DD155777A3

DD155777A3 - Verfahren zur einbettung von cellulosehohlfasern in dialysatoren

Info

Publication number: DD155777A3
Application number: DD21866880A
Authority: DD
Inventors: Lothar Thiele; Robert Becker; Gert Neumann; Gottfried Knorr; Guenther Trentsch
Original assignee: Lothar Thiele; Robert Becker; Gert Neumann; Gottfried Knorr; Guenther Trentsch
Priority date: 1980-01-28
Filing date: 1980-01-28
Publication date: 1982-07-07

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Einbettung von Cellulosehohlfasern in Dialysatoren mit durch Zinn-Schwefel-Verbindungen katalysierten Polyurethanen. Durch den erfindungsgemaessen Zusatz von Verbindungen der allgemeinen Formeln in das Giessharzsystem aus einer aromatischen Isocyanatverbindung und einem Polyol auf Rizinolsaeurebasis, dem ggf. weitere Polyether-, Polyester- bzw. Polyetheresteralkohole zugemischt wurden, gelingt die Polyurethansynthese unter technisch aeusserst guenstigen Reaktionsbedingungen; Haertung bis zur Entformung in weniger als 60 Minuten bei Temperaturen bis 65 Grad C. Die erhaltenen zaehelastischen Polymerprodukte haben sich als physiologisch unbedenklich erwiesen und beeintraechtigen als Einbettmaterial fuer Cellulosehohlfasern deren ueberaus vorteilhafte Dialyseeigenschaften in keiner Weise.

Description

Die Verwendung von Polyurethanen als Einbettwerkstoff für Hohlfasern in Dialysatoren ist bekannt und wird auf Grund der einfachen Handhabung von Polyurethan-Vergußmassen sowie deren geringer Schrumpfung während des Aushärtungsprozesses als besonders vorteilhaft beschrieben. Bisher werden folgende Polyurethansysteme zur Einbettung von Hohlfasern vorgeschlagen:

- katalysatorfreie Vergußmasse aus einem 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat- oder Toluylendiisocyanat-Präpolymer mit NCO-Endgruppen und Rizinusöl beziehungsweise Rizinusölumesterungsprodukten mit einer Funktionalität oberhalb 3 (US-PS 3 9S2 094),

- katalysatorfreie Vergußmasse aus einem Präpolymer auf Basis 4,4'-Diphenylmethan-, Toluylen- oder Phenylendiisocyanat, Rizinusöl und Polyoxypropylenglykol scwie einem esterqruppenhaltiqen Vernetzer (DE-PS 2 749 491),

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- katalysatorfreie Vergußmasse aus einem Polyester dibasischer Carbonsäuren mit difunktionellen Alkoholen, Arylendiisocyanat und einem Härtungsmittel auf Esterbasis (DE-PS 2 749 491),

- katalysatorfreie Vergußmasse aus Polyoxypropylenglykol, einem Polyethertriol, Arylendiisocyanat und einem Härtungs raittel auf Esterbasis (DE-PS 2 749 491),

- katalysatorfreie Vergußmasse aus Rizinusöl, Glykolester einer Hydroxycarbonsäure, Arylendiisocyanat und einem Härtungsmittel aus zwei- oder dreiwertigem Alkohol und einer aliphatischen Hydroxy- oder Epoxycarbonsäure (DE-PS 2 749 491),

- katalysatorfreie Vergußmasse aus einem Präpolymer mit NCO-Endgruppen auf Basis Rizinusöl, Trimethylolpropan und aromatischem Diisocyanat sowie einem Vernetzer aus Rizinusöl beziehungsweise Rizinusöl und Triraethylolpropan

(DE-PS 2 813 179),

- Vergußmasse aus einem NCO-gruppenhaltigon Präpolymer und einem Polyol auf Basis Rizinusöl, Rizinolsäureester, PoIyetherpolyol oder OH-terminiertem Polybutadien mit Ν,Ν,Ν',Ν Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylendiamin (DE-PS 2 749 973),

- Vergußmasse aus einem Präpolymer mit NCO-Endgruppen aus Rizinusöl, Polyetherpolyol und vorzugsweise aromatischem Diisocyanat sowie einem Vernetzer aus Polyetherpolyol, Polyether mit endständigen primären Aminogruppen und N,N,N¹,N'-Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylendiamin oder Diisopropanolamin als Katalysator (DE-PS 2 914 043).

Wie bei allen für medizinische Zwecke eingesetzten synthetischen Werkstoffen, ist ebenso bei diesen Polyurethanen das besondere Problem der physiologischen Unbedenklichkeit zu beachten. Zur Realisierung der bestehenden Forderung hinsichtlich der physiologischen Unbedenklichkeit, die sich unter anderem in der Reinheit eines wäßrigen Auszugs der Polymerwerkstoffe dokumentiert, wird für die Herstellung

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von entsprechend geeigneten Polyurethanen auf die Verwendung von hochreinen Ausgangsstoffen orientiert. In diesem Zusammenhang hat die Anwendung von hydroxylgruppenhaltigen Naturstoffen, wie Rizinusöl, wegen ihrer natürlichen Reinheit besondere Bedeutung erlangt. Der Nachteil bei derartigen hochreinen und katalysatorfreien Systemen besteht allerdings in den für die Herbeiführung der Aushärtung des Polyurethans anzuwendenden Reaktionsbedingungen. In der Regel sind hierzu Aushärtungstemperaturen oberhalb 65 ⁰C erforderlich, wobei selbst bei solchen Temperaturen noch Aushärtungszeiten von über einer Stunde, beispielsweise 8 Stunden bei 75 ⁰C beziehungsweise 4 Stunden bei 100 ⁰C, notwendig und üblich sind.

Dies gilt auch dann, wenn dem Polyurethansystem synthetisierte Polyolkomponenten, wie Polyether- oder Polyesteralkohole u. a. , beigefugt sind, da diese Produkte zuvor von synthesebedingt enthaltenen beziehungsweise entstandenen katalytisch wirkenden Verunreinigungen durch zumeist aufwendige Reinigungsoperationen zum Erreichen der physiologischen Mindestanforderungen befreit werden müssen. Als ein weiterer Mangel im Hinblick auf die anzuwendende Temperatur-Zeit-Belastung während der Aushärung der bekannten Polyurethan-Vergußmassen stellt sich das hohe Risiko bei der üblichen Einbettung von Hohlfasern auf Cellulosebasis in Dialysatoren dar. Schon bei Temperaturen von etwa 80 bis 85 ⁰C erfährt dieses Fasermaterial eine irreversible schädigende Veränderung, die wiederum eine signifikante Verschlechterung der Dialyseeigenschaften zur Folge hat.

Arbeitet man in Gegenwart von Katalysatoren, um die Temperatur-Zeit-Bedingungen während des Härtungsprozesses günstiger zu gestalten, so zeigt sich, daß die Verwendung von für die Polyurethanbildung üblichen Reaktionsbeschleunigern, wie 1,^Diazabicyclo^l.2.2/octan, Triethylamin und dessen Homologe, Dialkylpiperazin, Alkylmorpholine sowie Dibutylzinndiacetat und Dibutylzinndichlorid, den Forderungen der pharraa-

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zeutischen Reinheitsprüfung nicht genügen. Diese Katalysatoren sind auf Grund ihrer Wasserlöslichkeit im wäßrigen Auszug der Polyurethane nachweisbar und übertragen darüber hinaus in störender Weise ihren teilweise äußerst unangenehmen und widerwärtigen Geruch auf das polymere Endprodukt. Gleichermaßen ungeeignet sind die für die Polyurethan-Schaumstoff herstellung vorgeschlagenen Katalysatorkombinationen aus Zinn- Schwefel-Verbindungen und tert. Aminen (DE-PS 2 657 413, 2 613 919, 2 537 568) beziehungsweise Alkalimetallsalzen (DE-P3 2 641 734).

Des weiteren haben sich auch die bekannten einbaufähigen Aminkatalysatoren, wie Ν,Ν,Ν',N'-Tetrakis(2-hydroxypropyl)-ethylendiamin und Diisopropanolamin, aber auch Triethanolamin, Dimethylethanolamin, Imidazol und die nach DE-PS 1 089 164 vorgeschlagenen Katalysatoren vom Typ N,N'-Bis(hydroxyalkyl)piperazin, wenn letztere auch zur Bildung geruchloser Polyurethane führen, für die Herstellung von in Hohlfaserdialysatoren anwendbaren Polyurethanen als nicht brauchbar gezeigt. Sie katalysieren, zusätzlich durch ihren hydrophilen Charakter begünstigt, bevorzugt die Isocyanat-Wasser-Reaktion, so daß auf Grund eingebrachten Wassers in das Reaktionssystem durch Kohlendioxidentwicklung blasenhaltige Polyurethane resultieren. Da Cellulosehohlfasern stet9 Adsorptionswasser anhaftet, ist deren Einbettung in Polyurethansysteme mit den bezeichneten Reaktionsbeschleunigern wenig vorteilhaft. Außerdem haben die einbaufähigen, primäre Hydroxyl- beziehungsweise sekundäre Aminogruppen tragenden Katalysatoren Triethanolamin, Dimethylethanolarain und Imidazol die unerwünschte Eigenart, durch ihren schnellen Einbau in das Polymergerüst desaktiviert zu werden. Folglich nimmt die katalytische Wirkung dieser Verbindungen in Polyurethansystemen während der Reaktion signifikant ab. Der Einsatz raonofunktioneller einbaufähiger Aminkatalysatoren ist insbesondere auch auf Grund des möglichen Entstehens niedermolekularer, wasserlöslicher Bestandteile im Polymeren nicht zu emp.fehlen. Letztlich führen die üblichen einbaufähigen

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Aminkatalysatoren zu einer Hydrophilierung des Polyurethans. Damit nimmt beim Kontakt dieser Produkte mit Wasser ihr Quellverhalten deutlich zu, und es resultiert ein Abfall der physikalisch-mechanischen Eigenschaften.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, durch die Verwendung von speziellen katalytisch wirksamen Verbindungen die Polyurethansynthese unter derart technisch vorteilhaften Bedingungen, insbesondere hinsichtlich des Temperatur-Zeit-Bereiches, realisieren zu können, daß die gewonnenen Polymerprodukte unter Beachtung der geforderten physiologischen Unbedenklichkeit als Einbettwerkstoff von Cellulosehohlfasern in Dialysatoren bei uneingeschränkter Aufrechterhaltung der Dialyseeigenschaften geeignet sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Das Ziel wird erreicht mittels eines Verfahrens zur Einbettung von Cellulosehohlfasern in Dialysatoren mit durch Zinn-Schwefel-Verbindungen katalysierten Polyurethanen, indem erfindungsgemäß die Cellulosehohlfasern mit einem Polyurethan-Gießharz aus einer aromatischen Isocyanatverbindung und einem Polyol auf Rizinolsäurebasis in Gegenwart von Verbindungen der allgemeinen Formel

O O

Il Il

R₂Sn(SR' - OC - R")₂ oder R₂Sn(SR* - CO - R")₂· in denen .R und R'¹ Alkyl, R* Alkylen bedeuten und für R ^ 8, für R¹ s l und für R¹' ^A Kohlenstoffatome stehen, mit einer Konzentration zwischen 0,001 und 0,1 Massel Zinn, bezogen auf das Polyurethansystem, bei Temperaturen im Bereich zwischen 20 und 80 ⁰C, vorzugsweise bis 65 ⁰C, in ein Gehäuse eingebettet werden.

Geeignete Vertreter der erfindungsgemäß eingesetzten Reaktionsbeschleuniger sind Dioctylzinn-bis(thioethylenglykol-2- · _fcethylhexoat), Dioctylzinn-bis(thioethylenglykollaurat), Dioctylzinn-bis(thiolatoessigsäure-2-ethylhexylester),

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Dioctylzinn-bisCthiolatoessigsäurehexylester) sowie Dioctylzinn-bisCthiolatoessigsäurelaurylester).

Für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich grundsätzlich alle Polyurethanreaktionsgemische, die zu in der Medizintechnik anwendbaren Polyurethanen, bestehend aus einer Isocyanat- und einer Polyolkomponente, führen. Vorteilhaft wird die Synthese der Polyurethane in Gegenwart der erfindungsgemäß gekennzeichneten Zinnverbindungen bei einem Äquivalentverhältnis der Reaktionspartner - Isocyanat und Polyol - von 1 : 1 durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen liegen während einer Härtungsdauer, die in jedem Fall die Entformbarkeit der Polyurethane ermöglicht, unterhalb 60 Minuten im allgemeinen zwischen 30 und 70 ⁰C.

Als Isocyanatkomponenten sind beispielsweise alle herkömmlichen aromatischen Di- beziehungsweise Triisocyanate, wie 4,4*-Diphenylmethandiisocyanat, Toluylendiisocyanat und 4,4',4''-Triphenylraethantriisocyanat, sowie deren Mischungen mit aliphatischen Diisocyanaten, wie Hexamethylendiisocyanat und Isophorondiisocyanat, zu nennen.

Als Polyolkomponente für die Polyurethanreaktion kommen Rizinusöl sowie Ester der Rizinolsäure oder Hydroxystearinsäure mit tri- und höherfunktionellen Alkoholen, wie Rizinolsäuretrimethylolpropanester, Rizinolsäurepentaerythritester und Hydroxystearinsäuretrimethylolpropanester, in Betracht. Diese Polyole können gegebenenfalls in Mischung mit Polyetheralkoholen auf Basis Ethylenoxid, Propylenoxid beziehungsweise Tetrahydrofuran, Mischpolymerisaten aus Ethylen- und Propylenoxid und/oder mit Polyesteralkoholen aus Dicarbonsäuren, wie Adipinsäure, Phthalsäure und deren Anhydrid sowie Maleinsäure und deren Anhydrid, und mehrwertigen Alkoholen, zum Beispiel Ethylen- beziehungsweise Propylenglykol und deren Homologe, Butandiole, Hexandiol-(1.6), Neopentylglykol, Glyzerol, Trimethylolpropan, Hexantriol, Pentaerythrit und Zuckeralkohole eingesetzt werden.

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Vorteilhaft lassen sich die erfindungsgemäß gekennzeichneten Zinn-Schwefel-Verbindungen mit der Polyolkomponente in das als Einbettwerkstoff vorgesehene Polyurethansystem einbringen. Dabei können gegebenenfalls auch solche Um- beziehungsweise Veresterungsprodukte der Naturstoffe in die vorgeschlagene Polyurethansynthese eingebracht werden, die die erfindungsgemäß gekennzeichneten Zinnkatalysatoren von ihrer Herstellung her bereits enthalten.

Die gemäß der Erfindung vorgeschlagenen Polyurethane präsentieren sich als zähelastische, blasenfreie Polymerprodukte, die sich auf Grund ihrer technisch äußerst vorteilhaften Synthesebedingungen hinsichtlich Temperatur und Zeit sowie ihres ausgezeichneten physiologischen Verhaltens für den Einsatz als Einbettwerkstoff für Cellulosehohlfasern in Dialysatoren eignen. Die im Rahmen der pharmazeutischen Prüfung gefundene physiologische Unbedenklichkeit der PoIyraerprodukte, für die als wichtige und leicht zu bestimmende Kriterien nur die herausgelösten reduzierend wirkenden Substanzen, der Nachweis von Zinnverbindungen sowie die Masse des Verdampfungsrückstandes des wäßrigen Auszugs nach I6stündiger Behandlung bei Temperaturen um 70 ⁰C - gemäß den geltenden Forderungen nach 2. Arzneimittelbuch der DDR über Gegenstände aus Plaste und Elaste für den Einsatz in der Medizintechnik - genannt werden, dokumentiert, daß mit der Verwendung der erfindungsgemäß vorgeschlagenen Katalysatoren die Eigenschaften der synthetisierten Polyurethaneinbettwerkstoffe in keiner Weise nachteilig beeinflußt werden. Die Untersuchung eingebetteter Hohlfasern ergab darüber hinaus einen engen Kontakt zwischen Einbettwerkstoff und Hohlfasermaterial, wobei die ursprüngliche Fasergeometrie und die Anordnung der Faserenden im Polyurethan aufrechterhalten blieben. Des weiteren zeigte sich auch hinsichtlich der Dialyseeigenschaften eingebetteter Cellulosehohlfasern keinerlei Beeinträchtigung.

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Aus führungsbeispiele Beispiele 1 bis 8

Oe 1 Äquivalent Diisocyanat wird mit der äquivalenten Menge Polyolkomponente vermischt, in die zuvor die Menge Zinnkatalysator eingetragen wird, und sodann erfolgt die Aushärtung. Die Rezepturen der untersuchten Polyurethanreaktionsgemische sowie die verfahrenstechnische und pharmazeutische Charakterisierung der Polyurethane sind in den tabellarischen Obersichten 1 und 2 zusammengefaßt. Zum Vergleich wird jeweils ein unkatalysiertes System (Tabelle 2) gegenübergestellt. Die Beispiele 6 bis 8 (Tabelle 1 und 2) beinhalten die Verwendung bekannter Amin- beziehungsweise Zinnkatalysatoren.

Die nachfolgende Obersicht veranschaulicht die Gebrauchsdauer und Gelzeit in Abhängigkeit von der Temperatur gemessen am System Toluylendiisocyanat, Rizinusöl mit Hexantriol und 0,016 Masse% Zinn als Dioctylzinn-bis(thioethylenglykol-2-ethylhexoat).

	⁰C	Gebrauchsdauer	Gelzeit
	⁰C	in min	in min
50	⁰C	23	60
55	⁰C	15	35
60	12	20
65	8	11

Zur Bestimmung der Gebrauchsdauer diente ein Gerät, das nach dem Prinzip eines Rotationsviskosimeters arbeitet. Es besteht aus einem von einem Elektromotor angetriebenen rotierenden Metallstab, der in die zu untersuchende Reaktionsmischung eintaucht. Nach Erreichen eines bestimmten Widerstandes, der einer konstanten Viskosität von etwa 80 000 mPas entspricht, schaltet sich das Gerät automatisch ab.

Zur Gelzeitbestimmung diente eine einfache Apparatur aus einem senkrecht aufgestellten Glasrohr, in dem ein Metallkolben bewegt werden kann. Tropft bei dieser Bewegung das Polyurethan nicht mehr von diesem Kolben ab, d. h. werden Fäden gezogen, ist der Gelpunkt erreicht.

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Wie aus der Tabelle 2 zu ersehen ist, weisen die unter Zusatz bekannter Katalysatoren hergestellten Polymere der Vergleichsbeispiele 6 bis 8 (Tabelle 1) einen deutlich oberhalb 4,0 mg liegenden Verdampfungsrückstand und ebenfalls einen auffallend höheren Gehalt an reduzierend wirkenden Verunreinigungen im wäßrigen Auszug auf, wobei der Zinnachweis für die Rezepturen 7 und 8 im Unterschied zu den Rezepturen 1 bis 5 zusätzlich noch positiv ausfällt.

Der Hinweis zur Entformbarkeit der erfindungsgemäß synthetisierten Polyurethane nach maximal einer Stunde soll anhand der Angaben zur Gebrauchsdauer und Gelzeit verdeutlicht werden. Bei Vergießungen zu Formkörpern und gleichermaßen bei der Herstellung von Dialysezellen ist festzustellen, daß die auf der Grundlage der genannten Rezepturen gewonnenen Polyurethane bei Gelzeiten zwischen 20 und 25 Minuten, was einer Reaktionstemperatur um 60 ⁰C entspricht, nach 50 bis maximal 60 Minuten in jedem Fall klebfrei entformt werden können.

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Tabelle 1 Rezepturen der getesteten Polyurethane

Rezeptur

Isocyanat

Polyolkomponente

Katalysator

4,4'-Diphenylmethandiisocyanat

Toluylendiisocyanat (2,4 u. 2,6 Isomerengemisch) 80 : 20

Toluylendiisocyanat

4,4'-Diphenylmethandiisocyanat

Rizinusöl mit Trimethylolpropan

Rizinusöl mit Polyether aus Glyzerin und Propylenoxid

Rizinusöl mit Trimethylolpropan

katalysatorhaltiges Umesterungsprodukt aus Rizinusöl und Triroethylolpropan

Rizinusöl mit Tri· methylolpropan

Rizinusöl mit Trimethylolpropan

Dioctylzinnbis(thioethy· lenglykollaurat)

Dioctylzinnbis(thioethylenglykol-2-ethylhexoat)

Dioctylzinnbis(thioethy· lenglykol-2-ethylhexoat)

Dioctylzinnbis(thiolatoessigsäurehexylester)

Dioctylzinn-

bis(thiolato-

essigsäure-2·

ethylhexyl-

ester)

1,4-DiazabiT

cyclo/2.2.27-

octan

Dibutylzinndiacetat

Dibutylzinndioctoat

Das Äquivalentverhältnis -NCO : -OH beträgt bei allen Rezepturen 1 : 1.

Tabelle 2

	Temp in ^b	Verfahrenstechnische und	Gebrauchs dauer in min	pharmazeutische Charakterisierung der Polyurethane	Sn-Nachweis^;	reduzierende Verunreinigungen Verdampfungs- » in ml 0,01 N rückstand ' KMnO.-Lösung in mg	3.0 3,1
Rezeptur gemäß Tab. 1	45 45	Sn-Menge . bez.aufPUR C in Masse%	220 29	Gelzeit in min	negativ	1.20 1,40	3,8 4,0
1 1	32 32	0,028	260 31	52	negativ	1 .45 1.50	3,2 3,3
2 2	30 30	0,025	250 "35	60	negativ	0,90 0,90	3,0
3 3	40	0,020	21	58	negativ	1,0	3,2 4,0
4	55 55	0,015	200 26	42	negativ	0,90 0,85	4.0 4.4
5 5	45 45	0,020	220 36	53	mm	1,25 2,20	3,0 6.9
CD CD	55 55	0,Ϊ5^ΧΧ>	•200 24	62	positiv	1.20 2,15	3,2 5,8
7 7	55 55	0,008	200 22	51	positiv	0.90 1,90
CO 00	0,008	48

Der Zinnachweis erfolgte dünnschichtchromatographisch mit Dithizon als Detektionsmittel. Die reduzierenden Verunreinigungen und der Verdampfungsrückstand wurden entsprechend den Bestimmungen des 2. Arzneimittelbuches, Kapitel XX, ermittelt.

CD G) CT)

Masse% Aminkatalysator

Claims

2186 6 8 -"¹^

Erfindungsanspruch

Verfahren zur Einbettung von Cellulo3ehohlfasern in Dialysatoren mit durch Zinn-Schwefel-Verbindungen katalysierten Polyurethanen, gekennzeichnet dadurch, daß die Cellulosehohlfasern mit einem Polyurethan-Gießharz aus einer aromatischen Isocyanatverbindung und einem Polyol auf Rizinolsäurebasis in Gegenwart von Verbindungen der allgemeinen Formel

O O

H Il

R₂Sn(SR* - OC - R¹¹J₂ oder R₂Sn(SR* - CO - R¹¹J₂,

in denen R und R¹¹ Alkyl, R' Alkylen bedeuten und für R ^ 8, für R¹^l und für R* * =* 4 Kohlenstof fatorae stehen, mit einer Konzentration zwischen 0,001 und 0,1 Massel Zinn, bezogen auf das Polyurethansystem, bei Temperaturen im Bereich zwischen 20 und 80 C, vorzugsweise bis 65 °C, in ein Gehäuse eingebettet werden.