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CN1237179A - 1,2,3,4－四氢－苯并呋喃并[3,2,－c]吡啶衍生物类 - Google Patents

1,2,3,4－四氢－苯并呋喃并[3,2,－c]吡啶衍生物类 Download PDF

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CN1237179A
CN1237179A CN98801286A CN98801286A CN1237179A CN 1237179 A CN1237179 A CN 1237179A CN 98801286 A CN98801286 A CN 98801286A CN 98801286 A CN98801286 A CN 98801286A CN 1237179 A CN1237179 A CN 1237179A
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Abstract

本发明涉及具有中枢α2－肾上腺素受体拮抗剂活性的下式化合物,其N－氧化物、药学上可被接受的加成盐类及立体化学异构物形式,其中各R1彼此独立地为氢、卤素、C1－6烷基、硝基、羟基或C1－4烷氧基;Alk为C1－6烷二基;n为1或2;D为任选取代的单－、二—或三环含氮杂环,本发明还涉及这些化合物的制备、含有它们的组合物及其作为药物的用途。

Description

1,2,3,4-四氢-苯并呋喃 并[3,2-c]吡啶衍生物类
本发明涉及具有中枢α2-肾上腺素受体拮抗剂活性的1,2,3,4-四氢-苯并呋喃并[3,2-c]吡啶衍生物类，另外还涉及其制法、含有它们的组合物及其作为药剂的用途。
中枢α2-肾上腺素受体拮抗剂已知可通过阻断能抑制性地控制神经递质释出的突触前的α2-受体而增加去甲肾上腺素释出。通过增加去甲肾上腺素浓度，可临床使用α2-拮抗剂治疗或预防抑郁症、认知失衡、帕金森氏症、糖尿病、性功能障碍及阳痿、眼内压增高、及与肠蠕动失常相关的疾病，因为全部这些症状都与中枢或末梢神经系统缺乏去甲肾上腺素相关。
本发明化合物为新颖的化合物，并对不同已知亚型的α2-肾上腺素受体例如α2A、α2B及α2C-肾上腺素受体有专一及选择性地结合亲和力。
本发明涉及下式的化合物，
Figure A9880128600071
其N-氧化物、药学上可被接受的加成盐类及立体化学异构物形式，其中：各R1彼此独立地为氢、卤素、C1-6烷基、硝基、羟基或C1-4烷氧基；Alk为C1-6烷二基；n为1或2；D为1-或2-苯并咪唑基、2(3H)苯并噁唑酮-3-基或下式的基团其中各X彼此独立地代表O、S或NR12；R2为氢、C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基；R3为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基或单-或二(C1-6烷基)氨基；R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11及R12各彼此独立地为氢或C1-6烷基；R9为氢、C1-6烷基或芳基；或R3与R4可一起形成下式的二价基-R3-R4-：
-CH2-CH2-CH2-            (a-1)；
-CH2-CH2-CH2-CH2-      (a-2)；
-CH=CH-CH2-                (a-3)；
-CH2-CH=CH-                 (a-4)；或
-CH=CH-CH=CH-               (a-5)；
其中该基团(a-1)至(a-5)的一个或两个氢原子各可彼此独
立地被卤素、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、三氟甲基、氨基、羟基、
C1-6烷氧基或C1-10烷基羰氧基取代；或可能时两个皆氢原子可被
C1-6亚烷基或芳基C1-6亚烷基取代；或-R3-R4-也可为
S-CH2-CH2-              (a-6)；
-S-CH2-CH2-CH2-        (a-7)；
-S-CH=CH-                 (a-8)；
-NH-CH2-CH2-            (a-9)；
-NH-CH2-CH2-CH2-       (a-10)；
-NH-CH=CH-                (a-11)；
-NH-CH=N-                 (a-12)；
-S-CH=N-                  (a-13)；或
-CH=CH-O-                 (a-14)；
其中该基团(a-6)至(a-14)的一个或可能时二或三个氢原子
各可彼此独立地被C1-6烷基或芳基取代；且芳基为苯基或被卤素
或C1-6烷基取代的苯基。
在前述定义中使用的卤素是氟、氯、溴及碘的统称，C1-6烷基定义为含1至6个碳原子的直链及支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、1,1-二甲基乙基、2-甲基丙基、戊基、己基等，C1-10烷基是指包括C1-6烷基以及其含7至10个碳原子的更多碳的同系基团，例如庚基、辛基、壬基、癸基等，C1-6烷二基定义为含1至6个碳原子的二价直链或支链烷二基例如亚甲基、1,2-乙二基、1,3-丙二基、1,4-丁二基、1,5-戊二基、1,6-己二基等，C1-6亚烷基定义为含1至6个碳原子的二价直链或支链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、1-亚丁基、1-亚戊基、1-亚己基等。
本文所提到的加成盐是指式(Ⅰ)化合物可以和适当的酸形成的具有治疗活性的酸加成盐，适当的酸包括例如无机酸类例如氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等酸类；或有机酸例如醋酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等酸类。
上述药学上可被接受的加成盐类也包括式(Ⅰ)化合物可以形成的具有治疗活性的无毒性碱尤其是金属或胺的加成盐形式，该盐可方便地由含酸性氢原子的式(Ⅰ)化合物用适当的有机或无机碱处理得到，例如铵盐、碱金属及碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，以及与有机碱的盐类例如双苄基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺盐，及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等的盐类。
相反地，该盐类形式可经由适当的碱或酸处理而转化成游离酸或碱的形式。
本文中所称的加成盐也包括式(Ⅰ)化合物可形成的溶剂化物，且该溶剂化物也包括在本发明的范围内，此种溶剂化物的实例为例如水合物、醇化物等。
式(Ⅰ)化合物的N-氧化物形式是指包括这样的式(Ⅰ)化合物，其中一或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。
本文中所称的式(Ⅰ)化合物的立体化学异构物形式，定义为式(Ⅰ)化合物可具有的全部异构形式，除非另外提到或说明，化合物的化学命名包括该化合物可具有的全部可能的立体化学异构物形式的混合物，该混合物包括基本分子结构的全部的非对映体及对映体。
部分的式(Ⅰ)化合物也可以其互变异物形式存在，此种形式虽然没有在上式中明确标示，但也包含在本发明的范围内。
不论在何时使用，式(Ⅰ)化合物的称呼是指也包括N-氧化物形式、药学上可被接受的加成盐类及全部的立体异构形式。
一组特殊的化合物为这样的式(Ⅰ)化合物，其中n为1且R1为氢、卤素、C1-6烷基或硝基。
一组重要的化合物为这样的式(Ⅰ)化合物，其中n为1且R1为氢、氯、氟、甲基或硝基，特别是R1为氢；或其中n为2且R1为甲氧基。
另一组重要的化合物为这样的式(Ⅰ)化合物，其中Alk为亚甲基、1,2-乙二基、1,3-丙二基、1,4-丁二基或1,5-戊二基。
又一组重要的化合物为这样的式(Ⅰ)化合物，其中D为1-苯并咪唑基、2(3H)苯并噁唑酮-3-基，或D为式(a)的基团其中R3为C1-6烷硫基且R4为C1-6烷基；或其中R3及R4一起形成式(a-2)或(a-5)的二价基团其中该基团的一或两个氢原子可彼此独立地被卤素、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、三氟甲基、氨基、羟基、C1-6烷氧基或C1-10烷基羰氧基取代；或当可能时两个皆氢原子被C1-6亚烷基或芳基C1-6亚烷基取代；或为式(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-11)或(a-14)的二价基团其中该基团的一个或可能时二或三个氢原子各可彼此独立地被C1-6烷基或芳基取代；或D为式(b)的基团其中R5及R6为C1-6烷基；或D为式(c)的基团其中R7为氢；或D为式(d)的基团其中R8为氢或C1-6烷基；或D为式(e)的基团其中R9为芳基；或D为式(f)的基团其中X为S且R10为氢；或D为式(g)的基团其中X为S且R11为C1-6烷基。
具体的化合物为这样的式(Ⅰ)化合物，其中D为2(3H)苯并噁唑酮-3-基，或D为式(a)的基团其中R3为甲硫基且R4为甲基；或其中R3及R4一起形成式(a-2)或(a-5)的二价基团其中该基团的一或两个氢原子可彼此独立地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、三氟甲基、氨基或羟基取代，或其中两个皆氢原子被芳基C1-6亚烷基取代；或R3及R4一起形成式(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-11)或(a-14)的二价基团其中该基团的一个或可能时二或三个氢原子被C1-6烷基取代；或D为式(b)的基团其中R5及R6为甲基；或D为式(c)的基团其中R7为氢；或D为式(d)的基团其中R8为氢；或D为式(e)的基团其中R9为连接至哌啶部分4-位置Alk的芳基；或D为式(f)的基团其中X为S且R10为氢；或D为式(g)的基团其中X为S且R11为甲基。
优选的化合物为这样的式(Ⅰ)化合物，其中n为1,R1u为氢且D为式(a)的基团其中R3及R4一起形成式(a-2)或(a-5)的二价基团其中该基团的一或两个氢原子可彼此独立地被卤素、甲基、甲氧基、芳基甲基、三氟甲基、氨基或羟基取代，或其中两个皆氢原子被芳基亚甲基取代；或R3及R4一起形成式(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-11)或(a-14)的二价基团其中该基团的一个或可能时二或三个氢原子被甲基取代。
最优选的化合物为：3-[2-[3,4-二氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；6-[[3,4-二氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；6-[[3,4-二氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-3,7-二甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；3-[2 -[3,4-二氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-2,7-二甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；其N-氧化物、药学上可被接受的加成盐类及立体异构形式。
一般而言，式(Ⅰ)化合物可根据EP-A-0,037,265、EP-A-0,070,053、EP-A-0,196,132及EP-A-0,378,255所述的方法，用式(Ⅲ)的烷基化试剂将式(Ⅱ)的1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶衍生物N-烷基化而制得。
Figure A9880128600121
在中间物(Ⅲ)中，W1代表一个适当的反应性离去基团，例如卤素如氯、溴或碘；磺酰氧基如甲磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基。
在此及下列反应中，反应产物可从反应介质中分离，且如果必要时，可根据本领域中一般已知的方法，例如萃取法、结晶法、研制法及层析法，进一步纯化。
制备式(Ⅰ-e)代表的其中D为式(e)基团的式(Ⅰ)化合物，可经由使式(Ⅳ)的N-被保护的中间物去除保护，其中P为保护基例如C1-4烷氧羰基，且随后用式(Ⅴ)的酰基衍生物将所得的中间物N-酰基化，其中W2为适当的反应性离去基团例如卤素。
Figure A9880128600122
制备式(Ⅰ-f)代表的其中D为式(f)基团的式(Ⅰ)化合物，可经由用式(Ⅶ)的中间物将式(Ⅵ)的胺N-烷基化，其中W3为适当的反应性离去基团例如卤素。
Figure A9880128600131
可根据工艺中已知的官能基转化反应，将式(Ⅰ)化合物彼此转化。
根据工艺中已知的将三价氮转化成其N-氧化物形式的方法，也可将式(Ⅰ)化合物转化成相对应的N-氧化物形式。进行该N-氧化反应通常可使式(Ⅰ)的起始物质与适当的有机或无机过氧化物反应，适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物包括过氧酸例如苯过氧羧酸或卤素取代的苯过氧羧酸例如3-氯苯过氧羧酸、过氧链烷酸例如过氧乙酸、烷基化过氧氢例如叔丁基化过氧氢，合适的溶剂为例如水、低级链烷醇类例如乙醇等、烃类例如甲苯、酮类例如2-丁酮、卤化烃类例如二氯甲烷、及这些溶剂的混合物。
多种中间物及起始物质可得自市售商品或为可根据工艺已知的方法制备的已知化合物。
例如部分式(Ⅲ)的中间物及其制法在EP-A-0,037,265、EP-A-0,070,053、EP-A-0,196,132及EP-A-0,378,255中有说明。
式(Ⅱ)的中间物可根据在下列文献中所述的步骤制备：
Cattanach C.et al.(J.Chem.Soc(C)(英国化学会志(C)),1971,53-60页、Kartashova T.(Khim.Geterotsikl.Soedin.(杂环化合物化学)，1979(9),1178-1180页)及Zakusov.V.et al.(Izobreteniya(发明)，1992(15),247页)。
路线1示述一种制备式(Ⅱ)中间物的具体合成途径。
步骤a可根据类似于在四面体(Tetrahedron)(1981),37,979-982页所述的步骤进行，得自步骤c的苯并呋喃曾经在US4,210,655中作为中间物使用，其他的反应步骤与在US3,752,820中所述的反应步骤相似。
或者是可用路线2说明的反应步骤制备式(Ⅱ)的中间物。
路线2
步骤a可根据类似于杂环化合物(Heterocycles)(1994),39(1),371-380页所述的步骤进行，步骤b可根据类似于J.Med.Chem.(医药化学杂志)(1986),29(9),1643-1650页所述的步骤进行，其他的反应步骤可根据类似于J.Heterocycl.Chem.(杂环化学杂志)(1979),16,1321页所述的步骤进行。
本发明中的部分式(Ⅰ)化合物及部分中间物含至少一个不对称的碳原子，该化合物及该中间物的纯立体化学异构形式可经由使用工艺中已知的步骤获得，例如可用物理方法分离非对映异构体，例如用选择性结晶法或层析技术例如逆流分布、液相层析等方法，对映异构体可得自外消旋混合物，首先用合适的拆解剂例如手性酸类将该外消旋混合物转化成非对映异构性盐类或化合物的混合物，然后用物理方法分离该非对映异构性盐类或化合物的混合物，例如用选择性结晶法或层析技术例如液相层析等方法，且最后将该分离后的非对映异构性盐类或化合物转化成相对应的对映异构体。
纯立体化学异构性形式的式(Ⅰ)化合物也可得自纯立体化学异构性形式的适当中间物及起始物质，其条件是当中的反应是以立体专一性进行。纯的及混合的立体化学异构性形式的式(Ⅰ)化合物都包括在本发明的范围内。
式(Ⅰ)化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐类及立体化学异构物形式可阻断中枢去甲肾上腺素能神经元上的突触前α2-受体，因此可增加释出去甲肾上腺素。阻断该受体将抑制或缓解多种与中枢或末梢神经系统缺乏去甲肾上腺素相关的各种症状。使用本发明化合物的医疗症状包括抑郁症、认知失衡、帕金森氏症、糖尿病、性功能障碍及阳痿及眼内压增高。
在中枢神经系统中阻断α2-受体也显示出可促进释出5-羟色胺，这可以增加治疗抑郁症的活性(Maura et al.,1992,Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmaco1.(药理学文献)，345:410-416)。
使用本发明化合物阻断α2-受体还显示出可引发增加细胞外的DOPAC(3,4-二氢苯基乙酸)，其为多巴胺(dopamine)及去甲肾上腺素的代谢物。
鉴于本发明化合物可用于治疗与中枢神经系统缺乏去甲肾上腺素相关的疾病，尤其是抑郁症及帕金森氏症，本发明提供一种治疗患有此类疾病尤其是抑郁症及帕金森氏症的温血动物的方法，该方法包括全身性地用药有效治疗剂量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可被接受的加成盐类。
已知α2-拮抗剂可促进释出乙酰胆碱(Tellez et a1.,1997,J.Neurochem.(神经化学杂志)68:778-785)，因此本发明化合物也可用于治疗阿尔兹海莫氏症及痴呆症。
一般而言，预期的有效每日剂量为约0.01毫克/千克至约4毫克/千克体重。
因此本发明也涉及上述定义的式(Ⅰ)化合物作为药剂的用途，而且本发明也涉及式(Ⅰ)化合物作为制备治疗抑郁症或帕金森氏疾病的应用。
在活体外及在试管内的受体讯号转导及受体结合研究、及在兔子大脑皮质上逆转氯压定引发的降低电子刺激性释出去甲肾上腺素的能力。可用于评定本发明化合物的α2肾上腺素受体的拮抗性。至于活体内中枢α2肾上腺素受体的阻断指数，可以使用对静脉注射甲苯噻嗪后在大鼠上观察到的正位反射丧失的逆转作用及对利血平在大鼠上引发的震颤的抑制作用。
在群落优势测试中，大鼠必须竞争以便喝到蔗糖溶液，本发明化合物可增加顺从的大鼠的竞争行为。
本发明化合物也显示对肠的效应，它可逆转氯压定的抗腹泻效应，并在未禁食的大鼠上刺激排粪，在狗中它可加速开始MgSO4引发的腹泻及在狗的胃排空测试中，可逆转α2激动剂盐酸二甲苯甲脒脲引发的胃排空延迟，本发明化合物因此也可用于治疗与肠蠕动失常相关的疾病。
本发明化合物也具有快速穿透至中枢神经系统的能力。
本发明化合物可根据用药目的而调制成不同的药物组合物，其中含药学上可被接受的载体及作为活性成分的有效治疗剂量的式(Ⅰ)化合物。制备本发明的药物组合物时，将有效剂量作为活性成分的加成盐或游离酸或碱形式的特定化合物，与药学上可被接受的载体掺混成紧密混合物，该载剂可决定于所要用药的制剂形式而有多种不同的形式。这些药剂组合物最好是适于供口服、经皮或不经肠道注射用药的单位剂量形式。例如在制备口服剂量形式的组合物时，可使用任何常用的药剂介质，在口服液体制剂例如悬浮液、糖浆、酏剂及溶液的情形下，可使用例如水、二醇类、油类、醇类等；在粉剂、丸剂、胶囊、及片剂的情形下，可使用固体载体例如淀粉类、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、分解剂等。因为其在用药上的方便性，片剂及胶囊代表最适宜的口服剂量单位形式，在此情形下明显地是使用固体药剂载体。对于不经肠道的组合物，载体通常包括无菌的水，至少是占大部分，虽然也可包括其他的组分例如用于促进溶解度。例如，注射用的溶液可制成其中载体包括食盐水、葡萄糖溶液或食盐水与葡萄糖溶液的混合物。可在油中调制含式(Ⅰ)化合物的注射用溶液以延长活性，供此目的的适当油类为例如花生油、芝麻油、棉子油、玉米油、大豆油、长链脂肪酸类的合成甘油酯类、及这些与其他油类的混合物，也可制成注射用的悬浮液，在此情形下可使用适当的液体载体、悬浮剂等。在适于供经皮用药的组合物中，载体可任选地含穿透促进剂及/或适当的润湿剂，并可任选地结合少量的任何本质的适当添加剂，此添加剂在皮肤上不会引起明显的不利效应，但可促进用药至皮肤及/或有助于制备所要的组合物这些组合物可用不同的方式用药，例如以经皮肤的贴剂、点剂或软膏。式(Ⅰ)的加成盐因为其水溶性高于对应的游离碱或游离酸形式，显然更适合制备水性组合物。
特别适宜将上述的药剂组合物调制成剂量单位形式，以便于用药和剂量统一，在本文发明说明书及权利要求书中所称的剂量单位形式是指适宜作为单位剂量使用的个体上独立的单位，每个单位含经计算能产生所需医疗效应的预定数量的活性成分以及所需的药物载体，此种剂量单位形式的实施例为片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包装、糯米纸囊剂、注射用的溶液或悬浮液，茶匙容量，汤匙容量等，及分隔开的多重制剂。
下列实施例是用于说明本发明。实验部分
以下“RT”是指室温，“THF”是指四氢呋喃，“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺且“DIPE”是指二异丙醚。A.制备中间物实施例A1
将O-苯基羟基胺盐酸盐(1∶1)(0.625摩尔)及4,4-哌啶二醇盐酸盐(1∶1)(0.682摩尔)在2-丙醇(615毫升)中的混合物在20℃下搅拌，在20℃下逐滴加入HCl(353毫升)，将反应混合物温和地加热至回流温度，使反应混合物搅拌并回流3小时，然后冷却至室温，将沉淀物过滤，用DIPE清洗并干燥，使此部分从水(1600毫升)中结晶，在搅拌下使所要的化合物结晶，将沉淀物过滤，用2-丙醇及DIPE清洗并干燥，得到84克(64％)的1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶盐酸盐(1∶1)(中间物1)。实施例A2
将1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷(0.12摩尔)逐滴添加至O-(4-氟苯基)羟基胺盐酸盐(1∶1)(0.1摩尔)在HCl及1,1-氧双乙烷(150毫升)的混合物，使反应混合物搅拌并回流4小时后冷却，将沉淀物过滤并干燥，然后从水中再结晶，得到10克(43.9％)的1,2,3,4-四氢-8氟苯并呋喃并[3,2-c]吡啶盐酸盐(中间物2，熔点＞300℃)。实施例A3
a)将根据在J.Chem.Soc.(C),1971,53-60页中所述的步骤制备的1,2,3,4-四氢-2甲基-6-硝基苯并呋喃并[3,2-c]吡啶(0.0224摩尔)溶解在1,2-二氯乙烷(40毫升)并冷却至0℃，在此温度下逐滴加入(1-氯乙基)乙酰基氯(0.0291摩尔)，将悬浮液搅拌并回流2小时，将1,2-二氯乙烷蒸发，使混合物溶解在甲醇中，搅拌并回流2小时后过滤，，将过滤液及晶体都用2当量浓度Na2CO3处理并用CH2Cl2萃取此混合物，将分离后的有机层干燥、过滤并将溶剂蒸发，在硅胶上用管柱层析法纯化残留物洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 90/10)，收集所要的级分并将溶剂蒸发，得到1.5克的1,2,3,4-四氢-6-硝基苯并呋喃并[3,2-c]吡啶(中间物4)。
b)将1,2,3,4-四氢-2-甲基-6-硝基苯并呋喃并[3,2-c]吡啶(0.0215摩尔)及三乙胺(2克)在THF(200毫升)中的混合物用10％Pd/C催化剂(2克)作为催化剂在4％噻吩(2毫升)存在下氢化，吸收H2(3当量)后，将催化剂过滤并将过滤液蒸发，得到4.2克的1,2,3,4-四氢-6-氨基-2-甲基苯并呋喃并[3,2-c]吡啶(中间物7)。
c)将中间物(7)(0.0100摩尔)在HCl(2毫升)中的混合物在-5℃下用在水(1.2毫升)中的NaNO2(0.0105摩尔)重氮化，使溶液在-5℃下搅拌30分钟，在10分钟内，添加CuCl(0.010摩尔)在HCl(10.6毫升中的混合物，所得的反应混合物在80℃下搅拌15分钟，然后冷却至20℃，用水稀释后，加入过量的40％ K2CO3溶液，用CH2C12萃取此混合物，将分离后的有机层干燥、过滤并将溶剂蒸发，得到1.7克(78％)的1,2,3,4-四氢-6-氯-2-甲基苯并呋喃并[3,2-c]吡啶(中间物8)。实施例A4
a)将中间物(1)(0.03摩尔)、氯乙腈(0.04摩尔)、碘化钾(0.1克)及Na2CO3(5克)在4-甲基-2-戊酮(180毫升)中的混合物搅拌并回流3小时，将混合物温热过滤并将过滤液蒸发，在玻璃过滤器上经由硅胶纯化残留物(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)，收集所要的级分并将溶剂蒸发，使残留物从DIPE/石油醚1/1中结晶，将沉淀物过滤并干燥，得到5.74克(90％)的3,4-二氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-2(H)-乙腈(中间物10，熔点78℃)。
b)将中间物(10)(0.027摩尔)在CH3OH/NH3(200毫升)中的混合物用Raney镍(2克)作为催化剂在4％噻吩(1毫升)存在下氢化，吸收H2(2当量)后，将催化剂过滤并将过滤液蒸发，得到5克(85.6％)的1,2,3,4-四氢-2-(氨乙基)苯并呋喃并[3,2-c]吡啶(中间物12)。实施例A5
a)将中间物(1)(0.03摩尔)、(5-氯戊基)氨基甲酸乙酯(0.04摩尔)、碘化钾(0.1克)及Na2CO3(5.7克)在甲苯(250毫升)中的混合物搅拌并回流过夜，使反应混合物冷却，在水(200毫升)中搅拌，并将液层分离，将有机层蒸发，在硅胶上经由管柱层析法纯化残留物(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 95/5)，收集纯级分并将溶剂蒸发，得到7克的[5-(3,4-二氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-2(1H)-基)戊基]氨基甲酸乙酯(中间物15)。
b)将中间物(15)(0.021摩尔)及氢氧化钾(12克)在2-丙醇(120毫升)中的混合物搅拌并回流6小时，将溶剂蒸发，使残留物分布在CH2Cl2及水中，将有机层分离、干燥、过滤并将溶剂蒸发，得到4克的3,4-二氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-2(1H)-戊胺(中间物16)。实例A6
a)将3-羟基甲基吡啶(0.6摩尔)及Na2CO3(130克)在CHCl3(600毫升)及水(600毫升)中的混合物在10℃下搅拌，逐滴加入115克氯甲酸乙酯(温度保持在10℃)，搅拌混合物直到温度达到室温并使反应混合物搅拌过夜，加入水(500毫升)，将有机层分离，用水清洗，干燥、过滤并将溶剂蒸发，得到110克(98％)的(±)-3-(羟基甲基)-1-哌啶羧酸乙酯(中间物17)。
b)将甲基苯基磺酰氯(0.79摩尔)在吡啶(200毫升)中的溶液逐滴添加至在10℃下搅拌的中间物(17)(0.4摩尔)在吡啶(150毫升)中的溶液，搅拌混合物直到温度达到室温并使反应混合物搅拌过夜，在持续搅拌下将此混合物倒入水(1000毫升)中并用甲基异丁基酮萃取，分离后的有机层用水清洗、干燥、过滤并将溶剂蒸发，使残留物从二异丙醚及石油醚混合物中结晶，将沉淀物过滤并干燥，得到96克(70.3％)的(±)-3 -[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间物18)。
c)将中间物(18)(0.0088摩尔)、中间物(1)的自由态碱(0.0080摩尔)及Na2CO3(0.016摩尔)在DMF(25毫升)中的混合物搅拌并回流过夜，使反应混合物冷却并将溶剂蒸发，使残留物分布在CH2Cl2及50％ NaCl水溶液中，将液层分离，用CH2Cl2萃取水层三次，将合并的有机层干燥、过滤并将溶剂蒸发，在硅胶上经由HPLC纯化残留物(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 95/5)，收集纯级分并将溶剂蒸发，得到1.5克(55％)的4-[[3,4-二氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-2(1H)-基]甲基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间物19)。
下列在表1及2的中间物是用类似于上述其中一个实施例的方法制备。
表1
Figure A9880128600201
中间物编号 实施例编号     R1     物理数据
    123456     A1A2A2A3aA3aA3a  H8-F8-CH36-NO26-Cl8-Cl HCl:(1∶1)熔点＞300℃,HCl(1∶1)HCl(1∶1)---
表2
Figure A9880128600211
中间物编号 实施例编号     R1   m     D
    78910111213141516     A3bA3cA3cA4aA4aA4bA4bA4bA5aA5b  6-NH26-Cl8-ClHHHHHHH     1111324355  HHHCNCNNH2NH2NH2C2H5O-C(=O)-NH-NH2
B.制备最终的化合物实施例B1
a)将根据EP0,070,053所述的步骤制备的3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.0050摩尔)、中间物(1)的自由态碱(0.0040摩尔)Na2CO3(0.008摩尔)及碘化钾(0.0040摩尔)在4-甲基-2-戊酮(8毫升)中的混合物搅拌并回流过夜，使反应混合物冷却，加入50％ NaCl水溶液及CH2Cl2，分离各相，水层用CH2Cl2萃取2次，将合并的有机层干燥、过滤并将溶剂蒸发，在硅胶上经由快速管柱层析法纯化残留物(洗脱液：C2H5OH/CH2Cl2 5/95)，收集所要的级分并将溶剂蒸发，碾制残留物并在DIPE中用超声分散，然后过滤并干燥，得到0.9克(63％)的3-[2-[3,4-二氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物3，熔点186.2℃)。
b)类似于实施例B1a中所述的步骤，但是没有在反应混合物中添加碘化钾，制备6-[[3,4-二氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-3,7-二甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(化合物5)。
c)将中间物(1)(0.015摩尔)及三乙胺(4克)在4-甲基-2-戊酮(150毫升)中的混合物搅拌5分钟，加入根据WO95/14691中所述的步骤制备的9-甲氧基-2-甲基-3-[2-[(甲基磺酰基)氧基]乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.015摩尔)，将所得的反应混合物搅拌并回流6小时，将混合物温热过滤并在水(100毫升)中搅拌过滤液，将有机层分离、干燥、过滤、并将溶剂蒸发，使残留物从DIPE及少量的CH3CN中结晶，将产物过滤并干燥，在硅胶上经由管柱层析法纯化此级分(洗脱液：CH2Cl2/C2H5OH 92/8)，收集纯级分并将溶剂蒸发，使残留物从DIPE结晶，将沉淀物过滤并干燥，得到0.6克3-[2-[3,4-二氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-9-甲氧基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物65，熔点151℃)。实施例B2
将中间物(12)(0.0116摩尔)、2-氯苯并噻唑(0.0118摩尔)及NaHCO3(2克)在2-乙氧基乙醇(45毫升)中的混合物搅拌并回流2小时，使反应混合物冷却并在搅拌下加入水(45毫升)，将固体吸收过滤去除，用水清洗，在DIPE中搅拌，过滤并干燥，将此级分溶解在少量的甲醇中并在搅拌及加热下转化成(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)，在搅拌下使混合物冷却至室温，将所得的沉淀物过滤并干燥，得到3.4克(63％)的N-2-苯并噻唑-3,4-二氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-2(1H)-乙胺(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(化合物51，熔点210℃)。实施例B3
将氢氧化钾(0.088摩尔)添加至中间物(19)(0.0044摩尔)在2-丙醇(50毫升)中的热溶液，使所得的反应混合物搅拌并回流16小时，将溶剂蒸发，使残留物分布在水及CH2Cl2中，将液层分离，用CH2Cl2萃取水层三次，合并的有机层经干燥、过滤并将溶剂蒸发，在硅胶上经由快速管柱层析法纯化残留物(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)，收集所要的级分并将溶剂蒸发，将残留物溶解在CHCl3(15毫升)中，加入三乙胺(0.726克)，加入4-甲基苯甲酰氯(0.0075摩尔)并使反应混合物搅拌1小时，加入50％的NaOH水溶液，将液层分离，用CH2Cl2萃取水层两次，合并的有机层经干燥、过滤并将溶剂蒸发，在硅胶上经由快速管柱层析法纯化残留物(洗脱液：CH2Cl2/C2H5OH 97/3)，收集纯级分并将溶剂蒸发，将残留物干燥，得到1.1克(64％)的4-[(3,4-二氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-2(1H)-基)甲基]-1-[(4-甲基苯甲酰基)哌啶(化合物58，熔点140.3℃)。实例B4
将化合物(3)(0.0083摩尔)溶解在回流的2-丙醇(80毫升)中，将HCl及2-丙醇的混合物逐滴添加至搅拌的温热溶液中，直到其变成酸性，使所要的化合物结晶出来，将沉淀物过滤并干燥，得到3.2克的3-[2-(3,4-二氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-2(1H)-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮二盐酸盐(化合物43)。
下列在表3及4的化合物是用类似于上述其中一个实施例的方法制备。表3
 Co.No. Ex.No  R1a  R1b R2     -R3-R4-  m  Physical data
    1234567891011121314151617181920212223242526272829303132  B1aB1aB1aB1aB1bB1bB1aB1aB1aB1aB1aB1aB1aB1aB1aB1aB1aB1aB1aB1aB1aB1aB1aB1aB1aB1bB1aB1bB1aB1bB1aB1a  HHHHHHHHHHHHHHH8-F8-F8-F8-CH38-CH38-NO26-NO26-Cl8-ClHHHHHHHH  HHHHHHHHHHHH-HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3苯基CH3CH3CH3苄基CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3苄基CH3CH3CH3     -S-CH=CH--(CH2)4--CH=CH-CH=CH--CH=C(CH3)-O--S-CH=C(CH3)--S-(CH2)2--S-(CH2)3--N(CH3)-C(CH3)=CH--CH=CH-CH=CH--(CH2)4--C[=CH-(4F-C6H5)]-(CH2)3--C[-CH2-(4F-C6H5)]-(CH2)3--CH(CH3)-(CH2)3--CH=CH-CH=CH--S-CH=CH--S-CH=CH--CH=CH-CH=CH--(CH2)4--S-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH(CH3)-(CH2)3--CH=CH-CH=CH--S-CH=CH--S-(CH2)3--CH=CH-CH=CH--N(CH3)-C(CH3)=CH--CH=CH-C(Br)=CH--CH=CH-C(Cl)=CH-  22222222322222322222222223322222  mp.166.5℃mp.218.1℃；富马酸(1∶1)mp.186.2℃mp.215.7℃；富马酸(2∶1)------(E)----mp.179.7℃mp.203.8℃mp.133.4℃------富马酸(1∶1)富马酸(1∶1)富马酸(1∶1)富马酸(1∶1)富马酸(1∶1)富马酸(1∶1)mp.216℃mp.211℃
 Co.No. Ex.No.  R1a  R1b  R2 -R3-R4- m Physical data
 333435363738394041424344454647656667  B1aB1aB1bB1aB1aB1bB1aB1aB1aB1bB4B4B4B4B4B1cB4B1a  HHHHHHHHHHHHHHHHH6-OCH3  HHHHHHHHHHHHHHHHH7-OCH2  CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3 -C(CH3)=CH-CH=CH--CH=CH-C(CH3)=CH--C(OH)=CH-CH=CH--CH=C(CH3)-CH=CH--CH=C(CH3)-CH=C(CH3)--C(Cl)=CH-C(CF3)=CH--CH=CH-CH=C(CH3)--C(Cl)=CH-C(Cl)=CH--C(NH2)=CH-CH=CH--CH=CH-C(I)=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--C(OCH3)=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH- 222222222222222222 富马酸(1∶1)-mp.200℃-富马酸(1∶1)mp.205℃-mp.215℃-mp.210℃HCl(1∶2)富马酸(2∶1)柠檬酸(1∶1)丁烯二酸酯(1∶1)马来酸(1∶1)mp.151℃苹果酸-
表4
Figure A9880128600251
 Co.No  Ex.No. n     D-     物理数据
 484950515253  B2B2B2B2B1aB1a  534223 (2-苯并噻唑基)-NH-(2-苯并噻唑基)-NH-(2-苯并噻唑基)-NH-(2-苯并噻唑基)-NH-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基2-氧-2,3-二氢-1H-苯并咪唑基 mp.207℃；富马酸(1∶1)mp.150℃mp.124℃mp.210℃；富马酸(1∶1)富马酸(1∶1)-
Figure A9880128600261
表5列出在上文实验部分中制备的化合物的碳、氢及氮的元素分析实验值(栏中标示“Exp”)与理论值(栏中标示“The”)。表5
 Co.no.         C       H           N
The  Exp The  Exp  The  Exp
 1 65.7  65.3  5.2  5.2  11.5  11.3
 2 65.1  64.7  6.1  6.0  8.8  8.7
 3 73.5  72.5  5.9  5.9  11.7  11.4
 4 65.6  65.5  5.5  5.6  10.0  10.0
 5 66.5  66.2  5.6  5.3  11.1  11.2
 6 65.4  65.4  5.8  5.7  11.4  11.5
 10 76.9  76.1  5.5  5.2  10.0  9.8
 21 65.3  64.1  5.0  4.6  13.9  13.3
 22 65.3  64.8  5.0  4.8  13.9  13.5
 23 67.1  66.0  5.1  5.0  10.7  10.5
 25 65.7  65.5  6.3  6.4  8.5  8.4
 27 60.6  60.5  5.1  5.0  8.5  8.1
 28 60.4  60.0  5.5  5.5  8.5  8.3
 29 69.7  69.5  5.3  5.3  1.0  7.5
 30 63.4  63.2  5.7  6.0  11.4  11.0
 31 60.3  59.8  4.6  4.6  9.6  9.5
 32 67.1  65.7  5.1  5.0  10.7  10.4
 33 66.3  66.4  5.6  5.5  8.6  8.5
 34 74.0  72.6  6.2  6.3  11.3  11.3
 35 70.4  69.6  5.6  5.7  11.2  11.0
 38 59.8  59.8  4.2  4.1  9.1  9.0
 Co.no.         C         H           N
The  Exp  The  Exp  The  Exp
 39 74.0  73.5  6.2  6.1  11.3  1.1
 40 61.7  61.1  4.5  4.4  9.8  9.6
 41 70.6  43.6  5.9  3.4  15.0  29.4
 42 54.5  53.6  4.2  4.0  8.7  8.2
 43 61.1  60.8  5.4  5.3  9.7  9.6
 44 69.1  68.8  5.6  5.6  10.1  10.0
 45 61.0  60.8  5.3  5.3  7.6  7.4
 46 65.4  65.1  5.7  5.8  8.8  8.7
 47 65.7  65.7  5.3  5.2  8.8  8.6
 65 70.9  70.6  6.0  5.8  10.8  10.9
66 63.3 61.2 5.5 5.4 8.5 7.9
 48 63.9  63.7  5.8  5.7  8.3  8.4
 49 69.4  68.7  5.8  5.7  11.6  11.4
 51 61.9  62.3  5.0  5.0  9.0  8.9
 52 64.8  64.5  5.4  5.4  9.1  8.8
 55 59.4  59.3  5.6  5.6  8.7  8.6
 57 70.7  70.8  6.9  7.0  6.6  6.6
 58 77.3  76.7  7.3  7.2  7.2  7.0
 59 58.2  57.5  5.1  4.7  14.1  14.0
 60 72.4  72.2  5.8  5.7  8.0  7.8
62 69.4 69.4 5.1 4.9 10.1 10.3
C．药理实施例实施例C.1：在活体外对α2受体的结合亲和力
在活体外放射性配体的结合实验中评定式(Ⅰ)化合物与α2受体的作用。
一般而言，将对特定受体具有高结合亲和力的低浓度放射性配体与富含特定受体的组织制剂或表达无性繁殖的人类受体的细胞制剂样品在缓冲化的介质中培养。在培养过程中，放射性配体与受体结合，当达到结合平衡时，将结合放射性的受体与没有结合放射性的受体分离，并计数受体结合活性。在竞争性的结合实验中评定测试化合物与受体的作用，将不同浓度的测试化合物添加至含受体制剂与放射性配体的培养混合物中，放射性配体的结合力将被测试化合物抑制且与其结合亲和力及浓度成正比。
供α2A受体结合的放射性配体为3H-萝芙素且使用的受体制剂为表达无性繁殖的人类α2A受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。编号1至8、10、13至15、17、18、23至25、27至31、33、34、36至38、48、49、52、53、55、56、60、62、63、65及66的化合物在测试浓度为10-8摩尔浓度或更低时产生大于50％的抑制作用，编号9、11、12、16、19、20、22、26、35、41、44、51、57、58、59及64的化合物在测试浓度为10-6摩尔浓度至10-8摩尔浓度之间产生大于50％的抑制作用，且其他化合物在测试浓度为10-6摩尔浓度时产生低于50％的抑制作用。
供α2B受体结合的放射性配体为3H-萝芙素且使用的受体制剂为表达无性繁殖的人类α2B受体的CHO细胞，编号1至8、10、13至15、23、25至28、30、31、33、34、38至40、48至50、52、53、55、56、62、63及66的化合物在测试浓度为10-8摩尔浓度或更低时产生大于50％的抑制作用，编号9、11、12、16至19、24、29、35至37、41、44、49、51、54、57至61、64及65的化合物在测试浓度为10-6摩尔浓度至10-8摩尔浓度之间产生大于50％的抑制作用，且其他化合物在测试浓度为10-6摩尔浓度时产生低于50％的抑制作用。
供α2C受体结合的放射性配位体为3H-萝芙素且使用的受体制剂为表达无性繁殖的人类α2C受体的CHO细胞，编号1至6、8、10、13、14、23、25、27至31、33、34、36至40、48、50、52、53、55、58、62、63、65及66的化合物在测试浓度为10-8摩尔浓度或更低时产生大于50％的抑制作用，编号7、9、11、12、15至19、22、24、26、35、41、44、49、51、56、57、59至61及64的化合物在测试浓度为10-6摩尔浓度至10-8摩尔浓度之间产生大于50％的抑制作用，且其他化合物在测试浓度为10-6摩尔浓度时产生低于50％的抑制作用。实施例C.2：在大鼠中由甲苯噻嗪引发的正位反射丧失
此测试是基于中枢活性α2-肾上腺受体拮抗剂可逆转经由静脉注射α2激动剂甲苯噻嗪引发的正位反射丧失。注射甲苯噻嗪(15毫克/千克，静脉注射)之前的1小时，用测试化合物(口服(p.o.)或皮下注射(s.c.))或溶剂预先处理雄性大鼠(200-250克)。在用溶剂处理的大鼠中，在注射后多达120分钟内记录到甲苯噻嗪引发的正位反射丧失，供活性测试化合物使用的标准为没有丧失正位反射。测试化合物对甲苯噻嗪拮抗剂的最小活性剂量(LAD)定义为其中至少66％的测试动物显现没有丧失正位反射的最小测试剂量，表6列出本发明化合物的测试结果。
表6
化合物编号 用药途径     LAD毫克/千克
    123345610161717181922232425262728293031     s.cp.o.s.c.p.op.o.s.c.s.c.s.c.p.o.s.c.p.os.c.s.c.p.o.s.c.p.op.os.c.s.c.s.c.s.c.s.c.s.c.  0.631.250.080.311.250.630.6310.0010.0010.0010.0010.0010.0010.002.5010.0010.0010.0010.000.6310.002.500.16
化合物编号 用药途径     LAD毫克/千克
    32333435363738394048495051525557585960626566     s.c.s.c.s.c.s.c.s.c.s.c.p.o.s.c.p.o.s.c.s.c.s.c.s.c.s.c.p.op.o.p.o.s.c.p.o.p.o.s.c.s.c.     0.0410.000.1610.000.6310.0010.000.6310.0010.0010.0010.0010.0010.0010.0010.002.5010.0010.0010.000.630.63
D.组合物实施例
在这些实施例中使用的“活性成分”(A.I.)是指式(Ⅰ)化合物、其药学上可被接受的加成盐类或立体化学异构形式。实施例D.1：胶囊
将20克的A.I.、6克的十二烷基硫酸钠、56克淀粉、56克乳糖、0.8克胶体二氧化硅及1.2克硬脂酸镁一起激烈搅拌，所得的混合物随后填入1000个合适的硬质明胶胶囊中，每个含20毫克的A.I.。实施例D.2：涂膜的片剂制备片剂核心
将100克的A.I.、570克的乳糖及200克的淀粉的混合物充分混合，随后用5克硫酸十二烷基硫酸钠及10克聚乙烯吡咯烷酮在约200毫升水的溶液湿化，将湿的粉剂混合物过筛，干燥后再度过筛，然后加入100克微晶纤维素及15克的氢化植物油，将整体混合均匀并压制成片剂，得到10000个片剂，每个含10毫克的活性成分。包衣
在10克的甲基纤维素于75毫升变性乙醇的溶液中，加入5克的乙基纤维素在150毫升二氯甲烷中的溶液，然后加入75毫升的二氯甲烷及2.5毫升的1,2,3-丙三醇，将10克的聚乙二醇熔化并溶解在75毫升的二氯甲烷中，将后者溶液添加至前者中，然后加入2.5克的十八烷酸镁、5克的聚乙烯吡咯烷酮及30毫升的浓颜料悬浮液并将整体均匀化，在包衣装置中用如此所得的混合物将片剂核心包衣。实施例D.3：口服溶液
将9克的4-羟基苯甲酸甲酯及1克的4-羟基苯甲酸丙酯溶解在4升沸腾的纯化水中，在3升的此溶液中先溶解10克的2,3-二羟基丁二酸且随后溶解20克的A.I.，此后者溶液与先前剩余的溶液混合并加入12升的1,2,3-丙三醇及3升的70％山梨糖醇溶液，将40克的糖精钠溶解在0.5升的水中并加入2毫升的木莓及2毫升的鹅莓香精，使后者溶液与前者混合，加入适量水使体积为20升，提供每茶匙(5毫升)含5毫克活性成分的口服溶液，将所得的溶液装入适当的容器中。实施例D.4：注射用溶液
将1.8克的4-羟基苯甲酸甲酯及0.2克的4-羟基苯甲酸丙酯溶解在约0.5升供注射用的沸水中，冷却至约50℃后，在搅拌下加入4克的乳酸、0.05克的丙二醇及4克的A.I.，将溶液冷却至室温并补充适量的注射用水使体积为1升，得到含4毫克/毫升A.I.的溶液，经由过滤将溶液灭菌并装入无菌的容器中。

Claims (10)

1．一种下式的化合物
Figure A9880128600021
其N-氧化物形式、药学上可被接受的加成盐类及立体化学异构物形式，其中：各R1彼此独立地为氢、卤素、C1-6烷基、硝基、羟基或C1-4烷氧基；A1k为C1-6烷二基；n为1或2；D为1-或2-苯并咪唑基、2(3H)苯并噁唑酮-3-基或下式的基团其中各X彼此独立地代表O、S或NR12；R2为氢、C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基；R3为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基或单-或二(C1-6烷基)氨基；R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11及R12各彼此独立地为氢或C1-6烷基；
R9为氢、C1-6烷基或芳基；或
R4与R4可一起形成下式的二价基-R3-R4-：
-CH2-CH2-CH2-                (a-1)；
-CH2-CH2-CH2-CH2-           (a-2)；
-CH=CH-CH2-                    (a-3)；
-CH2-CH=CH-                    (a-4)；或
-CH=CH-CH=CH                    (a-5)；
其中该基团(a-1)至(a-5)的一或两个氢原子各可彼此独立
地被卤素、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、三氟甲基、氨基、羟基、
C1-6烷氧基或C1-10烷基羰氧基取代；或可能时两个皆氢原子可被
C1-6亚烷基或芳基C1-6亚烷基取代；或-R3-R4-也可为
-S-CH2-CH2-           (a-6)；
-S-CH2-CH2-CH2-      (a-7)；
-S-CH=CH-                (a-8)；
NH-CH2-CH2-           (a-9)；
-NH-CH2-CH2-CH2-    (a-10)；
-NH-CH=CH-              (a-11)；
-NH-CH=N-               (a-12)；
-S-CH=N-                (a-13)；或
-CH=CH-O-               (a-14)；
其中该基团(a-6)至(a-14)的一个或可能时二或三个氢原子
各可彼此独立地被C1-6烷基或芳基取代；且芳基为苯基或被卤素
或C1-6烷基取代的苯基。
2．根据权利要求1的化合物，其中D为1-苯并咪唑基、2(3H)苯并噁唑酮-3-基，或D为式(a)的基团其中R3为C1-6烷硫基且R4为C1-6烷基；或其中R3及R4一起形成式(a-2)或(a-5)的二价基团其中该基团的一或两个氢原子可彼此独立地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、三氟甲基、氨基、羟基、C1-6烷氧基或C1-10烷基羰氧基取代；或当可能时两个皆氢原子可被C1-6亚烷基或芳基C1-6亚烷基取代；或为式(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-11)或(a-14)的二价基团其中该基团的一个或可能时二或三个氢原子各可彼此独立地被C1-6烷基或芳基取代；或D为式(b)的基团其中R5及R6为C1-6烷基；或D为式(c)的基团其中R7为氢；或D为式(d)的基团其中R8为氢或C1-6烷基；或D为式(e)的基团其中R9为芳基；或D为式(f)的基团其中X为S且R10为氢；或D为式(g)的基团其中X为S且R11为C1-6烷基。
3．根据权利要求1或2的化合物，其中n为1且R1为氢、氯、氟、甲基或硝基、或其中n为2且R1为甲氧基。
4．根据权利要求1至3任一项的化合物，其中R1为氢且D为式(a)的基团其中R3及R4一起形成式(a-2)或(a-5)的二价基团其中该基团的一或两个氢原子可彼此独立地被卤素、甲基、甲氧基、芳基甲基、三氟甲基、氨基或羟基取代，或其中两个皆氢原子被芳基亚甲基取代；或R3及R4一起形成式(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-11)或(a-14)的二价基团其中该基团的一个或可能时二或三个氢原子各可彼此独立地被甲基取代。
5．根据权利要求1的化合物，其中化合物为3-[2-[3,4-二氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；6-[[3,4-二氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；6-[3,4-二氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-3,7-二甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；3-[2-[3,4-二氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-2,7-二甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；其N-氧化物、药学上可被接受的加成盐类及立体异构形式。
6．根据权利要求1至5任一项的化合物作为药剂的用途。
7．根据权利要求1至5任一项的化合物作为制备治疗抑郁症及帕金森氏症药的应用。
8．一种组合物，其中含药学上可被接受的载体及作为活性成分的有效治疗剂量的根据权利要求1至5任一项的化合物。
9．一种制备根据权利要求8的组合物的方法，该方法是将作为活性成分的根据权利要求1至5任一项的化合物与药学上可被接受的载体紧密混合。
10．一种制备根据权利要求1的化合物的方法，其特征在于
a)用式(Ⅲ)的烷基化试剂将式(Ⅱ)的1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶衍生物N-烷基化
Figure A9880128600051
其中W1代表一个适当的反应性离去基团，且D、Alk及R1相同于权利要求1的定义；
b)使式(Ⅳ)的N-被保护的中间物去除保护，且随后用式(Ⅴ)的酰基衍生物将所得的中间物N-酰基化
Figure A9880128600052
其中P为保护基，W2为适当的反应性离去基团，且R1、R9及Alk相同于权利要求1的定义；于是形成式(Ⅰ-e)化合物；
c)用式(Ⅶ)的中间物将式(Ⅵ)的胺N-烷基化
其中W3为适当的反应性离去基团，且X、Alk、R1及R10相同于权利要求1的定义；于是形成式(Ⅰ-f)化合物；
d)且如果必要时，可根据工艺中已知的转化方法将式(Ⅰ)化合物彼此转化；且如果必要时可用酸处理而进一步将式(Ⅰ)化合物转化成有治疗活性的无毒的酸加成盐类，或用碱处理而将式(Ⅰ)化合物转化成有治疗活性的无毒的碱加成盐类，或相反地用碱处理而将酸加成盐形式转化成游离碱；或用酸处理而将碱加成盐形式转化成游离酸；且如果必要时可制备其立体化学的异构形式或N-氧化物。
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