DE3939550A1

DE3939550A1 - Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE3939550A1
Application number: DE3939550A
Authority: DE
Inventors: Karl Dr Schoenafinger; Rudi Dr Beyerle; Helmut Dr Bohn; Melitta Dr Just
Original assignee: Cassella AG
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1989-11-30
Filing date: 1989-11-30
Publication date: 1991-06-06
Also published as: ZA904998B

Description

Die Erfindung betrifft pharmakologisch wirksame substituierte 3-Aminosydnonimine der allgemeinen Formel I

und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, worin
A den Rest -O-, (CH₃)₂CH-N oder -S-,
R¹ den Rest -CO-R², oder für den Fall, daß A den Rest -S- bedeutet, auch Wasserstoff,
R² (C₁ bis C₄)Alkyl, (C₁ bis C₄)Alkoxy-(C₁ bis C₄)alkyl, (C₁ bis C₄)Alkoxy, (C₅ bis C₇)Cycloalkyl, Phenyl, einen mit 1 bis 3 Halogenatomen und/oder 1 bis 3 Alkylresten mit 1 bis 4 C-Atomen und/oder 1 bis 3 Alkoxyresten mit 1 bis 4 C-Atomen mono-, di- oder trisubstituierten Phenylrest bedeuten.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Verwendung.

Alkylreste, Alkoxyalkylreste und Alkoxyreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch, wenn sie als Substituenten für Phenyl auftreten.

(C₁ bis C₄)Alkylreste können sein: Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, sec.-Butyl.

(C₁ bis C₄)Alkoxyreste können z. B. sein: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy.

(C₁ bis C₄)Alkoxy-(C₁ bis C₄)alkylreste können z. B. sein: Methoxy-methyl, 2-Methoxy-ethyl, 3-Methoxy-propyl, 4-Methoxy-butyl, 2-Ethoxy-ethyl, 3-Propoxy-propyl, 4-Propoxy-butyl, 2-Butoxy-ethyl, 3-Butoxy-propyl, 4-Butoxy-butyl, 3-i-Propoxy-propyl, 4-i-Propoxy-butyl.

Von den (C₁ bis C₅)Cycloalkylresten sind Cyclopentyl und Cyclohexyl bevorzugt.

Als Halogenatome für den substituierten Phenylrest kommen Fluor, Chlor, Brom und/oder Iod in Betracht, von denen Brom und Chlor bevorzugt sind.

Der für R² stehende substituierte Phenylrest ist vorzugsweise monosubstituiert, insbesondere in 2- oder 4-Stellung und/oder durch Methoxy oder Methyl.

R² bedeutet vorzugsweise (C₁ bis C₄)Alkyl, (C₁ bis C₄)- Alkoxy, Phenyl, oder durch Chlor, Methyl oder Methoxy monosubstituiertes Phenyl, wobei das monosubstituierte Phenyl vorzugsweise in 4- oder 2-Stellung substituiert ist.

Bevorzugte Verbindungen sind:
N-Ethoxycarbonyl-3-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)- sydnonimin,
N-p-Anisoyl-3-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)-sydnonimin,
N-Pivaloyl-3-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)-sydnonimin,
N-Benzoyl-3-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)-sydnonimin,
N-Pivaloyl-3-(4-isopropyl-2,2-dimethylpiperazin-1-yl)- sydnonimin,
N-p-Anisoyl-3-(4-isopropyl-2,2-dimethylpiperazin-1-yl)- sydnonimin,
N-Ethoxycarbonyl-3-(4-isopropyl-2,2-dimethylpiperazin-1- yl)-sydnonimin,
3-(3,3-Dimethyl-perhydro-1,4-thiazin-4-yl)-sydnonimin,
N-p-Anisoyl-3-(3,3-dimethyl-perhydro-1,4-thiazin-4-yl)- sydnonimin,
sowie die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze der vorgenannten Verbindungen, insbesondere ihre Hydrochloride.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II

worin A die bereits genannte Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia

cyclisiert wird und daß diese oder ein Säureadditionssalz davon für den Fall, daß eine Verbindung der Formel I mit R¹ = -COR² hergestellt werden soll, mit einem Acylierungsmittel, das den Rest -COR² einführt, acyliert wird und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz überführt wird.

Die Cyclisierung der Verbindungen II zu den Verbindungen Ia wird in einem geeigneten organischen oder anorganischen Lösungs-, Dispergier- oder Verdünnungsmittel unter Zusatz eines Cyclisierungsmittels, normalerweise bei Temperaturen von -10 bis 40°C, insbesondere 0 bis 40°C, vorzugsweise bei 0 bis 20°C, durchgeführt.

Als Cyclisierungsmittel sind solche geeignet, die in wäßriger Lösung einen pH-Wert unter 3 einstellen, also z. B. Mineralsäuren, wie Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoff, aber auch starke organische Säuren, wie Trifluoressigsäure. Die Cyclisierung wird normalerweise unter Eiskühlung durchgeführt.

Von dem Cyclisierungsmittel kommen z. B. bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel II 0,1 bis 10 mol, vorzugsweise 1 bis 5 mol, zur Anwendung. Das Cyclisierungsmittel wird normalerweise im Überschuß eingesetzt. Besonders bequem ist die Verwendung von Chlorwasserstoff als Cyclisierungsmittel, der normalerweise bis zur Sättigung in den Reaktionsansatz eingeleitet wird. Bei der Cyclisierung wird normalerweise das entsprechende Säureadditionssalz der Verbindung Ia erhalten.

Geeignete Lösungs-, Dispergier- oder Verdünnungsmittel sind z. B.: Alkohole, beispielsweise solche mit 1 bis 8 C-Atomen, insbesondere solche mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise solche mit 1 bis 4 C-Atomen, wie z. B. Methanol, Ethanol, i- und n-Propanol, i-, sec.- und tert.-Butanol, n-, i-, sec.-, tert.-Pentanol, n-Hexanol, 2-Ethylbutanol, 2-Ethylhexanol, Isooctylalkohol, Cyclopentanol, Cyclohexanol, Methylcyclohexanol (Gemisch), Benzylalkohol; Ether, insbesondere solche mit 2 bis 8 C-Atomen im Molekül, wie z. B. Diethylether, Methyl-ethylether, Di-n- propyl-ether, Di-isopropyl-ether, Methyl-n-butylether, Methyl-tert.-butylether, Ethyl-propyl-ether, Di-butylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Bis-β-methoxyethylether; Oligoethylen-glykol-dimethylether, wie z. B. Tetraglyme oder Pentaglyme; Carbonsäurealkylester, insbesondere solche mit 2 bis 10 C-Atomen im Molekül, wie z. B. Ameisensäure-methyl-, -ethyl-, -butyl- oder -isobutyl-ester, Essigsäure-methyl-, -ethyl-, -propyl-, isopropyl-, -butyl-, -isobutyl- oder -sec.- butyl-, -amyl-, -isoamyl-, -hexyl-, -cyclohexyl- oder -benzyl-ester, Propionsäure-methyl-, -ethyl- oder -butyl- ester; Ketone, insbesondere solche mit 3 bis 10 C-Atomen im Molekül, wie z. B. Aceton, Methylethylketon, Methyl-n- propylketon, Diethylketon, 2-Hexanon, 3-Hexanon, Di-n- propylketon, Di-iso-propylketon, Di-iso-butylketon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, Methylcyclohexanon, Di- methylcyclohexanon, Benzophenon, Acetophenon; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Hexan, Heptan, niedrig- und hochsiedende Petrolether, Spezialbenzine und Testbenzin; cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Cyclopentan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Tetralin, Decalin; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, o-, m- und p-Xylol, Ethylbenzol; halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Dichlorbenzol; Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide, wie z. B. Dimethyl-sulfoxid; Tetramethylensulfon; Wasser. Auch Gemische verschiedener Lösungs- oder Dispergiermittel können verwendet werden, beispielsweise Wasser-Methanol oder vorzugsweise Essigsäureethylester-Methanol.

Die Acylierung der Verbindung der Formel Ia, die auch in Form eines Säureadditionssalzes vorliegen kann, zur Einführung des Restes R¹ = -COR² kann in an sich bekannter Weise mit einem geeigneten Acylierungsmittel der Formel III durchgeführt werden

worin X ein nukleophil abspaltbarer Rest darstellt.

In der Formel III bedeutet X z. B. insbesondere Halogen, vorzugsweise -Cl oder -Br; -OH; -O-Alkyl, insbesondere mit 1 bis 5 C-Atomen; -O-Aryl, wobei der Arylrest insbesondere Methyl, und/oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert sein kann und beispielsweise ein Tolyl-, Dinitrophenyl- oder Nitrophenyl-Rest ist; -O-CO-R²; -O-CO-O-Alkyl, insbesondere mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkylrest, oder den über ein N-Atom gebundenen Rest eines Azols oder Benzazols mit mindestens 2 N-Atomen im quasi- aromatischen Fünfring.

Die Acylierung wird zweckmäßigerweise in flüssiger oder flüssiger disperser Phase in Anwesenheit eines inerten Lösungs-, Dispergier- oder Verdünnungsmittels oder in einem Überschuß des Acylierungsmittel, zweckmäßigerweise unter Rühren, durchgeführt.

Bei der Acylierung beträgt das Molverhältnis zwischen der Verbindung der Formel Ia und dem Acylierungsmittel der Formel III theoretisch 1 : 1. Das Acylierungsmittel kann jedoch auch im Über- oder Unterschuß eingesetzt werden. Zweckmäßigerweise wird das Acylierungsmittel der Formel III im Überschuß eingesetzt. Überschüsse von bis zu 30 mol-% sind in der Regel ausreichend, d. h. das Molverhältnis zwischen der Verbindung der Formel Ia und dem Acylierungsmittel der Formel III beträgt normalerweise 1 : (1 bis 1,3), vorzugsweise 1 : (1 bis 1,2). Falls bei der Acylierungsreaktion eine Säure abgespalten wird, ist der Zusatz eines Säurefängers, wie z. B. eines Alkalihydroxids, wie z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithium-hydroxid, eines tertiären organischen Amins, wie z. B. Pyridin oder Triethylamin, eines Alkalicarbonats oder Alkalibicarbonats, wie z. B. Soda oder Natriumbicarbonat, oder eines Alkalisalzes einer schwachen organischen Säure, wie z. B. Natriumacetat, zweckmäßig. Bei der Acylierungsreaktion können auch geeignete Katalysatoren, wie z. B. 4-Dimethylaminopyridin, zugesetzt werden.

Die Acylierung kann prinzipiell bei Temperaturen zwischen -10°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungs-, Dispergier- oder Verdünnungsmittels erfolgen. In vielen Fällen wird die Umsetzung bei 0 bis 50°C, insbesondere bei 0 bis 30°C und vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel III sind Acylierungsmittel und stellen z. B. dar: für X = Halogen: Säurehalogenide bzw. Halogenameisensäureester, von denen Säurechloride und Chlorameisensäureester bevorzugt sind; für -OH: Carbonsäuren; für -O-Alkyl und -O-Aryl: Ester, von denen die Tolyl-, 2,4-Dinitro- oder 4-Nitrophenylester bevorzugt sind; für -O-CO-R: Anhydride; für -O-CO-O-Alkyl; gemischte Carbonsäure-Kohlensäure-Anhydride; oder heterocyclische Amide oder Azolide, insbesondere von N,N′-Carbonyldiazolen, wie z. B. N,N′-Carbonyldiimidazol, 2,2′-Carbonyl-ditriazol(1,2,3), 1,1′-Carbonylditriazol(1,2,4), N,N′-Carbonyl-dipyrazol, 2,2′-Carbonylditriazol (vgl. z. B. H. A. Staab, M. Lücking und F. H. Dürr, Chem. Ber. 95, (1962), 1275 ff., H. A. Staab und A. Mannschreck, Chem. Ber. 95, (1962), 1284 ff.; H. A. Staab und W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)" in "Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie", Band V, Verlag Chemie, 1967, S. 53 ff., insbesondere S. 65 bis 69). Die Acylierungsmittel der Formel III können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Bei der Verwendung einer Carbonsäure als Acylierungsmittel ist der Zusatz eines Aktivierungsmittels zweckmäßig, das die Aufgabe hat, das Acylierungspotential der Carbonsäure zu erhöhen oder zu aktivieren bzw. die Carbonsäure in situ oder vorzugsweise kurz vor der Umsetzung mit der Verbindung der Formel Ia in ein reaktives Carbonsäurederivat der Formel III zu überführen. Als derartige Aktivierungsmittel sind z. B. geeignet: N,N′-disubstituierte Carbodiimide, insbesondere wenn sie mindestens einen sekundären oder tertiären Alkylrest enthalten, wie z. B. Diisopropyl-, Dicyclohexyl- oder N-Methyl-N′-tert.-butylcarbodiimid (vgl. Methodicum Chimicum, Verlag G. Thieme, Stuttgart, Bd. 6, (1974), S. 682/683, und Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, Bd. 8, (1952), S. 521/522); Kohlensäurederivate, wie z. B. Phosgen, Chlorameisensäureester, insbesondere mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkylrest (vgl. z. B. Tetrahedron Letters 24 (1983), 3365 bis 3368); Kohlensäureester, wie z. B. N,N′-Disuccinimido-carbonat, Diphthalimido-carbonat, 1,1′-(Carbonyldioxy)-dibenzo-triazol oder Di-2-pyridyl-carbonat (vgl. z. B. Tetrahedron Letters, Vol. 25, No. 43, 4943-4946), gegebenenfalls in Anwesenheit geeigneter Katalysatoren, wie z. B. 4-Dimethylaminopyridin. Ferner sind als Aktivierungsmittel N,N′-Carbonyldiazole, wie z. B. N,N′-Carbonyl-diimidazol, 2,2′-Carbonyl-ditriazol(1,2,3), 1,1′-Carbonyl-ditriazol- (1,2,4), N,N′-Carbonyl-dipyrazol, 2,2′-Carbonyl-ditetrazol, N,N′-Carbonyl-benzimidazol oder N,N′-Carbonylbenztriazol, geeignet (vgl. z. B. H. A. Staab, M. Lücking und F. H Dürr, loc. cit; H. A. Staab und A. Mannschreck loc. cit.; H. A. Staab und W. Rohr loc cit). Als N,N′-Carbonyl- diazol wird häufig das käufliche N,N′-Carbonyl-diimidazol verwendet. Die anderen N,N′-Carbonylazole sind aber aus dem jeweiligen Azol und Phosgen ebenfalls leicht zugänglich.

Als Aktivierungsmittel für Carbonsäuren sind ferner geeignet: Derivate der Oxalsäure, wie z. B. Oxalylchlorid (vgl. z. B. GB-PS 21 39 225) oder N,N′-Oxalyl-diazole wie z. B. 1,1′-Oxalyl-imidazol, 1,1′-Oxalyldi-1,2,4-triazol und 1,1′-Oxalyldi-1,2,3,4-tetrazol (vgl. z. B. Shizuaka Murata, Bull. Chem. Soc. Jap. 57, 3597-3598 (1984)); Methylethylphosphinsäureanhydrid (vgl. z. B. DE-OS 31 01 427); Diphosphortetrajodid (Chem. Lett. 1983, 449); Dialkyldisulfit (Indian J. Chem. 21, 259 (1982)); oder andere reaktive Agentien.

Geeignete Lösungs-, Dispergier- oder Verdünnungsmittel sind z. B. solche, die für die Durchführung der Cyclisierung angegeben worden sind, darüber hinaus auch z. B. Pyridin und Amide, wie z. B. Dimethylformamid. Neben Wasser werden für die Acylierung polare organische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Pyridin bevorzugt. Auch Lösungsmittelgemische, wie z. B. ein Gemisch aus Wasser und Methylenchlorid, sind geeignet.

Die substituierten 3-Amino-sydnonimine der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze bilden. Zur Bildung derartiger Säureadditionssalze sind anorganische oder organische Säuren geeignet. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Naphthalindisulfonsäuren, insbesondere Naphthalindisulfonsäure(1,5), Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, Ameisen-, Propion-, Pivalin-, Diethylessig-, Malon-, Bernstein-, Pimelin-, Fumar-, Malein-, Apfel-, Sulfamin-, Phenylpropion-, Glucon-, Ascorbin-, Isonicotin-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Zitronen- oder Adipinsäure. Die Säureadditionssalze können wie üblich durch Vereinigung der Komponenten, zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, hergestellt werden.

Bei der Synthese der Verbindungen der Formel Ia fallen normalerweise die Säureadditionssalze an. Aus den Säureadditionssalzen können die freien Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gewünschtenfalls in bekannter Weise, d. h. durch Auflösen oder Suspendieren in Wasser und Alkalischstellen, z. B. mit Natronlauge, und anschließendes Isolieren, gewonnen werden.

Die benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können in an sich bekannter Weise nach der Strecker'schen Aminonitrilsynthese aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder ihren Säureadditionssalzen

worin A die bereits genannte Bedeutung besitzt, durch Umsetzung mit Formaldehyd und Blausäure bzw. Natriumcyanid in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, hergestellt werden, wobei zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel V

entsteht, die durch Nitrosierung in die Verbindung II überführt wird. Die Nitrosierung wird in bekannter Weise in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Wasser, z. B. bei Temperaturen von 0 bis 10°C durchgeführt.

Die salpetrige Säure wird dabei normalerweise aus einem Alkalimetallnitrit, z. B. Natriumnitrit, und Salzsäure erzeugt. Es ist zweckmäßig, die wäßrige Lösung der Verbindung V mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 3 einzustellen und das Alkalimetallnitrit in Form einer wäßrigen Lösung zu der gerührten und abgekühlten Lösung der Verbindung zuzutropfen.

Die Lösung der dabei erhaltenen Verbindung II kann direkt der Cyclisierungsreaktion unterworfen werden. Normalerweise ist es jedoch angebracht, die Nitrosoverbindung II zunächst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel aufzunehmen und in ihm, gegebenenfalls nach Zusatz eines weiteren Lösungsmittels, die Cyclisierung zu der Verbindung der Formel Ia durchzuführen.

Die Verbindung der allgemeinen Formel IV lassen sich, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel VI

dadurch herstellen, daß entweder a) eine Verbindung der Formel VI zur N-Nitrosoverbindung VII nitrosiert und anschließend, zweckmäßigerweise mit Lithiumaluminiumhydrid, reduziert wird:

oder daß in an sich bekannter Weise b) eine Verbindung der Formel VI mit Kaliumcyanat im sauren Medium in das Harnstoffderivat VIII überführt wird, das dann durch Oxydation mit Natriumhypochlorit nach dem Hoffmann-Abbau in die Verbindung IV überführt wird.

Die Verbindung 3,3-Dimethylmorpholin ist bekannt, vgl. z. B. J. Org. Chem. 11, 288 (46).

Die Verbindung 3,3-Dimethyl-perhydro-1,4-thiazin kann durch Umsetzung von 2,2-Dimethyl-aziridin (herstellbar durch Wasserabspaltung aus 2-Amino-2-methyl-propan-1-ol) mit 3-Mercaptoethanol hergestellt werden, wobei sich zunächst (2-Hydroxy-ethyl)-(2-amino-2-methyl-propyl)- sulfid bildet. An dieser Verbindung wird die Hydroxylgruppe durch Chlorierung, z. B. mit Thionylchlorid, durch Chlor ersetzt und diese anschließend durch Einwirkung einer Base cyclisiert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Besonders ausgeprägt ist ihre Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System. Verglichen mit bekannten, in 3-Stellung substituierten Sydnoniminverbindungen, z. B. solchen der EP-B-59 356, sowie der im Handel befindlichen strukturähnlichen Verbindung Molsidomin, besitzen sie überraschenderweise eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Sie senken beispielsweise den Blutdruck ebenso wie den Pulmonalarteriendruck und den linksventrikulären enddiastolischen Druck und tragen so zu einer Entlastung der Herztätigkeit im Sinne einer antianginösen Wirkung bei, ohne dabei eine reflektorische Tachykardie zu provozieren.

Durch Hemmung der Thrombozytenaggregation können die Verbindungen außerdem antithrombotische Effekte zeigen.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze können daher am Menschen als Heilmittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon, neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Zusatzstoffen enthalten.

Die Heilmittel können oral, z. B. in Form von Pillen, Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Sirupen, Emulsionen oder Suspensionen oder Aerosolmischungen verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen, oder perkutan, z. B. in Form von Salben oder Tinkturen, erfolgen.

Zur Herstellung der pharmazeutischen Präparate können pharmazeutisch inerte anorganische oder organische Trägerstoffe verwendet werden. Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann man z. B. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze etc. verwenden. Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind z. B. Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich z. B. Wasser, Saccharose, Invertzucker, Glukose, Polyole etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Injektionslösungen eignen sich z. B. Wasser, Alkohole, Glyzerin, Polyole oder pflanzliche Öle.

Die pharmazeutischen Präparate können neben den Wirk- und Trägerstoffen noch Zusatzstoffe, wie z. B. Füllstoffe, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisierungs-, Emulgier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Geschmacks- oder Aromatisierungs-Mittel, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel oder Lösungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, sowie Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch zwei oder mehrere Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze und noch andere therapeutisch wirksame Stoffe enthalten.

Derartige andere therapeutisch wirksame Substanzen sind beispielsweise: β-Rezeptorenblocker, wie z. B. Propranolol, Pindolol, Metoprolol; Vasodilatatoren, wie z. B. Carbochromen; Beruhigungsmittel, wie z. B. Barbitursäurederivate, 1,4-Benzodiazepine und Meprobamat; Diuretica, wie z. B. Chlorothiazid; das Herz tonisierende Mittel, wie z. B. Digitalispräparate; blutdrucksenkende Mittel, wie z. B. Hydralazin, Dihydralazin, Prazosin, Clonidin, Rauwolfia- Alkaloide; Mittel, die den Fettsäurespiegel im Blut senken, wie z. B. Benzafibrat, Fenofibrat; Mittel für die Thromboseprophylaxe, wie z. B. Phenprocoumon.

Die Verbindungen der Formel I, ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze und pharmazeutische Präparate, welche die Verbindungen der Formel I oder ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze als Wirkstoffe enthalten, können am Menschen bei der Bekämpfung bzw. Vorbeugung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems verwendet werden, beispielsweise als antihypertensive Heilmittel bei den verschiedenen Formen des Bluthochdrucks, bei der Bekämpfung bzw. Vorbeugung von Angina pectoris usw. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen ist bei oraler Verabreichung pro menschlichem Individuum eine Tagesdosis von etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 20 mg, angemessen. Auch bei anderen Applikationsformen liegt die Tagesdosis, wegen der guten Resorption der Wirkstoffe, in ähnlichen Mengenbereichen, d. h. im allgemeinen ebenfalls bei 0,5 bis 100 mg/Mensch. Die Tagesdosis wird normalerweise in mehrere, z. B. 2 bis 4 Teilverabreichungen aufgeteilt.

Die pharmakologische Wirkung der Verbindungen der Formel I wurde nach einer modifizierten Methode von Godfraind and Kaba (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 196, (Suppl) 35 bis 49, 1972) und von Schüman et al (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 289, 409 bis 418, 1975) ermittelt. Dabei werden Spiralstreifen der Arteria pulmonalis des Meerschweinchens nach Äquilibrierung in calciumfreier Tyrodelösung mit 40 mmol/l Kalium depolarisiert. Ein Zusatz von 0,5 mmol/l CaCl₂ löst dann eine Kontraktion aus. Die relaxierende Wirkung der Prüfsubstanz wird durch kumulative Zugabe in 1/2 log 10 abgestuften Konzentrationen ermittelt. Aus der Konzentrationswirkungskurve (Abszisse: -log mol/l Prüfsubstanz, Ordinate: % Hemmung der maximalen Kontraktion, Mittelwert von 4 bis 6 Gefäßstreifen) wird die Konzentration der Prüfsubstanz ermittelt, welche die Kontraktion um 50% hemmt (= IC₅₀, mol/l). In der folgenden Tabelle sind die so erhaltenen IC₅₀-Werte angegeben. Wie der Vergleich mit dem IC₅₀-Wert 3 · 10⁻⁴ für die bekannte Verbindung Molsidomin (N-Ethoxycarbonyl- 3-morpholino-sydnonimin), vgl. DE-B-16 95 897, ergibt, liegen die Werte für die Verbindungen der Formel I erheblich günstiger.

IC₅₀-Werte in mol/l
IC₅₀ mol/l
a) N-p-Anisoyl-3-(4-isopropyl-2,2-dimethylpiperazin-1-yl)-sydnonimin-di-hydrochlorid\|2 · 10⁻⁵
b) N-Ethoxycarbonyl-3-morpholinosydnonimin	3 · 10⁻⁴

a: Erfindungsgemäße Verbindung
b: Vergleichsverbindung Molsidomin

Beispiel 1 N-Ethoxycarbonyl-3-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)-sydnonimin- hydrochlorid a) 4-Nitroso-3,3-dimethylmorpholin

Zur Mischung aus 23 g 3,3-Dimethylmorpholin und 20 g konz. Salzsäure in 30 ml Wasser wird bei 0° die Lösung von 17 g Natriumnitrit getropft und das Reaktionsgemisch 15 Stunden gerührt. Das Produkt wird mit Diethylether ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen verbleibt ein gelbes Öl.

Ausbeute: 21,9 g

Das als Ausgangsprodukt benötigte 3,3-Dimethylmorpholin kann nach J. Org. Chem. 11, 288 (46) hergestellt werden.

b) 4-Amino-3,3-dimethylmorpholin

21,6 g der in der Stufe a erhaltenen Nitrosoverbindung werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und portionsweise mit 6,3 g Lithiumalanat versetzt. Nach Zugabe von 1/3 des Reduktionsmittels tritt eine exotherme Reaktion ein. Die Temperatur wird unter 50°C gehalten und die Mischung nach vollendeter Zugabe 15 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wird der Kolben mit Eis gekühlt und vorsichtig gerade so lange Eiswasser zugetropft, wie noch Wasserstoff entwickelt wird. Man saugt vom ausgeschiedenen Aluminiumhydroxid ab und schüttelt das Filtrat dreimal mit Diethylether aus. Das Aluminiumhydroxid wird mit Diethylether aufgeschlämmt, abgesaugt, und die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Dabei wird ein farbloses Öl erhalten.

Ausbeute: 14,6 g

c) N-Nitroso-N-3,3-dimethyl-morpholin-4-yl-amino- acetonitril

14,4 g des in der Stufe b erhaltenen 4-Amino-3,3-dimethylmorpholins werden in 70 ml Wasser gelöst, mit 11 g konz. Salzsäure versetzt und auf 0 bis 5°C abgekühlt. Unter Rühren wird die Lösung von 8,6 g Kaliumcyanid in 25 ml Wasser und dann 11 g 39%ige wäßrige Formalinlösung zugetropft. Diese Mischung wird 4 Stunden nachgerührt, - auf 5°C abgekühlt, durch Zugabe von konz. Salzsäure auf pH = 1 gestellt und tropfenweise mit einer Lösung von 7,6 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser versetzt. Nach 1 Stunde ist die Umsetzung beendet. Das Produkt wird mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt, die Essigsäureethylesterlösung getrocknet und eingeengt. Es verbleibt ein rot-braunes Öl.

Ausbeute: 15 g

d) 3-(3,3-Dimethyl-morpholin-4-yl)-sydnonimin-hydrochlorid

Die Nitrosoverbindung aus der Stufe c wird in 70 ml Ethanol gelöst, und in diese Lösung wird unter Eiskühlung Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet. Nach 1 Tag wird vom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird mit Essigsäureethylester verrührt, der Feststoff abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute: 5,2 g; Fp.: 155°C (Zersetzung)

e) N-Ethoxycarbonyl-3-(3,3-dimethyl-morpholin-4-yl)- sydnonimin

Die Lösung von 3,0 g 3-(3,3-dimethyl-morpholin-4-yl)-sydnonimin- hydrochlorid (Stufe d) in 25 ml Wasser wird auf 0 bis 5°C abgekühlt, mit 3,0 g Natriumcarbonat und mit der Lösung von 1,5 g Chlorameisensäureethylester in 25 ml Methylenchlorid versetzt und bei 0°C 2 Stunden gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, über Na₂SO₄ getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Das verbleibende Öl wird mit Diisopropylester verrührt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute: 2,0 g; Fp.: 101 bis 103°C

Analog Beispiel 1 lassen sich die Verbindungen der Beispiele 2 bis 10 herstellen:

Beispiel 2 N-Benzoyl-3-(3,3-dimethyl-morpholin-4-yl)-sydnonimin

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wird in Stufe e) anstelle von Chlorameisensäureethylester Benzoylchlorid eingesetzt.

Fp.: 149-151°C

Beispiel 3 N-Pivaloyl-3-(3,3-dimethyl-morpholin-4-yl)-sydnonimin

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wird in Stufe e) anstelle von Chlorameisensäureethylester Pivaloylchlorid eingesetzt.

Fp.: 111-112°C

Beispiel 4 N-p-Anisoyl-(3,3-dimethyl-morpholin-4-yl)-sydnonimin-hydrochlorid

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wird in Stufe e) anstelle von Chlorameisensäureethylester p-Anisoylchlorid eingesetzt. Die erhaltene Verbindung wird in Essigsäureethylester gelöst und das Hydrochlorid durch Einleiten von HCl gefällt.

Fp.: 140°C (Zersetzung)

Beispiel 5 N-Methoxyacetyl-(3,3-dimethyl-morpholin-4-yl)-sydnonimin

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wird in Stufe e) anstelle von Chlorameisensäureethylester Methoxyacetanhydrid eingesetzt.

Fp.: 127-130°C

Beispiel 6 N-Acetyl-(3,3-dimethyl-morpholin-4-yl)-sydnonimin

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wird in Stufe e) anstelle von Chlorameisensäureethylester Acetanhydrid eingesetzt.

Fp.: 115°C

Beispiel 7 N-o-Toluoyl-(3,3-dimethyl-morpholin-4-yl)-sydnonimin

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wird in Stufe e) anstelle von Chlorameisensäureethylester o-Toluoylchlorid eingesetzt.

Fp.: 154-156°C.

Beispiel 8 n-Pivaloyl-3-(4-isopropyl-2,2-dimethyl-piperazin-1-yl)- sydnonimin a) 3-(4-Isopropyl-2,2-dimethyl-piperazin-1-yl)-sydnonimin- dihydrochlorid

Diese Verbindung wird analog Beispiel 1a) bis d) hergestellt, wobei in Stufe a) anstelle von 3,3-Dimethylmorpholin die äquivalente Menge 4-Isopropyl-2,2-dimethyl- piperazin eingesetzt wird.

Ausbeute: 38% d. Th.; Fp.: 152°C (Zersetzung)

b) N-Pivaloyl-3-(4-isopropyl-2,2-dimethyl-piperazin-1- yl)-sydnonimin

Die Lösung von 3,0 g der Verbindung der Stufe a) in 30 ml Wasser wird auf 0°C abgekühlt und mit 2,8 g Natriumbicarbonat und der Lösung von 1,4 g Pivaloylchlorid in 20 ml Methylenchlorid versetzt und bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der teils ölige Rückstand wird aus Petrolether umkristallisiert.

Ausbeute: 1,8 g; Fp.: 99 bis 101°C

Beispiel 9 N-p-Anisoyl-3-(4-isopropyl-2,2-dimethyl-piperazin-1-yl)- sydnonimin

Es wird analog Beispiel 8 b) gearbeitet, wobei jedoch anstelle von Pivaloylchlorid p-Anisoylchlorid eingesetzt wird.

Fp.: 137°C (Zersetzung)

Beispiel 10 N-Ethoxycarbonyl-3-(4-isopropyl-2,2-dimethyl-piperazin-1- yl)-sydnonimin-dihydrochlorid

Es wird analog Beispiel 8 b) gearbeitet, wobei jedoch anstelle von Pivaloylchlorid Chlorameisensäure-ethylester eingesetzt wird. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Behandlung mit HCl-Gas gesättigtem Essigsäureethylester in das Dihydrochlorid überführt.

Fp.: 137°C (Zersetzung)

Beispiel 11 3-(3,3-Dimethyl-perhydro-1,4-thiazin-4-yl)-sydnonimin- hydrochlorid a) 2,2-Dimethylaziridin

100 g 2-Amino-2-methyl-propan-1-ol werden in 200 ml Wasser gelöst. Dann wird eine kalte Lösung von 110 g konz. Schwefelsäure in 200 ml Wasser unter Rühren zugetropft und danach das Wasser bei Normaldruck abdestilliert, bis eine Innentemperatur von 115°C erreicht ist. Dann wird im Wasserstrahlvakuum bis zu einer Badtemperatur von 180°C weiter destilliert und der Kolbeninhalt unter diesen Bedingungen so lange gehalten, bis er fest wird. Anschließend wird bei Wasserstrahlvakuum und 180°C noch 1 Stunde weiter erhitzt.

Das Produkt wird mit einer Lösung von 100 g NaOH in 200 ml Wasser versetzt, zerkleinert und über Nacht stehengelassen. Von der Suspension wird unter Normaldruck Wasser abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 50 g KOH unter Rühren zugegeben und 3 Stunden gerührt. Nach Stehenlassen wird die obere Schicht abgetrennt, mit 20 g KOH versetzt und über Nacht stehengelassen. Das Öl wird abgegossen, mit 10 g KOH versetzt und unter Normaldruck destilliert.

Ausbeute: 60,3 g

b) (2-Hydroxy-ethyl)-(2-amino-2-methyl-propyl)-sulfid

234 g 2-Mercaptoethanol werden in 90 ml Dimethoxyethan gelöst. Zu dieser Lösung werden 63,3 g 2,2-Dimethylaziridin zugetropft und 4 Stunden bei 70°C gerührt, eingeengt und im Wasserstrahlvakuum destilliert.

Kp.: 141-142°C (bei 20 mbar); Fp.: 49-51°

c) 3,3-Dimethyl-perhydro-1,4-thiazin

Zu einer Lösung von 14,9 g (2-Hydroxy-ethyl)-(2-amino-2- methyl-propyl)-sulfid (Stufe b) in 100 ml Dimethoxyethan wird unter Rühren bis zur Sättigung Chlorwasserstoff eingeleitet und dann 17,9 g Thionylchlorid zugetropft und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur und danach 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand (2-Chloroethyl)- (2-amino-2-methyl-propyl)-sulfid-hydrochlorid kristallisiert aus.

Das erhaltene Hydrochlorid wird in Wasser gelöst, mit Pottasche stark alkalisch gestellt, in 100 ml Toluol aufgenommen und die wäßrige Phase nochmals mit 2 × 30 ml Toluol ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Pottasche getrocknet, eingeengt und im Wasserstrahlvakuum destilliert.

Ausbeute: 8,1 g; Kp.: 73-75°C (bei 20 mbar)

d) 4-Nitroso-3,3-dimethyl-perhydro-1,4-thiazin

Eine Mischung von 15,7 g 3,3-Dimethyl-perhydro-1,4-thiazin (Stufe c) und 60 ml Eiswasser werden unter Kühlung mit 12 ml 10 n HCl versetzt. Dann wird bei 4 bis 6°C eine Lösung von 12,4 g Natriumnitrat in 40 ml Wasser zugetropft. Man rührt bei Raumtemperatur 4 Stunden nach, stellt mit Pottasche alkalisch und schüttelt mit Ethylacetat aus. Die organische Phase wird getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt.

Ausbeute: 17,5 g; Fp.: Gelbes Öl

e) 4-Amino-3,3-dimethyl-perhydro-1,4-thiazin-hydrochlorid

Eine Lösung von 17,2 g 4-Nitroso-3,3-dimethyl-perhydro- 1,4-thiazin (Stufe d) in 150 ml Tetrahydrofuran wird bei 60-65°C portionsweise mit 4,4 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und danach 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Suspension wird abgekühlt und eine Lösung von 5 ml Wasser in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 20 Minuten werden 10 ml 27gew.-%ige Natronlauge zugetropft und einige Stunden stehengelassen. Dann wird abfiltriert und im eisgekühlten Filtrat das Hydrochlorid gefällt.

Ausbeute: 12,2 g

f) 4-(2-Cyanoethyl-amino)-3,3-dimethyl-perhydro-1,4- thiazin

Zu einer auf -3 bis -5°C gekühlten Lösung von 12,1 g 4-Amino-3,3-dimethyl-perhydro-1,4-thiazin-hydrochlorid (Stufe e) wird eine Lösung von 6,1 g KCN in 30 ml Wasser zugetropft. Dann wird mit Salzsäure der pH-Wert der Lösung auf 7,2 gestellt und danach 16,3 g 39gew.-%iges wäßriges Formaldehyd zugesetzt, wobei der pH-Wert auf 6 bis 7 gehalten wird. Es wird über Nacht bei auf Raumtemperatur ansteigende Temperatur nachgerührt. Die Suspension wird mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet und eingeengt.

Ausbeute: 9,4 g; Fp.: Öl

g) 3-(3,3-Dimethyl-perhydro-1,4-thiazin-4-yl)-sydnonimin- hydrochlorid

9,4 g 4-(2-Cyanoethyl-amino)-3,3-dimethyl-perhydro-1,4- thiazin (Stufe f), 40 ml Ethylacetat, 40 g Eiswasser und 5 ml 10 n Salzsäure werden auf -5°C gekühlt. In diese Mischung werden 5,3 g Natriumnitrit eingetragen und anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, abfiltriert und unter Kühlen 20 ml einer gesättigten Lösung von HCl in Isopropanol zugetropft. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Der Niederschlag wird abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute: 5,9 g; Fp.: 172°C (Zersetzung)

Beispiel 12 N-p-Anisoyl-3-(3,3-dimethylperhydro-1,4-thiazin-4-yl)- sydnonimin

2 g 3-(3,3-Dimethyl-perhydro-1,4-thiazin-4-yl)-sydnonimin- hydrochlorid (Beispiel 11 g) werden in 20 ml Eiswasser gelöst und 1,7 g NaHCO₃ zugegeben. Dann werden 1,7 g p-Anisoylchlorid, gelöst in 20 ml Ethylacetat, zugetropft. Nach dem Nachrühren über Nacht bei Raumtemperatur werden die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene kristalline Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute: 1,9 g; Fp.: 131-133°C

In den nachfolgenden Beispielen A bis F werden pharmazeutische Präparate beschrieben.

Beispiel A

Gelatineweichkapseln, enthaltend 5 mg Wirkstoff pro Kapsel:


pro Kapsel
Wirkstoff\|5 mg
Aus Kokosfett fraktioniertes Triglycerid-Gemisch	150 mg
Kapselinhalt	155 mg

Beispiel B

Injektionslösung, enthaltend 1 mg Wirkstoff pro ml:


pro ml
Wirkstoff\|1,0 mg
Polyethylenglycol 400	0,3 ml
Natriumchlorid	2,7 mg
Wasser zu Injektionszwecken	ad 1 ml

Beispiel C

Emulsion, enthaltend 3 mg Wirkstoff pro 5 ml


pro 100 ml Emulsion
Wirkstoff\|0,06 g
Neutralöl	q. s.
Natriumcarboxymethylcellulose	0,6 g
Polyoxyethylen-stearat	q. s.
Glycerin rein	0,2 bis 2,0 g
Geschmacksstoff	q. s.
Wasser (entsalzt oder destilliert) ad	100 ml

Beispiel D

Rektale Arzneiform, enthaltend 4 mg Wirkstoff pro Suppositorium


pro Suppositorium
Wirkstoff\|4 mg
Suppositoriengrundmasse ad	2 g

Beispiel E

Tabletten, enthaltend 2 mg Wirkstoff pro Tablette


pro Tablette
Wirkstoff\|2 mg
Lactose	60 mg
Maisstärke	30 mg
lösliche Stärke	4 mg
Magnesiumstearat	4 mg
	100 mg

Beispiel F

Dragees, enthaltend 1 mg Wirkstoff pro Dragee


pro Dragee
Wirkstoff\|1 mg
Maisstärke	100 mg
Lactose	60 mg
sec. Calciumphosphat	30 mg
lösliche Stärke	3 mg
Magnesiumstearat	2 mg
kolloidale Kieselsäure	4 mg
	200 mg

Claims

1. Substituierte 3-Aminosydnonimine der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, worin
A den Rest -O-, (CH₃)₂CH-N oder -S-,
R¹ den Rest -CO-R², oder für den Fall, daß A den Rest -S- bedeutet, auch Wasserstoff,
R² (C₁ bis C₄)Alkyl, (C₁ bis C₄)Alkoxy-(C₁ bis C₄)alkyl, (C₁ bis C₄)Alkoxy, (C₅ bis C₇)Cycloalkyl, Phenyl, einen mit 1 bis 3 Halogenatomen und/oder 1 bis 3 Alkylresten mit 1 bis 4 C-Atomen und/oder 1 bis 3 Alkoxyresten mit 1 bis 4 C-Atomen mono-, di- oder trisubstituierten Phenylrest bedeuten.

2. Substituierte 3-Aminosydnonimine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² (C₁ bis C₄)Alkyl, (C₁ bis C₄)Alkoxy, Phenyl oder durch Chlor, Methyl oder Methoxy monosubstituiertes Phenyl bedeutet.

3. N-Ethoxycarbonyl-3-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)-sydnonimin und seine pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid.

4. N-p-Anisoyl-3-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)-sydnonimin und seine pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid.

5. N-Pivaloyl-3-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)-sydnonimin und seine pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid.

6. N-Benzoyl-3-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)-sydnonimin und seine pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze.

7. N-Pivaloyl-3-(4-isopropyl-2,2-dimethyl-piperazin-1- yl)-sydnonimin und seine pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid.

8. N-p-Anisoyl-3-(4-isopropyl-2,2-dimethyl-piperazin-1- yl)-sydnonimin und seine pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid.

9. N-Ethoxycarbonyl-3-(4-isopropyl-2,2-dimethyl-piperazin- 1-yl)-sydnonimin und seine pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, insbesondere sein Dihydrochlorid.

10. 3-(3,3-Dimethyl-perhydro-1,4-thiazin-4-yl)-sydnonimin und seine pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid.

11. N-p-Anisoyl-3-(3,3-dimethyl-perhydro-1,4-thiazin-4- yl)-sydnonimin und seine pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid.

12. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 und/oder 2 angegebenen Verbindung der Formel I oder der in den Ansprüchen 3 bis 11 angegebenen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der Formel Ia die auch in Form eines Säureadditionssalzes vorliegen kann, cyclisiert wird und gegebenenfalls aus dem Säureadditionssalz die freie Verbindung isoliert wird und daß für den Fall, daß eine Verbindung der Formel I mit R¹ = -COR² hergestellt werden soll, die Verbindung der Formel Ia oder ein Säureadditionssalz davon mit einem Acylierungsmittel acyliert wird, das den Rest -COR² einführt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung in einem Lösungs-, Dispergier- oder Verdünnungsmittel bei Temperaturen von -10 bis 40°C, vorzugsweise 0 bis 20°C, mit Hilfe eines Cyclisierungsmittels, das in wäßriger Lösung einen pH-Wert unter 3 einstellt, durchgeführt wird.

14. 3-Amino-sydnonimine der Ansprüche 1 bis 11 und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze als pharmakologische Wirkstoffe zur Anwendung bei der Bekämpfung und Vorbeugung cardiovaskulärer Erkrankungen.

15. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Ansprüche 1 bis 11 oder ein pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz davon als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Zusatzstoffen und gegebenenfalls noch eine oder mehrere andere pharmakologische Wirkstoffe enthält.