[go: up one dir, main page]

AT397914B - Pharmazeutisches präparat für die intravenöse wirkstoffapplikation mit hydrosolen im nanometerbereich - Google Patents

Pharmazeutisches präparat für die intravenöse wirkstoffapplikation mit hydrosolen im nanometerbereich Download PDF

Info

Publication number
AT397914B
AT397914B AT0333087A AT333087A AT397914B AT 397914 B AT397914 B AT 397914B AT 0333087 A AT0333087 A AT 0333087A AT 333087 A AT333087 A AT 333087A AT 397914 B AT397914 B AT 397914B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
cyclosporin
pharmaceutical preparation
hydrosol
preparation according
particles
Prior art date
Application number
AT0333087A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA333087A (de
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6316557&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=AT397914(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of ATA333087A publication Critical patent/ATA333087A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT397914B publication Critical patent/AT397914B/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5169—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

AT 397 914 B
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat für die intravenöse Applikation eines pharmakologischen Wirkstoffes mit Hydrosolen im Nanometerbereich bis 1000 nm in wäßrigem Medium suspendiert oder trocken und resuspendierbar.
Hydrosole sind an sich bereits lange bekannt und deren feste Teilchen liegen größenordnungsmäßig im 5 Nanometerbereich, variierend von etwa 1 Nanometer (= 10~9 Meter) bis etwa 10.000 Nanometer (= 10
Mikrometer), vorzugsweise bis 1 Mikrometer. Sie können durch den bekannten Tyndall-Effekt nachgewiesen werden,
Hydrosole in einer intravenös applizierbaren pharmazeutischen Kompositionsform sind aus der GB-PS 1 516 348 bekannt und bestehen aus solchen Teilchen und mit solchem Durchmesser im Nanometerbe-io reich, daß sie als wäßrige Suspension keine Komplikationen in der Injektionsnadel oder in der Blutzirkulation verursachen. Sie sind genügend klein, um die Kanäle, die sie durchfließen müssen, passieren zu können und ballen darin auch nicht unter Bildung von Aggregaten zusammen. Die Teilchen gemäß der oben genannten GB-PS bestehen aus vernetzten Kolloidnanopartikeln, insbesondere aus vernetzter Gelatine oder vernetzten Cellulosen, welche den pharmakologischen Wirkstoff - er kann wasserlöslich oder schlecht 15 wasserlöslich sein - in molekularer Verteilung festhalten, da er nicht präzipitieren darf (Seite 5, Zeile 121 -
Seite 6, Zeile 10). Nach deren Applikation als Suspension wird aus diesen Nanopartikeln der Wirkstoff mit verlangsamter Geschwindigkeit freigesetzt (Seite 2, Zeilen 58-62).
Gegenstand der Erfindung ist dagegen ein pharmazeutisches Präparat mit Hydrosolen im Nanometerbereich bis 1000 nm und einem Gehalt an Polymeren auf Basis natürlicher Polymere in flüssiger 20 Suspension bzw. als Trockenpräparat, dadurch gekennzeichnet, daß Cyclosporin als Wirkstoff in Form eines Hydrosols als bzw. in den Nanoteilchen in fester Form vorliegt und diese durch Zusatz eines natürlichen Polymers sowie gegebenenfalls einer Säure als Peptisator hinsichtlich ihrer Größenverteilung stabilisiert sind. Diese Hydrosole von festen Wirkstoffteilchen liegen in einer Form vor, welche, in wäßrigem Medium suspendiert, sich hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirkung nach Applikation wie eine echte Injektionslö-25 sung verhält. Der pharmakologische Wirkstoff des erfindungsgemäß enthaltenen Hydrosols ist so rasch im Blutplasma nachweisbar wie bei einer konventionellen echten Injektionslösung, ohne daß ein signifikanter Unterschied festgestellt werden kann. Es wurde bisher nie vorgeschlagen, ein Wirkstoffhydrosol in wäßrigem Medium als intravenöses Injektionspräparat zu verwenden. Die Wirkstoffteilchen haben in der neuen Form vorzugsweise einen statistischen mittleren Durchmesser <1 Mikrometer, insbesondere <0,5 Mikrome-30 ter.
Als Wirkstoff werden für diese Form, wie bereits gesagt, Cyclosporine eingesetzt, insbesondere Cyclosporin A, das eine Wasserlöslichkeit von <0,004 g/100 ml hat. Die Cyclosporine bilden eine Klasse von strukturmäßig verschiedenen, poly-N-methylierten Undecapeptiden mit wertvoller pharmakologischer, insbesondere immunosuppressiver, entzündungshemmender und antiparasitärer, insbesondere antiprotozoischer 35 Aktivität. Das erstmals isolsierte Cyclosporin, Mutterverbindung der ganzen Klasse, ist der natürlich vorkommende, fungale Metabolit Cyclosporin, auch als Cyclosporjn A bekannt. Die Herstellung und Eigenschaften wurden z.B. in der US-PS 4 117 118 beschrieben. Danach wurde eine große Anzahl verschiedener natürlicher Cyclosporine isoliert und identifiziert, und viele nicht-natürliche Cyclosporine wurden durch Synthese oder Halbsynthese oder durch die Anwendung von modifizierten Kulturtechniken 40 hergestellt. Die Klasse der Cyclosporine ist nun beträchtlich und umfaßt beispielsweise die natürlich vorkommenden Cyclosporine (Thr2)-, (Val2)- und (Nva2)-Cyclosporin (auch als Cyclosporin C, D und G bekannt), ebenso wie verschiedene semisynthetische Derivate, wie deren Dihydroderivate (z.B. wie in den US-PSen Nr. 4 108 985, 4 210 581 und 4 220 641 beschrieben), einschließlich z.B. (Dihydro-MeBmt1)-(Val2)-Cyclosporin (auch als Dihydrocyclosporin D bekannt), und andere natürliche und synthetische 45 Cyclosporine, wie sie im EP 58 134, z.B. [(D)-Ser8]-Cyclosporin, in der GB-PS 2 115 936, z.B. [O-Acetyl-(D)-Ser2 ]-Cyciosporin, und in der EPA 86810112.2,z.B. [Val]2- [(D)-Methylthio-Sar]3- und [Dihydro-MeBmt]1-[Val]2- [(D)-Methyithio-Sar]3-Cyclosporin, beschrieben sind. In Übereinstimmung mit nun konventionell gewordener Literatur werden die Cyclosporine durch Rückbezug auf die Struktur von Cyclosporin (= Cyclosporin A) definiert. Dabei werden erst diejenigen Reste im Molekül, welche von denen in Cyclosporin so verschieden sind, genannt, gefolgt vom Ausdruck "Cyclosporin", damit die verbleibenden Reste definierend, welche identisch mit denen in Cyclosporin sind.
Cyclosporin hat die Formet
55 -Ä-B-Sar-i4eLeu~Val-^ieL«x-&ia“ (D) Ala-MeLeu-MeLea-MeVaJ.- I 1234 567 8 9 10 11 i 2
AT 397 914 B worin A den [N-methyl-(4R)-4-but-2E-en-1-yl-4-methyl-(L)threonyl]-Rest der Formel
II darstellt. Dieser Rest wird als -MeBmt abgekürzt. In diesem Rest besitzt -X-Y die Bedeutung -CH = CH-(trans). B steht für den α-Aminobuttersäurerest und wird als «-Abu- abgekürzt.
So ist (Thr2)-Cyc!osporin (Cyclosporin C) diejenige Verbindung der Formel I, worin A die obengenannte Bezeichnung hat und B für -Thr- steht. (Dihydro-MeBmt1)-(Val2)-Cyclosporin (Dihydrocyclosporin D) ist diejenige Verbindung der Formel I, worin A den -Dlhydro-MeBmt-Rest der Formel II darstellt, worin -X-Y- = -CH2-CH2- und B = -Val- ist.
Als Muttersubstanz der Klasse hat Cyclosporin das meiste Interesse auf sich gelenkt. Das primäre klinische Untersuchungsgebiet für Cyclosporin war das eines Immunosuppressivums, insbesondere in Bezug auf seine Verwendung für Empfänger von Organtransplantaten, z.B. Herz, Lunge, Herz-Lunge-Kombination, Leber, Niere, Pankreas, Knochenmark, Haut und Homhauttransplantaten, und insbesondere von allogenischen Organtransplantaten. Auf diesem Gebiet hat Cyclosporin zu bemerkenswerten Erfolgen geführt. Diese Verbindung ist kommerziell verfügbar und weltweit in klinischem Einsatz. Parallel dazu ist Cyclosporin bei verschiedenen Autoimmunkrankheiten und Entzündungszuständen, insbesondere bei Entzündungen mit als Ursache u.a. eine Autoimmunkomponente, wie Arthritis (z.B. rheumatische Arthritis, Arthritis chronica progrediente und Arthritis deformans) und bei rheumatischen Krankheiten intensiv verwendet worden. Diesbezügliche Berichte und Resultate von in vitro-Versuchen, in Tiermodelien und von klinischen Versuchen in der Literatur sind vorhanden. Spezifische Autoimmunkrankheiten, für die eine Cyclosporintherapie vorgeschlagen oder angewendet wurde, sind u.a. die autoimmune hämotologische Krankheit (z.B. hämolytische Anämie, apiastische Anämie, reine rote Blutkörperanämie und idiopatische Trombocytopaenie), systemische Lupus erythematosus, Polychondritis, Scelerodoma, Wegener granulama-tosis, Dermatomyositis, chronische aktive Hepatitis, Mysthenia gravis, Psoriasis, Steven Johnson-Syndrom, idiopatische Spruw, autoimmune Darmentzündungskrankheit (u.a. eitrige Colitis und Crohn’se Krankheit), endocrine Ophtalmopathie, Grave'sche Krankheit, Sarcoidosis, multiple Sclerosis, primäre billiarische Cirr-hosis, primäre juvenile Diabetes (Diabetes mellitus Typ I), Uveitis (frühere und spätere), interstitielle Lugenfibrosis, psoriatische Arthritis und Glomerulonephritis (mit und ohne nephrotisches Syndrom, z.B. idiopatisches nephrotisches Syndrom). Ein weiteres Untersuchungsgebiet war die potentielle Anwendbarkeit als antiparasitäres, insbesondere als antiprotozoisches Agens, mit als vorgeschlagenen Verwendungsmöglichkeiten die Behandlung von Malaria, Coccidiomycosis und Schistosomiasis. Die anderen Cyclosporine haben generell die gleiche pharmazeutische Anwendbarkeit wie Cyclosporin, und verschiedene Vorschläge für deren Verwendung, insbesondere für eine der oben angedeuteten Indikationen, sind in der Literatur zu finden. Beispielsweise können sie manchmal zugesetzt werden, wenn für eine bestimmte Indikation die benötigten Dosen von Cyclosporin für eine bestimmte Patientengruppe zu stark organtoxisch, z.B. nephrotoxisch, sind. Cyclosporin wird insbesondere bei Organtransplantationen und autoimmunogenen Krankheiten bekannterweise in Massen von 50 bis 900 mg pro Tag oral, vorzugsweise in Teitmassen 2 bis 4 mal pro Tag, in Dosierungseinheiten von 12 bis 450 mg verabreicht. Es kann auch intravenös, z.B. 225 bis 375 mg pro Tag verabreicht werden, wobei eine t:20 bis 1:100 Verdünnung in wäßrigem Medium aus Ampullen, die 1 oder 5 ml einer Lösung von 50 mg Cyclosporin/ml enthalten, angewendet wird.
Gegenstand der Erfindung ist wie bereits weiter oben ausgeführt, ein pharmazeutisches Präparat enthaltend ein Hydrosol von festen Teilchen eines Cyclosporins in einer stabilisierten, pharmazeutisch akzeptablen Form, welche Form in wäßrigem Medium suspendiert oder trocken und resuspendierbar ist. Um zu verhindern, daß die Wirkstoffteilchen in Wasser ihre Größe ändern und z.B. die Größe von den 3
AT 397 914 B größeren Teilchen auf Kosten der kleineren Teilchen zunimmt, ist ein Polymer als Stabilisator sowie vorzugsweise zusätzlich eine Säure als Peptisator enthalten, die den Zerteiiungsgrad der Teilchen im Hydrosol aufrecht erhalten. Als Stabilisator wird vorzugsweise eine Gelatine gewählt, insbesondere eine modifizierte Gelatine, z.B. der Plasmaexpander GelafundinR (Fa Braun, Melsungen), oder eine Gelatine aus einem hochgereinigten Kollagenhydrolysat, die kaltwasserlöslich ist. Im allgemeinen ist das Massen Verhältnis Wirkstoff/Stabi lisator 1/1 bis 1/50 und das Massenverhältnis Wirkstoff/Wasser etwa 1/300 bis 1/1500.
Das Massenverhältnis Wirkstoff/Gelatine ist vorzugsweise zwischen 1/5 bis 1/30, insbesondere 1/10 bis 1/30 und speziell 1/20 im Fall von Cyclosporin A. Das Massenverhältnis Wirkstoff/Wasser ist vorzugsweise zwischen 1/800 und 1/1200, wie 1/1000 im Falle von Cyclosporin A.
Ein trockenes Hydrosol, wie ein Lyophilisat, ist jedoch auch möglich. Zur Herstellung eines trockenen Hydrosols wird ebenfalls vorzugsweise eine Gelatine als Stabilisator eingesetzt. Neben dem Stabilisator wird vorzugsweise ebenfalls eine Säure als Peptisator zugefügt, z.B. Essigsäure oder Zitronensäure. Im Falle von Zitronensäure ist das Massenverhältnis Wirkstoff/Zitronensäure vorzugsweise zwischen 1/8 und 1/12 und insbesondere 1/10.
Wenn ein trockenes Hydrosol hergestellt wird, ist zusätzlich ein Trägermaterial, wie Dextran, Saccharose, Glycin, Lactose, Polyvinylpyrrolidon oder insbesondere ein Polyol, wie Mannit enthalten, vorzugsweise ist das Massenverhältnis Wirkstoff/Trägermaterial 1/20 bis 1/100. Im Fall von Mannit ist das Massenverhältnis Wirkstoff/Mannit vorzugsweise zwischen 1/40 und 1/60, insbesondere 1/50. Das Trägermaterial bildet beim Trocknen, insbesondere beim Lyophilisieren, ein Gerüst, das die Hydrosolteilchen auf Distanz hält und das Zusammenballen verhindert.
Gemäß der bereits oben zitierten GB-PS 1 516 348 werden die darin beschriebenen vernetzten, Wirkstoffe enthaltenden Nanopartikeln hergestellt, indem das Basismaterial für die Nanopartikeln, wie Gelatine oder Serumalbumin, in kolloidale wäßrige Lösung gebracht und das gebildete Kolloid einer Desolvatisierung unterworfen wird. Die Desolvatisierung wird mit Salzen, wie Na2S04 oder/und mit einem Alkohol ausgeführt, und zwar bis zu solchem Grad, daß das Kolloid in Nanopartikelgröße ausgefällt wird, was am besten mit Alkohol reguliert werden kann. Bis zu diesem Moment kann der Wirkstoff der Flüssigkeit als wäßrige Lösung, wenn er wasserlöslich ist, oder als organische Lösung, wenn er schlecht wasserlöslich ist, zugefügt werden. Im letzten Fall wird der Wirkstoff vorzugsweise in dem Alkohol, mit dem der gewünschte Desolvansierungsgrad des Kolloids genau eingestellt werden kann, zugefügt. Die sich bildenden Kolloidnanopartikeln aus Trägermaterial werden den Wirkstoff in molekularer Form durch Kohäsion festhalten. Da die so entstandene Suspension nicht eingespritzt werden kann - sie enthält einen in diesen Konzentrationen pharmazeutisch nicht akzeptablen Alkohol und/oder ein Salz - muß ein Auswaschen erfolgen, was die herbeigeführte Desolvatisierung wieder rückgängig machen würde und die erhaltene Kolloidnanopartikelstabilität wieder verloren gehen ließe. Dies wird nun verhindert, indem vor dem Auswaschen das Trägermaterial der Kolloidnanopartikel erst noch mit einem Aldehyd chemisch vernetzt und dadurch physikalisch fixiert und stabilisiert wird. Insbesondere die chemische Vernetzung führt dazu, daß die Wirkstofffreisetzung aus den vernetzten Kolloidnanopartikeln jedoch nur noch in verzögertem Ausmaß stattfinden kann. Erst nach dem Auswaschen ist die vorbekannte Komposition gebrauchsfertig und in lyophilisierter Form lagerbar.
Die erfindungsgemäßen Präparate, die Hydrosolteilchen enthalten, sind hingegen pharmakokinetisch und pharmakodynamisch im Blutplasma so rasch wirksam wie eine echte Injektionslösung.
Ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäß enthaltenen Hydrosols eines Cyclosporins in intravenös applizierbarer, stabilisierter, pharmazeutisch akzeptabler Form, welche Form in wäßrigem Medium suspendiert oder trocken und resuspendierbar ist, führt auf generell andere Weise zu generell anders aufgebauten, erfindungsgemäß enthaltenen Hydrosolteilchen. Es wird durch Vermischen einer Lösung des im Wasser schwer löslichen Wirkstoffes in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel mit einer verhältnismäßig großen Menge Wasser ein Hydrosol von festen Wirkstoffteilchen gebildet, wobei sich entweder im organischen Lösungsmittel ein nicht in Wasser lösliches Kolloid gelöst oder im Wasser ein wasserlösliches Kolloid befindet, welches das sich bildende Wirkstoffhydrosol stabilisiert gegebenenfalls wird das Hydrosol zu einer in wäßrigem Medium resuspendierbaren Form getrocknet wird.
Der Unterschied zu dem bekannten Verfahren ist, daß die eriindungsgemäß enthaltenen Hydrosolteilchen aus Wirkstoffmasse bestehen und nicht aus vernetzter Gelatirt- oder Afbuminmasse und daß sie - im Fall der Verwendung von wasserlöslichem Kolloid - mit auswechselbaren Kolfoidteilchen oder - im FaU der Verwendung eines wasserunlöslichen Kolloids - mit festen aber unvernetzten Kolloidteilchen verbunden sind. Das Kolloid stabilisiert das Hydrosol. Auf die Desolvatisierung, das Entfernen der Salze und die chemische Vernetzung kann verzichtet werden. Die neuen Hydrosolformen können insbesondere zubereitst werden, indem eine Lösung des Wirkstoffes in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. in einem Alkohol, wie Ethanol oder Isopropanol, oder in Aceton, mit einer verhältnismäßig großen Menge Wasser 4

Claims (14)

  1. AT 397 914 B vermischt wird, so groß, daß ein Hydrosol entsteht. Das Vermischen geschieht außerdem vorzugsweise so rasch, daß Teilchen in möglichst enger Größenverteilung entstehen. Eine enge Größenverteilung ist erforderlich, damit eine sofortige und eine nachträgliche Materialumverteilung über die Teilchen In der Suspension vermieden wird und keine größeren Teilchen auf Kosten von kleineren wachsen (= Ostwaldrei-5 fung), was zur Instabilität des Hydrosols führt. Das Vermischen geschieht auch darum so rasch, damit die Hydrosolteilchen möglichst gleichzeitig in größtmöglicher Anzahl entstehen. Die Fixierung der Teilchengröße ist nur möglich, wenn der Einfluß des Wirkstofflösungsmittels minimalisiert und das organische Lösungsmittel vorzugsweise völlig entfernt wird. Das Entfernen kann durch Verdampfen, z.B. in einem Rotationsverdampfer stattfinden. Das von Wirkstofflösungsmittel weitgehend befreite Hydrosol kann dann io zur intravenösen Injektion verwendet werden. Das Verdampfen kann jedoch auch so weit fortgesetzt werden, daß auch das Wasser des Hydrosols verdampft, was vorzugsweise durch Lyophilisieren geschieht, um die Redispergierbarkeit zu gewährleisten. Bei völliger Verdampfung des Wassers kann ein trockenes Lyophilisat gebildet werden, Insbesondere mit Cyclosporin A, Gelatine, Mannit und Säurezusatz. Ein solches Lyophilisat ist insbesondere geeignet, die Stabilität des Hydrosols auf Dauer zu gewährleisten. Das 75 Lyophilisat wird zur Herstellung von pharmazeutischen Kompositionen verschiedenster Art verwendet und kann z.B. mit destilliertem Wasser redispergiert und mit unverändertem Zerteilungsgrad, für intravenöse Applikation eingesetzt werden. Die Dosierungsmenge des Wirkstoffes ist im allgemeinen gleich wie für die konventionelle i.v. Lösungen. Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutische Präparate, die das erfindungsgemäße 20 Hydrosol als wirksamen Bestandteil enthalten. Sie eignen sich zur Verwendung als Immunosuppressivum oder gegen Autoimmunkrankheiten, Entzündungszustände oder -krankheiten mit Autoimmunkomponente oder gegen parasitäre Infektionen. Beispiel 1: 25 0,2 g Cyclosporin A werden in 8 ml Ethanol 94% gelöst. Die Lösung wird durch eine 0,2 Mikrometer Membran filtriert und bei 20· C unter starkem Rühren durch eine Injektionsnadel in eine Vorlage aus 10 g Mannit, 4 g kaltwasserlöslicher Gelatine und 2 g Zitronensäure, die mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 200 ml gebracht worden war, gespritzt. Anschließend werden entsprechende Mengen in 30 geeignete Gefäße abgefüllt und lyophilisiert. Zur Anwendung werden die Lyophilisate mit destilliertem Wasser redispergiert. Der mittlere Durchmesser der Teilchen beträgt 0.274 Mikrometer und der Polydispersitätsfaktor 46%. Beispiel 2: 35 Vier Beagle-Hunde erhielten im Crossover Infusionen von je 20 ml eines resuspendierten Lyophilisats, das gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde und das 20,4 mg Cyclosporin A enthielt, und 20 ml des verdünnten Konzentrats der Handelsform SandimmunR-Lösung (eingetragene Marke Sandoz Pharma), die 30 mg Cyclosporin A und daneben polyoxyethyliertes Rizinusöl und Ethanol als Solubilisator enthielt. Von beiden 40 Infusionen wurden die Blutspiegelkurven des Wirkstoffes über 48 Stunden aufgenommen. Zum korrekten Vergleich wurden die Blutspiegelwerte aus 20,4 mg Sandimmunhydrosol auf 30 mg normiert. In der nachfolgenden Figur I sind die Plasmakonzentrationen in ng/ml als Funktion der Zeit t in Stunden angeführt: = Cyclosporin A-Hydrosol 45 = SandimmunR-Lösung Es können keine signifikanten Unterschiede in Plasmaspiegeln der Infusionsformen nachgewiesen werden. Die jeweiligen Mittelwerte der beiden Plasmaspiegelserien lagen in den Standardabweichungen des anderen. so Patentansprüche t. Pharmazeutisches Präparat für die intravenöse· Wirkstoffapplikation mit Hydrosolen im (Vanameterbe-reich bis 1000 nm und einem Gehait an Polymeren auf Basis natürlicher Polymere in flüssiger Suspension bzw. als Trockenpräparat zur Herstellung eines derartigen Injektionspräparates, dadurch 55 gekennzeichnet, daß Cyclosporin als Wirkstoff in Form eines Hydrosols in Form von Nanoteilchen in fester Form voriregt und diese durch Zusatz eines natürlichen Polymers sowie gegebenenfalls einer Säure als Peptisator hinsichtlich ihrer Größenverteilung stabilisiert sind. 5 AT 397 914 B
  2. 2. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrosoiteilchen einen statistischen mittleren Durchmesser unter 0,5 Mikrometer aufweisen.
  3. 3. Pharmazeutisches Präparat gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das 5 enthaltene Cyclosporin eine Löslichkeit in Wasser von unter 0,5 g/100 ml aufweist.
  4. 4. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclosporin A als Wirkstoff enthalten ist. io
  5. 5. Pharmazeutisches Präparat gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Stabilisator Gelatine enthalten ist.
  6. 6. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Massenverhältnis Cyclosporin/Gelatine von 1/10 bis 1/30 beträgt. 15
  7. 7. Pharmazeutisches Präparat gemäß den Ansprüchen 4, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Massenverhältnis Cyciosporin/Wasser von 1/800 bis 1/1200 beträgt.
  8. 8. Pharmazeutisches Präparat gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 in Form eines Lyophilisats, dadurch 20 gekennzeichnet, daß die festen Hydrosoiteilchen mit einem Träger kombiniert vorliegen.
  9. 9. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Träger ein Polyol vorliegt.
  10. 10. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Träger Mannit vorliegt.
  11. 11. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Massenverhältnis Cyclosporin/Mannit von 1/40 bis 1/60 beträgt. 30
  12. 12. Pharmazeutisches Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Säure als Peptisator enthält.
  13. 13. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es Zitronensäure als 35 Peptisator enthält.
  14. 14. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Massenverhält-nis Cyclosporin/Zitronensäure von 1/8 bis 1/12 beträgt. 40 Hiezu 1 Blatt Zeichnungen 6
AT0333087A 1986-12-19 1987-12-17 Pharmazeutisches präparat für die intravenöse wirkstoffapplikation mit hydrosolen im nanometerbereich AT397914B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3643392 1986-12-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA333087A ATA333087A (de) 1993-12-15
AT397914B true AT397914B (de) 1994-08-25

Family

ID=6316557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0333087A AT397914B (de) 1986-12-19 1987-12-17 Pharmazeutisches präparat für die intravenöse wirkstoffapplikation mit hydrosolen im nanometerbereich

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5389382A (de)
JP (1) JP2617958B2 (de)
KR (1) KR960005136B1 (de)
AT (1) AT397914B (de)
BE (1) BE1000848A3 (de)
CA (1) CA1308656C (de)
CH (1) CH679451A5 (de)
DD (1) DD281344A5 (de)
DE (1) DE3742473C2 (de)
DK (2) DK173319B1 (de)
ES (1) ES2028492A6 (de)
FR (1) FR2608427B1 (de)
GB (1) GB2200048B (de)
GR (1) GR871938B (de)
HU (1) HU205861B (de)
IE (1) IE61179B1 (de)
IL (1) IL84855A (de)
IT (1) IT1230118B (de)
LU (1) LU87079A1 (de)
MY (1) MY102037A (de)
NL (1) NL194638C (de)
NZ (1) NZ222964A (de)
PT (1) PT86399B (de)
SE (1) SE503020C2 (de)
ZA (1) ZA879533B (de)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
GB2222770B (en) * 1988-09-16 1992-07-29 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
DE4140195C2 (de) * 1991-12-05 1994-10-27 Alfatec Pharma Gmbh Pharmazeutisch applizierbares Nanosol und Verfahren zu seiner Herstellung
DE59206324D1 (de) * 1991-12-05 1996-06-20 Alfatec Pharma Gmbh Pharmazeutisch applizierbares nanosol und verfahren zu seiner herstellung
DE4140172C2 (de) * 1991-12-05 1995-12-21 Alfatec Pharma Gmbh Retardform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel
DE4140185C2 (de) * 1991-12-05 1996-02-01 Alfatec Pharma Gmbh Ein 2-Arylpropionsäurederivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung
DE4140184C2 (de) * 1991-12-05 1995-12-21 Alfatec Pharma Gmbh Akutform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel
DE4140179C2 (de) * 1991-12-05 1995-12-21 Alfatec Pharma Gmbh Akutform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel
DE4140191C2 (de) * 1991-12-05 1998-02-19 Alfatec Pharma Gmbh Retardform für ein Indometacin oder Acemetacin enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung
DE4140194C2 (de) * 1991-12-05 1998-02-19 Alfatec Pharma Gmbh Ein Dihydropyridinderivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung
DE4140183C2 (de) * 1991-12-05 1995-12-21 Alfatec Pharma Gmbh Retardform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel
CZ278863B6 (en) * 1992-09-07 1994-07-13 Galena Medicinal preparations with n-methylated cyclic undecapeptides
KR0146671B1 (ko) * 1994-02-25 1998-08-17 김충환 사이클로스포린-함유 분말 조성물
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
US5962019A (en) * 1995-08-25 1999-10-05 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5834017A (en) * 1995-08-25 1998-11-10 Sangstat Medical Corporation Oral cyclopsporin formulations
US5827822A (en) * 1996-03-25 1998-10-27 Sangstat Medical Corporation Cyclosporin a formulations as nanoparticles
US5766629A (en) * 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5858401A (en) * 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
EP1369111A1 (de) * 1996-10-03 2003-12-10 Hermes Biosciences, Inc. Hydrophile Mikropartikel und Verfahren zu deren Herstellung
US6249717B1 (en) * 1996-11-08 2001-06-19 Sangstat Medical Corporation Liquid medication dispenser apparatus
US6008191A (en) * 1997-09-08 1999-12-28 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
US6346511B1 (en) 1997-09-08 2002-02-12 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6187747B1 (en) 1997-09-08 2001-02-13 Panacea Biotech Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
ATE314388T1 (de) 1997-10-08 2006-01-15 Isotechnika Inc Deuterierte und undeuterierte cyclosporin-analoga und ihre verwendung als immunmodulierende agentien
DE19856432A1 (de) 1998-12-08 2000-06-15 Basf Ag Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen
US6447806B1 (en) 1999-02-25 2002-09-10 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprised of stabilized peptide particles
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20040121014A1 (en) * 1999-03-22 2004-06-24 Control Delivery Systems, Inc. Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6217895B1 (en) * 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US6656504B1 (en) * 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
US6375972B1 (en) 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
DE10040707A1 (de) * 2000-08-17 2002-03-14 Braun Melsungen Ag Kolloidale Pharmakomodulation injizierter Arzneimittel
ES2326040T3 (es) 2001-10-19 2009-09-29 Isotechnika Inc. Sintesis de analogos de ciclosporina.
US7060672B2 (en) * 2001-10-19 2006-06-13 Isotechnika, Inc. Cyclosporin analog formulations
DE10205362A1 (de) * 2002-02-08 2003-08-21 Abbott Gmbh & Co Kg Verfahren zur Herstellung wasserdispergierbarer Trockenpulver von in Wasser schwer löslichen Verbindungen
US8871241B2 (en) * 2002-05-07 2014-10-28 Psivida Us, Inc. Injectable sustained release delivery devices
US7838034B2 (en) 2002-07-30 2010-11-23 Grunenthal Gmbh Intravenous pharmaceutical form of administration
DE10234784A1 (de) * 2002-07-30 2004-02-19 Günenthal GmbH Intravenös applizierbare, pharmazeutische Darreichungsform
EP1592406A2 (de) * 2003-02-13 2005-11-09 Phares Pharmaceutical Research N.V. Lipophile zusammensetzungen
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US7754243B2 (en) * 2004-08-03 2010-07-13 Clemson University Research Foundation Aqueous suspension of nanoscale drug particles from supercritical fluid processing
DE102005011786A1 (de) * 2005-03-11 2006-09-14 Pharmasol Gmbh Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen
US9248101B2 (en) * 2005-04-13 2016-02-02 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg Method for the gentle production of ultrafine particle suspensions and ultrafine particles and the use thereof
DE102005053862A1 (de) * 2005-11-04 2007-05-10 Pharmasol Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung hochfeiner Partikel sowie zur Beschichtung solcher Partikel
US9561178B2 (en) * 2006-07-25 2017-02-07 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
CA2669392C (en) 2006-11-17 2016-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Nanocrystals for use in topical cosmetic formulations and method of production thereof
DE102007001473A1 (de) 2007-01-08 2008-07-10 Andreas Lemke Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und/oder Nanosuspensionen durch aufbauende Mikronisierung in Gegenwart von Trockeneis und hohem Druck
JP2010524919A (ja) * 2007-04-23 2010-07-22 サン、ファーマスーティカル、インダストリーズ、リミテッド 医薬組成物
US20090087460A1 (en) * 2007-10-02 2009-04-02 Hamamatsu Photonics K.K. Solid composition, microparticles, microparticle dispersion liquid, and manufacturing methods for these
JP5161528B2 (ja) * 2007-10-02 2013-03-13 浜松ホトニクス株式会社 パクリタキセル微粒子、パクリタキセル微粒子分散液、および、これらの製造方法
JP5149585B2 (ja) * 2007-10-02 2013-02-20 浜松ホトニクス株式会社 微粒子分散液製造方法
US8861813B2 (en) * 2008-03-13 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Multi-function, foot-activated controller for imaging system
HU230862B1 (hu) 2008-04-28 2018-10-29 DARHOLDING Vagyonkezelő Kft Berendezés és eljárás nanorészecskék folyamatos üzemű előállítására
DE102008037025C5 (de) 2008-08-08 2016-07-07 Jesalis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel bzw. einer Wirkstoffpartikel-Festkörperform
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US20110238036A1 (en) * 2009-12-23 2011-09-29 Psivida Us, Inc. Sustained release delivery devices
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
EP2583672A1 (de) 2011-10-17 2013-04-24 PharmaSol GmbH Nanokristalle und amorphe Nanopartikel und Verfahren zur Herstellung davon mit einem Niederspannungsverfahren
WO2015071841A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Druggability Technologies Holdings Limited Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
EP3544614A4 (de) 2016-11-28 2020-08-05 Lipocine Inc. Orale testosteron-undecanoat-therapie
AU2019308326A1 (en) 2018-07-20 2021-03-18 Lipocine Inc. Liver disease

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2500771A1 (de) * 1974-01-10 1975-07-17 Pasteur Institut Verfahren zur behandlung von hydrophoben arzneimitteln
GB1516348A (en) * 1974-09-18 1978-07-05 Pharma Soc Of Victoria Injectable compositions
CH646052A5 (de) * 1979-04-13 1984-11-15 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung.
EP0138216A2 (de) * 1983-10-14 1985-04-24 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited IFN-Präparat mit verzögerter Abgabe für parentale Verabreichung
EP0147171A2 (de) * 1983-12-28 1985-07-03 Tokyo Tanabe Company Limited Pulverförmige Zubereitung einer amorphen Dihydropyridinverbindung
EP0200068A2 (de) * 1985-04-27 1986-11-05 Bayer Ag Arzneizubereitung enthaltend Dihydropyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US107288A (en) * 1870-09-13 Improvement in thread-spools
DE738604C (de) * 1935-07-09 1943-08-23 Rudolf Degkwitz Dr Verfahren zur Herstellung von Hydrosolen mit waehlbarer Gestalt und waehlbarer Groesse der kolloiden Teilchen
JPS5831210B2 (ja) * 1973-04-09 1983-07-05 武田薬品工業株式会社 アンテイナスイセイケンダクエキノセイゾウホウ
DE2362785A1 (de) * 1973-12-18 1975-06-26 Atmos Fritzsching & Co Gmbh Verfahren zum haltbarmachen von kristallsuspensionen
CA1098444A (en) * 1975-05-26 1981-03-31 Leo Geller Peptide preparations with prolonged action
US4117118A (en) * 1976-04-09 1978-09-26 Sandoz Ltd. Organic compounds
IT1142172B (it) * 1978-10-19 1986-10-08 Sandoz Ag Nuovo impiego in terapeutica della ciclosporina-a e della diidrociclosporina-c
US4361580A (en) * 1980-06-20 1982-11-30 The Upjohn Manufacturing Company Aluminum ibuprofen pharmaceutical suspensions
IT1209276B (it) * 1980-11-05 1989-07-16 Magis Farmaceutici Composizione farmaceutica per la somministrazione orale del metilestere dell'acido 13a-etil-2,3,5,6,12,13,13a,13b-ottaidro-12-idrossi1h-indolo-[3,2,1-de] pirido [3,2,1-ij] [1,5] naftiridina -12-carbossilico
PH20649A (en) * 1981-09-22 1987-03-16 Gist Brocades Nv Bismuth containing composition and method for the preparation thereof
GB8322364D0 (en) * 1983-08-19 1983-09-21 May & Baker Ltd Compositions of matter
CA1239349A (en) * 1983-10-10 1988-07-19 Eberhard F. Gottwald Pharmaceutical composition containing cimetidine
DE3347579A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Zubereitungen schwer wasserloeslicher anthelminthika und verfahren zu ihrer herstellung
CA1282405C (en) * 1984-05-21 1991-04-02 Michael R. Violante Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2500771A1 (de) * 1974-01-10 1975-07-17 Pasteur Institut Verfahren zur behandlung von hydrophoben arzneimitteln
GB1516348A (en) * 1974-09-18 1978-07-05 Pharma Soc Of Victoria Injectable compositions
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
CH646052A5 (de) * 1979-04-13 1984-11-15 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung.
EP0138216A2 (de) * 1983-10-14 1985-04-24 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited IFN-Präparat mit verzögerter Abgabe für parentale Verabreichung
EP0147171A2 (de) * 1983-12-28 1985-07-03 Tokyo Tanabe Company Limited Pulverförmige Zubereitung einer amorphen Dihydropyridinverbindung
EP0200068A2 (de) * 1985-04-27 1986-11-05 Bayer Ag Arzneizubereitung enthaltend Dihydropyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
CA1308656C (en) 1992-10-13
AU8282887A (en) 1988-06-23
IL84855A0 (en) 1988-06-30
JP2617958B2 (ja) 1997-06-11
DD281344A5 (de) 1990-08-08
DK173345B1 (da) 2000-08-07
AU606908B2 (en) 1991-02-21
KR960005136B1 (ko) 1996-04-22
GB2200048B (en) 1991-02-06
GB2200048A (en) 1988-07-27
GR871938B (en) 1988-04-05
FR2608427B1 (fr) 1991-02-08
BE1000848A3 (fr) 1989-04-18
ES2028492A6 (es) 1992-07-01
US5389382A (en) 1995-02-14
FR2608427A1 (fr) 1988-06-24
ZA879533B (en) 1989-08-30
IT8748729A0 (it) 1987-12-18
DK173319B1 (da) 2000-07-24
DE3742473C2 (de) 1998-11-19
HU205861B (en) 1992-07-28
GB8729404D0 (en) 1988-02-03
NL194638C (nl) 2002-10-04
SE8705043D0 (sv) 1987-12-17
HUT52941A (en) 1990-09-28
DK664187A (da) 1988-06-20
ATA333087A (de) 1993-12-15
PT86399A (pt) 1989-01-17
MY102037A (en) 1992-02-29
CH679451A5 (de) 1992-02-28
NL194638B (nl) 2002-06-03
DE3742473A1 (de) 1988-07-28
JPS63165312A (ja) 1988-07-08
NL8702998A (nl) 1988-07-18
SE8705043L (sv) 1988-06-20
NZ222964A (en) 1991-01-29
IL84855A (en) 1992-03-29
KR880007061A (ko) 1988-08-26
PT86399B (pt) 1994-10-31
DK200000266A (da) 2000-02-21
IE873425L (en) 1988-06-19
LU87079A1 (fr) 1988-07-14
IT1230118B (it) 1991-10-07
DK664187D0 (da) 1987-12-17
IE61179B1 (en) 1994-10-05
SE503020C2 (sv) 1996-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT397914B (de) Pharmazeutisches präparat für die intravenöse wirkstoffapplikation mit hydrosolen im nanometerbereich
DE60031184T2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Fenofibrat und Verfahren zu deren Herstellung
DE69721729T2 (de) [3'-DESOXY-3-OXO-MeBmt]1-[Val]2-CICLOSPORIN ENTHALTENDE ARZNEIMITTELEMULSION
DE69631601T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen von cyclosporine mit einer polyethoxylierten hydroxy-fettsaäure
DE4003844B4 (de) Neue Cyclosporin enthaltende galenische Formulierungen
DE60027171T2 (de) Nanopartikelzusammensetzungen enthaltend amorphes cyclosporin und deren herstellungsverfahren und verwendungsverfahren
AT410896B (de) Teilchen enthaltend biologisch aktives peptid
DE3930928C2 (de) Cyclosporin enthaltende pharmazeutische Formulierungen
DE69720045T2 (de) Verfahren und zusammensetzungen mit verbesserter bioverfügbarkeit von bioaktiven wirkstoffen für mukosale abgabe
DE69101291T2 (de) Zusammensetzung zur kontrollierten Abgabe von Medikamenten.
DE4208258B4 (de) Verfahren zur Herstellung von kristallinem Ciclosporin in kugelartiger Teilchenform und seine Verwendung, insbesondere zur pulmonalen Verabreichung
AT395819B (de) Wasserloesliche monoester als solubilisatoren fuer pharmakologische wirkstoffe und pharmazeutische hilfsstoffe
DE69825137T2 (de) Liposomale Erythropoietin-Dispersion
DE69732308T2 (de) Arzneistoffverabreichungssystem mit hyaluronsäure
CH680650A5 (de)
DE69511539T2 (de) Eine cyclosporin enthaltende zubereitung und ein verfahren für ihre herstellung
EP0616801A1 (de) Verfahren zur Herstellung einer Liposomendispersion im Hochdruckbereich
DE69921409T2 (de) Cyclosporin enthaltende Zusammensetzungen
DE2515001A1 (de) Prostaglandin enthaltende gefriergetrocknete pulver
DE60018715T2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Cyclosprin als aktiven Bestandteil
EP0869811B1 (de) Immunologisch wirksame mistelextraktzubereitungen
DE3830494A1 (de) Wasserloesliche monoester als solubilisatoren fuer pharmakologische wirkstoffe und pharmazeutische hilfsstoffe
DE102012019029A1 (de) Arzneiformulierungen zur oralen Gabe von therapeutischen Substanzen und Verfahren zur Herstellung
EP2111871A1 (de) Stabilisierte Flüssigformulierung

Legal Events

Date Code Title Description
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee
ELA Expired due to lapse of time