CZ302459B6

CZ302459B6 - Krystalová forma 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, zpusoby její prípravy, tato forma pro použití jako lécivo, farmaceutický prostredek tuto formu obsahující a použití této form

Info

Publication number: CZ302459B6
Application number: CZ20013672A
Authority: CZ
Inventors: Christian Englert@Heinrich; Gerlach@Uwe; Metzenthin@Tobias; Schneider@Harald
Original assignee: Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1999-04-16
Filing date: 2000-04-04
Publication date: 2011-06-01
Also published as: AU4542800A; DK1173418T3; US6723751B1; HK1046270A1; HUP0200791A2; TWI276622B; HU229082B1; MXPA01010275A; CA2370388C; RS50916B; HK1046270B; HRP20010744A2; EP1173418B1; TR200501142T2; YU72001A; SK287175B6; SI1173418T1; ATE311364T1; WO2000063167A1; IL145921A

Abstract

Vynález se týká nové krystalové formy 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, vykazující v rentgenovém difrakcním diagramu pri použití CuK.sub..alfa.1.n. charakteristické rentgenové reflexe, jejíž príprava spocívá v reakci 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu s bazickou sodnou slouceninou napr. v methanolu nebo jeho smesi pri teplote od -10 .degree.C do +40 .degree.C, nebo se pripraví z krystalové formy 4, a její použití pro lécení a profylaxi srdecních arytmií, ischemických stavu srdce, pro prevenci náhlého srdecního selhání, atd. nebo jako inhibitor draslíkových kanálku senzitivních na ATP.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nové krystalové formy 3 sodné soli 5—chlor-2-methoxy-N-[2--(4--methoxy-3io methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, způsobů její přípravy, jejího použití a farmaceutického prostředku, který tuto krystalovou formu 3 obsahuje jako účinnou látku.

is Dosavadní stav techniky

5-Chlor--2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methy laminothiokarbonylaminosulfonyl fenyl)ethyljbenzamid vzorce I

také dále zkracovaný jako „benzamid I“ je popsán například v US patentech 5 574 069 a 5 776 980 a odpovídajících publikacích, například EP-A-612 724, kteréjsou zde zařazenyjako odkaz a jejichž obsah je jednoznačně částí tohoto popisu. Benzamid I má cenné farmakologické vlastnosti. ínhibuje draslíkové kanálky citlivé na ATP a prodlužuje nebo normalizuje zkrácený akční potenciál buněk srdečního svalu, jaký může nastat při ischemickém stavu srdce, aniž by způsobovaly výraznou depolarizaci buněčných membrán β-buněk pankreasu a hypoglykemický účinek. Benzamid I a jeho fyziologicky tolerovatelné sole jsou vhodné jako farmaceuticky aktivní sloučeniny pro prevenci a léčení různých stavů onemocnění, například srdeční arytmie, jako ventrikulámí fibrilace, ischemických stavů srdce nebo zeslabená kontrakční síla myokardu nebo pro prevenci neočekávaného srdečního úmrtí. Benzamid I a/nebo fyziologicky tolerovatelné sole se s výhodou pro tyto účely používají ve formě farmaceutických prostředků, které jsou přizpůsobeny, s ohledem na jejich složení a na aplikační formě, pro požadovaný lékařský efekt žádný ve speciálních případech, například ve formě pevných preparátů, jako jsou tablety nebo kapsle nebo ve formě kapalných preparátů, jako j sou injekční roztoky a infúze.

Pro přípravu farmaceutických prostředků je často žádoucí používat farmaceuticky aktivní sloučeniny, které mají kyselou nebo bazickou skupinu, ve formě specifických solí, které mají například výhodnější rozpustnost, výhodnější absorpční vlastnosti, výhodnější stabilitu nebo obecně výhod40 nejší charakteristické vlastnosti. Použití specifických solí může také být výhodou při přípravě aktivní sloučeniny nebo farmaceutického prostředku nebo může být výhodné s ohledem na dodržování požadavků orgánů pro kontrolu léčiv. Pro produkci roztoků farmaceuticky aktivních sloučenin je zejména potřebné, aby roztoky, ve kterých rozpouštědlem je voda nebo převážně voda, se pro dosažení dostačující rozpustnosti používaly farmaceuticky aktivní sloučeniny ve formě vhodné farmaceuticky tolerovatelné soli.

Atom vodíku vázaný na atom dusíku thiomočovinové skupiny v benzamidu I, který je vázán na sulfonylovou skupinu má relativně vysokou kyselost. Benzamid I může tvořit sole s bázemi,

- 1 CZ 302459 B6 například sole s kovy, ve kterých je atom vodíku nahrazen jednovazným iontem kovu, nebo ekvivalentem vícevazného iontu kovu, které mohou být formálně reprezentovány vzorcem II

(Π), ve kterém kation M může být například jednovazný kation kovu nebo jeden ekvivalent polyvazného kationtů kovu, například ion sodíku, draslíku nebo ekvivalent iontu vápníku nebo hořčíku. Výhodnou solí pro přípravu farmaceutických prostředků je sodná sůl benzamidu I, formálně reprezentovaná vzorcem lil

(III).

Rozumí se však, že ve vzorci III význam není takový jak je znázorněn, ale v každém případě je jak v pevné tak rozpuštěné sodné soli relativní uspořádání sodného iontu a organického aniontu. Sodný ion může být také umístěn v jiné pozici relativně k atomům aniontu, například může být koordinován s atomem síry thiomočovinové skupiny. Sodná sůl benzamidu I může, být například, stejně reprezentována vzorcem IV

Na⁺ (iv), ve kterém však neznamená, že význam jednoduchých a dvojných vazeb reprezentují přesně vazebné uspořádání, nebo sodná sůl benzamidu I může být reprezentována empirickým vzorcem CiqhbiCINjNaOsS?.

Příprava benzamidu I se provádí podle detailního popisu v US patentech 5 574 069 a 5 776 980 a odpovídajících publikací, například EP-A-612 724 deprotonací 5-chlor-2-niethoxv- N-[2-(4methoxy-3-aminosul fony Ifeny l)ethyl] benzamidu použitím hydridu sodného a následnou reakcí s methy lisothiokyanátem. Izolace sodné soli benzamidu I vznikající jako meziprodukt z reakční směsi není však popsána a sodná sůl také není detailně charakterizována. Nalitím reakční směsi do kyseliny chlorovodíkové se sodná sůl převede na neutrální sul fony Imočov inu vzorce I, která se pak izoluje filtrací. Samotná sodná sůl se z reakění směsi může izolovat podle dosavadního stavu pouze s velkými obtížemi. Sůl zůstává jasně rozpuštěná v získané reakční směsi. Není mož. 7 CZ 302459 B6 né ji vysrážet ve formě filtrovatelné pevné látky ani ochlazením ani zahuštěním. Přidáním nepolárního rozpouštědla, jako je například diisopropylether, se reakční produkt vysráží ve formě oleje, který je značně kontaminován a který je nevhodný pro použití ve farmaceutických prostředcích a který by byl použitelný pouze po pracných čisticích operacích. Navíc postup popsaný v dosavadním stavu techniky používá pro přípravu sodné soli hydrid sodný, který při reakci uvolňuje plynný vodík, což komplikuje nutná opatření na aparaturu a bezpečnostní opatření při výrobě v průmyslovém měřítku. Účelem tohoto vynálezu bylo nalezení dostupného jednoduchého postupu přípravy sodné soli benzamidu I, proveditelného v průmyslovém měřítku a ve formě vhodné pro farmaceutické účely.

Nyní bylo zjištěno, že sodná sůl benzamidu I se může připravit v pevné krystalické formě vhodné pro farmaceutické účely reakcí benzamidu I s bazickou sodnou solí, jako například s hydroxidem sodným nebo alkoholáty sodíku. S překvapením bylo nalezeno, že pevná krystalická sodná sůl benzamidu I se může vyskytovat v řadě různých krystalových modifikací, například v polymorfních formách, které se mohou připravit specificky úpravou reakčních podmínek a/nebo podmínek krystalizace a které se liší svými fyzikálně-chemickými vlastnosti. Tyto krystalové modifikace se například liší v rozpustnosti, rychlosti rozpouštění nebo v chování při farmaceutickém zpracovávání a umožňují výrobu farmaceutických prostředků s různými profily vlastností vycházeje z jedné základní matečné sloučeniny.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je krystalová forma 3 sodné soli 5-chior-2_methoxy-N-[2-(4-methoxy-3methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, která má při použití CuKai záření v rentgenovém difrakčním diagramu rentgenové reflexe při následujících difrakčních úhlech 2Theta (v °):

silné rentgenové reflexe: 8,35°, 11,75°, 11,95°, 13,70°, 19,75°, 20,90°, 21,90°, 24,90°, 26,40°, 28,45°, středně silné rentgenové reflexe: 12,45°, 15,80°, 16,45°, 18,10°, 18,45°, 19,35°, 19,45°, 21,40°, 22,20°, 23,00°, 25,15°, 25,45°, 30,15°.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy krystalové formy 3 sodné soli 5-chlor-2meth oxy-N~[2-(4-methoxy-3-methy laminoth i okarbony I am inosu 1 fony lfeny 1 )ethy I] benzam idu, vyznačený tím, že se 5-chlor-2-methoxy-N-[2~(4-tnethoxy-3_methylaminothÍokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamid nechá reagovat s bazickou sodnou sloučeninou v methanolu, ve směsi methanolu a vody, v tetrahydrofuranu, v dimethylformamidu, v N-methylpyrrolidonu nebo v dimethylsulfoxidu nebo ve směsi methanolu s jedním nebo více rozpouštědly jako je tetrahydrofuran, dimethylformamid, N—methyl pyrrol i don a dimethylsulfoxíd při teplotách od -10 °C do +40 °C.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy krystalové formy 3 sodné soli 5-chIor-2methoxy-N—[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfony lfeny l)ethyl]benzamidu vyznačený tím, že se krystalové modifikace 4 sodné soli 5-chlor-2~methoxy-N-[2-(4methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, která má při použití CuK_a] záření v rentgenovém difrakčním diagramu rentgenové reflexe při následujících difrakčních úhlech 2Theta (v °C):

silné rentgenové reflexe: 8,70°, 8,95°, 10,85°, 12,20°, 20,50°, 21,30°, 23,85°, středně silné rentgenové reflexe: 7,40°, 10,45°, 12,60°, 15,65°, 16,30°, 17,75°, 18,10°, 19,20°, 22,90°, 24,60°, 25,35°, 25,60°, 25,95°, 28,70°,

-3CZ 302459 B6 zahřívá na teplotu od +75 °C do + 100 °C v ethanolu nebo ve směsi ethanolu a vody.

Předmětem vynálezu je rovněž výše definovaná krystalová forma 3 sodné soli 5-ch1or-2methoxy-N-[2-(4- methoxy-3-methy lam inothiokarbony lami nosu Ifony [feny l)ethyl]benzamidu pro použití jako léčivo.

Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek vyznačený tím, že obsahuje výše definovanou krystalovou formu 3 sodné soli 5 -chlor-2-methoxy-N-[2~(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu a farmaceuticky použitelný nosič.

Předmětem vynálezu je rovněž použití výše definované krystalové formy 3 sodné soli 5-chlor-2~ methoxy-N-[2-(4-methoxy-3~methylaminothiokarbony lam inosu Ifony i feny l)ethyl] benzamidu pro výrobu léčiva pro léčení a profylaxi srdečních arytmií, ischemických stavů srdce nebo oslabených myokardiálních stahů, pro prevenci náhlého srdečního úmrtí, pro zlepšení srdečních funkcí při transplantacích srdce nebo jako inhibitor draslíkových kanálků senzitivních na ATP.

Uvedená rentgenová difrakční data byla získána z krystalických prášků v transmisi na STAPID dvouokruhovém difraktometru Stoe (Darmstadt, NSR). Uvedené difrakční úhly 2Theta rentgenových difrakcí jsou hodnoty zaokrouhlené na násobek 0,05. Rentgenové difrakce, které mají zaokrouhlenou relativní intenzitu 50 % nebo více intenzity nejsilnější reflexe jsou označeny jako silné rentgenové reflexe, a rentgenové reflexe jejichž zaokrouhlená relativní intenzita je 20 % nebo více, ale méně než 50 % intenzity nej silnější reflexe, jsou označovány jako středně silné rentgenové reflexe. Další detaily týkající se rentgenových difrakčních diagramů, které mohou také sloužit pro další charakterizaci krystalové formy 3 jsou uvedeny níže. Rentgenový difrakční diagram získaný za uvedených podmínek je zobrazen na obr. 1. Na obr. 1 je difrakční úhel 2Theta (v°) vynesen na vodorovné ose a intenzita je vynesena na svislé ose.

Krystalová forma 3 sodné soli benzamidu I je dobře krystalující bezbarvou pevnou látkou, která je vynikajícím způsobem fíltrovatelná, může se rychle sušit aje v suchém stavu dobře sypká. Pevná látka je stabilní pri skladování pri běžné teplotě a také v prostředí s vyšší atmosférickou vlhkostí. Krystalová forma má vynikající rozpustnost ve vodě, což je zejména výhodné pro použití ve farmaceutických prostředcích, zejména při přípravě roztoků, například pro intravenosní aplikaci, ale také pro přípravu farmaceutických prostředků které se mají aplikovat orálně. Vzhledem k dobré krystalizovatelnosti je krystalová forma 3 podle vynálezu snadno získatelná jednoduchými způsoby ve vysoké čistotě, která umožňuje farmaceutické využití bez dalších čisticích stupňů a která tak podstatně zjednoduší výrobní postup přípravy aktivních sloučenin ve velkém průmyslovém měřítku a snižují tak náklady tím, že se šetří čas, aparatury a rozpouštědla. Vynález zahrnuje krystalickou formu 3 sodné soli benzamidu 1 jak ve formě prosté rozpouštědel, tak ve formě solvátů, například hydrátů nebo aduktů s alkoholy, jako je methanol nebo ethanol.

Vhodnými bazickými sodnými sloučeninami pro převedení benzamidu I na sodnou sůl jsou například hydroxid sodný, a alkoholáty sodné, zejména sodné sole alkanolů s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, propoxid sodný, ale také například sodné sloučeniny, jako je uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný. Výhodnými bazickými sloučeninami jsou hydroxid sodný, methoxid sodný a ethoxid sodný, zejména hydroxid sodný. Pri převádění benzamidu I na sůl se také mohou použít dvě nebo více bazické sloučeniny, například hydroxidu sodného s jedním nebo dvěma ze sloučenin methoxidu sodného a ethoxidu sodného. Sodné sloučeniny, jako je hydroxid sodný nebo alkoholáty sodné se s výhodou používají v ekvimolámích množstvích nebo v přebytku, vztaženo na benzamid I. Zejména výhodné je použití asi 1 do asi 2 molů, velmi výhodné je použití asi 1 do 1,5 molů, zejména výhodné je použití asi 1 do 1,3 molů hydroxidu sodného a/nebo alkoxidu sodného na mol benzamidu I. Bazické sodné sloučeniny se mohou použít v pevné formě nebo ve formě jejich roztoků nebo suspenzí.

Výhodnými rozpouštědly pro převedení benzamidu 1 na sodnou sůl jsou polární organická rozpouštědla, například alkoholy, zejména alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methanol, ethanol,

-4 CZ 302459 B6 n-propanol nebo isopropanol, ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan, mono- a dimethyl a monoa diethylethery ethylenglykolu a diethy lenglykolu, amidy, jako je dimethyl formám id nebo Nmethylpyrrolidon a jiné, například dimethylsulfoxid. Rovněž tak se mohou použít dvě nebo více rozpouštědel, zejména směsi dvou nebo více výše zmíněných rozpouštědel, například směsi dvou alkoholů, jako jsou směsi methanolu a ethanolu nebo směsi jednoho nebo více alkoholů s jedním nebo více z etherů. Dále se mohou jednotlivá rozpouštědla a směsi dvou nebo více rozpouštědel použít v přítomnosti vody nebo jako směsi s vodou. Směsi dvou nebo více organických rozpouštědel nebo organických rozpouštědel a vody mohou obsahovat jednotlivé složky v libovolném kvantitativním poměru, přičemž kvantitativní poměry se vybírají tak, aby byla přítomna pouze io jedna fáze. Výhodnými rozpouštědly jsou methanol, ethanol, směsi methanolu a ethanolu, směsi methanolu a vody, směsi ethanolu a vody a směsi methanolu a ethanolu a vody. Množství rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel se vybírají tak, aby výchozí sloučeniny to je benzamid I a bazická sodná sloučenina byly rozpuštěny, ale množství se může vybrat tak, že jedna z výchozích sloučenin je rozpuštěna pouze částečně a je přítomna její suspenze. 1 když je přítomna sus15 penze, sodná sůl benzamidu I s překvapením vzniká kvantitativně a ve vysoké čistotě.

Reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou se může provádět v širokém rozmezí teplot. S výhodou se provádí pri teplotě od asi -10 °C do asi 100 °C. Při práci za atmosférického tlaku zejména pri teplotách od asi -10 °C do teploty varu použitého rozpouštědla nebo směsi použitých rozpouštědel. Zejména se s výhodou reakce provádí při teplotě od asi -10 °C do asi +50 °C, velmi výhodně od asi 0 °C do asi +35 °C, a zejména od asi 5 °C do asi +35 °C. Často je při přípravě sodné soli podle vynálezu výhodné použít postupně řadu teplot nebo teplotních rozmezí, například nejprve se rozpustí benzamid I zahřátím na vyšší teplotu, pak se teplota sníží a přidá se bazická sodná sloučenina a později se dále sníží teplota pro izolaci sodné soli. Tvorba soli se také může provádět v širokém rozmezí tlaků od asi 0,1 MPa do asi 1 MPa. Může se provádět pri atmosférickém tlaku, t.j. 0,1 MPa, ale také za sníženého tlaku, například ve vakuu za současného oddestilovávání rozpouštědla nebo za zvýšeného tlaku, jestliže je zapotřebí zahřátí nad teplotu varu rozpouštědla. S výhodou se tvorba soli provádí za tlaku od asi 0,1 MPa do asi 0,5 MPa, zejména od asi 0,1 MPa do asi 0,25 MPa.

Konverze benzamidu I na jeho sodnou sůl se může provádět v obvyklých zařízeních. Ve větším měřítku se s výhodou používají pracovní postupy v šaržích v běžných míchaných nádobách, například ve skleněných nebo emailovaných nádobách nebo v nerezových ocelových nádobách. Benzamid 1 se může vnést nejdříve a pak se přidá bazická sodná sloučenina, nebo se nejprve vnáší bazická sodná sloučenina a pak se přidá benzamid I, nebo obě výchozí sloučeniny se mohou dávkovat současně do reakční nádoby. Přidávání látek se může provádět v jedné nebo více dávkách nebo se může dávkování provádět kontinuálně. Aktuální reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou je obvykle kompletní během krátké doby. Zejména jestliže se provádí reakce v šaržích v relativně velkém měřítku, směs se s výhodou míchá za definovaných podmí40 nek po nějakou dobu, až se sodná sůl izoluje, například po dobu 1 až 30 hodin.

Zpracování se s výhodou provádí izolací vzniklé krystalické sodné sole benzamidu I filtrací nebo centrifugací. Sodná sůl se odděluje od rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, ve kterých se reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou prováděla a také při teplotě, při které se reakce prováděla. V závislosti na podmínkách, za kterých se reakce prováděla, může být však výhodné pro získání vyššího výtěžku a čistoty nejprve směs před izolací sodné sole ochladit na relativně nízkou teplotu, například na teplotu místnosti nebo na asi 0 °C a/nebo se odstraní část rozpouštědla destilací za atmosférického tlaku nebo ve vakuu a/nebo se přidá jedno nebo více rozpouštědel, například alkohol nebo ether, ve kterých je sodná sůl relativně hůře rozpustná, izolovaná sodná sůl se může pak promýt a vysušit běžným způsobem a případně v případě potřeby se může dále čistit, například rekrystalizací.

Vynález se tedy týká způsobu přípravy krystalové modifikace 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxyN-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, který se vyznačuje tím, že se 5-chIor-2-methoxy-N-[2-(4—methoxy-3-methylaminothiokarbonylamino• 5 CZ 302459 B6 sulfonylfenyl)ethyl]benzamid nechá reagovat s bazickou sodnou solí v methanolu nebo ve směsi methanolu a vody, v tetrahydrofuranu, v dimethylformamidu, v N-methylpyrrolidonu nebo v dimethylsulfoxidu nebo ve směsi methanolu ajednoho nebo více rozpouštědel vybraných ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon a dimethylsulfoxid, pri teplotě od asi -10 °C do asi +40 °C. Postup se s výhodou provádí pri teplotách od asi 0 °C do asi +35 °C, zejména pri teplotách od asi 20 °C do asi +30 °C. Jako bazická sodná sloučenina se pro konverzi benzamidu I na sodnou sůl s výhodou používá hydroxid sodný nebo alkoxid sodný s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména s výhodou hydroxid sodný, methoxid sodný a ethoxid sodný, nejlépe hydroxid sodný. Výhodnými rozpouštědly jsou methanol, směs methanolu a vody, zejména methanol.

Jestliže se reakce provádí ve směsi rozpouštědel, například methanolu a vody, methanolu a N— methylpyrrolidonu, methanolu a tetrahydrofuranu nebo methanolu a dimethylsulfoxidu, pak poměry jednotlivých rozpouštědel, které jsou obsaženy v roztoku nebo suspenzi jedné z výchozích látek a které jsou obsaženy v roztoku nebo suspenzi druhé z výchozích látek, jsou variabilní. Jestliže se používá směs methanolu a vody, pak se pro přípravu směsi rozpouštědel, ve kterých se provádí reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou, používá celkové množství methanolu a vody s výhodou v poměru od asi 0,001 do asi 0,1 objemových dílů vody na 1 díl methanolu a zejména s výhodou od asi 0,005 do asi 0,05 objemových dílů vody na 1 objemový díl methanolu, například 0,02 objemových dílů vody na 1 objemový díl methanolu. Jestliže se reakce provádí ve směsi methanolu a N-methylpyrrolidonu, pak pro přípravu směsi rozpouštědel, ve které se provádí reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou, se používá poměr celkového methanolu a N-methylpyrrolidonu od asi 0,05 do asi 1 objemových dílů N-methylpyrrolidonu najeden objemový díl methanolu, zejména od asi 0,1 do asi 0,5 objemových dílů N—methylpyrrolidonu na jeden objemový díl methanolu, například 0,4 objemových dílů N-methylpyrrolidonu na 1 objemový díl methanolu. Jestliže se reakce provádí ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu, pak pro přípravu směsi rozpouštědel, ve které se provádí reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou, se používá poměr celkového methanolu a tetrahydrofuranu od asi 5 do asi 40 objemových dílů tetrahydrofuranu k 1 objemovému dílu methanolu, zejména zvláště od asi 10 do 30 objemových dílů tetrahydrofuranu k 1 objemovému dílu methanolu, například od asi 20 objemových dílů tetrahydrofuranu k 1 objemovému dílu methanolu.

Jak bylo obecně uvedeno výše při přípravě sodné soli benzamidu I tento postup se může s výhodou provádět tak, že se ke směsi pro izolaci přidá jedno nebo více dalších rozpouštědel. Například při přípravě krystalové modifikace 3 se ke směsi může přidávat jako další rozpouštědlo ethanol, isopropanol nebo diisopropylether, nebo směs se může dávkovat do rozpouštědla, jako je například ethanol, přičemž množství ethanolu, isopropanolu nebo diisopropyletheru je proměnlivé. Jestliže se reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou provádí se reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou provádí v methanolu nebo ve směsi methanolu a vody a pro izolaci se má použít další rozpouštědlo, pak pro izolaci sodné soli se s výhodou používá ethanol. Při izolaci sodné sole tohoto typu se použije směs methanolu a ethanolu nebo methanolu, vody a ethanolu, přičemž se použije poměr od asi 0,5 do 10 objemových dílů na 2 objemové díly methanolu, s výhodou v poměru od asi 1 do 5 objemových dílů ethanolu najeden objemový díl methanolu. Tento postup pro přípravu modifikace 3 je nejvýhodnější, jestliže se nepřidává žádné další rozpouštědlo.

Vynález se dále také týká způsobu přípravy krystalové formy 3 sodné soli 5—chlor-2—methoxy— N-[ 2-(4-methoxy-3-methy 1 am i noth i okarbony 1 am i nosu lfony I feny I )ethy 1 ] benzam i du, j eh ož podstata spočívá v tom, že se krystalová modifikace 4 sodné soli 5 chlor--2--methoxy-N—[2-(4methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamÍdu zahřívá v ethanolu nebo ve směsi ethanolu a vody na teplotu od +75 °C do +100 °C. Konverze se s výhodou provádí v ethanolu. S výhodou se konverze provádí tak, že se směs zahřívá od asi +75 °C do asi +95 °C, zejména na teploty od asi +85 °C do asi 95 °C, zejména s výhodou na teploty od asi +85 °C do asi +90 °C. Doba zahřívání závisí na vybraném postupu pro individuální případ. Obecně se pohybuje od asi 4 do asi 30 hodin, s výhodou od asi 6 do asi 20 hodin. V případě potřeby se ana-6CZ 302459 B6 lýzou sodné soli, která se izoluje z odebraného vzorku, může stanovit zda tvorba krystalové modifikace 3 jejíž úplná. Jestliže se reakce provádí ve směsi ethanolu a vody, pak poměry jednotlivých rozpouštědel jsou variabilní. Jestliže se reakce provádí ve směsi ethanolu a vody, pak se pro přípravu směsí rozpouštědel, používá voda s výhodou v poměru od asi 0,001 do asi 0,1 objemových dílů vody na 1 díl objemový ethanolu a zejména s výhodou od asi 0,005 do asi 0,05 objemových dílů vody na 1 objemový díl ethanolu.

Benzamid I používaný jako výchozí materiál pro postupy popsané výše pro přípravu sodné soli reakcí s bazickou sodnou sloučeninou se může připravit z komerčně dostupných surovin, například postupy popsanými v US patentech 5 574 069 a 5 776 980 a v odpovídajících publikacích, například EP-A-612 724. Podle těchto postupů se například 2-(4-methoxyfenyI)ethy lamin nejprve acyluje v pyridinu 5—chlor-2-methoxybenzoylchloridem na 5-chlor-2-methoxy-N-[2_ (4-methoxyfenyl)ethyl]benzamid a tato sloučenina se reakcí se studenou kyselinou chlorsulionovou převede na 5—chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-chlorsulfonylfenyl)ethyl]benzamÍd, který se reakcí s amoniakem ve směsi acetonu a vody převede na 5-chlor-2-methoxv-N-[2-(4methoxy—3—aminosulfonylfenyl)ethyl]benzamid a sulfonamid se nejprve nechá reagovat s hydridem sodným a pak s methylisokyanátem v dimethylformamidu, jak již bylo uvedeno, a reakční směs se pak zpracuje zavedením do vodné kyseliny chlorovodíkové. S ohledem na konkrétní případy je možno odkázat na detaily uvedené v US patentech 5 574 069 a 5 776 980 a odpovídajících publikacích, například EP-A-612 724, kteréjsou zde uvedeny jako odkaz ajejich příslušný obsah je součástí tohoto popisu. Benzamid 1, který se používá při přípravě forem sodné sole podle tohoto vynálezu se může přímo použít ve formě jaká se získá při jeho přípravě, nebo se může nejprve promýt, například rozpouštědlem a/nebo vysušit nebo zpracovat na jinou formu. Případné sušení benzamidu I se může vypustit a benzamid I se může použít vlhký pro přípravu sodné soli, zejména jestliže rozpouštědlo je shodné s rozpouštědlem ve kterém se má provést příprava sodné sole podle vynálezu.

Farmakologické vlastnosti krystalické sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu jsou, v případě přítomnosti v cílových orgánech nebo cílových buňkách v rozpustné formě, nezávislé na původní formě pevné látky a tak odpovídají vlastnostem popsaným v US patentech 5 574 069 a 5 776 980 a odpovídajících publikacích, například EP-A-612 724. Stejně jako benzamid I a jeho fyziologicky tolerovatelné sole obecně, jeho sodná sůl v krystalové formě 3 tak blokuje na ATP-citlivé draslíkové kanálky v buňkách srdečního svalu pri stavu ATP nedostatečnosti jaké se vyskytují v buňkách srdečního svalu pri ischemii (ATP = adenosin trifosfát). Otevřený na ATP-citlivých draslíkových kanálků způsobené snížením hladiny ATP vede ke zkrácení akčního potenciálu a počítá se, Že je jednou z příčin tak zvané opakované arytmie, která může vést k náhlému srdečnímu úmrtí. Použitím krystalových modifikací sodné soli benzamidu I podle vynálezu se může tomuto škodlivému otevírání draslíkových kanálků preventivně bránit. Působení krystalové formy 3 se může sledovat, například na farmakologických modelech, které jsou popsány v US patentech 5 574 069 a 5 776 980 a odpovídajících publikacích, například EP-A-612 724, kteréjsou zde uvedeny jako odkaz ajejich obsah tvoří součást tohoto vynálezu.

Krystalová forma 3 sodné soli benzamidu 1 podle vynálezu, která má antifibrilámí účinek, je proto cenným léčivem pro léčení a prevenci srdeční arytmie velmi různého původu a může se použít jako antiarytmikum, zejména pro prevenci náhlého srdečního úmrtí způsobeného aiytmií. Příklady arytmických poruch srdce jsou supraventrikulámí arytmie, například tachykardie, předsíňové kmitání nebo paroxysmální supraventrikulámí arytmie, nebo ventrikulámí arytmie, jako je ventrikulámí extrasystola, ale zejména při život ohrožující ventrikulámí tachykardii a zejména pri nebezpečných ventrikulamích fibrilacích. Zejména je vhodná pro ty případy, ve kterých arytmie je následkem zúžení srdečních cév, jaké se například vyskytují při angíně pektoris nebo během akutního srdečního infarktu nebo jako chronický následek srdečního infarktu. Je tedy obecně vhodná pro použití při ischemických stavech srdce a zejména jsou vhodné pro pacienty po infarktu pro prevenci náhlého srdečního úmrtí. Dalšími syndromy u kterých arytmie tohoto typu

- 7 CZ 302459 B6 a/nebo nebezpečí náhlého srdečního úmrtí hraje roli jsou, například srdeční nedostatečnost nebo srdeční hypertrofie vzniklé chronickým zvýšením krevního tlaku.

Navíc krystalová forma 3 sodné soli benzamidu 1 podle vynálezu může pozitivně ovlivnit sníženou kontraktilitu srdce. V tomto kontextu, postupné snižování srdeční kontraktility způsobené onemocněním se může týkat například srdeční nedostatečnosti, ale také akutních stavů, jako je srdeční selhání v případě šoku. Stejně tak aplikací krystalové formy sodné soli benzamidu 1 podle vynálezu během srdečních transplantací, může srdce obnovit svou funkční kapacitu po operaci rychleji a spolehlivěji. To stejné se týká operací na srdci, při kterých je nutná částečná zástava srdeční aktivity kardioplegickými roztoky. Krystalová forma 3 sodné soli benzamidu l podle vynálezu se může také použít pro ochranu orgánů u dárce před a během vyoperovávání a pro ochranu vyoperovaných orgánů během ošetření nebo skladování v lázni s fyziologickými kapalinami a během přenosu do těla příjemce. Krystalová forma 3 podle vynálezu se dále může použít pro léčení a profylaxi v agové dysfunkce.

Krystalová forma 3 sodné soli benzamidu I podle vynálezu se tak může použít u zvířat, s výhodou u savců a zejména u lidí jako léčivo bud¹ samo o sobě nebo ve směsích s jedním jiným nebo ve formě farmaceutických prostředků (nebo farmaceutických kompozic). Předložený vynález se tedy také týká krystalické formy 3 sodné soli benzamidu I podle vynálezu pro farmaceutické použití, jejich použití pro inhibicí na ATP citlivých draslíkových kanálků a zejména jejich použití při léčení a profylaxi výše uvedených syndromů a také jejího použití jako léčiva. Vynález se dále týká farmaceutických prostředků, které jako aktivní složku obsahují účinnou dávku krystalické formy 3 sodné soli benzamidu I podle vynálezu a farmaceuticky použitelný nosič, to je jedno nebo více vehikulum a/nebo excipient.

Farmaceutické prostředky normálně obsahují například 0,2 až asi 800 mg, s výhodou 400 mg krystalové formy 3 sodné soli benzamidu I podle vynálezu a jedno nebo více farmaceuticky neškodných vehikul a/nebo excipientů (nebo aditiv nebo pomocných látek) a v případě potřeby jednu nebo více jiných aktivních látek. V závislosti na typu farmaceutického prostředku může však množství sodné soli benzamidu I být také větší. Farmaceutické prostředky se mohou vyrábět běžně známým způsobem. Pro tyto účely se jedna nebo více krystalových modifikací sodné soli benzamidu I podle vynálezu převedou na aplikační a dávkovou formu spolu s jedním nebo více pevnými nebo kapalnými vehikuly a/nebo excipienty a jestliže se připravuje kombinovaný prostředek, použije se jedna nebo více jiných farmaceuticky aktivních sloučenin, které mají léčebný nebo profylaktický účinek a tento kombinovaný farmaceutický prostředek se může použít v lidské medicíně nebo veterinární medicíně. Při přípravě kapalných farmaceutických prostředků, například roztoků pro intravenosní aplikace se může také s výhodou používat stupeň mrazového vysoušení. Pro tyto účely se sodná sůl benzamidu I rozpustí, přičemž je zejména výhodná dobrá rozpustnost ve vodě a vysoká rychlost rozpouštění a po sterilní filtraci roztoku se provede sušení vymražováním. Získaný vymražený produkt se příslušným způsobem zabalí a pak před aplikací znovu rozpustí, například ve vodě. Farmaceutické prostředky běžně obsahují asi 0,5 až asi 90 procent hmotnostních krystalových modifikací sodné soli benzamidu I podle vynálezu, ale v závislosti na druhu prostředku může obsah být také, například vyšší. Jako možné jiné farmaceuticky aktivní sloučeniny se mohou použít jiné sloučeniny, které mají kardiovaskulární aktivitu, jako jsou například antagonisty vápníku, NO donory nebo ACE inhibitory. Jako další aktivní sloučeniny mohou v případě potřeby prostředky obsahovat jeden nebo více vitaminů.

Vhodnými vehikuly pro farmaceutické prostředky jsou organické a/nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) aplikace, parenterální (například intravenosní, intranet u skulami nebo subkutánní) aplikace, topické nebo perkutánní aplikace nebo jiné aplikační formy, jako jsou implantáty a které nereagují se sodnou solí benzamidu I nežádoucím způsobem, jako jsou například voda, fyziologický solný roztok, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykoly, glycerol triacetát, želatina, cukry, jako je laktóza nebo škrob, stearát horečnatý, talek, vazelína. Pro parenterální aplikaci, například injekční nebo infúzní se s výhodou používají vodné roztoky. Pro orální nebo rektální aplikaci se s výhodou používají vodné nebo olejové roztoky,

- 8 CZ 302459 B6 suspenze, emulze, tablety, potažené tablety, kapsle, sirupy, šťávy, kapky nebo čípky. Pro topickou aplikaci se s výhodou používají masti, krémy, pasty, nálevy, gely, spreje, pěny, aerosoly, prášky nebo roztoky, například roztoky ve vodě nebo v alkoholech, jako je ethanol, isopropanol nebo 1,2-propandiol nebo jejich vzájemné směsi nebo jejich směsi s vodou. Pro topickou aplikaci jsou také vhodné liposomální prostředky. Farmaceutické prostředky mohou dále obsahovat například přísady, jako jsou stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sole, mazadla, konzervační prostředky, látky pro ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové a/nebo aromatizující látky.

Dávka krystalové formy 3 sodné soli benzamidu I podle vynálezu, která se má například použít pro léčení srdeční arytmie nebo pro prevenci náhlého srdečního úmrtí, se přizpůsobuje individuálnímu stavu, jaký je obvyklý pro optimální účinek. Záleží tedy na typu a vážnosti onemocnění, které se má léčit, na pohlaví, věku, hmotnosti a individuální citlivosti osoby nebo živočicha, který se má léčit, na modifikaci, aplikační formě nebo zda se jedná o léčení akutní, chronické nebo profylakční, nebo zda se kromě krystalové formy 3 benzamidu I podle vynálezu aplikují další aktivní sloučeniny. Běžně se aplikuje dávka alespoň 0,01 mg, s výhodou alespoň 0,1 mg, zvláště alespoň 1 mg, a která je nejčastěji asi 100 mg, s výhodou nejčastěji asi 10 mg, zejména jestliže se provádí profylaxe (všechna mg data jsou mg krystalové formy 3 podle vynálezu na kg tělesné hmotnosti za den při aplikaci dospělému o hmotnosti 75 kg). Dávka se může aplikovat jako jediná dávka, nebo se může rozdělit do určitého počtu například 2, 3 nebo 4 individuálních dávek. Zejména, jestliže se léčí akutní případy srdeční arytmie, například na jednotce intenzivní péče, je výhodné použít parenterální aplikaci. Výhodná dávka v kritických situacích se může aplikovat od asi 10 mg do asi 100 mg na kg tělesné hmotnosti za den, například jako intravenosní kontinuální infúze. V případě potřeby mohou být, podle chování pacienta, uvedené dávky buď zvýšeny nebo sníženy.

Vzhledem k inhibiční aktivitě na draslíkové kanálky citlivé na ATP se může krystalová forma 3 sodné soli benzamidu I podle vynálezu, kromě toho že má farmaceutickou aktivitu v lidské a veterinární medicíně, také použít pro vědecké účely nebo jako prostředek výzkumu, například při biochemickém zkoumání, při němž se očekává vliv na draslíkové kanálky tohoto typu a také pro diagnostické účely, například pro in vitro diagnózu vzorků buněk nebo vzorků tkání. Krystalové modifikace sodné soli benzamidu I podle vynálezu se také mohou použít jako meziprodukty pro přípravu dalších farmaceuticky aktivních sloučenin.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 kg 5-chIor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methyIaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu se suspenduje v 80 1 methanolu v emailované nádobě opatřené míchadlem a teplota se upraví na 27 °C. Pak se během 10 až 15 minut dávkuje roztok 4,7 kg hydroxidu sodného v 58 1 methanolu a 3,2 1 vody. Směs se míchá při 27 °C 3 hodiny a pak se za míchání přidá 136 1 ethanolu. Směs se pak míchá 1 hodinu při 20 °C až 25 °C. Vysrážený produkt se odfiltruje a promyje ethanolem. Po vysušení se získá 38,2 kg sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4methoxy-3-methylaminothiokarbonyIaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu.

Příklad 2

4,4 kg hydroxidu sodného se úplně rozpustí v nádobě opatřené míchadlem v 160 1 methanolu při 20 °C až 23 °C. Do tohoto roztoku se přidá 51 kg 5-chlor-2-methoxy~N-[2-(4-methoxy~3methylam i nothiokarbonylam i nosu lfonylfenyl)ethyl] benzamidu. Ke směsi se přidá při 20 °C až

-9CZ 302459 B6 °C 625 kg ethanolu. Získá se řídká suspenze, která se dále míchá 3 hodiny při 20 °C až 23 °C. Produkt se odfiltruje a promyje ethanolem. Po vysušení se získá 48 kg sodné soli 5—chlor-2 methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové formě 3,

Příklad 3

11,5 g 5-chlor -2 -methoxy-N-[2-(4-methoxy--3-methylaminothiokarbonylaminosulťonylfěnyl)ethyljbenzamidu se rozpustí ve skleněné nádobě ve směsi 50 ml methanolu a 25 ml N-methylpyrrolidonu při teplotě 70 °C. Směs se ochladí na 40 °C a za míchání se přidá roztok 1,6 g methoxidu sodného v 50 ml methanolu. Vzniklá sodná sůl se vysráží pomalým přidáváním 150 ml diisopropyletheru, odfiltruje se, promyje diisopropyletherem a vysuší ve vakuu při 60 °C. Získá se 10,2 g sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-~(4-methoxy-3-methylamÍnothÍokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové formě 3.

Příklad 4 g 5-chlor-2-methoxy_N-[2-{4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfony Ifenyl)ethyljbenzamidu se rozpustí za varu ve skleněné nádobě v 360 ml tetrahydrofuranu. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, načež se nechá reagovat s roztokem 0,92 g hydroxidu sodného v 20 ml methanolu. Směs se pak ochladí na 0 °C a míchá dalších 8 hodin. Jemná sraženina se postupně usadí, odfiltruje se, promyje tetrahydrofuranem a vysuší ve vakuu při 60 °C. Získá se 9,6 g sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové formě 3,

Příklad 5

4,4 g hydroxidu sodného se míchá v 240 ml ethanolu při teplotě asi 60 °C až vznikne čirý roztok. Pak se za míchání při 53 °C přidá 47,2 g 5—chlor-2—methoxy—N—[2-(4—methoxy—3—methy 1aminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu. Směs se nechá vychladnou během 30 minut a pak se míchá dalších 1,5 hodiny při 23 °C. Pak se ochladí na 0 °C až 5 °C a míchá dalších 40 minut. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje 50 ml ethanolu a vysuší. Získá se 48,06 g sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4~methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové formě 4.

Příklad 6 g sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N~[2-(4—methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosuifonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové formě 4 se suspenduje v 200 ml ethanolu v tlakovém reaktoru. Reaktor se uzavře a zahřívá 18 hodin na 92 °C. Směs se pak ochladí na 4 °C a produkt se izoluje filtrací. Získá se sodná sůl 5—chlor-2-methoxy-N-[2—(4—methoxy—3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové formě 3.

Příklad 7

Methanolem ovlhčený 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonyifenyl)ethyl]benzamid (suchá hmotnost 72,5 kg) se přidá do 145 1 methanolu v emailované míchané nádobě a suspenduje se při 27 °C. Pak se přidá roztok 8,5 kg hydroxidu sodného v peletkách v 143 1 methanolu a obsah se míchá 3 hodiny při 27 °C. Směs se pak ochladí na 10°C a sodná sůl se izoluje filtrací. Izolovaný produkt se promyje studeným methanolem

- 10CZ 302459 B6 a vysuší ve vakuu. Získá se 68 kg sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4“methoxy-3-rnethylaminothiokarbonylaminosulfonyIfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové formě 3.

Studie rentgenové difrakce

Diagram rentgenové difrakce krystalové formy 3 podle vynálezu byl získán z krystalických prášků v transmisi na STADIP dvouokruhovém difraktometru od S to e( Darmstadt, SRN) za použití CuK_ra) záření. Níže jsou uvedeny rentgenové reflexe v takové formě, že difřakční úhel 2Theta (= 2Θ nebo 28) ve stupních (°) je udáván jako hodnota při které reflexe rentgenové difrakce vzniká a za tímto údajem v závorkách je uvedena relativní intenzita reflexe v procentech intenzity nej silnější reflexe, jejíž intenzita je určena jako 100 %. Relativní intenzity jsou zaokrouhleny na násobky 5 % intenzity nej silnější reflexe. Tyto zaokrouhlené relativní intenzity také tvoří základ pro rozdělení na silné a středně silné rentgenové reflexe uvedené výše a dále v nárocích. Difřakční úhly jsou zaokrouhleny na násobky 0,05°.

Rentgenové reflexe krystalové formy 3 (2Theta (°) (relativní intenzita(%)))

8,35° (80%), 9,20° (5%), 9,65° (5%), 11,75° (100%), 11,95° (70%), 12,45° (20%), 12,90° (5%), 13,70° (65%), 14,15° (5%), 15,80° (45%), 16,45° (40%), 18,10° (30%), 18,45° (40%), 18,80° (15%), 19,35° (30%), 19,45° (25%), 20,55° (15%), 20,90° (55%), 21,40° (25%), 21,90° (70%),

22,20° (30%), 23,00° (35%), 23,85° (10%), 24,05° (10%), 24,90° (90%), 25,15° (40%), 25,45° (25%), 25,90° (15%), 26,40° (65%), 27,55° (15%), 28,00° (5%), 28,45° (55%), 29,10° (15%),

29,55° (15%), 29,80° (5%), 30,15° (45%), 30,50° (5%), 31,25° (10%), 31,45° (5%), 31,70° (10%), 33,80° (10%).

Studium hygroskopicity

Sorpce vody krystalové formy 3 podle vynálezu byla zkoumána při teplotě 25 °C na vzorcích látek od asi 12 do 16 mg za použití DVD-1 Dynamic Vapour Sorption Analyser firmy Surface Measurement Systems. Měření byla prováděna v atmosféře dusíku, jehož vlhkost byla postupně měněna. Zaznamenává se hmotnost vzorku při každé z relativních vlhkostí po dosažení rovnováhy, to je kdy již nedochází k další změně hmotnosti vzorku. Pro sérii zvyšujících se relativních vlhkostí se ze srovnání změny hmotnosti oproti výchozí hmotnosti stanoví obsah vody ve vzorcích látek a hodnoty jsou uvedeny v procentech.

Krystalová forma 3 relativní vlhkost % 18,7 40,1 61,4 81,3 91,0 obsah vody % 0,06 0,21 0,38 0,65 0,79

Studium rozpustnosti

Krystalová modifikace 3.

Za míchání se do 2,0 ml vody při teplotě místnosti přidává látka postupně v dávkách 50 až 100 mg. Po přidání je vždy látka přítomna ve formě granulátu, který během několika minut přejde do roztoku. Tímto způsobem se může rozpustit až 360 mg látky v 2 ml vody při teplotě 20 °C až 25 °C,

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

5 1. Krystalová forma 3 sodné soli 5-chlor-
2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methy!aminothiokarbonylaminosulfonylf'enyl)ethyl]benzamidu, která má při použití CuK_a) záření v rentgenovém difrakčním diagramu rentgenové reflexe při následujících difrakčních úhlech 2Theta (v °):

silné rentgenové reflexe: 8,35°, 11,75°, 11,95°, 13,70°, 19,75°, 20,90°, 21,90°, 24,90°, 26,40°,

10 28,45°, středně silné rentgenové reflexe: 12,45°, 15,80°, 16,45°, 18,10°, 18,45°, 19,35°, 19,45°, 21,40°, 22,20°, 23,00°, 25,15°, 25,45°, 30,15°.

15 2. Způsob přípravy krystalové formy 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4—methoxy-3methylaminothíokarbonylaminosulfonylfenyl)ethy(]benzamidu podle nároku 1, vyznačený tím, že se 5-chlor-2-methoxy-N-[2-{4-methoxy-3-methyIaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamid nechá reagovat s bazickou sodnou sloučeninou v methanolu, ve směsi methanolu a vody, v tetrahydrofuranu, v dimethylformamidu, v N-methylpyrrolidonu nebo v di20 methylsulfoxidu nebo ve směsi methanolu s jedním nebo více rozpouštědly vybranými ze skupiny tetrahydrofuran, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon a dimethylsulfoxid při teplotách od -10 °C do +40 °C.
3. Způsob přípravy krystalové formy 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-325 methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu podle nároku 1, vyznačený tím, že se krystalová modifikace 4 sodné soli 5-chlor_2-methoxy-N-[2-(4_methoxy-3methylaminothiokarbonylamÍnosuIfonylfenyl)ethyl]benzamidu, která má při použití CuK_ai záření v rentgenovém difrakčním diagramu rentgenové reflexe při následujících difrakčních úhlech 2Theta (v °):

silné rentgenové reflexe: 8,70°, 8,95°, 10,85°, 12,20°, 20,50°, 21,30°, 23,85°, středně silné rentgenové reflexe: 7,40°, 10,45°, 12,60°, 15,65°, 16,30°, 17,75°, 18,10°, 19,20°, 22,90°, 24,60°, 25,35°, 25,60°, 25,95°, 28,70°, zahřívá na teplotu od +75 °C do +100 °C v ethanolu nebo ve směsi ethanolu a vody.
4. Krystalová forma 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že obsahuje krystalovou formu 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylamÍnosulfonylfenyl)ethyljbenzamidu podle nároku 1 a farmaceuticky použitelný nosič.

45 6. Použití krystalové formy 3 sodné soli 5-chIor-2-methoxy-N-[2 (4-methoxy-3-methyIaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení a profylaxi srdečních arytmií, ischemických stavů srdce nebo oslabených myokardiálních stahů, pro prevenci náhlého srdečního úmrtí, pro zlepšení srdečních funkcí při transplantacích srdce nebo jako inhibitor draslíkových kanálků senzitivních na ATP.