DD226876A1

DD226876A1 - Verfahren zur herstellung von disubstituierten malonsaeureestern

Info

Publication number: DD226876A1
Application number: DD26700284A
Authority: DD
Inventors: Rainer Mueller; Sigrid Trobisch; Eberhard Kresse; Hans-Dieter Lustig
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1984-09-05
Filing date: 1984-09-05
Publication date: 1985-09-04

Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung von disubstituierten Malonsaeureestern, die als wertvolle Zwischenprodukte in der chemisch-pharmazeutischen Industrie, z. B. zur Herstellung von Barbitursaeurederivaten Anwendung finden. Die Aufgabe der Erfindung, die Zielprodukte in einem technisch einfachen Verfahren unter Verwendung sicher handhabbarer alkalischer Kondensationshilfsmittel herzustellen, wird geloest, indem die Umsetzung von un- bzw. monosubstituierten Malonsaeureestern mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart von Alkalihydroxiden in Dimethylformamid durchgefuehrt wird.

Description

Titel der Erfindung

Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Malonsäure«

; estern

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Terfsüsr^n zur Herstellung von diaubstituierten -Malonsäureestern der allgemeinen formel

COOR₁ C ₄ COOR₂

worin

R- und R₂, die gleich oder verschieden sein können, eine

Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R« eine normal- oder verzweigtkettige Aikylgruppe mit 1 bis

20 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyl- oder Arylrest und H- eine vorzugsweise normalkettige Alkylgruppe mit 1 bis-20

Kohlenstoffatomen darstellen·

Disubstituierte Malonsäureester der allgemeinen Formel I werden als Zwischenprodukte in der organischen Synthese, beispielsweise in der pharmazeutischen Industrie bei der Herstellung von Barbitursäurederivaten eingesetzt·

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die allgemein angewendete Synthesemethode zur Herstellung von disubstituierten Mal onsäuree stern im technischen Maßstab besteht in der Alkylierung der unsubstituierten Malonsäureester bzw· bei der Herstellung disubstituierter Malonsäureester mit ungleichen Substituenten in der Alkylierung der entsprechenden monosubstituierten Malonsäureester mit Alkylhalogeniden in Gegenwart von alkoholischen Alkalialkoholatlösungen (Organic Reactions, Vol. U, S. 109 ff., Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), 4· Auflage, 1952, Band VIII, S. 600 ff.). "

Heben den hohen Kosten und den sicherheitstechnischen Problemen bei der Herstellung ergeben sich bei der Verwendung von Alkal^alkoholaten eine Reihe von Uebenreaktionen, die sich bei bestimmten Systemen in drastischen Ausbeute- bzw· Qualitätsminderungen bemerkbar machen. Hingewiesen werden soll in diesem Zusammenhang auf die Itherbildung aus Alkoholat und Alkylierungsmitteln, auf Umalkylierungsreaktionen im Esterteil und auf die in vielen Fällen sehr störende aikoholytische Spaltung des Endproduktes. Letztere Reaktion kann oftmals durch Verwendung von metallischem Hatrium in einem alkoholfreien Lösungsmittel wie Benzen oder Toluen oder Diethylether (A. C.Cope, S. 1. Mc Elvain, J. Amer. ehem. Soc* jS£, 4319 (1932)), oder durch Verwendung von Diethylcarbonat als Lösungsmittel umgangen.werden (V. H. Wallingford u.. Mitarb,, J. Amer· ehern« Soc· 6±t 580 (1942)), doch sind beide Varianten aus sicherheitstechnischen bzw, ökonomischen Gründen für Synthesen im technischen Maßstab wenig geeignet.

In Gegenwart von wasserfreiem, gepulvertem Saliumhydrosid lassen sich monoalkylierte Malonsäureester mit den reaktiven niedermolekularen Alkyliodiden zu Dialkylmalonsäureestern alkylieren (A· Michael, J, prakt· Chem. /"2 7 72, 537 (1905))*

Spätere Versuche, diese Ergebnisse zu reproduzieren, mißlangen, doch konnte gezeigt werden, daß bestimmte C-B-acide Verbindungen in Gegenwart von technischem Kaliumhydroxid bei Verwendung acetalischer Lösungsmittel, wie z* B, Acetal dehyddiethyla ce tal alkylierbar sind» Pur die Synthese von Dialkylmalonsäureestern scheint dieses System jedoch nicht.geeignet zu sein (Ch. Weizmann et al, , J. org. Chem« 15, 918 (1950))·

Auch unter Anwendung des Syntheseprinzips der 3?est-Flüssig-Phasen-üDransfer-Katalyse sollen in Gegenwart von quaternären Ammoniumsalzen bzw. Kronenethern als Katalysatoren mit Kalium- bzw. Natriumkarbonat als Kondensationsmittel Dialkylmalonsäuree^ter herstellbar sein (BL Fedorinski et al·, J. org. Chem. £2» 4-682 (1978)), eine Bewertung dieser Variante ist jedoch auf Grund fehlender Beispiele nicht möglich. '

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung ist es, disübstituierte Malonsäureester der allgemeinen Formel I ohne Verwendung von Alkalialkoholaten oder anderen teuren oder sicherheitstechnisch bedenklichen Kondensationshilfsmitteln in sehr hohen Ausbeuten und in hoher Reinheit technisch einfach herzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, disubstituierte Malonsäureester der allgemeinen !Formel I in einem technisch einfachen Verfahren unter Einsatz einfacher und sicher handhabbarer alkalischer Köndensationshilfsmittel herzustellen*

Erfindungsgemäß wird das dadurch erreicht, daß man den entsprechenden monosubstituierten, vorzugsweise mit Alkoholen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen veresterten Malonsäureester

in Dimethylformamid in Gegenwart von 0,9 bis 1,5 Mol Alkalihydroxid, vorzugsweise. 1,0 bis 1,2 Mol Alkalihydroxid pro Mol eingesetztem mono substituiertem Malonsäureester oder aber 1,9 bis 3,0 Mol, vorzugsweise 2,0 bis 2,5 Mol Alkalihydroxid pro Mol eingesetztem unsubstituiertem Malonsäureester mit dem Alkylierungsmittel bei !Temperaturen von 20 bis 120 ⁰O, vorzugsweise von 30 bis 80 ⁰C, umsetzt. Als Alkalihydroxid eignen sich Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, dem kostengünstigen Natriumhydroxid wird der Vo rzug gegeben·

Als Alkylierungsmittel werden dabei vorzugsweise normalkettige Alkylhalogenide, vorzugsweise normalkettige Alkylbromide, mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen eingesetzt.

Ss wurde weiterhin gefunden, daß Polyethylenoxidderivate verschiedener Kettenlängen, jedoch mehr als 3 Ethylenoxideinheiten, in Mengen von 0,1 bis 5 Gewichts-%, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Gewichts-^, bezogen auf eingesetzten Malonsäureester, die Umsetzung begünstigen, ohne daß mechanistische Erklärungen für diesen Effekt angegeben werden können.

Während bei Laboransätzen auch Varianten des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Srfolg führen, bei denen zur vorgelegten Lösungsmittel-Alka^ihydroxid-Suspension bzw, Lo sungsmit tel -Al kai ihydroxid-Alkyl ierungsmit tel -Suspension unter gutem Rühren ein Gemisch aus Alkylierungsmittel und mono substituiertem Malonsäureester bzw· reiner monosubstituierter Malonsäureester zugegeben wird, empfiehlt es sich für technische Ansätze, Malonsäureester, Lösungsmittel und Alkylierungsmittel vorzulegen und das Alkalihydroxid unter gutem Rühren in geeigneter Weise so zu dosieren, daß bei guter KXihlung die geforderte Eeaktionstemperatur eingehalten wird

Nach einer Reaktionszeit von 30 bis 60 Minuten, bei der

Alkylierung von mono-Arylmalonsäureestern bis zu 5 Stunden, kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt zur Lösung des Alkai!halogenides mit Wasser und trennt, gegebenenfalls nach Neutralisation, die Produktphase ab» Zur Erzielung hoher Ausbeuten ist, insbesondere bei der Herstellung von disubstituierten Malonsäureester! mit Alkylgruppen geringer Kohlenstoffzahl eine Extraktion der wäßrigen Phase mit einem Lösungsmittel, wie Toluen oder Benzen, angebracht. Das Lösungsmittel wird von den vereinigten organischen Phasen destillativ abgetrennt und der so erhaltene Hohester erforderlichenfalls fraktioniert.

Ausgehend von unsubstituierten Malonsäureestern lassen sich mit dem erfindungsgemäßen Verfahren bei Einsatz der entsprechenden Ifiolverhältnisse der Einsatzprodukte auch die symmetrischen Dialkylmalonsäureester, vorzugsweise mit Alkylresten mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in einem Einstufenverfahren herstellen·

Eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß das meist in gut kristalliner 3?orm anfallende Alkalihalogenid mittels einer geeigneten Trennvorrichtung abgetrennt und im Falle der Alkalibromide bzw· -iodide der Sekundärrohstoffverwertung zugeführt wird· Die Aufarbeitung des Piltrats wird in der oben dargestellten Weise durchgeführt·

Aus der Kenntnis der Fachliteratur ist der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens überraschend, da Versuche zur Herstellung von Dialkylznalonsäuree stern bei Verwendung von gepulvertem wasserfreiem Kaiiumhydroxid selbst bei Einsatz der reaktiven Alkyliodide bzw· spezieller Lösungsmittel, wie Ketale, nicht zum Erfolg führten.

Ausführung sbe i sp iele

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 122 g Ethylmalonsäuredibutylester,. 125 g Ethylbromid und 100 ml Dimethylformamid wird auf 40 ⁰C erwärmt» Unter guter Durchmischung werden innerhalb 30 Minuten 25 g Ätznatron (Schuppen) portionsweise zugegeben* Dabei ist die Reaktionstemperatur durch leichtes Kuhlen bei 40 bis 50 ⁰C zu halten.

lach 1 Stunde Hachreaktion bei 45 bis 50 ⁰C kühlt man auf Raumtemperatur, saugt das kristalline Natriumbromid ab, versetzt das FiItrat mit 200 ml Wasser, neutralisiert- und . trennt die organische Phase ab· Die wäßrige Phase wird mit 100 ml Toluen extrahiert· Die vereinigten organischen Phasen werden zur Entfernung des Extraktionsmittels destilliert.

Ausbeute: 133 g Rohester mit einem Gehalt von 96 % Diethylmalonsäuredibutylester (94 % d. Th·).

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 werden 101 g a-Propylmalonsäurediethylester und 140 g n-Propylbromid mit 25 g Ätznatron in 100 ml Dimethylformamid zur Umsetzung gebracht. Ausbeute! 121 g Rohester mit einem Gehalt von 96 % Dipropylmalonsäurediethylester (95 % d· Ώι«).

Beispiel 3

Eine Mischung von 160 ml Dimethylformamid und 75 g Itzkali (technisch) wird auf 40 ⁰G erwärmt. Innerhalb von 30 Minuten tropft man unter gutem Rühren ein Gemisch aus 216 g n-Butylmalonsäurediethylester und 125 g Ethylbromid zu, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 40 bis 50 ⁰C gehalten wird.

lach einer Hachreaktionszeit von 1 Stunde bei 45 bis 50 ⁰C kühlt man auf Raumtemperatur ab, versetzt mit 300 ml Wasser,

neutralisiert und trennt die organische Phase ab. Ausbeute: 244 g Rohester mit einem Gehalt von 94 % an Ethylbutylmalonsäurediethylester (94 % d· (Eh·)·

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 14.6 g Phenylmalonsäuredibutyl ester, 70 g Ethylbromid und 100 ml Dimethylformamid wird innerhalb 30 Minuten bei 50 °C portionsweise mit 25 g Ätznatron versetzt* Man läßt 1,5 Stunden bei 60 ⁰C nachreagieren und arbeitet analog Beispiel 1 auf»

Ausbeute: 153 g Rohester mit einem Gehalt an Ethyl-phenylmalonsäuredibutylester von 88 % (84 % d· lh·).

Beispiel £j , .

Zu einem Gemisch aus 160 g Malonsäurediethylester, 300 g n-Propylbromid und 300 ml. Diiiethylfbfmainidί werden bei 50 bis 55 ⁰C portionsweise 90 g Atznatron, innerhalb 40 Minuten zudosiert» Man läßt 1 Stunde- bei 60 ⁰C nachreagieren und arbeitet analog Beispiel 3 unter Verwendung von 600 ml Wasser zum !Bösen des IJatritimbrömids auf. Ausbeute: 193 g Rohester mit einem Gehalt an Dipropylmalonsäurediethylester von 95 % (75 % d· lh·).

Beispiel 6

Man arbeitet analog Beispiel 2, jedoch wird die Umsetzung in Gegenwart von 0,5 ml Polyethylenglykol 400 (mittleres MG 400) und mit 30 Minuten Nachreaktionszeit durchgeführt. Die Ausbeute entspricht der des, Beispiels 2,

Claims

8 Erfindungsanspruch

· Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Malonsäureestern der allgemeinen Formel

B- COOE₁
R₄ COOE₂

worin

R.J und R₂, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

R- eine normal- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyl- oder Arylrest und .

Ra eine vorzugsweise normalkettige Alkylgruppe mit 1 bis 20- Kohlenstoffatomen

darstellen, durch Umsetzung von un- bzw· mono substituierten Malonsäureestern mit einem Alkylierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des un- bzw« monosubstituierten Malonsäureester mit dem Alkylierungsmittel in Gegenwart von Alkalihydroxid als Kondensationsmittel und Dimethylformamid durchgeführt, das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt und die Produktphase abgetrennt wird.

2· Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß Malonsäureester eingesetzt werden, die mit Alkoholen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen Kettenlänge verestert sind.

3· Verfahren- nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalihydroxid in Mengen von 0,9 bis 1,5 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,2 Mol pro Mol eingesetztem

monosubstituiertem Malonsäureester bzw» 1,9 bis 3»0, vorzugsweise 2,0 bis 2,5 Mol pro MoI eingesetztem unsubstituiertem Malonsäureester angewendet wird·

4· Verfahren nach den Punkten 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß als Alkalihydroxid Hatriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise jedoch latriumhydroxid eingesetzt wird.

5· Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkylierungsmittel solche mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen eingesetzt werden·

6, Verfahren nach den Punkten 1 und 5» dadurch gekennzeichnet, daß als Alkylierungsmittel vorzugsweise normalkettige Al'kylhalögenide eingesetzt werden¹.

7· Verfahren nach den Punkten 1, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß Alkylbromide eingesetzt werden·

8. Verfahren nach den Punkten 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Malonsäureester, Alkylierungsmittel und lösungsmittel vorgelegt und das Alkalihydroxid unter Rühren zudosiert wird.

9· Verfahren nach den Punkten 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet., daß Alkalihydroxid und Lösungsmittel vorgelegt und ein Gemisch aus Malonsäureester und Alkylierungsmittel unter Rühren zudosiert wird.
10. Verfahren nach den Punkten 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Alkalihydroxid, lösungsmittel und Alkylierungsmittel vorgelegt und der Malonsäureester unter Rühren zudosiert wird.

11o Verfahren nach den Punkten 1 bis 10, dadurch gekennzeichne t, daß Malonsäureester mit Alkylhalogeni&en von 2 bis 5 C-Atomen Kettenlänge zu symmetrischen Bialkylmalonsäureestem umgesetzt werden·

12· Verfahren nach den Punkten 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen von 20 bis 120 ⁰C,. vorzugsweise von 30 bis 80 ⁰C durchgeführt wird.

13· Verfahren nach den Punkten 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Gewichts-% eines PoIyethylenoxidderivates mit-mehr als 3 Ethylenoxidein- . heiten, bezogen auf eingesetzten Malonsäureester, durchgeführt . wird.

14· Verfahren nach den Punkten 1 bis 13» dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Phase mit einem inerten Lösungsmittel wie Toluen oder Benzen extrahiert wird,

15· Verfahren nach den Punkten. 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das anfallende Alkai!halogenid abgetrennt und im Pail der Alkalibromide bzw. -iodide einer Sekundärrohstoffverwertung zugeführt v/ird.