DD261786A5

DD261786A5 - Verfahren zur herstellung von naphthalinderivaten

Info

Publication number: DD261786A5
Application number: DD28610686A
Authority: DD
Inventors: Tameo Iwasaki; Kohki Takashima
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co. Ltd.,Jp
Priority date: 1985-01-11
Filing date: 1986-01-10
Publication date: 1988-11-09
Also published as: JPS61163264A; DK9886D0; SU1581217A3; DK9886A; SU1577697A3; DE3600575C2; DE3600575A1

Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Naphthalinderivaten der allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon. Die Naphthalinderivate (I) und deren Salze weisen eine ausgezeichnete hypolipaemische Aktivitaet auf und sind fuer die Behandlung oder Prophylaxe von Hyperlipidaemie und/oder Arteriosklerosis geeignet. Formel (I)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Naphthalinderivaten, die wertvolle hypolipämische Mittel sind.

CHARAKTERISTIK DER BEKANNTEN TECHNISCHEN LÖSUNG:

Hyperlipämie/ wie Hypercholesterolämie, sie bekanntlich die Hauptrisikofaktoren für Arteriosklerose, einschliesslich Atherosklerose, und als hyperlipämische-Mittel sind schon Arzneimittel, wie Clofibrate (chemische Bezeichnung: 2-(4-Chlorophenoxy)-2-methylpropansäureethylester), Probucol (chemische Bezeichnung: 4,4' -/T1 -Methylethyliden) bis (thio)_7bis/2 ,6-bis (1 ,1 dimethylethyl)-phenol?) und Cholestyraminharz, verwendet worden.

Es ist bekannt, dass Cholesterin im Blutserum in

13 3.87- 461472

unterschiedlichen Formen vorliegt, wie einem sehr niedrig-dichten Lipoprotein (VLDL)-cholesterin, niedrig-dichten Lipoprotein (LDL)-cholesterin und hoch-dichtem Lipoprotein (HDL)-cholesterin. In diesem Zusammenhang ist es auch bekannt, dass HDL eine therapeutische oder prophylaktische Wirkung auf Arteriosklerose hat, weil es die Wirkung, dass sich Cholesterin an der Arterienwand ablagert, während VLDL und LDL die Ablagerung von Cholesterin induzieren und dadurch ursächlich Arteriosklerose verursachen (Annals of Internal Medicine, Bd. 90, Seiten 85 bis 91 (1979)).

Es besteht deshalb auf dem Gebiet der Therapie oder Prophylaxe von Arteriosklerosis ein Bedürfnis, hypolipämische Mittel zur Verfügung zu stellen, welche das Gesamtserumcholesterinniveau erniedrigen und gleichzeitig das Serum-HDL-Cholesterinniveau erhöhen.

ZIEL DER ERFINDUNG:

Aufgabe der Erfindung ist es deshalb,, neue hypolipä-. mische Mittel zur Verfügung zu stellen, welche die vorgenannte Eigenschaft aufweisen.

30 DARLEGUNG DES WESENS DER ERFINDUNG:

Aufgrund von Untersuchungen wurde festgestellt, dass

die nachfolgenden neuen Naphthaliderivate der allgemeinen Formel (I) 9^H

R"

und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze wertvolle hypolipämische Mittel sind. Darin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom oder Niedrigalkoxycarbonyl und R Niedrigalkoxycarbonyl,

3 4 jeder der Reste R und R Niedrigalkoxy oder einer der Reste R und R ein Wasserstoffatom oder der andere Rest Niedrigalkoxy; und

Ring A ist ein substituierter oder unsubstituierter Benzolring mit der Einschränkung, dass

(a)

1 2

wenn beide Reste R und R Methoxycarbo-

nyl oder der Ring A einen Benzolring der Formel ist oder

(b)

wenn R ein Wasserstoffatom, R Ethoxy-

carbonyl und der Ring A ein Benzolring der Formel

ist,

jeder der Reste R³. und R Niedrigalkoxy mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eine der Reste R und R ein Wasserstoffatom und der andere Niedrigalkoxy bedeutet.

Die Naphthalinderivate (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon weisen eine starke hypolipämische Aktivität auf und haben die besondere Eigenschaft, dass sie das Serum HDL-Cholesterin-Niveau erhöhen und gleichzeitig das Gesamtcholesterinniveau erniedrigen. Beispielsweise wurde die Wirkung einer Testverbindung (Dosis 20 mg-% in der Nahrung) auf das Gesamtcholesterinniveau und das Serum-HDL-Cholesterinniveau untersucht, indem man Ratten mit einer Diät ernährte, welche mit Cholesterin und Natriumcholat angereichert war. Dabei zeigte 1-(3,4-Dimethoxyphenyl) -2 ,3-bis (methoxycarbonyl) -4-hydroxy-6 ,7 ,8-trimethoxynaphthalin der vorliegenden Erfindung eine 52 %-ige Erniedrigung im Gesamtcholesterinniveau und eine 86 %-ige Erhöhung im Serum-HDL-Cholesterinniveau, Darüber hinaus sind die Naphthalinderivate der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze nur sehr wenig toxisch und weisen im wesentlichen keine /'"'Ί unerwünschten Nebenwirkungen, wie eine hepatitische Disfunktion, auf. Bei oraler Verabreichung an Mäuse in einer Dosis von 1.000 mg/kg von 1 -(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)—4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin starb keine der Mäuse innerhalb von 5 Tagen nach der oralen Verabreichung.

Typische Beispiele für Naphthalinderivate der vorliegenden Erfindung sind solche der Formel (I), in

denen R ein Wasserstoffatom oder Niedrigalkoxycarbonyl bedeutet (z.B.. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl) und worin R ein Niedrigalkoxycarbonyl bedeutet (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl);

3 4 jeder der Reste R und R bedeutet Niedrig-

alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy,

3 4

Butoxy) oder einer der Reste R und R ist ein Wasserstoff atom und der andere Niedrigalkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Is-propoxy, Butoxy); und der Ring A ist ein unsubstituierter Benzolring, ein Benzolring, der mit einer Niedrigalkylendioxygrupp.e (z.B. Methylendioxy, Ethylendioxy) substituiert ist oder ein Benzolring mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus NLedrigalkyl (z.B. Methyl,; Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl), Niedrigalkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy', Isopropoxy, Butoxy), Phenylniedrigalkoxy (beispielsweise Benzyloxy, Phenethyloxy), Hydroxy und Kalogenatomen (z.B. ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom).

Von diesen Derivaten sind bevorzugte Beispiele solche

1 der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom oder

ein Niedrigalkoxycarbonyl und R ein Niedrigalkoxycarbonyl bedeuten, und jeder der Reste R und

4 3

R Niedrigalkoxy bedeutet oder einer der Reste R

4 und R ein Wasserstoffatom und der andere Niedrigalkoxy^'bedeutet, und der Ring A ein B.enzolring der Formeln

ist, worin R ein Wasserstoffatom, ein Niedrigalkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl) oder Niedrigalkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Iso-

propoxy, Butoxy) bedeutet; R Niedrigalkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl) bedeutet; R^C ein Wasserstoffatorn, Niedrigalkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl) oder ein Phenylniedrigalkyl (z.B. Benzyl, Phenethyl) bedeutet; und jeder der Reste R , R und R Niedrigalkyl bedeutet (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl) und jeder der Reste X^a und X ist ein Halogenatom (z.B. Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Jodatom).

Weitere bevorzugte Beispiele der Verbindung (I) sind (."*'^N; solche der Formel (I) , worin bedeuten:

1 2 (A) jeder der Reste R und R Niedrigalkoxycarbonyl und

3 4 (a) jeder der Reste R und R Niedrigalkoxy,

3 4

oder einer der Reste R und R ein Wasserstoff a torn und der andere Niedrigalkoxy, und der Ring A ist ein unsubstituierter Benzolring, ein Benzolring der Formel

oder ein Benzolring mit 1 bis 3 (J

Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl-niedrigalkoxy, Hydroxy und einem Halogenatom; oder

3 4 (b) jeder der Reste R und R ist Niedrigalkoxy

mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen oder

3 4

einer der Reste R und R ist ein Wasserstoff atom und der andere ist Niedrigalkoxy, und der Ring A ist ein Benzolring der Formel

χ.

oder

1 2

(B) R ist ein Wasserstoffatorn, R ist Niedrigalkoxycarbonyl und

3 4 (a) jeder der Reste R und R ist Niedrigalkoxy

3 4

oder einer der Reste R und R ist ein Wasserstoffatom und der andere ist Niedrig-

alkoxy, und der Ring A ist ein unsubsti-

tuierter Benzolring, ein Benzolring der mit Niedrigalkylendioxy substituiert ist, ein Benzolring, der mit ein oder drei Niedrigalkoxygruppen substituiert ist, ein Benzolring mit ein bis drei Substituenten, ausge

wählt aus der Gruppe, bestehend aus Niedrigalkyl und Halogenatomen, oder ein Benzolring der Formel R O '>*z^ worin R^g ein

R^gO-

Wasserstoffatom oder Phenylniedrigalkyl be

deutet und R die vorher angegebene Bedeutung hat; oder

3 4 (b) jeder der Reste R und R ist ein Niedrig-

alkoxy mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen

3 4

oder einer der Reste R und R ist ein Wasserstoffatom und der andere ist Niedrigalkoxy, und der Ring A ist ein mit zwei Niedrigalkoxygruppen substituierter Benzolring;

Noch weitere bevorzugte Beispiele für Verbindung (I)

sind solche der Formel (I), worin bedeuten:

1 2 jeder der Reste R und R Niedrigalkoxy-

carbonyl und

3 4

jeder der Reste R und R ist Niedrigalkoxy oder einer der Reste R und R ist ein Wasserstoffatom und der andere ist Niedrigalkoxy, und der Ring A ist ein Benzolring der Formeln

oder

worin R^a, R^b, R^C, R^d, R^e, R^f, X^a und X^b die vorher angegebenen Bedeutungen haben; oder

^:B

3 4

jeder der Reste R^J und R Niedrigalkoxy mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet

3 4

oder einer der Reste R und R ist ein Wasserstoffatom und der andere ist Niedrigalkoxy, und*der Ring A ist ein Benzolring der Formel

Weitere bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel (I) worin jeder der Reste R und R Niedrigalkoxycarbonyl ist und jeder der Reste R und R ein Niedrigalkoxy ist, und der Ring A ein Benzolring der Formel

d e f worin R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen

haben, ist.

Weitere bevorzugte Beispiele der Verbindung (I) sind solche der Formel (I), worin jeder der Reste R und ; R² Niedrigalkoxycarbonyl bedeutet, und

3 4 (A) jeder der Reste R und R Niedrigalkoxy und der Ring A einen Benzolring der Formeln

' 'C

oder Cl-

bedeutet; oder

jeder der Reste R und R Niedrigalkoxy

mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet oder einer

3 4

der Reste R und R ein Wasserstoffatom und der andere Methoxy bedeutet, und der Ring A ist ein Benzolring der Formeln /O^_r^>^^/' oder

Noch weitere bevorzugte Beispiele für Verbindung (I) sind solche der Formel (I), worin jeder Rest R und R Niedrigalkoxycarbonyl bedeutet und jeder

ZU

3 4 Rest R und R Niedrigalkoxy bedeutet und der Ring A

ein Benzolring der Formeln

oder ΟΙ

Weitere bevorzugte Beispiele sind auch solche der

1 2

Verbindung (I), worin jeder der Reste R und R Niedrigalkoxycarbonyl bedeutet und jeder Rest R und

4 R Niedrigalkoxy bedeutet, und der Ring A ein B'enzol-

ring der Formel

Am meisten bevorzugt sind Verbindugnen der Formel (I),

1 2

worin jeder der Reste R und R Methoxycarbonyl oder -

3 4 Ethoxycarbon-yL ist, und R und R beide Methanyl

bedeuten und Ring A ein Benzolring der Formel

nyl HCO

OCH.

ist.

Noch weitere bevorzugte Beispiele sind solche der Ver-

1 2

bindung (I), worin jeder der Reste R und R Niedrigalkoxycarbonyl bedeuten und sowohl R als auch R Methoxy bedeuten, und Ring A ein Benzolring der Formeln (^C ' f***^ oder C1'Y^N CH.

Cl ist.

zu >sc

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel

R¹ -C^C - CR² (II)

1 2 worin R und R die vorher angegebenen Bedeutungen

haben, mit einer Aldehydverbindung der Formel

(III)

worin R³, R⁴ und Ring A die vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Diniedrigalkylacetal oder einem Salz davon kondensiert.

Die Kondensationsreaktion der Verbindung (II) mit einer Aldehydverbindung (III) oder deren Di-niedrigalkylacetal oder einem Salz davon kann in Gegenwart einer Säure in oder ohne einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für das Di-niedrigalkylacetal der Verbindung (III) sind Dimethylacetal, Diethylacetal, Dipropylacetal, Dibutylacetal und dergleichen.

Das Salz der Aldehydverbindung (III) oder dessen Diniedrigalkylacetals schliesst Alkalisalze (z.B. Kaliumsalze oder Natriumsalze) und Erdalkalisalze (z.B. das Calciumsalz) ein. Die bei dieser Reaktion verwendete Säure schliesst beispielsweise anorganische Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, ein. Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid sind als Lösungsmittel

geeignet. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0 und 150⁰C, insbesondere bei 50 bis 100⁰C, durchgeführt.

Die bei der obigen Umsetzung verwendbare Aldehydverbindung (III) steht im Gleichgewicht mit der Verbindung (III¹), wie in dem nachfolgenden Schema gezeigt wird:

Darin haben R , R und der Ring A die vorher angegebenen Bedeutungen. Deshalb schliesst die Verbindung (III) die Verbindung (III¹) und Mischungen der Verbindungen (III) und (III¹) ein.

Falls in dem so erhaltenen Produkt (I) die Niedrigalkoxycarbonylgruppe, die durch R dargestellt wird, identisch ist mit R , kann man das Produkt gewunschtenfalls in die

Verbindung (I), -V in welcher die Niedrigalkoxycarbonylgruppen verschieden voneinander sind,

überführen, indem man die erstere Verbindung mit

1a 1a

einem Niedrigalkanol der Formel R -OH (worin R

ein von R^ verschiedenes Niedrigalkyl bedeutet) umsetzt. Beispiele für Niedrigalkanole sind Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetalls, wie Natrium oder Kalium durchgeführt. Weiterhin ist es bevorzugt, die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und Rückflusstemperatur durchzuführen.

ZLi 7

Wenn das so erhaltene Produkt (I) wenigstens eine Phenyl-niedrigalkoxygruppe im Ring A hat, kann man gewünschtenfalls die Phenylniedrigalkoxygruppe durch katalytische Hydrierung in eine Hydroxygruppe überführen. Die katalytische Hydrierung kann beispielsweise in Gegenwart eines Katalysators (wie Palladium-auf-Kohle) bei 10 bis 5O⁰C in einer Wasserstoffatmosphäre durchgeführt werden.

Das erfindungsgemässe Naphthalinderivat (I) kann als Arzneimittel entweder in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes verwendet werden. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze sind Alkalisalze (beispielsweise Natriumsalz, Kaliumsalz), Erdalkalisalze (z.B. Calciumsalz), quaternäre Ammoniumsalze (z.B. Tetramethylammoniumsalz, Tetraethylammoniumsalz) und dergleichen. Solche Salze erhält man einfach auf übliche Weise, z.B. indem man das Naphthalinderivat (I) mit einem alkalischen Mittel, wie einem Alkalihydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) oder Erdalkalihydroxid (z.B. Calciumhydroxid) oder einem quaternären Ammoniumhydroxid (z.B. Tetramethylammoniumhydroxid oder Tetraethylammoniumhydroxid) und dergleichen in einem Lösungsmittel umsetzt.

Als Ausgangsverbindungen kann man das pi-niedrigalkylacetal der Verbindung (III) beispielsweise herstellen, indem man eine Aldehydverbindung der Formel

CHO

(V)

3 4

worin R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Aceta!verbindung der Formel

CH(OR )

[VI)

worin R Niedrigalkyl darstellt und der Ring A die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Das so erhaltene Di-niedrigalkylacetal der Verbindung (III) kann gewünschtenfalls durch Behandeln der ersteren Verbindung mit einer Säure in die Aldehydverbindung (III) überführt werden.

Alternativ kann man die Aldehydverbindung (III), in welcher der Ring A ein Benzolring der Formeln oder R

R^e0

ist, worin R^d, R^e und R^f

die vorher angegebenen Bedeutungen haben, beispielsweise herstellen, indem man die Verbindung (V) mit einer Verbindung der Formel

CH=NR

worin der Ring B" ein Benzolring der Formeln

oder

ist und R

R^e und R^f die

vorher angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

Die Umsetzung der Verbindung (V) mit der Verbindung VI oder VII kann in Gegenwart eines Alkyllithiums in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -100⁰C und Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Die Umwandlung des Di-niedrigalkylacetals der Verbindung (III) in die freie Aldehydverbindung (III) kann durchgeführt werden, indem man das Di-niedrigalkylacetal mit einer Säure (z.B.Salzsäure oder Trifluoressigsäure) in einem Lösungsmittel (z.B. wässrigem Methanol oder wässrigem Ethanol) bei 0 bis 3 0⁰C behandelt.

Wie bereits erwähnt, haben die Naphthalinderivate (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze eine kräftige hypolipämische Aktivität. Insbesondere zeichnen sich die Naphthalinderivate (I) oder deren Salze dadurch aus, dass sie das Gesamtserumcholesterinniveau erniedrigen und gleichzeitig das Serum-HDL-Cholesterinniveau im Blut erhöhen. Deshalb sind die Naphthalinderivate (I) und deren Salze wirksame Mittel für die Behandlung oder Prophylaxe von Hyperlipidämie (z.B. Hypercholesterolämie) oder Arteriosklerose (einschliesslich Atherosklerose, Mönkeberg's Sklerosis und Arteriolosklerosis) bei Warmblütern, einschliesslich Menschen.

Die tägliche Dosis des Naphthalinderivats (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon kann in einem weiten Bereich variieren und hängt von der Schwere der Krankheit, dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten etc., ab, wobei bevorzugte tägliche Dosen im allgemeinen im Bereich von 1,5 bis 35 mg, insbesondere 5 bis 25 mg pro kg Körpergewicht liegen.

Das Naphthalinderivat (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon kann oral oder parentheral Warmblütern, einschliesslich Menschen, verabreicht werden, wobei man vorzugsweise die orale Route wählt. Man kann ein Naphthalinderivat (I) oder ein Salz davon in einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvants oder Träger verwenden. Beispielsweise kann eine pharmazeutische Zusammensetzung für eine orale Verabreichung in fester Dosierungsform in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Kapseln oder Granulaten vorliegen und es kann als pharmazeutisch annehmbares Adjuvants oder als Träger Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Maisstärke, Kartoffelstärke, Zucker, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat und dergleichen enthalten. Ausserdem kann die pharmazeutische Zusammensetzung der festen Form auch noch Bindemittel, Verdünnungsmittel, Zerfallsmittel, Befeuchtungsmittel und dergleichen enthalten. Alternativ kann eine pharmazeutische Zusammensetzung für eine orale Verabreichung auch in einer flüssigen Dosierungsform, wie einer wässrigen oder öligen Suspension, Lösung, als Sirup, Elexier oder dergleichen vorliegen. Geeignete Adjuvantien für eine flüssige Dosierungsform schliessen flüssige Träger, Suspendiermittel, oberflächenaktive Mittel, sowie nicht-flüssige Träger und dergleichen ein. Weiterhin kann man die pharmazeutischen Zusammensetzungen für parenterale Verabreichungen als Injektionen oder Suppositorien formulieren. Die Injektionen können als Lösung oder Suspension vorliegen und können einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie ein essentielles öl (z.B. Erdnussöl, Maisöl) oder ein aprotisches Lösungsmittel (z.B. Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Lanolin oder Kokosnussöl) enthalten.

/\ Ciloh vu η ? > ce'-> |^{?l ei}-^e

Praktische und derzeit bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden in den nachfolgenden Versuchen und Beispielen gezeigt.

In der Beschreibung und in den Ansprüchen bedeuten "Niedrigalkyl", "Niedrigalkoxy", "Niedrigalkoxycarbonyl" und "Niedrigalkylendioxy" jeweils Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkylendioxygruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.

VERSUCH

Wirkung auf das Gesamtcholesterinniveau und Serum-HDL-Cholesterinniveau

Männliche SD-Ratten (Körpergewicht 110 bis 170 g, eine Gruppe bestand jeweils aus 5 Ratten) wurden ad libitum für 4 Tage mit einer Diät aus 2 W/W-% Cholesterin und 0,5 W/W-% Natriumcholat gefüttert. Dann wurden die. Ratten ad libitum mit der gleichen Diät, enthaltend 100 mg-% bzw. 20 mg-% der Testverbindung, gefüttert. Weiterhin wurde eine Kontrollgruppe der Ratten mit einer Diät, welche die Testverbindung nicht enthielt, gefüttert. Drei Tage später wurden die Ratten mit Ether anästhesiert. Nachdem das Körpergewicht der Ratten gemessen war, wurde Blut aus der abdominalen Aorta gesammelt. Man liess das Blut bei Raumtemperatur 1 Stunde stehen und zentrifugierte es dann. Dann wurde das Gesamtcholesterinniveau in dem so erhaltenen Serum enzymatisch nach der Methode, die in Clinical Chemistry, Bd, 20, Seite 470 (1974) beschrieben wird, gemessen. Serum-HDL-Cholesterin wurde von den anderen Arten

des Cholesterins nach der Lipoproteinsedimentationsmethode unter Verwendung von Dextransulfat (Canadian Journal of Biochemistry, Bd. 47, Seite 1043 (1969)) gesammelt und enzymatisch nach der vorerwähnten methode gemessen. Auf Basis der erzielten Ergebnisse wurden dann die Wirkungen der Testverbindungen auf das Serum-Gesamtcholesterinniveau und auf das Serum-HDL-Cholesterinniveau nach der folgenden Formel berechnet:

(prozentuale Abnahme des Serum-Gesamtcholesterinniveaus)

1 -

durchschnittlicher Wert des Serum-Gesamtcholesterinniveaus bei der behandelten Gruppe durchschnittlicher Wert des Serum-Gesamtcholesterinniveaus bei der Kontrollgruppe* _

χ 100

(prozentuale Erhöhung des Serum-HDL-Cholesterinniveaus)

-durchschnittlicher Wert des Serum-HDL-Cholesterinniveaus bei der behandelten

Gruppe

durchschnittlicher Wert des Serum-HDL-Cholesterinniveaus bei der Kontroll-

"gruppe**

- 1

χ

Anmerkung: *

Durchschnittswert des Serum-Gesamtcholesterinniveaus bei der Kontrollgruppe betrug 152 bis 23 0 mg/dl;

** Durchschnittswert des Serum-HDL-Cholesterinniveaus bei der Kontrollgruppe betrug 13,6 bis 27,6 mg/dl.

Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 und Tabelle 2 gezeigt.

TABELLE 1

Testverbindung (Menge in dfer Diät: 20 mg-%)	Abnahme (%) im Serum-Gesamtchole- sterinniveau	Erhöhung (%) im Serum-HDL-Chole- sterinniveau
1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis- (methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8- trimethoxynaphthalin 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis- (methoxycarbonyl)-4-hydroxy-7,8- methylendioxynaphthalin	52 52	86 23

TABELLE 2

Testverbindung (Menge in der Diät: 100 mg-%)	Abnahme (%) im Serum-Gesamtchole- sterinniveau	Erhöhung (%) im Serum-HDL-Chole- sterinniveau
1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis- (methoxycarbonyl)-4-hydroxy-7- methylnaphthalin 1- (3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis- (ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8- trimethoxynaphthaiin 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2- methoxycarbonyl-3-ethoxycarbonyl- 4-hydroxy-6,7,8-trimethoxy- naphthalin 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2- ethoxycarbonyl-3-methoxycarbonyl- 4-hydroxy-6,7,8-trimethoxy- naphthalin	48 57 71 68	76 93 178 144

PORTSETZUNG TABELLE 2

1-(3,4-Diethoxyphenyl)-2- methoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7- methylendioxynaphthalin 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis- (methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6- methoxy-7-benzyloxynaphthalin 1-(3,4-Diethoxyphenyl)-2,3-bis- (methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7- methylendioxynaphthalin

4 9 45 60

44 57 67

I7U

Weiterhin wurde unmittelbar nach der Blutsammlung bei den vorerwähnten Versuchen die Leber der einzelnen Ratten herausgenommen und deren Gewicht gemessen. Das relative Lebergewicht wurde nach der nachfolgenden Formel untersucht und das durchschnittliche relative Lebergewicht wurde mit dem der Kontrollgruppe verglichen. Die bei den vorerwähnten Versuchen verwendeten Testverbindungen verursachten keine wesentliche Erhöhung des relativen Lebergewichtes. 10

relatives Lebergewicht = * 100 15

BEISPIEL 1

(1) Eine Lösung von 1 ,.55 M n-Butyllithium in 4 30 ml Hexan wurde tropfenweise zu einer Lösung von 204,0 g 2-Bromo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyddimethylacetal in 800 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Zugabe erfolgte bei -70 bis -5O⁰C unter Rühren während etwa

25 15 Minuten. Die Mischung wurde 15 Minuten bei -70

bis -6O⁰C gerührt. Dann wurde eine Lösung von 105,5 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 3 00 ml Tetrahydrofuran zu der Mischung bei -70 bis -50⁰C während 15 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur während 15 Minuten gerührt und dann zu 2 1 Wasser gegossen. Zu der wässrigen Mischung wurden 4 1 Ethylacetat gegeben. Nach dem Schütteln wurde die organische

Schicht von der Mischung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung von anorganischen Materialien filtriert. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingedampft und das Lösungsmittel entfernt, wobei man 266 g 2-(3,4-Dimethoxy-oi- -hydroxybenzyl) ^3 ,4 ,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal als gelben Sirup erhielt.

	NMR(CDCl₃) ό :_t	3,25	(s,	6H) ,
10		3,80	(s,	6H) ,
		3,89	(s,	3H) ,
		4,05	(d,	1H) ,
		5,35	(s,	1H) ,
		6,20	(d,	1H) ,
15		6,6-7	,2	(m, 4H)
	_TTJ a Nujol , -1. XR τ lern ) max	: 3450,	16	00
	Masse (m/s):	376(M	⁺-CH^OH)
20

(2) 266g 2-(3,4-Dimethoxy-oC-hydroxybenzyl)-3,4,5-trimethoxybenzaldehyddimethylacetal wurden in 95 ml Benzol gelöst. 95 ml Dimethylacetylendicarboxylat und 3 00 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden zu der Lösung gegeben. Nach 2-stündigem Rückfluss wurde die Mischung gekühlt und unter vermindertem Druck zum Entfernen des Lösungsmittels eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 600 ml Methanol gegeben und die Mischung liess man über Nacht bei -30⁰C stehen.

Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und aus

Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 202 g 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Prismen erhielt.

F:

178 bis 179°C

NMR (DMSO-d..) ο

^iRv;£r-<^c*-¹> 3,21 (s, 3H), 3,45 (s, 3H) ,

3.73 (s, 3H),

3.74 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,0 (s, 3H) , 6,5-7,1 (m, 3H), 7,6 (s, 1H) ,

11 12,5 (br, 1H) ,

1730, 1660, 1595, 1510

BEISPIELE 2 BIS

. CHO

+ H₃COOCc=CCOOCH₃ H(OCH.)

OH

OCH,

COOCH.

3 · COOCH₃

OCH.

CH.

C A ]

Die in der nachfolgenden Tabelle 3 gezeigten Verbindungen erhielt man, indem man die entsprechenden Ausgangsmaterialien in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) und 1(2) beschrieben behandelte.

Cn

υ

O

τ-

ε

5

¹

U

O

ε

H

t-

U

O

_

τ-

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rH

S

U

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τ—

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i

C

ο

(N

Ι

O

τ—

O

τ—

ο

O

S_-

O

r—

r~ +

Ι

υ

0

τ—

I

O

Η

^*

in

—·

vo

O

σι

in

ο Χ

σι

in

T-

-π Χ

VO

tn

OO

τ-

H

cn

O

r-

^·

3 ro

VD

O

t—

3 (TJ

ιη

τ-

r-l

O

ro

(N

··

t~

(N

CN

··

s ε

^*

τ-

O

I

•η X

I

^^

I

·.

«^

I

«.

ο-

Ι

•η Χ

CN

O

3 rö

··

σ>

Φ

OD

O

^'

OO

O

Di

·

CN

O

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φ

Anmerkung: * Die NMR-Spektren der in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen waren die folgenden:

Verbindung von Beispiel 2 (GDCl₃) 6 ·

3,58 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,7-7,2 (m, 3H), 7,4-7,9 (m, 3H), 8,3-8,6 (m, 1H), 11-13 (br, 1H)

Verbindung von Beispiel 3 (DMSO-d, + CF-COOD) ά :

2,40 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,7-7,2 (m, 3H), 7,2-7,6 (m, 3H), 8,35 (d, 1H, J=9Hz)

20 Verbindung von Beispiel 4 (DMSO-d,) 6 :

3,55 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 6,7-7,8 (m, 6H)

Verbindung von Beispiel 5 (DMSO-d,-) 0 :

3,55 (s., 3Ht , 3,68 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,7-7,0 (m, 3H), 7,10 (d, 1H, J=8Hz) , 7,66 (s, 1H), 10-12 (br, 1H)

ZU7U

Verbindung von Beispiel 6 (CDCl ) ά =

3,55 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (s, 3H),

4,05 (s, 3H), 5,01 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,75 (s, 1H),

6,72 (d, 1H, J=8Hz) , 6,90 (d, 1H, J=8Hz) , 7,20 (s, 5H),

7,70 (s, 1H)

BEISPIELE 7 bis 9

CH(OCH..),

Sr

C B J

Die Verbindungen in der Tabelle 4 wurden erhalten, indem man die entsprechenden Ausgangsverbindungen in gleicher Weise wie inBeispiel 1(1) und 1(2) beschrieben behandelte.

TABELLE 4

Beispiel Nr.	Verbindung /B/ Ri 1 / r5	Physikalische Eigenschaften*
7	R¹ = COOCH- R² = COOCH-	Ausbeute: 54 %; farblose Kristalle; F: 158-159"C IRV^>NujOl(cm~¹) : 1750, 1660, 1620, 1600, 1595 Ul ei X α. Masse (m/e): 468(M )
8	R¹ ' = COOC₂H₅ R'² = COOC₂H	Ausbeute: 59 %; farblose Kristalle; F: 150-151⁰C _IRV> ^Nu^^ol(cm"¹) : 1740, 1640, 1620, 1600, 1580, ^max 1520, 1500 Masse (m/e): 496(M⁺)
9	R¹ = H R'² = COOC₂H₅	Ausbeute: 59 %; F: 169-171⁰C _IR^> Nujol_(cm-1j . _3400/ T670, 1625, 1580, 1540, 1515 fflclX Masse (m/e): 424(M )

Anmerkung: * Die NMR-Spektren der in Tabelle 4 gezeigten Verbindungen waren die folgenden:

Verbindung von Beispiel 7 (CDCl_) 6 ·

1,40 (t, 3H), 1,48 (t, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,91 (s, 3H),

4,10 (q, 2H), 4,15 (q, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,72 (s, 1H),

6,78 (d, 1H, J=9Hz) , 6,80 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J=9Hz) ,

7,70 (s, 1H), 12,12 (s, 1H)

Verbindung von Beispiel 8 (CDCl₃) 6 : 15

1.01 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,50 (t, 3H),

4.02 (q, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 4,40 (q, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,82 (d, 1H, J=9Hz), 6,85 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 12,32 (s, 1H)

Verbindung von Beispiel 9 (CDCl,) ο :

0,93 (t, 3H), 1,41 (t, 3H), 1,50 (t, 3H), 3,9-4,4 (m, 6H), 6,00 (s, 2H), 6,7-7,3 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,6 (s, 1H)

BEISPIEL 10 30

2-Bromo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyddimethylacetal und . 3,4-Dimethoxybenzaldehyd und Diethylacetylendicarboxylat

wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) und 1(2) beschrieben behandelt, wobei man 1 -(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Kristalle erhielt.

F:

138-140⁰C

10 15 20

NMR (CDCl₃)

Masse (m(e)

1,05 (t, 3H),

1,40 (t, 3H),

3,31 (s, 3H) ,

3,90 (s, 3H),

3,95 (s, 3H),

3,95 (q, 2H),

3,97 (s, 3H),

4,10 (s, 3H) ,

4,45 (q, 2H)m

6,90 (s, 3H),

7,72 (s, 1H),

12,59 (s, 1H)

1735, 1720, 1655, 1590, 1510,

514(M⁺)

25

BEISPIEL

2-Bromo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyddimethylacetal, 30 3,4-Diethoxybenzaldehyd und Dimethylacetylendicarboxylat wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) und

1(2) beschrieben behandelt, wobei man 1 - (3 , 4-Diethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Kristalle erhielt.

F:	138-1	40°	C	3H) ,
NMR (CDCl₃) 6 :	1,05	(t,	3H) ,
	1 ,40	(t,	3H) ,
	3,31	(s,	3H) ,
	3,90	(s,	3H) ,
	3,95	(s,	3H) ,
	3,97	(s,	3H) ,
	4,10	(s,	2H) ,
	4,15	(q,	2H)m
	4,20	(q,	(m, 3H) ,
	6,7-7	,0	1H) ,
	7,69	(S,	, 1H)
*	12,36	(S	1660, 1590
_ττ3Λ Nujol . -1. ^IRVmax ^{(cm ):}	1740,	⁺ )
Masse (m/e):	514 (M

BEISPIEL

2-Bromo-4,5-methylendioxybenzaldehyddimethylacetal, 4-Methoxybenzaldehyd und Dimethylacetylendicarboxylat 30 werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) und 1(2) beschrieben behandelt, wobei man 1-(4-Methoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7-methylendioxynaphthalin als farblose Kristalle erhält.

Ausbeute: F:

NMR (CDCl₃) ά

max

(cm"¹)

15 Masse (m/e):

63 % 169-171°C

3,55 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 3H) , 6,03 (s, 2H) , 6,72 (s, 1H) , 6,9-7,4 (m, 4H) , 7,75 (s, 1H) , 12,20 (s, 1H)

1740, 1660, 1610, 1520,

410(M⁺)

20

25

30

BEISPIEL 13

(1) Eine Lösung aus 7 g 3,4-Dihydroxybenzaldehyd in 20 ml Dimethylformamid wurde tropfenweise zu einer Mischung aus 4,8 g 60 %-igem Natriumhydrid in 70 ml Dimethylformamid während eines Zeitraums von 15 Minuten unter Eiskühlung gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurden 50 g n-Propyljodid zugegeben. Nach 12-stündigem Rühren wurde die Mischung unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether extrahiert und das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und anorganische Materialien wurden abfiltriert,

Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft, wobei man 8,5 g 3,4-Dipropoxybenzaldehyd als hellgelbes Öl erhielt.

F:

130-136°C (bei 0,2 mmHg)

(2) 2-Bromo-3 ,4 ,5-trimethoxybenzaldehyddimethylacetal, 3,4-Dipropoxybenzaldehyd und Dimethylacetylendicarboxylat wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) und 1(2) beschrieben behandelt, wobei man 1 — (3,4 — Dipropoxyphenyl) -2 ,3-bis (methoxycarbonyl) -4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Nadeln erhielt.

F:

NMR (CDCl₃)

30 IR ;>^NU3^O1 (citT¹) max ^v

132°C

0,99 (t, 3H) , 1,05 (t, 3H), 1,6-2,1 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,42 (s, 3H) ,

3.73 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 3,8-4,2 (m, 4H) ,

6.74 (s, 1H),. 6,76 (s, 2H), 7,59 (s, 1H) , 12,25 (s, 1H)

1740, 1660, 1570, 1510

li 1-SC

BEISPIEL 14

(1) Eine Lösung aus 1,55 M n-Butyllithium in 20 ml Hexan wurde tropfenweise zu einer Lösung von 9,24 g N-(3,4-Methylendioxybenzyliden)cyclohexylamin in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Zugabe erfolgte bei -70 bis -6O⁰C unter Rühren während 15 Minuten. Dann wurde die Mischung weitere 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und es wurden 6,65 g einer Lösung aus 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 15 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei der gleichen Temperatur während eines Zeitraums von 15 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde weitere 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und dann zu einer Mischung aus 300 ml Wasser und 300 ml Ethylether gegossen. Die organische Schicht wurde von der Mischung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene gelbe Sirup wurde säulenchromatisch über Kieselgel (Lösungsmittel: Benzol-Ethylether (4:1), gesättigt mit Wasser) behandelt und das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltenen farblosen Kristalle wurden aus einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei man 8,7 g 3,4-Methylendioxy-2-(3,4-dimethoxy- cC-hydroxybenzyl)benzaldehyd als farblose Nadeln in einer Ausbeute von 69 % erhielt.

F: 129-130⁰C

NMR (CDCl₃) ei

max

Masse (m/e):

3,55 (d, 0,3H, J=9Hz) ,

3,70 (d, 0,4H, J=9Hz),

5,45 (d, 0,3H, J=IOHz),

3.85 (s, 3H),

3.86 (s, 3H) ,

5,90 (geschl. m, 2H), 6,0-7,5 (m, 6,7H),

9,70 (s, 0,3H)

3410, 3300, 1610, 1600, 1520

316(M⁺)

(2) 6,5 g 3,4-Methylendioxy-2-(3,4-dimethoxyoC-hydroxybenzyl)benzaldehyd wurden in 10,5 ml Benzol unter Erwärmen gelöst. 6,5 ml Dimethylacetylendicarboxylat und 3 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten rückflussbehandelt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden zu der Mischung 3 00 ml Methanol gegeben und die Mischung wurde bei -30⁰C über Nacht stehen gelassen. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und aus einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Methanol umkristallisiert, wobei man 7,5 g 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-7,8-methylendioxynaphthalin als hellgelbe Prismen in einer Ausbeute von 83 % erhielt.

^F: 228-229°C

NMR (DMSO-cL·) 6 : 3,50 (s, 3H),

3,74 (s, 3H),

3,82 (s, 3H) ,

3.91 (S, 3H),

5.92 (s, 2H), 6,7-7,05 (m, 3H), 7,40 (d, 1H, J=9Hz), 8,05 (d, 1H, J=9Hz)

_m3v (cm"¹): 1730, 1659, 1630, 1590, 1510 (br)

IU α. Χ

Masse (m/e): 440(M )

BEISPIEL 15

(1) 2-Brom-3 , 4-dichlorbenzaldehyd und 3 , 4-'Dimethyoxybenzaldehyd werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(1) behandelt, wobei man 2- ( 3 , 4- Dimethoxy- 'Λ -hydroxybenzyl )-3,4-dichlorbenzaldehyd erhält.

^Nujol (_cm-¹). 3350, 1605, 1600, 1520 max iii.

( 2 ) 2-(3,4- Dimethoxy-<X -hydroxybenzyl)-3,4-dichlorbenzaldehyd und Dimethylacetylen-dicarboxylat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(2) behandelt, wobei man 1 -(3,4- Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-A-hydroxy-7,6-dichlornaphthaliη als farblose Prismen erhält.

F:

209-210⁰C

NMR (DMSO-d,) O

3,50 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,95 (S, 3H) , 6,6-7,1 (m, 3H) , 7,8 (d, IH, J=9Hz) , 8.4 (d, 1Η, J=9Hz), 11,98 (S, 1H)

max

1730, 1660, 1605, 1580, 1510

BEISPIEL 16

2-Brom - 4,5-methylendioxybenzaldehyd-dimethylacetal, 3,4-Diethoxybenzaldehyd und Methylacetylencarboxylat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(1) und 1-.(2) behandelt, wobei man 1 - ( 3 , 4-Diethoxyphenyl) 2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7-methylendioxiynaphthalen als farblose Kristalle erhält.

F:

189-19O⁰C (umkristallisiert aus Methanol

NMR (CDCl₃) 6

1,38 (t, 3H),

1,44 (t, 3H),

3,53 (s, 3H),

4,05 (q, 2H),

4.13 (q, 2H),

5,93 (s, 2H) , 6,6-7,0 (m, 4H),

7,21 (s, 1H),

7,50 (s-, 1H)

BEISPIEL 1 7

9,72 g 1 -(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin, erhalten gemäss Beispiel 1, wurden zu einer Natriumethoxidlösung, hergestellt aus 500 ml Ethanol und 2,76 g metallischem Natrium, gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluss behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und dann wurden 7,2 ml Essigsäure zugegeben. Die Mischung wurde bis zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, von anorganischen Materialien abfiltriert und unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft.

Der dabei erhaltene kristalline Niederschlag wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 7,2 g 1-(3,4-Dimethoxyphenyl) ^-methoxycarbonyl-S-ethoxycarbonyl^- hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Prismen erhielt.

F: 151-152°C

NMR (CDCl₃) 6 ζ 1,31 (t, 3H),

3,22 (s, 3H) ,

25 3,41 (s, 3H) ,

3,80 (s, 3H) ,

3,87 (s, 3H) ,

3,90 (s, 3H) ,

4,00 (s, 3H) ,

30 4,35 (q, 2H) ,

6,76 (s, 3H) ,

7,60 (s, 1H) ,

12,42 (s, 1H) .

BEISPIEL 18

1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7/8-trimethoxynaphthalin, erhalten gemäss Beispiel 10, wurde in Natriummethoxidlösung in gleicher Weise wie in Beispiel 14 beschrieben behandelt, wobei man 1- (3,4-Dimethoxyphenyl)-2-ethoxycarbonyl-3-metftoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Prismen erhielt

10

F: 157-159°C

NMR (CDCl₃) 6 : 1,03 (t, 3H),

3,22 (s, 3H) , 15 3,8 (s, 3H) ,

3,75 (s, 3H),

3,87 (s, 6H) ,

3,9 (q, 2H),

3,98 (s, 3H), 20 6,77 (s, 3H),

7,59 (s, 1H),

12,29 (s, 1H).

25 .

BEISPIEL .19

2-Bromo-4,5-methylendioxybenzaldehyddimethylacetal, 3-Methoxybenzaldehyd und Dimethylacetylendicarboxylat wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei man 1-(3-Methoxyphenyl)-2, 3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7-methylendioxynaphthalin erhielt.

BEISPIEL

.42

F:

152-154°C

NMR (DMSO-d,) O : D	3,5 (s,	3H) ,	660,	,
	3,80 (s	, 3H)
	3,90 (s	, 3H)		2H) ,
	6,15 (s	, 2H)		1H) ,
	6,60 (s	, 1H)
	6,7-6,9	(m,	,
	6,9-7,2	(m,	H)
	7,4 (d,	1H) ,	1610
	7,57 (s	,-1H)
	11-12 (br, 1
_ λ Nu j ol , -1. . ^IRVmax ^{(cm }}·	1730, 1
Masse (m/e):	410(M⁺)

2-Bromo-4,5-Methylendioxybenzaldehyddimethylacetat, 3,4-Diisopropoxybenzaldehyd und Diethylacetylendicarboxylat wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 25 1 beschrieben behandelt, wobei man 1 -(3,4-Diisopropoxyphenyl)-2,3-bis(ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-6 ,7-methylendioxynaphthalin in 51 %-iger Ausbeute erhielt.

F:

123-124⁰C

Masse (m/e):

524(M⁺)

U U

NMR (DMSO-dg) 6 : 0,94 (t, 3H),

1 ,35 (t, 3H) , 1,30 (d, 6H), 1,36 (d, 6H) , 3,96 (q, 2H), 4,35 (q, 2H), 4,3-4,7 (m, 2H), 6,09 (s, 2H), 6,6-7,1 (m, 4H) , 7,55 (s, 1H) , 12,19 (s, 1H)

BEISPIEL .21

2 g 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6-methoxy-7-benzyloxynaphthalin, erhalten gemäss Beispiel 6, wurden in einer Mischung aus 200 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde in Gegenwart von 2 g 10 %-igem Palladiumauf -Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre bei 2,8 bar (4 0 psi) gerührt. Nach der Umsetzung wurde der Kata- . lysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die erhaltenen Rohkristalle wurden mit Methanol trituirert, wobei man 1,5 g 1 - (3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6-methoxy-7-hydroxynaphthalin erhielt.

F: 231⁰C (Zersetzung)

NMR (DMSO-dg) 6 : 3,5 (s, 3H),

3,74 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H), 6,6-7,1 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 9,7-10,4 (br, 1H)

^-j^ol(cnf¹) : 3400, 1730, 1650, 1620, 1600,

1590, 1580, 1510

BEISPIEL 22

2-Bromo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyddimethy!acetal, 3-Methoxy-4-ethoxybenzaldehyd und Dimethylacetylendicarboxylat wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei man 1 -(3-Methoxy-4-ethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6 ,7,8-trimethoxynaph thalin als, farblose Nadeln in einer Ausbeute von 67 % erhielt.

F:

NMR (CDCl₀)

159°C

1,47 (t, 3H)m

3,22 (s, 3H),

3,42 (s, 3H),

3,80 (s, 3H) ,

3,85 (s, 3H) ,

3,87 (s, 3H),

4,00 (s, 3H),

4,12 (q, 2H),

6,75 (s, 3H),

7,56 (s, 1H) , 12,21 (s, 1H)

1730, 1710, 1660, 1590, 1510

BEISPIEL

2- Bromo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyddimethylacetal, 3-Ethoxy-4-methoxybenzaldehyd und Dimethylacetylendicarboxylat wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei man 1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Nadeln in einer Ausbeute von 65 % erhielt.

F:

NMR (CDCl₃)

max 158°C

3,42 (t, 3H) ,

3,22 (s, 3H),

3,45 (s, 3H),

3,85 (s, 3H),

3,89 (s, 3H),

4,08 (q, 2H),

6,76 (s, 3H),

7,56 (s, 1H),

12,21 (s, 1H)

1740, 1655, 1590, 1510

Claims

ERFINDUNGSANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung eines Naphthalinderivats der allgemeinen Formel (I)

OH

R'

(I)

worin R ein Wasserstoffatom oder ein Niedrig-

2 3 4

aIkoxycarbonyl, R Niedrigalkyl, jedes R und R

3 4

Niedrigalkoxy oder eines von R und R ein Wasserstoff atom und das andere Niedrigalkoxy bedeuten und der Ring A ein substituierter oder unsubstituierter Benzolring ist/ mit der Ausnahme, dass

20

(a)

ι 2
wenn R und R" Methoxycarbonyl und

der Ring A ein Benzolring der Formel

oder

ist

(b) wenn R ein Wasserstoffatorn, I und der Ring A ein Benzolring der Formel

Ethoxycarbonyl

U> I

3 4
ist, jedes von R und R Niedrigalkoxy mit wenigstens

3 2 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eines von R und R ein Wasserstoffatom und das andere Niedrigalkoxy bedeutet,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, g ekennzei c h η e t dadurch, dass man eine

SI—"— " ι ' ' " ' ' "' —

Verbindung der Formel

R¹ -C=C-R²

1 ?

worin R und R^Ä die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Aldehydverbindung der Formel

,CHO

OH

worin R , R und Ring A die vorher angegebenen Bedeutungen haben , oder ein Diniedrigalkylacetal oder ein Salz davon kondensiert und gewünschtenfalls das Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt .

gekennzeich-
2. Verfahren gemäss Punkt 1,
0 net dadurch, dass R Niedrigalkoxycarbonyl ist und

(a)

3 4
jedes von R und R Niedrigalkoxy ist oder

3 4
eines von R und R ein Wasserstoffatom und das

andere Niedrigalkoxy ist und der Ring A ein Benzolring der Formeln

oder

ist, worin R ein Wasserstoffatom, ein Niedrigalkyl

b c

oder ein Niedrigalkoxy, R ein Niedrigalkyl, R ein Wasserstoffatom, ein Niedrigalkyl oder ein Fhenyl-

e f
R und R ein Niedrig-

niedrigalkyl, jedes von R

alkyl und jedes X^a und X ein Halogenatom ist, oder

(b)

3 4
jedes von R und R ein Niedrigalkoxy mit

wenigstens 2 Kohlenstoffatomen oder eines von R

und R ein Wasserstoffatom und das andere ein Niedrigalkoxy ist und der Ring A ist ein Benzolring der Formel ο
3. Verfahren gemäss Punkt 2, net dadurch, dass

gekennzeich-

(a)

3 4
jedes von R und R Niedrigalkoxy und

Ring A ein Benzolring der Formel ist:

- SO-

CH₃O HO

O Y-J

oder C Ι

oder

(b)

3 4
jedes von R und R ist Niedrigalkoxy

mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen oder eines von

3 4
R und R ist ein Wasserstoffatom und das andere

ist Methoxy und der Ring A ist ein Benzolring der Formeln

oder

Verfahren gemäss Punkt 2, g e k e n_n zeich -

net dadurch, dass jedes von R und R Niedrigalkoxy und Ring A ein Benzolring der Formeln ist:

CH

oder

lit

- SA '

gekennzeichnet
5. Verfahren gemäss Punkt 2,

dadurch, dass sowohl R und R Niedrigalkoxy bedeuten und der Ring A ein Benzolring der Formel

worin jeder der Reste R deutet.

e f
R und R Niedrigalkyl be-
6. Verfahren gemäss Punkt 4, qekennzeich -

net dadurch, dass Ring A ein Benzolring der Formel

ist,

^CH3°

^CH3°
7. Verfahren gemäss Punkt 5, ^gekennzeichn e t dadurch, dass man es zur Herstellung von 1-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verwendet.
8. Verfahren gemäss Punkt 5, g ekennzeichn e t dadurch, dass man 1 -(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon herstellt.