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DD281344A5 - Verfahren zur herstellung des hydrosols eines pharmakologischen wirkstoffes - Google Patents

Verfahren zur herstellung des hydrosols eines pharmakologischen wirkstoffes Download PDF

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DD281344A5
DD281344A5 DD87310651A DD31065187A DD281344A5 DD 281344 A5 DD281344 A5 DD 281344A5 DD 87310651 A DD87310651 A DD 87310651A DD 31065187 A DD31065187 A DD 31065187A DD 281344 A5 DD281344 A5 DD 281344A5
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DD
German Democratic Republic
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hydrosol
water
active ingredient
cyclosporin
aqueous medium
Prior art date
Application number
DD87310651A
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English (en)
Inventor
Martin List
Heinz Sucker
Original Assignee
������@������������k��
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Publication date
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Hydrosols eines pharmakologischen Wirkstoffes in einer intravenoes applizierbaren, stabilisierten, pharmazeutisch akzeptablen Form, wobei die Form in waeszrigem Medium suspendiert oder resuspendierbar ist. Das Hydrosol enthaelt feste Wirkstoffteilchen, z. B. von Dihydropyridinen oder Cyclosporinen.{Hydrosol; Herstellungsverfahren; intravenoes, pharmazeutisch akzeptable Form; Wirkstoffteilchen; Dihydropyridine; Cyclosporine}

Description

Anwendungsgebiet dnr Erfindung
Die Erfindung betrifft das Hydroso! eines phar.nakologischen Wirkstoffes in einer intravenös applizierbaren, stabi'isierten, pharmakologisch akzeptablen Form, die in wäßrigem Medium suspendiert oder trocken und resuspendierbar ist, wobei das Hydrosol feste Wirkstoffteilchen enthält.
Charakteristik des bekannten Stai ι des der Technik
Hydrosole sind an sich bereits lange bekannt, und deren feste Teilchen liegen größenordnungsmäßig im Nanometerbereich, variierend von etwa 1 Nanometer)= 10"8 Meter) bis etwa 10000 Nanometer!= 10 M!krometer), vorzugsweise bis 1 Mikrometer.
Sie können durch den bekannten Tyndall-Effekt nachgewiesen werden.
Hydrosole in einer intravenös applizierbaren pharmazeutischen Kompositionsform sind bekannt aus der GB-PS 1516348 und bestehen aus solch an Teilchen und mit solchem Durchmesser im Nanometerbereich, daß sie als wäßrige Suspension keine Komplikationen in Injektionsnadel oder in der Blutzirkulation verursachen. Sie sind genügend klein, um die Kanäle, die sie durchfließen müssen, passieren zu können und ballen darin auch nicht, untor Bildung von Aggregaten, zusammen.
Die Teilchen gemäß der britischen Patentschrift bestehen aus vernetzten Kolloidnanopartikeln, besonders aus vernetzter Gelatine oder vernetzten Cellulosen, welciie den pharmakologischen Wirkstoff- er kann wasserlöslich oder wasserschlechtlöslich sein - in molekularer Verteilung festhalten, da er nicht präzipitieren darf (Seite 5, Zeile 121-Seite 6, Zeile 10).
Nach deren Applikation als Suspension wird aus diesen Nanopartikeln der Wirkstoff mit verlangsamter Geschwindigkeit freigesetzt (Seite 2, Zeilen 50-62).
Ziel der Erfindung Ziel der Erfindung ist die Entwicklung einer verbesserten Arzneimittel-Zubereitung. Darlegung des Wesens der Erfindung Gegenstand dor Erfindung ist dagegen besonders ein Hydrosol von festen Wirkstoffteilchen in einer Form, welche, in wäßrigem Medium suspendiert, sich hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirkung nach Applikation wie eine echte Injektionslösung
verhält.
Der pharmakologischü Wirkstoff dos erfindungsgemäß hergestellten Hydrosols ist, ohne daß ein signifikanter Unterschied
festgestellt werden kann, pharmakologisch so rasch im Blutplasma nachweisbar wie eine konventionelle echte Injektionslösung.
Es wurde bisher nie vorgeschlagen, ein Wirkstoffhydrosol in wäßrigem Medium als intravenöses Injektionspräparat zu
verwenden.
Die Wirkstoffteilchen haben in der neuen Form vorzugsweise einen ststistischen mittleren Durchmesser < 1 Mikrometer,
besonders < 0,5 Mikrometer.
Als Wirkstoff werden für diese Form vorzugsweise solche mit einer Wasserlöslichkeit <0,5g/100ml, speziell <0,1g/100ml bei Zimmertemperatur eingesetzt. Wirkstoffe in diesem Bereich sind z. B. die bekannten Dihydropyridine, besonders solche mit Struktur eines 'l-Aryl-'M-dihydro^.e-dialkyl-S.B-pyridine-dicarboxyl-esters, wie z. B. Isradipin = lsopropyl-methyl-4-(2,1,3-
benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat oder Darodipin = Diethyl-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)·1 Adihydro^.e-dimethyi^.B-pyridindicarboxylat. Darodipin und Isradipin sind z. B. bekannt aus der EP-PS 150 bzw. aus demGB-PS 2037766.
Die Dihydropyridine sind Calciumantagonisten und werden hauptsächlich als Antihypertonika und als Mittel gegen Angina
poctoris eingesetzt. Für die antihypertensive Wirkung werden z. B. bis 250mg, vorzugsweise bis 200mg, besonders bis etwa 50bis 100mg, Darodipin und bis 50mg, vorzugsweise bis 25mg, wie etwa 5 bis 20mg Isradipin, pro Tag oral verabreicht, z. B. 2,5mg
Isradipine zweimal pro Tag. Sie können auch als Lösung intravenös, z. B. 0,5 bis 2 mg während 30 Minuten, wie im Fall von Isradipine verabreicht werden. Andere Wirkstoffe im genannten Löslichkeitsbereich sind Cyclosporine, besonders Cyclosporin A, das eine Wasserlöslichkeit
von <0,004 g/100ml oder Proquazon = 1-lsopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon, das eine Wasserlöslichkeit < 0,1 g/'100ml hat.
Die Cyclosporine bilden eine Klasse von strukturmäßig verschiedenen, poly-N-methylierten Undecapeptiden mit wertvoller
pharmakologischer, besonders immunosuppresiver entzündungshemmender und antiparasitärer, besonders antiprotozoischer Aktivität.
Das erstmals isolierte Cyclosporin, Mutterverbindung der ganzen Klasse, ist der natürlich vorkommende fungale Metabolit Cyclosporin, auch als Cyclosporin A bekannt. Die Herstellung und Eigenschaften wurden z. B. im US-Patent Nr.4,117,118 beschrieben. Danach wurde eine große Verschiedenheit von weiteren natürlichen Cyclosporinen isoliert und identifiziert und viele nichtnatürliche Cyclosporine wurden
durch Synthese oder Halbsynthese oder durch die Anwendung von modifizierten Kulturtechniken hergestellt.
Die Klasse des Cyclosporine ist nun beträchtlich und umfaßt beispielsweise die natürlich vorkommenden Cyclosporine (Thr2)-,
(VaI2)- und (Nva2)-Cyclosporin (auch als Cyclosporine C, D und G bekannt), ebenso wie verschiedene semi-synthetische Derivate,wie deren Dihydroderivate (z.B. wie in den US-Patenten Nr.4,108,985; 4,210,581 und 4,220,641 beschrieben), einschließlich z.B.
(Dihydro-MeBmt'MVal'lCyclosporin (auch als Dihydrocyclosporin D bekannt), und andere natürliche und synthetische
Cyclosporine wie solche beschrieben in den europäischen Patentpublikation Nr. 58134 B1, z. B. ((DJ-Ser^l-Cyclosporin, britische Patentpubükation Nr.2,115,936 A, z.B. (0-Acetyl-(D)-Ser*)-Cyclosporin; und europäische Patentpublikation Nr.86810112.2, z.B.
[Valp-KDl-Methylthio-Sarl'-undlDihydro-MeBmtl'-IVaD^IIDJ-Methylthio-Sarp-Cyclosporin.
(In Übereinstimmung mit nun konventionell gewordener Literatur werden die Cyclosporine durch Rückbezug auf die Strukturvon Cyclosporin [ = Cyclosporin A) definiert.
Dabei werden erst diejenige Reste im Molekül, welche von denen in Cyclosporin verschieden sind, genannt, gefolgt vom Ausdruck: Cyclosporin, damit die verbleibenden Reste definierend welche identisch mit denen in Cyclosporin sind. Cyclosporin hat die Formel I
-A-B-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-HeLeu-MeVal-12 3 4 5 6 7 8 9 10 11
(I)
worin A den [N-methyl-(4R)-4-but-2E-en-1-yl-4-methyl-(L)threonyll-Rest der Formel Il darstellt: Ch\
Dieser Rest wird als -Mebmt abgekürzt.
In diesem Rest hat-X-Y die Bedeutung -CH=CH- [trans] und ist B der alpha-Aminobuttersäurerest, als -alpha Abu- abgekürzt.
So ist (Thr^-Cyclosporin [Cyclosporin C] diejenige Verbindung der Formel I, worin A die obenangedeutete Bezeichnung hat und B: -Thr- ist und ist (Dihydro-MeBmt')-(Val2)-Cyclosporin (Dihydrocyclosporh D) diejenige Verbindung der Formel I, worin A den Dihydro-MeBmt-Rest der Formel Il darstellt, worin -X-Y; -CH2-CH2 und B: -VaI- ist).
Als Muttersubstanz der Klasse hat Cyclosporin das meiste Interesse auf sich gelenkt.
Das primäre klinische Untersuchungsgebiet für Cyclosporin war das eines Immunosuppressivums, besonders in bezug auf seine Verwendung für Empfänger von Organtransplantaten, z.B. Herz, Lunge, Herz-Lunge-Kombination, Leber, Niere, Pankreas, Knochenmark, Haut und Hornhauttransplantaten - und besonders allogenischen Organtransplantaten. Auf diesem Gebiet hat Cyclosporin zu bemerkensweiten Erfolgen geführt. Diese Verbindung ist kommerziell verfügbar und weltweit in klinischem Einsatz.
Parallel dazu ist Cyclosporin bei verschiedenen Autoimmunkrankheiten und Entzündungszuständen, besonders Entzündungen mit als Ursache u. a. eine Autoimmunkomponente wie Arthrithis (z. B. rheumatische Arthritis, Arthritis chronica progrediente und Arthritis deformans) und rheumatische Krankheiten intensiv verwendet worden und sind Berichte und Resultate in In-vitro-Versuchen, auf Tiermodelle und von klinischen Versuchen vielfältig in der Literatur vorhanden.
Spezifische Autoimmunkrankheiten, für die eine Cyclosporintherapie vorgeschlagen oder angewendet wurde, sind u.a. die autoimmune hämotologische Krankheit (wie z.B. hämolytische Anämie, apiastische Anämie, reine rote Blutkörperanämie und idiopatische trombocytopaenie), systemische Lupus erythematosus, Polychondritis, Scelerodoma, Wegener granulamatosis, Dermatomyositis, chronische aktive Hepatitis, Mysthenia gravis, Psoriasis, Steven Johnson-Syndrom, idiopatische Spruw, autoimmune Darmentzündungskrankheit (u.a. eitrige Colitis und Crohn'se Krankheit), endocrine Ophtalmopathie, Gravesche Krankheit, Sarcoidosis, multiple Sclerosis, primäre billiarische Cirrhosis, primäre juvenile Diabetes (Diabetes mellitus Typ I), Uveitis (frühere und spätere), interstitielle Lungenfibrosis, psoriatische Arthritis und Glomerulonephritis (mit und ohne nephrotisches Syndrom, z. B. idiopatisches nephrotisches Syndrom).
Ein weiteres Untersuchungsgebiet .var die potentielle Anwendbarkeit als anti-parasitäres, besonders als anti-protozoisches Agens, mit ais vorgeschlagenen Verwendungsmöglichkeiten die Behandlung von Malaria, Coccidiomycosis und Schistosomiasis.
Die anderen Cyclosporine haben generell die gleiche pharmazeutische Anwendbarkeit als Cyclosporin und verschiedene Vorschläge für deren Verwendung, besonders für eine oder andere der oben angedeuteten Indikationen £.ind in der Literatur zu finden. Sie können z. B. manchmal zugesetzt werden, wenn für eine bestimmte Indikation die benötigten Dosen von Cyclosporin für eine bestimmte Patientengruppe zu stark organtoxisch z. B. nephrotoxisch sind.
Cyclosporin wird, besonders bei Organtransplantationen und autoimmunogenen Krankheiten in Mengen von 50 bis etwa 900 mg pro Tag oral, vorzugweise in Teilmengen 2-bis4mal pro Tag, in Dosierungseinheiten von 12 bis 450 mg verabreicht. Es kann auch intravenös, i. B. 225 bis 375 mg pro Tag, verabreicht werden, wobei eine 1:20 bis 1:100 Verdünnung in wäßrigem Medium aus Ampullen, diel oder 5ml einer Lösung von 50 mg Cyclosporin/rnl enthalten, angewendet wird.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Hydrosol von festen Teilchen eines Cyclosporins oder eines Dihydropyridines in einer stabilisierten, pharmazeutisch akzeptablen Form, welche Form in wäßrigem Medium suspendiert oder trocken und resuspendierbar ist.
Um zu verhindern, daß die Wirkstoffteilchen in Wasser ihre Größe ändern und z. B. die Größe von den größeren Teilchen auf Kosten der kleineren Teilchen zunimmt, wird ein Stabilisator zugefügt, der den Zerteilungsgrad der Teilchen im Hydrosol
aufrechterhält.
Im Falle von z. B. Dihydropyridinen, wie Darodipin, Isradipin oder von Proquazon wird als Stabilisator vorzugsweise Ethyicellulose gewählt, speziell eine niedrig viskose Variante.
im Fall von Cyclosporinen, wie Cyclosporin A, wird vorzugsweise eine Gelatine gewählt, besonders eine modifizierte Gelatine,wie z. B. der Plasmaexpander Gelafundin" oder eine solche Gelatine aus einem hochgereinigten Kollagenhydrolysat, diekaltwasserlöslich ist.
Im allgemeinen ist das Gewichtsverhältnis Wirkstoff :Stabilisatoretwa1:1bis1:50und das Gewichtsverhältnis Wirkstoff:Wasser
etwa 1:300 bis 1:1500.
Das Gewichtsverhältnis Wirkstoff :Ethylcellulose ist vorzugsweise zwischen 1:1; und 1:4, besonders 1:2,5 im Fall von Darodipin
oder Isradipin; im Fall von Proquazon zwischen 1:3 und 1:5 und speziell 1:4. Das Gewichtsverhältnis Wirkstoff:Wasser istvorzugsweise zwischen 1:400 und 1:600, speziell 1:500, besonders für Dihydropyridine wie Darodipin oder Isradipin oder fürProquazon.
Das Gewichtsverhältnis Wirkstoff:Gelatine ist vorzugsweise zwischen 1:5 bis 1:30; besonders 1.10 bis 1:30 und speziell 1:20 im Fall von Cyclosporin A. Das Gewichtsverhältnis Wirkstoff:Wassor ist bei Cyclosporinen vorzugsweise zwischen 1:800 und
1:1200, wie 1:1000 im Falle von Cyclosporin A.
Ein trockenes Hydrosol, wie ein Lyophilisat, ist jedoch auch möglich, besonders von Cyclosporinen, wie Cyclosporin A. Zur He stellung eines trockenen Hydrosols wird vorzugsweise ein Gelatin als Stabilisator eingesetzt. Neben dem Stabilisator wird vorzugsweise ebenfalls eine Säure als Peptisator zugefügt, wie z. B. Essigsäure oder Zitronensäure. Im Falle von Zitronensäure ist das Gewichtsverhältnis Wirkstoff !Zitronensäure vorzugsweise zwischen 1:8 und 1:12 und
besonders 1:10.
Wenn ein trockenes Hydrosol hergestellt wird, wird vorzugsweise zusätzlich ein Trägermaterial, wie Dextran, Saccharose, Clycine, Lactose, Polyvinylpyrrolidon oder besonders ein Polyol, wie Mannitol, zugefügt, vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis Wirkstoff:Trägermaterial etwa 1:20 bis 1:100. Im Fall von Mannitol ist das Gewichtsverhältnis Wirkstoff :Mannitol vorzugsweise zwischen 1:40 und 1:60, besonders 1:50. Das Trägermaterial bildet beim Trocknen, besonders
beim Lyophilisieren, ein Gerüst, das die Hydrosoiteilchen auf Distanz hält und das Zusammenballen verhindert.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Hydrosols eines pharmazeutischen Wirkstoffes in intravenös
applizierbarer, stabilisierter, pharmazeutisch akzeptabler Form, die in wäßrigem Medium suspendiert oder trocken undrosuspendierbar ist.
Ein solches Verfahren ist bekannt aus der bereits oben zitierten GB-PS 1516348. Die in der obigen Zitierung beschriebenen vernetzten Wirkstoff enthaltenden Nanopartikel werden hergestellt, indem das Basismaterial für die Nanopartikel, wie Gelatine oder Serumalbumin, in kolloidale wäßrige Lösung gebracht und das gebildete Kolloid einer Desolvatisierung unterworfen wird. Die Desolvatisierung wird mit Salzen, wie Na2SO4, oder/und mit einem Alkohol ausgeführt, und zwar bis zu solchem Grad, daß
das Kolloid in Nanopartikelgröße ausgefällt wird, was am besten mit Alkohol reguliert werden kann.
Bis zu diesem Moment kann der Wirkstoff an die Flüssigkeit zugefügt werden: als wäßrige Lösung, wenn er wasserlöslich ist,
oder als organische Lösung, wenn er wasserschlechtlöslich ist.
Im letzten Fall wird der Wirkstoff vorzugsweise in dom Alkohol, mit dem der gewünschte Desolvatisierungsgrad des Kolloids
genau eingestellt werden kann, zugefügt.
Die sich bildenden Kolloidnanopartikel aus Trägermaterial werden den Wirkstoff in molekularer Form durch Kohäsion
festhalten.
Da die so entstandene Suspension nicht eingespritzt werden kann -sie enthält einen in diesen Konzentrationen pharmazeutisch
nicht akzeptablen Alkohol und/oder Salz - muß ein Auswaschen erfolgen, was die herbeigeführte Desolvatisierung wiederrückgängig machen würde und die erhaltene Kolloidnanopartikelstabilität wieder verloren gehen ließe.
Dies wird nun verhindert, indem vor dem Auswaschen des Trägermaterial der Kolloidnanopartikel erst noch mit einem Aldehyd
chemisch vernetzt und dadurch physikalisch fixiert und stabilisiert wird.
Besonders die chemische Vernetzung führt dazu, daß die Wirkstofffreisetzung aus den vernetzten Kolloidnanopartikeln jedoch
nur noch in verzögertem Ausmaß stattfinden kann. Erst nach dem Auswaschen ist die vorbekannie Komposition gebrauchsfertigund in lyophilisierter Form lagerbar.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren werden besonders Hydrosoiteilchen hergestellt, die pharmakokinetisch und
pharmakodynamisch im Blutplasma so rasch wirksam sind wie eine echte Injektionslösung.
Die erfindungsgemäßen Hydrosoiteilchen werden generell anders hergestellt und aufgebaut: Gegenstand der Erfindung ist, daß durch Vermischen einer Lösung eines im Wasser schwer löslichen Wirkstoffes in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel mit einer verhältnismäßig großen Menge Wasser ein Hydrosol von festen Wirkstoffteilchen gebildet werden wird, wobei sich entweder im organischen Lösungsmittel ein nicht in Wasser lösliches Kolloid
befindet, welches das sich bildende Wirkstoffhydrosol stabilisiert und das Hydrosol gegebenenfalls zu einer in wäßrigem
Medium resuspendierbaren Form getrocknet wird. Der Unterschied mit dem bekannten Verfahren ist, daß die erfindungsgemäßen Hydrosoiteilchen aus Wirkstoffmasse bestehen
und nicht aus vernetzter Gelatin- oder Albuminmasse und - im Fall der Verwendung von wasserlöslichem Kolloid - mitauswechselbaren Kolloidteilchen oder- im Fall der Verwendung eines wasserunlöslichen Kolloids - mit festen, aberunvernetzten - Kolloidteilchen verbunden sind. Das Kolloid stabilisiert das Hydrosol.
Auf die Desolvatisierung, das Entfernen der Salze und die chemische Vernetzung des vorbekannten Verfahrens kann verzichtet
werden.
Die neuen Hydrosolformen können besonders zubereitet werden, indem eine Lösung des Wirkstoffes in einem mit Wasser
mischbaren Lösungsmittel, wie in einem Alkohol, wie Ethanol oder Isopropanol, oder in Aceton, mit einer verhältnismäßiggroßen Menge Wasser vermischt wird, so groß, daß ein Hydrosol entsteht.
Das Vermischen geschieht außerdem vorzugsweise so rasch, daß Teilchen in möglichst enger Größenverteilung entstehen. Eine enge Größenverteilung ist erforderlich, damit eine sofortige und eine nachträgliche Materialumverteilung über die Teilchen
in der Suspension vermieden wird und keine größeren Teilchen auf Kosten von kleineren wachsen (= Ostwaldreifung), was zur
Instabilität des Hydrosols führt. Das Vermischen geschieht auch darum so rasch, damit die Hydrosolteilchen möglichst
gleichzeitig in größtmöglicher Anzahl entstehen.
Die Fixierung der Teilchengröße ist nur möglich, wenn der Einfluß des Wirkstofflösungsmittels minimalisiert und das organische Lösungsmittel vorzugsweise völlig entfernt wird. Das Entfernen kann durch Verdampfen, z.B. in einem Rotationsverdampfer, stattfinden. Das von Wirkstofflösungsmittel weitgehend befreite Hydrosol kann dann zur intravenösen Injektion verwendet werden. Das Verdampfen kann jedoch auch so weit fortgesetzt werden, daß auch das Wasser des Hydrosols verdampft, was vorzugsweise
durch Lyophilisieren geschieht, um die Redispergierbarkeitzu gewährleisten.
Bei völliger Verdampfung des Wasser kann ein trockenes Lyophilisat gebildet werden, besonders mit Cyclosporin A, Gelatine, Mannitol und Säurezusatz. Ein solches Lyophilisat ist besonders geeignet, die Stabilität des Hydrosols auf Dauer zu
gewährleisten.
Das Lyophilisat kann zur Herstellung von pharmazeutischen Kompositionen verschiedenster Art und z. B. mit destilliertem Wasser redispergiert und mit unverändertem Zerteilungsgrad für intravenöse Applikation eingesetzt werden. Din Dosierungsmenge des Wirkstoffes ist im allgemeinen etwa gleich wie für die konventionelle i.V. Lösung. Gegenstand der Erfindung ist somit auch das erfindungsgemäße Hydrosol zur Verwendung bei der Herstellung einer
pharmazeutischen Komposition, welche dieses Hydrosol als wirksamen Bestandteil enthält, und die betreffendenpharmazeutischen Kompositionen selber.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische Kompositionen zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, z. B. von Hypertension oder Angina pectoris, wenn sie Dihydropyridine als Wirkstoffe enthalten, oder zur Verwendung als Immunosuppressivum oder gegen Autoimmunkrankheiten, Entzündungszustände oder -krankheiten mit Autoimmunkomponente oder gegen parasitäre Infektionen, einschließlich die Behandlungsmethode, bei der diese
pharmazeutischen Kompositionen verwendet worden.
Beispiel 1 Im 40ml Ethanol 94% werden 1 g Ethylcellulose N7 (Dow Chemical} und 0,4g Darodipin gelöst. Diese Lösung wird unter starkem Rühren schnell in 200ml Aqua dest., 20°C, gegossen. Im Rotationsverdampfer bei 5O0C wird unter vermindertem Druck 5 min Ethanol abgedampft. Grob ausgefallene Anteile werden durch Filtration (Papierfilter mit einer Porengröße von 5 Mikrometer, Schleicher u. Schüll)
getrennt.
Der mittlere Durchmesser der Teilchen beträgt 0,116 Mikrometer. Der Polydispersitätsfaktor ist 28%. Die Messung wurde mit
einem Malvern Submicron Particle Analyser Typ 4600 SM ausgeführt.
Beispiel 2
0,2g Cyclosporin A werden in 8ml Ethanol 94% gelöst. Die Lösung wird durch eine 0,2 Mikrometer Membran filtriert und bei2O0C unter starkem Rühren durch eine Injektionsnadel in eine Vorlage aus Mannit 10,0g, kaltwasserlöslichar Gelatine (Stoess)4,0g und Zitronensäure 2,0g, die mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 200,0ml gebracht worden war, gespritzt.
Anschließend werden entsprechende Mengen in geeignete Gefäße abgefüllt und lyophilisiert. Zur Anwendung werden Lyophilisate mit destilliertem Wasser redispergiert. Der mittlere Durchmesser der Teilchen beträgt 0,274 Mikrometer und der Polydispersitätsfaktor 46%. Beispiel 3
0,8g Ethylcellulose (N22 Horcules) werden in 20ml Ethanol 94%, das 0,2g Proquazon enthält, gelöst und unter Rühren in 100mldestilliertem Wasser von 700C gegossen Anschließend wird im Rotationsverdampfer während 5 min bei 5O0C und vermindertem
Druck das Äthanol abgedampft. Der mittlere Durchmesser der Teilchen beträgt 0,152Mikrometer und der Polydispersitätsfaktor 2. Die Messung wurde mit dem ,Nanosizer" der Fa.Coulter ausgeführt, mit dem gleichen Meßprinzip des obenerwähnten Meßgerätes. Der Polydispersitätsfaktor ist bei diesem Gerät eine dimensionslose Maßzahl für die Verteilungsbreite, wobei 0 für monodispers
und S für sehr breit steht.
Beispiel 4 In 40ml Ethanol 94% werden 1 g EthylceHulose N7 (DowChemical) und 0,4g Progesteron gelöst. Die Lösung wird unter Rühren bei 2O0C schnell in einer Vorlage aus 0,4g kaltwasserlöslicher Gelatine, die mit destilliertem Wasser auf 200ml aufgefüllt wurde, verteilt. Das Gemisch wird weiterbehi.idelt wie im Beispiel 1. Der mittlere Teilchendurch;nesser beträgt 0,245Mikrometer, gemessen wie im Beispiel 3 beschrieben.
Beispiele 5-8
Es wird verfahren wie im Beispiel 1, wobei 0,4g Darodipin durch:
0,4 g Progesteron oder
0,4g Dexamethasonacetat oder
0,4 g Beclomethasondipropionat oder
0,4 g Fluocinoionacetonid
ersetzt wird.
Der mittlere Durchmesser der entstandenen Teilchen beträgt:
0,140 Mikrometer 0,140 Mikrometer 0,145 Mikrometer bzw
0,140 Mikrometer
Der Polydispersitätsfaktor beträgt in allen Fällen 3.
Beispiel 9
In 20ml Ethanol 94% werden 1 g Ethylcellulose und 0,4g Beclomethasondipropionat gelöst.
Dia Lösung wird unter starkem Rühren schnell in eine Vorlage aus 2,0g kaltwasserlöslichem Kollagenhydrolysat (Stoesj), das mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 100ml gebracht wurde, gegossen.
Danach wird verfahren wie im Beispiel 1.
Die mittlere Teilchengröße beträgt 0,129 Mikrometer, gemessen, wie im Beispiel 3 beschrieben. Der Polydispersitätsfaktor ist
Beispiel 10
In 40ml Ethanol 94% werden 1 g Ethylcellulose N 7 (Dow Chemical) und 0,4g Isradipin gelöst.
Die Lösung wird unter starkern Rühren in eine Vorlage aus 10,0g Mannit und 1 ,Og Zitronensäure, die mit einem Plasmaexpander auf Gelatinebasis auf ein Volumen von 200ml gebracht worden ist, gegossen.
Danach wird verfahren wie im Beispiel 1.
Der mittlere Durchmesser der Teilchen beträgt 0,320 Mikrometer, gemessen, wie im Beispiel 3 beschrieben.
Der Polydispersitätsfaktor ist 3.
Anschließend werden entsprechende Mengen in geeignete Gefäße abgefüllt und lyophilisiert.
Zur Anwendung werden die Lyophilisate mit destilliertem Wasser redispergiert.
Beispiel 11
In Versuchen mit 5 narkotisierten Kaninchen wurde ein Hydrosol von 2mg Darodipin in 1ml Flüssigkeit gemäß Beispiel 1 mit einer Lösung von 2 mg Darodipin in einem Gemisch aus 2 ml Ethanol und 2 ml Polyethylenglykol 400 verglichen. Beide Proben wurden mit einer isotonischen Glucoselösung auf eine Konzentration von 100 Mikrogramm per ml verdünnt. Die Tiere erhielten die Proben in einer Menge von 100 Mikrogramm Wirkstoff pro kg Körpergewicht über 10 Minuten injiziert. Es konnten in den Versuchen keine abweichenden systemischen hämodynamischen Effekte der Suspension gegenüber der echten Lösung, wie bezüglich des mittleren Blutdrucks, Puls, Blutdrucks im Herzvertikel, der Kontraktionskraft des Herzens, des Herzausstoßvolumens und der gesamten peripheren Durchblutung, festgestellt werden.
Beispiel 12
Vier Beagle-Hunde erhielten im Crossover Infusionen von je 20ml eines resuspendierten Lyophilisats, das gemäß Beispiel 2 hergestellt wurde und das 20,4 mg Cyclosporin A enthielt und 20 ml des verdünnten Konzentrats der Handelsform Sandimmun"-Lösung*, die 30mg Cyclosporin A und daneben polyoxyethyliertes Rizinusöl und Ethanol als Solubilisator enthielt. Von beiden Infusionen wurden die Blutspiegelkurven des Wirkstoffes über 48 Stunden aufgenommen.
Zum korrekten Vergleich wurden die Blutspiegelwerte aus 20,4mg Sandimmunhydrosol auf 30mg normiert.
In der nachfolgenden Figur 1 sind die Plasmakonzentrationen in ng/ml als Funktion der Zeit t in Stunden aufgeführt:
= Cyclosporin A-Hydrosol = Sandimmunn-Lösung
Es können keine signifikanten Unterschiede in Plasmaspiegeln der Infusionsformen nachgewiesen werden. Die jeweiligen Mittelwerte der beiden Plasmaspiegelserien lagen in den Standardabweichungen des anderen.
* eingetragene Marke

Claims (37)

1. Verfahren zur Herstellung des Hydrosols eines piiarmakologischen Wirkstoffes in einer intravenös applizierbaren, stabilisierten pharmazeutisch akzeptablen Form, wobei die Form in wäßrigem Medium suspendiert odor trocken und resuspendierbar ist, dadurch gekennzeichnet, daß durch Vermischen einer Lösung eines in Wasser schwer löslichen Wirkstoffes in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel mit einer im Verhältnis großen Menge Wasser ein Hydrosol von festen Wirkstoffteilchen gebildet wird, wobei sich entweder im organischen Lösungsmittel ein nicht in Wasser lösliches Kolloid gelöst und/oder im Wasser ein wasserlösliches Kolloid befindet, welches das sich bildende Wirkstoffhydrosol stabilisiert und das Hydrosol gegebenenfalls zu einer in wäßrigem Medium resuspendierbaren Form getrocknet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die eventuelle Trocknung durch Lyophilisieren erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß von einer Wirkstofflösung in Alkohol, Isopropanol oder Aceton ausgegangen wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß neu aus dem wäßrigen Medium des gebildeten Hydrosols das organische Lösungsmittel abgedampft wird.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Hydrosol von festen Teilchen eines pharmakolog'ischen Wirkstoffes in einer intravenös applizierbaren, stabilisierten, pharmazeutisch, akzeptablen Form hergestellt wird, die in wäßrigen Medium suspendiert oder trocken und resuspendierbar ist und sich hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirkung nach Applikation in Suspension wie eine ochte Injektionslösung verhält.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Hydrosol von festen TeiLnen eines Cyclosporins in einer stabilisierten, pharmazeutisch akzeptablen Form hergestellt wird, die in wäßrigem Medium suspendiert oder trocken und resuspendierbar ist.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Hydrosol von festen Veilchen eines Dihydropyridins in einer stabilisierten, pharmazeutisch akzeptablen Form hergestellt wird, die in wäßrigem Medium suspendiert oder trocken und resuspendierbar ist.
δ.
Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffteilchen einen
statistischen mittleren Durchmesser von <1 Mikrometer aufweisen.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffteilchen einen statistischen mittleren Durchmesser von <0,5 Mikrometer aufweisen.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrosol Wirkstoffe mit einer Wasserlöslichkeit von <0,5/100ml enthält.
11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5 und 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrosol aus einem Dihydropyridin besteht.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrosol aus Isradipin besteht.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrosol aus Darcdipin besteht.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und R bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrosol aus einem Cyclosporh besteht.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrosol aus Cyclosporin A besteht.
16. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5 und 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrosol aus Proquazon besteht.
17. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrosol einen Stabilisator enthält, der den Zerteilungsgrad der Wirkstoffhydrosolteilchen aufrechterhält.
18. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Stabilisator Ethylcellulose ist.
19. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrosol eine pharmazeutisch annehmbare Gelatine als Stabilisator enthält.
20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrosol aus einem Copräzipitat von Wirkstoff mit Stabilisator besteht.
21. Verfahren nach den Ansprüchen 11 bis 13 und 18, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Hydrosol das Gewichtsverhältnis Wirkstoff:Ethylcellulose 1:1 bis 1:4 beträgt.
22. Verfahren nach Anspruch 16 und 18, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Hydrosol das Gewichtsverhältnis Wirkstoff.-Ethylcellulose 1:3 bis 1:5 beträgt.
23. Vorfahren nach den Ansprüchen 11 bis 13 oder 16 und einem der Ansprüche 18,21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrosol in wäßrigem Medium ein Gewichtsverhältnis Wirkstoff :Wasser von 1:400 bis 1:600 aufweist.
24. Verfahren nach den Ansprüchen 14 bis 15 mit Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß in dem " Hydrosol das Gewichtsverhältnis Wirkstoff !Gelatine 1:10 bis 1:30 beträgt.
25. Verfahren nach den Ansprüchen 14 bis 15 mit einem der Ansprüche 19 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrosol in wäßrigem Medium ein Gewichtsverhältnis Wirkstoff: Wasser von 1:800 bis 1:1200 aufweist.
26. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 16 mit einem der Ansprüche 17 bis 19 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrosol die Form eines Lyophilisats aufweist.
27. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrosol eine Substanz, welche für das Hydrosol in trockenem Zustand als Trägermaterial funktioniert, enthält.
28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrosol ein Polyol als Trägermaterial enthält.
29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, c'aß das Hydrosol Mannitol enthält.
30. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrosol ein Gewichtsverhältnis von Wirkstoff:Mannitol von 1:40 bis 1:80 aufweist.
31. Verfahren nach den Ansprüchen 17 bis 19 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß daß Hydrosol einen Säurezusatz enthält.
32. Vorfahren nach Anspuch 31, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrosol ein Gewichtsverhältnis Wirkstoff !Zitronensäure von 1:8 bis 1:12 aufweist.
33. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß ein stabilisiertes Hydrosol, dessen feste Teilchenphase
i) hauptsächlich aus einem Cyclosporin besteht oder
ii) ein Cyclosporin in nicht-molekularer Verteilung enthält, hergestellt wird.
34. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß ein Hydrosol, das
a) eine erste Phase aus Teilchen, welche
i) hauptsächlich aus einem Cyclosporin bestehen oder
ii) ein Cyclosporin in nicht-molekularer Verteilung enthalten und
b) eine zweite Phase, welche die erste Hydrosolteüchenphase stabilisiert, enthält, hergestellt wird.
35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß ein Hydrosol hergestellt wird, dessen zweite Phase eine zweite Teilchenphase darstellt.
36. Produkt, dadurch gekennzeichnet, daß es durch Entfernen der wäßrigen Phase eines Hydrosols gemäß einem der Ansprüche 33 bis 3D erhalten wird.
37. Hydrosol oder Produkt gemäß einem der Ansprüche 1 bis 35 und 36, dadurch gekennzeichnet, daß es bei der Herstellung einer pharmazeutischen Komposition verwendet wird.
Hierzu 1 Seite Zeichnung
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