JP2024533674A - イミダゾリノン誘導体の結晶形 - Google Patents
イミダゾリノン誘導体の結晶形 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024533674A JP2024533674A JP2024518401A JP2024518401A JP2024533674A JP 2024533674 A JP2024533674 A JP 2024533674A JP 2024518401 A JP2024518401 A JP 2024518401A JP 2024518401 A JP2024518401 A JP 2024518401A JP 2024533674 A JP2024533674 A JP 2024533674A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- crystalline form
- powder
- ray diffraction
- present
- diffraction pattern
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical class O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 44
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 41
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 26
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 229940126289 DNA-PK inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 45
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 26
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 24
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 108010006124 DNA-Activated Protein Kinase Proteins 0.000 description 15
- 102000005768 DNA-Activated Protein Kinase Human genes 0.000 description 15
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 13
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- SHMPLUMYIPTFJO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-(oxan-4-yl)-7h-purin-8-one Chemical compound C12=NC(Cl)=NC=C2NC(=O)N1C1CCOCC1 SHMPLUMYIPTFJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- DNAQJVLMJATJGP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(oxan-4-ylamino)pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)NC1CCOCC1)C(=O)O DNAQJVLMJATJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- -1 ethyl 2-chloro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate Ethyl 2,4-dichloropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGJKXCZIMZZYFU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-fluoro-5-methylbenzamide Chemical compound Cc1cc(C(N)=O)c(F)cc1N JGJKXCZIMZZYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKHPJHXRVWZKQY-UHFFFAOYSA-N C(C)N1C(N(C2=NC(=NC=C12)NC1=CC(=C(C(=O)N)C=C1C)F)C1CCOCC1)=O Chemical compound C(C)N1C(N(C2=NC(=NC=C12)NC1=CC(=C(C(=O)N)C=C1C)F)C1CCOCC1)=O XKHPJHXRVWZKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQQZQIWGYGYWOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-4-(oxan-4-ylamino)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)NC1CCOCC1)C(=O)OCC HQQZQIWGYGYWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- IOOOSJQVADGODT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-ethyl-9-(oxan-4-yl)purin-8-one Chemical compound ClC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)C1CCOCC1)=O)CC IOOOSJQVADGODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 102100022204 DNA-dependent protein kinase catalytic subunit Human genes 0.000 description 2
- 101710157074 DNA-dependent protein kinase catalytic subunit Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 101000864057 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase SMG1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029938 Serine/threonine-protein kinase SMG1 Human genes 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- STKTWKBZHAFRNZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-fluoro-5-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=C(F)C=C1N STKTWKBZHAFRNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 102100030011 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100036976 X-ray repair cross-complementing protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710124907 X-ray repair cross-complementing protein 6 Proteins 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N aflatoxin M1 Chemical compound C=1([C@]2(O)C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 238000004164 analytical calibration Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- KWZSCXIYGVEHOB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C1CCOCC1 KWZSCXIYGVEHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000033863 telomere maintenance Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本発明は、イミダゾリノン誘導体の結晶形、さらに置換イミダゾリノン誘導体の結晶形及びその医薬組成物、製造方法及びDNA-PK阻害剤の製造における使用に関する。具体的には、式(A)で表される化合物の結晶形I～VI及びその医薬組成物、製造方法及びDNA-PK阻害剤の製造における使用に関する。［化１］TIFF2024533674000021.tif39156【選択図】図１
Description
本発明は、イミダゾリノン誘導体又はその水和物、溶媒和物の結晶形、並びにその製造方法又はその医薬組成物、及びそのDNA-PK阻害剤の製造分野における使用に関する。
DNA依存性プロテインキナーゼ(DNA-dependent protein kinase、DNA-PK)は、Ku70/Ku 80ヘテロダイマーとDNA依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット(DNA-PKcs)からなるDNA-PK酵素複合体である。該酵素複合体は、DNAの関与で初めて活性化され、対応する機能を発揮する(George et al.，2019)。セリン/トレオニンプロテインキナーゼであるDNA-PKは、PIKK(phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase)ファミリーのメンバーに属し、細胞内のDNA二重鎖切断(double-strand breaks；DSBs)の修復及び細胞DNAの組換え又は抗体DNAの再配列(V(D)J組換え)過程において重要な役割を果たすだけではなく、さらに染色体修飾、転写制御、テロメア維持などの生理過程にも関与する。
DNA-PK阻害剤は、DNA損傷を引き起こす抗腫瘍療法(例えば、IR、化学療法剤など)と併用することで治療効果を高めることができる。DNA-PK阻害剤の使用は、正常細胞のDNA修復機能をある程度干渉するが、正常細胞内には、補足として複数のDNA修復経路が存在する。一方、腫瘍細胞は、強いDNA複製ストレスに曝され、且つ有効なDNA修復方法に欠けるため、DNA-PK阻害剤に対してより感受性が高く、腫瘍細胞のDNA-PK活性を阻害することにより、他の抗腫瘍療法による腫瘍細胞に対する殺傷効果を向上させることができる。
特許(出願番号：PCT/CN2021/087912)には、式(A)で示される構造を有する新規のDNA-PK阻害剤が記載されている。該阻害剤は、DNA-PK活性に対して良好な阻害作用を有し、抗腫瘍薬の調製にポテンシャルを有する。
本発明は、4-((7-エチル-8-オキソ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)アミノ)-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド(化合物A)の結晶形を提供し、化合物Aは、以下の化学構造を有する。
本発明の結晶形は、良好な溶解度、高い安定性、処理・加工・精製の容易さ、薬物経口バイオアベイラビリティの改善、薬物の保存期間の延長、及び各剤型の製造の容易さの少なくとも1つの利点を示す。
本発明の結晶形は、非晶質形態の化合物Aよりも優れた製薬学的利点を示す。特に、結晶形は、化学的及び物理的安定性を高め、薬理学的活性成分を含む固形薬物剤型の調製により有利である。
本発明の結晶形は、原薬の約5重量%～約100重量%で存在する。ある実施形態において、本発明の結晶形は、原薬の約10重量%～約100重量%で存在する。ある実施形態において、本発明の結晶形は、原薬の約15重量%～約100重量%で存在する。ある実施形態において、本発明の結晶形は、原薬の約20重量%～約100重量%で存在する。ある実施形態において、本発明の結晶形は、原薬の約25重量%～約100重量%で存在する。ある実施形態において、本発明の結晶形は、原薬の約30重量%～約100重量%で存在する。ある実施形態において、本発明の結晶形は、原薬の約35重量%～約100重量%で存在する。ある実施形態において、本発明の結晶形は、原薬の約40重量%～約100重量%で存在する。ある実施形態において、本発明の結晶形は、原薬の約45重量%～約100重量%で存在する。ある実施形態において、本発明の結晶形は、原薬の約50重量%～約100重量%で存在する。ある実施形態において、本発明の結晶形は、原薬の約55重量%～約100重量%で存在する。ある実施形態において、本発明の結晶形は、原薬の約60重量%～約100重量%で存在する。ある実施形態において、本発明の結晶形は、原薬の約65重量%～約100重量%で存在する。ある実施形態において、本発明の結晶形は、原薬の約70重量%～約100重量%で存在する。ある実施形態において、本発明の結晶形は、原薬の約75重量%～約100重量%で存在する。ある実施形態において、本発明の結晶形は、原薬の約80重量%～約100重量%で存在する。ある実施形態において、本発明の結晶形は、原薬の約85重量%～約100重量%で存在する。ある実施形態において、本発明の結晶形は、原薬の約90重量%～約100重量%で存在する。ある実施形態において、本発明の結晶形は、原薬の約95重量%～約100重量%で存在する。ある実施形態において、本発明の結晶形は、原薬の約98重量%～約100重量%で存在する。ある実施形態において、本発明の結晶形は、原薬の約99重量%～約100重量%で存在する。ある実施形態において、実質的には全ての原薬は本発明の結晶形であり、即ち、原薬は実質的に相純粋な結晶である。
本発明の化合物Aは、特に断らない限り、化合物Aの非晶質形態である。
本発明に記載の結晶形の一実施形態は、Cu-Kα線による粉末X線回折パターンにおいて2θ位置：9.859°±0.3°、14.759°±0.3°、19.679°±0.3°、19.961°±0.3°に特徴的な回折ピークを有する無水化合物A(結晶形I)である。
ここで、該結晶形Iの粉末X線回折パターンにおいて、さらに2θ回折角度：4.979°±0.2°、15.759°±0.2°、19.339°±0.2°、22.481°±0.2°、24.641°±0.2°に特徴的な回折ピークを有する。
さらに、該結晶形Iの粉末X線回折パターンにおいて、2θ位置：12.120°±0.2°、18.802°±0.2°、21.822°±0.2°に特徴的な回折ピークを有する。
さらに、該結晶形Iの粉末X線回折パターンにおいて、2θ位置:11.483°±0.2°、20.422°±0.2°、21.379°±0.2°、22.142°±0.2°、25.939°±0.2°、29.180°±0.2°、31.041°±0.2°に特徴的な回折ピークを有する。
さらに、該結晶形Iの粉末X線回折パターン(XRD)は、基本的に図1又は図2に示すとおりである。
本発明に記載の結晶形の一実施形態は結晶形IIであり、該結晶形IIの粉末X線回折パターンは基本的に図6に示すとおりである。
本発明に記載の結晶形の一実施形態は結晶形IIIであり、該結晶形IIIの粉末X線回折パターンは基本的に図9に示すとおりである。
本発明に記載の結晶形の一実施形態は結晶形IVであり、該結晶形IVの粉末X線回折パターンは基本的に図12に示すとおりである。
本発明に記載の結晶形の一実施形態は結晶形Vであり、該結晶形Vの粉末X線回折パターンは基本的に図15に示すとおりである。
本発明の前記結晶形の一実施形態は結晶形VIであり、該結晶形VIの粉末X線回折パターンは基本的に図18に示すとおりである。
本発明はまた、方法1又は方法2から選択される、結晶形Iの製造方法に関する。
方法1:化合物Aを溶媒に溶解させ、還流まで昇温して固体を溶解させた後、放冷して晶析させ、ろ過乾燥して結晶形Iを得る。
方法2:化合物Aを溶媒に溶解させ、75℃～85℃に昇温して固体を溶解させた後、55℃～65℃まで降温して晶析させ、さらに15℃～25℃まで降温して晶析させ、ろ過乾燥して結晶形Iを得る。
上記溶媒は、アルコール系溶媒又はアルコール系溶媒と水との混合溶媒から選択される。
本発明はまた、治療有効量の本発明に記載の結晶形化合物、及び1種又は複数種の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本発明に記載の結晶形は、活性医薬成分として、又はそれを活性成分とする医薬組成物は、DNA-PK阻害剤薬物の製造に用いられる。
ここで、DNA-PK阻害剤は、がんを治療と予防するための薬物の製造に用いられる。
本発明で開示される粉末X線回折パターンと実質的に同一であるものも、本発明の範囲に属する。
本明細書及び特許請求の範囲において用いられる用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
「有効投与量」とは、組織、系又は被験者に生理学的又は医学的反応を引き起こすための化合物の量であり、この量は、治療対象に投与された場合に、治療される疾患又は病症の1種又は複数種の症状の発生を予防するか、又はそれをある程度まで軽減させるのに十分な量を含むことが求められる化合物の量である。
「IC50」とは、半数阻害濃度を意味し、最大阻害効果の半分に達したときの濃度を意味する。
本発明の結晶形構造は、当業者に既知の様々な分析技術を用いて分析することができ、粉末X線回折(XRD)を含むが、これに限定されない。
本発明に記載され、特許請求される数値が近似値であることは理解されるだろう。数値内の変動は、機器のキャリブレーション、機器の誤差、結晶の純度、結晶サイズ、サンプルサイズ及びその他の要因に起因し得る。
本発明の結晶形が本発明に開示された図面に記載の特徴的パターンと完全に同一の特徴的パターン(例えばXRD)に限定されず、図面に記載のパターンと基本的に同一又は本質的に同一の特徴的パターンを有する結晶形であれば、いずれも本発明の範囲内に含まれることは理解されるだろう。
本発明の範囲および趣旨を逸脱しない限り、本発明の明細書および実施例の操作内容を考慮した上で、本発明に様々な改良と変更を加えることは当業者にとって明らかである。
以下、具体的な実施例により本発明の実施手順及び生じる有益な効果を詳細に説明するが、これらは閲覧者が本発明の本質及び特徴をより良く理解することに寄与するためのものであり、本願の実施可能な範囲を限定するものではない。
実施例において特に断らない限り、溶液は水溶液を指す。
特に断らない限り、結晶の実験条件は一般的に室温(20℃～30℃、30%RH～70%RH)であり、溶媒の割合は体積比を指す。
中間体1
4-アミノ-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド(中間体1)
4-amino-2-fluoro-5-methylbenzamide
4-アミノ-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド(中間体1)
4-amino-2-fluoro-5-methylbenzamide
4-アミノ-2-フルオロ-5-メチルベンゾニトリル 1A(300mg、2mmol)、炭酸カリウム(41.4mg、0.3mmol)を1mLのジメチルスルホキシドに溶解し、氷浴下で過酸化水素水300μLを加え、続いて60℃まで徐々に昇温して2時間撹拌した。反応が完了するまでTLCでモニタリングし、反応液に5mLの水を加え、白色固体を析出させ、ろ過して水分をスピン乾燥させ、標題化合物4-アミノ-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド 中間体1(白色固体、160mg、収率47%)を得た。
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 7.37 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 2.01 (s, 3H)。
LC-MS m/z (ESI) = 169.10 [M+1]
LC-MS m/z (ESI) = 169.10 [M+1]
中間体2
2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(中間体2)
2-chloro-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(中間体2)
2-chloro-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
ステップ1:
2-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(2B)
ethyl 2-chloro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボン酸エチル 2A(30.00g、136.4mmol)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(18.66g、136.4mmol)をアセトニトリル(600mL)に溶解し、複数回撹拌した後に炭酸カリウム(46.92g、340.9mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。TLCで反応が完了したことをモニタリングした後、ろ過し、残渣を酢酸エチル(300mL)で洗浄し、濾液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラム分離により精製し(n-ヘキサン:酢酸エチル(v/v)=1:1)、標題化合物2-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン--5-カルボン酸エチル 2B(白色固体、30.0g、収率77.4%)を得た。
2-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(2B)
ethyl 2-chloro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボン酸エチル 2A(30.00g、136.4mmol)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(18.66g、136.4mmol)をアセトニトリル(600mL)に溶解し、複数回撹拌した後に炭酸カリウム(46.92g、340.9mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。TLCで反応が完了したことをモニタリングした後、ろ過し、残渣を酢酸エチル(300mL)で洗浄し、濾液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラム分離により精製し(n-ヘキサン:酢酸エチル(v/v)=1:1)、標題化合物2-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン--5-カルボン酸エチル 2B(白色固体、30.0g、収率77.4%)を得た。
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.62 (s,1H), 8.32 (d, 1H), 4.30 (q, 2H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.31 (t, 3H)。
LC-MS m/z (ESI) = 286.10 [M+1]
LC-MS m/z (ESI) = 286.10 [M+1]
ステップ2:
2-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸(2C)
2-chloro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid
2-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸エチル 2B(30g、104.99mmol)をテトラヒドロフラン/水(200mL/200mL)に溶解し、水酸化リチウム(5.03g、209.99mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。TLCで反応が完了したことをモニタリングし、濃縮してテトラヒドロフランを除去し、6N塩酸でpHを5に調整し、白色固体を析出させ、ろ過し、ろ過ケーキを石油エーテルで2回洗浄し、固体を収集し、標題化合物2-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸 2C(白色固体、15.0g、収率55.44%)を得た。
2-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸(2C)
2-chloro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid
2-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸エチル 2B(30g、104.99mmol)をテトラヒドロフラン/水(200mL/200mL)に溶解し、水酸化リチウム(5.03g、209.99mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。TLCで反応が完了したことをモニタリングし、濃縮してテトラヒドロフランを除去し、6N塩酸でpHを5に調整し、白色固体を析出させ、ろ過し、ろ過ケーキを石油エーテルで2回洗浄し、固体を収集し、標題化合物2-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸 2C(白色固体、15.0g、収率55.44%)を得た。
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H)。
LC-MS m/z(ESI)= 258.10 [M+1]。
LC-MS m/z(ESI)= 258.10 [M+1]。
ステップ3:
2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(2D)
2-chloro-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
2-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸 2C(15g、58.21mmol)をジメチルアセトアミド(150mL)に溶解し、トリエチルアミン(7.38mL、58.21mmol)、ジフェニルアジドホスフェート(12.06mL、58.21mmol)を加え、続いて120℃まで徐々に昇温して1.5h撹拌しながら反応させた。TLCで反応が完了したことをモニタリングし、反応液を氷水に注ぎ、ろ過して固体を収集し、3回水洗し、真空濃縮乾燥して、標題化合物2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン 2D(白色固体、13.0g、収率87.69%)を得た。
2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(2D)
2-chloro-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
2-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸 2C(15g、58.21mmol)をジメチルアセトアミド(150mL)に溶解し、トリエチルアミン(7.38mL、58.21mmol)、ジフェニルアジドホスフェート(12.06mL、58.21mmol)を加え、続いて120℃まで徐々に昇温して1.5h撹拌しながら反応させた。TLCで反応が完了したことをモニタリングし、反応液を氷水に注ぎ、ろ過して固体を収集し、3回水洗し、真空濃縮乾燥して、標題化合物2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン 2D(白色固体、13.0g、収率87.69%)を得た。
1H NMR (400 MHz DMSO) δ 11.63 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 2H), 2.59-2.38 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H)。
LC-MS m/z (ESI) = 255.10 [M+1]。
LC-MS m/z (ESI) = 255.10 [M+1]。
ステップ4:
2-クロロ-7-エチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(中間体2)
2-chloro-7-ethyl-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン 2D(400mg、1.57mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、0℃で炭酸セシウム(511mg、1.57mmol)とヨードエタン(293mg、1.88mmol)を加えて1h撹拌しながら反応させた。反応が終了するまでTLCでモニタリングした後、10mLの水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ロータリーエバポレーションで有機溶媒を除去し、標題化合物2-クロロ-7-エチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン 中間体2(白色固体、290mg、収率65.32%)を得た。
2-クロロ-7-エチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(中間体2)
2-chloro-7-ethyl-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン 2D(400mg、1.57mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、0℃で炭酸セシウム(511mg、1.57mmol)とヨードエタン(293mg、1.88mmol)を加えて1h撹拌しながら反応させた。反応が終了するまでTLCでモニタリングした後、10mLの水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ロータリーエバポレーションで有機溶媒を除去し、標題化合物2-クロロ-7-エチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン 中間体2(白色固体、290mg、収率65.32%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 4.50 -4.41 (m, 1H), 3.99 -3.95 (m, 2H), 3.89 (q, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)。
LC-MS m/z (ESI) = 283.10 [M+1]。
LC-MS m/z (ESI) = 283.10 [M+1]。
実施例1 化合物Aの調製
4-((7-エチル-8-オキソ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)アミノ)-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド(化合物A)
4-((7-ethyl-8-oxo-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methylbenzamide
4-((7-エチル-8-オキソ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)アミノ)-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド(化合物A)
4-((7-ethyl-8-oxo-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methylbenzamide
4-アミノ-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド 中間体1(350mg、2.12mmol)、2-クロロ-7-エチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン 中間体2(150mg、0.53mmol)、炭酸セシウム(690mg、2.12mmol)及びメタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(72mg、0.08mmol)を1,4-ジオキサン(5mL)に溶解し、窒素ガス保護下で換気し、110℃で4h撹拌しながら反応させた。反応が終了するまでTLCでモニタリングし、濃縮した反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=20/1)、Pre-HPLCにより、標題化合物4-((7-エチル-8-オキソ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)アミノ)-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド 化合物A(白色固体、38mg、収率17.28%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 4.48-4.40 (m, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.85 (q, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.30 (s, 3H) 1.71-1.68 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)。
LC-MS m/z(ESI)= 415.20 [M+1]。
LC-MS m/z(ESI)= 415.20 [M+1]。
実施例2 化合物Aの結晶形Iの調製
化合物Aの固体530gを反応釜に移し、15.9Lの混合溶液(エタノール:水=12.7L:3.2L)を加えた。混合された懸濁液を還流まで昇温し(72℃から還流が開始し、固体が徐々に溶解し、76℃に昇温した後に安定に保持させ、固体が溶解し、黄色溶液となった。)、溶液が清澄になった後、撹拌しながら1時間還流させ、一晩放置して結晶をゆっくり析出させた。ろ過し、ろ過ケーキを60℃で16時間送風乾燥させた後、粉砕機で粉砕し、その後固体を再び60℃で16時間送風乾燥させた。
化合物Aの固体530gを反応釜に移し、15.9Lの混合溶液(エタノール:水=12.7L:3.2L)を加えた。混合された懸濁液を還流まで昇温し(72℃から還流が開始し、固体が徐々に溶解し、76℃に昇温した後に安定に保持させ、固体が溶解し、黄色溶液となった。)、溶液が清澄になった後、撹拌しながら1時間還流させ、一晩放置して結晶をゆっくり析出させた。ろ過し、ろ過ケーキを60℃で16時間送風乾燥させた後、粉砕機で粉砕し、その後固体を再び60℃で16時間送風乾燥させた。
実施例3 化合物Aの結晶形Iの調製
化合物A 1.050kg、エタノール23.0kg及び精製水9.3kgの混合溶液をこの順で反応釜に加え、反応液を80±5℃に昇温して1時間溶解した後、温度を65℃まで下げ、60±5℃に保持して1時間晶析させ、引き続き25℃まで降温し、20±5℃に保持して2時間晶析を継続した。ろ過し、製品を60±5℃で16時間乾燥させた。
化合物A 1.050kg、エタノール23.0kg及び精製水9.3kgの混合溶液をこの順で反応釜に加え、反応液を80±5℃に昇温して1時間溶解した後、温度を65℃まで下げ、60±5℃に保持して1時間晶析させ、引き続き25℃まで降温し、20±5℃に保持して2時間晶析を継続した。ろ過し、製品を60±5℃で16時間乾燥させた。
実施例4 化合物Aの結晶形IIの調製
化合物A 0.1kg、エタノール2.3kg及び精製水0.9kgをこの順で反応釜に加えて混合溶液を得た。混合液を80±5℃に昇温して1時間溶解した後、60±5℃に降温して1時間保持し、引き続き20±5℃に降温して2時間保持し、ろ過して得られたものを60±5℃で乾燥させた後、生成物を1,4-ジオキサンに加えて50℃で6日間撹拌し、室温で1日間真空乾燥させて固体を得た。
化合物A 0.1kg、エタノール2.3kg及び精製水0.9kgをこの順で反応釜に加えて混合溶液を得た。混合液を80±5℃に昇温して1時間溶解した後、60±5℃に降温して1時間保持し、引き続き20±5℃に降温して2時間保持し、ろ過して得られたものを60±5℃で乾燥させた後、生成物を1,4-ジオキサンに加えて50℃で6日間撹拌し、室温で1日間真空乾燥させて固体を得た。
実施例5 化合物Aの結晶形IIIの調製
化合物A 0.1kg、エタノール2.3kg及び精製水0.9kgをこの順で反応釜に加えて混合溶液を得た。混合液を80±5℃に昇温して1時間溶解した後、60±5℃に降温して1時間保持し、引き続き20±5℃に降温して2時間保持し、ろ過して得られたものを60±5℃で乾燥させた後、生成物を1,4-ジオキサンに加えて50℃で4日間懸濁撹拌し、室温で2時間真空乾燥させて固体を得た。
化合物A 0.1kg、エタノール2.3kg及び精製水0.9kgをこの順で反応釜に加えて混合溶液を得た。混合液を80±5℃に昇温して1時間溶解した後、60±5℃に降温して1時間保持し、引き続き20±5℃に降温して2時間保持し、ろ過して得られたものを60±5℃で乾燥させた後、生成物を1,4-ジオキサンに加えて50℃で4日間懸濁撹拌し、室温で2時間真空乾燥させて固体を得た。
実施例6 化合物Aの結晶形IVの調製
化合物A 0.1kg、エタノール2.3kg及び精製水0.9kgをこの順で反応釜に加えて混合溶液を得た。混合液を80±5℃に昇温して1時間溶解した後、60±5℃に降温して1時間保持し、引き続き20±5℃に降温して2時間保持し、ろ過して得られたものを60±5℃で乾燥させた後、生成物をアセトンに加えて室温で6日間懸濁撹拌し、室温で放置して乾燥させて固体を得た。
化合物A 0.1kg、エタノール2.3kg及び精製水0.9kgをこの順で反応釜に加えて混合溶液を得た。混合液を80±5℃に昇温して1時間溶解した後、60±5℃に降温して1時間保持し、引き続き20±5℃に降温して2時間保持し、ろ過して得られたものを60±5℃で乾燥させた後、生成物をアセトンに加えて室温で6日間懸濁撹拌し、室温で放置して乾燥させて固体を得た。
実施例7 化合物Aの結晶形Vの調製
化合物A 0.1kg、エタノール2.3kg及び精製水0.9kgをこの順で反応釜に加えて混合溶液を得た。混合液を80±5℃に昇温して1時間溶解した後、60±5℃に降温して1時間保持し、引き続き20±5℃に降温して2時間保持し、ろ過して得られたものを60±5℃で乾燥させた後、生成物を1,4-ジオキサンに加えて50℃で4日間懸濁撹拌し、室温で真空乾燥させた後、得られた固体を125℃に加熱し、室温まで冷却した。
化合物A 0.1kg、エタノール2.3kg及び精製水0.9kgをこの順で反応釜に加えて混合溶液を得た。混合液を80±5℃に昇温して1時間溶解した後、60±5℃に降温して1時間保持し、引き続き20±5℃に降温して2時間保持し、ろ過して得られたものを60±5℃で乾燥させた後、生成物を1,4-ジオキサンに加えて50℃で4日間懸濁撹拌し、室温で真空乾燥させた後、得られた固体を125℃に加熱し、室温まで冷却した。
実施例8 化合物Aの結晶形VIの調製
化合物A 0.1kg、エタノール2.3kg及び精製水0.9kgをこの順で反応釜に加えて混合溶液を得た。混合液を80±5℃に昇温して1時間溶解した後、60±5℃に降温して1時間保持し、引き続き20±5℃に降温して2時間保持し、ろ過して得られたものを60±5℃で乾燥させた後、生成物をアセトンに加えて室温で6日間懸濁撹拌し、室温で放置して乾燥させた後、得られた固体を130℃に加熱し、室温まで冷却した。
化合物A 0.1kg、エタノール2.3kg及び精製水0.9kgをこの順で反応釜に加えて混合溶液を得た。混合液を80±5℃に昇温して1時間溶解した後、60±5℃に降温して1時間保持し、引き続き20±5℃に降温して2時間保持し、ろ過して得られたものを60±5℃で乾燥させた後、生成物をアセトンに加えて室温で6日間懸濁撹拌し、室温で放置して乾燥させた後、得られた固体を130℃に加熱し、室温まで冷却した。
試験例1
実施例2で調製した化合物Aの結晶形Iについて、丹東浩元機器有限公司のX線回折装置を用いて、室温でグラファイト単色CuKα放射線(λ=1.54)で放射し、粉末回折パターンを得、データを分析した。
実施例2で調製した化合物Aの結晶形Iについて、丹東浩元機器有限公司のX線回折装置を用いて、室温でグラファイト単色CuKα放射線(λ=1.54)で放射し、粉末回折パターンを得、データを分析した。
実施例2で調製した化合物Aの結晶形Iの粉末X線回折データを表1に示す。
実施例2で調製した化合物Aの結晶形Iの粉末X線回折パターンを図1に示す。
試験例2
実施例3で調製した化合物Aの結晶形Iについて、X’Pert3及びEmpyrean 粉末X線回折分析装置によりXRPD結果を収集した。スキャンパラメータを表2に示す。
実施例3で調製した化合物Aの結晶形Iについて、X’Pert3及びEmpyrean 粉末X線回折分析装置によりXRPD結果を収集した。スキャンパラメータを表2に示す。
実施例3で調製した化合物Aの結晶形Iの粉末X線回折データを表3に示す。
実施例3で調製した化合物Aの結晶形Iの粉末X線回折パターンを図2に示す。
試験例3
実施例3で調製した化合物Aの結晶形Iについて、それぞれ熱重量分析(TGA)及び示差走査熱量分析(DSC)を行い、TGA及びDSCはそれぞれTA Q5000/Discovery 5500熱重量分析装置及びTA Discovery 2500示差走査熱量計により収集された。表4にはTGA及びDSCにおける測定パラメータを示す。試験結果はそれぞれ図3及び図4に示す通りであり、TGAスペクトルにおいて、230.0℃に加熱した時に重量が0.95%減少することが示され、DSCスペクトルにおいて、吸熱ピークのピーク値が238.4℃であることが示される。
実施例3で調製した化合物Aの結晶形Iについて、それぞれ熱重量分析(TGA)及び示差走査熱量分析(DSC)を行い、TGA及びDSCはそれぞれTA Q5000/Discovery 5500熱重量分析装置及びTA Discovery 2500示差走査熱量計により収集された。表4にはTGA及びDSCにおける測定パラメータを示す。試験結果はそれぞれ図3及び図4に示す通りであり、TGAスペクトルにおいて、230.0℃に加熱した時に重量が0.95%減少することが示され、DSCスペクトルにおいて、吸熱ピークのピーク値が238.4℃であることが示される。
試験例4
実施例3で調製した化合物Aの結晶形Iについて動的水分吸着測定を行い、動的水分吸着(DVS)曲線は、SMS(Surface Measurement Systems)のDVS Intrinsicにより収集された。25℃における相対湿度をLiCl、Mg(NO3)2及びKClの潮解点で補正し、DVS測定パラメータを表5に示す。試験結果は、図5に示す通りであり、図5から分かるように、本発明の化合物Aの結晶形Iのサンプルは、25℃の条件下で、0%RH～95%RH～0%RHの過程において重量変化が0.2%未満であり、当該サンプルは濡れ性がない又はほとんどないことが示される。DVS前後の粉末X線回折パターンの比較から、DVS前後で結晶形の転移がないことが示される。
実施例3で調製した化合物Aの結晶形Iについて動的水分吸着測定を行い、動的水分吸着(DVS)曲線は、SMS(Surface Measurement Systems)のDVS Intrinsicにより収集された。25℃における相対湿度をLiCl、Mg(NO3)2及びKClの潮解点で補正し、DVS測定パラメータを表5に示す。試験結果は、図5に示す通りであり、図5から分かるように、本発明の化合物Aの結晶形Iのサンプルは、25℃の条件下で、0%RH～95%RH～0%RHの過程において重量変化が0.2%未満であり、当該サンプルは濡れ性がない又はほとんどないことが示される。DVS前後の粉末X線回折パターンの比較から、DVS前後で結晶形の転移がないことが示される。
試験例5
試験例2の試験条件を用いて、結晶形IIのXRPD結果を収集した。結晶形IIの粉末X線回折データを表6に示す。
試験例2の試験条件を用いて、結晶形IIのXRPD結果を収集した。結晶形IIの粉末X線回折データを表6に示す。
結晶形IIの粉末X線回折パターンを図6に示す。
試験例6
試験例3の試験条件を用いて、結晶形IIの熱重量分析(TGA)及び示差走査熱量分析(DSC)を行い、試験結果はそれぞれ図7及び図8に示す通りであり、TGAスペクトルにおいて、90℃に加熱した時に4.47%の段階式減量があることが示され、DSCスペクトルにおいて、97.5℃(ピーク温度)及び236.1℃(開始温度)に2つの吸熱ピークがあり、155.3℃(ピーク温度)に1つの発熱ピークがあることが示される。
試験例3の試験条件を用いて、結晶形IIの熱重量分析(TGA)及び示差走査熱量分析(DSC)を行い、試験結果はそれぞれ図7及び図8に示す通りであり、TGAスペクトルにおいて、90℃に加熱した時に4.47%の段階式減量があることが示され、DSCスペクトルにおいて、97.5℃(ピーク温度)及び236.1℃(開始温度)に2つの吸熱ピークがあり、155.3℃(ピーク温度)に1つの発熱ピークがあることが示される。
試験例7
試験例2の試験条件を用いて、結晶形IIIのXRPD結果を収集した。結晶形IIIの粉末X線回折データを表7に示す。
試験例2の試験条件を用いて、結晶形IIIのXRPD結果を収集した。結晶形IIIの粉末X線回折データを表7に示す。
結晶形IIIの粉末X線回折パターンを図9に示す。
試験例8
試験例3の試験条件を用いて、結晶形IIIの熱重量分析(TGA)及び示差走査熱量分析(DSC)を行い、試験結果はそれぞれ図10及び図11に示す通りであり、TGAスペクトルにおいて、100℃に加熱した時に重量が2.5%減少し、引き続き150℃に加熱した時に17.7%の段階式減量があることが示され、DSCスペクトルにおいて、112.1℃(開始温度)に脱水又は溶媒によるものと推測される1つの吸熱シグナルがあり、234.7℃及び236.7℃(ピーク温度)に2つの吸熱ピークがあることが示される。
試験例3の試験条件を用いて、結晶形IIIの熱重量分析(TGA)及び示差走査熱量分析(DSC)を行い、試験結果はそれぞれ図10及び図11に示す通りであり、TGAスペクトルにおいて、100℃に加熱した時に重量が2.5%減少し、引き続き150℃に加熱した時に17.7%の段階式減量があることが示され、DSCスペクトルにおいて、112.1℃(開始温度)に脱水又は溶媒によるものと推測される1つの吸熱シグナルがあり、234.7℃及び236.7℃(ピーク温度)に2つの吸熱ピークがあることが示される。
試験例9
試験例2の試験条件を用いて、結晶形IVのXRPD結果を収集した。結晶形IVの粉末X線回折データを表8に示す。
試験例2の試験条件を用いて、結晶形IVのXRPD結果を収集した。結晶形IVの粉末X線回折データを表8に示す。
結晶形IVの粉末X線回折パターンを図12に示す。
試験例10
試験例3の試験条件を用いて、結晶形IVの熱重量分析(TGA)及び示差走査熱量分析(DSC)を行い、試験結果はそれぞれ図13及び図14に示す通りであり、TGAスペクトルにおいて120℃に加熱した時に11.3%の段階式減量があり、DSCスペクトルにおいて106.8℃及び235.4℃(開始温度)に2つの吸熱ピークがあることが示される。
試験例3の試験条件を用いて、結晶形IVの熱重量分析(TGA)及び示差走査熱量分析(DSC)を行い、試験結果はそれぞれ図13及び図14に示す通りであり、TGAスペクトルにおいて120℃に加熱した時に11.3%の段階式減量があり、DSCスペクトルにおいて106.8℃及び235.4℃(開始温度)に2つの吸熱ピークがあることが示される。
試験例11
試験例2の試験条件を用いて、結晶形VのXRPD結果を収集した。結晶形Vの粉末X線回折データを表9に示す。
試験例2の試験条件を用いて、結晶形VのXRPD結果を収集した。結晶形Vの粉末X線回折データを表9に示す。
結晶形Vの粉末X線回折パターンを図15に示す。
試験例12
試験例3の試験条件を用いて、結晶形Vの熱重量分析(TGA)及び示差走査熱量分析(DSC)を行い、試験結果は、それぞれ図16及び図17に示す通りであり、TGAスペクトルにおいて、サンプルを230℃に加熱した時に重量が1.8%減少し、DSCスペクトルにおいて、234.7℃及び236.7℃(ピーク温度)に2つの吸熱シグナルがあることが示される。
試験例3の試験条件を用いて、結晶形Vの熱重量分析(TGA)及び示差走査熱量分析(DSC)を行い、試験結果は、それぞれ図16及び図17に示す通りであり、TGAスペクトルにおいて、サンプルを230℃に加熱した時に重量が1.8%減少し、DSCスペクトルにおいて、234.7℃及び236.7℃(ピーク温度)に2つの吸熱シグナルがあることが示される。
試験例13
試験例2の試験条件を用いて、結晶形VIのXRPD結果を収集した。結晶形VIの粉末X線回折データを表10に示す。
試験例2の試験条件を用いて、結晶形VIのXRPD結果を収集した。結晶形VIの粉末X線回折データを表10に示す。
結晶形VIの粉末X線回折パターンを図18に示す。
試験例14
試験例3の試験条件を用いて、結晶形VIの熱重量分析(TGA)及び示差走査熱量分析(DSC)を行い、試験結果はそれぞれ図19及び図20に示す通りであり、TGAスペクトルにおいて、サンプルを200℃に加熱した時に重量が1.0%減少し、DSCスペクトルにおいて、235.1℃(開始温度)に1つの吸熱ピークがあることが示される。
試験例3の試験条件を用いて、結晶形VIの熱重量分析(TGA)及び示差走査熱量分析(DSC)を行い、試験結果はそれぞれ図19及び図20に示す通りであり、TGAスペクトルにおいて、サンプルを200℃に加熱した時に重量が1.0%減少し、DSCスペクトルにおいて、235.1℃(開始温度)に1つの吸熱ピークがあることが示される。
試験例15
結晶形Iを80℃/閉鎖及び60℃/閉鎖条件下で1日間放置しても、25℃/60%RH/開放及び40℃/75%RH/開放条件下で1週間放置しても、結晶形の転移又は純度の低下が生じておらず(XRPDにより結晶形を測定して物理的安定性を評価し、HPLCにより純度を測定して化学的安定性を評価した。)、結晶形Iが評価条件下で良好な固形安定性を有することが示される。
結晶形Iを80℃/閉鎖及び60℃/閉鎖条件下で1日間放置しても、25℃/60%RH/開放及び40℃/75%RH/開放条件下で1週間放置しても、結晶形の転移又は純度の低下が生じておらず(XRPDにより結晶形を測定して物理的安定性を評価し、HPLCにより純度を測定して化学的安定性を評価した。)、結晶形Iが評価条件下で良好な固形安定性を有することが示される。
生体試験例
1．DNA-PKキナーゼ阻害試験
DNA-PKキナーゼに対する化合物の阻害活性を、DNA-PK kinase assay kit(Promega社より購入、カタログNo.:V4107、Lot No.:0000366495)により検出した。化学発光により結果を定量し、具体的な実験手順は以下の通りである。
1．DNA-PKキナーゼ阻害試験
DNA-PKキナーゼに対する化合物の阻害活性を、DNA-PK kinase assay kit(Promega社より購入、カタログNo.:V4107、Lot No.:0000366495)により検出した。化学発光により結果を定量し、具体的な実験手順は以下の通りである。
i.キットの仕様書に従って異なる濃度のADP-蛍光検量線を構築した。
ii.384ウェルの白色板に5μLの反応系を調製し、各ウェルにそれぞれ1μL化合物(濃度勾配をそれぞれ1μM、200nM、40nM、8nM、1.6nM、0.32nM、0.064nM、0.013nMに設定)、20units DNA-PKキナーゼ、0.2μg/μL基質、10μg/μL DNA、50μM ATP、1%DMSOを添加した。
iii.均一に混合し、遠心し(1000rpm、30s)、37℃で60minインキュベートした。
iv.5μLのADP‐GloTM Reagentを添加して反応を停止させ、均一に混合し、遠心し(1000rpm、30s)、室温で40minインキュベートした。
v.10μLのキナーゼ検出試薬(Kinase Detection Reagent)を加え、振とうして均一に混合し、遠心し(1000rpm、30s)、室温で30minインキュベートした。
vi.蛍光値をマイクロプレートリーダー(Thermo fisher、Varoskan LUX)により測定した。GraphPad Prism 8を用いてIC50を算出し、結果を表11に示す。
注:比較例は、J. Med. Chem(2020),63(7),3461-3471の化合物3であり、その調製方法に従って調製された。
結果により、比較例に比べて、本発明の化合物がDNA-PKキナーゼに対してより顕著な阻害効果を有することが示される。
2.薬物動態測定
2.1 試験材
ICRマウス(北京維通華実験動物技術有限公司より購入)
2.1 試験材
ICRマウス(北京維通華実験動物技術有限公司より購入)
2.2 実験手順
(1)健康な雄ICRマウス(18～22g)を用意し、化合物ごとに18匹を使用して、2群(ivとpo群)に分けて各群9匹とし、各時点で3匹を選取して採血した。
(1)健康な雄ICRマウス(18～22g)を用意し、化合物ごとに18匹を使用して、2群(ivとpo群)に分けて各群9匹とし、各時点で3匹を選取して採血した。
(2)一晩絶食(飲水は自由)させた後、5%DMSO、95%の30%HP-β-CD(v:v)を溶媒として本発明化合物を溶解した(又は懸濁液を形成した)。それぞれ尾静脈(iv、1mg/kg)、強制経口投与(po、10mg/kg)により投与した。
(3)iv群は、それぞれ投与後5min、15min、0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24hに顎下静脈から0.1mL採血し、EDTA-K2で抗凝固させ、4℃で5min遠心分離して血漿を得、測定するまでに-20℃で保存した。
(4)po群は、それぞれ投与前及び投与後15min、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24hに顎下静脈から0.1mL採血し、処理方法は、静脈群と同じであった。
(5)LC/MS/MS法により血漿における本発明化合物の濃度を測定した。
(6)結果の算出及びフィッティングは、AB社のAnalyst 1.6を用いて行った。
試験結果から、化合物A及び結晶形I、結晶形II、結晶形III、結晶形IV、結晶形V、結晶形VIは、いずれも良好な薬物動態特性を有することが示される。
本発明は、明細書において具体的な実施形態について詳細に説明したが、上記の実施形態は、例示的なものであり、本発明を限定するものではないことは、当業者に理解される。当業者は、本発明の原理から逸脱することなく、本発明に対して若干の改良及び修飾を行うことができ、これらの改良及び修飾によって得られる技術案も、本発明の特許請求の範囲の保護範囲に含まれる。
Claims (16)
- 式(A)で表される化合物の結晶。
- 結晶形Iは、Cu-Kα放射による粉末X線回折パターンにおいて2θ位置:9.859°±0.3°、14.759°±0.3°、19.679°±0.3°、19.961°±0.3°に特徴的な回折ピークを有することを特徴とする請求項1に記載の結晶。
- 結晶形Iは、Cu-Kα放射による粉末X線回折パターンにおいてさらに2θ位置:4.979°±0.2°、15.759°±0.2°、19.339°±0.2°、22.481°±0.2°、24.641°±0.2°に特徴的な回折ピークを有することを特徴とする請求項2に記載の結晶。
- 結晶形Iは、Cu-Kα放射による粉末X線回折パターンにおいてさらに2θ位置:12.120°±0.2°、18.802°±0.2°、21.822°±0.2°に特徴的な回折ピークを有することを特徴とする請求項3に記載の結晶。
- 結晶形Iの粉末X線回折パターンは、基本的に図1又は図2に示すとおりであることを特徴とする請求項4に記載の結晶。
- 結晶形IのTGA曲線は、基本的に図3に示すとおりであることを特徴とする請求項2～5のいずれか一項に記載の結晶。
- 結晶形IのDSC曲線は、基本的に図4に示すとおりであることを特徴とする請求項2～5のいずれか一項に記載の結晶。
- 結晶形IIの粉末X線回折パターンは、基本的に図6に示すとおりであることを特徴とする請求項1に記載の結晶。
- 結晶形IIIの粉末X線回折パターンは、基本的に図9に示すとおりであることを特徴とする請求項1に記載の結晶。
- 結晶形IVの粉末X線回折パターンは、基本的に図12に示すとおりであることを特徴とする請求項1に記載の結晶。
- 結晶形Vの粉末X線回折パターンは、基本的に図15に示すとおりであることを特徴とする請求項1に記載の結晶。
- 結晶形VIの粉末X線回折パターンは、基本的に図18に示すとおりであることを特徴とする請求項1に記載の結晶。
- 請求項2～7のいずれか一項に記載の結晶形Iの製造方法であって、
前記製造方法は、
化合物Aを溶媒に溶解させ、還流まで昇温して固体を溶解させた後、放冷して晶析させ、ろ過乾燥して結晶形Iを得る方法1、又は
化合物Aを溶媒に溶解させ、75℃～85℃に昇温して固体を溶解させた後、55℃～65℃まで降温して晶析させ、さらに15℃～25℃まで降温して晶析させ、ろ過乾燥して結晶形Iを得る方法2から選択され、
前記溶媒は、アルコール系溶媒又はアルコール系溶媒と水との混合溶媒から選択される、ことを特徴とする製造方法。 - 治療有効量の請求項1～12のいずれか一項に記載の結晶形、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1～12のいずれか一項に記載の結晶形又は請求項14に記載の医薬組成物の、DNA-PK阻害剤の製造における使用。
- 請求項1～12のいずれか一項に記載の結晶形又は請求項14に記載の医薬組成物の、癌を治療及び予防するための薬物の製造における使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111112867 | 2021-09-23 | ||
| CN202111112867.2 | 2021-09-23 | ||
| PCT/CN2022/120890 WO2023046072A1 (zh) | 2021-09-23 | 2022-09-23 | 咪唑啉酮衍生物的晶型 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2024533674A true JP2024533674A (ja) | 2024-09-12 |
Family
ID=85719314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2024518401A Pending JP2024533674A (ja) | 2021-09-23 | 2022-09-23 | イミダゾリノン誘導体の結晶形 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240391921A1 (ja) |
| EP (1) | EP4406955A1 (ja) |
| JP (1) | JP2024533674A (ja) |
| KR (1) | KR20240063972A (ja) |
| CN (1) | CN117412969A (ja) |
| AU (1) | AU2022350562A1 (ja) |
| CA (1) | CA3232656A1 (ja) |
| MX (1) | MX2024003693A (ja) |
| TW (1) | TWI826013B (ja) |
| WO (1) | WO2023046072A1 (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110118238A1 (en) * | 2007-08-23 | 2011-05-19 | Astrazeneca Ab | 2-anilinopurin-8-ones as inhibitors of ttk/mps1 for the treatment of proliferative disorders |
| US9708326B2 (en) * | 2013-02-25 | 2017-07-18 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| WO2021136463A1 (zh) * | 2019-12-31 | 2021-07-08 | 成都百裕制药股份有限公司 | 嘌呤衍生物及其在医药上的用途 |
| EP4137491A4 (en) * | 2020-04-17 | 2024-05-08 | Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co., Ltd. | IMIDAZOLINONE DERIVATIVE AND ITS USE IN MEDICINE |
-
2022
- 2022-09-23 EP EP22872116.3A patent/EP4406955A1/en active Pending
- 2022-09-23 MX MX2024003693A patent/MX2024003693A/es unknown
- 2022-09-23 TW TW111136242A patent/TWI826013B/zh active
- 2022-09-23 JP JP2024518401A patent/JP2024533674A/ja active Pending
- 2022-09-23 WO PCT/CN2022/120890 patent/WO2023046072A1/zh active Application Filing
- 2022-09-23 AU AU2022350562A patent/AU2022350562A1/en active Pending
- 2022-09-23 KR KR1020247012844A patent/KR20240063972A/ko active Pending
- 2022-09-23 CA CA3232656A patent/CA3232656A1/en active Pending
- 2022-09-23 US US18/694,646 patent/US20240391921A1/en active Pending
- 2022-09-23 CN CN202280033900.9A patent/CN117412969A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4406955A1 (en) | 2024-07-31 |
| TW202313614A (zh) | 2023-04-01 |
| KR20240063972A (ko) | 2024-05-10 |
| TWI826013B (zh) | 2023-12-11 |
| CN117412969A (zh) | 2024-01-16 |
| CA3232656A1 (en) | 2023-03-30 |
| US20240391921A1 (en) | 2024-11-28 |
| MX2024003693A (es) | 2024-04-09 |
| WO2023046072A1 (zh) | 2023-03-30 |
| AU2022350562A1 (en) | 2024-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2284167B2 (en) | Crystalline form of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide | |
| CN108779126B (zh) | 2-[(2s)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3h)-酮半水合物的结晶形式 | |
| CN109689641B (zh) | 一种取代的2-氢-吡唑衍生物的晶型、盐型及其制备方法 | |
| CN107531678B (zh) | Egfr抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用 | |
| PT2426118E (pt) | Processos para preparação de formas polimórficas de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6- diona | |
| US8946249B2 (en) | Compound, certain novel forms thereof, pharmaceutical compositions thereof and methods for preparation and use | |
| WO2020164603A1 (zh) | 固体形式的fgfr抑制剂化合物及其制备方法 | |
| CN117769560A (zh) | Egfr抑制剂的盐、晶型及其组合物和应用 | |
| WO2023093861A1 (zh) | Axl激酶抑制剂的单对甲苯磺酸盐及其晶型 | |
| JP6974618B2 (ja) | Ｆｇｆｒ及びｖｅｇｆｒ阻害剤としての化合物の塩形態、結晶形およびその製造方法 | |
| JP2024533674A (ja) | イミダゾリノン誘導体の結晶形 | |
| US20240116925A1 (en) | Salt of nitrogen-containing fused heterocyclic compound or crystal form thereof, and preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and use thereof | |
| TW202024087A (zh) | 四氫哌喃基胺基－吡咯并嘧啶酮化合物的固體形式 | |
| CN116178433A (zh) | Axl激酶抑制剂的盐及其制备方法和用途 | |
| EP3941472A1 (en) | <smallcaps/>? ? ?n? ? ? ? ?crystalline and amorphous forms of-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-5-fluoro-4-(3-isopropyl-2-methyl-2 <ns1:i>h</ns1:i>?-indazol-5-yl)pyrimidin-2-amine and its salts, and preparation methods and therapeutic uses thereof | |
| WO2024027825A1 (zh) | 一种cdk抑制剂及其磷酸盐的多晶型 | |
| WO2022199699A1 (zh) | 含氮稠杂环化合物的盐的晶型及其制备方法和应用 | |
| RU2793759C2 (ru) | Кристаллическая форма пиридо[3,4-d]пиримидинового производного | |
| CN112654623B (zh) | 新型氮杂三环类化合物的盐型、晶型及其用途 | |
| EP3546456B1 (en) | Crystal of pyrido[3, 4-d]pyrimidine derivative or solvate thereof | |
| TW202337447A (zh) | 含氮并環類衍生物抑制劑的酸式鹽或晶型及其製備方法和應用 | |
| CN119451965A (zh) | 三唑并吡嗪衍生物的樟脑磺酸盐 | |
| BR112019009448B1 (pt) | Cristal de um composto, seu uso e composição farmacêutica | |
| EA043251B1 (ru) | Кристаллическая форма соединения для ингибирования активности cdk4/6 и ее применение | |
| JP2019529465A (ja) | キナゾリン誘導体の塩、その製造方法および使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240510 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240510 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20250107 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20250304 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20250306 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20250304 |