DD207719A5 - Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen - Google Patents
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Abstract
DIE ERFINDUNG BEZIEHT SICH AUF NEUE 2-GUANIDINO-4-HETEROARYLTHIAZOLE MIT AKTIVITAET ALS ANTISEKRETORISCHE MITTEL UND HISTAMIN-H TIEF 2-ANTAGONISTEN UND DIE SOMIT BEI DER VERHUETUNG UND BEHANDLUNG VON MAGENUEBERSAEUERUNG UND GESCHWUEREN DES VERDAUUNGSTRAKTS BRAUCHBAR SIND.DAS ERFINDUNGSGEMAESSE VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG EINER VERBINDUNG DER ALLGEMEINEN FORMEL (IC) UND DEREN PHARMAZEUTISCH ANNEHMBARER SAEUREADDITIONSSALZE ZEICHNET SICH DADURCH AUS,DASS MAN EINE VERBINDUNG DER FORMEL (IIC)MIT EINER VERBINDUNG DER FORMEL RC (NH)OR TIEF 6 IN GEGENWART EINER BASE UMSETZT UND DAS ANFALLENDE PRODUKT ERWAERMT UND, WENN GEWUENSCHT, DIE ERHALTENE VERBINDUNG DER FORMEL (IC) MIT EINER PHARMAZEUTISCH ANNEHMBAREN SAEURE ZU EINEM PHARMAZEUTISCH ANNEHMBAREN SALZ UMSETZT.
Description
dO L I 0 Berlin, den 5. 7. 33
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Verfahren zur Herstellung von 2-Guanidino-4—heteroarylthiazolen ^ ;
Anwendungsgebiet' der Erfindung; :'
Die Erfindung bezieht sich auf neue 2-Guanidino-4-heteroarylthiazole mit Aktivität als antisekretorische Mittel und' Histamin-EU-Antagonisten und die somit bei der Verhütung und Behandlung von Magenübersäuerung und Geschwüren des Verdauung-strakts brauchbar sind.
Chronische Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, zusammen als Geschwüre des Verdauungstrakts bekannt, sind ein verbreitetes Leiden, für*das eine Vielzahl von Behandlungen, einschließlich diätetische Maßnahmen, Arsneiaitteltherapie und Chirurgie angewandt werden können, je nach der Schwere des Zustands» Besonders wertvolle therapeutische Mittel, die zur Behandlung von Magenübersäuerung, und·Geschwüren des Verdauungstrakts brauchbar sind, sind die Histamin-Ho-Eezeptor-Antagonisten, die die Wirkung der physiologisch wirksamen Verbindung Histamin an den ^-Hezeptorstellen im Tierkörper blockieren und somit die Abscheidung von Magensäure hemmen.
Zum Stand der Technik sind der Anmelderin folgende Druckschriften bekannt geworden:· . :
1. Europäische Patentveröffentlichung ^EA-Oi Hier wird eine Verbindung der .formel
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offenbart, die-verwendbar ist als Zwischenprodukt für verschiedene amino-substituierte Verbindungen, welche ihrerseits aur Behandlung von Hyperacidität und pepti-.sehen Geschwüren brauchbar sind«
2. US-PS 3'519-637: Diese Patentschrift offenbart' antibakterielle Verbindungen der Formel
E1
in welcher E^j, Eg and-Ey Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder Fitrο (wobei mindestens einer dieser Substituenten Nitro ist) darstellen; H^ Wasserstoff oder Alkyl; und R<Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, AIkynyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylalkyl, substituiertes Phenylalkyl sind oder R^ und Rc zusammen eine Alkylen-, Azaalkylen-, Oxoalkylen- oder Thioalkylen-G-ruppe bedeuten. . .
3* US-PS 4 220 654: Diese Patentschrift offenbart Verbindungen, die für die Behandlung von gastrischer .Hyper-
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acidität and peptischen Geschwüren brauchbar sind und die Formel
HH
besitsen, in welcher R^. Wasserstoff oder Methyl, R jtfiederalkyl und A einen cyclischen zweiwertigen Rest darstellen, welcher ausgewählt ist unter Phenylen, Cyclohexylen, Thienylen, Tetrahydrothienylen und 1,3-Dithianylen (gegebenenfalls substituiert mit Halogen).
Nach Überzeugung der Anmelderin sind keine dieser genannten Druckschriften relevant, weder daß sie die erfindungsgemäßen Verbindungen'vorwegnehmen noch daß sie diese nahelegen.
Ziel der !Erfindung; ' , ..
Ziel der Erfindung -dst die Bereitstellung neuer Verbindungen. mit verbesserter Aktivität als antisekretorische Mittel und Histamin-H^-Antagonisten, die für die Verhütung und Behandlung von Magenübersäuerung und Geschwüren des Verdauungs- . traktes geeignet sind. -.
Darlegung des Wesens der Erfindung '
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung auf sufinden. .
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Erfindungsgemäß werden neue 2-Guanidino-4-heteroarylthiazole hergestellt, die als Histamin-Hp-Antagonisten und als anti-
Cm t
sekretorische-Mittel und damit bei der Behandlung von Ge- , schwüren des Verdauungstraktes und anderen durch Magenübersäuerung verursachten oder erschwerten Zuständen brauchbar sind. Im einzelnen sind die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen solche der Formel
und deren pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze, worin 2!.HH, T M, R Wasserstoff, Hydro:xymethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomenj ,-(σ52)ηΑτ, -M2,;, -Hfej.. oäet -MCOE^ ist, worin-JL Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder -(GH0) Ar ist, η eine ganze Zahl von 2 bis 4, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Ar Phenyl oder Phenyl monosubstituiert mit Chlor, Brom, Fluor, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 2-Guaüidino-4-triazolyl-thiazol und dessen Derivate. Bevorzugte Verbindungen umfassen solche, bei denen R-SE2 oder Methyl ist.
Zur Erfindung gehören auch pharmazeutische Mittel mit einer Magen-antisekretorisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel IC oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz: hiervon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehm-
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7 L H H 7 I Hf ' r
ι .
baren Träger oder Verdünnungsmittel. Bevorzugte pharmazeuti sche Mittel sind solche, die,die bevorzugten Verbindungen der Formel IC, wie oben beschrieben, umfassen,· einschließlich solcher, bei denen-X N, X"M und R -Ip oder Methyl
Zur Erfindung gehört auch das Verfahren zur Behandlung von Magenübersäuerung in einem zu behandelnden Tier, wobei dem Tier eine Magen-antisek-retorisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel IC oder eines pharmazeutisch·-annehmbaren Salzes hiervon verabreicht wird. Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung bei diesem.Behandlungsverfahren sind die bevorzugten Verbindungen der Formel IC, wie oben beschrieben.
Die Erfindung umfaßt auch neue Zwischenstufen, die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel IC brauchbar sind. Im einzelnen sind solche Verbindungen die der Formel
ΈΕ
H2HCTJH · Jr\ IIC»
worin H4, '-UHp ist, und deren Säureadditionssalze-.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IC wird eine Zv/ischenstufe der Formel
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worin' S^ - M2, ist, mit einer Verbindung der Formel EC(HH)OR6, worin H5 Alky 1 mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, in Gegenwart einer Base umgesetzt' und das anfallende Produkt erwärmt \oder, wenn erwünscht, wenn S "*^p ^s^» eine Verbindung der Formel HC mit Methyl-pseudothioharnstoff umgesetzt und das erhaltene Produkt erwärmt,und, wenn gewünscht., eine Verbindung der Formel IC, worin R -NHg ist, mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid zu .der entsprechenden Verbindung, worin R -MOL· ist, oder mit einem Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid aur entsprechenden Verbindung, worin R -MOOR,, ist, und, wenn gewünscht, die erhaltene Verbindung der Formel IC mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure au einem pharmazeutisch annehmbaren Salz umgesetzt.
Die erfindungsgemäSen Verbindungen der. Formel IC können aus 2-Guani'di-nö-4-thiä2ol-Garbonsäilre--hydrä;2idi d. tu der neuen Zwischenstufe der Formel IIC mit -CONHR^ und R^s-Mg hergestellt werden. Diese Zwischenstufe wird durch Umsetzen eines Alkylhalogenpyruvats, vorzugsweise von Äthylbrompyruvat, mit H-Amidinothioharnstoff in einem organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkylalkohol mit .1 bxs 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur von etwa Ό bis etwa 100 0C, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des alkoholischen Lösungsmittels, unter Bildung eines S-Guanidino-^-thiazol-carbonsäure- . alkylesters hergestellt. Letzterer wird dann mit"Hydrazin in einem niederen.Alkohol als Lösungsmittel, vorzugsweise absolutem Ithanol,. bei einer -Temperatur von etwa O bis etwa 100 0C, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des alkoholischen Lösungsmittels, zur Bildung des gewünschten 2-Guanidi-
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248821 5 _7_
no-^-thiazol-carbonsäurehydrazids umgesetzt.
Das wie oben beschrieben hergestellte Hydrazid-Derivat wird mit einem Alkylcarboximi'dat der Formel- RC(M)OHg, worin'Hg-Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Äthyl ist, oder einem Säureadditionssalz hiervon, vorzugsweise einem Hydrohalogenid, wie dem Hydrochlorid oder Hydrobromid, zu dem entsprechenden 2-G-uanidino-4-thiazolcarbonsäure-2-carboximinohydrazid umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Allylalkohol, wie Methanol oder-Äthain Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallalkoxids, vorzugsweise Fatrium- oder Kaliumäthylat, bei einer
Tenroeratur von etwa 10 bis 100 0C, vorzugsweise etwa 20 bis
Das 2-G-uanidino-4-carbonsäure-2-carbo2:iminohydrazid wird dann auf eine Temperatur von etwa 75 bis etwa 110 0C', vorzugsweise 90 bis 100 0C, in konzentrierter Ammoniaklösung ; zur Bildung der gewünschten Verbindung der Formel IC, worin X N und X HH ist, erwärmt.
Die Verbindungen der Formel IC, WOrIn1Y Ή, X HH und H -HHg ist, können aus dem zuvor beschriebenen 2-G-uanidino-4-thiasol-carbonsäure-hydrazid durch Umsetzen mit 2-Methylthiopseudoharnstoff, HpH-C(SCHo)HH, oder einem Säureadditionssalz hiervon, wie dem Hydrohalogenid, vorzugsweise dem Hydrochlorid oder Hydrobromid oder dem Hemisulfat, zur Bildung von 2-Guanidino-4-thiazol-carbonsäure-2-amidinohydrazid, d. h. der neuen Zwischenstufe der. Formel IIC mit
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-COHER^ und R^Si-NHC(NH)HH2 hergestellt werden. Die· Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur von. etwa 150 bis etwa 225 0C, vorzugsweise etwa 180 bis etwa 20t) 0G. Das Produkt wird dann auf eine Temperatur von etwa 75'bis'etwa 110 0G, vorzugsweise etwa 90 bis 100 0G, in konzentrierter Ammoniaklösung, zur Bildung der gewünschten Verbindung der Formel IG, worin YH, X HH und R -M0 ist, .erwärmt»
Die. Verb indungen der Formel IG, worin Y N1. X HH und H2 ist, können mit einem geeigneten Alkyl- oder Aralkylhalogenid in. Gegenwart einer Base zu den entsprechendenVerbindungen der Formel IC, worin R -NHR ^ ist, worin R^ Alkyl, oder Aralkyl ist,.umgesetzt werden. Ähnlich können solche Verbindungen, bei denen R -HH2 ist, in die entsprechenden Verbindungen umgewandelt werden, be,i denen R -HHCOR^ ist, indem mit einem geeigneten Carbonsäurefaalogenid oder -anhydrid umgesetzt wird.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalse der neuen Verbindungen der Formel IG fallen auch unter die Erfindung. Die Salze werden leicht durch Zusammenbringen der freien Base mit'einer geeigneten Mineral- oder organischen Säure entweder in wäßriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellt. Das feste Salz kann dann durch Ausfällung oder durch Einengen des Lösungsmittels erhalten werden. Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umfassen, ohne hierauf au beschränken, das Hy drochlorid, Sulfat, Bisulfat, Mesylat, Hitrat, Phosphat, Acetat, Lactat, Maleat, Fumarat, Gitrat,v.
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Tartrat, Succinat, G-luconat and dgl. Bevorzugte Salze sind das Hydrochlorid und Dihydrochloride Wenn gewünscht, können die Verbindungen der Formel IC als freie Basen aas den Säureadditionssalzen durch Behandeln mit einer geeigneten Base und anschließendes Extrahieren der freien Base mit einem geeigneten \organischen Lösungsmittel hergestellt werden,
Die Verbindungen der Formel IC und deren pharmazeutisch anne.hmbare Säureadditionssalze besitzen Aktivität als antisekretorische Mittel und Histamin-Ho-Äntagonisten und sind somit von therapeutischem Wert für die Behandlung: von Magenübersäuerung und Geschwüren des .Verdauungstrakts«· Für die Zwecke der vorliegenden Beschreibung und der Ansprüche soll der Begriff "Behandlung von Magenübersäuerung" die Behänd- .' lung von- Geschwüren des Verdauungstrakts und anderer solcher durch Sekretion von Magensäure verursachter oder erschwerter Zustände umfassen* Die Verbindungen können einem zu behandelnden Patienten nach einer Vielzahl herkömmlicher Verabreichungswege,· darunter oral und parenteral, verabreicht werden· Vorzugsweise werden die Verbindungen oral verabreicht.' Im allgemeinen werden sie oral in Dosen zwischen etwa 0,1 und 20 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag verabreicht, vorzugsweise zu -etwa 0,2 bis 2,5 mg/kg pro Tag. Wir-d parenterale Verabreichung gewünscht, können diese Verbindungen in Dosen zwischen etwa 0,1 und 1,0 mg/kg Körpergewicht des zu.behandelnden Patienten pro Tag gegeben werden. Doch wird je nach dem Zustand des behandelten Patienten und'der speziall angewandten Ver- ,. bindung eine gewisse Schwankung in der Dosierung notwendigerweise eintreten, . (
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Die Verbindung'kann allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdiinnungsmitteln verabreicht werden, entweder in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen. Geeignete pharmazeutische Träger umfassen inerte Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Lösungen und-verschiedene organische Lösungsmittel. Die durch Kombinieren der neuen Verbindungen der Formel IC oder ihrer Salze " und pharmazeutisch annehmbarer Träger gebildeten Pharmazeutika sind leicht in einer Vielzahl von Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulver, Kapseln, Pastillen, Sirupen und dgl., zu verabreichen. Diese Pharmazeutika können, wenn gemanscht, zusätzliche Bestandteile, wie Geschmacks- oder Aromastoffe·, Bindemittel,Ssrzipientien und dgl., enthalten. So können für orale Verabreichung Tabletten mit verschiedenen Sxzipientien, wie'·Natriumeitrat,. zusammen mit verschiedenen den Zer-fall fördernden Mitteln, wie Stärke, Alginsäure und, bestimmten komplexen Silikaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazienharz, verwendet werden. Außerdem, sind häufig Gleitmittel, wie Magne-y siumstearat, Hatriumaurylsulfat und Talkum, für Tablettie-; rungszwecke nützlich. Feste Mittel ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien hierfür umfassen Lactose oder Milchzucker und hochmolekulare Polyäthylenglykole. Wenn wäßrige Suspensionen oder Elixiere für orale Verabreichung gewünscht ;werden, kann der notwendige aktive Bestandteil mit verschiedenen Süßungsmitteln oder,Aromatisierungsmitteln,:färbenden Materialien oder.Farbstoffen und, wenn gewünscht, emulgierenden Mitteln öder suspendierenden Mitteln, zusammen mit.Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Äthanol,
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2 4 O
Propylenglykol, Glyzerin oder Kombinationen hiervon, kombiniert werden·
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen oral in Sinheitsdosisform verabreicht, d, h· als eine einzelne körperlich selbständige Dos ierungseinheit mit einer geeigneten Menge der aktiven Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner, Beispiele für solche Einheitsdosierungsformen sind Tabletten
I ' > / .
oder Kapseln mit etwa 5 bis 1000 mg des aktiven Bestandteils, wobei die Verbindung der Formel IC etwa 10 bis 90 % des Gesamtgewichts der .Dosierungseinheit ausmacht.
Für parenterale Verabreichung können Lösungen der Verbindungen der Formel IC in sterilen wäßrigen Lösungen, z. B. wäßrigem Propylenglykol, Natriumchlorid, Dextrose oder Hatriumbicarbonatlösungen, verwendet werden· Solche Lösungen sollten, wenn nötig,.geeignet gepuffert sein, und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst mit genügend; Salzlösung oder Glukose isotonisch gemacht sein..,Die Herstellung geeigneter steriler flüssiger Medien für parenterale Verabreichung ist dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt.
Die Aktivität der erfindiingsgemäßen Verbindungen als antisekretorische Mittel und als Histamin-Hp-^^aoOE-i3^11 kann nach pharmakologischen Standardtests ermittelt werden, dazu gehört z. B. (1) die Messung ihres Vermögens, den Wirkungenr von Histamin, die nicht durch ein Antihistamin, wie.Hepyramin blockiert sind, entgegenzuwirken, und (2) die Messung ihres Vermögens zur Hemmung der Magensäuresekretion in Ma-
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gen von Heidenhain-Beutelhunden, die zuvor mit Pentagastrin behandelt worden waren, um die Sekretion von Magensäure anzuregen·
Ausführung beis-pi el e -
Die Erfindung, wird durch die folgenden Beispiele 'veranschaulicht.· Ss sollte sich jedoch verstehen, daß die Erfindung nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele be-! schränkt ist. Alle Temperaturen sind in C angegeben.
2-puanidino-4—thiazol~carbonsäure-ätfaylest:er
111,2 g (0,94- Mol) 2-Amidinothioharnstoff wurden in; 11 unter Bückfluß siedendem,Äthanol gelöst. Zu der Rückflußkochenden Lösung wurden rasch über 10 min 200 g (1,02 Mol) Ithylbrompyruvat gegeben. Nach 2 h Rückfluß wurden weitere ' 20 g (0,1 Mol) Äthylbrompyruvat zugesetzt und weitere 2 Ü unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemischt wurde auf 10° gekühlt und konzentrierte Ammoniumhydroxidlosung zugesetzt, um den pH-Wert auf 10,zu erhöhen. Es. bildete sich ein Peststoff, der filtriert,, zweimal mit Äther gewaschen und im Vakuum zu 176,4 g (88 %) ^-Guanidino-^-thiazol-carbonsäureäthylester, Schmp. 229 - 230 0C (Zers.), getrocknet wurde.
O'O 0 1 C
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Beispiel 2 . ' ^»Güanidino-^-thiazol-carbonaäiire-Hydrazid
16,7 g (0,0779 Mol) 2-Guanidino-4-thiazolcarbonsäure-äthylester wurden mit 25 ml (0,514 Mol)'Hydrazinhydrat in 200 ml absolutem Äthanol zusammengebracht. Die Aufschlämmung wurde auf Rückfluß erwärmt. Nach .1,5 h Rückfluß begann sich ein Feststoff aus der.klaren Lösung au bilden. Mach 2 -h Hückfloß wurde die Heaktionsaufschläminung gekühlt und'der anfallende Peststoff filtriert und mit Isopropylalkohol und Äther gewaschen, um 12,S g (82 %) 2-Guanidino-4-thiazol- ' carbonsäure-Hydrazid, Schmp, 247 0C (Zers.), su ergeben.
Beispiel 3 . " ' . Λ
2-(Jüanidino-4-thiazol-σarbonsäure-2-amidinoh7drazid- , -
1.719 S- (0,089 Mol) 2-Gaanidino-4-thiazol-carb'brisaare-Hydrazid -wurden mit 24/9 g 2-Meth7l-2-thiopseudoharnstoff-sulfat (0,089 Mol) zusammengebracht und in 125 ml'«Dirnet'hylsulfoxid rasch auf Rückfluß erwärmt. Die Reaktionskomponenten lösten sich und innerhalb von 5 min Rückfluß bildete sich ein schwerer Hiede rschlag. Es wurde für insgesamt 30 min weiter rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde' gekühlt und der anfallende schwere Niederschlag durch Filtrieren isoliert und mit einer kleinen Menge Dirnethylsulfosid, dann mit Isopropylalkohol und Äther gewaschen. Der anfallende Feststoff wur.de im Vakuum getrocknet, um 34,6 g 2-Guanidino-4-thiazol-carbonsäure-2-amidino-hydra3id. mit etwas eingeschlossenem Dimethylsulfoxid'zu ergeben.
. '· -62 224 Ί8
2-Guanidino-4-(
i
3-amino-5-1,2,4-triazol?l)-thiazol
29,1-S (0,1 Mol) 2^aaMdirio^-thiazol-carbonsäure-2- ' amidinohydrazid-Hemisulfat wurden mit'250 ml konz. Ammoniuiahydroxid zum Sieden erhitzt. Weiteres Ammoniumhydroxid wurde zugesetzt, um das auf Grund des Ammoniakverlüstes verlorengegangene Volumen zu ersetzen. Nach 8 h Erhitzen wurde weitergekocht,.-bis der pH-Wert unter 8,0 war, und das Gemisch, konnte sich abkühlen. Der anfallende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen,- mit Aktivkohle .entfärbt, aus'Wasser umkristalli- siert und im Vakuum getrocknet, um 10,8 g (48 ^) 2-Guanidino-4-(3-amino-5-i ,2,4-triazolyD-thiaz.ol, Schmp. 173 175 0G, au ergeben. WIR. (DMSO-D6) .'<£ : 7,0? (s,.1H), 6,93 (breites s, 4H) , 5,53 "('breites s, 2H),
ber. für CgHgNgS:- C 32,14, H 3,60, N 49,97, : , C 32,13, H 3,70, N 50,15. '
Beispiel 5 · '
-2~Güänidino-4-tfaiazol-carbonsäüre'-2--acetimino'hydrazid :
37,1 g (0,3 Mol) Äthylacetimidat-Hydrochlorid würden in 200 ml absolutem Äthanol gelöst. Eine Lösung von Natriumäthylat (6,9 g bzw. 0,3 Mol Natrium In 3OO ml absolutem Äthanol) wurde zugesetzt. Der anfallende Niederschlag von !Natriumchlorid wurde abfiltriert, und das klare FiItrat wurde mit 20.,0 g (o,i Mol) 2-Guanidino-4-thiazöl-carbonsäurehydrazid versetzt. Die Aufschlämmung wurde 60 h bei
62 224 18
- 15 -
25 0C gerührt, wobei vollständige Lösung eintrat. Die klare,.' blaßorangefarbene Lösung wurde im Vakuum zu einem weichen Feststoff eingeengt,1 der in'10 : 1 Äthylacetat/Athanol verrieben wurde, um 24,Qg (88 %) rohes 2-Guanidino-4-thiazolcarbonsäure-2-äcetiminohydrazid mit einem breiten Schmelzpunkt von 150 - 178 0G (Zers·) zu ergeben.
Beispiel 6. ' e ' .
2-Guanidino-4-(3-methyl-5-1,2^4-triazolyl)-thiazol-Hemi-' hydrat
23»-Os(0,095 Mol) '2-Guanidino-4—thiazol-carbonsäure-2-acetiminohydrazid wurden mit 200 ml konz. Ammoniumhydroxidlösung zum Sieden erhitzt. Weiteres Ammoniumhydroxid wurde zugesetzt, um den auf Grund des Ammoniakverlustes eingetretenen VoIu- , ' menverlust zu ersetzen. Mach 7 h Erhitzen wurde weiter gekocht, bis der pH-Wert unter 3,0 war, und das Gemisch konnte sich abkühlen. Der anfallende feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit einer kleinen Portion Wasser gewaschen und dann 24 h (11O°/O,1 mmHg) getrocknet, um 8,6 g (39 %)'' 2-Guanidino-4-(3-methyl-5-1,2,4-triazolyl)thiazol-Hemihydrat zu ergeben, Schmp. I85 °C (Verlust von H2O), 260 0C (Zers.). Mm (MSO-Ci6) cf :-7,22.(s,-'1H), 6,90 (breites s, 4H), 3,50 (breites s, 1H-H0O), 2,32 (s, 3H). .
ber. für 0^^3.1/2 H2O: c 36,1.9, H 4,34, N 42,22 gef.: C 36,43, H 4,29, N 42,17.
62 224 18 - 16 -
2-Guanidino-4-thiazol-'Carbonsäure-2-butyrl·minohydrazid
2,90 g (14,48 mMol) 2~G:uanidino-4-thiazol-carbonsäurehydrazid in 50 ml trockenem Äthanol wurde mit 29,1 mMol Ithyl-butyrimidat (hergestellt aus 4,41 g (29,1 mMol) Äthylbutyrimidat-Hydrochlorid) 5 Tage bei: 25 0C aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet, um 3,071 g (78 %) 2-&üanidino-4-thiazol-carbonsäure-2^butyriminohydrazid.au ergeben. -
Beispiel 8 . . (
2-Guanidino-4-(3-propyl-5-1,2,4-triazolyl)-thiazol~Hemihydrat ' . . .· . . .
2,547 g (9j5 mMol) 2^uanidino^-thiazol-carbonsäure-2-butyriminohydrazid wurden 2 h in 50 ml Wasser auf Rückfluß erhitzt. Das Seaktionsgemisch wurd'e gekühlt und der anfallende Feststoff aus 15O ml 4 : 1 Wasser/Äthanol-Lösung umkri- ' stallisiert, um>1,1i9'g (47%) 2-Guanidino-4-(3~propyl-5-1,2,4-triazolyl).-thiazol-Hemihydrat, Schmp. 268 - 270 0G (Zers.) zu ergeben. .
MIR (DMS0-d6) : 13,68 (breites s, IH), 7,1.8 (s, 1H) , 6,90 (breites 3, 4H), 2,64 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 0,90 (t,
ber. für C^H13N7S 1/2 H2O: C- 41,52, H 5^2, ^ 37Μϊ ef.: .' ; G 41,81 ,.E 5,50, N- 38,10.
62 224. 18
2 4.8
2,90 g (14,43 mMol) ^^uanidino-^-thiazol-carbonsäurehydrazid in 50 ml trockenem Äthanol wurde mit 29,1 mMol Ithylpropionimidat (hergestellt aus 4,0 g (29,1 mMol) Äthylpropionimidat-Hydrochlorid) 5 Tage bei.25 0C aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und der anfallende Peststoff 2 h bei 60 0G im'Vakuum getrocknet, um 2,802 g (75 %)' 2~Guanidino-4-thia2ol-carbonsäure-2-propioniminohydrazid zu. ergeben« . /
Beispiel 10 2~Gaanidlno«-4-(3~äthyl-5-1,2<4-triazolyl)-tfaiazol
2,726 g(iO,7 πώίοΐ) ^-Guanidino-^-thiazol-carbonsäure^- propioniminohydrazid wurden 2 h in 50 ml Wasser auf.Rückfluß erhitzt·. Beim Abkühlen schied sich ein Feststoff ab. Dieser wurde mit 200 ml siedendem Wasser behandelt, eine kleine Menge unlöslichen. Materials wurde entfernt und die Lösung gekühlt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Zwei weitere Umkristallisierungen aus Wasser ergaben 1,048 g (41 %) 2-Guanidino-^4-(3-äthyl-5-1,2,4-triasolyl)-thiazol, Schmp,.- ' 251-7° (ZersO. MH (DMS0-d6) / .: 13,80 (breites s, 1 H),' 7,27'Cs,-1H), 6,95 (breites s, 4 H),' 2,70 (q;, 2Η),Ί,25
ber. für C8H1^T7S: G 40,49, H · 4,67 N 41,32 , gef.: - C 40,61, H 4,60 N 40^50.
62 224 18
Beispiel 11 .
Die der Magensäuresekretion entgegenwirkende Aktivität von erfindungsgemäßen.Verbindungen wurde in über Facht nüchtern •gehaltenen, bei Bewußtsein befindlichen Heidenhain-Beutel-" hunden ermittelt. Pentagastrin (Pentavlon-Äyerst) wurde verwendet, um die Säureabgabe durch kontinuierliche Infustion in eine Oberflächen-Beinvene in Dosen zu stimulieren, die zuvor als nahezu maximale. .Säureabgabe aus dem Magensack stimulierend ermittelt worden waren. Magensaft wurde in 30 min-Aöständen nach dem Beginn einer Pentagastrin-Infusion gesammelt und auf die nächsten 0,1 ml gemessen. Während eines Versuchs erfolgten'10 Frob-ennahmen für jeden Hund.· Die Säurekonaentration wurde durch Titrieren von 1,0 ml Magensaft auf pH 7 »4 niit 0,1n Natriumhydroxid'unter Verwendung einer Autoburette und eines pH-Meßgeräts mit Glaselektrode (Radiometer) bestimmt. ''.··.
Wirkstoff oder Tr-äger wurde intravenös 90 min nach dem Beginn der Pentagastrin-Infusion in einer Dosis von 1 mg/kg gegeben· Die der Magensäuresekretion entgegenwirkenden Iffekte.wurden durch Vergleich der niedrigsten .Säureabgabe nach Wirkstoff-Verabreichung mit der mittleren Sä.ureabgabe unmittelbar vor. dem Wirkstoff errechnet.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigten, -daß die Verbindungen der Beispiele 4, 6, 8 und 10 die MagensäureSekretion um mindestens 15 % bei einer Dosis von 1 mg/kg hemmten.·
62 224 18
ρ ρ'·? 1 5 --19-1
Beispiel 12 - . /
Die Histamin-Ho-Antagonisten-Aktivität der erfind urigsgemäß en Verbindungen wurde nach folgender Arbeitsweise bestimmt:
Meerschweinchen wurden durch einen Schlag auf den Kopf rasch getötet, das Hers entnommen und die rechten.Vorhöfe freigelegt. Die Atria werden isometrisch in einem temp'eraturgesteuerten 32-2°) 'Gewebebad (10 ml mit Sauerstoff (95 7° Q?» 5 % GOp) versorgtem Krebs-Henseleit-Puffer (pH 7Λ)) suspendiert und können sich etwa 1 h lang, stabilisieren, während dessen das Gewebebad mehrmals gespült wird. Einzelne Atrium-'Kontraktionen werden mit einem Kraft-Verdrängungswandler . verfolgt, der mit einem Kardiotachometer und einem Grass-Polygraph-Aufzeichner verbunden ist. Bachdem man eine auf die Dosis ,ansprechende Kurve, auf Histamin erhält, wird das jedes Atrium enthaltende Sad mehrmals mit frischem Puffer gespült und die Vorhöfe wieder auf Grundwerte ins Gleichgewicht gebracht, ITach der Rückkehr auf die Grundwerte werden 'Testverbindungen in ausgekühlten Sndkonzenträtionen züge- . setzt und die auf die Histamin-Dosis ansprechende Kurve wieder in Gegenwart des Antagonisten bestimmt. Die Ergebnisse sind- in Dosis-Verhältnissen ausgedrückt, das Verhältnis; von zur Erzielung der Hälfte der maximalen Anregung in Ge- ' genwart und Abwesenheit des Antagonisten erforderlichen Histamin-Konzentrationen, und die scheinbare Dissoziationskonstante des Hp-Rezeptor-iintagonisten pAp wird bestimmt. Die erzielten Ergebnisse -zeigten, da£ die Verbindungen der. Beispiele 4, 6, 8 und 10 pAp-Werte'über 5i7 haben.
Claims (1)
- 62 224 182ÄA82«Κ»4 O O £ !- . D. _ 20 - - :-Erfindung;sansprach , '
erfahren zur Herstellung einer Verbindung dei? Formelsund deren pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalse, worin Σ M, T H, R Wasserstoff, H7dro.s7me.thyl, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen-, -(CH2) ^Ar? -M0, -3HR1 oder -MHCOR. ist, worin H1 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder .-(CHp)1-Ar ist, η eine ganze Zahl von 2 bis-4, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Ar Phenyl oder Phenyl monos-abstituiert mit Chlor, Brom, Fluor, Alkyl mit.1 bis 3 Kohlenstoff atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, gekennzeichnet dadurch, daB eine Verbindung der FormelCOHSR^IICworin H^ -Ϊ3Η-2 ist, mit einer Verbindung der Formel. RC(M)OR5, ?;orin R,- - Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, in Gegenwart .einer Base umgesetzt und das anfallende Produkt erwärmt oder, wenn erwünscht, wenn' R -3R9 ist, eine Verbindung der Formel IIC mit Methylpseudothioharnstoff umgesetzt -und das erhaltene Produkt.-erwärmt und, wenn gewünscht, eine Verbin-, ,62 224 18/ Λ h H / ! - pi -der Formel IC, worin R -HHo ist, mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid zu der entsprechenden Verbindung, worin H -NHR^. ist, oder mit einem Carbonsäure halogenid oder -anhydrid aar entsprechenden Verbindung, worin H -KHCOH,, . ist, und, wenn gewünscht, die erhaltene Verbindung, der Formel IC mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure zu einem pharmazeutisch annehmbaren Salz umgesetzt wird.
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