CZ306732B6 - Způsob přípravy bezvodé polymorfní formy N-6 Dasatinibu - Google Patents
Způsob přípravy bezvodé polymorfní formy N-6 Dasatinibu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ306732B6 CZ306732B6 CZ2013-1046A CZ20131046A CZ306732B6 CZ 306732 B6 CZ306732 B6 CZ 306732B6 CZ 20131046 A CZ20131046 A CZ 20131046A CZ 306732 B6 CZ306732 B6 CZ 306732B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dasatinib
- solvate
- preparation
- mecn
- temperature
- Prior art date
Links
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 230000011514 reflex Effects 0.000 abstract 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 18
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 17
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 2-chloro-6-methylphenyl Chemical group 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJTKBMOZKPLDBE-UHFFFAOYSA-N ClC1(NC=CC(=N1)Cl)C Chemical compound ClC1(NC=CC(=N1)Cl)C AJTKBMOZKPLDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 3
- 240000007582 Corylus avellana Species 0.000 description 3
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000843236 Homo sapiens Testis-specific H1 histone Proteins 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031010 Testis-specific H1 histone Human genes 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- LMXUWARKUIELGT-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[(6-chloro-2-methylpyrimidin-4-yl)amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound CC1=NC(Cl)=CC(NC=2SC(=CN=2)C(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)Cl)=N1 LMXUWARKUIELGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- FIMUTBLUWQGTIJ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 FIMUTBLUWQGTIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124290 BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940118364 Bcr-Abl inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100074988 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) nmp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003988 headspace gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy krystalické formy N-6 Dasatinibu, charakterizované následujícími reflexemi v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuK.alfa.: 6,8; 12,3; 13,2; 13,8; 16,7; 21,0; 24,3 a 24,8 .+-. 0,2.degree. 2-theta, který spočívá v sušení solvátu dasatinibu ze skupiny ethanolový solvát, methanolový solvát a acetonitrilový solvát dasatinibu, nebo jejich směsi, které se provádí za vakua při teplotě v rozmezí 55 až 65 .degree.C, po dobu nejméně 2 hodin.
Description
Způsob přípravy bezvodé polymorfní formy N-6 Dasatinibu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy polymorfní bezvodé formy N-6 Dasatinibu, chemicky: N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl|amino]-5-thiazolo karboxamidu, (CAS: 302962-49-8), popsaného vzorcem 1 a jeho klíčových solvátů, umožňující vznik chemicky vysoce čisté formy N-6.
Dosavadní stav techniky
Léčba chronické myeloidní leukemie (CML) se během posledního desetiletí významně změnila. 15 Velký zlom v terapii CML představoval objev imatinibu (Gleevec), inhibitoru BCR-ABL tyrozinkinázy. Nicméně i přes účinnost imatinibu stále zůstává skupina pacientů s CML, kteří jsou vůči léčbě imatinibem rezistentní nebo tuto léčbu netolerují. Právě u těchto nemocných může být indikována léčba dasatinibem (BMS-354825), inhibitorem BCR-ABL, Src a dalších kináz. Byl vyvinut firmou Bristol-Meyers Squibb (W00062778A1, 2000) a prodáván pod obchodní znač20 kou Sprycel.
V literatuře je popsáno velké množství polymorfních forem Dasatinibu označené jako: Hl-7, 25 BU-2, E2-1, N-6, T1H1-7 a T1E2-1. V patentu W02005/077975 A2 je popsána příprava Dasatinib monohydrátu (Hl-7) a butanolového solvátu (BU-2). V dalším patentu (US2006/0004067AI) navazujícím na předchozí jsou popsány dva ethanolové solváty (E2-1, T1E2-1) a dále dvě bezvodé formy (N-6, TIHl-7). Velké množství příprav různých polymorfních forem je také popsáno v patentu TEVA WO 2009/053854 A2.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy bezvodé formy N-6 zejména nového využi35 tí vybraných solvátových forem (MeOH, MeCN) a jejich směsí, které umožňují za zvýšené teploty a vakua přeměnu na bezvodou formu N-6. Tento jev byl také pozorován za laboratorních podmínek pouze s menší rychlostí přeměny. Z hlediska průmyslového využití se jedná o velmi jednoduchý, robustní a relativně rychlý proces přípravy bezvodé formy N-6, jehož výroba byla reprodukovatelně otestována i v kilových množstvích.
Podrobný popis vynálezu
Příprava sloučeniny vzorce 1 se skládá z následujících přímých kroků 1 až 3 (Schéma 1).
Schéma I: Syntéza Dasatinibu
Krok 1
Molecular Weight: 163,00 (5)
(4)
Molecular Weight: 267,73
Cl
NaO-r-Bu/THF
+ t-BuOH
Krok 2
Molecular Weight: 394,28
NMP; MeCN
Molecular Weight: 130,19
Molecular Weight: 488,01
V prvním kroku reaguje 2-amino-N-(-(2-chlor-6-methylfenyl)-thiazolo-5-karboxamid (4) s 4,6-dichlor-2-methylpyrimidinem (5). Reakce se provádí v prostředí THF při teplotě 10 až 30 °C. Jako báze je použit terc-butoxid sodný (NaOtBu). Reakce je ukončena během l h. Izolo15 váný výtěžek se pohyboval v rozmezí 80 až 83 %. Dalším krokem je reakce (SNAr) meziproduktu (3) 2-(6-chlor-2-methylpyrimidin-4-ylamino)-N-(2-chlor-6-methylfenyl)thiazole-5-karboxamidu s l-(2-hydroxyethyl)-piperazinem (HEPIP) (2) v prostředí N-methyl-2-pyrrolidon (NMP). Reakce běží v rozmezí teplot 65 až 100 °C. Jako antisolvent pro izolaci surového dasatinibu (l) je používán acetonitril. Po izolaci se surový produkt suší za vakua při teplotě 55 až 20 65 °C. Je získán NMP solvát s převahou dvou zbytkových rozpouštědel NMP s příměsí MeCN.
Posledním krokem syntézy je krystalizace ze směsi rozpouštědel MeOH a MeCN při teplotě 55 až 62 °C. Získaný izolovaný vlhký krystalovaný produkt vykazuje opět solvátovou strukturu odpovídající MeCN (obr. 2) nebo MeOH (obr. 3) solvátu. Jaký typ bude izolován, závisí na zvoleném postupu přípravy a poměru obou rozpouštědel (příklad 3+4). Krystalovaný vlhký produkt 25 se dále suší za vakua při teplotě v rozmezí 55 až 65 °C. Po 2 až 3 h sušení je získána očekávaná polymorfní forma N-6. Doba sušení závisí na zbytkové vlhkosti vzorku, typu sušárny, dosaženém vakuu a rychlosti záhřevu na konečnou teplotu sušení. Obvykle již po l h sušení při 55 °C v lískové sušárně je většina výchozího MeCN/MeOH solvátu transformována na formu N-6 (obr. 4). Izolovaný výtěžek se pohyboval v rozmezí 73 až 77 % (surový a krystalovaný produkt 30 dasatinib). Celkový výtěžek syntézy byl poté v rozmezí 58 až 63 %.
Dále bylo ověřeno, že polymorfní formu N-6 je možné za sníženého vakua a zvýšené teploty získat dosušením dalších solvátů jako EtOH, Aceton, IPA a jejich směsí. Rovněž monohydrát obsahující obzvláště jako zbytková rozpouštědla MeCN, MeOH je možné převést za sníženého 35 tlaku a zvýšené teploty na formu N-6.
Popsaný proces představuje efektivní metodu přípravy dasatinibu vhodnou i pro větší měřítko. Postup podle schématu 1 umožňuje reprodukovatelně získat Dasatinib (1) vyznačující se chemickou čistotou vyšší než 99,8 %, s obsahy individuálních nečistot pod 0,1 % (dle UPLC).
Objasnění výkresů
Obrázek 1 RTG práškový záznam polymorfní bezvodé formy N-6 dasatinibu
Obrázek 2 RTG práškový záznam MeCN solvátové formy Dasatinibu
Obrázek 3 RTG práškový záznam odpovídající MeOH solvátu Dasatinibu
Obrázek 4 Vývoj RTG práškových záznamů v průběhu přeměny MeCN solvátové formy na formu N-6 při sušení ve vakuu a teplotě 55 °C (lísková sušárna).
Příklady uskutečnění vynálezu
Následující příklady slouží k podrobnější ilustraci způsobu výroby Dasatinibu polymorfní bezvodé formy N-6 podle předloženého vynálezu v průmyslovém měřítku.
Příklad 1
Příprava intermediátu (3) (2-(6-chlor-2-methylpyrimidin-4-ylamino)-N-(2-€hlor-6-methylfenyl)thiazolo-5-karboxamidu)
V chemickém reaktoru se suspenduje 2-amino-N-(-(2-chlor-6-methylfenyl)-thiazolo-5karboxamid (4) (3,750 kg) a 2,4-dichlor-2-methylpyrimidin (5) (2,889 kg) v 50,01 THF. Míchá se do rozpuštění při 25 až 30 °C. Vychladí se na teplotu 10 °C a pod N2 se přikapává předem připravený roztok NaOt-Bu: 4,444 kg NaOt-Bu v 25,0 1 THF. Roztok NaOt-Bu se přikape během 15 až 25 min pod N2 (intenzivní míchání). Nakonec se dělička vypláchne 1,5 1 THF. Během přikapávání se teplota reakční směsi (RS) udržuje mezi 15 až 30 °C. Po ukončení dávkování se RS míchá 60 min při 20±2 °C. Reakční směs se vychladí na 10 až 15 °C, přikape se 12,5 1 demi vody a míchá se 15 min. Vytemperuje se na 5 °C a během ca 35 až 45 min se přikape zředěná 1.5 M HC1 (2550 ml 35% HC1 + 16,5 I demi vody). Množství roztoku HC1 se volí tak, aby bylo dosaženo finální pH 4,0 až 6,5 (optimálně 5,0 až 5,5). Míchá se 15 až 20 min při 5 až 8 °C (kontrola pH, dle potřeby se upraví). Přidá se 22,5 1 acetonu a vyhřeje se na 40 °C. Při uvedené teplotě se míchá 30 min. Poté se pozvolna ochladí na 10 až 15 °C a míchá se 1,5 h. Vyloučený produkt se odstředí, promyje se teplou (40 °C) směsí aceton/demi voda 1:1 1x5,0 I a poté vychlazeným acetonem 1x5,0 1. Suší se ve vakuové sušárně při 55 až 65 °C/12h.
Výtěžek: 4610 g (83,5 %), suma nečistot dle UPLC: 1,4 %, ztráta sušením: 0,3 %
Příklad 2
Příprava surového dasatinibu (NMP solvát)
V chemickém reaktoru se suspenduje Dasatinib intermediát (3), CAS: 302964-08-5 (4,500 kg) v 18,0 1 NMP. Suspenze se vyhřeje na teplotu 67 až 68 °C. Připraví se roztok HEPIP (7,313 kg HEPIP + 3,8 1 NMP), který se během 5 až 10 min přikape do RS. Během přikapávání se teplota udržuje při 65±3 °C. Po dokapání se míchá při 65 °C 60 min. Poté se teplota zvýší na 100 °C a míchá se 20 min. Reakce se provádí po celou dobu pod N2 a zamezí se přístupu světla! Reakční směs se po ukončení reakce vychladí na 40 až 45 °C a zfiltruje se. Filtr se promyje 1,0 I NMP.
(7. 306732 B6
l)o MeCN (113 1) vytempcrovaného na 25 až 30 °C se během 15 až 20 min přikape /filtrovaná RS, Dále se při 25 až. 30 °C míchá 30 min. Vyhřeje se na 45 až 50 °C a míchá se 0,5 h. Poté se pozvolna během 75 až 90 min vychladí na 10 až 15 °C a míchá se 1.0 až 1,5 h. Vyloučený produkt se odstředí, promyje se vychlazeným (2 až 8 °C) MeCN 2x6,0 I. Suší se ve vakuové sušárně při 60 až 12 h.
Výtěžek: 82%, suma nečistot dle IJPLC: 0,2%, obsah zbytkových rozpouštědel: 30 000 ppm NMP, 17 000 ppm CHiOH, RTG práškový záznam odpovídá NMP solvátu.
Příklad 3
Příprava krystalovaného dasatinibu - vlhký (MeCN solvát)
Surový dasatinib (1,00 kg) se suspenduje v 10,5 I MeCN a 17,5 I MeOH. Suspenze se vyhřeje na 58 až 62 °C. Míchá se 0,5 h. Poté se vychladí na 40 až 45 °C a míchá se 1 h. Dochladí se na -5 až 0 °C a míchá se 1,0 až 1,5 h. Vyloučený produkt se odstředí, promyje se vychlazeným MeCN 2x3,0 I. Krystalizace se provádí po celou dobu pod interní atmosférou N2 a zamezí se přístupu světla! Suší se dle příkladu 5. RTG záznam vlhkého vzorku odpovídá MeCN solvátu. MeCN solvát je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce I:
Tab. 1 MeCN solvát
| poz. [°2Th.J | mezirovinná vzdálenost [Á] | rel. int. [%] |
| 5,66 | 15,602 | 100,0 |
| 5,86 | 15,080 | 81,5 |
| 11,77 | 7,514 | 10,5 |
| 12,25 | 7,222 | 36,9 |
| 14,86 | 5,958 | 27,2 |
| 16,05 | 5,518 | 16,6 |
| 17,11 | 5,179 | 8,7 |
| 18,53 | 4,785 | 5,7 |
| 19,11 | 4,642 | 4,8 |
| 21,63 | 4,106 | 7,4 |
| 22,13 | 4,013 | 12,0 |
| 22,97 | 3,869 | 7,3 |
| 24,67 | 3,606 | 13,0 |
| 25,34 | 3,511 | 15,5 |
Příklad 4
Příprava krystalovaného dasatinibu - vlhký (MeOH solvát)
Surový dasatinib (1,00 kg) se suspenduje v 5,0 1 MeCN a 25 I MeOH. Suspenze se vyhřeje na 58 až 62 °C. Míchá se 0,5 h. Poté se vychladí na 30 až 35 °C a míchá se 1 h. Dochladí se na -5 až 0 °C a míchá se 1,0 až 1.5 h. Vyloučený produkt se odstředí, promyje se vychlazeným MeCN 2x3,0 I. Krystalizace se provádí po celou dobu pod interní atmosférou N2 a zamezí se přístupu světla! Suší se dle příkladu 6. RTG záznam vlhkého vzorku odpovídá MeOH solvátu a je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 2:
Tab. 2 MeOH solvát
| poz. [°2Th.J | mezirovinná vzdálenost [A] | rel. int. [%] |
| 7,36 | 11,994 | 74,4 |
| 12,20 | 7,252 | 21,5 |
| 13,43 | 6,585 | 19,7 |
| 14,58 | 6,069 | 36,7 |
| 16,39 | 5,404 | 100,0 |
| 16,99 | 5,215 | 15,1 |
| 19,02 | 4,662 | 17,8 |
| 19,44 | 4,562 | 13,0 |
| 20,86 | 4,256 | 5,3 |
| 21,95 | 4,047 | 11,6 |
| 24,54 | 3,624 | 45,0 |
| 25,44 | 3,498 | 28,6 |
| 30,94 | 2,888 | 9.9 |
Příklad 5
Příprava krystalovaného dasatinibu - suchý (bezvodá forma N-6)
Vlhký krystalovaný dasatinib (solvátová forma - MeCN, příklad 3) se suší ve vakuové lískové sušárně při 55 až 65 °C 16 h s přisáváním N2.
Výtěžek: 91 % (ze surové API), suma nečistot dle UPLC: 0,11 % obsah zbytkových rozpouštědel pod 500 ppm, obsah vody dle K.F 0,5 %, RTG záznam suchého vzorku odpovídá čisté bezvodé formě N6.
Příklad 6
Příprava krystalovaného dasatinibu - suchý (bezvodá forma N-6)
Vlhký krystalovaný dasatinib (solvátová forma - MeOH, příklad 4) se suší ve vakuové míchané sušárně při 55 až 65 °C 3,0 h s přisáváním N2.
Výtěžek: 85 % (ze surové API), suma nečistot dle UPLC: 0,13 %, obsah zbytkových rozpouštědel pod 1500 ppm, obsah vody dle K.F 0,7 %. RTG záznam suchého vzorku odpovídá čisté bezvodé formě N6.
CZ 306732 Bft
Přehled analytických metod
Vzorky uvedené v předchozích příkladech byly charakterizovány metodou RTG práškové difrak5 ce. Množství zbytkových rozpouštědel byla stanovována pomocí GC. Chemická čistota vzorků byla stanovaná pomocí UPEC.
Měřicí parametry RTG práškové difrakce: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1.542 Λ), excitační napětí: 45 kV, ío anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku nebo byly použity RTG držáky s kavitou o průměru 16 mm a výškou 2,4 mm (tzv. back-loading technika). Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 14. Pro nastavení sekundární optiky byl použit 15 detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Metoda Λ: Sledují se tato rozpouštědla: methanol, ethanol, acetonitril
Stanovení těchto zbytkových rozpouštědel bylo provedeno metodou headspace plynové chromatografie na přístroji PerkinElmer Autosystem XL s FI detekcí za použití headspace autosampleru TurboMatrix 40
Chromátogrqfické podmínky:
Kapilární kolona: Teplotní program: Nosný plyn: Injektor: Detektor:
CP Sil 5 CB (30 m x 0,32 mm x 3,0 pm) nebo ekvivalentní 40 °C - 3 min, gradient 20 °C /min na 160 °C - 2 min helium pro chromatografii R; 1,6 ml/min splitovací průtok 4,0 ml/min, 165 °C
FID, 300 °C, Rozsah: 1, Attn: -3
| Podmínky HS autosampleru: | |
| Teplota pece: | 110°C |
| Teplota jehly: | 115 °C |
| Teplota transferline: | 120 °C |
| Doba termostatování: | 30,0 min |
| Doba tlakováni: | 1,0 min |
| Doba nástřiku: | 0,05 min |
| Doba oplachu: | 0,2 min |
| Tlak: | 21 psi |
| GC cyklus: | 20 min |
| Příprava roztoků: | |
| Základní roztok: | |
| Methanol | 100 mg |
| Ethanol | 100 mg |
| Acetonitril | 100 mg |
| Aceton | 100 mg |
| Dichlormethan | 100 mg |
CZ 306732 Β6
Tyto navážky se rozpustí v Ν,Ν-dimethylacetamidu a doplní tímto rozpouštědlem na 25,0 ml. Referenční roztok: 2,5 ml základního roztoku se zředí Ν,Ν-dimethylacetamidem na 50,0 ml. Referenční vzorek: 1,0 ml referenčního roztoku se odpipetuje do 20ml HS vialky a zavíčkuje se. Slepý pokus (blank): 1,0 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se odpipetuje do 20ml HS vialky a zavíčkuje se.
Zkoušený vzorek: 20,0 mg zkoušené látky se naváží do 20ml HS vialky, přidá se 1,0 ml Ν,Νdimethylacetamidu a zavíčkuje se.
Test způsobilosti chromatografického systému:
- opakovatelnost: relativní směrodatná odchylka ploch píku daného zbytkového rozpouštědla nejvýše 15,0 %, počítáno z pěti po sobě jdoucích nástřiků referenčního vzorku;
- rozlišení: nejméně 1,5 mezi píky jednotlivých zbytkových rozpouštědel v pátém nástřiku referenčního vzorku.
Vyhodnocení:
Obsah zbytkových rozpouštědel vyjádřený v% je vyhodnocen metodou vnějšího standardu podle vzorce:
Atest · mref x = —f--— x 0,2, kde
A'e'l v... plocha píku jednotlivého zbytkového rozpouštědla na chromatogramu zkoušeného vzorku;
A'f ... plocha píku jednotlivého zbytkového rozpouštědla na chromatogramu referenčního vzorku;
mre, x... navážka jednotlivého zbytkového rozpouštědla v základním roztoku v mg;
mff... navážka zkoušeného vzorku v mg.
Metoda B: Sledují se l-Methyl-2-pyrrolidon (NMP1)
Stanovení tohoto zbytkového rozpouštědla bylo provedeno metodou plynové chromatografie na přístroji Agilent 6890 s přímým nástřikem a Fl detekcí.
Chromatografické podmínky:
| Kapilární kolona: Teplotní program: Nosný plyn: Injektor: Nástřik: | R.tx-5 Amine (30 m x 0,53 mm x 3,0 pm) nebo ekvivalentní 115 °C - 0 min, gradient 15 °C /min na 235 °C - 0 min helium pro chromatografii R; 40 cm/s splitovací poměr 1:2, 220 °C 1 μΙ |
| Detektor: | FID, 290 °C |
. 7 .
Příprava roztoku:
Základní roztok: 53,0 mg referenční látky N-methyl-2-pyrrolidonu a 150,0 mg referenční látky 5 I -(2-hydroxyethyl)piperazinu se rozpustí v pyridinu v lOml odměrné baňce a doplní se pyridinem po rysku.
Referenční roztok: 125 μΙ základního roztoku se zředí pyridinem na 25 ml.
κι Slepý vzorek (blank): 1,0 ml pyridinu se odpipetuje do 2ml GC vialky a zavíčkuje se.
Referenční vzorek: 1,0 ml referenčního roztoku se odpipetuje do 2ml GC vialky a zavíčkuje se.
Zkoušený vzorek: 50,0 mg zkoušené látky se rozpustí v I ml pyridinu ve 2ml GC vialce a zavíč15 kuje se.
Orientační retenční časy:
N-methyl-2-pyrrolidon 4,5 min.
2o I ~(2-hydroxyethyl)piperazin 5,6 min.
Test způsobilosti chromatografického systému:
- opakovatelnost: relativní směrodatná odchylka ploch píků N-methyl-2-pyrrolidonu - nejvý- še 15,0 %, počítáno z pěti po sobě jdoucích nástřiků referenčního vzorku;
- rozlišení: nejméně 10 mezi píky N-methyl-2-pyrrolidonu a l-(2-hydroxyethyl)piperazinu v pátém nástřiku referenčního vzorku.
Vyhodnocení:
Obsah N-methyl-2-pyrrolidonu vyjádřený v ppm je vyhodnocen metodou vnějšího standardu podle vzorce:
úto,.v... plocha píku N—methyl—2—pyrrolidonu na chromatogramu zkoušeného vzorku; Arc,x... plocha píku N-methyl-2-pyrrolidonu na chromatogramu referenčního vzorku; mf ... navážkaN-methyl-2-pyrrolidonu v základním roztoku v mg;
navážka zkoušeného vzorku v mg.
Metoda C: Sledují se nečistoty v produktu
Chromatografické podmínky:
Přístroj:
Kolona:
Stacionární fáze:
Velikost:
Teplota:
UPLC/UHPLC s UV/VIS nebo PDA detektorem
ACQUITY CSH Phenyl-Hexyl (1.7 pm) = 0.100 m, 0 3.0 mm °C
Mobilní fáze A: Rozpustí se 1 ml 1ICIO4 R v 1000 ml vody R.
Mobilní fáze B: Acetonilril Rl
Elučni gradient:
| Čas [min] | Mobilní fáze A [% v/v] | Mobilní fáze B [% V/V] | |
| 0 | 90 | 10 | |
| 10 | 50 | 50 | |
| 11 | 50 | 50 | |
| 12 | 90 | 10 | |
| Průtok: | 0,5 ml/min | ||
| Detekce: | UV 220 nm | ||
| Nástřik: | 1,0 μΐ | ||
| Teplota autosampleru: | 15 °C | ||
| Doba analýzy: | 12 min | ||
| Zpoždění dalšího nástřiku: | 2 min | ||
| Orientační retenční čas: | Dasatinib | asi 5,6 min | |
| Relativní retenční čas: | (vzhledem k Dasatinib') | ||
| Impurity DAS 4 | RRT 0,72 | ||
| Impurity DAS 6 | RRT 0,93 | ||
| Impurity DAS 1 | RRT 0,97 | ||
| Impurity DAS 3 | RRT 1,07 | ||
| Impurity DAS 5 | RRT 1,82 | ||
| Rozpouštědlo vzorku: | Aceton itril Rl/voda R | 50/50 (V/V) |
T estovací roztok: Rozpustí se 15 mg vzorku ve 25 ml rozpouštědla vzorku, umístí se na 5 minut do ultrazvuku a po rozpuštění a ochlazení na laboratorní teplotu se doplní rozpouštědlem vzorku na 50,0 ml. Vzorek musí být dobře chráněn před světlem!
Vyhodnocení: Obsah jednotlivých nečistot (Impurity) se vyhodnotí metodou vnitřní normalizace:
Limity:
- Impurity DAS 1
- Impurity DAS 3
- Impurity DAS 4
- Impurity DAS 5
- Impurity DAS 6
- Any other impurity
Voda (2.5.32): Mikrostanovení: max. 2.0%, stanovení z 0.100 g.
NMT 0,15 %
NMT 0,15 %
NMT 0,15%
NMT 0,15%
NMT 0,15 %
NMT 0,10%
Claims (1)
1. Způsob přípravy krystalické formy N-6 Dasatinibu, charakterizované následujícími reflexemi v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 6,8; 12,3; 13,2; 13,8; 16,7; io 21,0; 24,3 a 24.8 ± 0,2° 2-theta, vyznačující se tím, že se připraví sušením solvátu dasatinibu ze skupiny ethanolový solvát. methanolový solvát a acetonitrilový solvát dasatinibu, nebo jejich směsi, přičemž se sušení provádí za vakua při teplotě v rozmezí 55 až 65 °C, po dobu alespoň 2 hodin.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-1046A CZ306732B6 (cs) | 2013-12-19 | 2013-12-19 | Způsob přípravy bezvodé polymorfní formy N-6 Dasatinibu |
| PCT/CZ2014/000160 WO2015090259A1 (en) | 2013-12-19 | 2014-12-18 | Method of preparing anhydrous polymorphic form n-6 of dasatinib |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-1046A CZ306732B6 (cs) | 2013-12-19 | 2013-12-19 | Způsob přípravy bezvodé polymorfní formy N-6 Dasatinibu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20131046A3 CZ20131046A3 (cs) | 2015-07-01 |
| CZ306732B6 true CZ306732B6 (cs) | 2017-05-31 |
Family
ID=52446175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-1046A CZ306732B6 (cs) | 2013-12-19 | 2013-12-19 | Způsob přípravy bezvodé polymorfní formy N-6 Dasatinibu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ306732B6 (cs) |
| WO (1) | WO2015090259A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017087818A1 (en) * | 2015-11-19 | 2017-05-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Dual src/p38 kinase inhibitor compounds and their use as therapeutic agents |
| CN106117196A (zh) * | 2016-06-09 | 2016-11-16 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种制备抗癌药物达沙替尼的方法 |
| US10800771B2 (en) | 2016-12-01 | 2020-10-13 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of dasatinib polymorph |
| CA3102381A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Handa Oncology, Llc | Kinase inhibitor salts and compositions thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005077945A2 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors |
| WO2009053854A2 (en) * | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof |
| CN102643275A (zh) * | 2011-02-21 | 2012-08-22 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种达莎替尼n-6晶型新的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL144910A0 (en) | 1999-04-15 | 2002-06-30 | Bristol Myers Squibb Co | Cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
| US7491725B2 (en) | 2004-02-06 | 2009-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors |
| GB0402904D0 (en) | 2004-02-10 | 2004-03-17 | Cyclacel Ltd | Polypeptide |
| CZ306598B6 (cs) * | 2012-12-06 | 2017-03-22 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy a čištění nových i známých polymorfů a solvátů dasatinibu |
-
2013
- 2013-12-19 CZ CZ2013-1046A patent/CZ306732B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-12-18 WO PCT/CZ2014/000160 patent/WO2015090259A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005077945A2 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors |
| WO2009053854A2 (en) * | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof |
| CN102643275A (zh) * | 2011-02-21 | 2012-08-22 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种达莎替尼n-6晶型新的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015090259A1 (en) | 2015-06-25 |
| CZ20131046A3 (cs) | 2015-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI625324B (zh) | 製備ａｔｒ抑制劑之方法 | |
| US9505744B2 (en) | Solid state forms of vilazodone and vilazodone hydrochloride | |
| CN107531678A (zh) | Egfr抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用 | |
| US20220235039A1 (en) | Crystalline salt forms of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyld3) pyridazine-3-carboxamide | |
| EP3404025B1 (en) | Process for the preparation of pure nilotinib and its salt | |
| CN103360391A (zh) | 阿哌沙班新晶型及其制备方法 | |
| CZ306732B6 (cs) | Způsob přípravy bezvodé polymorfní formy N-6 Dasatinibu | |
| KR102220848B1 (ko) | 화합물 (s)-3-｛4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시｝-프로판-1,2-디올의 결정형 | |
| JP2025000894A (ja) | フロイミダゾピリジン化合物、多形物質および塩の多形物質の合成方法 | |
| CN103570676B (zh) | 甲磺酸伊马替尼α结晶的制备及其药物组合物 | |
| WO2018137670A1 (zh) | 一种病毒蛋白抑制剂药物vx-787的晶型及其制备方法和用途 | |
| KR20230154243A (ko) | 불소-치환된 피리도피라졸계 화합물의 결정형 및 이의 제조 방법 | |
| US9266822B2 (en) | Solid forms of tacedinaline | |
| WO2012003413A1 (en) | Novel solid forms of tacedinaline | |
| RU2787767C2 (ru) | Кристалл производного бензоксазола | |
| JP2015534989A (ja) | ｛ｓ−３−（４−アミノ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）（ピペリジン−３，４，４，５，５−ｄ５）−２，６−ジオン｝の固体形態 | |
| WO2023011428A1 (zh) | Ripk1抑制剂的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型 | |
| CN106794179A (zh) | 马赛替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法 | |
| CN108430987A (zh) | Pi3k抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用 | |
| KR20250023398A (ko) | 벤조[c]크로만 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 상기 약학적으로 허용되는 염의 다형체 형태 및 용도 | |
| TW202411218A (zh) | 羥肟酸酯化合物及其鹽的結晶形式與製備方法 | |
| TW202436295A (zh) | 喹啉胺類化合物的可藥用鹽、晶型及其製備方法 | |
| TW202442647A (zh) | 一種含氮四環化合物的結晶形式及其製備方法 | |
| CN119630674A (zh) | 一种5,6-二氢噻吩并[3,4-h]喹唑啉类化合物的盐型、晶型及其制备方法 | |
| JP2024533674A (ja) | イミダゾリノン誘導体の結晶形 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20191219 |