DE10010968A1

DE10010968A1 - Substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneistoffen

Info

Publication number: DE10010968A1
Application number: DE2000110968
Authority: DE
Inventors: Karl Schoenafinger; Stefan Petry; Guenter Mueller; Karl-Heinz Baringhaus
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2000-03-07
Filing date: 2000-03-07
Publication date: 2001-09-13
Also published as: ZA200207146B

Abstract

Es werden substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one der Formel 1 beschrieben, DOLLAR F1 worin DOLLAR A R·1· substituiertes C¶1¶-C¶6¶-Alkyl oder C¶3¶-C¶9¶-Cycloalkyl und R·2·, R·3·, R·4· und R·5· unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C¶1¶-C¶4¶-Alkyl, O-C¶1¶-C¶9¶-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes O-Benzyl, O-C¶6¶-C¶10¶-Aryl, C¶6¶-C¶10¶-Aryl, C¶3¶-C¶8¶-Cacloalkyl oder O-C¶3¶-C¶8¶-Cycloalkyl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethylpyrrol-1-yl oder NR·6·-A-R·7· bedeuten, mit der Maßgabe, dass R·2·, R·3·, R·4· und R·5· nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und mindestens einer der Reste R·2·, R·3·, R·4· oder R·5· für den Rest 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethylpyrrol-1-yl oder NR·6·-A-R·7· steht, wobei R·6· Wasserstoff, C¶1¶-C¶4¶-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C¶7¶-C¶10¶-Aralkyl, A eine einfache Bindung, CO¶n¶, SO¶n¶ oder CONH, n 1 oder 2, R·7· Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes, gegebenenfalls substituiertes C¶1¶-C¶7¶-Alkyl oder C¶2¶-C¶5¶-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes C¶7¶-C¶10¶-Arylalkyl, C¶7¶-C¶10¶-Aryl-alkenyl, C¶6¶-C¶10¶-Aryl, Diphenyl oder Diphenyl-C¶1¶-C¶4¶-Alkyl bedeuten, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Verbindungen zeigen eine hemmende Wirkung an der hormonsensitiven Lipase, HSL.

Description

Die Erfindung betrifft substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one, die eine hemmende Wirkung an der hormonsensitiven Lipase, HSL, zeigen.

Bestimmte 5-Alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one mit einem ortho-substituierten Phenylring als Substituenten oder mit ankondensierten fünf- oder sechsgliedrigen Ringen besitzen anthelmintische (DE-A 26 04 110) und insektizide Wirkung (DE-A 26 03 877, EP-B 0 048 040, EP-B 0 067 471).

Bestimmte 5-Phenoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one mit einem ortho-substituierten Phenylring als Substituenten zeigen endoparasitizide Wirkung (EP-A 0 419 918).

Ziel der Erfindung war es nun, Verbindungen zu finden, die eine hemmende Wirkung an der hormonsensitiven Lipase, HSL, zeigen.

Dies wurde erreicht mit den substituierten 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-onen der allgemeinen Formel 1,

worin
R¹ C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₉-Cycloalkyl, wobei beide Gruppen gegebenenfalls durch Phenyl, das wiederum durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl, O-C₁-C₄-Alkyl, Nitro, CF₃, ein- oder mehrfach substituiert sein kann, O-C₁-C₄-Alkyl, S-C₁-C₄-Alkyl, N(C₁- C₄-Alkyl)₂ ein- oder mehrfach substituiert sind und
R², R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-Alkyl, O-C₁- C₉-Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen, CF₃, O-C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkyl einfach, doppelt oder dreifach substituiertes O-Benzyl, O-C₆-C₁₀-Aryl, C₆-C₁₀- Aryl, C₃-C₈-Cycloalkyl oder O-C₃-C₈-Cycloalkyl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5- Dimethylpyrrol-1-yl oder NR⁶-A-R⁷ bedeuten,
mit der Maßgabe, dass R², R³, R⁴ und R⁵ nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und mindestes einer der Reste R², R³, R⁴ oder R⁵ für den Rest 2- Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethylpyrrol-1-yl oder NR⁶-A-R⁷ steht, wobei
R⁶ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen, CF₃, O-C₁-C₄-Akyl oder C₁-C₄-Alkyl substituiertes C₇-C₁₀-Aralkyl,
A eine einfache Bindung, CO_n, SO_n oder CONH,
n 1 oder 2,
R⁷ Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes, gegebenenfalls durch Halogen, CF₃ oder Oxo substituiertes C₁-C₇-Alkyl oder C₂-C₅-Alkenyl, gegebenenfalls durch C₁-C₉-Alkyl, O-C₁-C₈-Alkyl, Halogen, CF₃, OCF₃ ein- oder zweifach substituiertes C₇-C₁₀-Arylalkyl, C₇-C₁₀-Arylalkenyl, C₆-C₁₀-Aryl, Diphenyl oder Diphenyl-C₁-C₄-Alkyl bedeuten.

Die erwähnten Arylreste können gegebenenfalls mit C₁-C₉-Alkyl, C₁-C₈-Alkoxi, Halogen, Trifluormethyl ein- oder mehrfach substituiert sein. Die erwähnten Cycloalkylreste können gegebenenfalls mit C₁-C₄-Alkyl, C₆-C₁₀-Aryl ein- oder mehrfach substituiert sein und die erwähnten Alkylreste können durch Hydroxi, Di- C₁-C₄-alkylamino und Fluor substituiert sein. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom, bevorzugt für Fluor und Chlor.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, worin R¹ Methyl bedeutet oder solche, in denen R⁵ für Wasserstoff steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, worin einer der Reste R², R³, R⁴ oder R⁵ für NR⁶-A-R⁷ steht und R⁶ Wasserstoff, A CO, CONH, COO oder SO₂ und R⁷ verzweigtes oder unverzweigtes, ggf. durch Halogen oder CF₃ substituiertes C₁-C₇-Alkyl, durch Oxo substituiertes C₂-C₅-Alkenyl, ggf. durch C₁-C₉-Alkyl, O-C₁-C₈- Alkyl, Halogen, CF₃ oder OCF₃ ein- oder zweifach substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, ggf. durch Halogen substituiertes C₇-C₁₀-Arylalkyl oder durch Halogen substituiertes Diphenyl oder Diphenyl-C₁-C₄-Alkyl bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 besitzen eine überraschende hemmende Wirkung an der hormonsensitiven Lipase, HSL, einem allosterischen Enzym in Adipozyten, das durch Insulin gehemmt wird und für den Abbau von Fetten in Fettzellen und damit für die Überführung von Fettbestandteilen in die Blutbahn verantwortlich ist. Eine Hemmung dieses Enzyms entspricht also einer insulinähnlichen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die letztlich zu einer Verminderung von freien Fettsäuren im Blut und von Blutzucker führt. Sie können also eingesetzt werden bei Entgleisungen des Stoffwechsels wie zum Beispiel beim nicht insulinabhängigen Diabetes Mellitus, beim diabetischen Syndrom und bei direkter Schädigung des Pankreas.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann nach an und für sich bekannten Methoden auf verschiedenen Wegen erfolgen.

Beispielsweise kann die Herstellung der substituierten 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4- oxdiazol-2-one der allgemeinen Formel 1 erfolgen, durch Umsetzung von Hydrazinen der allgemeinen Formel 2 mit Chlorameisensäureestern der Formel 3 oder anderen reaktiven Kohlensäureesterderivaten, worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind, zu den Verbindungen der Formel 4, welche mit Phosgen, Carbonyldiimidazol, Diphosgen oder Triphosgen acyliert, zyklisiert und gegebenenfalls durch weitere chemische Modifikation der Reste R²-R⁵, wie beispielsweise durch Reduktion von Nitro- zu Aminoresten nach bekannten Verfahren, und anschließende Acylierung oder Alkylierung, zu den Verbindungen der Formel 1 umgesetzt werden. Da bei diesen Reaktionen in der Regel Säuren freigesetzt werden, empfiehlt es sich zur Beschleunigung Basen wie Pyridin, Triethylamin, Natronlauge oder Alkalicarbonate zuzusetzen. Die Reaktionen können in weiten Temperaturbereichen durchgeführt werden. In der Regel hat es sich als vorteilhaft herausgestellt, bei 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels zu arbeiten. Als Lösemittel kommen beispielsweise Methylenchlorid, THF, DMF, Toluol, Essigester, nHeptan, Dioxan, Diethylether zu Einsatz.

Die Hydrazine der Formel 2 lassen sich nach bekannten Methoden z. B. durch Diazotierung der entsprechenden Aniline und

nachfolgender Reduktion nach bekannten Methoden oder durch nukleophile Substitution von geeignet substituierten Phenylderivaten 6 (X = F, Cl, Br, I, OSO₂CF₃) mit Hydrazinhydrat herstellen. Solche geeignete Phenylderivate können Nitro substituierte Halogenbenzole, vorzugsweise Fluor- und Chlor-nitrobenzole sein, aus denen sich an geeigneter Stelle im Syntheseweg durch Reduktion und Umsetzung mit Acylierungs- oder Alkylierungsmitteln, wie beispielweise Säurechloriden, Anhydriden, Isocyanaten, Chlorameisensäureestern, Sulfonsäurechloriden oder Alkyl- und Arylalkyl-halogeniden, die erfindungsgemäßen Verbindungen herstellen lassen.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 wurde an folgendem Enzymtestsytem geprüft:

Enzympräparation Präparation der partiell gereinigten HSL

Isolierte Rattenfettzellen werden aus Nebenhodenfettgewebe von nicht-behandelten männlichen Ratten (Wistar, 220-250 g) durch Kollagenasebehandlung gemäß publizierter Verfahren gewonnen (z. B. S. Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G. Fredrikson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311-6320; H. Tornquist et al., J. Biol. Chem. 251, 1976, 813-819). Die Fettzellen aus 10 Ratten werden dreimal durch Flotation mit jeweils 50 ml Homogenisationspuffer (25 ml Tris/HCl, pH 7.4, 0.25 M Sucrose, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 10 µg/ml Leupeptin, 10 µg/ml Antipain, 20 µg/ml Pepstatin) gewaschen und schließlich in 10 ml Homogenisationspuffer aufgenommen. Die Fettzellen werden im Teflon-in-Glas Homogenisator (Braun-Melsungen) durch 10 Hübe bei 1500 rpm und 15°C homogenisiert. Das Homogenisat wird zentrifugiert (Sorvall SM24-Röhrchen, 5000 rpm, 10 min, 4°C). Der Unterstand zwischen der oben liegenden Fettschicht und dem Pellet wird abgenommen und die Zentrifugation wiederholt. Der daraus resultierende Unterstand wird erneut zentrifugiert (Sorvall SM24-Röhrchen, 20000 rpm, 45 min, 4°C). Der Unterstand wird abgenommen und mit 1 g Heparin- Sepharose (Pharmacia-Biotech, CL-6B, 5 × gewaschen mit 25 mM Tris/HCl, pH 7.4, 150 mM NaCl) versetzt. Nach Inkubation für 60 min bei 4°C (in Intervallen von 15 min aufschütteln) wird der Ansatz zentrifugiert (Sorvall SM24-Röhrchen, 3000 rpm, 10 min, 4°C). Der Überstand wird durch Zugabe von Eisessig auf pH 5.2 gebracht und 30 min bei 4°C inkubiert. Die Präzipitate werden durch Zentrifugation (Sorvall SS34, 12000 rpm, 10 min, 4°C) gesammelt und in 2.5 ml 20 mM Tris/HCl, pH 7.0, 1 mM EDTA, 65 mM NaCl, 13% sucrose, 1 mM DTT, 10 µg/ml Leupeptin/Pepstatin/Antipain suspendiert. Die Suspension wird über Nacht bei 4°C gegen 25 mM Tris/HCl, pH 7.4, 50% Glyzerin, 1 mM DTT, 10 µg/ml Leupeptin, Pepstatin, Antipain dialysiert und dann auf eine Hydroxiapatit-Säule aufgetragen (0.1 g pro 1 ml Suspension, äquilibriert mit 10 mM Kaliumphosphat, pH 7.0, 30% Glyzerin, 1 mM DTT). Die Säule wird mit vier Volumina Äquilibrierungspuffer bei einer Flußrate von 20 bis 30 ml/h gewaschen. Die HSL wird mit einem Volumen Äquilibrierungspuffer, der 0.5 M Kaliumphosphat enthält, eluiert, sodann dialysiert (s. o.) und 5- bis 10-fach konzentriert durch Ultrafiltration (Amicon Diaflo PM 10 Filter) bei 4°C. Die partiell gereinigte HSL kann 4 bis 6 Wochen bei -70°C aufbewahrt werden.

Assay

Für die Herstellung des Substrats werden 25-50 µCi [³H]Trioleoylglycerin (in Toluol), 6.8 µMol unmarkiertes Trioleoylglycerin und 0.6 mg Phospholipide (Phosphatidylcholin/Phosphatidylinositol 3 : 1 w/v) gemischt, über N₂ getrocknet und dann in 2 ml 0.1 M KP_i (pH 7.0) durch Ultraschallbehandlung (Branson 250, Mikrospitze, Einstellung 1-2, 2 × 1 min im 1-min Intervall) aufgenommen. Nach Zugabe von 1 ml KP_i und erneuter Ultraschallbehandlung (4 × 30 sec auf Eis in 30- sec Intervallen) wird 1 ml 20% BSA (in KP_i) hinzugefügt (Endkonzentration Trioleoylglyzerin 1.7 mM). Für die Reaktion werden 100 µl Substratlösung zu 100 µl HSL-Lösung (HSL präpariert wie oben, verdünnt in 20 mM KP_i , pH 7.0, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.02% BSA, 20 µg/ml Pepstatin, 10 µg/ml Leupeptin) pipettiert und für 30 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 3.25 ml Methanol/Chloroform/Heptan (10 : 9 : 7) und von 1.05 ml 0.1 M K₂CO₃, 0.1 M Borsäure (pH 10.5) wird gut gemischt und schließlich zentrifugiert (800 × g, 20 min). Nach Phasentrennung wird ein Äquivalent der oberen Phase (1 ml) abgenommen und die Radioaktivität durch Flüssigszintillationsmessung bestimmt.

Auswertung

Substanzen werden üblicherweise in vier unabhängigen Ansätzen geprüft. Die Hemmung der enzymatischen Aktivität der HSL durch eine Testsubstanz wird durch den Vergleich mit einer nicht-gehemmten Kontrollreaktion bestimmt. Die Berechnung des IC₅₀-Wertes erfolgt über eine Hemmkurve mit mind. 10 Konzentrationen der Testsubstanz. Für die Analyse der Daten wird das Softwarepaket GRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT, benutzt.

In diesem Test zeigten die Verbindungen die folgende Wirkung:

Verbindung Beispiel Nr.
IC₅₀ (µM)
21	10
22	1
27	10
28	6
30	1
31	10
32	3
33	0,2
34	1
36	10
37	1
38	1
39	1
40	10
41	0,1
42	1
53	1
54	1

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellungsmethoden näher, ohne sie einzuschränken.

Beispiele Beispiel 1

3-Methyl-4-nitro-phenylhydrazin

Zur Lösung von 15,9 g 2-Methyl-4-fluor-nitrobenzol in 10 ml N-Methylpyrrolidon werden langsam bei Raumtemperatur 5 g Hydrazinhydrat zugetropft und die Mischung 4 Stunden auf 65°C unter Umrühren erwärmt. Durch Zugabe von 70 ml Wasser wird das Produkt gefällt, abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 13,3 g Fp.: 138°C

In analoger Weise wurden die folgenden Beispiele hergestellt:

Beispiel 2

3-Fluor-4-nitro-phenylhydrazin Fp.: 130°C

Beispiel 3

2-Chlor-4-nitro-phenylhydrazin Fp.: 144°C

Beispiel 4

2-Methyl-4-nitro-phenylhydrazin Fp.: 135°C

Beispiel 5

3-(4-Fluorbenzyloxi)-2-nitro-phenylhydrazin Fp.: 164°C

Die Ausgangsverbindung, 2-Fluor-4-(4-fluorbenzyloxi)-nitrobenzol (Fp.: 99°C) wurde durch Alkylierung von 3-Fluor-4-nitro-phenol mit 4-Fluorbenzylchlorid in DMF in Gegenwart von Pottasche hergestellt.

Beispiel 6

3-(4-Fluorbenzyloxi)-4-nitro-phenylhydrazin (Zwischenprodukt) Fp.: 145°C

Beispiel 7

4-(4-Chlorphenoxi)-3-nitro-anilin

Zur Lösung von 1,29 g 4-Chlorphenol in 8 ml DMF werden 1,4 g Pottasche gefügt und nach 30 minütigem Umrühren werden 1,6 g 4-Fluor-3-nitro-anilin zugegeben und die Mischung 3 Stunden bei 100°C gerührt. Nach dem Erkalten werden 80 ml Wasser zugefügt und der Niederschlag nach kurzem Verrühren abgesaugt und im Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 2,0 g; Fp.: 101°C

Beispiel 8

4-(4-Chlorphenoxi)-3-nitro-phenylhydrazin

Zur auf 0°C abgekühlten, gerührten Mischung bestehend aus 1,9 g 4-(4- Chlorphenoxi)-3-nitro-anilin, 25 ml konz. Salzsäure und 25 ml Ethanol wird die Lösung von 0,52 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser zugetropft und die Mischung bei -0°C 60 Min nachgerührt und anschließend zur Suspension von 8,5 g Zinndichlorid dihydrat in 8 ml konz. HCl zugetropft. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, unter Stickstoff in 200 ml Wasser aufgeschlämmt und mit 100 ml 30%ige Natronlauge bei 10-15°C zersetzt. Das sich bildende Öl wird mit Essigester ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Produkt mit isopropanolischer HCl gefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 1,1 g; Fp.: 221°C

Beispiel 9

N'-(4-Nitro-2-methyl-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester

Zur Mischung bestehend aus 0,84 g 2-Methyl-4-nitro-phenylhydrazin, 15 ml NMP und 2 ml Pyridin wurden vorsichtig unter Eiskühlung 0,43 ml Chlorameisensäure methylester zugetropft und dann unter langsamen Erwärmen auf RT 2 Stunden gerührt. Nach Verdünnen mit 50 ml Wasser wurde die Mischung über Nacht gerührt und der Feststoff im Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 0,81 g; Fp.: 153°C

Die folgenden Beispiele wurden in ähnlicher Weise hergestellt:

Beispiel 10

N'-(4-Nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester (Zwischenprodukt) Fp.: 179°C

Beispiel 11

N'-(3-Fluor-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester Fp.: 127,4°C

Beispiel 12

N'-(3-Methyl-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester Fp.: 159°C

Beispiel 13

N'-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester Fp.: 156°C

Beispiel 14

N'-(3-(4-Fluorbenzyloxi)-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester (Zwischenprodukt) Fp: 166°C

Beispiel 15

N'-(3-(4-Fluorbenzyloxi)-2-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester Fp.: 193°C

Beispiel 16

N'-(4-(4-Chlorphenoxi)-3-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester Fp.: 147°C

Beispiel 17

N'-(3-Piperidino-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester (-) Fp.: 131°C

Diese Verbindung und die Verbindung des Beispiels 18 wurden durch Umsetzung von N'-(3-Fluor-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester mit Piperidin bzw. N-Benzyl-piperazin in NMP bei 80°C hergestellt.

Beispiel 18

N'-(3-(N-Benzyl-piperazino)-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester Fp.: 156°C

Beispiel 19

5-Methoxi-3-(4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on

2,5 g N'-(4-Nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester und 5 ml Pyridin wurden in 15 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Umrühren und Eiskühlung mit 3 ml einer 20%igen toluolischen Phosgenlösung tropfenweise versetzt. Diese Mischung stand über Nacht bei Raumtemperatur und wurde mit weiteren 10 ml Methylenchlorid verdünnt und dann 3 mal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die Mischung im Vakuum eingeengt und das Produkt durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Lösungsmittel: Methanol : Methylenchlorid = 2 : 98) gereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,5 g Fp.: 151°C

Die folgenden Beispiele wurden analog Beispiel 4 hergestellt:

Beispiel 20

5-Methoxi-3-(3-methyl-4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 112°C

Beispiel 21

5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenoxi-3-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: Öl

Beispiel 22

5-Methoxi-3-(3-(4-fluorbenzyloxi)-2-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 99°C

Beispiel 23

5-Methoxi-3-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 111°C

Beispiel 24

5-Methoxi-3-(3-(4-fluorbenzyloxi)-4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 137°C

Beispiel 25

5-Methoxi-3-(4-amino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on

Die Mischung bestehend aus 1,4 g 5-Methoxi-3-(4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol- 2-on, 0,5 g Pd/C und 20 ml Methanol wird unter Normaldruck bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der verbleibende halbfeste Rückstand wird mit Isopropanol verrührt und abgesaugt.
Ausbeute: 0,75 g; Fp.: 85°C

Beispiel 26

5-Methoxi-3-(2-amino-4-(4-fluorbenzyloxi)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: Öl

Beispiel 27

5-Methoxi-3-(3-amino-4-(4-chlorphenoxi)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 133°C

Beispiel 28

5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 114°C

Beispiel 29

5-Methoxi-3-(4-amino-3-(4-fluorbenzyloxi)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 195°C

Beispiel 30

5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylacetylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on

Zur eisgekühlten Mischung bestehend aus 200 mg 5-Methoxi-3-(4-amino-phenyl)-3- H-(1,3,4)oxdiazol-2-on, 20 ml Methylenchlorid und 0,1 ml Pyridin werden 201 mg 4- Chlorphenylessigsäurechlorid getropft und der Ansatz 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verrührt und der Feststoff abgesaugt und bei 40°C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 318 mg; Fp.: 161°C

In analoger Weise wurden die folgenden Beispiele hergestellt:

Beispiel 31

5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylacetylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2- on
Fp.: 190°C

Beispiel 32

5-Methoxi-3-(4-octanoylamino-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 110°C

Beispiel 33

5-Methoxi-3-(4-(4-heptyl-benzoylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 155°C

Beispiel 34

5-Methoxi-3-(4-(4-butyl-phenyl-sulfonylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 135°C

Beispiel 35

5-Methoxi-3-(4-(4-chlorbutanoylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 137°C

Beispiel 36

5-Methoxi-3-(4-pivaloylamino-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 157°C

Beispiel 37

5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylsulfonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2- on
Fp.: 147°C

Beispiel 38

5-Methoxi-3-(4-(1-naphthylsulfonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 123°C

Beispiel 39

5-Methoxi-3-(4-(2-phenylethenylsulfonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 129°C

Beispiel 40

5-Methoxi-3-(4-(2,2,2-trifluorethyl-sulfonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 151°C

Beispiel 41

5-Methoxi-3-(4-(benzyloxicarbonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 115°C

Beispiel 42

5-Methoxi-3-(4-(3,4-dichlorphenylamino-carbonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 210°C

Diese Verbindung wurde durch Umsetzung von 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit äquimolaren Mengen 3,4- Dichlorphenylisocyanat in Toluol bei 50°C erhalten.

Beispiel 43

5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylsulfonylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 169°C

Beispiel 44

5-Methoxi-3-(4-(2-chlorphenylsulfonylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 171°C

Beispiel 45

5-Methoxi-3-(4-(3-chlorphenylsulfonylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 141°C

Beispiel 46

5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylacetyl-amino)-3-(4-fluorbenzyloxi)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 167°C

Beispiel 47

5-Methoxi-3-(4-benzylsulfonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 153°C

Beispiel 48

5-Methoxi-3-(4-(-2-(4'-chlor-biphenyl)-ethyl)-sulfonylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 165°C

Beispiel 49

5-Methoxi-3-(4-isopropylsulfonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 190°C

Beispiel 50

5-Methoxi-3-(4-dimethylamino-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 71°C

Diese Verbindung wurde durch Umsetzung 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyl)- 3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit Paraformaldehyd/Ameisensäure in DMF bei Raumtemperatur erhalten und durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Essigester : n- Heptan = 1 : 1) gereinigt.

Beispiel 51

5-Methoxi-3-(4-(4-chlorbenzylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: Öl

Diese Verbindung wurde durch Umsetzung 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyl)- 3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit 4-Chlorbenzaldehyd/Natriumborhydrid in Methanol/Methylenchlorid bei Raumtemperatur erhalten und durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Essigester : n-Heptan = 1 : 1) gereinigt.

Beispiel 52

5-Methoxi-3-(4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: Öl

Diese Verbindung wurde durch Umsetzung von 5-Methoxi-3-(4-(4- chlorbutanoylamino)-3-methyl-phenyl)--3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit Natriumhydrid in Dioxan bei Raumtemperatur und Reinigung des Rohprodukts durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Methylenchlorid : Methanol = 98 : 2) hergestellt.

Beispiel 53

5-Methoxi-3-(4-(4-oxo-pent-2-en-2-yl-amino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2- on
Fp.: 143°C

Diese Verbindung wurde durch Umsetzung 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyl)- 3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit äquimolaren Mengen Acetylaceton in Eisessig bei 80°C erhalten und durch Ausfällen durch Zugabe von Wasser und Filtration isoliert.

Beispiel 54

5-Methoxi-3-(4-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: Öl

Diese Verbindung wurde durch Umsetzung 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyl)- 3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit äquimolaren Mengen Acetonylaceton in Eisessig bei 80°C erhalten. Die Aufarbeitung erfolgte durch Verdünnung mit Wasser, Ausschütteln mit Essigester und Säulenchromatografie (Kieselgel, Methylenchlorid) des nach dem Einengen der getrockneten organische Phase erhaltenen Rohproduktes.

Beispiel 55

5-Methoxi-3-(3-(4-fluorbenzyloxi)-4-methylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 98°C

Diese Verbindung wurde als Nebenprodukt bei der Hydrierung von 5-Methoxi-3-(3- (4-fluorbenzyloxi)-4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit Platindioxid als Katalysator in Methanol bei Raumtemperatur unter Normaldruck und nach Abfiltrieren des Katalysators, Einengen der Reaktionsmischung und Säulenchromatografie (Kieselgel, Methylenchlorid) erhalten.

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1
worin
R¹ C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₉-Cycloalkyl, wobei beide Gruppen gegebenenfalls durch Phenyl, das wiederum durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl, O-C₁-C₄-Alkyl, Nitro, CF₃, ein- oder mehrfach substituiert sein kann, O-C₁-C₄-Alkyl, S-C₁-C₄-Alkyl, N(C₁- C₄-Alkyl)₂ ein- oder mehrfach substituiert sind und
R², R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-Alkyl, O-C₁- C₉-Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen, CF₃, O-C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkyl einfach, doppelt oder dreifach substituiertes O-Benzyl, O-C₆-C₁₀-Aryl, C₆-C₁₀- Aryl, C₃-C₈-Cycloalkyl oder O-C₃-C₈-Cycloalkyl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5- Dimethylpyrrol-1-yl oder NR⁶-A-R⁷ bedeuten,
mit der Maßgabe, dass R², R³, R⁴ und R⁵ nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und mindestens einer der Reste R², R³, R⁴ oder R⁵ für den Rest 2- Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethylpyrrol-1-yl oder NR⁶-A-R⁷ steht, wobei
R⁶ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder gegebenenfalls durch Halogen, CF₃, O-C₁-C₄- Akyl, C₁-C₄-Alkyl substituiertes C₇-C₁₀-Aralkyl,
A eine einfache Bindung, CO_n, SO_n oder CONH,
n 1 oder 2,
R⁷ Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes, gegebenenfalls durch Halogen, CF₃ oder Oxo substituiertes C₁-C₇-Alkyl oder C₂-C₅-Alkenyl, gegebenenfalls durch C₁-C₉-Alkyl, O-C₁-C₈-Alkyl, Halogen, CF₃ oder OCF₃ ein- oder zweifach substituiertes C₇-C₁₀-Arylalkyl, C₇-C₁₀-Arylalkenyl, C₆-C₁₀-Aryl, Diphenyl oder Diphenyl-C₁-C₄-Alkyl bedeuten.

2. Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 1, worin R¹ Methyl bedeutet.

3. Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R⁵ Wasserstoff bedeutet.

4. Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, worin einer der Reste R², R³, R⁴ oder R⁵ für NR⁶-A-R⁷ steht und R⁵ Wasserstoff, A CO, CONH, COO oder SO₂ und R⁷ verzweigtes oder unverzweigtes, ggf. durch Halogen oder CF₃ substituiertes C₁-C₇-Alkyl, durch Oxo substituiertes C₂-C₅- Alkenyl, ggf. durch C₁-C₉-Alkyl, O-C₁-C₈-Alkyl, Halogen, CF₃ oder OCF₃ ein- oder zweifach substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, ggf. durch Halogen substituiertes C₇-C₁₀-Arylalkyl oder durch Halogen substituiertes Diphenyl oder Diphenyl-C₁- C₄-Alkyl bedeuten.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, gekennzeichnet durch
Umsetzung von Hydrazinen der allgemeinen Formel 2 mit Chlorameisensäureestern der Formel 3 oder anderen reaktiven Kohlensäureesterderivaten, worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, zu den Verbindungen der Formel 4, welche mit Phosgen, Carbonyldiimidazol, Diphosgen oder Triphosgen acyliert, zyklisiert und gegebenenfalls durch weitere chemische Modifikation der Reste R2-R5, wie beispielsweise durch Reduktion von Nitro- zu Aminoresten und anschließende Acylierung oder Alkylierung, zu den Verbindungen der Formel 1 umgesetzt werden.

6. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 in einem Arzneimittel mit hemmender Wirkung an der hormonsensitiven Lipase, HSL.

7. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.