DD218891A5

DD218891A5 - Verfahren zur herstellung von 4(5)-acetyl-2-methylimidazol

Info

Publication number: DD218891A5
Application number: DD83257243A
Authority: DD
Inventors: Berkeley W Cue
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1982-12-01
Filing date: 1983-11-29
Publication date: 1985-02-20
Also published as: PH19351A; KR840006973A; NO834398L; AU2184383A; PL244814A1; CS235993B2; EP0116205A1; ZA838912B; NZ206423A; JPS59110680A; ES8600247A1; PT77713B; CA1194489A; FI834384A0; IL70353A0; GR79021B; PT77713A; FI834384A; ES527665A0; DK549983A

Abstract

Ein Verfahren zur Herstellung von 4(5)-Acetyl-2-methylimidazol, einer wertvollen Zwischenstufe, aus 2-Methylimidazol-4(5)-carboxaldehyd, dessen 1-Stellung durch eine Benzylgruppe geschuetzt ist, die unsubstituiert oder substituiert sein kann. Das Verfahren umfasst eine Grignard-Reaktion und das anschliessende Abspalten der Schutzgruppe und Oxidation oder die Oxidation und dann das Abspalten der Schutzgruppe.

Description

- ι

Verfahren zur Herstellung von 4(5)-Acetyl-2-methylimidazol

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren £ur Herstellung von 4(5)-Acetyl-2-methylimidazol, einer wertvollen Zwischenstufe, insbesondere auf die Herstellung der Zwischenstufe durch Grignard-Reaktion von Methylmagnesiumchlorid mit 2-Methylimidazol-4(5)-carboxaldehyd, dessen 1-Stellung geeignet geschützt ist, gefolgt von einer Abspaltung der Schutzgruppe und Oxidation oder von einer Oxidation und anschliessender Abspaltung der Schutzgruppe.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Bekannte Verfahren zur Herstellung von 4(5)-Acetyl-2-methylimidazol sind in der EP-Veröffentlichung Nr. 50 458A, veröffentlicht am 28. April 1982, beschrieben. Sie umfassen die Bestrahlung von 1-Acetyl-2-methylimidazol mit ultraviolettem Licht und die Umsetzung eines 3-Halogen-4-n-alkoxy-3-buten-2-ons mit Acetamidin oder einem Salz hiervon in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, in einem reaktionsinerten Lösungsmit-

tel. Die von diesen beiden Verfahren gelieferten Ausbeuten sind relativ gering, in der Größenordnung von 40 bis 50 % bzw. 20 bis 30 %„

Die Herstellung sekundärer Alkohole aus Aldehyd über die Grignard-Reaktion ist in der organischen Chemie gut bekannt (Fieser und Fieser, "Organic Chemistry", D. C. Heath und Company, Boston, Mass., 1944, S. 118-119). Gut bekannt ist auch die Oxidation sekundärer Alkohole zu Ketonen und die Verwendung von Mangandioxid als Oxidationsmittel im allgemeinen und zur Umwandlung von Alkoholen in Ketone (Fieser und Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., N.Y. , 1967,. S. 636-643) .

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wurde nun gefunden, daß 4(5)-Acetyl-2-methylimidazol durch die nachfolgend angegebenen Umsetzungen hergestellt werden kann, die nicht nur bequem und leicht an eine Arbeitsweise in großem Maßstab anpaßbar sind, sondern auch qualitativ hochwertiges Produkt in viel höheren Ausbeuten liefern als die herkömmlichen Verfahren.

OH

II

(a) Oxidation

(b) Schutzgrup^ penabspaltj,

OH

H₃C-CH

Oxidation

II

Schutzgruppenabspaltung

Vk.

IV

III

In den obigen Formeln bedeutet R eine Schutzgruppe und vorteilhafterweise eine Benzyl- oder monosubstituierte Benzylgruppe der Formel (a) :

(a)

worin R Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, (C-.)-Alkyl, (C- ₄)Alkoxy oder Phenyl ist.

4(5)-Acetyl-2-methylimidazol ist eine Zwischenstufe für die Herstellung von 2-Gi^anidino-4- (2-methyl-4 (5) -imidazolyl) thiazol, ein Histamin-H2~Antagonist von Wert bei der Behandlung von Magenübersäuerung und Magengeschwüren, wie in der EP-Veröffentlichung 50 458A, veröffentlicht am 28. April 1982, beschrieben.

DaK prfindungsgemäße verbesserte Verfahren geht von 2-Methylimidazol-4(5)-carboxaldehyd, dessen 1-Stellung durch eine

Benzylgruppe geschützt ist, wie unter Formel (a) definiert, aus. Die bevorzugte Schutzgruppe ist Benzyl aufgrund der relativen Leichtigkeit der Abspaltung unter verhältnismäßig milden Bedingungen. .

Die Verbindung der Formel I, worin R Benzyl ist, ist eine bekannte Verbindung. Die übrigen Verbindungen der Formel I, bei denen R substituiertes Benzyl ist, sind neue Verbindungen. Diese neuen Verbindungen werden aus 2-Methylimidazol in der gleichen Weise hergestellt, wie 1-Benzyl-2-methylimidazol-4-carboxaldehyd. Die Arbeitsweise umfaßt das Aralkylieren des Natriumsalzes von 2-Methylimidazol mit dem geeigneten Benzylchlorid (oder -bromid) in Dimethylformamid nach der vonGodefroi, J. Org. Chem. ^3, 860-861 (1968) beschriebenen Arbeitsweise. Das so hergestellte 2-Methylimidazol, dessen 1-Stellung geschützt ist, wird dann in einem Essigsäure-Natriumacetat-, gepufferten Medium nach der Arbeitsweise von Godefroi et al., Rec. trav. chim. Pays Bas 91, 1383-1392 (1972) beschriebenen Arbeitsweise hydroxymethyliert.

Das' so hergestellte 1 -(R-subst.)~4-Hydroxymethyl-2-methylimidazol wird dann mit Bleitetraacetat in Pyridin zum entsprechenden 1-(R-subst.)-2-Methylimidazol-4-carboxaldehyd (I) .oxidiert.

Die Natur der Schutzgruppe R ist für die Erfindung unkritisch, da ihre Bedeutung in ihrem Vermögen liegt, die Imidazol-N-H-Bindung vor unerwünschten Reaktionen zu schützen, gekoppelt mit der späteren leichten Entfernbarkeit zur Rückbildung der N-H-Bindung unter Bedingungen, die keine Reaktionen an anderen Stellen der geschützten Verbindung oder daraus hergestellten ungeschützten Verbindung verursachen. Die Auswahl und Identifizierung geeigneter Schutzgruppen kann vom Fachmann leicht und schnell vorgenommen werden. Die Eignung und Wirksamkeit einer Gruppe als N-H-Schutzgruppe werden durch Verweiiuuuy der Gruppe in der obigen Reaktionsfolge bestimmt.

Neben Benzyl und dessen substituierten Derivaten als Schutzgruppen können Benzhydryl, Benzyloxymethyl, 1- und 2-Naphthylmethyl und 9-Fluorenyl, die durch katalytische Hydrogenolyse über Pd/C leicht entfernt werden, und Trityl, substituiertes Trityl und Trialkylsilyl-Gruppen, wie Trimethylsilyl,, die durch milde, saure Hydrolyse leicht entfernt werden, als Schutzgruppen verwendet werden.

Der geschützte 2-Methylimidazol-4-carboxaldehyd (I) wird dann mit Methy!magnesiumchlorid (Grignard-Reaktion) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, zu,einem Alkohol der Formel II umgesetzt.

Die Verbindung der Formel II wird dann von der Schutzgruppe befreit, um die Verbindung der Formel III zu liefern. Die Schutzgruppenabspaltung erfolgt durch katalytische Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium und insbesondere Pd/C als Katalysator. Die Umsetzung erfolgt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, über Pd/C als Katalysator. Die Gegenwart von Essigsäure ist im allgemeinen vorteilhaft beim Abspalten der Schutzgruppe, wenn die Verbindung der Formel II vor der Schutzgruppenabspalipung zum Acetylderivat oxidiert wird. Der angewandte "Wasserstoffdruck ist unkritisch, kann aber über einen breiten Bereich variieren, z. B. von unteratmosphärischem bis zu überatmosphärischen Drükken, z.B. von 0,5 bis 2000 bar (at). Unter praktischem Gesichtspunkt jedoch werden Drücke von etwa 1 bis etwa 10 bar

2 (1,03 bis 10,3 kg/cm ) und vorzugsweise von etwa 1 bis etwa

2 3 bar (1,03 bis 3,10 kg/cm ) angewandt. Die Hydrogenolyse-Temperatur ist unkritisch, kann aber von etwa 20° C bis etwa 150 C variieren. Temperaturen von 20°C bis 100°C und vorzugsweise von 20°C bis 50°C werden angewandt.

Die von der Schutzgruppe befreite Alkohol-Verbindung der Formel III wird durch Oxidation in einem reaktionsinerten Lö-

sungsmittel mit Mangandioxid als Oxidationsmittel in die Acetylverbindung umgewandelt. Die Oxidation erfolgt bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 100 C und erwünschtermaßen bei 25 bis 50 C, da dieser Bereich einen Kompromiß zwischen Reaktionszeiten, Ausbeuten und Energieaufwand darstellt. Repräsentative, reaktionsinerte Lösungsmittel für diese Oxidation sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Methylenchlorid.

Das Mangandioxid und die Verbindung der Formel III werden im allgemeinen in Molverhältnissen von etwa 2:1 bis etwa 4:1 umgesetzt. Höhere Verhältnisse können angewandt werden, bieten aber keinen Vorteil und sind unter wirtschaftlichem Gesichtspunkt unerwünscht.

Alternativ wird die geschützte Verbindung (Formel II) nach den oben beschriebenen Arbeitsweisen oxidiert und die 1-Benzyl-2-acetyl-4(5)-methylimidazol-Verbindung dann nach den oben beschriebenen Arbeitsweisen von der Schutzgruppe befreit.

AusführungsbeispieIe Beispiel 1

1-Benzyl-2-methylimidazol

Zu einer Aufschlämmung von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmösphäre wurden unter Rühren 8,2 g (0,1 Mol) 2-Methylimidazol gegeben. Eine langsame exotherme Reaktion trat ein, wobei die Temperatur 43 G erreicht. Nach deren Abklingen wurde das Reaktionsgemisch auf einem Dampfbad auf 70 bis 75 C 0,5. h und dann auf 95 C 15 min erwärmt, um die Umsetzung zu beenden, was durch Aufhören von Gasentwicklung in Erscheinung trat. Dann wurde dux CS⁰C gekühlt, und 12,7 g (C, 1 l'xol) Bcr^ylchlcrid wurden zugetropft. Es trat eine exotherme Reaktion ein, wobei die

Temperatur 95°C erreichte. Nach halbstündigem Rühren nach dem Ende der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch in 600 ml Wasser gegossen und das Produkt mit (2 χ 200 ml) Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit (1 χ 400 ml) Wasser, (1 χ 100 ml) gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, dann mit (1 χ 50 ml) 6 η HCl gewaschen. Die HCl-Waschlösung wurde mit (1 χ 25 ml) Ether extrahiert und dann durch Zugabe von Natriumhydroxid basisch gemacht. Das gelbe Öl, das sich abschied, wurde in Ether extrahiert, der Extrakt (über MgSO,) getrocknet,und unter vermindertem Druck zu einem blaßgelben öl eingeengt. Ausbeute 11,5 g (60,5 '%).. Das NMR zeigt, daß die Verbindung als Monohydrat erhalten wurde. Sie wurde in der Hydroxymethylierungsreaktion eingesetzt, wie sie war.

Wiederholung dieser Arbeitsweise, aber unter Verwendung des geeignet substituierten Benzylhalogenids (Chlorid oder Bromid) anstelle des Benzylchlorids liefert die folgenden Verbindungen: "

2-Cl 3-Cl 4-C1 4-Br 4-OCH-

2-OCH

2-CH

4-O-n-C₄H₉ .	3-CH₃
2-OC₂H₅	4-CH₃
2-F	4-n-C₄H
4-F	3-n-C₃H₇
	⁴"^C6^H5

- 8 Beispiel 2

1-Benzyl-4-hydroxymethyl-2-methyliinidazol

Ein Gemisch von 8.5 g (0,05 Mol) 1-Benzyl-2-methylimidazol-Monohydrat, 50 ml 36%igen Formaldehyds, 6 ml Essigsäure und 8,0 g (0,098 Mol) Natriumacetat wird 26 h gerührt und auf Rückfluß erwärmt. Dann wurde über ein Wochenende (etwa 65 h) bei Raumtemperatur gerührt und mit festem Natriumcarbonat neutralisiert. Die neutrale Lösung wurde mit,Ethylacetat extrahiert, der Extrakt (über MgSO.) getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. (10 ml) Wasser und (50 ml) Isopropanol wurden zu dem Öl gegeben, die Lösung über Nacht gerührt, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und die Lösung durch Zugabe von festem Natriumhydroxid stark basisch gemacht. Es wurde abgeschreckt, mit Diethylether überschichtet, und der gebildete weiße Feststoff abfiltriert und Luftgetrocknet. Ausbeute = 1,8 g (18 %); Schmp. 14O-146°C.

Es wurde durch Lösen in 30 ml (50°C) heißen Ethylacetats und Filtrieren gereinigt. Einengen des Filtrats auf etwa 2/3 des Volumens und Abschrecken lieferte 1,3 g weißen Feststoff; Schmp. 147-151°C. Dünnschichtchromatographie im System Ethylacetat/Methanol/Diethylamin (80:10:10) ergab einen einzigen Fleck.

Beispiel 3 1-Benzyl-2-methylimidazol-4-carboxaldehyd

Eine Suspension von 9,0 g (0,446 Mol) l-Berizyl-4-hydroxymethyl-2-methylimidazol (Produkt von Beispiel 2), 750 ml Methylenchlorid und 50,0 g (0,575 Mol) Mangandioxid wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Dann wurde filtriert, der Filterkuchen mit Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat und die Waschlö-

sungen nach ihrer Vereinigung unter vermindertem Dr,uck zu einem öl eingeengt. Das öl wurde in 100 ml Diethylether aufgenommen, 100 ml Hexan zugesetzt und die Lösung mit einigen wenigen Kristallen der Titelverbindung angeimpft. Einengen der Lösung unter Stickstoffspülung bei periodischem Ersatz von Hexan lieferte ein kristallines Produkt, das durch Filtrieren isoliert wurde: 7,2 g, 81 % Ausbeute. Schmp. 57-60 C.

Eine zweite Ausbeute (0,75 g) wurde durch Einengen des FiI-trats erhalten. Schmp. 57-59,5°C. Gesamtausbeute =89,4 %.

Ähnlich werden die übrigen Verbindungen des Beispiels 2 in die jeweiligen Carboxaldehyd-Derivate umgewandelt.

Beispiel 4

1-Benzyl-4-(1-hydroxyethyl)-2-methylimidazol

Zu einer Lösung von 7.2 g (0,306 Mol) i-Benzyl-2-methylimidazol-4-carboxaldehyd (Titelprodukt des Beispiels 3) in 100 ml Tetrahydrofuran wurden 15 ml 2,9 m Methylmagnesiumchlorid (0,044 Mol) in Tetrahydrofuran gegeben. Sofort bildete sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und dann mit 50 ml 25%iger wässriger Ammoniumchloridlösung erwärmt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und luftgetrocknet. Filtrat und Waschlösungen wurden nach ihrer Vereinigung (über Na₂SO^ getrocknet und im Vakuum zu einem festen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde in 3OO ml siedendem Ethylacetat gelöst, (über Na₂SO^) getrocknet und unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingeengt. Der Feststoff, der sich beim Kühlen abschied, wurde abfiltriert und luftgetrocknet. Gesamtausbeute = 7,1 g (90 %). Schmp. 162,5-167,5⁰C.

Die übrigen Verbindungen des Beispiels 3 werden ebenso in die entsprechenden 1-geschützten 4-(1-Hydroxyethyl)-2-methylimid-

azole umgewandelt.

Beispiel 5

4 (5) - (1-Hydroxyethyl) -2-inethylimidazol

Ein Parr-Schüttler wurde mit 10,0 g (46,23 mMol) 1-Benzyl-4-(1-hydroxyethyl)-2-methylimidazol (Produkt des Beispiels 4), 60 ml Methanol und 2,0 g 5% Pd/C (50 % Wasser) beschickt. Wasserstoffgas wurde bis auf 2,04 bar (30 psi) eingeleitet, das Gemisch auf 50 C erwärmt und 16 h geschüttelt. Dann wurde auf 30 C gekühlt, durch Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen mit ίΟ ml Methanol gewaschen. Einengen von Piltrat und Waschflüssigkeit nach ihrer Vereinigung unter vermindertem Druck ergab 6,44 g (97 % Ausbeute) des Titelprodukts als Öl.

Das Produkt kann durch Zugabe von genügend Tetrahydrofuran zum Lösen des Öls und Rühren der Lösung bei. Raumtemperatur für 2 h kristallisiert werden. Der weiße kristalline Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und luftgetrocknet. Schmp. 107-111⁰C.

Die 1-(subst.-Benzyl)-Derivate von Beispiel 4 werden ebenso von der Schutzgruppe befreit.

Beispiel 6

4(5)-Acetyl-2-methylimidazol

Zu einem rückflußkochenden Gemisch von 1240 g (9,989 Mol) 4 (5)-(1-Hydroxyethyl)-2-methylimidazol (Titelprodukt von Beispiel 5) in 10 1 Tetrahydrofuran wurden 2200 g (25,293MoI) Mangandioxid über 10 min gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht (18 h) rückflußgekbcht, dann heiß durch Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 4 1 Tetrahydrofuran gewaschen.

Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten von zwei solchen Umsetzungen wurden gerührt und bei Atmosphärendruck auf etwa· 6 1 Volumen eingeengt, dann wurde das Gemisch fest. Ethylacetat (2 1) wurde zugesetzt, das Gemisch erwärmt, um eine Lösung zu bilden und weiteres Tetrahydrofuran entfernen zu können. Wenn das Gemisch fest wurde, wurden weitere 2 1 Ethylacetat zugesetzt und das Erwärmen wiederholt. Wenn das Gemisch fest wurde> wurden Erwärmen und Rühren abgebrochen und das Gemisch über Nacht gekühlt. Ethylacetat (3,8 1) wurde zugesetzt und die feste Masse mit Hilfe eines Spatels aufgebrochen. Wenn sie rührfähig wurde, wurde die Aufschlämmung 3 h auf 50°C erwärmt, dann eine Stunde auf 5 C gekühlt und abgenutscht. Der gelbe Filterkuchen wurde mit 1,5 1 Ethylacetat bei 5°C gewaschen, dann luftgetrocknet. Ausbeute = 1887 g (76,08 %) Schmp. 128-13O°C.

Beispiel 7

4-Acetyl-1-benzyl-2-methylimidazol

Eine Aufschlämmung von 6,0 g (0,0278 Mol) 1-Benzyl-4(5)-(1-hydroxyethyl)-2-methylimidazol (Produkt von Beispiel 4), 125 ml Tetrahydrofuran und 35,0 g (0,403 Mol) Mangandioxid wurde bei Raumtemperatur 0,5 h und dann bei Rückfluß 1 h gerührt. Darauf wurde filtriert, der Filterkuchen mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat und die Waschlösungen nach ihrer Vereinigung zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Hexan überschichtet und das Gemisch über Nacht gerührt. Der gebildete weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Hexan gewaschen und luftgetrocknet. Ausbeute = 4,5 g (75,5 %). Schmp. 43-47,5°C.

Eine -zweite Ausbeute (300 mg) wurde aus der Mutterlauge gewonnen .

Die übrigen Verbindungen des Beispiels 4 werden ebenso zu den entsprechenden 1-geschützten 4-Acetyl-2-methylimidazolen oxidiert.

Beispiel 8 ; . . .

4(5)-Acetyl-2-methylimidazol

Eine Suspension von 33,9 g (0,156 Mol) 1 -Benzyl-r4- (1 -hydroxyethyl)-2-methylimidazol in 1330 ml Tetrahydrofuran wurde auf Rückfluß erwärmt, bis vollständige Lösung eintrat. Dann wurde auf 50°C gekühlt, und 156,5 g (1,80 Mol) Mangandioxid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h rückflußgekocht,' auf 55 C gekühlt, dann filtriert und das Filtrat untervermindertem Druck zu einem öl eingeengt. Methanol (500 ml) wurde zu dem

ψ '

'öl gegeben und die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Dieser Schritt wurde noch einmal wiederholt und das anfallende gelbe öl in 417,5 ml Methanol gelöst.

Die Methanollösung wurde in eine Parr-Flasche gebracht, 41,7ml Essigsäure und 33,4 g Pd/C (50 % Wasser) .zugesetzt. Die Flasche wurde mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff gespült. Wasserstoff von 1,7 bar (25 psi) wurde eingeleitet und die Flasche über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Sie wurde erneut mit Wasserstoff auf einen Druck von 3,4 bar (50 psi) gebracht und weitere 5 h geschüttelt. Der Flascheninhalt wurde abfiltriert und der .Filterkuchen mit Methanol gewaschen. Filtrat und Waschlösungen wurden nach ihrer Vereinigung im Vakuum zu einem Öl eingeengt. (35 ml) Wasser wurde zu dem Öl gegeben, dann 9 5,9 g Kaliumcarbonat. Wenn das Schäumen abgeklungen war, wurden 200 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch 30 min gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Filtrat und Waschlösung trennten sich in zwei Schichten. Die Tetrahydrofuranschicht wurde abgetrennt, (über K₂CO-O getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wurde in (150 ml) rückflußkochendem Ethylacetat gelöst, die Lösung auf das halbe Volumen eingeengt, dann bei Raumtemperatur 1 Wochenende gerührt. Es wurde auf ^ri°r rjpViihlt, der-Feststoff abfiltilerL, miL kaltem Kthyiacetat gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute =

12 g (61,9 %). Schmp. 127-129°C.

Weitere 1,8 g Feststoff wurden aus der Mutterlauge durch Einengen gewonnen. Gesamtausbeute = 71,2 %.

Beispiel 9

1-Benzyl-4-(1-hydroxyethyl)-2-methylimidazol

Eine Suspension von 15g (0,744 Mol) i-Benzyl-4-hydröxymethyl-2-methylimidazol in 300 ml Tetrahydrofuran wurde langsam auf 50 -55 C erwärmt, um eine Lösung zu bilden. Mangandioxid (30,1 g) wurde in vier gleichen Teilen in 15 Minuten-Zeitabständen zugesetzt. Eine Stunde nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch filtriert und der Filterkuchen mit zwei 100 ml-Volumina Tetrahydrofuran gewaschen. Filtrat und Wasche lösungen wurden nach ihrer Vereinigung (über MgSO₄) getrocknet. Zur getrockneten Lösung wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 35 ml 2,9 m Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran gegeben, 0,5 h später weitere 35 ml Methylmagnesiumchlorid zugesetzt, 0,5 h später weitere 17 ml. Das Reaktionsgemisch wurde 1 5 min gerührt und dann mit 125 ml.25%iger wässriger Ammoniumchloridlösung behandelt. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gewaschen. Filtrat und Waschlösungen wurden vereinigt, (über Na₂SO^) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in siedendem Ethylacetat aufgenommen, mit Aktivkohle entfernt und auf ein Volumen von etwa 150 ml eingeengt. Dann wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und das Titelprodukt, das ausfiel, abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und luftgetrocknet. Ausbeute = 13,9 g (86,3 %). Schmp. 162°-165°C.

_ 14 -

Beispiel 10

4(5) -Bromacetyl-2-methyl-imidazol-Hydröbrontid

2,40 g (19,3 niMol) 4(5)-Acetyl-2-methylimidazol wurden in 30 ml 48%igem Bromwasserstoff gelöst. Zu der gerührten Lösung bei 25°C wurden über 5 min 3,36 g (21 mMol) Brom, gelöst in 5 ml 48%igem Bromwasserstoff, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h auf 70° erwärmt und dann im Vakuum zu einem dunklen Öl eingeengt. Ein Gemisch aus Isopropylalkohol/Ether wurde zugesetzt, und Verreiben des Öls ergab einen Feststoff. Dieser wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen, um 2,8 g (51 %) des Titelprodukts, Schmp. 181° (Zers.), zu ergeben; NMR (DMSO-d₆) (<f): 8,71 (s, 1H); 4,77 (s, 2H); 2,63 (s, 3H).

Beispiel 11

2-Guanidino-4-(2-methyl-4(5)-imidazolyl)thiazol-Hydrobromid

2,8 g (9,86 mMol) 4 (5)-Brom-acetyl-2-methylimidazol-Hydro.bromid wurden in 10 ml Wasser gelöst. Gesättigte Natriumbicarbonatlösung wurde bis zum pH 10 zugesetzt und der anfallende Feststoff durch Filtrieren gesammelt und mit 15 ml Wasser gewaschen. Die getrocknete freie Base wurde in 50 ml Aceton auf Rückfluß erwärmt. Zu der rückflußkochenden klaren Acetonlösung wurden 1,2g (9,86 mMol) Amidinothioharnstoff gegeben. Sofort trat Lösung ein, und innerhalb einer Minute begann sich ein Feststoff zu bilden. Nach 1 h Rückfluß wurde die Aufschlämmung gekühlt und der Feststoff durch Filtrieren gesammelt und mit Aceton, dann mit Ether gewaschen, um 2,37 g (79 %) der Titelverbindung zu ergeben, Schmp. 158° (Zers.); NMR (DMSO-d_ß) ( <f) : 7,71 (s- _i Schulter auf breitem s, 1H); 7,56 (breites s, 4H); 4,32 (s, 1H; 2,51 (s, 3H). ^J

Claims

AP C 07 D/257 243/7 P.C. (PhRe) 6592 .

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin R° Wasserstoff, Benzyl oder monosubstituiertes Benzyl ist, wobei der Substituent Chlor, Brom, Fluor, (C. _₄) Alkyl, (C_1-4)AIkOXy oder Phenyl ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

OH
H₃C-CH

worin R° wie oben definiert ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit Mangandioxid oxidiert wird. /
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß

es für R° in der Bedeutung Wasserstoff durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es für R° in der Bedeutung Benzyl durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine solche Verbindung mit Mangandioxid oxidiert wird, die erhalten wurde durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I

1t*

• . f .

worin R Benzyl oder monosubstituiertes Benzyl .ist, y/obei der Substituent Chlor/Brom, Fluor, (C^jAlkyl, (C_1-4)AIkOXy oder Phenyl ist, mit Methylmagnesiumchlorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel

H₃C-CH

II/

worin R wie oben definiert ist, und Abspaltung der Schutzgruppe in der Verbindung der Formel II durch katalytische Hydrogenolyse, um die Verbindung der Formel

H₃C-CH-J

OH

// W

III

zu ergeben. '
5. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß es für R in der^v Bedeutung monosubstituiertes Benzyl durchgeführt wird, wobei der Substituent Chlor, Brom, Fluor, (C, J Alkyl, (C_1-4) Alkoxy oder Phenyl ist.

-77-Hf*-^
6. Verfahren nach Punkt k , gekennzeichnet dadurch, daß eine

Zie!verbindung, worin R Benzyl oder monosubstatuiertes . Benzyl ist, mit Hilfe von Pd/C und Viasserstoff katalytisch hydrogenolysiert wird.