DD149063A5 - Verfahren zur herstellung von p-chloracetophenonoximderivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer p-Chloracetophenonoximderivate mit breitem therapeutischem Anwendungsgebiet, beispielsweise in der Traumatologie, Chirurgie,Rheumatologie, Cardiologie< Gynaekologie, Urologie. Ziel der Erfindung ist die Herstellung von Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere analgetischen, antipyretischen, antiinflammatorischen und antitussiven Eigenschaften. Erfindungsgemaesz werden p-Chloracetophenonoximderivate der allgemeinen Formel L hergestellt, worin R&index1! und R&ind2! jeweils einen niederen Alkylrest mitvorzugsweise 1 bis4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom,an das sie gebunden sind, eine gesaettigte heterocyclische Gruppe bedeuten, sowie ihrer Additionssalze mit physiologisch vertraeglichen Saeuren.
Description
Verfahren zur Herstellung von p-Chloracetophenonoximderivaten Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen p-Chloracetophenonoximderivaten. Die erfindungsgeraäß hergestellten Verbindungen haben wertvoll© pharmakologische, insbesondere analgetische, antipyretische, antiinflammatorische und antitussive Eigenschaften. Sie werden in der Human- und/oder Veterinärmedizin als Arzneimittel angewandt.
Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Vorbindungen mit analgetischer, antipyretischer, antiinflammatorischer und/oder an.titussiver Wirkung bisher in der Human- und/oder Veterinärmedizin angewandt wurden.
Es sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von p-Chloracetophenonoximderivaten bekannt.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens zur. Herstellung von Verbindungen mit analgetischer, antipyrotischer, antiinflammatorischer und antitussiver Wirksamkeit.
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' . . * AP C 07 C/218 997 218997· „2-'- 56/888/12/36
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden*
Erfindungsgemäß werden neue p-Chloracetophenonoximderivate der allgemeinen Formel
1 N-O-CH0-CH0-N ^ X (I)
2 2 \
0
2
R2
hergestellt,
worin R^ und R0 jeweils einen niederen Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische Gruppe bedeuten.
Die Erfindung betrifft auch die Additionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren, wie z. B. die Hydrohalogenide und insbesondere die Hydrochloride, der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)·
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische, analgetische, antipyretische, antiinflammatorische und antitussive Eigenschaften auf. „
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AP C 07 C/218 997 2189 9 7 .. 3 „ 56 888/12/36
Gegenstand der Erfindung sind ferner die Verwendung der obengenannten Verbindungen als oder in Arzneimitteln sowie pharmazeutische' Mittel bzw. Arzneimittel, welche diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der oben angegebenen allgemeinen Formel (I), worin R und R2 identisch sind und einen Methyl- oder Äthylrest, vorzugsweise einen Äthylrest, bedeuten oder worin R1 und R2 gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel (I). Dieses erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man das p-Chloracetophenonoxim der Formel
- OH · (II)
mit einem substituierten Halogenäthylamin der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel (III) reagieren läßt
X - CHp - CH9- N ^ (III)
'2
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* AP C 07 C/218 997 218997 -4- 56 888/12/36
worin X ein Hälogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, und R1 und Rp jeweils einen niederen Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische Gruppe bedeuten.
Besonders wertvoll sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in Form eines Hydrohalogenids, insbesondere Hydrochlnrids, vorliegen.
Zur Herstellung der Hydrohalogenide werden Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form einer freien Base mit mit Halogenwasserstoff säure gesättigtem Äthanol umgesetzt.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden:
p-Chloracetophenon«0-(2-dimethylaminoäthyl)oxim-hydrochlorid, p-Chloracetophenon-0-(2-diäthylaminoäthyl)oxim-hydrochlorid7 p-Chloracetophencn-0-(2-pyrrolidinoäthyl)oxim-hydrochlorid, p-Chloracetophenon-0-(2-piperidinoäthyl)oxim-hydrochlorid, p-Chloracetophenon-0-(2-morpholinoäthyl)oxim-hydrochlorid·
Die Erfindung wird nachstehend durch einige Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele, in denen die Herstellung von p-Chloracetophenon-0-(2-dimethylaminoäthyl)-oxim in Form der freien Base und in Form des Hydrochloride beschrieben wird, näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
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* AP C 07 C/218
213997 -5- 56 888/12/36
P
1
-ChIo ra ce tophenon-p-(2-dimethylaminoäthyl)oxim
In einen mit einer Ruhreinrichtung, einem Kühier und einem Calciumchloridrohr ausgestatteten Erlenmeyerkolben gibt man 17,0 g (0,1 Mol) p-Chloracetophenonoxim, 2,5 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und 200 ml wasserfreies Dioxan. Man hält die Temperatur 3 Stunden lang bei 70 0C und gibt anschließend 11,8 g (0,11 Mol) dimethyliertes Chloräthylamin zu. Man hält die Temperatur 12 Stunden lang bei 70 0C, läßt abkühlen und gießt den Inhalt auf 2 1 Wasser. Nach dem Extrahieren mit Äthyläther erhält man das p-Chloracetophenon-0-(2-dimethylaminoäthyl)oxim in Form eines Öles mit einem Kp, von 148 bis 150 °C/O,1 mm Hg.
Zur Herstellung des entsprechenden Hydrohalogenids, beispielsweise dee Hydrochlorids, läßt man die freie Base mit Äthanol, das mit einer Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, gesättigt ist, reagieren, dann dampft man zur Trockne ein. Anschließend führt man eine Umkristallisation, beispielsweise in Isopropanol, durch. Das dabei erhaltene Hydrochlorid hat einen F. von 172 bis 174 0C.
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhält man bei Verwendung des in geeigneter Weise substituierten Chloräthylamins die Diäthyl-, Pyrrolidino-, Piperidino- und Morpholinoderivate.
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AP C 07 C/218 218997 -6- 56 888/12/36
In der nachfolgenden Tabelle I ist eine bestimmte Anzahl von physikalisch-chemischen Konstanten dieser Derivate angegeben, insbesondere sind darin die Kristallisationslösungsmittel, die Schmelzpunkte und die charakteristischen Maxima der RMN-Spektren angegeben»
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AP 0 07 0/218 997
56 888/12/36
Cl-
CH2-CH2-R
Beispiel
Kp. der freien Base
Kristallisationslösungs mittel des Hydrochloride
P. des Hydrochlorids
Ausbeute des Hydrocblorids
Bim*
-IT
CH3
0C
148
0,1 mm
Isopropanol
172-4 0C
%
7,3 <4H,<1); 4,2 (2H, t); 2,55 (2H,t)| 2,17 (6H,s>; 2, (3H,s)
CH2-CH3 CH2-CH3
153 °C
0,5 nun Hg
Isopropanol/
Äther
133-4 0
%
7.3 (4H,q); 4.2 (2H, t); 2.65 (2H,t); 2,40 (4H,t); 2,08 (3H,s); 1,0 (6Ö,t)
-N
183 0C
1 im Hg
Acetonitril
171-3
%
7,3 (^H,q); 4.2 (2H, t);2.65 C2H,t): 2,5 (4H,m); 2,07 (3H,t); 1,7 (4H,m)
Tabelle I (Fortsetzung)
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AP O 07 0/218 997
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| Bei spiel Nr. | R | Kp. der freien Base | Kristallisa tionslösungs mittel des Hydrochlorids | F. des Hydro chlorids | Ausbeute des Hydro chlorids | RM* |
| 4 | 178 0C 0,5 mm Hg | Isopropanol/ Äther | 173-5 °0 | 71 % | 7,3 (4H,q); 4.2 (2H,t); 2.53 C2H, t); 2.35 (4H,m); 2.08 .(3H1S)5 1,38 (6H,m) | |
| -N 0 \_/ | 170 0O 0,2 mm Hg | Ät-OH | 197-9 0C | 45 % | 7,3 (4H,q);. 4,2 (2H,t); 2.5 (i0H,m); 2,1 (3H,t) |
* Lösungsmittel, CGl^, interner Standard, TMS, cf-Verschiebung m s Multiplett, s = Singulett, t = Triplett, q « Quadrup'.ott
Tabelle I (Fortsetzung) C=N-O-
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ΔΡ 0 07 0/218 997
56 888/12/36
R ♦ HCl
| Bei spiel Nr. | E | / | Analyse (%) des Hydrochlorids | bor. gef. | C | H- | N | 01 |
| Λ | CH0 ' -N 3 CH3 | ber. gef. | 52,00 51,92 | 6,54 6,60 | 10,10 9,93 | 25,56 25,71 | ||
| 2 | CH0-CH, CHp-CH- | ber. gef. | 55,08 55,21 | 7,27 7,19 | 9,17 9,19 | 23,23 23,39 | ||
| 3 | 55,47 55,30 | 6,65 6,78 | 9,24 9,32 | 23,37 23,49 |
2.7.1980
ΔΡ C 07 C/218 997
56 888/12/36
| Bei spiel Nr. | E | Analyse (%) des Efrdrochlorids | ber. gef. | C | H | N | Cl |
| 4 | ber. gef. | 56,80 56,78 | 6,98 7,00 | 8,83 8,91 | 22,35 22,51 | ||
| 5 | -N 0 | 52,65 52,49 | 6,32 6,49 | 8,77 8,70 | 22,22 22,41 |
2.7.1980
18997 - AP P. .07 0/218 997
IO77/ -11- 56 888/12/36
Die analgetische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde bestimmt bei der männlichen Maus mit einem Gewicht zwischen 20 und 25 S. -Das zu untersuchende Produkt wurde in Form einer 5%igen Suspension in Gummiarabicum auf oralem Wege unter Verwendung einer Speiseröhrensonde verabreicht. Das verabreichte Lösungsvolumen betrug 25 ml/kg, und die Konzentration des untersuchten Produktes wurde entsprechend der verabreichten Dosis geändert.
Durch intraperitoneale Injektion von 0,2 ml/20 g einer Acetylcholinbromidlösung einer Konzentration von 0,32 mg/ml wurden bei den Versuchstieren künstlich Schmerzen hervorgerufen. 5 Minuten vor der Verabreichung des zu untersuchenden Produktes wurde das Acetylcholin einer Gruppe von 5 Mäusen injiziert. Anschließend wurde das zu untersuchende Produkt verabreicht, wobei erneut nach 20, 40, 80, 120 und 160 Minuten Acetylcholin injiziert wurde. Ss wurde immer die Anzahl der Schmerzkrümmungen pro Acetylcbolin-Injektion innerhalb von 5 Minuten gezählt. Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Formel wurde daraus die analgetische Aktivität errechnet:
It s 100 - (Nt/No) .100 = 100 (1 - Nt/ITo)
worin bedeuten:
It = die Schmerzbemmung nach t Minuten
No = die Anzahl der Scbmerzkrümmungen vor der Verabreichung
des Produktes Nt s die Anzahl der Scbmerzkrümmungen nach t Minuten der
Verabreichung des Produktes.
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97 · AP C O7 0/218
I O y 7 ι . . 12 - 56 888/12/36
Es wurden mehrere Dosen jedes Produktes verabreicht, um die analgetische 50 % -Dosis (DA-50) bestimmen zu können.
Mit jeder dieser Dosen wurde It nach 20, 40, 80, 120 und 160 Minuten errechnet. Als analgetiscber Effekt wurde der Mittelwert dieser 5 Werte von It bei jeder Dosis genommen. Die analgetiscben Effekte wurden als Punktion des Logarithmus der entsprechenden Dosis graphisch dargestellt. Ausgehend von der dabei erhaltenen Kurve erhielt man die analgetiscbe 50 %-Dosis (DA-50), d. b. die Dosis, die einen analgetischen Effekt von 50 % ergab.
In der nachfolgenden Tabelle II sind als Beispiel die Ergebnisse angegeben, die mit den in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Verbindungen erhalten wurden.
Es wurde die akute Toxizität auf intraperitonealem Wege bei Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 25 g unter Verwendung von Gruppen zu 6 Tieren bestimmt. Es wurden mehrere in einer geometrischen Reihe ansteigende Dosen verwendet. Die Beobachtungszeit betrug 72 Stunden. Die letale 50 %-Dosis (DIr-50) wurde unter Verwendung von logarithmischem Papier graphisch bestimmt.
In der folgenden Tabelle II sind als Beispiel die Ergebnisse angegeben, die mit den in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Verbindungen erhalten wurden.
2.7.1980
AP 0 07 C/218 997
56 888/12/36
| Beispiel Nr. | erfindungsgemäße Verbindung | Dosen in mg/kg | DL-50 |
| 1 | p-Cbloroacetopbenon-0-(2-dimetbylaminoäthyl)- oxim-bydrocblorid | DA-50 | 98 |
| 2 | p-Cbloroacetoptaenon-0-(2-diätbylaminoätbyl)- oxim-bydrochlorid | 75 | 107 |
| .3 | p-Chloroacetopbenon-0-(2-pyrrolidinoätbyl)- ox im-hydroc blor id | 15 | 214 |
| 4 | p-Cbloroacetopbenon-0-(2-piperidinoätbyl)- oxim-Hydrochlorid | 20 | 112 |
| 5 | p-Chloroacetopbenon-0-(2-morpbolinoätbyl)- oxim-hydrocblorid | 57 | 638 |
| 67 |
2.7.1980 4 OQQ7 ' ΑΡ ° °7 0/218 997
ι σ 7 7 / 14 56 888/12/36
Es wurde dia antiinflammatoriscbe Aktivität bei der männlichen Ratte vom Stamm Sprague-Dawley bestimmt. In der Pfote wurde durch subplantare Injektion einer 1%igen Oarrageninlösung ein ödem hervorgerufen. Es wurde das Volumen der Pfote vor der Verabreichung des Produktes auf oralem Wege nach 3 und 5 Stunden mittels eines Plethysmometers gemessen. Die antiinflammatoriscbe Aktivität wurde unter Bezugnahme auf eine Vergleicbsgruppe errechnet.
In der folgenden- Tabelle III sind als Beispiel die Ergebnisse angegeben, die mit den in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Verbindungen erbalten wurden.
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AP C Ο? 0/218
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| Bei spiel Nr. | erfindungsgemäße Verbindung | Dosis (mg/kg) | antiinflammatoriscbe Aktivität | nacb 5 Std. |
| 1 | p-Cbloroacetopbenon-0-(2-dimetbylaniino- äthyl)-oxim-bydrochlorid | 277 | nacb 3 Std. | 41 |
| 2 | p~Cbloroacetophenon-0-(2-diätbylamino- ätbyl)-oxim-hydrocblorid | 305 | 29 | 49 |
| 3 | p-Cbloroacetoptaenon-0-(2-pyrrolidino- ätbyl)-oxim-bydrocblorid | 303 | 53 | 53 |
| 4 | p-Chloroacetopbenon-0-(2-pip8ridino- ätbyl)-oxim-bydrocblor id | 317 | 47 | 47 |
| 5 | p-Cbloroacetopbanon-0~(2-morpholino- äthyl)-O3sim-hydxocblorid | 319 | 48 | 40 |
| 25 |
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* AP C 07 0/218 997 21899 7 - 16 - 56 888/12/36
Es wurden Meerschweinchen beider Geschlechter mit einem Gewicht zwischen 350 und 400 g verwendet. Es wurde eine Abänderung der von Ellis in 11J. Med. Chem.", 6, 115 (1963), für die Ratte und von Charlier in "Arch. Int. Pharmacodyn.11, 134. 306 (1961), für das Meerschweinchen beschriebenen Verfahren angewendet.
Jedes Tier wurde 3,5 Minuten lang in eine 3,5 1-Glasflasche gesetzt. Während der ersten Minute wurde ein Luftstrom von 0,65 ml/Min, hindurcbgeleitet. Während der nachfolgenden 30 Sekunden wurde Ammoniak enthaltende Luft hindurcbgeleitet, was dadurch erzielt wurde, daß man die Luft in eine mit destilliertem Wasser auf 50 % verdünnte Ammoniaklösung von 24° B6 einleitete. Anschließend wurde das Ammoniak weggelassen, imd man leitete weitere 2 Minuten lang Luft in der gleichen Durcbflußmenge (0,65 ml/Min.) hindurch.
Die Glasflasche war mit einem Hewlett Packard 270-Transduktor so verbunden, daß die Atembewegungen des Tieres mittels eines Hewlett Packard 7702-B-Polygraphen während der beiden letzten Minuten des Aufenthaltes des Tieres in der Flasche aufgezeichnet werden konnte. Die Tiere sprachen auf die durch diesen ammoniakhaltigen Luftstrom hervorgerufene Stimulierung an mit heftigen Hustenanfällen, die in dem Polygraphen gemessen werden konnten aufgrund der Tatsache, daß gegenüber den normalen Atembewegungen der Tiere eine größere Amplitude erhalten wurde. Nachdem die erste Ablesung durchgeführt worden war, wurde jedem Tier der verwendete Träger (Kontrolle), das Standardprodukt oder das zu untersuchende Produkt verabreicht in einer Reihenfolge,
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. ' * AP C P7 C/218 997 18997 -17- 56 888/12/36
die so aufgestellt wurde, daß sieb ein Mittelwert aus einer Tabelle von zufälligen Zahlen ergab. Die Verbindungen wurden subkutan in einer Menge von 2 ml/kg Lösung (oder Suspension), deren Konzentration als Funktion der verabreichten Dosis variierte, verabreicht. 60 Minuten nach der Verabreichung der Produkte wurde jedes Tier erneut in die Glasflasche gesetzt und unter identischen Bedingungen auf die vorstehend beschriebene Weise behandelt.
Das Zählen der Eustenanfalle jedes Tieres vor und nach der Verabreichung der verschiedenen Verbindungen diente der Berechnung der Abnahme des Prozentsatzes der Ansprecbempfindlichkeiten. Die antitussive Aktivität wurde errechnet durch Abziehen der Verminderung des Prozentsatzes der Ansprecbempfindlicbkeiten der Kontrolle von derjenigen des untersuchten Produktes.
In der folgenden Tabelle IV sind beispielhaft die Ergebnisse angegeben, die mit der Verbindung des Beispiels 5 erbalten wurden.
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AP C 07 C/218 997
56 888/12/36
| Verbindung | Dosis | Anzahl der Tiere | D.P.R.- Mittelwert + B. | antitussive Aktivität |
| Gummiarabicum 5 % | 2 ml/kg | 33 | 17,3 ± 4,4 | 0,0 |
| Codein | 18 mgAg | 23 | 37,4 i 6,5 | 20,1 |
| Dextrometorphane | 38 mg/kg | 8 | 41,6 + 10,1 | 24,3 |
| p-Cbloroacetophenon-O- t2-morpholinoätbyl)- ox im-hydro Chlorid. | 32 mg/kg | 8 | 57,8 + 6,7 | 40,2 |
B: Abweichung vom Mittelwert
D.P.E.: Abnahme des Prozentsatzes der Ansprechempfindlichkeiten, entsprechend
Anzahl der Hustenanfälle des Vergleichstieres - Anzahl der Hustenanfälle des untersuchten Tieres
Anzahl der Hustenanfälle des Vergleichstieres
.L J
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* AP C °7 °/218 2 i 89 9 7 - 19 - 56 888/12/36
Aufgrund ihrer guten pharmakodynamischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der Humanmedizin und/oder in der Veterinärmedizin als analgetiscbe, antipyretiscbe, antiinflammatorische und antitussive Mittel verwendet werden.
Die einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden pharmazeutischen Mittel bzw. Arzneimittel, die neben mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten können, haben ein sehr breites therapeutisches Anwendungsgebiet, und sie können insbe-
. f ' ι· · * * '
sondere in der Traumatologie, Chirurgie, Rheumatologie, Odontostomatologie, Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Pneumologie, Cardiologie, Gynäkologie und Urologie verwendet werden. Diese Arzneimittel können beispielsweise verwendet werden für die Behandlung von verschiedenen Schinerzmanifestationen, von Kopfschmerzen, Migränen, Zahnschmerzen, Neuralgien, Menstruationsschmerzen, inflaminatorischem Rheuma, Artbrosescbmerzen, Fieberzuständen, Rheuma, Grippe und jahreszeitlich bedingten Infektionen,
In der Humantberapie liegt die für die erfindungsgemäßen Verbindungen vorgeschlagene Dosis zwischen etwa 100 und etwa 500 mg/Tag, die beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder injizierbaren Lösungen verabreicht werden können.
Nachfolgend sind vier spezielle galenische Formen der erfindungsgemäßen Derivate angegeben:
| 2.7.1980 | )-(2-pyrrolidinoäthyl)oxim- | 250 | 997 | |
| 218997 . | AP C 07 C/218 | 125 | ||
| 56 888/12/36 | 25 | |||
| Beispielhafte Zusammensetzung einer Tablette | 132 | |||
| - 20 - | p-Chlore-acetopbenon-C nydrochlorid | 25 | mg | |
| Stärke | 5 | Il | ||
| Primogel | Il | |||
| Lactose | ,5" | |||
| Polyvinylpyrrolidon | It | |||
| Magnesiumstearat | η |
Gewicht der Tablette 562,5 mg
p-Chloracetophenon-0-(2-pyrrolidinoätbyl)oximbydrocblorid 250 mg
Avicel pb 102 190 "
Aerosil 200 3,75 mg
Magnesiumstearat 6,25 "
Gewicht der Kapsel 450 mg
p-Chloracetopbenon-0-(2-pyrrolidinoätbyl)oximhydrochlorid 0,3 g
Monolene 2,5 g
Gewicht des Suppositoriums 2,8 g
Beispielhafte Zusammensetzung einer injizierbaren Lösung für eine Ampulle
P-Chloracetopbenon-0-(2-pyrrolidinoätbyl)oximhydrocblorid 200 mg
Wasser zum Injizieren ad 2 ml
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' AP C 07 C/218
- 21 - " 56 888/12/36
Ein bevorzugter Gedanke der Erfindung liegt in neuen p-Cbloracetophenonoximderivaten, in ihrer Herstellung und ihrer Verwendung als oder in Arzneimitteln.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
worin E. und IL· jeweils einen niederen Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische Gruppe bedeuten; sie umfassen auch die Additionssalze von physiologisch verträglichen Säuren sowie die Verwendung dieser Verbindungen insbesondere als analgetische Mittel.
Die Erfindung wurde vorstehend an Hand bevorzugter Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern in vielfacher Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von p-Chloracetophenonoxim derivaten der allgemeinen Formel
C R
^* IT-O-C^-CH2-If -"" 1
worin Ε,- und P^ jeweils einen niederen Alkyirest mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische Gruppe bedeuten,
sowie ihrer Additionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß man das p-Chloracetopbenonoxim der Formel
mit einem substituierten Halogenäthylamin der allgemeinen Formel reagieren läßt
X- CH2- CH2 -Ν^Ί (III)
2« Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in der allgemeinen Formel (I) und Rp beide einen Methyl- oder Äthylrest bedeuten.
2.7*1980
AP C 07 C/218 997 2 189 9 7 - 23 - 56 888/12/36
worin X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, und 3L und Bp jeweils einen niederen Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische Gruppe bedeuten.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in der allgemeinen Formel (I) IL und IL gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, en das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten.
4·. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach mindestens
einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß sie in Form eines Hydrobalogenids, insbesondere Hydrochlorids, vorliegen.
5>. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung der Hydrobalogenide der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Form einer freien Base mit mit einer Halogenwasserstoffsäure gesättigtem Äthanol umsetzt.
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