DD209829A5 - Verfahren zur herstellung von 2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]aethanamin - Google Patents

Abstract

Es wird ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-(((5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl)methyl)tio)aethanamin der Formel I beschrieben, bei welchem 2-(((5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl)methyl)thio)aethanol der Formel II zum entsprechenden Halogenid der Formel III, worin Hal Chlor oder Brom bedeutet, umgesetzt wird und die erhaltene Verbindung mit Ammoniak zur gewuenschten Verbindung aminiert wird. Die gewuenschte Verbindung stellt eine wertvolle Zwischenverbindung bei der Herstellung der therapeutisch wichtigen Verbindung Ranitidin dar, welche zur Behandlung von Ulkus-Krankheiten verwendet wird.

Description

Berlin, den 27*10,1983

AP C 07 D/251 907/1 61 767/11

Verfahren zur Herstellung von 2-£iX5-(Dimethylamino)methyl« 2->f uranyl] methylJthioD äthanamin

Anwendungsgebiet der Erfindun£

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2- CCC5~(DimethylaminQ)methyl<»2«"f uranylj·» methyl3thio}äthanamin der Formel

( CH ₃)₂ NCH₂ ,^. 0 ^₁. CH₂ SCH₂ CH₂ NH₂

Diese Verbindung ist eine wertvolle Zwischenverbindung in der Synthese von N~f2- CCC 5~(Dim©thylaminQ)»~methy!«2-» f urany 1 j methyIj th io3 ä t hyIj -N' -»met hy 1-2-nit ro«l _s l~ä thendiamin» Die letztgenannte Verbindung ist^ vorzugsweise in Form ihres Hydrochlorid-Salzes, ein wertvolles Arzneimittel zur Behandlung von Ulkus-Krankheiten*

Cha£aJ< t_iejrj^tjJk_T-idjsr^

f\I-f2- C CL 5-(Dimöthylarnino)-methyl~2-f uranyljmethyljthiojäthyl3*-N'-methyl'-2-nitrO'-l_il"»äthendiamin ist unter dem internationalen Freinamen Ranitidin bekannt und wurde zum ersten Mal in der DE-OS 27 34 070 als selektiver H₂-Antagonist beschrieben^ was bedeutet, daß es die durch die Histamin-I-L-Rezeptoren stimulierte Magensäuresekretion inhibiert»

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In der zitierten DE-OS wurde aueh di© Methode zur Synthese des intermediären 2~ ££C5~(Dimethylamino)--*methyl~2-furanyl}· methyl}thio3äthanamin beschrieben^ wonach di® Auegangsverbindung 5~(N,N~Dimethylamino)«methyl«2«hydroxymethylf uran der Formel

mit Cisteamin^hydrochlorid (Beispiel A der genannten DE-OS) mit 54%ig©r Ausbeut© umgesetzt wird* Die Ausgangsverbindung 5-(N,N«Dimethylamino)methyl«-2<"hydroxymethylfuran ist eine bekannte Verbindung, die in guter Ausbeute (70 %) aus 2~ Furan*»methanol (Furfuryl—Alkohol) mittels Mannichreaktion auf die von Gill und Ing, 0, Chem_e SoC₄, 4728«4731 (1958), bescha"isb©ne Weis© hergestellt werden kann«

Ein Nachteil dieses Verfahrens liegt in der Verwendung von Cisteamin-hydrochloridg welches eine äußerst teure Chemikalie ist ι außerdem sind die Ausbeuten bei der Umsetzung niedrig« .Ferner nimmt die Umsetzung lange Reaktionszeiten in Anspruch,

Ziel dor Erfindung

Ziel d@r Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, welches die Herstellung von 2« C t C 5»-(Dimetbylamino)-»methyl 2~furanyl3methyl3thio3äthanamin mit guter Ausbeute unter Vermeidung der Verwendung de© äußerst teuren und schwer zug^inglichen Gist©amin«hydrochlorids_a wodurch die Wirtschaftlichkeit der Umsetzung wesentlich beeinflußt wird* ermöglicht«,

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Darlegung des WejBens_iiMder_m Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde^ geeignete Aus«» gangsverbindungen und ReaUtionsbedingungen aufzufinden«

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man erfindungsgemäß 2- r£C5-(Dimethylainino)methyl»-2«»f uranyIj methyl) thioj« äthanol der Formel

CH₂SCH₂CH₂OH

mittels SOCL₂ in Methylenchlorid oder einer Lösung von HBr in Essigsäure zum entsprechenden Halogenid der Formel

(CH₃ J₀NCH₂ 0 _>s^H₂SCH₂CH₂-HaI

LJJ

worin Hai vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung mit Ammoniak zu 2- CC£5«(Dimethyl~ amino)~methyl-2~furanyl]methylJthio3äthanamin der Formel

( CH₃ J₂NCH₂

aminiert.

Die Halogenierung der primären alkoholischen Hydroxygruppe mit SOCl₂ erfolgt in Methylenchlorid bei Raumtemperatur oder mit einer Lösung von HBr in Essigsäure*

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Die Aminierung mit Ammoniak wird bei Röckflußtemperatur des Reaktionsgemische® durchgeführte

Die Ausgangsverbindung 2« LtC5-»(Dimethylamino)methyl«-2« furanyljmethyljthio^äthanol kann nach bekannten Verfahren aus 5«(N₁N~Dimethylamino)methyl«2»hydroxymethylfuran oder aus 2« ff C2-Furänyl3methyl3thioläthanol erhalten werden^

Die Erfindung wird anhand folgender Beispiel© erläutert_a jedoch in keiner Weise eingeschränkt,«

Beispiel 1

°»5 g (2,3 mMol) 2- £¹fC5'-(Dimethylamino)methyl-»2«furanylJ«· roethyl3thiojäthanol werden in 7 ml Methylenchlorid gelöst» Die Lösung wird unter* Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,5 ml SOCl₅,, gelöst in 3 ml Methylenchlorid, versetzt* Nach einer halben Stund© wird das Reaktionsgemisch eingedampft« Es werden 0^42 g Rohprodukt erhalten»

äthanamin

0^42 g rohes 2- ff£5-(Dimethylamino)methyl*-2«furanyljmethyl3thio3äthanchlorid*-hydrochlorid_i erhalten irn Beispiel

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1, werden in 30 rnl Methanol gelöste Durch die Lösung wird unter Rückfluß 4 bis 5 Stunden Ammoniakgas geleitet,, An--. schließend wird das Lösungsmittel abgedampft, der ölige Rückstand wird in einer minimalen Menge Wasser gelöst _s die Lösung wird mit Na₂CO neutralisiert und mit Äther extrahiert,, Die Ätherextrakte werden mit Na₂SO getrocknet;, filtriert und eingedampft«, Es werden 214 mg (46 %) _t bezogen auf 2~£££ 5-(Dimethylamino)methyL™2»~f uranyÜ methyljthio}'"·- äthanol) der gewünschten Verbindung, Smp» 104 bis 106 "C (0_el33 mbar) erhalten»

(NJ^-D imethylarnino) met hy l"«2»f u rany Il methyl Jt hiol-

at h an ch _tlo£id,

Eine Lösung von 2,15 g (IO mMol) 2- CCC 5*>(N₄N-Dimethyl » amino)methyl-2-furanyljmethyljfhioläthanol in 18 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2,18 ml (30 mMol) Thionylchlorid und 9 ml Mothylenchlorid versetzt« Das Reak* tionsgemisch wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt« Danach wird das Lösungsmittel abgedampft _s und das; zurückbleibende rote Ol wird mit 25 ml Methanol, welches mit Ammoniak gesättigt ist, übergössen, mit 100 ml Aktiv» kohle versetzt und nach 1 Stunde filtriert» Das Lösungö mittel wird abgedampft, das erhaltene Rohprodukt wird mix Äthylacetat Übergossen,; filtriert, und das Äthylacetat wird abgedampft. Es werden 1,84 g (79 %) des gewünschten Produktes erhalten«

R_f = 0,58 (CHCl₃ : MeOH = 5 ; 1) MS: m/e = 233 (M⁺)

27.10,1983 . AP C 07 D/251 907/1 - 6 - 61 767/11

¹H NMR (CDCl₃): f » 7,75 (β, "N(CH₃J₂)I 7,05 - .7,35. und

_{3 3}

6_S45 - 6,7 (zwei t_f -CH₂-CH₂); 6*6 und 6,25. (zwei s, «CH₂») j. 3,9 (β, H_{3 4})

- ^{= 7}>^{5 Hz}

2-JXC 5- (N jLN-Dime thy laminojraet hy l-2« äthanchlorid^oxalat

Eine Lösung von 540 mg Oxalsäuredlhydrat in 30 ml Äthyl« acetat wird tropfenweise mit einer Lösung von 1 g '2— LCCs* N _JN-Dimethylamino)wethyl«2-ⁱSjranyi3niethylJ[thioJäthanchlorid in Äthylacetat versetzt» Das ausgeschiedene Produkt wird abgesaugte Es warden 0_Ä94 g entsprechendes Oxalat mit Smp* 87 bis 91 ⁰C erhalten^

¹H NMR (DMSO -dg.),:' t = 7,35 (s/ "N(GH₃J₂) ,· 7_Ä2 und 6_ä3

(zwei t, -CH₂-CH₂-)'f 6,15 und 5^85 .(zwei s, '-CH₂) j 3|7,und 3,5 (d, H„ .); I₄O (breit, OH)

αΗ = 3	Hz	C12	H18	CH2	7^5 Hz	4a33 % N 4*76 % N
Analyse f	ür	%	C C	ClNOS:
Be r e : 44 Gef,; 45	,51 j, 41	«»ü i	met	5,	% H % H
ZzHLazL	N, N				jjme^thy^l
äthanamin
	?60 ,30
h^amj-no

640 mg (2,7'mMol) 2« ^CCs-(N₄N-Dimethylamlno)methyl-2

27.10.1983 AP C 07 D/251 907/1 « 7 - 61 767/11

furanyI^methyl]thiojäthanchlorid warden mit 50 ml einer wäßrigen Ammoniaklösung Übergossen und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt» Die wäßrige Lösung wird anschließend mit Äthylacetat (4 χ 30 ml) extrahiert* Die vereinigten Extrakte werden mit Na₂SO getrocknet« und das Lösungs*» mittel wird abgedampft» Es werden 440 mg (75·%) der ge« wünschten Verbindung erhalten, deren NMR₈ IR und MS mit den Kenndaten der authentischen Verbindung übereinstimmen»

Beispiel. 6

Eine Lösung von 518 mg Oxalsäure in 26 ml Äthylacetat wird tropfenweise mit einer Lösung von 440 mg (2,1 mfiol) 2- CCC 5"~( N, N«D imet hy lamino) met hy l«2-f u rany Ij met hy Ijthiojäthanamin in Äthylacetat versetzt« Das ausgeschiedene Produkt wird abgesaugt* Es werden 690 mg (85 /O) des entsprechenden Dioxalats mit Smp* 160 bis 163 ⁰C erhalten«,

Analyse für ^c _i4 ^H ₂2^N2⁰9^S:

Ber_e! 42,53 % C 5,61 % H 7,08 % N Gef,; 42^55 % C 5_ä76 % H 7,24 % H

Claims (3)

AP C 07 D/251 907/1 8 - , 61 767/11 E rf ind υ no, sa.n sp.ru c h

1» Verfahren zur Herstellung von 2- ££X5~(Dimethylaminq) methyl-2«furanyljmethyljthiol'äthanamin der Formel

<^CH3>2^NCH2 Y

gekennzeichnet dadurch, daß man im 2·»/X£"5--(Dimethyl~ amino)methyl~2-furanyljniethyljthiojäthanol der Formel

J₂NCH₂ ^^ 0 ^

die primäre alkoholische Hydroxygruppe zu Halogenid der Formel

(CH-J₀NCH_{0 n} CH₀SCH₀CH₀-HaI ^v 3'2 2 _x ^0-^ ^ έ 2 2

worin Hai Chlor oder Brom bedeutet, halogeniert und die entstandene Verbindung mit Ammoniak zur gewünschten Verbindung aminiert»

2, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch,, daß man die Halogenierung der primären alkoholischen Hydroxy»» gruppe mit SOCl₂ in Methylenchlorid bei Raumtemperatur oder mit einer Lösung von HBr in Essigsäure durchführt«

3« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Aminierung mit Ammoniak bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischas durchführt,,