CZ80993A3 - Novel heterocyclic compounds as antagonists of amino acid receptors excitation, processes of their preparation and their use - Google Patents
Novel heterocyclic compounds as antagonists of amino acid receptors excitation, processes of their preparation and their use Download PDFInfo
- Publication number
- CZ80993A3 CZ80993A3 CS93809A CS8099391A CZ80993A3 CZ 80993 A3 CZ80993 A3 CZ 80993A3 CS 93809 A CS93809 A CS 93809A CS 8099391 A CS8099391 A CS 8099391A CZ 80993 A3 CZ80993 A3 CZ 80993A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- compounds
- methylene
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 7
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 title description 5
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 title description 5
- 230000005284 excitation Effects 0.000 title description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims abstract 2
- -1 amino, methylene, benzylidene Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methyl)phosphoryl]oxyethane Chemical class CCOP(C)(=O)OCC NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UWXCJSGJDMTKTE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phosphonoacetyl)piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCNC1C(=O)CP(O)(O)=O UWXCJSGJDMTKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEEABICQMLEYCN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phosphonoacetyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCCC1C(=O)CP(O)(O)=O YEEABICQMLEYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNCMHZYFMZHUEZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-phosphonopropanoyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCCC1C(=O)CCP(O)(O)=O MNCMHZYFMZHUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 2
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- PTLWNCBCBZZBJI-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1C(O)=O PTLWNCBCBZZBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AMNVTEGWMRJFGM-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-(2-dimethoxyphosphorylacetyl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C1=CC=CN=C1C(=O)OC(C)C AMNVTEGWMRJFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQUGOXXZWQZYSV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-carbonochloridoylpyridine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=NC=CC=C1C(Cl)=O MQUGOXXZWQZYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- YEEABICQMLEYCN-CAHLUQPWSA-N (2r,3r)-3-(2-phosphonoacetyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1NCCC[C@H]1C(=O)CP(O)(O)=O YEEABICQMLEYCN-CAHLUQPWSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- TWIFGYLZBQSWPM-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=NC=CC=C1C(O)=O TWIFGYLZBQSWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylpyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CASNGUWOGMRQMT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phosphonoacetyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1C(=O)CP(O)(O)=O CASNGUWOGMRQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- DRYULURMZSLIJV-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1CCNC(C(=O)OC(C)(C)C)C1C(O)=O DRYULURMZSLIJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUFBJKZYYGXNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-(2-phosphonoacetyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1CCNC(C(O)=O)C1C(=O)CP(O)(O)=O OUFBJKZYYGXNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFNMGQMINYPAM-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C1C(N(CCC1C)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(=O)(O)C1C(N(CCC1C)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C PVFNMGQMINYPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000881 Cu alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- OAAKZKGKPMPJIF-UHFFFAOYSA-N [Cl].[I] Chemical group [Cl].[I] OAAKZKGKPMPJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- VQPFDLRNOCQMSN-UHFFFAOYSA-N bromosilane Chemical compound Br[SiH3] VQPFDLRNOCQMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTCGVXPYFNPRRQ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 3-(2-diethoxyphosphorylacetyl)-4-methylpiperidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)C1C(C)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1C(=O)OC(C)(C)C HTCGVXPYFNPRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- JGZKUKYUQJUUNE-UHFFFAOYSA-L magnesium;ethoxyethane;dibromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-].CCOCC JGZKUKYUQJUUNE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical group OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CQPJLZWBXXBTJA-UHFFFAOYSA-N prop-1-ynylphosphonic acid Chemical compound CC#CP(O)(O)=O CQPJLZWBXXBTJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHKCUMSPCMDJCM-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-formylpyridine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=NC=CC=C1C=O QHKCUMSPCMDJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- SYUQQUMHOZQROL-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl dihydrogen phosphite Chemical compound C[Si](C)(C)OP(O)O SYUQQUMHOZQROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Oblast technikyTechnical field
Tento vynález se týká nových piperazinových, piperidinových a pyrrolidinových sloučenin, způsobů jejich výroby, jejich použití a farmaceutických prostředků, které je obsahují. Tyto sloučeniny jsou antagonisty N-methyl-D-aspartátových (NMDA) receptorů a jsou vhodné pro ošetřování chorob, o kterých je známo, že jsou citlivé na blokádu receptorů aminokyseliny excitovaného NMDA, zvláště při ošetřováni chorobných stavů, jako je bolest, úzkost a cerebrální ischemie.The present invention relates to novel piperazine, piperidine and pyrrolidine compounds, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them. These compounds are N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists and are useful in the treatment of diseases known to be sensitive to NMDA-excited amino acid receptor blockade, particularly in the treatment of conditions such as pain, anxiety and cerebral ischemia.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Receptory pro excitaci aminokyselin (hlavně L-glutamát a L-aspartát) se široce používají pro ošetřováni centrálního nerovového systému obratlovců. Příliš velké uvolňování těchto kyselých aminokyselin je způsobeno řadou neuropatologických stavů, a proto se hledají možné antagonisty receptorů, jako nové terapeutické prostředky. Při modelech lidských chorob na zvířatech se ukázalo, že NMDA antagonisty mají protikřečový účinek (srov. například Lehmann a kol., J. Pharmacol. Exp. Therap. 246 , 65-75 /1988/. Tyto vlastnosti mají za násle- k, že NMDA antagonisty jsou vhodné jako nové antiepileptíckc prostředky. NMDA antagonisty také poskytují ochranu prot; odumírání neuronálnich buněk způsobenému nepřiměřenou stimulací (Boast a kol., Brain Res. 442, 345-348 /1982/) a mohou se používat při ošetřováni ischemických a hypoxickych stavů a také neurodegenerativních chorob, např. Alzheimerovy choroby. Intratekální injekce NMDA antagonistů má analgeticky účinek (Cahusac a kol., Neuropharmacology 2 3 , 719-724 /1984/). Tyto antagonisty mohou být také vhodné při ošetřova ní migrény, úzkosti a chorob spojených s luteinovou hormonu 1 ní sekrecí. Sloučeniny, které jsou NMDA antagonisty a náleží ke kyselinám 2-piperidinkarboxylovým substituovaným fosfonoalkylovou skupinou, jsou popsány například v US patentu č.Amino acid excitation receptors (mainly L-glutamate and L-aspartate) are widely used to treat the central non-metallic vertebrate system. Too much release of these acidic amino acids is caused by a number of neuropathological conditions, and therefore possible receptor antagonists are sought as novel therapeutic agents. In animal models of human disease, NMDA antagonists have been shown to have an anticonvulsant effect (cf., for example, Lehmann et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 246, 65-75 (1988)). NMDA antagonists are useful as novel antiepileptic agents, and NMDA antagonists also provide protection against neuronal cell death caused by inappropriate stimulation (Boast et al., Brain Res. 442, 345-348 (1982)) and can be used in the treatment of ischemic and hypoxic conditions. and also neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease Intrathecal injection of NMDA antagonists has an analgesic effect (Cahusac et al., Neuropharmacology 2 3, 719-724 (1984)) and may also be useful in the treatment of migraine, anxiety and associated diseases Compounds which are NMDA antagonists and belong to phosphonoalkyl substituted 2-piperidinecarboxylic acids group, are described, for example, in U.S. Pat.
746 653. Kyselina cis-4-fosfomethyl-2-piperidinkarboxylová je zmíněna jako příklad této skupiny sloučenin a je uvedena rovněž v J. Med. Chem. 32 , 827-833 /1989/.746,653. Cis-4-phosphomethyl-2-piperidinecarboxylic acid is mentioned as an example of this class of compounds and is also disclosed in J. Med. Chem. 32, 827-833 (1989).
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Tento vynález se týká nové skupiny NMDA antagonistů definovaných obecným vzorcem IThe present invention relates to a novel class of NMDA antagonists defined by Formula I
ve kterémin which
X znamená iminoskupinu, methylenovou skupinu, benzyliden, 1,1-allyliden, 1,1-alkylidenovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo skupinu vzorce D-E, kde D, který je částí kruhu, znamená atom dusíku a E představuje přímou nebo rozvětvenou nižší alkylovou nebo acylovou skupinu, které vždy obsahuji 1 až 7 atomů uhlíku, aroylovou skupinu, popřípadě substituovanou allylovou, benzylovou nebo propargyl·. vou skupinu,X represents amino, methylene, benzylidene, 1,1-allylidene, 1,1-alkylidene containing 2 to 7 carbon atoms or a group of formula DE wherein D, which is part of the ring, represents a nitrogen atom and E represents a straight or branched lower an alkyl or acyl group having 1 to 7 carbon atoms each, an aroyl group, optionally substituted with allyl, benzyl or propargyl. group,
Y ' znamená atom uhlíku nesoucí hydroxyskupinu nebo ami: o skupinu nebo znamená karbonylovou skupinu,Y 'represents a carbon atom bearing a hydroxy group or an amine group or represents a carbonyl group,
Z znamená skupinu obsahující 1 až 4 methylenové skupiny nebo 1,3-allylidenovou nebo 1,3-propargylidenovou skupinu,Z represents a group containing 1 to 4 methylene groups or a 1,3-allylidene or 1,3-propargylidene group,
W představuje skupinu vzorce P(0)(OR1)(OR2), kde R1 a R2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku substituovanou fenylem, acyloxymethyl nebo acyloxyethyl, n, pokud X neobsahuje atom dusíku v kruhu, znamená číslo nebo 2 nebo pokud X obsahuje atom dusíku, představuje číslo 2 a v každé ze sloučenin karboxyskupina může být ve funkční formě farmaceuticky přijatelného esteru nebo amidu.W represents a group of formula P (O) (OR 1 ) (OR 2 ), wherein R 1 and R 2 are each independently hydrogen, C 1 -C 16 alkyl, C 1 -C 2 alkyl substituted with phenyl, acyloxymethyl or acyloxyethyl, n when X does not contain a nitrogen atom in the ring, represents a number or 2 or if X contains a nitrogen atom, represents 2 and in each of the compounds the carboxy group may be in the form of a pharmaceutically acceptable ester or amide.
V této skupině heterocyklických aminokyselin podle vynálezu jsou zahrnuty farmaceuticky přijatelné soli a adicni soli s bázemi, jako jsou kovové soli. Do souboru jsou také zahrnuty hydráty. Tato skupina dále zahrnuje isomerní formy včetně stereoisomerů.Included within this group of heterocyclic amino acids of the invention are pharmaceutically acceptable salts and base addition salts such as metal salts. Hydrates are also included. This group further includes isomeric forms including stereoisomers.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémParticularly preferred are compounds of formula I wherein:
X představuje iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, methylen, 1,1-ethyliden nebo 1,1-propyliden,X is amino, C1-C6alkylimino, methylene, 1,1-ethylidene or 1,1-propylidene,
Y znamená atom uhlíku nesoucí hydroxyskupinu nebo znamená karbonylovou skupinu,Y represents a carbon atom bearing a hydroxy group or a carbonyl group,
Z představuje skupinu sestávající z 1 až 3 methyle: vých skupin nebo znamená 1,3-allylidenovou nebo 1,3-propa:gylidenovou skupinu,Z represents a group consisting of 1 to 3 methyl groups or represents a 1,3-allylidene or a 1,3-propenylidene group,
W znamená skupinu vzorce P(0)(OR1)(OR2), kde R1 a R2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku substituovanou fenylem, acyloxymethyl nebo acyloxyethyl, n, pokud X neobsahuje atom dusíku v kruhu, představuje číslo 1 nebo 2 nebo pokud X obsahuje atom dusíku, znamená číslo 2 , a v každé ze sloučenin muže být karboxyskupina ve funkční formě farmaceuticky přijatelného esteru nebo amidu.W represents a group of formula P (O) (OR 1 ) (OR 2 ) wherein R 1 and R 2 are each independently hydrogen, C 1 -C 16 alkyl, C 1 -C 2 alkyl substituted with phenyl, acyloxymethyl or acyloxyethyl, n when X does not contain a ring nitrogen, is 1 or 2, or when X contains a nitrogen atom, is 2, and in each of the compounds the carboxy group may be in the form of a pharmaceutically acceptable ester or amide.
Do této skupiny heterocyklických aminokyselin podle vynálezu jsou zahrnuty farmaceuticky přijatelné soli a adiční soli s bázemi, jako soli kovové. Do této skupiny také spadají hydráty. Tato skupina dále zahrnuje isomerní formy včetně stereoisomerů.Included within this group of heterocyclic amino acids of the invention are pharmaceutically acceptable salts and base addition salts, such as metal salts. Hydrates are also included in this group. This group further includes isomeric forms including stereoisomers.
Výhodnější skupinou sloučenin jsou sloučeniny popsané obecným vzorcem IIA more preferred class of compounds are those described by Formula II
ve kterémin which
X znamená iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methylen, 1,1-ethyliden nebo 1,l-propyliden,X is amino, C1-C4alkylimino, methylene, 1,1-ethylidene or 1,1-propylidene,
Y znamená atom uhlíku nesoucí hydroxyskupinu nebo představuje karbonylovou skupinu,Y represents a carbon atom bearing a hydroxy group or represents a carbonyl group,
Z znamená skupinu obsahující 1 až 3 methylenové skupiny nebo představuje 1,3-allylidenovou nebo 1,3-propargylidenovou skupinu,Z represents a group containing 1 to 3 methylene groups or represents a 1,3-allylidene or 1,3-propargylidene group,
W představuje skupinu vzorce P(O)(OR1)(OR2), kde R1 a R2 znamenají nezávisle na sobé atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku substituovanou fenylem, acyloxymethyl nebo acyloxyethyl.W represents a group of the formula P (O) (OR 1 ) (OR 2 ), wherein R 1 and R 2 are each independently hydrogen, C 1 -C 16 alkyl, C 1 -C 2 alkyl substituted with phenyl, acyloxymethyl or acyloxyethyl.
Do této skupiny heterocyklických aminokyselin podle vynálezu spadají farmaceuticky přijatelné soli a adiční soli s bázemi, jako soli kovové. Hydráty jsou také zahrnuty. Tato skupina sloučenin dále zahrnuje isomerni formy včetně stereoisomerů, z nichž některé jsou výhodné.This group of heterocyclic amino acids of the invention includes pharmaceutically acceptable salts and base addition salts such as metal salts. Hydrates are also included. This class of compounds further includes isomeric forms including stereoisomers, some of which are preferred.
Výraz aroylová skupina, používaný výše, znamená benzoyi, který je popřípadě substituován, jako je například 2,6-dimethylbenzoyl nebo 4-brombenzoyl, furankarbonyl, thiofenkarbonyl nebo pyridinkarbonyl.The term aroyl group, as used hereinabove, means benzoyl which is optionally substituted, such as 2,6-dimethylbenzoyl or 4-bromobenzoyl, furancarbonyl, thiophenecarbonyl or pyridinecarbonyl.
Způsoby výrobyProduction methods
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět způsoby, které jsou dobře známé odborníkům v oboru. Přitom se může použít jedné nebo několika metod, které se uvádějí dále.The compounds of this invention can be produced by methods well known to those skilled in the art. One or more of the methods described below can be used.
Metoda A zahrnuje adici α-metalovaného dialkylesteru kyseliny methanfosfonové, β-metalovaného dialkylesteru kyseliny ethanfosfonové nebo β-metalovaného dialkylesteru kyseliny ethenfosfonové, τ-metalovaného dialkylesteru kyseliny propanf osf onové, a- nebo τ-metalovaného dialkylesn·?.ru kyseliny allylfosfonové nebo metalovaného dialkylesteru kyseliny 1-propinylfosfonové v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotách v rozmezí od -75 °C do teploty místnosti, na nenasycené heterocyklické dikarboxylové deriváty obecného vzorce IIIMethod A involves the addition of α-metallized methanephosphonic acid dialkyl ester, β-metallized ethanephosphonic acid dialkyl ester or β-metallised ethanephosphonic acid dialkyl ester, τ-metallized propanephosphonic acid dialkyl ester, and- or τ-metallized diallyl allyl phosphonic acid dialkyl ester or of 1-propynylphosphonic acid in an inert solvent such as tetrahydrofuran, at temperatures ranging from -75 ° C to room temperature, to the unsaturated heterocyclic dicarboxylic derivatives of formula III
ve kterémin which
X a n mají významy uvedené výše,X and n have the meanings given above,
R znamená alkoxyskupinu nebo dialkylaminoskupinu obsahu jící až 10 atomů uhlíku,R is alkoxy or dialkylamino of up to 10 carbon atoms,
L znamená snadno odštépitelnou skupinu, jako je atom chloru, atom fluoru, alkoxyskupina, azidoskupina nebo podobné skupiny používané k aktivaci karboxylových kyselin proti nukleofilnimu poškozeni, nebo znamená hydridoskupinu, aL is an easily cleavable group such as a chlorine atom, a fluorine atom, an alkoxy group, an azido group or the like used to activate carboxylic acids against nucleophilic damage, or is a hydrido group, and
A označuje, že kruh je aromatický nebo částečné nenas ceny.And indicates that the ring is aromatic or partially unpriced.
Kruh vyrobené sloučeniny se potom nasytí obvyklými způsoby, jako katalytickou hydrogenací, a sloučeniny podle vynálezu se získají odstraněním chránících esterových nebo amidových skupin nebo nejprve odstraněním chránících skupí:', a potom hydrogenací kruhu. Ketonové funkční skupiny mezipr· duktu se mohou popřípadě redukovat na alkohol za použiti dobře známých redukčních činidel, například natriumborhydn du. Meziprodukt nebo vyrobená sloučenina obsahující alkoholovou funkci se může také oxidovat na keton za použití standardních technických postupů.The ring of the compound produced is then saturated by conventional means, such as catalytic hydrogenation, and the compounds of the invention are obtained by removing the protecting ester or amide groups or first removing the protecting groups and then hydrogenating the ring. The ketone functional groups of the intermediate may optionally be reduced to an alcohol using well known reducing agents, for example sodium borohydride. The intermediate or produced compound containing the alcohol function can also be oxidized to the ketone using standard techniques.
Metoda B tody A se mohou obecného vzorceMethod B Methods A may be of the general formula
Metalované fosfonové kyseliny uvedené u me také adovat na heterocyklickou sloučeninu IVThe metallized phosphonic acids mentioned can also be added to the heterocyclic compound IV
ve kterémin which
R, X, L a n máji významy uvedené výše, za použití stejných obecných podmínek, jaké již byly popsán Dusík v kruhu se může popřípadě chránit například ve formě karbamátu - esteru. Alkoholové a ketonové funkční skupiny s mohou vzájemné přeměnit, jak je popsáno u metody A. Sloučen ny podle vynálezu se získají odstraněním chránících esterových a amidových skupin.R, X, L and n have the meanings given above, using the same general conditions as previously described. The nitrogen in the ring can optionally be protected, for example, in the form of a carbamate ester. The alcohol and ketone functionalities may be converted into one another as described in Method A. The compounds of the invention are obtained by removal of protecting ester and amide groups.
Metoda C spočívá v reakci halogenovaného ke-tcnu obecného vzorce V nebo VIMethod C consists of reacting a halogenated compound of formula V or VI
X, n, R a A mají významy uvedené výše,X, n, R and A have the meanings given above,
Q představuje odštěpitelnou skupinu, jako atom chloru bromu nebo jodu, nebo sulfonát, jako tosyloxyskupinu a m představuje číslo 1 až 3, s trialkylfosfitem za podmínek obvykle používaných při Arbuzově reakci nebo s dialkylsilylfosfitem nebo trialkylsilylfosfitem, výhodně trimethylsilylfosfitem nebo s metalovaným dialkylesterem kyseliny fosfonové. Atom dusi-m v kruhu se muže popřipadě chránit, například ve formé karbamátu - esteru. Ketonová funkční skupina se podle potí o také může po dobu reakce chránit, například ve formě keta.1 . Sloučeniny podle vynálezu se získají odstraněním chránícíc:; skupin.Q represents a leaving group such as a bromine or iodine chlorine atom or a sulfonate such as a tosyloxy group and m is 1 to 3, with a trialkyl phosphite under the conditions commonly used in the Arbuz reaction or dialkylsilylphosphite or trialkylsilylphosphite, preferably trimethylsilylphosphite or metallized dialkyl ester. The ring nitrogen atom can optionally be protected, for example in the form of a carbamate ester. The ketone function can also be protected, for example, in the form of keta 1, depending on the reaction time. The compounds of the invention are obtained by deprotection; groups.
Metoda D spočívá v reakci vyrobené sloučeniny nebo částečně chráněného meziproduktu, vyrobeného podle metody A nebo B, obsahující ketonové funkční skupiny v bočním řetězci obsahujícím fosfor, s amoniakem nebo zdrojem amoniaku, jako octanem amonným, za podmínek známých pro zavedeni primární aminoskupiny. Takové podmínky se obvykle označuji jako podmínky reduktivni aminace a mohou se například dosáhnout reakci v přítomnosti vodíku a katalyzátoru, jako je palladium, nebo v přítomnosti zdroje hydridu, jako natriumkyanborhydridu, ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol.Method D consists of reacting a compound or partially protected intermediate produced according to Method A or B containing ketone functional groups in a phosphorus-containing side chain with ammonia or an ammonia source such as ammonium acetate under conditions known to introduce the primary amino group. Such conditions are commonly referred to as reductive amination conditions, and for example, a reaction may be achieved in the presence of hydrogen and a catalyst such as palladium, or in the presence of a hydride source such as sodium cyanoborohydride in a suitable solvent such as ethanol.
Výchozí sloučeniny obecných vzorců III, IV, V a VI jsou známé nebo se mohou vyrobit způsoby, které jsou známy odborníkům v oboru. Redukce heteroaromatického nebo částečně nenasyceného kruhu se provádí způsoby známými v oboru, například pro redukci pyrrolových, pyridinových nebo pirazinových kruhů. Například redukce pyridinového kruhu se výhodně provádí katalytickou hydrogenací, jako například v přítomnosti Adamsova katalyzátoru a v rozpouštědle kyselého charakteru, jako je například kyselina octová.The starting compounds of formulas III, IV, V and VI are known or can be prepared by methods known to those skilled in the art. The reduction of the heteroaromatic or partially unsaturated ring is carried out by methods known in the art, for example for the reduction of pyrrole, pyridine or pirazine rings. For example, the pyridine ring reduction is preferably performed by catalytic hydrogenation, such as in the presence of an Adams catalyst and in an acidic solvent such as acetic acid.
Chránící skupiny se používají kdykoli je nezbytné zabránit bočním reakcím a patří k typům, které jsou dobře známé v oboru, jako je například terč.-butoxykarbonyl nebe karbobenzyloxyskupina pro aminy, esterové skupiny tvořené alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, allylem nebo benzylem pro karboxylové kyseliny a fosfonátová skupina a chránící skupiny na bázi silylu nebo chránící skupiny ketalového typy pro alkoholy.Protecting groups are used whenever it is necessary to avoid side reactions and belong to types well known in the art, such as tert-butoxycarbonyl or carbobenzyloxy for amines, straight or branched chain C 1 -C 6 alkyl ester groups , allyl or benzyl for carboxylic acids and a phosphonate group and silyl-based protecting groups or ketal type protecting groups for alcohols.
Určité výrazy používané při popisu výše uvedených metod mají tyto významy:Certain terms used to describe the above methods have the following meanings:
Alkylová skupina označuje přímé nebo rozvětvené alkylové řetězce, které obsahují od 1 do 8 atomů uhlíku a s výhodou jde o ethyl, butyl nebo isopropyl. Metalovany znamená, že organokovové reakčni činidlo se tvoři způsoby jako je reakce karboxylové kyseliny nebo dialkylesteru fosfonové kyseliny, to znamená slabě kyselých sloučenin, : silnou bázi, jako butyllithiem, . natriumhydridem nebo lithiumdiisopropylamidem, nebo reakce halogenidů s takovým kovem, jako je například zinek, slitina zinku a mědi, hořčík, lithium nebo sodík, v inertním nebo jinak vhodném rozpouštědle. Takto vzniklé reakční činidlo se může dále upravit přidáním jiné kovové sloučeniny, například kyanidu mědňého.Alkyl refers to straight or branched chain alkyl groups containing from 1 to 8 carbon atoms and is preferably ethyl, butyl or isopropyl. Metallized means that the organometallic reagent is formed by methods such as the reaction of a carboxylic acid or a phosphonic acid dialkyl ester, i.e. a weakly acidic compound, a strong base such as butyllithium. sodium hydride or lithium diisopropylamide, or the reaction of halides with a metal such as zinc, a zinc-copper alloy, magnesium, lithium or sodium, in an inert or otherwise suitable solvent. The reagent thus formed can be further treated by the addition of another metal compound, for example copper (I) cyanide.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Dále uvedené případy mají ilustrovat tento vynález a nemají být pokládány za jakékoliv jeho omezení. 13C-NMR spektrální údaje se měří v D20 s terč.-butanolem (δ = 30,o ppm) jako vnitřním standardem.The following examples are intended to illustrate the invention and should not be construed as limiting it in any way. 13 C-NMR spectral data are measured in D 2 O with tert-butanol (δ = 30, δ ppm) as an internal standard.
Příklad 1Example 1
Kyselina cis-3-(l-oxo-2-fosfonoethyl) - 2-piperidinkarboxylováCis-3- (1-oxo-2-phosphonoethyl) -2-piperidinecarboxylic acid
Metoda AMethod A
Směs 0,415 g cis-isopropy1-/1-( terč.-butoxykarbonyl)-3 -( 2-dimethylfosfono-l-oxoethyl)-2-piperidinkarboxylátu/ a 0,38 ml trimethylsilylbromidu se míchá ve 3 ml chloroformu po dobu 3 hodin za teploty 60 °C. Poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v 5 ml vody a zpracuje s 0,10 g hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin a poté eluuje vodou na pryskyřici Dovex 50Wx8H. Příslušné frakce se spojí, voda so odpaří za sníženého tlaku a dostane se kyselina 3-(l-oxo-I-fosfonoethyl)-2-piperidinkaboxylová , jako směs cis a trans-isomerů v poměru 3:2, která se krystaluje z vodného ethanolu. 13C-NMR analýza: 20,9, 22,5, 25,6, 27,1, 43,6,A mixture of 0.415 g of cis-isopropyl- [1- (tert-butoxycarbonyl) -3- (2-dimethylphosphono-1-oxoethyl) -2-piperidinecarboxylate] and 0.38 ml of trimethylsilyl bromide is stirred in 3 ml of chloroform for 3 hours at room temperature. temperature 60 ° C. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in 5 ml of water and treated with 0.10 g of lithium hydroxide. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then eluted with water on Dovex 50Wx8H resin. Appropriate fractions were combined, water was evaporated under reduced pressure to give 3- (1-oxo-1-phosphonoethyl) -2-piperidinecarboxylic acid as a 3: 2 mixture of cis and trans isomers, which crystallized from aqueous ethanol . 13 C-NMR analysis: 20.9, 22.5, 25.6, 27.1, 43.6,
45,2, 45,7, 46,6, 50,0, 50,5, 58,9, 59,7, 173,0, 173,8,45.2, 45.7, 46.6, 50.0, 50.5, 58.9, 59.7, 173.0, 173.8,
211,1, 211,2 ppm.211.1, 211.2 ppm.
Dále se dostane kyselina trans-3-(l-oxo-2-fosfono11 ethyl)-2-piperidinkarboxylová, která se krystaluje z vodn; . ethanolu. Tato sloučenina má teplotu tání 184 až 186 ’C.Furthermore, trans-3- (1-oxo-2-phosphonoethyl) -2-piperidinecarboxylic acid is obtained, which crystallizes from aqueous; . ethanol. This compound has a melting point of 184-186 ° C.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto: Smés 12,5 mlThe starting compound is prepared as follows: Mix 12.5 ml
1,54-molárniho buthylithia v hexanu a 2,1 ml dimethyl-methylfosfonátu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá ke 4,0 g isopropyl- ( 3-chlorkarbonyl-2-pyridinkarboxylátu ) ve 20 ml tetrahydrofuranu za teploty -78 °C. Vše se míchá po dobu 15 minut, poté se k reakční směsi přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakčni smés se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití smési ethylacetátu a acetonu jako elučního činidla. Dostane se isopropyl-/3-(2-dimethylfosfono-l-oxoethyl)-2-pyridinkarboxylát/ ve formé oleje.1,54-M-Butylithium in hexane and 2.1 ml of dimethyl methylphosphonate in 20 ml of tetrahydrofuran were added to 4.0 g of isopropyl (3-chlorocarbonyl-2-pyridinecarboxylate) in 20 ml of tetrahydrofuran at -78 ° C. After stirring for 15 minutes, saturated ammonium chloride solution was added to the reaction mixture and allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel using a mixture of ethyl acetate and acetone as eluent. Isopropyl 3- (2-dimethylphosphono-1-oxoethyl) -2-pyridinecarboxylate was obtained as an oil.
Směs 1,2 g isopropyl-/3-(2-dimethylfosfono-l-oxoethyl)-2-pyridinkarboxylátu/ a 0,2 g 10% platiny na aktivním uhlí v 15 ml kyseliny octové se hydrogenuje za tlaku 300 kPa při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Směs se filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a k roztoku se přidá uhličitan draselný. K reakční smési se po 15 minutách přidá 0,82 ml di-terc.-butyldikarbonátu a vzniklá směs se míchá po dobu 24 hodin. Směs se potom filtruje a chromatografuje na silikagelu s ethylacetátem jako elučním činidlem. Ve formé oleje se dostane cis-isopropyl-/l-(terč.-butoxykarbony1)-3- ( 2-dimethylfosfono-1-oxoethyl)-2-pyridinkarboxylát/.A mixture of 1.2 g of isopropyl 3- (2-dimethylphosphono-1-oxoethyl) -2-pyridinecarboxylate and 0.2 g of 10% platinum on activated carbon in 15 ml of acetic acid is hydrogenated at 300 kPa at room temperature for 30 minutes. for 3 hours. The mixture was filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in 10 ml of methylene chloride and potassium carbonate was added. After 15 minutes, 0.82 ml of di-tert-butyl dicarbonate was added to the reaction mixture, and the resulting mixture was stirred for 24 hours. The mixture was then filtered and chromatographed on silica gel with ethyl acetate as eluent. Cis-Isopropyl [1- (tert-butoxycarbonyl) -3- (2-dimethylphosphono-1-oxoethyl) -2-pyridinecarboxylate] is obtained as an oil.
Metoda BMethod B
Směs 0,425 g cis-di-terc.-butyl-/3-(2-diethylfosfo: -1-oxoethyl)-1,2-piperidindikarboxylátu/ a 0,95 ml trimeti. yl·silylbromidu se míchá v 5 ml chloroformu po dobu 3 hodin teploty 60 C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve vodě a eluuje na pryskyřici Dowex 50Wx8H, čímž se dostane kyselina cis-3-(l-oxo-2-fosfonoethyl)-2-piperidinkarboxylová, která se krystaluje z vodného ethanolu. 13C-NMR analýza: 19,3, 24,0, 42,2, 43,8, 45,0,A mixture of 0.425 g of cis-di-tert-butyl- [3- (2-diethylphospho-1-oxoethyl) -1,2-piperidinedicarboxylate] and 0.95 ml of trimetre. The silyl bromide was stirred in 5 ml of chloroform for 3 hours at 60 ° C. The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in water and eluted on Dowex 50Wx8H resin to give cis-3- (1-oxo-2) acid. (phosphonoethyl) -2-piperidinecarboxylic acid, which crystallizes from aqueous ethanol. 13 C-NMR analysis: 19.3, 24.0, 42.2, 43.8, 45.0,
48,2, 57,8, 172,6, 210,0, 210,1 ppm.48.2, 57.8, 172.6, 210.0, 210.1 ppm.
Výchozí látka se vyrobí takto: Směs 19,6 g terc.-butyl-(3-karboxy-2-pyridinkarboxylátu) a 5 g 10% palladia na aktivním uhlí ve 250 ml kyseliny octové se hydrogenuje za tlaku 300 kPa po dobu 6 hodin. Směs se filtruje, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ve formě oleje se dostane cis-terc.-butyl-(3-karboxy-2-piperidinkarboxylát).The starting material is prepared as follows: A mixture of 19.6 g of tert-butyl 3-carboxy-2-pyridinecarboxylate and 5 g of 10% palladium on charcoal in 250 ml of acetic acid is hydrogenated at 300 kPa for 6 hours. The mixture was filtered, the solvent was evaporated under reduced pressure to give cis-tert-butyl (3-carboxy-2-piperidinecarboxylate) as an oil.
Ke směsi 7,7 g cis-terc.-butyl-(3-karboxy-2-piperidinkarboxylátu) 5,2 ml triethylaminu, 100 ml methanolu a 50 ml methylenchloridu se přidá 8,3 g di-terc.-butyldikarbonátu. Směs se míchá za teploty místnosti přes noc a poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Tak se získá připravovaná sloučenina, která je ve formě oleje.To a mixture of 7.7 g of cis-tert-butyl (3-carboxy-2-piperidinecarboxylate) 5.2 ml of triethylamine, 100 ml of methanol and 50 ml of methylene chloride was added 8.3 g of di-tert-butyl dicarbonate. The mixture was stirred at room temperature overnight and then the solvent was evaporated under reduced pressure. In this way, the prepared compound is obtained which is in the form of an oil.
Směs 9,2 g cis-terc.-butyl-/l-(terč.-butoxykarbonyl)-3-karboxy-2-piperidinkarboxylátu/ a 4,1 g 1,1-karbonyldiimidazolu v 50 ml methylenchloridu se míchá za teploty místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí ve směsi 250 ml toluenu a 10 ml met!vlenchloridu a poté postupně promyje 75 ml nasycené kyselí citrónové, 75 ml vody a 75 ml nasyceného roztoku hydrogen uhličitanu sodného. Po vysušení síranem sodným se rozpoušvvdlo odpaří za sníženého tlaku a dostane se připravovaná sloučenina, která je ve formě oleje.A mixture of 9.2 g of cis-tert-butyl- [1- (tert-butoxycarbonyl) -3-carboxy-2-piperidinecarboxylate] and 4.1 g of 1,1-carbonyldiimidazole in 50 ml of methylene chloride is stirred at room temperature over night. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in a mixture of 250 ml of toluene and 10 ml of methylene chloride and then washed successively with 75 ml of saturated citric acid, 75 ml of water and 75 ml of saturated sodium bicarbonate solution. After drying over sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound as an oil.
K 1,3 g cis-terc.-butyl-/l-(terč.-butoxykarbonyl)-J-imidazolylkarbonyl-2-piperidinkarboxylátu/ v 10 ml tetrahydrofuranu se za teploty -78. °C přidá smés 4,8 mlTo 1.3 g of cis-tert-butyl [1- (tert-butoxycarbonyl) -1-imidazolylcarbonyl-2-piperidinecarboxylate] in 10 ml of tetrahydrofuran at -78. The mixture is added with a mixture of 4.8 ml
1,5-molárniho butyllithia v hexanu, 1,1 ml diethyl-methyl13 fosfonátu a 0,91 g magnesiumbromid-etherátu v 10 ml tetrahydrofuranu. Vše se míchá po dobu 15 minut, poté se do reakční směsi vnese nasycený roztok chloridu amonného a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použiti směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3:2 jako elučního činidla. Tak se dostane cis-di-terc.-butyl-/3-(2-diethylfosfono-l-oxoethyl)-l,2-piperidindikarboxylát/, který je ve formě oleje.1,5-molar butyllithium in hexane, 1.1 ml diethyl methyl 13 phosphonate and 0.91 g magnesium bromide etherate in 10 ml tetrahydrofuran. After stirring for 15 minutes, saturated ammonium chloride solution was added to the reaction mixture and allowed to warm to room temperature. After drying over sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / hexane (3: 2). There was thus obtained cis-di-tert-butyl [3- (2-diethylphosphono-1-oxoethyl) -1,2-piperidinedicarboxylate] which was in the form of an oil.
Příklad 2Example 2
Kyselina 3-(l-oxo-3-fosfonopropyl) -2-piperidinkarboxylová3- (1-Oxo-3-phosphonopropyl) -2-piperidinecarboxylic acid
Podobně jako je popsáno výše se vyrobí kyselina 3-(l-oxo-3-fosfonopropyl)-2-piperidinkarboxylová, která je ve formě směsi cis a trans-isomeru v poměru 4:1. 13C-NMR analýza: 19,0, 20,8, 21,2, 22,7, 24,3, 26,2, 35,3, 37,1,Similarly as described above, 3- (1-oxo-3-phosphonopropyl) -2-piperidinecarboxylic acid is prepared in the form of a 4: 1 mixture of cis and trans isomer. 13 C-NMR analysis: 19.0, 20.8, 21.2, 22.7, 24.3, 26.2, 35.3, 37.1,
44,4, 45,0, 46,5, 48,4, 58,2, 58,9, 172,5, 172,9, 214,9,44.4, 45.0, 46.5, 48.4, 58.2, 58.9, 172.5, 172.9, 214.9,
215,0 ppm.215.0 ppm.
Výchozí sloučenina se vyrobí tím, že se vnese 2,3 g isopropyl-(3-chlorkarbonyl-2-pyridinkarboxylátu) v 10 ml toluenu do směsi 1,5 g zinku a mědi, 10 ml toluenu, 2 ml dimethylacetamidu, 5 g β-jodethyl-diethylfosfonátu, 100 mg chloridu palladnatého a 170 mg tri-o-tolylfosfinu za aktivace působením ultrazvuku. Směs se ochladí na ledové lázni během 10 minut a poté se přidá 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličinatu sodného. Směs se poté filtruje a extrahuje ethylacetátem. Po vysušeni síranem sodným se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použiti směsi ethylacetátu a acetonu jako elučního činidla. Dostane se cis-isopropyl-/3-(3-diethylfosfono-l-oxopropyl)-2-pyridinkarboxylát/, který je ve formě oleje.The starting compound is prepared by adding 2.3 g of isopropyl (3-chlorocarbonyl-2-pyridinecarboxylate) in 10 ml of toluene to a mixture of 1.5 g of zinc and copper, 10 ml of toluene, 2 ml of dimethylacetamide, 5 g of β- iodoethyl diethylphosphonate, 100 mg palladium chloride and 170 mg tri-o-tolylphosphine under ultrasound activation. The mixture was cooled in an ice bath for 10 minutes and then 50 mL of saturated sodium bicarbonate solution was added. The mixture was then filtered and extracted with ethyl acetate. After drying over sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel using ethyl acetate / acetone as eluent. Cis-Isopropyl 3- (3-diethylphosphono-1-oxopropyl) -2-pyridinecarboxylate was obtained as an oil.
Příklad 3 cis-Isopropy1-/3-(1-oxo-2-fosfonoethyl)-2-piperidinkarboxylát/Example 3 cis-Isopropyl- [3- (1-oxo-2-phosphonoethyl) -2-piperidinecarboxylate]
Směs 0,2 g cis-isopropyl-/l-(terč.-butoxykarbonyl)-3- ( 2-diethylfosfono-l-oxoethyl)-2-piperidinkarboxylátu/ a 0,3 ml trimethylsilylbromidu se míchá ve 3 ml chloroformu za teploty 60 C po dobu 3 hodin. Z reakční směsi se potom odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve 4 ml vody a míchá po dobu 30 minut. Směs se eluuje vodou na pryskyřici Dowex 50Wx8H, aby se získal cis-isopropyl-/3-(l-oxo-2-fosfonoethyl)-2-piperidinkarboxylát/. 13C-NMR analýza: 20,9, 23,1, 23,2, 25,6, 43,3, 44,9, 46,7, 50,2,A mixture of 0.2 g of cis-isopropyl- [1- (tert-butoxycarbonyl) -3- (2-diethylphosphono-1-oxoethyl) -2-piperidinecarboxylate] and 0.3 ml of trimethylsilyl bromide was stirred in 3 ml of chloroform at 60 ° C. C for 3 hours. The solvent was evaporated from the reaction mixture under reduced pressure, the residue was dissolved in 4 ml of water and stirred for 30 minutes. The mixture was eluted with water on Dowex 50Wx8H resin to give cis-isopropyl- [3- (1-oxo-2-phosphonoethyl) -2-piperidinecarboxylate]. 13 C-NMR analysis: 20.9, 23.1, 23.2, 25.6, 43.3, 44.9, 46.7, 50.2,
58,7, 75,2, 171,1, 211,1, 211,2 ppm.58.7, 75.2, 171.1, 211.1, 211.2 ppm.
Příklad 4Example 4
Kyselina 3-(1-oxo-2-fosfonoethyl) - 2-piperidinkarboxylová3- (1-Oxo-2-phosphonoethyl) -2-piperidinecarboxylic acid
Směs 0,20 g kyseliny 3-(l-oxo-2-fosfonoethyl)-2-pyridinkarboxylové a 0,20 g 10% platiny na aktivním uhlí v 10 ml vody se hydrogenuje za tlaku 300 kPa při teplotě místnosti po dobu 90 minut. Směs se filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se eluuje vodou na pryskyřici Dowex 50Wx8H, čímž se dostane kyselina 3-(l-oxo-2-fosfonoethyl)-2-piperidinkarboxylová, která je formě směsi cis a trans-isomeru v poměru 4:1.A mixture of 0.20 g of 3- (1-oxo-2-phosphonoethyl) -2-pyridinecarboxylic acid and 0.20 g of 10% platinum on activated carbon in 10 ml of water was hydrogenated at 300 kPa at room temperature for 90 minutes. The mixture was filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was eluted with water on Dowex 50Wx8H resin to give 3- (1-oxo-2-phosphonoethyl) -2-piperidinecarboxylic acid as a 4: 1 mixture of cis and trans isomer.
Příklad 5Example 5
Kyselina 4-methyl-3-(1-oxo-2-fosfonoethyl)-2-piperidinkarboxylová4-Methyl-3- (1-oxo-2-phosphonoethyl) -2-piperidinecarboxylic acid
Smés 0,08 g di-terc.-butyl-/3-(2-diethylfosfono-l-oxo15 ethyl)-4-methyl-l,2-piperidindikarboxylátu/ a 0,2 ml trimethylsilylbromidu v 1 ml chloroformu se zahřívá na teplotu 64 ’C v uzavřené nádobě po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, k odparku se přidá 0,3 ml vody a směs se nechá stát po dobu 1 hodiny. Po odpaření se odparek eluuje vodou na kationtoměničové pryskyřici Dowex 50Wx8H. Získaná látka je směsi stereoisomerů, ve kterém je možno rozlišit sloučeninu pojmenovanou v nadpise, jako hlavní složku o těchto charakteristických signálech: 1H-NMR analýza (HDO při 4,74 ppm jako referenční standard): 3,82 (d, J = 4 Hz H-2), 3,72 (t, H-3), 1,14 (d, 3H, 4-CH3).A mixture of 0.08 g of di-tert-butyl [3- (2-diethylphosphono-1-oxo-15-ethyl) -4-methyl-1,2-piperidinedicarboxylate] and 0.2 ml of trimethylsilyl bromide in 1 ml of chloroform is heated to a temperature of 64 ° C in a closed vessel for 4 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, 0.3 ml of water was added to the residue and the mixture was allowed to stand for 1 hour. After evaporation, the residue was eluted with water on Dowex 50Wx8H cation exchange resin. The substance obtained is a mixture of stereoisomers, in which the title compound can be distinguished as the main constituent with the following characteristic signals: 1 H-NMR analysis (HDO at 4.74 ppm as reference standard): 3.82 (d, J = 4) Hz H-2), 3.72 (t, 3 H), 1.14 (d, 3H, 4-CH 3).
Výchozí látka se může vyrobit takto: 5,0 g terč . -butyl- ( 3-karboxy-4-methyl-2-piridinkarboxylátu) , který byl vyroben z odpovídajícího anhydridu kyseliny a terč.-butylalkoholu, se hydrogenuje v kyselině octové za tlaku 300 kPa v přítomnosti 3 g 10% palladia na aktivním uhlí. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se odparek, kterým je takřka čistý terč.-butyl-(3-karboxy-4-methylpiperidin-2-karboxylát), zpracuje s ekvivalentním množstvím triethylaminu ve směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 3:1 a poté se přidá 1 ekvivalent di-terc.-butyldikarbonátu. Po reakčni dobé činící 15 hodin se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a dostane se takřka čistá triethylamonná sůl di-terc.-buty;- ( 3-karboxy-4-methylpiperidin-l,2-dikarboxylátu), která j· ve formě pěny. 0,7 g této sloučeniny se zpracuje přímo za studená s 0,175 ml oxalylchloridu a 5 kapkami dimethylformamidu v 25 ml toluenu během 45 minut. Reakčni směs se pote filtruje přes filtr ze slinutého skla a rozpouštědlo se odpaří. Podle jiného provedeni se kyselina může čistit chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98:2 jako ělučního činidla a poté převést na fluorid kyseliny zpracováním s trifluorcyanidinem. K roztoku chloridu kyseliny v tetrahydrofuranu, udržovanému za teploty -70 °C, se přidá roztok 3 ekvivalentů lithiovaného diethyl-methanfosfonátů v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 10 minut a poté uvede do styku s nasyceným roztokem chloridu amonného. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a extrahuje se ethylacetátem. Vysušením síranem sodným a odpařením rozpouštědla se dostane odparek, který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetáru a hexanu v poměru 3:2 jako elučního činidla. Ve formě oleje se získá 90 mg di-terc.-butyl-/3-(2-diethylfosfono-l-oxoethyl)-4-methyl-l,2-piperidindikarboxylátu/.The starting material can be prepared as follows: 5.0 g target. The butyl (3-carboxy-4-methyl-2-piridinecarboxylate) prepared from the corresponding acid anhydride and tert-butyl alcohol is hydrogenated in acetic acid at 300 kPa in the presence of 3 g of 10% palladium on charcoal. After filtration and evaporation of the solvent, the residue, which is almost pure tert-butyl (3-carboxy-4-methylpiperidine-2-carboxylate), is treated with an equivalent amount of triethylamine in a 3: 1 mixture of dichloromethane and methanol and then added. 1 equivalent of di-tert-butyl dicarbonate. After a reaction time of 15 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure to give the almost pure triethylammonium salt of di-tert-butyl (3-carboxy-4-methylpiperidine-1,2-dicarboxylate), which was in the form of a foam. 0.7 g of this compound was treated directly with cold 0.175 ml of oxalyl chloride and 5 drops of dimethylformamide in 25 ml of toluene over 45 minutes. The reaction mixture was then filtered through a sintered glass filter and the solvent was evaporated. In another embodiment, the acid can be purified by silica gel chromatography using a 98: 2 mixture of dichloromethane and methanol as the eluent and then converted to the acid fluoride by treatment with trifluorocyanidine. To a solution of the acid chloride in tetrahydrofuran, maintained at -70 ° C, was added a solution of 3 equivalents of lithiated diethyl methanephosphonates in tetrahydrofuran. The reaction mixture was stirred for 10 minutes and then treated with saturated ammonium chloride solution. The mixture was allowed to warm to room temperature and extracted with ethyl acetate. Drying over sodium sulfate and evaporation of the solvent gave a residue which was chromatographed on silica gel using 3: 2 ethyl acetate / hexane as eluent. 90 mg of di-tert-butyl [3- (2-diethylphosphono-1-oxoethyl) -4-methyl-1,2-piperidinedicarboxylate] are obtained as an oil.
Příklad 6Example 6
Kyselina cis-3-(l-hydroxy-2-fosfonoethyl)-2-piperidinkarboxylováCis-3- (1-hydroxy-2-phosphonoethyl) -2-piperidinecarboxylic acid
Směs 0,35 g amonné soli kyseliny cis-l-benzyloxykarbonyl-3-(l-hydroxy-2-fosfonoethyl)-2-piperidinkarboxylové a 0,30 g palladia na aktivním uhlí v 15 ml vody se hydrogenuje za tlaku 300 kPa při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs se filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se krystaluje z vodného ethanolu, čímž se dostane amonná sůl kyseliny cis-3-(l-hydroxy-2-fosfonoethyl)-2-piperidinkarboxylové. 13C-NMR analýza: 20,6, 22,6, 34,1, 35,8, 38,5, 38,6, 44,9, 63,3, 70,4, 174,8 ppm.A mixture of 0.35 g of ammonium salt of cis-1-benzyloxycarbonyl-3- (1-hydroxy-2-phosphonoethyl) -2-piperidinecarboxylic acid and 0.30 g of palladium on activated carbon in 15 ml of water is hydrogenated at 300 kPa at a temperature of 300 kPa. room for 2 hours. The mixture was filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was crystallized from aqueous ethanol to give the ammonium salt of cis-3- (1-hydroxy-2-phosphonoethyl) -2-piperidinecarboxylic acid. 13 C-NMR analysis: 20.6, 22.6, 34.1, 35.8, 38.5, 38.6, 44.9, 63.3, 70.4, 174.8 ppm.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto: Směs 22,6 mlThe starting compound is prepared as follows: Mixture 22.6 ml
1,37-molárního buthyllithia v hexanu a 4,7 g diethyl-methy1fosfonátu v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá ke směsi 5,45 g isopropyl-(3-formyl-2-pyridinkarboxylátu) v 50 ml tetrahydrofuranu za teploty -60 °C. Reakční směs se míchá za teplorv -65 °C po dobu 1 hodiny, poté se přidá 7 g trimethylamoniumchloridu a vzniklá směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na silikagelu za použití acetonu jako elučního činidla, čímž se ve formě oleje dostane lakton kyseliny 3-(2-diethylfosfono-l-hydroxyethyl)-2-pyridmkarboxylové.1.37-M-Butyllithium in hexane and 4.7 g of diethyl methyl phosphonate in 50 ml of tetrahydrofuran are added to a mixture of 5.45 g of isopropyl (3-formyl-2-pyridinecarboxylate) in 50 ml of tetrahydrofuran at -60 ° C. The reaction mixture was stirred at -65 ° C for 1 hour, then 7 g of trimethylammonium chloride was added and the resulting mixture was allowed to warm to room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica gel using acetone as eluent to give 3- (2-diethylphosphono-1-hydroxyethyl) -2-pyridinecarboxylic acid lactone as an oil.
Směs 1,0 g laktonu kyseliny 3-(2-diethylfosfono-l-hydroxyethyl ) -2-pyridinkarboxylové a 0,2 g oxidu platičitého ve 20 ml kyseliny octové se hydrogenuje za tlaku 30 kPa při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Vzniklá směs se filtruje a rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a k získanému roztoku se přidá nasycený roztok hydrogenuhličinatu sodného. Směs se míchá za teploty 0 °C a poté se k ni přidá 0,61 ml benzyl-chlorformiátu. V míchání se pokračuje za teploty místnosti po dobu 3 hodin, organická fáze se oddělí a vysuší síranem sodným. Směs se filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tl <u. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Tak se dostane lakton kyseliny 1-benzyloxykarbony1-3-(2-diethylfosfono-1-hydroxyethyi)-2-piperidinkarboxylové, který je ve formě oleje.A mixture of 1.0 g of 3- (2-diethylphosphono-1-hydroxyethyl) -2-pyridinecarboxylic acid lactone and 0.2 g of platinum oxide in 20 ml of acetic acid is hydrogenated at 30 kPa at room temperature for 12 hours. The resulting mixture was filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride (20 ml) and saturated sodium bicarbonate solution was added. The mixture was stirred at 0 ° C and then 0.61 ml of benzyl chloroformate was added. Stirring is continued at room temperature for 3 hours, the organic phase is separated and dried over sodium sulfate. The mixture was filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel using ethyl acetate as the eluent. This gives 1-benzyloxycarbonyl-3- (2-diethylphosphono-1-hydroxyethyl) -2-piperidinecarboxylic acid lactone which is in the form of an oil.
Směs 0,38 g laktonu kyseliny 1-benzyloxykarbony1-3-(2-diethylfosfono-l-hydroxyethyl)-2-piperidinkarboxylové a 0,65 ml trimethylsilylbromidu se míchá ve 4 ml chloroformu po dobu 3 hodin za teploty 60 ’C. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku a odparek rozpustí ve 3 ml vody a zpracuje s 0,10 g hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin a poté eluuje 1-molárním amoniakem na pryskyřici Dowex 50Wx8H. Tak se získá amonná ~ul kyseliny cis-1-benzyloxykarbony1-3-(l-hydroxy-2-fosfonoethyl ) -2-piperidinkarboxylové.A mixture of 0.38 g of 1-benzyloxycarbonyl-3- (2-diethylphosphono-1-hydroxyethyl) -2-piperidinecarboxylic acid lactone and 0.65 ml of trimethylsilyl bromide is stirred in 4 ml of chloroform for 3 hours at 60 ° C. The solvent was then evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in 3 ml of water and treated with 0.10 g of lithium hydroxide. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then eluted with 1 molar ammonia on Dowex 50Wx8H resin. There was thus obtained ammonium cis-1-benzyloxycarbonyl-3- (1-hydroxy-2-phosphonoethyl) -2-piperidinecarboxylic acid.
Přiklad 7Example 7
Kyselina 3-(l-oxo-2-fosfonoethyl)-2-piperazinkarboxylová3- (1-Oxo-2-phosphonoethyl) -2-piperazinecarboxylic acid
Směs 0,5 g cis-methyl-/l,4-di-(terč.-butoxykarbonyl)IA mixture of 0.5 g of cis-methyl- [1,4-di- (tert-butoxycarbonyl)]
- 18 -3-(2-diethylfosfono-1-oxoethy1)-2-piperazinkarboxylátu/ a 1,25 ml trimethylsilylbromidu se míchá v 5 ml chloroformu za teploty 60 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku a na odparek se působí 0,20 g hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin a poté eluuje nejprve vodou a potom 1-molárním amoniakem na pryskyřici Dowex 50Wx8H. Tak se získá amonna sůl kyseliny 3-(l-oxo-2-fosfonoethyl)-2-piperazinkarboxylové, která je tvořená směsi cis a trans-isomerů v pon ru 3:2. 13C-NMR analýza: 41,0, 41,5, 41,7, 42,2, 44,7, 46,1, 46,9, 48,3, 58,4, 59,4, 62,4, 63,2, 172,9, 173,0, 205,3,18 -3- (2-diethylphosphono-1-oxoethyl) -2-piperazinecarboxylate / and 1.25 ml of trimethylsilyl bromide were stirred in 5 ml of chloroform at 60 ° C for 3 hours. The solvent was then evaporated under reduced pressure and the residue was treated with 0.20 g of lithium hydroxide. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then eluted first with water and then with 1 molar ammonia on Dowex 50Wx8H resin. There was thus obtained the amonna salt of 3- (1-oxo-2-phosphonoethyl) -2-piperazinecarboxylic acid consisting of a 3: 2 mixture of cis and trans isomers. 13 C-NMR analysis: 41.0, 41.5, 41.7, 42.2, 44.7, 46.1, 46.9, 48.3, 58.4, 59.4, 62.4, 63.2, 172.9, 173.0, 205.3,
206,7 ppm.206.7 ppm.
Výchozí látka se vyrobí takto: Směs 4,7 ml 1,44-molárního buthyllithia v hexanu a 1,0 g diethyl-methylfosfonátu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá k 2,0 g cis-dimethyl-/l,4-di-(terč.-butoxykarbonyl)-2,3-piperazindikarboxylátu/ ve 20 ml tetrahydrofuranu za teploty -78 °C. Vše se míchá po dobu 30 minut a poté se přidá nasycený roztok chloridu amonného. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odpař?< se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylac? tátu a hexanu jako elučního činidla. Ve formě oleje se dostane cis-methyl-/1,4-di-(terč.-butoxykarbonyl)-3-(2-diethylfosfono-1-oxoethy1) - 2-piperazinkarboxylát/.The starting material is prepared as follows: A mixture of 4.7 ml of 1,44-molar butyllithium in hexane and 1.0 g of diethyl methylphosphonate in 10 ml of tetrahydrofuran is added to 2.0 g of cis-dimethyl- [1,4-di- ( tert-butoxycarbonyl) -2,3-piperazinedicarboxylate / in 20 ml tetrahydrofuran at -78 ° C. After stirring for 30 minutes, saturated ammonium chloride solution was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and then extracted with chloroform. The extract was dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate. and hexane as eluent. Cis-Methyl [1,4-di- (tert-butoxycarbonyl) -3- (2-diethylphosphono-1-oxoethyl) -2-piperazinecarboxylate] is obtained as an oil.
Farmaceutické prostředkyPharmaceutical preparations
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I se vyrábějí známými způsoby. Pokud se sloučeniny používají jako látky snižující vnímavost na bolest, sloučenina podle vynálezu se rozpustí v kapalném ředidle vhodném pro injekce. Sloučeniny je zvláště výhodné rozpouštět v isotonic19 kém roztoku chloridu sodného. Jestliže se sloučeniny používají při ošetřování chorob projevujícími se křeče: , stavy úzkosti a cerebrálni ischemii, je také možné, aby by;y podávaný ve formě orálních nebo rektálních prostředků, jako jsou tablety, kapsle nebo čípky. Výroba farmaceutickým prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I ve formé dávkových jednotek k perorálnímu podání může spočívat ve smísení zvolené sloučeniny s pevnou pomocnou látkou, například laktózou nebo deriváty celulózy, pojivém jako želatinou a kluznou látkou jako stearátem hořečnatým a potom jejich slisováním do tablet.Pharmaceutical compositions containing a compound of formula I are prepared by known methods. When the compounds are used as pain relievers, the compound of the invention is dissolved in a liquid diluent suitable for injection. It is particularly preferred to dissolve the compounds in isotonic sodium chloride solution. When the compounds are used in the treatment of seizures, anxiety states and cerebral ischemia, it is also possible for the compounds to be administered in the form of oral or rectal compositions such as tablets, capsules or suppositories. The preparation of pharmaceutical compositions containing a compound of formula I in dosage unit form for oral administration may consist in mixing the selected compound with a solid excipient, for example lactose or cellulose derivatives, bound as gelatin and a glidant such as magnesium stearate and then compressing them into tablets.
Dávkovými jednotkami pro rektální aplikaci mohou být roztoky nebo suspense nebo se mohou připravovat ve formé čípků.Dosage units for rectal administration may be solutions or suspensions or may be presented in the form of suppositories.
Kapalné prostředky pro orální aplikaci mohou být ve formě sirupů nebo suspensi, například roztoků, které obsahuji od přibližně 0,2 do zhruba 20 % hmotnostních účinné látky, která je zde popsána.Liquid compositions for oral administration may be in the form of syrups or suspensions, for example, solutions containing from about 0.2 to about 20% by weight of the active ingredient described herein.
Roztoky pro parenterální podáni injekcemi se mohou připravovat ve vodném roztoku z farmaceuticky přijatelné soli účinné látky rozpustné ve vodě. Tyto roztoky mohou popřípadě obsahovat stabilizační činidla a/nebo pufry a mohou být obvykle v různých ampulích obsahujích dávkové jednotky.Solutions for parenteral administration by injection may be prepared in aqueous solution from a pharmaceutically acceptable salt of the water-soluble active ingredient. These solutions may optionally contain stabilizing agents and / or buffers and may conveniently be in various ampoules containing dosage units.
Vhodné dávkové jednotky sloučenin podle vynálezu k terapeutickému ošetřováni dospělých lidí jsou od 10 do 200 mg při perorálním podání a od 0,1 do 100 ug při intratekálnim podáni.Suitable dosage units of the compounds of the invention for the therapeutic treatment of adult humans are from 10 to 200 mg for oral administration and from 0.1 to 100 µg for intrathecal administration.
Biologické ohodnoceníBiological evaluation
Sloučeniny podle tohoto vynálezu projevuji hodnotné farmakologické vlastnosti, například blokují receptor aminokyselin excitovaný NMDA u savců. Sloučeniny jsou tak užitečné k ošetřování chorob citlivých na takovou blokádu, zvláště chorob projevujících se křečemi, stavy úzkosti, cerebrálni ischemií a bolestmi. Tyto účinky se dají dokázat při testech in vitro nebo in vivo, například na myších, krysách, psech nebo opicích. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávat těmto savcům orálně nebo parenterálně.The compounds of the invention exhibit valuable pharmacological properties, for example, block the NMDA excited amino acid receptor in mammals. The compounds are thus useful in the treatment of diseases susceptible to such blockade, especially those manifesting in convulsions, anxiety, cerebral ischemia and pain. These effects can be demonstrated in in vitro or in vivo tests, for example in mice, rats, dogs or monkeys. The compounds of the invention may be administered orally or parenterally to these mammals.
Inhibični účinek receptorů aminokyselin excitovaných sloučeninami typu NMDA se dokládá in vitro, měřením inhib? ce 3H-acetylcholinu vyvolané NMDA, který se uvolňuje z tkáně corpus striatum z mozku krysy, zvláště jak popisuje Lehmann a Scatton v Brain Research 252, 77-89 /1982/. Inhibice 3H-acetylcholinu vyvolaná NMDA uvolňovaným z tenkého řezu tkáně corpus striatum se vyjadřuje jako procento z uvolněného 3H-acetylcholinu v odezvě na stimulaci 50 μιηοΐ NMDA, v porovnáni s kontrolním stanovením.The inhibitory effect of amino acid receptors excited by NMDA-type compounds is demonstrated in vitro by measuring inhibition. NMDA-induced 3 H-acetylcholine, which is released from corpus striatum tissue from rat brain, particularly as described by Lehmann and Scatton in Brain Research 252, 77-89 (1982). Inhibition of 3 H-acetylcholine induced by NMDA released from a thin section of corpus striatum tissue is expressed as a percentage of the released 3 H-acetylcholine in response to stimulation with 50 μιηοDA NMDA, compared to a control assay.
Inhibični účinek receptorů aminokyselin excitovaných sloučeninami typu NMDA se také stanoví zkouškou in vitro, při které se měří inhibice vázání 3H-CGS 19755 na preparáty mozkové tkáně, zvláště podle údajů, které publikoval Lehmann a kol. v J. Pharmacol. Exptl. Therap. 246, 65-75 /1988/.The inhibitory effect of amino acid receptors excited by NMDA-type compounds is also determined by an in vitro assay that measures the inhibition of 3 H-CGS 19755 binding to brain tissue preparations, especially according to data published by Lehmann et al. in J. Pharmacol. Exptl. Therap. 246, 65-75 (1988).
Protikřečový účinek sloučenin podle vynálezu se stanovuje in vivo na základě inhibice křeči vyvolaných elektrií cm šokem nebo NMDA u myší, zvláště jak je popsáno v naposled; citované publikaci.The anticonvulsant effect of the compounds of the invention is determined in vivo by inhibiting the electric shock caused by cm shock or NMDA in mice, particularly as described in the latter; cited publication.
Analgetický účinek sloučenin podle vynálezu se stanovuje na krysách a myších intratekální injekcí, zejména podle údajů, které uvedl Cahusac a kol. v Neuropharmacology 23., 719-724 /1984/.The analgesic effect of the compounds of the invention is determined in rats and mice by intrathecal injection, in particular according to the data reported by Cahusac et al. in Neuropharmacology 23, 719-724 (1984).
Nejlepsi provedení vynálezu, které je známé v součas nosti, spočívá v použiti sloučenin vyrobených podle příklad 1 nebo 6 .The best known embodiment of the invention consists in using the compounds produced according to Example 1 or 6.
Claims (11)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9003652A SE9003652D0 (en) | 1990-11-15 | 1990-11-15 | NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS |
| PCT/SE1991/000753 WO1992008724A1 (en) | 1990-11-15 | 1991-11-07 | New heterocyclic compounds as antagonists of excitatory amino acid receptors, processes for their preparation and their use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ80993A3 true CZ80993A3 (en) | 1994-02-16 |
Family
ID=20380925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS93809A CZ80993A3 (en) | 1990-11-15 | 1991-11-07 | Novel heterocyclic compounds as antagonists of amino acid receptors excitation, processes of their preparation and their use |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0557375A1 (en) |
| JP (1) | JPH06502421A (en) |
| CN (1) | CN1061595A (en) |
| AU (1) | AU652399B2 (en) |
| CA (1) | CA2095224A1 (en) |
| CZ (1) | CZ80993A3 (en) |
| FI (1) | FI932206L (en) |
| HU (1) | HU9301417D0 (en) |
| IE (1) | IE913922A1 (en) |
| IS (1) | IS3782A7 (en) |
| LT (1) | LTIP1718A (en) |
| MX (1) | MX9101979A (en) |
| NO (1) | NO931679D0 (en) |
| PT (1) | PT99515A (en) |
| SE (1) | SE9003652D0 (en) |
| SK (1) | SK46993A3 (en) |
| WO (1) | WO1992008724A1 (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5194430A (en) * | 1990-05-17 | 1993-03-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic-nmda antagonists |
| TW281670B (en) * | 1993-09-02 | 1996-07-21 | Hoffmann La Roche | |
| US5491241A (en) * | 1993-10-18 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Bicyclic intermediates for excitatory amino acid receptor antagonists |
| RS65984B1 (en) | 2016-02-04 | 2024-10-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | Substituted piperidine compound as orexin type 2 agonist for the treatment of narcolepsy |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1248531A (en) * | 1984-04-17 | 1989-01-10 | Jeffrey C. Watkins | 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids |
| JPS612519A (en) * | 1984-04-24 | 1986-01-08 | Aron Kasei Co Ltd | Method of injection molding |
| US4906621A (en) * | 1985-05-24 | 1990-03-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 2-carboxypiperidyl-alkylene phosphonic acids and esters thereof useful for the treatment of disorders responsive to N-methyl-D-aspartate receptor blockade |
| US4740346A (en) * | 1986-02-26 | 1988-04-26 | The Budd Company | Perimeter resin feeding of composite structures |
| JPS63112129A (en) * | 1986-10-30 | 1988-05-17 | Toyoda Gosei Co Ltd | Multi-color resin molding die |
| EP0275820B1 (en) * | 1986-11-21 | 1991-02-06 | Ciba-Geigy Ag | Unsaturated phosphonic acids and derivatives |
-
1990
- 1990-11-15 SE SE9003652A patent/SE9003652D0/en unknown
-
1991
- 1991-11-05 CN CN91110925A patent/CN1061595A/en active Pending
- 1991-11-07 WO PCT/SE1991/000753 patent/WO1992008724A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-11-07 CZ CS93809A patent/CZ80993A3/en unknown
- 1991-11-07 CA CA002095224A patent/CA2095224A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-07 AU AU89391/91A patent/AU652399B2/en not_active Ceased
- 1991-11-07 JP JP4500566A patent/JPH06502421A/en active Pending
- 1991-11-07 HU HU931417A patent/HU9301417D0/en unknown
- 1991-11-07 SK SK46993A patent/SK46993A3/en unknown
- 1991-11-07 EP EP91920264A patent/EP0557375A1/en not_active Withdrawn
- 1991-11-08 MX MX9101979A patent/MX9101979A/en unknown
- 1991-11-12 IE IE392291A patent/IE913922A1/en unknown
- 1991-11-14 IS IS3782A patent/IS3782A7/en unknown
- 1991-11-14 PT PT99515A patent/PT99515A/en not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-05-07 NO NO931679A patent/NO931679D0/en unknown
- 1993-05-14 FI FI932206A patent/FI932206L/en not_active Application Discontinuation
- 1993-12-30 LT LTIP1718A patent/LTIP1718A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9101979A (en) | 1992-07-08 |
| AU8939191A (en) | 1992-06-11 |
| LTIP1718A (en) | 1995-07-25 |
| JPH06502421A (en) | 1994-03-17 |
| SE9003652D0 (en) | 1990-11-15 |
| AU652399B2 (en) | 1994-08-25 |
| NO931679L (en) | 1993-05-07 |
| FI932206A0 (en) | 1993-05-14 |
| WO1992008724A1 (en) | 1992-05-29 |
| IE913922A1 (en) | 1992-05-20 |
| SK46993A3 (en) | 1993-10-06 |
| HU9301417D0 (en) | 1993-09-28 |
| EP0557375A1 (en) | 1993-09-01 |
| CA2095224A1 (en) | 1992-05-16 |
| NO931679D0 (en) | 1993-05-07 |
| FI932206L (en) | 1993-05-14 |
| IS3782A7 (en) | 1992-05-16 |
| PT99515A (en) | 1992-09-30 |
| CN1061595A (en) | 1992-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5604223A (en) | N acyl 2 3 benzodiazepine derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| CA2059704C (en) | [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)amino]alkyl]-acid derivatives | |
| HUT53879A (en) | Improved process for producing decahydro-isoquinoline derivatives | |
| SI9111099A (en) | Process for preparation of araliphatically n-substituted aminoalkanephosphinic acids | |
| EP0539057B1 (en) | Benzimidazole phosphono-amino acids | |
| RU2015976C1 (en) | Process for preparing tetrazole derivatives | |
| US5424441A (en) | N-aralkyl-and N-heteroaralkyl-aminoalkanephosphinic acids | |
| Hays et al. | New and versatile approaches to the synthesis of CPP-related competitive NMDA antagonists. Preliminary structure activity relationships and pharmacological evaluation | |
| HU202550B (en) | Process for producing 2-substituted adenosyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| DE3510858A1 (en) | SUBSTITUTED (ALPHA) AMINO ACIDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME | |
| US5500418A (en) | Aminoalkanephosphinic acids and salts thereof | |
| US5521174A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith | |
| CZ80993A3 (en) | Novel heterocyclic compounds as antagonists of amino acid receptors excitation, processes of their preparation and their use | |
| DD284025A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING IMIDAZO (4,5-B) PYRIDINE DERIVATIVES | |
| JP2672262B2 (en) | Novel 2 (1H) -quinolone compound | |
| US5710139A (en) | Heterocyclic compounds | |
| CA2419279C (en) | Prodrugs to nmda receptor ligands | |
| EP0418863B1 (en) | NMDA antagonists | |
| IE67873B1 (en) | Phosphonic acid a method for its manufacture and its use as an active ingredient in medicines | |
| NO300502B1 (en) | Analogous Process for Preparation of Heterocyclic NMDA Antagonists | |
| US5500419A (en) | NMDA antagonists | |
| HU207336B (en) | Process for producing unsaturated amino-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| EP0213080A2 (en) | Hydrogenated pyridine derivatives |