[go: up one dir, main page]

CZ68299A3 - 1,2,3,4-Tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pyridinové deriváty - Google Patents

1,2,3,4-Tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pyridinové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ68299A3
CZ68299A3 CZ1999682A CZ68299A CZ68299A3 CZ 68299 A3 CZ68299 A3 CZ 68299A3 CZ 1999682 A CZ1999682 A CZ 1999682A CZ 68299 A CZ68299 A CZ 68299A CZ 68299 A3 CZ68299 A3 CZ 68299A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
radical
group
Prior art date
Application number
CZ1999682A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ290008B6 (cs
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Christopher John Love
François Paul Bischoff
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ68299A3 publication Critical patent/CZ68299A3/cs
Publication of CZ290008B6 publication Critical patent/CZ290008B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Deriváty 1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[3,2-c]pyridinu
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro [3, 2-c] pyridinu, které mají antagonizující účinnost na centrální a2-adrenoceptor. Vynález se dále týká způsobu jejich přípravy, kompozic obsahujících tyto deriváty a jejich použití jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že antagonizující činidla centrálního a2-adrenoceptoru posilují uvolňování noradrenalinu blokací presynaptických a2-receptorů, které vykazují inhibični kontrolu nad uvolňováním neurotransmiteru. Vzhledem k tomu, že zvyšují koncentrace noradrenalinu, lze a2-antagonizující činidla klinicky použít při léčbě nebo prevenci deprese, kognitivních poruch, Parkinsonovy choroby, cukrovky, sexuálních dysfunkcí a impotence, zvýšeného nitroočního tlaku a poruch souvisejících s narušenou enterokinezí, protože všechny tyto stavy mají spojitost s nedostatkem noradrenalinu v centrální nebo periferní nervové soustavě.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu jsou nové a mají specifickou a selektivní vazebnou afinitu na různé známé subtypy a2-adrenoceptorů, t j . cc2a-, a2B- a a2c-adrenoceptor.
01-0439-99-Če
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce
(I)
D—Alk jejich N-oxidových forem, farmaceuticky přijatelných adičních solí a stereochemicky isomerních forem, ve kterých:
každé R1 nezávisle znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
Alk znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
n znamená 1 nebo 2;
D znamená 1- nebo 2-benzimidazolylovou skupinu, 2(3H) benzoxazolon-3-ylovou skupinu nebo radikál obecného vzorce
01-0439-99-Če
ve kterých:
každé X nezávisle znamená atom kyslíku, atom síry nebo NR12 ;
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci;
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci;
R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11 a R12 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy
uhlíku nebo arylovou skupinu; nebo
a R4 mohou společně tvořit dvouvazný radikál -R3-R4-
obecného vzorce
-CH2-CH2-CH2- (a-1);
-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2);
-ch=ch-ch2- (a-3);
-ch2-ch=ch- (a-4) nebo
-CH=CH-CH=CH- (a-5);
přičemž jeden nebo dva atomy vodíku v uvedených
radikálech (a-1) až (a-5) lze nezávisle nahradit halogenoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, trifluoromethylovou skupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou s 1 až
01-0439-99-Če • · · · · · · ··· · ··· · · · atomy uhlíku nebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém řetězci; nebo tam, kde je to možné, lze dva geminální atomy vodíku nahradit
alkylidenovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylidenovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci; nebo R3-R4- může rovněž znamenat
-s-ch2-ch2- (a-6);
-s-ch2-ch2-ch2- (a-7);
-S-CH=CH- (a-8);
-nh-ch2-ch2- (a-9);
-nh-ch2-ch2-ch2- (a-10);
-NH-CH=CH- (a-11);
-NH-CH=N- (a-12);
-S-CH=N- (a-13) nebo
-CH=CH-O- (a-14) ;
přičemž jeden nebo, kde je to možné, dva nebo tři atomy
vodíku v uvedených radikálech (a-6) až (a-14) mohou být
nezávisle nahrazeny alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou; a arylová skupina znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou halogenoskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
Výraz „halogen, jak byl použit v předchozích definicích je generický pro fluoroskupinu, chloroskupinu, bromoskupinu a jodoskupinu. Výraz „alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku definuje přímé a větvené nasycené uhlovodíky, které mají 1 až 6 atomů uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, 1-methylethylovou skupinu, 1,1dimethyethylovou skupinu, 2-methylpropylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu apod. Výraz „alkylová
01-0439-99-Če • ·· · ···· • · · · · · · · • · · · ··· · · · • ···· ···· • · · · · ·· ·· skupina s 1 až 10 atomy uhlíku zahrnuje alkylové radikály s 1 až 6 atomy uhlíku a jejich vyšší homology se 7 až 10 atomy uhlíku, například heptylovou skupinu, oktylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu apod. Výraz „aklandienylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku definuje dvouvazné akandiylové radikály s přímým nebo větveným řetězcem, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, jako například methylenovou skupinu, 1,2-ethandiylovou skupinu, 1,3-propandiylovou skupinu, 1,4-butandiylovou skupinu, 1,5pentandiylovou skupinu, 1,6-hexandiylovou skupinu apod.; výraz „alkylidenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku definuje dvouvazné alkylidenové radikály s přímým nebo větveným řetězcem, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, například methylenovou skupinu, ethylidenovou skupinu, 1propylidenovou skupinu, 1-butyli-denovou skupinu, 1pentylidenovou skupinu, 1-hexylidenovou skupinu apod.
Adiční soli, jak jsou zde zmíněny, obsahují terapeuticky účinné adiční solné formy, které jsou sloučeniny obecného vzorce (I) schopné tvořit s vhodnými kyselinami, například s anorganickými kyselinami, jakými jsou halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny; nebo s organickými kyselinami, jakými jsou například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina sukcinová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
01-0439-99-Če
00 0 ·· 0 0 0 0 0 0 ·· • · · · 0 0 0 0 0 000 0000 0 0 0 0 000 00 0 ·0· 0 00 0 0 00 0 00000 00 00 00 00
Farmaceuticky přijatelné adiční soli, které jsou zmíněny výše, zahrnují terapeuticky účinnou netoxickou bázi, a to zejména kovové nebo amonné adiční solné formy, které jsou sloučeniny obecného vzorce (I) schopné tvořit. Tyto soli lze běžně získat ošetřením sloučenin obecného vzorce (I) obsahujících kyselý atom vodíku vhodnými organickými a anorganickými bázemi, například amonnými solemi, solemi alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například soli lithia, sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku apod., soli s oranickými bázemi, například benzathin, N-methyl-D-glukamin, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, například arginin, lysin apod. Tyto solné formy lze naopak převést ošetřením pomocí vhodné báze nebo kyseliny na volnou kyselinovou nebo bazickou formu.
Výraz „adiční sůl, jak je použit výše, rovněž obsahuje solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce (I) schopné tvořit a tyto solváty spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Příklady takových solvátů jsou například hydráty, alkoholáty apod.
N-oxidové formy sloučenin obecného vzorce (I) obsahují ty sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých je jeden nebo několik atomů dusíku zoxidováno na takzvaný N-oxid.
Výraz „stereochemicky isomerní formy, jak je zde použit, definuje všechny možné isomerní formy, ve kterých mohou sloučeniny obecného vzorce (I) existovat. Není-li stanoveno jinak, potom chemické označení sloučenin označuje směs všech možných stereochemicky isomerních forem a uvedené směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulové struktury.
Některé sloučeniny obecného vzorce (I) mohou rovněž existovat ve svých tautomerních formách. I když nejsou tyto
01-0439-99-Če
• « ·· · ·· • * · · 99 • ·
• · · • • · 9 • 9 9
• · • • · 9 • 9 9
• 9 9 • 9 9 9 • 9 9
• · · · « ·· 9 9 9 9 9 9 9
formy explicitně naznačeny ve výše uvedeném obecném vzorci, spadají rovněž do rozsahu vynálezu.
Výraz „sloučeniny obecného celém textu přihlášky vynálezu farmaceuticky přijatelné adiční isomerní formy.
vzorce (1) zahrnuje v rovněž N-oxidové formy, soli a všechny stereoZvláštní skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých n znamená 1 a R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nitroskupinu.
Zajímavou skupinu sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce (I) , ve kterých n znamená 1 a R1 znamená atom vodíku, chloroskupinu, fluoroskupinu, methylovou skupinu nebo nitroskupinu a výhodněji R1 znamená atom vodíku; nebo ve kterých n znamená 2 a R1 znamená methoxyskupinu.
Další zajímavou skupinu sloučenin tvoří ty sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých Alk znamená methylenovou skupinu, 1,2-ethandiylovou skupinu, 1,3-propandiylovou skupinu, 1,4-butandiylovou skupinu nebo 1,5-pentandiylovou skupinu.
Ještě další zajímavou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých D znamená 1-benzimidazolylovou skupinu; 2 (3H) benzoxazolon-3-ylovou skupinu nebo D znamená radikál obecného vzorce (a), ve kterém R3 znamená alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo ve kterém R3 a R4 společně tvoří dvouvazný radikál obecného vzorce (a-2) nebo (a-5), ve kterých mohou být jeden nebo dva atomy vodíku nezávisle nahrazeny halogenoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci,
01-0439-99-Če • φφφφ ·» ···· φφ φφ • · φ φ φ φ φ φ · · • φ φφφ φφφφ • φφφφ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφφφ φφφφφ φφ φφ φφ φφ trifluoromethylovou skupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém řetězci; nebo, kde je to možné, mohou být dva geminální atomy vodíku nahrazeny alkylidenovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylidenovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci; nebo dvouvazný radikál obecného vzorce (a-6), (a-7), (a-8), (a-11) nebo (a-14), ve kterých mohou být jeden nebo, kde je to možné, dva nebo tři atomy vodíku nezávisle nahrazeny alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou; nebo D znamená radikál obecného vzorce (b) , ve kterém R5 a R6 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo D znamená radikál obecného vzorce (c), ve kterém R7 znamená atom vodíku; nebo D znamená radikál obecného vzorce (d), ve kterém R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo D znamená radikál obecného vzorce (e) , ve kterém R9 znamená arylovou skupinu; nebo D znamená radikál obecného vzorce (f), ve kterém X znamená atom síry a R10 znamená atom vodíku; nebo D znamená radikál obecného vzorce (g), ve kterém X znamená atom síry a R11 znamená alkylovou skupinu a 1 až S atomy uhlíku.
Vhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých D znamená 2 (3/í) benzoxazolon-3-ylovou skupinu nebo D znamená radikál obecného vzorce (a) , ve kterém R3 znamená methylthioskupinu a R4 znamená methylovou skupinu; nebo ve kterém R3 a R4 společně tvoří dvouvazný radikál obecného vzorce (a-2) nebo (a-5), ve kterých mohou být jeden nebo dva atomy vodíku nezávisle nahrazeny halogenoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, trifluoromethylovou skupinou, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou nebo mohou být dva geminální atomy vodíku
01-0439-99-Če • ·»»· 44 ·4·4 ·· 4« ·· 4 44 4 4444
4 444 444«
444 4 444 44 4
4* 4 4 44 4 4 44 4
44444 44 44 44 44 nahrazeny arylalkylidenovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo R3 a R4 společně tvoří dvouvazný radikál obecného vzorce (a-6), (a-7), (a-8), (a-11) nebo (a-14), ve kterých mohou být jeden nebo, kde je to možné, dva nebo tři atomy vodíku nezávisle nahrazeny alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo D znamená radikál obecného vzorce (b) , ve kterém R5 a R6 znamenají methylovou skupinu; nebo D znamená radikál obecného vzorce (c), ve kterém R7 znamená atom vodíku; nebo D znamená radikál obecného vzorce (d), ve kterém R8 znamená atom vodíku; nebo D znamená radikál obecného vzorce (e), ve kterém R9 znamená arylovou skupinu navázanou na Alk v poloze 4 piperidinového zbytku; nebo D znamená radikál obecného vzorce (f), ve kterém X znamená atom síry a R10 znamená atom vodíku; nebo D znamená radikál obecného vzorce (g) , ve kterém X znamená atom síry a R11 znamená methylovou skupinu.
Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém n znamená 1, R1 znamená atom vodíku a D znamená radikál obecného vzorce (a) , ve kterém R3 a R4 společně tvoří dvouvazný radikál obecného vzorce (a-2) nebo (a-5), ve kterých mohou být jeden nebo dva atomy vodíku nezávisle nahrazeny halogenoskupinou, methylovou skupinou, methoxyskupinou, arylmethylovou skupinou, trifluoromethylovou skupinou, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo ve kterých jsou dva geminální atomy vodíku nahrazeny arylmethylenovou skupinou; nebo R3 a R4 společně tvoří dvouvazný radikál obecného vzorce (a-6), (a-7), (a-8), (a-11) nebo (a-14), ve kterých mohou být jeden nebo, kde je to možné, dva nebo tři atomy vodíku nahrazeny methylovou skupinou.
Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou:
3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H) -yl]ethyl]-2methyl-4#-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
01-0439-99-Če
9999 > 99 9 9 999 • 99 9 9 9 9 * • 99 9 9 9 « 99 9 • 9 9999 99*9
99 *9 «9 *9
6- [ [3, 4-dihydrobenzofuro[3,2-c] pyridin-2 (1H) -yl] ethyl] -7methyl-5/í-thiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-on;
6- [ [3, 4-dihydrobenzofuro [3,2-c]pyridin-2 (1H) -yl] ethyl] -3, 7dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3- [2- [3, 4-dihydrobenzofuro [3,2-c] pyridin-2 (ltf) -yl] ethyl] 2,7-dimethyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on; jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné adični soli a stereochemicky isomerní formy.
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze obecně připravit N-alkylací 1,2,3,4-tetrahydrobenzofurano[3,2-c]pyridinového derivátu obecného vzorce (II) alkylačnim reakčnim činidlem obecného vzorce (III) prováděnou způsobem popsaným v patentových přihláškách EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053,
EP-A-0,196,132 a EP-A-0,378,255.
N-alkylace
D—Alk—W1 + \
N /
H (III)
V meziproduktu obecného vzorce (III) W1 reprezentuje vhodnou reakční odstupující skupinu, například halogenoskupinu, jakou je chloroskupina, bromoskupina nebo jodoskupina; sulfonyloxyskupinu, například methansulfonyloxyskupinu nebo 4-methylbenzensulfonyloxyskupinu.
V této a v následujících reakcích lze reakční produkty z reakčního média izolovat a pokud je to nezbytné dále purifikovat podle v daném oboru obecně známých metodologií, jakými jsou například extrakce, krystalizace, triturace a chromatografie.
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých D znamená radikál obecného vzorce (e), mají obecný vzorec (I-e) a lze je připravit odstraněním ochranné skupiny z meziproduktu
(Π) (I)
01-0439-99-Če • · obecného vzorce (IV) chráněného dusíkem, ve kterém P znamená ochrannou skupinu, například alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, následnou 2\7-acylací výsledného meziproduktu acylderivátem obecného vzorce (V), ve kterém W2 znamená vhodnou reakční odstupující skupinu, například atom halogenu.
o (V) •W2 + P
-o
V(Rl) odstranění ochranné 1· skupiny *-R (IV) vízy
2. N-acylace \_/ d-e)
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých D znamená radikál obecného vzorce (f) a které mají obecný vzorec (I-f), lze připravit N-alkylací aminu obecného vzorce (VI) meziproduktem obecného vzorce (VII), ve kterém W3 znamená vhodnou reakční odstupující skupinu, například atom halogenu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze převést na libovolnou další sloučeninu obecného vzorce (I) za použití v daném oboru známých reakcí používaných pro transformaci funkčních skupin.
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze rovněž převést na odpovídající W-oxidové formy pomocí v daném oboru známých postupů používaných pro převádění trojvazného dusíku na jeho W-oxidovou formu. Tuto N-oxidační reakci lze zpravidla
01-0439-99-Če provádět uvedením výchozího materiálu obecného vzorce (I) do reakce s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Tyto vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například peroxidu sodného a peroxidu draselného; zatímco , vhodné organické peroxidy mohou obsahovat peroxykyseliny, například kyselinu benzenkarboperoxovou nebo halogenoskupinou substituovanou kyselinu benzenkarboperoxovou, například kyselinu 3-chlorobenzenkarboperoxovou, kyseliny peroxoalkanové, například kyselinu peroxooctovou, alkylhydroperoxidy, například terč.-butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, nižší alkanoly, například ethanol apod., uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichloromethan, a směsi rozpouštědel.
Celá řada meziproduktů a výchozích materiálů je komerčně dostupná nebo představuje známé sloučeniny, které lze připravit známými postupy.
Některé meziprodukty obecného vzorce (III) a jejich způsoby přípravy jsou například popsány v patentových dokumentech EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-A-0,196,132 a v EP-A-0,378,255.
Meziprodukty obecného vzorce (II) lze připravit postupy popsanými v Cattanach C. a kol. (J. Chem. Soc. (C), 1971, str. 53-60); Kartashova T. (Khim. Geterotsikl. Soedin., 1979 (9), str. 1178-1180) a Zakusov V. a kol. (Izobreteniya, 1992 (15), str. 247).
Konkrétní syntetický postup pro přípravu meziproduktů obecného vzorce (II) je uveden v reakčním schématu 1.
01-0439-99-Če
Reakční schéma 1
Krok a lze provádět analogicky s postupem popsaným v Tetrahedron (1981), 37, str. 979-982. Benzofurany připravené v kroku c se použily jako meziprodukty v patentu US 4,210,655. Další reakční kroky jsou analogické s reakčními postupy popsanými v patentu US 3,752,820.
Alternativně lze meziprodukty obecného vzorce (II) připravit za použití reakčních kroků uvedených v reakčním schématu 2.
01-0439-99-Če • · · · ·· ··
Reakční schéma 2 (R,\x krok a o-ch2-c=ch
\—CH2Br Ό
Krok a lze provádět analogicky se způsobem popsaným v Heterocycles (1994), 39 (1), str. 371-380. Krok b lze provádět analogicky se způsobem popsaným v J. Med. Chem. (1986), 29 (9), str. 1643-1650. Další reakční kroky lze provádět analogicky s reakčními kroky popsanými v J. Hetercycl. Chem. (1979), 16, str. 1321.
Některé sloučeniny obecného vzorce (I) a některé meziprodukty, které se objevují v rámci vynálezu, obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku. Čisté, stereochemicky isomerní formy uvedených sloučenin a meziproduktů lze získat aplikací známých postupů. Diastereoisomery lze například separovat fyzikálními metodami, jakými jsou například selektivní krystalizace nebo chromatografické techniky, zejména roztřepávání, kapalinová chromátografie a podobné metody. Enantiomery lze získat z racemických směsí převedením těchto racemických směsí pomocí vhodných štěpících činidel, například chirálních kyselin na směsi diastereomerních solí nebo sloučenin, následnou fyzikální separací diastereomerních
01-0439-99-Če • · · · • · • · • · solí nebo sloučenin prováděnou například pomocí selektivní krystalizace nebo pomocí chromatografických technik, zejména kapalinové chromatografíe a podobných metod, a konečným převedením separovaných diastereomerních solí nebo sloučenin na odpovídající enantiomery.
Čisté, stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce (I) lze rovněž získat z čistých stereochemicky isomerních forem vhodných meziproduktů a výchozích materiálů za předpokladu, že použité reakce probíhají stereospecificky. Do rozsahu vynálezu spadají jak čisté, tak smísené stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce (I).
Sloučeniny obecného farmaceuticky přijatelné isomerní formy blokují jejich N-oxidy, a stereochemicky cc2-receptory na a tím podporují vzorce (I), adiční soli presynaptické centrálních noradrenergických neuronech uvolňování noradrenalinu. Blokace uvedených receptorů potlačí nebo zmírní různé symptomy související s nedostatkem noradrenalinu v centrální nebo periferní nervové soustavě. Terapeutickými indikacemi pro použití sloučenin podle vynálezu jsou deprese, kognitivní poruchy, Parkinsonova choroba, cukrovka, sexuální dysfunkce a impotence a zvýšený nitrooční tlak.
Rovněž se ukázalo, že blokace (^-receptorů v centrální nervové soustavě zvyšuje uvolňování serotoninu, který může podporovat terapeutické účinky při léčení deprese (Maura a kol., 1992, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 345:414-416).
Rovněž se zjistilo, že blokace ct2-receptorů pomocí sloučenin podle vynálezu způsobuje zvýšení extracelulární DOPAC (kyselina 3,4-dihydrofenyloctová) , která je metabolitem dopaminu a noradrenalinu.
01-0439-99-Če • · · · ··· ···· · • · · · · ·· ·· 1
Z pohledu použitelnosti sloučenin podle vynálezu při léčení chorob spojovaných s nedostatkem noradrenalinu v centrální nervové soustavě, zejména při léčení deprese a Parkinsonovy choroby, poskytuje vynález způsob léčení teplokrevných živočichů trpících těmito chorobami, zejména depresí a Parkinsonovou chorobou, který zahrnuje systemické podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž potenciálně použitelné při léčení Alzeheimerovy choroby a demence, protože je známo, že ct2-antagonizuj ící činidla podporují uvolňování acetylcholinu (Tellez a kol., 1997, J. Neurochem. 68:778-785).
Obecně se za účinné terapeutické denní množství sloučeniny podle vynálezu považuje přibližně 0,01 mg/kg až 4 mg/kg tělesné hmotnosti.
Vynález se tedy rovněž týká sloučenin obecného vzorce (I), které byly definovány výše, použitelných jako léčivo. Vynález se dále týká použití sloučeniny obecného vzorce (I) při výrobě léčiva pro léčení deprese nebo Parkinsonovy choroby.
Pro hodnocení a2-adrenoceptorového antagonismu sloučenin podle vynálezu lze použít ex vivo a rovněž in vitro studie převodu receptorového signálu a navázání receptoru a schopnost zvrátit clonidinem indukovanou redukci elektricky stimulovaného uvolňování noradrenalinu z králičí kůry mozkové. Jako důkaz blokace centrálního a2-adrenoceptoru in vivo lze použít zjištění reverze ztráty vzpřimovacího reflexu pozorované u krys po aplikaci intravenózní injekce xylazinu a inhibice chvění, které je vyvoláno reserpinem.
01-0439-99-Če
Při provádění testu sociální dominance, při kterém krysy soupeří při pití sacharózového roztoku, byly sloučeniny podle vynálezu schopné zvýšit soupeřivé chování submisívních krys.
Sloučeniny podle vynálezu mají rovněž vliv na střeva tím, že reverzují protiprůjmové účinky clonidinu a stimulují fekální exkreci krys, které se nepodrobily půstu. U psů jsou schopny urychlovat propuknutí průjmu indukovaného síranem hořečnatým a při testu žaludečního vyprazdňování u psů byly sloučeniny podle vynálezu schopny reverzovat prodlevu žaludečního vyprazdňování indukovanou a2-agonistickým lidamidinem. Sloučeniny podle vynálezu lze tedy rovněž použít při léčení chorob souvisejících s narušením enterokineze.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž schopné rychle pronikat do centrální nervové soustavy.
Pro účely podání mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do různých farmaceutických kompozic, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) . Při přípravě farmaceutických kompozic podle vynálezu se účinné množství příslušné sloučeniny ve formě adiční soli, volné kyseliny nebo báze jako aktivní složka zkombinuje v dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít rozličné formy závisející na způsobu podání této farmaceutické kompozice. Je žádoucí, aby měly tyto farmaceutické kompozice jednotkovou dávkovou formu, výhodně vhodnou pro orální, perkutánní nebo parenterální podání. Při přípravě kompozic k orální dávkové formě lze v případě orálních kapalinových přípravků, například suspenzí, sirupů, elixírů a roztoků, použít libovolné běžné farmaceutické médium, například vodu, glykoly, oleje, alkoholy apod. nebo v případě prášků,
0 · · · ·
01-0439-99-Če
O
0 • 0 pilulek, kapslí a tablet lze použít pevné nosiče, například škroby, cukry, kaolin, maziva, pojivá, desintegrační činidla apod. Vzhledem ke svému snadnému podání reprezentují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, ve farmaceutické nosiče.
které se běžně používají pevné Nosič, použitý při přípravě parenterálních kompozic, bude zpravidla obsahovat sterilní vodu, která bude tvořit alespoň větší část tohoto nosiče a případně další složky, které budou například zlepšovat rozpustnost. Nosičem v injektovatelných roztocích může být fyziologický roztok nebo roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Injektovatelné roztoky obsahující sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být formulovány v oleji, čímž se dosáhne dlouhotrvajícího účinku účinné složky. Vhodnými oleji pro tyto účely jsou například podzemnicový olej, sezamový olej, olej ze semen bavlníku, kukuřičný olej, sójový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselin s dlouhými řetězci a jejich směsi s dalšími oleji. Rovněž lze připravit injektovatelné suspenze, ve kterých lze použít vhodné kapalné nosiče, Ve sloučeninách vhodných pro zpravidla zahrnuje činidlo pronikání a/nebo vhodné smáčecí činidlo, případně kombinované s vhodnými aditivy libovolné povahy, která se přidávají v libovolných množstvích a která nemají významnější škodlivé účinky na pokožku. Tato aditiva mohou usnadnit aplikaci na pokožku a/nebo mohou být nápomocná při přípravě požadovaných kompozic. Tyto kompozice lze podávat různými způsoby, například pomocí transdermálních náplastí nebo mastí. Adiční soli sloučenin obecného vzorce (I) jsou díky své zvýšené rozpustnosti ve vodě oproti odpovídající volné bazické nebo volné kyselinové formě zřejmě vhodnější při přípravě vodných kompozic.
suspendační perkutánní zlepšuj ící činidla apod. podání nosič
01-0439-99-Če • · · · · 4 4 · • * · · ··· 4 · 4 • ·· ·· ·· 4·
Pro snadné podání a zajištění rovnoměrnosti dávkování je výhodné formulovat výše popsané farmaceutické kompozice v dávkové jednotkové formě. Výraz „dávková jednotková forma, jak je použita v popisné části a v nárocích, označuje fyzikálně diskrétní jednotky vhodné jako dávky, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky, vypočtené pro poskytnutí požadovaného terapeutického účinku, a požadovaný farmaceutický nosič. Příkladem takových dávkových jednotkových forem jsou tablety (včetně tablet opatřených drážkou nebo potažených tablet), kapsle, pilulky, pouzdra obsahující prášek, vafle, injektovatelné roztoky nebo suspenze, obsah čajové lžičky, obsah polévkové lžíce apod. a množiny těchto jednotkových dávkových forem.
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně stanoven přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Zkratka „RT označuje pokojovou teplotu, zkratka „THF označuje tetrahydrofuran, zkratka „DMF označuje N,N-dimethylformamid a zkratka „DIPE označuje diisopropylether.
A. Příprava meziproduktů
Příklad Al
Směs O-fenylhydroxylamin-hydrochloridu (1:1) (0,625 mol) a 4,4-piperidindiol-hydrochloridu (1:1) (0,682 mol) v
2-propanolu (615 ml) se míchala při 20 °C. Při 20 °C se po kapkách přidala kyselina chlorovodíková (353 ml) a reakční směs se pozvolna ohřála na refluxní teplotu. Reakční směs
01-0439-99-Če ·« ·>·· 44 44
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 444 44 · • 4· 4 4 44 · «4 44 44 44 se vařila 3 hodiny za stálého míchání pod zpětným chladičem a potom ochladila na pokojovou teplotu. Sraženina se odfiltrovala, promyla DIPE a vysušila. Tato frakce se krystalizovala z vody (1 600 ml). Požadovaná sloučenina se nechala vykrystalizovat za míchání. Sraženina se odfiltrovala, promyla 2-propanolem a DIPE a po vysušení poskytla 84 g (64% výtěžek) 1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-hydrochloridu (1:1) (meziprodukt 1).
Příklad A2
1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]děkan (0,12 mol) se po kapkách přidal do směsi O- (4-fluorofenyl)hydroxylaminhydrochloridu (1:1) (0,1 mol) ve směsi kyseliny chlorovodíkové a 1,1-oxybisethanu (150 ml). Reakční směs se míchala a vařila 4 hodiny pod zpětným chladičem a potom ochladila. Sraženina se odfiltrovala a vysušila a po následné rekrystalizaci z vody poskytla 10 g (43,9% výtěžek) 1,2,3,4-tetrahydro-8-fluorobenzofuro[3,2-c]pyridin-hydrochloridu (meziprodukt 2); teplota tání vyšší než 300 °C).
Příklad A3
a) 1,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-6-nitrobenzofuro-[3,2cjpyridin (0,0224 mol) připravený způsobem popsaným v J. Chem. Soc. (C), 1971, str. 53-60 se rozpustil v 1,2dichloroethanu (40 ml) a ochladil na 0 °C. Při této teplotě se po kapkách přidal (1-chloroethyl)acetylchlorid (0,0291 mol). Suspenze se vařila za stálého míchání 2 hodiny pod zpětným chladičem. Během této doby se odpařil 1,2-dichloroethan. Směs se rozpustila v methanólu a za míchání vařila 2 hodiny pod zpětným chladičem. Získaný
01-0439-99-Če
0 0 00 0 ·· ·· • · · ·0·0
0 0 0 0 0 « 0 0 000 *0 * * 00 0 0 00 0 produkt se přefiltroval a jak filtrát tak krystaly se ošetřily 2N uhličitanem sodným a tato směs se extrahovala dichloromethanem. Oddělená organická vrstva se vysušila, přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: CH2CI2/CH3OH 90/10) . Po odpaření rozpouštědla ze shromážděných požadovaných frakcí se získalo 1,5 g 1,2,3,4tetrahydro-6-nitrobenzofuro[3,2-c]pyridinu (meziprodukt 4).
b) Směs 1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6-nitrobenzofuro[3,2-c] pyridinu (0,0215 mol) a triethylaminu (2 g) v THF (200 ml) se hydrogenovala za použití katalyzátoru tvořeného palladiem na aktivním uhlí (10 %, 2 g) v přítomnosti 4% roztoku thiofenu (2 ml) . Po vyčerpání vodíku (3 ekvivalenty) se katalyzátor odfiltroval a filtrát po odpařování poskytl 4,2 g 1,2,3,4-tetrahydro-6-amino-2-methylbenzofuro[3,2-c]pyridinu (meziprodukt 7).
c) Směs meziproduktu (7) (0,0100 mol) v kyselině chlorovodíkové (2 ml) se 30 minut diazotovala při -5 °C dusitanem sodným (0,0105 mol) ve vodě (1,2 ml). Roztok se míchal 30 minut při -5 °C. Během 10 minut se přidala směs chloridu měďného (0,010 mol) v kyselině chlorovodíkové (10,6 ml). Výsledná reakční směs se míchala 15 minut při 80 °C a potom se ochladila na 20 °C. Po naředění vodou se k přebytku přidal 40% roztok uhličitanu draselného a tato směs se extrahovala dichloromethanem. Oddělená organická vrstva se vysušila, přefiltrovala a po odpaření rozpouštědla poskytla 1,7 g (78% výtěžek) 1,2,3,4tetrahydro-6-chloro-2-methylbenzofuro[3,2-c]pyridinu (meziprodukt 8) .
01-0439-99-Če • · 9 9 · · 1 • » · ' • · · <
Příklad A4
a) Směs meziproduktu (1) (0,03 mol), chloroacetonitrilu (0,04 mol), jodidu draselného (0,1 g) a uhličitanu sodného (5 g) ve 4-methyl-2-pentanonu (180 ml) se za míchání vařila 3 hodiny pod zpětným chladičem. Teplá směs se přefiltrovala a filtrát se odpařoval. Získaný zbytek se purifikoval na silikagelu, na skleněném filtru (eluční dichloromethan/(methanol/amoniak) 95/5).
frakce se sebraly a odpařováním zbavily Zbytek se krystalizoval ze směsi DIPE a soustava:
Požadované rozpouštědla.
petroletheru 1/1. Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 5,74 g (90% výtěžek) 3,4-dihydobenzofuro[3,2c]pyridin-2(1H) -acetonitrilu (meziprodukt 10, teplota tání 78 °C).
b) Směs meziproduktu (10) (0,027 mol) ve směsi methanolu a amoniaku (200 ml) se hydrogenovala Raneyho niklem (2 g), který představoval katalyzátor, v přítomnosti 4% roztoku thiofenu (1 ml). Po vyčerpání vodíku (2 ekvivalenty) se katalyzátor odfiltroval přes Dicalite a filtrát se odpařil za vzniku 5 g (85,6% výtěžek) 1,2,3,4tetrahydro-2-(aminoethyl)benzofuro[3,2-c]pyridinu (meziprodukt 12) .
Příklad A5
a) Směs meziproduktu (1) (0,03 mol), ethyl(5chloropentyl)karbamátu (0,04 mol), jodidu draselného (0,1 g) a uhličitanu sodného (5,7 g) v toluenu (250 ml) se vařila za stálého míchání pod zpětným chladičem přes noc. Potom se reakční směs ochladila, vmíchala do vody (200 ml) a po oddělení vrstev se organická fáze separovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se purifikoval
01-0439-99-Ce • · • · • · • ·
• · · sloupcovou chromatografií na silikageiu (eluční soustava: dichloromethan/methanol 95/5). Čisté frakce se shromáždily a po odpaření rozpouštědla poskytly 7 g ethyl[5-(3,4dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H)-yl)pentyl]karbamátu (meziprodukt 15).
b) Směs meziproduktu (15) (0,021 mol) a hydroxidu draselného (12 g) ve 2-propanolu (120 ml) se vařil za stálého míchání 6 hodin pod zpětným chladičem. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozdělil mezi dichloromethan a vodu. Organická vrstva se izolovala, vysušila a přefiltrovala a po odpaření rozpouštědla poskytla 4 g 3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H)pentanaminu (meziprodukt 16).
Příklad A6
a) Směs 3-hydroxymethylpiperidinu (0,6 mol) a uhličitanu sodného (130 g) v trichloromethanu (600 ml) a vodě (600 ml) se míchala při 10 °C. Do této směsi se po kapkách přidal ethylchloroformiát (115 g) (teplota se udržovala na 10 °C) . Směs se míchala dokud její teplota nedosáhla pokojové teploty a při této teplotě se reakční směs míchala přes noc. Potom se přidala voda (500 ml) a organická vrstva se oddělila, promyla vodou, vysušila a přefiltrovala a po odpaření rozpouštědla poskytla 110 g (98% výtěžek) (+)-ethyl-3-(hydroxymethyl)-1-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 17).
b) Roztok methylfenylsulfonylchloridu (0,79 mol) v pyridinu (200 ml) se při teplotě 10 °C přidal po kapkách do míchaného roztoku meziproduktu (17) (0,4 mol) v pyridinu (150 ml). Reakční směs se míchala dokud nedosáhla pokojové teploty a při této teplotě se míchala přes noc. Potom se za
01-0439-99-Če ·♦·· φφφ φφ ·· φ φφφφ φ φφφφ φφφ · φ φ φ φφφφ φφ φφ φφ extrahovala vrstva se odpařováním stálého míchání nalila do vody (1 000 ml) a methylisobutylketonem. Oddělená organická propláchla vodou, vysušila, přefiltrovala a zbavila rozpouštědla. Zbytek se krystalizoval ze směsi diisopropyletheru a petroletheru. Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 96 g (70,3% výtěžek) (+)-ethyl-3[ [ [(4-methylfenyl)sulfonyl]oxy]methyl]-1-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 18).
c) Směs meziproduktu (18) (0,0088 mol), volné báze meziproduktu (1) (0,0080 mol) a uhličitanu sodného (0,016 mol) v DMF (25 ml) se vařila přes noc za stálého míchání pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladila a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se rozdělil mezi dichloromethan a 50% vodný roztok chloridu sodného. Vrstvy se separovaly a vodná vrstva se třikrát extrahovala dichloromethanem. Sloučené organické vrstvy se vysušily, přefiltrovaly a odpařováním zbavily rozpouštědla. Zbytek se purifikoval pomocí HPLC na silikagelu (eluční soustava: dichloromethan/methanol 95/5). Čisté frakce se shromáždily a po odpaření rozpouštědla poskytly 1,5 g (55% výtěžek) ethyl-4-[[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H) -yl]methyl]-1-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 19).
Příklady uvedené v tabulkách 1 a 2 se připravily analogicky s výše popsanými příklady.
01-0439-99-Če •0 0000
0 0 0 ·
0 0 · · * · 0 0 0
00 ··
Meziprodukt č. Příklad č. R1 Fyzikální data
1 Al H HCl (1:1)
2 A2 8-F t.t. >300 °C; HCl (1:1)
3 A2 8-CH3 HCl (1:1)
4 A3a 6-NO2 -
5 A3a 6-C1 -
6 A3a 8-C1 -
D—(CH2)„
Meziprodukt č. Příklad č. R1 m D
7 A3b 6-NH2 1 H
8 A3c 6-C1 1 H
9 A3c 8-C1 1 H
10 A4a H 1 CN
11 A4a H 3 CN
12 A4b H 2 NH2
13 A4b H 4 nh2
14 A4b H 3 nh2
15 A5a H 5 C2H5O-C(=O)-NH-
16 A5b H 5 nh2
01-0439-99-Če ♦ ·» · • >99 9 9 9 9 . i · » · ·»···· « 9 9 9 9 9 9 99 9
999 99 99 ·· ·· **
B. Příprava finálních sloučenin
Příklad B1
a) Směs 3-(2-chloroethyl)-2-methyl-4íf-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-onu (0,0050 mol) připraveného způsobem popsaným v EP 0,070,053, volné báze meziproduktu (1) (0,0040 mol), uhličitanu sodného (0,008 mol) a jodidu draselného (0,0040 mol) ve 4-methyl-2-pentanonu (8 ml) se míchala a vařila přes noc pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladila a přidal se 50% vodný roztok chloridu sodného a dichloromethan. Fáze se oddělily a vodná vrstva se dvakrát extrahovala dichloromethanem. Sloučené organické vrstvy se vysušily, přefiltrovaly a odpařováním zbavily rozpouštědla. Zbytek se purifikoval mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: ethanol/dichloromethan 5/95). Požadované frakce se odebraly a odpařováním zbavily rozpouštědla. Zbytek se trituroval a sonikoval pod DIPE, načež se odfiltroval a po vysušení poskytl 0,9 g (63% roztok) 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2c] pyridin-2 (líř) -yl] ethyl] -2-methyl-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-onu (sloučenina 3; teplota tání 186,2 °C) .
b) 6-[[3,4-Dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H) -yl]ethyl]-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (sloučenina 5) se připravil analogicky se sloučeninou popsanou v příkladu Bia, ale do reakční směsi se nepřidal jodid draselný.
c) Směs meziproduktu (1) (0,015 mol) a triethylaminu (4 g) ve 4-methyl-2-pentanonu (150 ml) se míchala 5 minut.
Potom se do směsi přidal 9-methoxy-2-methyl-3-[2[(methylsulfonyl)oxy]ethyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (0,015 mol) připravený způsobem popsaným ve WO 95/14691 a výsledná reakční směs se vařila 6 hodin za stálého míchání pod zpětným chladičem. Ještě teplá směs se přefiltrovala a ·· ·· • « · · • · · * • * · · · • · · · ·· ··
01-0439-99-Če filtrát se vmíchal do vody (100 ml) . Organická vrstva se oddělila, vysušila, přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se vykrystalizoval z DIPE a malého množství methylkyanidu. Produkt se odfiltroval a vysušil. Získaná frakce se purifikovala sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: dichloromethan/ethanol 92/8). Čisté frakce se odebraly a odpařováním zbavily rozpouštědla. Zbytek se krystalizoval z DIPE. Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,6 g 3—[2—[3,4— dihydrobenzofuro [3,2-c] pyridin-2 (líř) -yl] ethyl] -9-methoxy-2methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onu (sloučenina 65); teplota tání 151 °C).
Příklad B2
Směs meziproduktu (12) (0,0116 mol), 2-chlorobenzothiazolu (0,0118 mol) a hydrogenuhličitanu sodného (2 g) ve 2-ethoxyethanolu (45 ml) se vařila 2 hodiny za stálého míchání pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladila a za stálého míchání se přidala voda (45 ml) . Pevná látka se odfiltrovala za vakua, promyla vodou, vmíchala do DIPE, odfiltrovala a vysušila. Tato frakce se rozpustila v malém množství methanolu a převedla za stálého míchání a zahřívání na sůl kyseliny (E)-2-butendiové (1:1). Směs se nechala za stálého míchání ochladit na pokojovou teplotu, výsledná sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 3,4 g (63% výtěžek) W-2-benzothiazol-3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H) -ethanamin-(E)-2-butendioátu (1:1) (sloučenina 51; teplota tání 210 °C).
01-0439-99-Če
• fefefe* • fe • fefefe fefe
·>· · fe • • • • fe
• fe fe • • fe fe •
fe · • · fe • • · fe fe
fefefe fefe fefe fefe • fe
Příklad B3
Hydroxid draselný (0,088 mol) se přidal do horkého roztoku meziproduktu (19) (0,0044 mol) ve 2-propanolu (50 ml) a výsledná reakční směs se vařila 16 hodin za stálého míchání pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstranilo odpařováním a zbytek se rozdělil mezi vodu a dichloromethan. Vrstvy se oddělily a vodná fáze se třikrát extrahovala dichloromethanem. Sloučené organické fáze se vysušily, přefiltrovaly a zbavily rozpouštědla. Zbytek se purifikoval mžikovou sloupcovou čhromatografií na siíikagelu (eluční soustava: dichloromethan/(methanol/amoniak) 95/5) . Požadované frakce se odebraly a odpařováním zbavily rozpouštědla. Zbytek se rozpustil v trichloromethanu (15 ml). Přidal se triethylamin (0,726 g). Potom se přidal 4-methylbenzoylchlorid (0,0075 mol) a reakční směs se míchala 1 hodinu. Potom se přidal 50% vodný roztok hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se dvakrát extrahovala dichloromethanem. Sloučené organické vrstvy se vysušily, přefiltrovaly a odpařováním zbavily rozpouštědla. Zbytek se purifikoval mžikovou čhromatografií na siíikagelu (eluční dichloromethan/ethanol 97/3). Čisté frakce se odebraly a odpařováním zbavily rozpouštědla. Zbytek se vysušil a poskytl 1,1 g (64% výtěžek) 4-[(3,4-dihydrobenzofuro[3,2c]pyridin-2(1H) -yl)methyl]-1-(4-methylbenzoyl)piperidinu (sloučenina 58; teplota tání 140,3 °C).
sloupcovou soustava:
Příklad B4
Sloučenina (3) (0,0083 mol) se rozpustila ve 2propanolu (80 ml), který se vařil pod zpětným chladičem. Do míchaného, ještě teplého roztoku se po kapkách přidávala
01-0439-99-Če • · · · · · ··· · · · 0 ·· • · · 0 0 · směs kyseliny chlorovodíkové a 2-propanolu dokud se tento roztok nestal kyselým. Požadovaná sloučenina se nechala vykrystalizovat. Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 3,2 g 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin2 (líř) -yl] ethyl] -2-methyl-4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-4-ondihydro-chloridu (sloučenina 43).
Sloučeniny uvedené v tabulkách 3 a 4 se připravily analogicky s výše popsanými sloučeninami.
Tabulka 3
Slouč. č. Příkl. č. Ra Rb R2 -R3-R4- m Fyzikální data
1 Bia H H ch3 -S-CHCH- 2 t.t. 166,5 °C
2 Bia H H ch3 -(CH2)4- 2 t.t. 218,1 °C; kyselina fumarová (1:1)
3 Bia H H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 t.t. 186,2 °C
4 Bia H H ch3 -CH=C (CH3) -0- 2 t.t. 215,7 °C; kyselina fumarová (2:1)
5 Blb H H ch3 -S-CH=C(CH3)- 2 -
6 Blb H H ch3 -s-(ch2)2- 2 -
7 Bia H H ch3 -S-(CH2)3- 2 -
8 Bia H H ch3 -N(CH3)-C(CH3)=CH- 2 -
9 Bia H H ch3 -CH=CH-CH=CH- 3 -
10 Bia H H fenyl -(ch2)4- 2 -
01-0439-99-Če pokračování
Slouč. č. Příkl. č. Ra Rb R2 -r3-r4- m Fyzikální data
11 Bia H H ch3 -C [=CH- (4F-C6H5) ] (CH2)3- 2 (E)
12 Bia H H ch3 -C[-CH2-(4F-C6H5)]- (CH2)3- 2 —
13 Bia H H ch3 -CH (CH3) - (CH2) 3- 2 -
14 Bia H H benzyl -CH=CH-CH=CH- 2 -
15 Bia H H ch3 -S-CH=CH- 3 -
16 Bia 8-F H ch3 -S-CH=CH- 2 t.t. 179,7 °C
17 Bia 8-F H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 t.t. 203,8 °C
18 Bia 8-F H ch3 -(CH2)4- 2 t.t. 133,4 °C
19 Bia 8-CH3 H ch3 -S-CH=CH- 2 -
20 Bia 8-CH3 H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 -
21 Bia 8-NO2 H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 -
22 Bia 6-NO2 H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 -
23 Bia 6-C1 H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 -
24 Bia 8-C1 H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 -
25 Bia H H ch3 -CH(CH3)-(CH2)3- 2 kyselina fumarová (1:1)
26 Blb H H ch3 -CH=CH-CH=CH- 3 kyselina fumarová (1:1)
27 Bia H H ch3 -S-CH=CH- 3 kyselina fumarová (1:1)
28 Blb H H ch3 -S-(CH2)3- 2 kyselina fumarová (1:1)
29 Bia H H benzyl -CH=CH-CH=CH- 2 kyselina fumarová (1:1)
30 Blb H H ch3 -N(CH3)-C(CH3)=CH- 2 kyselina fumarová (1:1)
01-0439-99-Če ··· · · · · · · • · ···· ··· • «· ·· · · ·· <
pokračování
Slouč. č. Příkl. č. Ra Rb R2 -r3-r4- m Fyzikální data
31 Bia H H ch3 -CH=CH-C(Br)=CH- 2 t .t. 216 °C
32 Bia H H ch3 -CH=CH-C(Cl)=CH- 2 1.1. 211 °C
33 Bia H H ch3 -C (CH3) =ch-ch=ch- 2 kyselina fumarová (1:1)
34 Bia H H ch3 -CH=CH-C (CH3) =CH- 2 -
35 Blb H H ch3 -C(OH)=CH-CH-CH- 2 t .t. 200 °C
36 Bia H H ch3 -CH=C (CH3) -CH=CH- 2 -
37 Bia H H ch3 -CH=C (CH3) CH=C (CH3) - 2 kyselina fumarová (1:1)
38 Blb H H ch3 -C(C1)=CHC (CF3) =CH- 2 t.t. 205 °C
39 Bia H H ch3 -CH=CH-CH=C(CH3) — 2 -
40 Bia H H ch3 -C(C1)=CH- C(C1)=CH- 2 t.t. 215 °C
41 Bia H H ch3 -C (NH2) =CH-CH=CH- 2 -
42 Blb H H ch3 -CH=CH-C(I)-CH- 2 t.t. 210 °C
43 B4 H H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 HCI (1:2)
44 B4 H H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 kyselina fumarová (2:1)
45 B4 H H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 kyselina citrónová (1:1)
46 B4 H H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 buten- dioát (1:1)
47 B4 H H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 kyselina maleinová (1:1)
65 Blc H H ch3 - C (OCH3) =ch-ch=ch- 2 t.t. 151 °C
66 B4 H H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 kyselina j ablečná
67 Bia 6-OCH3 7-OCH3 ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 -
01-0439-99-Če ► · · · • · • · • ·
Sl. č. Př. č. n D- Fýzikální data
48 B2 5 (2-benzothiazolyl)-NH- t.t. 207 °C; kyselina fumarová (1:1)
49 B2 3 (2-benzothiazolyl)-NH- t.t. 150 °C
50 B2 4 (2-benzothiazolyl)-NH- t.t. 124 °C
51 B2 2 (2-benzothiazolyl)-NH- t.t. 210 °C; kyselina fumarová (1:1)
52 Bia 2 2-oxo-2,3-dihydro-lfí-benzimidazolyl kyselina fumarová (1:1)
53 Bia 3 2-oxo-2,3-dihydro-lfí-benzimidazolyl -
54 Bia 2 _ 'H3 ay -
55 Bia 2 -Z kyselina fumarová (1:1)
XX
56 Bia 2 0 —
57 B3 1 1-[(4-methylfenyl)karbonyl]-3piperidinyl t.t. 201,9 °C; HCI (1:1)
58 B3 1 1- [ (4-methylfenyl)karbonyl]-4piperidinyl o 1 t.t. 140,3 °C
59 Bia 2 kyselina fumarová (1:1)
01-0439-99-Če
Tabulka 5 shrnuje jak experimentální (sloupec označený „Exp) tak teoretické (sloupec označený „The) hodnoty elementární analýzy pro uhlík, vodík a dusík sloučenin připravených ve výše uvedené experimentální části.
01-0439-99-Če • · · · · <
·· ··
I · · <
» · · I ·· ··
Tabulka 5
Sl. č. C H N
The Exp The Exp The Exp
1 65,7 65,3 5,2 5,2 11,5 11,3
2 65,1 64,7 6,1 6,0 8,8 8,7
3 73,5 72,5 5,9 5,9 11,7 11,4
4 65,6 65,5 5,5 5,6 10,0 10,0
5 66,5 66,2 5,6 5,3 11,1 11,2
6 65,4 65,4 5,8 5,7 H,4 11,5
10 76,9 76,1 5,5 5,2 10,0 9,8
21 65,3 64,1 5,0 4,6 13,9 13,3
22 65,3 64,8 5,0 4,8 13,9 13,5
23 67,1 66,0 5,1 5,0 10,7 10,5
25 65,7 65,5 6,3 6,4 8,5 8,4
27 60,6 60,5 5,1 5,0 8,5 8,1
28 60,4 60,0 5,5 5,5 8,5 8,3
29 69,7 69,5 5,3 5,3 7,6 7,5
30 63,4 63,2 5,7 6,0 11,4 11,0
31 60,3 59,8 4,6 4,6 9,6 9,5
32 67,1 65,7 5,1 5,0 10,7 10,4
33 66,3 66,4 5,6 5,5 8,6 8,5
34 74,0 72,6 6,2 6,3 11,3 11,3
35 70,4 69,6 5,6 5,7 11,2 11,0
38 59,8 59,8 4,2 4,1 9,1 9,0
Sl. č. C H N
The Exp The Exp The Exp
39 74,0 73,5 6,2 6,1 11,3 11,1
40 61,7 61,1 4,5 4,4 9,8 9,6
41 70,6 43,6 5,9 3,4 15,0 29,4
42 54,5 53,6 4,2 4,0 8,7 8,2
43 61,1 60,8 5,4 5,3 9,7 9,6
44 69,1 68,8 5,6 5,6 10,1 10,0
45 61,0 60,8 5,3 5,3 7,6 7,4
46 65,4 65,1 5,7 5,8 8,8 8,7
47 65,7 65,7 5,3 5,2 8,8 8,6
65 70,9 70,6 6,0 5,8 10,8 10,9
66 63,3 61,2 5,5 5,4 8,5 7,9
48 63,9 63,7 5,8 5,7 8,3 8,4
49 69,4 68,7 5,8 5,7 11,6 11,4
51 61,9 62,3 5,0 5,0 9,0 8,9
52 64,8 64,5 5,4 5,4 9,1 8,8
55 59,4 59,3 5,6 5,6 8,7 8,6
57 70,7 70,8 6,9 7,0 6,6 6,6
58 77,3 76,7 7,3 7,2 7,2 7,0
59 58,2 57,5 5,1 4,7 14,1 14,0
60 72,4 72,2 5,8 5,7 8,0 7,8
62 69,4 69,4 5,1 4,9 10,1 10,3
C. Farmakologické příklady
Příklad Cl In vitro vazebná afinita na a2-receptory
Reakce mezi sloučeninami obecného vzorce (I) a
a2-receptory se testovala v in vitro prováděných
experimentech radioligandové vazebnosti.
Zpravidla se nízká koncentrace radioligandů s vysokou vazebnou afinitou na příslušný receptor inkubuje vzorkem
01-0439-99-Če tkáňového preparátu obohaceného příslušným receptorem nebo preparátem buněk exprimujících klonované humánní receptory v pufrovaném médiu. Během inkubace se radioligand naváže na receptor. Po dosažení vazebné rovnováhy se radioligandy navázané na receptor oddělí od nenavázaných radioligandů a sečte se vazebná aktivita receptoru. Reakce mezi testovanými sloučeninami a receptorem se testuje v experimentech vazebné soupeřivosti. Do inkubační směsi obsahující preparát receptoru a radioligand se přidají různé koncentrace testované sloučeniny. Navázání radioligandů bude inhibováno testovanou sloučeninou, a to měrou, která je úměrná její vazebné afinitě a koncentraci.
Radioligandem použitým pro navázání a2A~receptoru je 3H-rauwolscine a použitým receptorovým preparátem je buňka vaječníku čínského křečka (CHO) exprimující klonované humánní a2A_receptory. Sloučeniny s číslem 1 až 8, 10, 13 až 15, 17, 18, 23 až 25, 27 až 31, 33, 34, 36 až 38, 48, 49, 52, 53, 55, 56, 60, 62, 63, 65 a 66 vykazovaly inhibici vyšší než 50% při testované koncentraci 10_θΜ nebo nižší; sloučeniny s číslem 9, 11, 12, 16, 19, 20, 22, 26, 35, 41, 44, 51, 57, 58, 59 a 64 vykazovaly inhibici vyšší než 50% při testované koncentraci pohybující se mezi 10_6M a 10-8M a ostatní sloučeniny vykazovaly při koncentraci 106M inhibici nižší než 50%.
Radioligandem použitým pro navázání a2B-receptoru je 3H-rauwolscine a použitým receptorovým preparátem je buňka vaječníku čínského křečka (CHO) exprimující klonované humánní a2B-receptory. Sloučeniny s číslem 1 až 8, 10, 13 až 15, 23, 25 až 28, 30, 31, 33, 34, 38 až 40, 48 až 50, 52, 53, 55, 56, 62, 63 a 66 vykazovaly inhibici vyšší než 50% při testované koncentraci 10θΜ nebo nižší; sloučeniny s číslem 9, 11, 12, 16 až 19, 24, 29, 35 až 37, 41, 44, 49,
01-0439-99-Če • · · · 4 ·♦ 4 · · 4 · · ·· • · · ·· · » 4 4 • 4 ··· 4 4 4 • 4 · · « 4 4 4 4 4 • · » ···· ··· • 4 · «· 4 4 ·· ·· 4 ·
51, 54, 57 až 61, 64 a 65 vykazovaly inhibici vyšší než 50% při testované koncentraci pohybující se mezi 106M a 108M a ostatní sloučeniny vykazovaly při koncentraci 10”6M inhibici nižší než 50%.
Radioligandem použitým pro navázání ot2c_receptoru je 3H-rauwolscine a použitým receptorovým preparátem je buňka vaječníku čínského křečka (CHO) exprimující klonované
humánní a2c-receptory. Sloučeniny s číslem 1 až 6, 8, 10,
13, 14, 23, 25, 27 až 31, 33, 34, 36 až 40, 48, 50, 52, 53,
55, 58, 62, 63, 65 a 66 vykazovaly inhibici vyšší než 50%
při testované koncentraci 108M nebo nižší; sloučeniny s
číslem 7, 9, 11, 12, 15 až 19, 22, 24, 26, 35, 41, 44, 49 51, 56, 57, 59 až 61 a 64 vykazovaly inhibici vyšší než 50% při testované koncentraci pohybující se mezi 10'6M a 108M a ostatní sloučeniny vykazovaly při koncentraci 106M inhibici nižší než 50%.
Příklad C2 Xylazinem indukovaná ztráta vzpřimovacího reflexu u krys
Tento test je založen na skutečnosti, že centrálně aktivační a2-adrenoceptorové antagonisty reverzují ztrátu vzpřimovacího reflexu indukovanou intravenózní injekcí oc2-agonizujícího xylazinu.
Jednu hodinu před aplikací injekce xylazinu (50 mg/kg, i.v.) se samci krys (200 až 250 g) předošetřili testovanou sloučeninou (p.o. nebo s.c.) nebo rozpouštědlem. U krys ošetřených rozpouštědlem byla 120 minut po aplikaci injekce zaznamenána ztráta vzpřimovacího reflexu indukovaná xylazinem. Kritériem, použitým pro účinnou testovací sloučeninu, byla absence ztráty vzpřimovacího reflexu. Nej nižší účinná dávka (LAD) testovaných sloučenin pro
01-0439-99-Če ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · fe·· · « ····· · · ·· ·· fefe potlačení xylazinu je definována jako nejnižší testovaná dávka, při které alespoň 66 % testovaných zvířat nevykazuje ztrátu vzpřimovacího reflexu. Tabulka 6 uvádí seznam výsledků získaných při testování sloučenin podle vynálezu.
Tabulka 6
Slouč. č. Způsob podání LAD v mg/kg
1 s.c. 0,63
2 p.o. 1,25
3 s.c. 0,08
3 p.o. 0,31
4 p.o. 1,25
5 s.c. 0,63
6 s.c. 0,63
10 s.c. 10,00
16 p.o. 10,00
17 s.c. 10,00
17 p.o. 10,00
18 s.c. 10,00
19 s.c. 10,00
22 p.o. 10,00
23 s.c. 2,50
24 p.o. 10,00
25 p.o. 10,00
26 s.c. 10,00
27 s.c. 10,00
28 s.c. 0,63
29 s.c. 10,00
30 s.c. 2,50
31 s.c. 0,16
Slouč. č. Způsob podání LAD v mg/kg
32 s.c. 0,04
33 s.c. 10,00
34 s.c. 0,16
35 s.c. 10,00
36 s.c. 0,63
37 s.c. 10,00
38 p.o. 10,00
39 s.c. 0,63
40 p.o. 10,00
48 s.c. 10,00
49 s.c. 10,00
50 s.c. 10,00
51 s.c. 10,00
52 s.c. 10,00
55 p.o. 10,00
57 p.o. 10,00
58 p.o. 2,50
59 s.c. 10,00
60 p.o. 10,00
62 p.o. 10,00
65 s.c. 0,63
66 s.c. 0,63
01-0439-99-Če φ φ φ φ φ φ φ φ φ
φφ φφ
D. Příklady kompozic
Výraz „účinná složka (A.I.), jak je použit ve všech těchto příkladech označuje sloučeninu obecného vzorce (I), farmaceuticky přijatelnou adiční sůl nebo její stereochemicky isomerní formu.
Příklad Dl Kapsle g Účinné složky, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearátu hořečnatého se důkladně promíchalo. Získaná směs se potom naplnila do 1 000 tvrdých želatinových kapslí, z nichž každá obsahovala 20 mg účinné složky.
Příklad D2 Fólií potažené tablety
Příprava tabletového jádra
Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promíchala a následně zvlhčila roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu v přibližně 200 ml vody. Vlhká prášková směs se přesila, vysušila a opět přesila. Potom se přidalo 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Vše se dobře promísilo a slisovalo do tablet. Z použitého množství se získalo 10 000 tablet, z nichž každá obsahovala 10 mg účinné složky.
01-0439-99-Če • ···· ·· 0000 0· ·· • « 0 · » 0 9 9 9 9 • f · · · · 9 · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 0
000 ·· 00 ·· 99 99
Povlak
Do roztoku 10 g methylencelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidal roztok 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichloromethanu. Potom se přidalo 75 ml dichloromethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. 10 g Polyethylenglykolu se roztavilo a rozpustilo v 75 ml dichloromethanu. Tento roztok se přidal do již připraveného roztoku methylcelulózy, do kterého se dále přidalo 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované suspenze barviva. Vše se dobře homogenizovalo a získaná směs se použila k potažení tabletových jader v potahovacím zařízení.
Příklad D3 Orální roztok g Methyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxyenzoátu se rozpustilo ve 4 1 vařící purifikované vody. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustilo nejprve 10 g kyseliny
2.3- dihydroxybutandiové a následně 20 g účinné složky. Tento roztok se sloučil se zbývající částí dříve připraveného roztoku a do získaného roztoku se přidalo 12 1
1.2.3- propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. 40 g Nátriumsacharinu se rozpustilo v 0,5 1 vody a přidaly se 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence. Tento roztok se zkombinoval s dříve připraveným roztokem a doplnil vodou do objemu 20 1, čímž poskytl orální roztok obsahující 5 mg účinné složky na obsah čajové lžičky (5 ml). Výsledný roztok se naplnil do vhodných nádob.
01-0439-99-Če
♦ · «· • » · * • · · · • * · · « · · « «« ««
Přiklad D4 Injektovatelný roztok
1,8 g Methyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4hydroxybenzoátu se rozpustilo v přibližně 0,5 1 vařící vody pro injektování. Po chlazení na přibližně 50 °C se za stálého míchání přidaly 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné složky. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu a doplnil vodou pro vstřikování do 1 1, čímž se získal roztok obsahující 4 ml/ml účinné složky. Roztok se sterilizoval filtrací a plnil do sterilních nádob.

Claims (10)

1. Sloučenina obecného vzorce
D—Alk (I) její W-oxidové formy, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo stereochemicky isomerní forma, ve kterých:
každé R1 nezávisle znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
Alk znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
n znamená 1 nebo 2;
D znamená 1- nebo 2-benzimidazolylovou skupinu, 2 (32Í) benzoxazolon-3-ylovou skupinu nebo radikál obecného vzorce (e) (f) (g)
01-0439-99-Če ···· ·· ··*· 99 99 • · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 · « · · 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 9 99 99 99 ve kterých:
každé X nezávisle znamená atom kyslíku, atom síry nebo NR12;
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci;
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci;
R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11 a R12 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu; nebo a R4 mohou společně tvořit dvouvazný radikál -R3-R4- obecného vzorce -CH2-CH2-CH2- (a-i); -ch2-ch2-ch2-ch2- (a-2); -ch=ch-ch2- (a-3); -ch2-ch=ch- (a-4) nebo -CH=CH-CH=CH- (a-5); přičemž jeden nebo dva atomy vodíku v uvedených
radikálech (a-1) až (a-5) lze nezávisle nahradit halogenoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, trifluoromethylovou skupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou s 1 až
01-0439-99-Če ·»·· »· ···· ·· ·· • · · 9 * 9 9 9
9 99 9 9···
9 9 9 9 999 99 9
99 «999 «999
O 99 99 99 99 99
6 atomy uhlíku nebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém řetězci; nebo tam, kde je to možné, lze dva geminální atomy vodíku nahradit
alkylidenovou skupinou s arylalkylidenovou skupinou 1 až 6 atomy uhlíku nebo s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci; nebo R2 3—R4— může rovněž znamenat -S-CH2-CH2- (a-6); -S-CH2-CH2-CH2- (a-7); -S-CH=CH- (a-8); -NH-CH2-CH2- (a-9); -NH-CH2-CH2-CH2- (a-10); -NH-CH=CH- (a-11); -NH-CH=N- (a-12); -S-CH=N- (a-13) nebo -CH=CH-O- (a-14); přičemž jeden nebo, kde je to možné, dva nebo tři atomy vodíku v uvedených radikálech (a-6) až (a-14) mohou být
nezávisle nahrazeny alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou; a arylová skupina znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou halogenoskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že D znamená 1-benzimidazolylovou skupinu;
2(3fljbenzoxazolon-3-ylovou skupinu nebo D znamená radikál obecného vzorce (a), ve kterém R3 znamená alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až
6 atomy uhlíku; nebo ve kterém R3 a R4 společně tvoří dvouvazný radikál obecného vzorce (a-2) nebo (a-5), ve
4 4 4 4 · · 4 44 .
• 4 4 4 4 4 4 4
4 44 4 4444
444 4 444 44 4
44 «444 4444
4 44 44 44 44 44
01-0439-99-Če kterých mohou být jeden nebo dva atomy vodíku nezávisle nahrazeny halogenoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, trifluoromethylovou skupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém řetězci; nebo, kde je to možné, mohou být dva geminální atomy vodíku nahrazeny alkylidenovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylidenovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci; nebo dvouvazný radikál obecného vzorce (a-6), (a-7), (a-8), (a-11) nebo (a-14), ve kterých mohou být jeden nebo, kde je to možné, dva nebo tři atomy vodíku nezávisle nahrazeny alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou; nebo D znamená radikál obecného vzorce (b) , ve kterém R5 a R6 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo D znamená radikál obecného vzorce (c) , ve kterém R7 znamená atom vodíku; nebo D znamená radikál obecného vzorce (d) , ve kterém R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo D znamená radikál obecného vzorce (e), ve kterém R9 znamená arylovou skupinu; nebo D znamená radikál obecného vzorce (f) , ve kterém X znamená atom síry a R10 znamená atom vodíku; nebo D znamená radikál obecného vzorce (g), ve kterém X znamená atom síry a R11 znamená alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že n znamená 1 a R1 znamená atom vodíku, chloroskupinu, fluoroskupinu, methylovou skupinu nebo nitroskupinu nebo n znamená 2 a R1 znamená methoxyskupinu.
«··· ·· ···· ·· ·» • · · · ···· • · · * · · · · • · · · ♦ · · · · * • · f · · · « · · « • ·· ·· ·· ·» ·Φ
01-0439-99-Če
4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, vyznačená tím, že R1 znamená atom vodíku a D znamená radikál obecného vzorce (a) , ve kterém R3 a R4 společně tvoří dvouvazný radikál obecného vzorce (a-2) nebo (a-5), ve kterých mohou být jeden nebo dva atomy vodíku nezávisle nahrazeny halogenoskupinou, methylovou skupinou, methoxyskupinou, arylmethylovou skupinou, trifluoromethylovou skupinou, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo ve kterých jsou dva geminální atomy vodíku nahrazeny arylmethylenovou skupinou; nebo R3 a R4 společně tvoří dvouvazný radikál obecného vzorce (a-6), (a-7), (a-8), (a11) nebo (a-14), ve kterých mohou být jeden nebo, kde je to možné, dva nebo tři atomy vodíku nahrazeny methylovou skupinou.
5. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že touto sloučeninou je
3 - [2 - [3,4-dihydrobenzofuro [3,2-c] pyridin-2 (líř) -yl] ethyl] -2methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
6“[[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(líř)-yl]ethyl]-7methyl-5íř-thiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-on;
6- [ [3,4-dihydrobenzofuro [3,2-c] pyridin-2 (líř) -yl] ethyl] -3,7dimethyl-5íř-thiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-on;
3- [2- [3, 4-dihydrobenzofuro [3,2-c]pyridin-2 (líř) -yl] ethyl] 2,7-dimethyl-4íř-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-on;
jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné adiční soli a stereochemicky isomerní formy.
6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.
01-0439-99-Če • · · · · » fe · · · · * · · · ·· fefefe · · · · · • · « · * · · · · • · · · · fefe···· ··· fe · · fe fefefefe fe·* ·· ·· ·· ·· ·♦
7. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva určeného pro léčení deprese nebo Parkinsonovy choroby.
8. Kompozice, vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5.
9. Způsob přípravy kompozice podle nároku 8, vyznačený tím, že se sloučenina podle některého z nároků 1 až 5 jako účinná složka dokonale promísí s farmaceuticky přijatelným nosičem.
10. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačený tím, že
a) se 1,2,3,4-tetrahydrobenzofurano[3,2-c]pyridinový
derivát obecného obecného vzorce vzorce (III) (II) N-alkyluje alkylačním činidlem W-alkylace O p/(Rl)n ->- (I) D—Alk—W1 + ( u._i \===^ H (III) (Π)
ve kterém W1 znamená vhodnou reakční odstupující skupinu a D, Alk a R1 mají významy definované v nároku 1;
b) N-chráněný meziprodukt obecného vzorce (IV) se zbaví ochranné skupiny a výsledný meziprodukt se následně N-acyluje acylovým derivátem obecného vzorce (V)
01-0439-99-Če • ·· 0 n »ir·
00 ·· • 0 0 0 0 · · 0 · 0
0 0 »0« 0000 • 0·0 r 000 00 ·
000 0000 0000 • 00 00 00 00 00 00 47
-“--ίΎ ^3<(R,)n ve kterých P znamená ochrannou skupinu, W2 znamená vhodnou reakční odstupující skupinu a R1, R9 a Alk mají významy definované v nároku 1; čímž se vytvoří sloučenina obecného vzorce (I—e);
c) amin obecného vzorce (VI) se N-alkyluje meziproduktem obecného vzorce (VII) ve kterých W3 znamená vhodnou reakční odstupující skupinu a X, Alk, R1 a R10 mají významy definované v nároku 1; čímž se vytvoří sloučenina obecného vzorce (I-f);
d) a pokud je to žádoucí, sloučeniny obecného vzorce (I) se převedou pomocí známých transformací na jinou sloučeninu obecného vzorce (I) a dále, pokud je to žádoucí, se sloučeniny obecného vzorce (I) ošetřením kyselinou převedou na terapeuticky účinnou netoxickou kyselinovou adiční sůl nebo se ošetřením bází převedou na terapeuticky účinnou netoxickou bazickou adiční sůl nebo se naopak ošetřením alkálií převede kyselinová adiční solná forma na volnou bázi nebo se ošetřením kyselinou převede bazická adiční solná forma na volnou kyselinu; a pokud je to žádoucí, potom se připraví její stereochemicky isomerní formy nebo 2\/-oxidy. .
CZ1999682A 1997-04-08 1998-04-02 Deriváty 1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[3,2-c]pyridinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva CZ290008B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201045 1997-04-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ68299A3 true CZ68299A3 (cs) 2000-08-16
CZ290008B6 CZ290008B6 (cs) 2002-05-15

Family

ID=8228191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1999682A CZ290008B6 (cs) 1997-04-08 1998-04-02 Deriváty 1,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[3,2-c]pyridinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6156757A (cs)
EP (1) EP1019408B1 (cs)
JP (1) JP3287577B2 (cs)
KR (1) KR100315975B1 (cs)
CN (1) CN1097053C (cs)
AP (1) AP1138A (cs)
AR (1) AR012576A1 (cs)
AT (1) ATE270294T1 (cs)
AU (1) AU727599B2 (cs)
BG (1) BG63848B1 (cs)
BR (1) BR9806263A (cs)
CA (1) CA2264598C (cs)
CZ (1) CZ290008B6 (cs)
DE (1) DE69824872T2 (cs)
EE (1) EE03691B1 (cs)
ES (1) ES2224391T3 (cs)
GE (1) GEP20022823B (cs)
HU (1) HUP0003624A3 (cs)
ID (1) ID22131A (cs)
IL (1) IL128701A0 (cs)
MY (1) MY120033A (cs)
NO (1) NO322826B1 (cs)
NZ (1) NZ334501A (cs)
PL (1) PL189549B1 (cs)
RU (1) RU2198175C2 (cs)
SK (1) SK283621B6 (cs)
TR (1) TR199900644T2 (cs)
TW (1) TW589315B (cs)
UA (1) UA52681C2 (cs)
WO (1) WO1998045297A1 (cs)
ZA (1) ZA982969B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA52681C2 (uk) * 1997-04-08 2003-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі
NZ510116A (en) * 1998-10-06 2002-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv Tricyclic delta-3-piperidines as pharmaceuticals
UA70334C2 (en) 1998-10-06 2004-10-15 Janssen Pharmaceutica N V Jans BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS
BR9916427A (pt) * 1998-12-21 2001-09-04 Janssen Pharmaceutica Nv Benzisoxazóis e fenonas como alfa2-antagonistas
MXPA04000036A (es) * 2001-07-05 2004-05-21 Upjohn Co Benzofuranos sustituidos con (hetero) arilo como ligandos 5-ht.
WO2003082825A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-09 Orion Corporation Use of an alfa2-adrenoreceptor antagonist for cns-related diseases
CA2500952C (en) * 2002-10-04 2011-04-26 Prana Biotechnology Limited Neurologically-active compounds
AU2005233456A1 (en) * 2004-04-12 2005-10-27 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amine compound
US8470859B2 (en) * 2006-10-23 2013-06-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivative and use thereof
UY31781A (es) * 2008-04-23 2009-12-14 Takeda Pharmaceutical Derivados de iminopiridina y su uso
US8481569B2 (en) 2008-04-23 2013-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivatives and use thereof
US8575186B2 (en) * 2009-10-05 2013-11-05 Albany Molecular Research, Inc. Epiminocycloalkyl[b] indole derivatives as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators and uses thereof
CA2823955A1 (en) * 2011-01-19 2012-07-26 Albany Molecular Research, Inc. Benzofuro[3,2-c] pyridines and related analogs as serotonin sub-type 6 (5-ht6) modulators for the treatment of obesity, metabolic syndrome, cognition and schizophrenia
GB201704325D0 (en) * 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2570701B1 (fr) * 1984-09-27 1987-05-22 Synthelabo Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4686226A (en) * 1985-09-03 1987-08-11 Merck & Co., Inc. Substituted benzo[b]furo- and benzo[b]thieno quinolizines
EP0339959A3 (en) * 1988-04-27 1991-03-20 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
UA52681C2 (uk) * 1997-04-08 2003-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі

Also Published As

Publication number Publication date
BR9806263A (pt) 2000-04-04
ZA982969B (en) 1999-10-07
RU2198175C2 (ru) 2003-02-10
EP1019408B1 (en) 2004-06-30
CN1097053C (zh) 2002-12-25
EE9900114A (et) 1999-12-15
TW589315B (en) 2004-06-01
EE03691B1 (et) 2002-04-15
NO990859D0 (no) 1999-02-23
BG63848B1 (bg) 2003-03-31
UA52681C2 (uk) 2003-01-15
KR100315975B1 (ko) 2001-12-22
AU727599B2 (en) 2000-12-14
SK28799A3 (en) 2001-03-12
DE69824872T2 (de) 2005-09-01
BG103213A (en) 2000-05-31
MY120033A (en) 2005-08-30
CN1237179A (zh) 1999-12-01
WO1998045297A1 (en) 1998-10-15
AP9901650A0 (en) 1999-09-30
EP1019408A1 (en) 2000-07-19
CA2264598C (en) 2006-10-24
JP3287577B2 (ja) 2002-06-04
JP2000505115A (ja) 2000-04-25
HUP0003624A2 (hu) 2001-04-28
DE69824872D1 (de) 2004-08-05
KR20000036076A (ko) 2000-06-26
PL332382A1 (en) 1999-09-13
PL189549B1 (pl) 2005-08-31
AP1138A (en) 2003-01-17
CA2264598A1 (en) 1998-10-15
NO990859L (no) 1999-09-30
ES2224391T3 (es) 2005-03-01
GEP20022823B (en) 2002-10-25
CZ290008B6 (cs) 2002-05-15
NZ334501A (en) 2000-06-23
US6156757A (en) 2000-12-05
NO322826B1 (no) 2006-12-11
AR012576A1 (es) 2000-11-08
HUP0003624A3 (en) 2002-09-30
TR199900644T2 (xx) 2000-09-21
IL128701A0 (en) 2000-01-31
AU7430798A (en) 1998-10-30
SK283621B6 (sk) 2003-10-07
ID22131A (id) 1999-09-09
ATE270294T1 (de) 2004-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ68299A3 (cs) 1,2,3,4-Tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pyridinové deriváty
CZ20011104A3 (cs) Tricyklické delta3-piperidiny jako antagonisté alfa2
US6352999B1 (en) Tricylic delta 3-piperidines as pharmaceuticals
US6774129B2 (en) Benzothieno[3,2-c]pyridines as α2 antagonists
CA2355716C (en) Benzisoxazoles and phenones as .alpha.2-antagonists
MXPA01003514A (en) BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS&amp;agr;2
MXPA01003512A (en) TRICYCLIC&amp;Dgr;3-PIPERIDINES AS PHARMACEUTICALS

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100402