-Carboxy-propenyl)-benzoyl]-phenyl}-2-methyl-acrylsäure
N-(3-{2-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzoyl]-phenyl}-2- methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, F. 189-190°;
aus 3-{2-[2-(2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfanyl]-phenyl}-2-methyl­ acrylsäure
N-(3-{2-[2-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfanyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 259,0°;
aus 3-{2-[2-(2-Carboxy-propenyl-benzyl]-phenyl}-2-methyl-acrylsäure
N-(3-{2-[2-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzyl]-phenyl}-2- methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 194-197°;
aus 3-{4-[2-(2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfanyl]-phenyl}-2-methyl­ acrylsäure
N-(3-{4-[2-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfanyl]­ phenyl}-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 285°;
aus 3-{2-[2-(2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfonyl]-phenyl}-2-methyl­ acrylsäure
N-(3-{2-[2-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfonyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 315°;
aus 3-{4-[2-(2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfonyl]-phenyl}-2-methyl­ acrylsäure
N-(3-{4-[2-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfonyl]­ phenyl)-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 234°;
aus 3-{3-[4-(2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfonyl]-phenyl}-2-methyl­ acrylsäure
N-(3-{3-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfonyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 279°;
aus 3-{3-[2-(2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfanyl]-phenyl}-2-methyl­ acrylsäure
N-(3-{3-[2-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfanyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 223°;
aus 3-{3-[4-(2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfanyl]-phenyl}-2-methyl­ acrylsäure
N-(3-{3-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfanyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 211°;
aus 3-(2-{2-[4-(2-Carboxy-propenyl)-phenyl]-ethyl}-phenyl)-2-methyl­ acrylsäure
N-[3-(2-{2-[4-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenyl]-ethyl}- phenyl)-2-methyl-acryloyl]-guanidin, Fp. 160-165°;
aus 3-{3-[3-(2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfanyl]-phenyl}-2-methyl­ acrylsäure
N-(3-{3-[3-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfanyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 237°;
aus 3-{3-[3-(2-Carboxy-propenyl)-benzolsulfonyl]-phenyl}-2-methyl­ acrylsäure
N-(3-{3-[3-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-benzolsulfonyl]- phenyl}-2-methyl-acryloyl]-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 240°;
aus 3-(3-{2-[3-(2-Carboxy-propenyl)-phenyl)-ethyl]-phenyl)-2-methyl­ acrylsäure
N-[3-(3-{2-[3-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenyl]-ethyl}- phenyl)-2-methyl-acryloyl)-guanidin, Fp. 156° (Zersetzung);
aus 3-(3-{2-[2-(2-Carboxy-propenyl)-phenyl]-ethyl}-phenyl)-2-methyl­ acrylsäure
N-[3-(3-{2-[2-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-phenyl]-ethyl}- phenyl)-2-methyl-acryloyl]-guanidin, Fp. 175-180°. Dihydrochloride, mp 230 ° (decomposition);
from 3- [4 '- (2-carboxypropenyl) biphenyl-4-yl] -2-methyl-acrylic acid
N- {3- [4 '- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) biphenyl-4-yl] -2-methyl-acryloyl} guanidine, dihydrochloride, mp 312-315 °;
from 3- {4- [4- (2-carboxypropenyl) benzyl] phenyl} -2-methyl-acrylic acid
N- (3- {4- [4- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) benzyl] phenyl} -2-methyl-acryloyl) guanidine, dihydrochloride, mp 269.2 ° ;
from 3- {4- [3- (2-carboxypropenyl) benzyl] phenyl} -2-methyl-acrylic acid
N- (3- {4- [3- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) benzyl] phenyl} -2-methyl-acryloyl) guanidine, dihydrochloride, mp 285.7 ° ;
from 3- {3- [2- (2-carboxypropenyl) benzenesulfonyl] phenyl} -2-methyl acrylic acid
N- (3- {3- [2- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) benzenesulfonyl] phenyl} -2-methyl-acryloyl-guanidine, dihydrochloride, mp. 104.1 °;
from 3- {2- [4- (2-carboxypropenyl) benzyl] phenyl} -2-methyl-acrylic acid
N- (3- {2- [4- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) benzyl] phenyl} -2-methyl-acryloyl) guanidine, dihydrochloride, mp 184-187 ° ;
from 3- {2- [2- (2-carboxypropenyl) benzoyl] phenyl} -2-methyl-acrylic acid
N- (3- {2- [2- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) benzoyl] phenyl} -2-methyl-acryloyl) guanidine, dihydrochloride, mp 189 ° (decomposition );
from 3- {2- [4- (2-carboxypropenyl) benzoyl] phenyl} -2-methyl-acrylic acid
N- (3- {2- [4- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) benzoyl] phenyl} -2-methyl-acryloyl) guanidine, dihydrochloride, mp 189-190 ° ;
from 3- {2- [2- (2-carboxypropenyl) benzenesulfanyl] phenyl} -2-methyl acrylic acid
N- (3- {2- [2- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) benzenesulfanyl] phenyl} -2-methyl-acryloyl) guanidine, dihydrochloride, mp 259.0 ° ;
from 3- {2- [2- (2-carboxypropenylbenzyl] phenyl} -2-methyl-acrylic acid
N- (3- {2- [2- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) benzyl] phenyl} -2-methyl-acryloyl) guanidine, dihydrochloride, mp 194-197 ° ;
from 3- {4- [2- (2-carboxypropenyl) benzenesulfanyl] phenyl} -2-methyl acrylic acid
N- (3- {4- [2- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) benzenesulfanyl] phenyl} -2-methyl-acryloyl) guanidine, dihydrochloride, mp 285 °;
from 3- {2- [2- (2-carboxypropenyl) benzenesulfonyl] phenyl} -2-methyl acrylic acid
N- (3- {2- [2- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) benzenesulfonyl] phenyl} -2-methyl-acryloyl) guanidine, dihydrochloride, mp 315 °;
from 3- {4- [2- (2-carboxypropenyl) benzenesulfonyl] phenyl} -2-methyl acrylic acid
N- (3- {4- [2- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) benzenesulfonyl] phenyl) -2-methyl-acryloyl) guanidine, dihydrochloride, mp. 234 °;
from 3- {3- [4- (2-carboxypropenyl) benzenesulfonyl] phenyl} -2-methyl acrylic acid
N- (3- {3- [4- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) benzenesulfonyl] phenyl} -2-methyl-acryloyl) guanidine, dihydrochloride, mp 279 °;
from 3- {3- [2- (2-carboxypropenyl) benzenesulfanyl] phenyl} -2-methyl acrylic acid
N- (3- {3- [2- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) benzenesulfanyl] phenyl} -2-methyl-acryloyl-guanidine, dihydrochloride, mp 223 °;
from 3- {3- [4- (2-carboxypropenyl) benzenesulfanyl] phenyl} -2-methyl acrylic acid
N- (3- {3- [4- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) benzenesulfanyl] phenyl} -2-methyl-acryloyl) guanidine, dihydrochloride, mp 211 °;
from 3- (2- {2- [4- (2-carboxypropenyl) phenyl] ethyl} phenyl) -2-methyl acrylic acid
N- [3- (2- {2- [4- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenyl] ethyl} phenyl) -2-methyl-acryloyl] guanidine, mp. 160-165 °;
from 3- {3- [3- (2-carboxypropenyl) benzenesulfanyl] phenyl} -2-methyl acrylic acid
N- (3- {3- [3- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) benzenesulfanyl] phenyl} -2-methyl-acryloyl) guanidine, dihydrochloride, mp 237 °;
from 3- {3- [3- (2-carboxypropenyl) benzenesulfonyl] phenyl} -2-methyl acrylic acid
N- (3- {3- [3- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) benzenesulfonyl] phenyl} -2-methyl-acryloyl] guanidine, dihydrochloride, mp 240 °;
from 3- (3- {2- [3- (2-carboxypropenyl) phenyl) ethyl] phenyl) -2-methyl acrylic acid
N- [3- (3- {2- [3- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenyl] ethyl} phenyl) -2-methyl-acryloyl) guanidine, mp. 156 ° (decomposition);
from 3- (3- {2- [2- (2-carboxypropenyl) phenyl] ethyl} phenyl) -2-methyl acrylic acid
N- [3- (3- {2- [2- (3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) phenyl] ethyl} phenyl) -2-methyl-acryloyl] guanidine, mp. 175-180 °.

Beispiel 4Example 4

Eine Suspension von 1,0 g 4-[2-(3-Carboxy-phenyl)-ethyl]-benzoesäure in 35 ml THF wird mit 1,2 g 1,1'-Carbonyldiimidazol und versetzt und 2 h nachgerührt. Eine Mischung von 2,12 g Guanidiniumchlorid in 4,1 ml Natriummethylat (30%ige Lösung in Methanol) wird eingeengt und die Benzoesäurelösung wird dazu gegeben und 2 Stunden nachgerührt.A suspension of 1.0 g of 4- [2- (3-carboxyphenyl) ethyl] benzoic acid in 35 ml of THF is mixed with 1.2 g of 1,1'-carbonyldiimidazole and 2 h stirred. A mixture of 2.12 g guanidinium chloride in 4.1 ml Sodium methylate (30% solution in methanol) is concentrated and the Benzoic acid solution is added and stirring is continued for 2 hours.

Man arbeitet wie üblich auf und erhält 0,84 g N-{4-[2-(3-Guanidino­ carbonyl-phenyl)-ethyl]-benzoyl}-guanidin, Dihydrochlorid, Fp. 262-266° (Zersetzung).The mixture is worked up in the customary manner and 0.84 g of N- {4- [2- (3-guanidino carbonylphenyl) ethyl] benzoyl} guanidine, dihydrochloride, mp. 262-266 ° (Decomposition).

Analog erhält man
aus 4-[(4-Carboxy-phenyl)-methyl]-benzoesäure
N-{4-[(4-Guanidinocarbonyl-phenyl)-methyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 269,3°;
aus 3-[(3-Carboxy-phenyl)-methyl]-benzoesäure
N-{3-[(3-Guanidinocarbonyl-phenyl)-methyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 224,2°;
aus 3-[(4-Carboxy-phenyl)-carbonyl]-benzoesäure
N-{3-[(4-Guanidinocarbonyl-phenyl)-carbonyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 273-275°;
aus 4-[(4-Carboxy-phenyl)-carbonyl]-benzoesäure
N-{4-[(4-Guanidinocarbonyl-phenyl)-carbonyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 295-297°;
aus 2-[(4-Carboxy-phenyl)-methyl]-benzoesäure
N-{2-[(4-Guanidinocarbonyl-phenyl)-methyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 247-249°;
aus 2-[(3-Carboxy-phenyl)-carbonyl]-benzoesäure
N-{2-[(3-Guanidinocarbonyl-phenyl)-carbonyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 239-240°;
aus 2-[(2-Carboxy-phenyl-sulfonyl]-benzoesäure
N-{2-[(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfonyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 300,4°;
aus 4-[(2-Carboxy-phenyl)-sulfonyl]-benzoesäure
N-{4-[(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-sulfonyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 261,8°;
aus 2-[(2-Carboxy-phenyl)-methyl]-benzoesäure
N-{2-[(2-Guanidinocarbonyl-phenyl)-methyl]-benzoyl}-guanidin,
Dihydrochlorid, Fp. 271-273°. You get analog
from 4 - [(4-carboxyphenyl) methyl] benzoic acid
N- {4 - [(4-guanidinocarbonylphenyl) methyl] benzoyl} guanidine,
Dihydrochloride, mp 269.3 °;
from 3 - [(3-carboxyphenyl) methyl] benzoic acid
N- {3 - [(3-guanidinocarbonylphenyl) methyl] benzoyl} guanidine,
Dihydrochloride, mp 224.2 °;
from 3 - [(4-carboxyphenyl) carbonyl] benzoic acid
N- {3 - [(4-guanidinocarbonylphenyl) carbonyl] benzoyl} guanidine,
Dihydrochloride, mp 273-275 °;
from 4 - [(4-carboxyphenyl) carbonyl] benzoic acid
N- {4 - [(4-guanidinocarbonylphenyl) carbonyl] benzoyl} guanidine,
Dihydrochloride, mp 295-297 °;
from 2 - [(4-carboxyphenyl) methyl] benzoic acid
N- {2 - [(4-guanidinocarbonylphenyl) methyl] benzoyl} guanidine,
Dihydrochloride, mp 247-249 °;
from 2 - [(3-carboxyphenyl) carbonyl] benzoic acid
N- {2 - [(3-guanidinocarbonylphenyl) carbonyl] benzoyl} guanidine,
Dihydrochloride, mp 239-240 °;
from 2 - [(2-carboxyphenylsulfonyl] benzoic acid
N- {2 - [(2-guanidinocarbonylphenyl) sulfonyl] benzoyl} guanidine,
Dihydrochloride, mp 300.4 °;
from 4 - [(2-carboxyphenyl) sulfonyl] benzoic acid
N- {4 - [(2-guanidinocarbonylphenyl) sulfonyl] benzoyl} guanidine,
Dihydrochloride, mp 261.8 °;
from 2 - [(2-carboxyphenyl) methyl] benzoic acid
N- {2 - [(2-guanidinocarbonylphenyl) methyl] benzoyl} guanidine,
Dihydrochloride, mp 271-273 °.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:The following examples relate to pharmaceutical preparations:

Beispiel AExample A InjektionsgläserInjection glasses

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium­ hydrogenphosphat werden in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.A solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium Hydrogen phosphate in 3 l of double distilled water with 2 n Hydrochloric acid adjusted to pH 6.5, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each Injection glass contains 5 mg of active ingredient.

Beispiel BExample B SuppositorienSuppositories

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.A mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g soy lecithin and 1400 g cocoa butter, pour into molds and leave cool down. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.

Beispiel CExample C Lösungsolution

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 . 2H2O, 28,48 g Na2HPO4 . 12H2O und 0,1 g Benzalkonium­ chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.A solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 . 2H 2 O, 28.48 g Na 2 HPO 4 . 12H 2 O and 0.1 g benzalkonium chloride in 940 ml double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.

Beispiel DExample D Salbeointment

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.

Beispiel EExample E TablettenTablets

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar­ toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. A mixture of 1 kg of active ingredient of formula I, 4 kg lactose, 1.2 kg kar Potato starch, 0.2 kg talc and 0.1 kg magnesium stearate are common Formed into tablets in such a way that each tablet contains 10 mg of active ingredient contains.  

Beispiel FExample F DrageesDragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Analogously to Example E, tablets are pressed, which are then made in the usual manner Wise with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye are coated.

Beispiel GExample G KapselnCapsules

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine­ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.2 kg of active ingredient of formula I are in the usual way in hard gelatin capsules filled so that each capsule contains 20 mg of the active ingredient.

Beispiel HExample H AmpullenAmpoules

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun­ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.A solution of 1 kg of active ingredient of formula I in 60 l of double distilled Water is sterile filtered, filled into ampoules, under sterile conditions lyophilized and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg Active ingredient.

Claims (9)

1. Verbindungen der Formel I
worin
einer der Reste R1, R2, R3, R4 oder R5 und
einer der Reste R6, R7, R8, R9 oder R10
die anderen Reste jeweils unabhängig voneinander
H, A, CN, Hal, -S-A, OA, -SO2A, Ph, OPh, Het, OH, NH2, NHA, NA2 oder -CO-A,
X fehlt oder S, SO2, (CH2)n, CO, O oder OCH2,
A Alkyl mit 1-8 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, NH2, NHA, NA2, F, Cl, Br und/oder CF3 substituiertes Phenyl oder Benzyl,
Het einkerniges unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, OA, COOA, ON und/oder Carbonylsauerstoff substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem, welches eines oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
n 1, 2 oder 3,
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.1. Compounds of formula I.
wherein
one of the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 or R 5 and
one of the radicals R 6 , R 7 , R 8 , R 9 or R 10
the other residues each independently
H, A, CN, Hal, -SA, OA, -SO 2 A, Ph, OPh, Het, OH, NH 2 , NHA, NA 2 or -CO-A,
X is absent or S, SO 2 , (CH 2 ) n , CO, O or OCH 2 ,
A alkyl with 1-8 C atoms,
Hal F, Cl, Br or I,
Ph is phenyl or benzyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, OA, NH 2 , NHA, NA 2 , F, Cl, Br and / or CF 3 ,
Het mononuclear unsubstituted or mono- or polysubstituted or substituted by Hal, A, OA, COOA, ON and / or carbonyl oxygen saturated or unsaturated heterocyclic ring system which contains one or two identical or different heteroatoms such as nitrogen, oxygen and sulfur,
n 1, 2 or 3,
mean,
and their physiologically acceptable salts and / or solvates. 2. Verbindungen nach Anspruch 1
  • a) N-{3-[2-(3-Guanidinocarbonyl-phenyl)-ethyl]-benzoyl}-guanidin;
  • b) N-{3-{2'-(3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)-biphenyl-2-yl]-2- methyl-acryloyl}-guanidin
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.2. Compounds according to claim 1
  • a) N- {3- [2- (3-guanidinocarbonylphenyl) ethyl] benzoyl} guanidine;
  • b) N- {3- {2 '- (3-Guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl) biphenyl-2-yl] -2-methyl-acryloyl} guanidine
and their physiologically acceptable salts and / or solvates. 3. Verfahren zur Herstellung von Bisacylguanidinen der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie von deren Salzen und/oder Solvaten, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II
    worin
    einer der Reste R1, R2, R3, R4 oder R5 und
    einer der Reste R6, R7, R8, R9 oder R10
    und
    Q Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionstähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe,
    bedeuten,
    die anderen Reste jeweils unabhängig voneinander die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben
    mit Guanidin umsetzt,
    oder
  • b) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
    eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder
    eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
    und/oder daß man eine erhaltene Base der Formel I durch Behan­ deln mit einer Säure in eines ihrer Salze umwandelt.
3. A process for the preparation of bisacylguanidines of the formula I according to claim 1 and of their salts and / or solvates, characterized in that
  • a) a compound of formula II
    wherein
    one of the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 or R 5 and
    one of the radicals R 6 , R 7 , R 8 , R 9 or R 10
    and
    Q Cl, Br, I or a free or reactive functional OH group,
    mean,
    the other radicals each independently have the meanings given in claim 1
    reacted with guanidine,
    or
  • b) liberating them from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent by
    replacing a conventional amino protecting group with hydrogen by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent, or
    releases an amino group protected by a conventional protective group,
    and / or that a base of formula I obtained is converted into one of its salts by treatment with an acid.
4. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 2 sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel. 4. Compounds of formula I according to claims 1 to 2 and their physiologically acceptable salts and solvates as Drug.   5. Arzneimittel nach Anspruch 4 als Inhibitor des zellulären Na+/H+ Antiporters vom Subtyp 1.5. Medicament according to claim 4 as an inhibitor of the cellular Na + / H + antiporter of subtype 1. 6. Arzneimittel nach Anspruch 5 zur Behandlung von Arrhythmien, Angina pectoris, Infarkten sowie des Insulin-unabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM).6. Medicament according to claim 5 for the treatment of arrhythmias, Angina pectoris, infarcts and insulin-independent diabetes mellitus (NIDDM). 7. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens ein Arznei­ mittel gemäß einem der Ansprüche 5 bis 6 sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe und gegebenenfalls andere Wirkstoffe.7. Pharmaceutical preparation containing at least one medicament agent according to one of claims 5 to 6 and optionally Carriers and / or auxiliary substances and optionally other active substances. 8. Verwendung von Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 2 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Erkrankungen.8. Use of compounds according to claims 1 to 2 and / or their physiologically acceptable salts for the preparation a medicine to fight diseases. 9. Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Arrhythmien, Angina pectoris, Infarkten sowie des Insulin-unabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM).9. Use according to claim 8 for the manufacture of a medicament to combat arrhythmias, angina pectoris, infarcts as well of insulin-independent diabetes mellitus (NIDDM).
DE10024319A 2000-05-17 2000-05-17 New bis-acylguanidine compounds are subtype-1 cellular sodium ion-proton antiporter inhibitors useful e.g. for treating arrhythmia, angina pectoris, infarction and insulin-independent diabetes mellitus Pending DE10024319A1 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10024319A DE10024319A1 (en) 2000-05-17 2000-05-17 New bis-acylguanidine compounds are subtype-1 cellular sodium ion-proton antiporter inhibitors useful e.g. for treating arrhythmia, angina pectoris, infarction and insulin-independent diabetes mellitus
AU2001258349A AU2001258349A1 (en) 2000-05-17 2001-04-19 Bisacylguanidine
PCT/EP2001/004425 WO2001087829A1 (en) 2000-05-17 2001-04-19 Bisacylguanidine

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10024319A DE10024319A1 (en) 2000-05-17 2000-05-17 New bis-acylguanidine compounds are subtype-1 cellular sodium ion-proton antiporter inhibitors useful e.g. for treating arrhythmia, angina pectoris, infarction and insulin-independent diabetes mellitus

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10024319A1 true DE10024319A1 (en) 2001-11-22

Family

ID=7642487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10024319A Pending DE10024319A1 (en) 2000-05-17 2000-05-17 New bis-acylguanidine compounds are subtype-1 cellular sodium ion-proton antiporter inhibitors useful e.g. for treating arrhythmia, angina pectoris, infarction and insulin-independent diabetes mellitus

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU2001258349A1 (en)
DE (1) DE10024319A1 (en)
WO (1) WO2001087829A1 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10338554A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-31 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylphenyl-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, and medicament containing them
US7381841B2 (en) 2003-08-22 2008-06-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylphenyl-substituted benzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1448515A2 (en) * 2001-11-29 2004-08-25 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
ES2295816T3 (en) 2003-01-14 2008-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. ARILO AND HETEROARILO 1,2,3-TRISUSTITUTED DERIVATIVES AS METABOLISM MODULATORS, AND PROFILAXIS AND TREATMENT OF DISORDERS RELATED TO THE SAME, SUCH AS DIABETES AND HYPERGLUCEMIA.
US7132426B2 (en) 2003-07-14 2006-11-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
CN1968945A (en) 2004-06-16 2007-05-23 惠氏公司 Amino-5,5-diphenylimidazolone derivatives for the inhibition of beta-secretase
CN1997646A (en) 2004-06-16 2007-07-11 惠氏公司 Diphenylimidazopyrimidinamines and diphenylimidazoimidazolamides as β-secretase inhibitors
CN101103034A (en) 2005-01-14 2008-01-09 惠氏公司 Amino-imidazolones that inhibit β-secretase
KR20070107062A (en) 2005-02-01 2007-11-06 와이어쓰 amino-pyridine as inhibitor of β-secretase
WO2006088705A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth Terphenyl guanidines as [beta symbol] -secretase inhibitors
JP2008530103A (en) 2005-02-14 2008-08-07 ワイス Azolylacylguanidines as beta-secretase inhibitors
CN101213183A (en) 2005-06-30 2008-07-02 惠氏公司 Amino-5-(6-membered) heteroaryl imidazolone compounds and their use in the regulation of beta-secretase
TW200738683A (en) 2005-06-30 2007-10-16 Wyeth Corp Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation
KR20080050430A (en) 2005-09-26 2008-06-05 와이어쓰 Amino-5- [4- (difluoromethoxy) phenyl] -5-phenylimidazolone compounds as beta-secretase (CAC) inhibitors
WO2007100536A1 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
US7700606B2 (en) 2006-08-17 2010-04-20 Wyeth Llc Imidazole amines as inhibitors of β-secretase
AR065785A1 (en) * 2007-03-19 2009-07-01 Xenon Pharmaceuticals Inc BIARETO AND BIHETEROARILE COMPOUNDS OF UTILITY IN THE TREATMENT OF IRON DISORDERS
CL2008000791A1 (en) 2007-03-23 2008-05-30 Wyeth Corp COMPOUNDS DERIVED FROM 2-AMINO-5- (4-DIFLUOROMETOXI-FENIL) -5-FENIL-IMIDAZOLIDIN-4-ONA; PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT INCLUDES SUCH COMPOUNDS; AND ITS USE IN THE TREATMENT OF A DISEASE ASSOCIATED WITH EXCESSIVE BACE ACTIVITY, SUCH AS ILLNESS
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
PL3242666T3 (en) 2015-01-06 2025-02-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor
JP6838744B2 (en) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (R) -2- (7- (4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl) benzyloxy) -1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indole-for use in S1P1 receptor-related disorders Crystalline L-arginine salt of 3-yl) acetic acid (Compound 1)
AU2018220521A1 (en) 2017-02-16 2019-09-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
KR102859841B1 (en) 2018-06-06 2025-09-12 아레나 파마슈티칼스, 인크. Treatment of conditions associated with the S1P1 receptor

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3420874A (en) * 1962-09-28 1969-01-07 Standard Oil Co Amine addition salts of nitro-carboxyalkali metal phenolates
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4421536A1 (en) * 1994-06-20 1995-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidines bearing perfluoroalkyl groups, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents, and medicaments containing them
DE59603311D1 (en) * 1995-01-30 1999-11-18 Hoechst Ag Basically substituted benzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents and medicaments containing them
DE19527305A1 (en) * 1995-07-26 1997-01-30 Hoechst Ag Substituted cinnamic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent and medicament containing them
DE19603425A1 (en) * 1996-01-31 1997-08-07 Hoechst Ag Substituted diaryldicarboxylic acid diguanidides, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents and medicaments containing them

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10338554A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-31 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylphenyl-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, and medicament containing them
US7381841B2 (en) 2003-08-22 2008-06-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylphenyl-substituted benzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001087829A1 (en) 2001-11-22
AU2001258349A1 (en) 2001-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE10024319A1 (en) New bis-acylguanidine compounds are subtype-1 cellular sodium ion-proton antiporter inhibitors useful e.g. for treating arrhythmia, angina pectoris, infarction and insulin-independent diabetes mellitus
EP0556674B1 (en) 3,5-substituted benzoylguanidines with antiarrhythmic activity and cell proliferation inhibiting activity
EP0556672B1 (en) Amino-substituted benzoylguanidines with antiarrhythmic properties
EP0556673B1 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic agent, as well as medicaments containing them
EP0699666B1 (en) Heterocyclic substituted benzoylguanidine
DE4404183A1 (en) 4-amino-1-piperidylbenzoylguanidine
EP0416499A2 (en) Benzoylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments as well as medicament containing them
EP0589336A1 (en) Benzoylguanidines, process for their preparation and their use as antiarrhythmic agents
EP0758644B1 (en) Sulfonyl- or sulfinyl-benzoyl-guanidine derivatives
EP0602523A1 (en) Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic agent, as well as a medicament containing them
DE60109324T2 (en) ACYLAMINOALKYL-SUBSTITUTED BENZOLSULFONAMIDE DERIVATIVES
EP0602522B1 (en) Substituted Benzoylguanidines, method for their preparation, their use as antiarrhythmic agents
DE4430212A1 (en) Ortho-substituted benzoic acid derivatives
EP0699663B1 (en) Alkyl-benzoylguanidine derivatives
EP0699660B1 (en) Arylbenzoylguanidines
DE10161767A1 (en) New 2-guanidino-4-heterocyclyl-quinazoline derivatives, useful as sodium-proton antiporter subtype III inhibitors for treating e.g. respiratory, renal, ischemic or lipid metabolism disorders
EP0743301A2 (en) Benzoylguanidines containing fluorine
EP0723963B1 (en) 4-amino-benzoylguanidine derivatives
EP0725062B1 (en) 4-mercapto-benzoylguanidine derivatives
EP1053224A1 (en) Biphenylsulfonyl cyanamides, method for the production thereof and their utilization as a medicament
EP0760365B1 (en) Alkenyl-benzoylguanidines
EP0694537A1 (en) Heterocyclyloxy- benzoylguanidine derivatives, their preparation and their use as inhibitors of the cellular Na+/H+-antiporter
WO2005084675A1 (en) Kv1.5-blocker for the selective increase of atrial contractility and treatment of cardiac insufficiency
DE19548708A1 (en) Cyclic sulfones
DE19710831A1 (en) Endothelin receptor antagonists