HU221851B1 - Fluor-alkil-csoporttal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerként történő alkalmazásuk, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Fluor-alkil-csoporttal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerként történő alkalmazásuk, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU221851B1 HU221851B1 HU9502633A HU9502633A HU221851B1 HU 221851 B1 HU221851 B1 HU 221851B1 HU 9502633 A HU9502633 A HU 9502633A HU 9502633 A HU9502633 A HU 9502633A HU 221851 B1 HU221851 B1 HU 221851B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- medicament
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében R(1)jelentése hidrogénatom vagy –SOm–R (5) általános képletű csoport, aholm értéke 1 vagy 2, R(5) jelentése 1–7 szénatomos alkilcsoport, R(2)jelentése –CFR(15)R(16) vagy –CH(CF3)R(15) általános képletű csoport,ahol R(15) és R(16) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy1–4 szénatomos alkilcsoport, R(3) és R(4) jelentése hidrogénatom. Atalálmány kiterjed a fenti vegyületek előállítására, ezeket tartalmazógyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületek gyógyszerkészítményekelőállítására történő alkalmazására. ŕ
Description
A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 221 851 Β1
A találmány fluor-alkil-csoporttal szubsztituált benzoilguanidin-származékokra, ezek előállítására, gyógyszerként történő alkalmazására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A találmány szerinti benzoil-guanidin-származékok (I) általános képletében
R(l) jelentése hidrogénatom vagy -SOm-R(5) általános képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2,
R(5) jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,
R(2) jelentése -CFR(15)R(16) vagy
-CH(CF3)R(15) általános képletű csoport, ahol R(15) és R(16) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
R(3) és R(4) jelentése hidrogénatom.
A találmány kiteljed a fenti vegyületek farmakológiailag alkalmazható sóira.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében
R(l) jelentése hidrogénatom vagy -SOm-R(5) általános képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2,
R(5) jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R(2) jelentése -CFR(15)R(16) vagy
-CH(CF3)R(15) általános képletű csoport, ahol R(15) és R(16) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R(3) és R(4) jelentése hidrogénatom.
Különösen előnyösek a 4-(r-trifluor-metil-etil)-benzoil-guanidin-hidroklorid és a 3-metil-szulfonil-4-(l ’-trifluor-metil-etil)-benzoil-guanidin-hidroklorid.
A találmány szerinti vegyületekben egy vagy több aszimmetriacentrum előfordulhat, így ezek S- vagy Rkonfigurációban állhatnak. A vegyületek tehát előfordulhatnak optikai izomerek, diasztereomerek, racemátok vagy ezek elegyei formájában.
A jelentésben megadott alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben
R(l)-R(4) jelentése a fenti,
L jelentése könnyen nukleofil módon szubsztituálható lehasadó csoport, guanidinnal reagáltatunk.
A (II) általános képletű vegyületek közé tartozó aktív savszármazékok, ahol
L jelentése alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, vagy fenoxicsoport, fenil-tio-csoport, metil-tio-csoport, 2-piridil-tio-csoport vagy nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, előnyösen 1-imidazolilcsoport, előállíthatok a szokásos módon, például a megfelelő karbonsav-kloridból [a (II) általános képletben L jelentése klóratom], amit szintén ismert módon a megfelelő karbonsavból [a (II) általános képletben L jelentése hidroxilcsoport] például tionil-kloriddal állítunk elő.
Az L helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű karbonsav-kloridok mellett a megfelelő, L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű karbonsavszármazékból önmagában ismert módon más aktív savszármazékok is előállíthatók, például az L helyén metoxicsoportot tartalmazó metil-észter-származék, amelyhez a karbonsavszármazékot metanolban gáz-halmazállapotú hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, vagy az L helyén 1-imidazolilcsoportot tartalmazó imidazolidszármazék [Staab: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], amelyhez a karbonsavszármazékot karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, vagy a megfelelő vegyesanhidrid-származékok, amelyhez a karbonsavszármazékot C1-CO-OC2H5 vagy tozil-kloriddal reagáltatjuk trietil-amin jelenlétében inért oldószerben. Lehetséges továbbá a megfelelő benzoesavszármazék közvetlen aktiválása diciklohexil-karbodiimid (DCC) vagy O-[(ciano-(etoxi-karbonil)-metilén)amino]-1,1,3,3 ,-tetrametil-urónium-tetrafluor-borát (TOTU) segítségével [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Kiadó: E. Giralt és D. Andreu, Escom, Leiden, (1991)]. A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékok előállítására alkalmazható különböző eljárásokat ismertet például J. March: Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás, John Wiley and Sons, 350. oldal, (1985).
A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazék és a guanidin reakcióját a szokásos módon végezzük protikus vagy aprotikus poláros, de inért szerves oldószerben. Ennek során előnyösen úgy járunk el, hogy az L helyén metoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű benzoesav-metil-észtert reagáltatjuk guanidinnal metanol, izopropanol vagy tetrahidrofurán jelenlétében 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyület és a sómentes guanidin reakcióját a legtöbb esetben előnyösen aprotikus inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy dioxánban végezzük. A reakció során oldószerként felhasználható a víz is bázis, így NaOH jelenlétében.
Az L helyén klóratomot tartalmazó kiindulási vegyületek alkalmazása esetén adalékanyagként előnyösen savmegkötő szert használunk a keletkező hidrogénhalogenid megkötésére. Savmegkötő szerként szolgálhat például a guanidin feleslege.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű benzoesavszáimazékok egy része ismert. Az ismeretlen (II) általános képletű vegyületek az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók. A kapott benzoesavszármazékot a fenti eljárásváltozatok egyikével alakítjuk a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületté.
A szubsztituenseket az irodalomból ismert módon visszük be, például palládiummal közvetített keresztkötéses reakcióval, amit aril-halogeniddel vagy ariltrifláttal végzünk, például szerves ónvegyület, szerves bórsav, szerves borán, szerves rézvegyület vagy szerves cinkvegyület jelenlétében.
Az (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok általában gyenge bázisok, és savakkal sót képez2
HU 221 851 Bl nek. Savaddíciós sóként alkalmazhatók például a farmakológiailag használható savakkal képzett sók, például a halogenid, elsősorban hidroklorid, valamint laktát, szulfát, citrát, tartarát, acetát, foszfát, metil-szulfonát vagy p-toluolszulfonát-sók.
Az (I) általános képletű vegyületek szubsztituált acil-guanidin-származékok. Az acil-guanidin-származékok prominens képviselője a pirazinszármazék amilorid, amit káliumtakarékos diuretikumként használnak. Az irodalomból számos további amilorid típusú vegyület ismert, például a dimetil-amilorid vagy etil-izopropil-amilorid. Ezek az A általános képlettel ábrázolhatók, ahol
R’ és R” jelentése hidrogénatom (amilorid) vagy metilcsoport (dimetil-amilorid) vagy
R’ jelentése etilcsoport és
R” jelentése izopropilcsoport (etil-izopropil-amilorid).
Emellett ismertek olyan vizsgálatok, amelyek az amilorid antiaritmiás tulajdonságaira utalnak [Circulation, 79, 1257-1263 (1989)]. Az antiaritmikumként történő széles körű felhasználást gátolja azonban, hogy ez a hatás igen gyenge, és vérnyomáscsökkentő és szaluretikus hatással párosul, amely mellékhatások a szívritmuszavarok kezelése során nemkívánatosak.
Az amilorid antiaritmiás hatását izolált állati szíven is kimutatták [Eur. Heart J. 9(1), 167 (1988)]. így például patkányszív vizsgálata során azt találták, hogy a mesterségesen kiváltott kamrafibriláció amiloriddal teljesen elnyomható. Ebben a modellben az amiloridnál hatékonyabbnak bizonyult a fent említett etil-izopropilamilorid.
Az US 5 091 394 és az EP 0 556 674 számú irat benzoil-guanidin-származékokat ismertet, de ezek nem tartalmaznak olyan (részben) fluorozott alkil- vagy alkeniloldalláncot, ami metabolikus stabilitást biztosít.
Az US 3 780 027 számú irat olyan acil-guanidinszármazékokat ismertet, amelyek szerkezetileg hasonlítanak az (I) általános képletű vegyületekhez, és a kereskedelemben hurok diuretikumként kerülnek forgalomba, ilyen például a bumetanid. Ezek a vegyületek hatásuknak megfelelően erős szalidiuretikus hatékonyságot mutatnak.
Meglepőnek minősül az a tény, hogy a találmány szerinti vegyületek nem mutatnak nemkívánatos és hátrányos szalidiuretikus hatást, de emellett erős antiaritmiás hatással rendelkeznek olyan aritmiás zavarok esetén, amelyek például oxigénhiány esetén lépnek fel. A vegyületek farmakológiai tulajdonságaik alapján kardioprotektív tulajdonságokkal rendelkező antiaritmiás szerként alkalmazhatók az infarktus megelőzése és kezelése, valamint angina pectoris kezelése során. Emellett preventív módon gátolják vagy erősen csökkentik az isémiás károsodások során fellépő patofiziológiás folyamatokat, elsősorban az isémiás eredetű szívaritmiát. A patológiás, hipoxiás és isémiás állapotokkal szemben mutatott védőhatásuk miatt és a celluláris Na+/H+ kicserélődés gátlása miatt az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók az akut vagy krónikus isémiás eredetű károk vagy ilyenek által primer vagy szekunder módon kiváltott betegségek kezeléséhez. Ennek megfelelően alkalmazhatók műtéti beavatkozások, például szervátültetések során, amikor is a hatóanyagok felhasználhatók a donor és befogadó védelmében, az eltávolított szerv védelmében, például a fiziológiás szervfurdő kezelésével, továbbá a befogadóba történő beültetés során. A hatóanyagok védőanyagként alkalmazhatók különböző érműtéteknél is, például a szíven vagy a perifériás véredényeken végzett műtéteknél. Az isémiás eredetű károsodásokkal szemben mutatott védőhatásuk alapján a hatóanyagok felhasználhatók az idegrendszer, elsősorban a központi idegrendszer isémiás károsodásainak, például gutaütés vagy agyödéma kezeléséhez. Emellett, az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók sokkos állapotok, például allergiás, kardiogén, hipovolémiás és baktériás sokk kezelésére.
Emellett, az (I) általános képletű vegyületek erősen gátolják a sejtek, például fibroblasztsejtek vagy simaizomsejtek szaporodását. Ezért a vegyületek hatóanyagként alkalmazhatók olyan betegségek kezelésében, amelyeknél a sejtszaporodás primer vagy szekunder okot jelent, és így felhasználhatók antiateroszklerotikumként, diabetikus utókomplikációk, rákos megbetegedések, fibrotikus betegségek, így tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis, valamint szervhipertrófia és hiperplázia, elsősorban prosztatahiperplázia vagy prosztatahipertrófia kezelésében.
Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyan gátolják a celluláris nátrium-protoncserét (Na+/H+ csere), ami számos betegségnél, elsősorban hipertónia, ateroszklerózis és diabétesz esetén olyan sejtekben is fokozódik, amelyek könnyen mérhetők, ilyenek például az eritrociták, trombociták vagy leukociták. Az új vegyületek ezért egyszerű és hatásos tudományos eszközként alkalmazhatók például a különböző típusú hipertónia, valamint ateroszklerózis, diabétesz és proliferációs betegségek diagnosztizálásában. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók végül a magas vérnyomás, például esszenciális hipertónia kialakulásának megakadályozására.
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények adagolhatok orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy inhaláció útján, amikor is az előnyös adagolási módot a kezelt betegség függvényében választjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek adagolhatok önmagukban vagy galenikus segédanyagokkal együtt, és felhasználhatók a humángyógyászatban és állatgyógyászatban.
A kívánt gyógyszerkészítmény előállításához használt segédanyagok kiválasztása szakember köteles tudásához tartozik. Példaként említhetők az oldószerek, gélképzők, szuppozitórium alapanyagok, tablettázó segédanyagok és más hordozóanyagok és adalékanyagok, így antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habosodásgátlók, ízesítőanyagok, konzerválószerek, oldásközvetítők és színezékek.
Orális adagolásra alkalmas készítmény előállításához a hatóanyagot hordozóanyaggal és megfelelő adalékanyaggal, például stabilizátorral vagy inért hígítóanyaggal keverjük és a szokásos módon a megfelelő ké3
HU 221 851 Β1 szítménnyé alakítjuk. Ezekre példaként említhető a tabletta, drazsé, kapszula, valamint vizes, alkoholos vagy olajos oldat. Inért hordozóanyagként alkalmazható például gumiarábikum, magnézium-dioxid, magnéziumkarbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, előnyösen kukoricakeményítő. A készítmény előállítása megvalósítható száraz- vagy nedvesgranulálással. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatók növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
Szubkután vagy intravénás adagolásra alkalmas készítmény előállításához a hatóanyagot kívánt esetben a szokásos adalékanyagokkal, így oldásközvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy egyéb segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként alkalmazható például víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkohol, például etanol, propanol vagy glicerin, valamint cukoroldat, így glükóz vagy mannitoldat, valamint ezek elegyei.
Aeroszol vagy permet formájában alkalmazható készítmények az oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, amelyek előállításához a hatóanyagot farmakológiailag alkalmazható oldószerben, így etanolban vagy vízben, vagy ezek elegyében vesszük fel.
A készítményben további adalékanyagként alkalmazhatók például tenzidek, emulgeátorok, stabilizátorok, valamint hajtógáz. Az ilyen készítmény hatóanyag-tartalma általában mintegy 0,1-10 tömeg%, előnyösen mintegy 0,3-3 tömeg%.
Az (I) általános képletű vegyület dózisa és az adagolás gyakorisága függ az alkalmazott hatóanyag hatékonyságától és a hatás időtartamától, a kezelt betegség fajtájától és súlyosságától, valamint a kezelt beteg nemétől, korától és testtömegétől, valamint egyedi tulajdonságaitól. Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa mintegy 75 kg testtömegű betegre vonatkoztatva legalább 0,001 mg/kg, előnyösen legalább 0,01 mg/kg, és legfeljebb 10 mg/kg, előnyösen legfeljebb 1 mg/kg. A betegség akut kitörésekor, például szívinfarktus esetén alkalmazható ennél nagyobb vagy gyakoribb dózis is, például naponta négy dózisegység. így például infarktusos betegnél, például az intenzív állomáson, naponta akár 200 mg dózis is alkalmazható.
A következő példákban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
MeOH metanol
DMF N,N-dimetil-formamid
EE etil-acetát
THF tetrahidrofúrán.
Általános előírás (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok előállításához
A) változat
L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű karbonsavszármazékból kiindulva 1,0 mól (II) általános képletű karbonsavszármazékot ml/mmol vízmentes THF-ban oldunk, illetve szuszpendálunk, majd azonnal 1,1 ekvivalens karbonil-diimidazollal elegyítjük. 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 5,0 ekvivalens guanidint adunk hozzá. Egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd a THF-t csökkentett nyomáson forgó vákuumbepárlóban ledesztilláljuk, vízzel elegyítjük, 2 n sósavval pH=6-7 értékre állítjuk, és a megfelelő (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékot szüljük. A kapott benzoil-guanidinszármazék vizes, metanolos vagy éteres sósavval vagy más, farmakológiailag alkalmazható savval a megfelelő sóvá alakítható.
B) változat
L helyén alkoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű karbonsav-alkil-észterből kiindulva
1,0 ekvivalens (II) általános képletű karbonsav-alkilésztert és 5,0 ekvivalens guanidint (szabad bázis formájában) izopropanolban oldunk vagy THF-ban szuszpendálunk, és teljes átalakulásig (vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés) visszafolyatás közben forraljuk (reakcióidő általában 2-5 óra). Az oldószert forgó vákuumbepárlóban ledesztilláljuk, a maradékot EE-ben felvesszük, és háromszor nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és Kiesel-gélen megfelelő futtatószerrel, például EE/MeOH 5:1 eleggyel kromatografáljuk. Kívánt esetben az A) változatnál ismertetett módon sóvá alakítható.
1. példa
4-(2 ’-Fluor-2 ’-propil)-benzoil-guanidin-hidroklorid
Színtelen kristály.
Olvadáspont: 220 °C.
Előállítás
a) 4-Klór-O-metil-sztirolból Grignard-vegyületet készítünk magnézium segítségével THF-ban visszafolyatás közben, majd szobahőmérsékleten 0,95 ekvivalens klór-hangyasav-metil-észterrel reagáltatjuk. Vizes feldolgozás, etil-acetátos extrahálás és ciklohexán/etilacetát 85:15 eleggyel végzett oszlopkromatografálás után 4-izopropenil-benzoesav-metil-észtert kapunk színtelen kristályok formájában.
b) Az a) pont szerinti vegyületből 4-(r-bróm-2’fluor-prop-2’-il)-benzoesav-metil-észtert állítunk elő 1,2 ekvivalens N-bróm-szukcinimiddel metilén-kloridban három ekvivalens trietil-amin-trihidrofluorid jelenlétében -10 °C hőmérsékleten 15 percen keresztül, és további 60 percen keresztül szobahőmérsékleten reagáltatva. Vizes feldolgozás és extrahálás után ciklohexán/etilacetát 7:3 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítva színtelen kristályokat kapunk. Olvadáspont: 79 °C.
c) 4-(2’-Fluor-2’-propil)-benzoesav-metil-észtert állítunk elő a b) pont szerinti vegyületből tributil-ón-hidrid (6 órás eltéréssel két részletben 1,6 ekvivalens) segítségével toluolban szobahőmérsékleten. Az oldószer eltávolítása és n-heptán futtatószerrel, majd n-heptán/etilacetát 4:1 eleggyel végzett kromatografálás után színtelen olajat kapunk.
d) A c) pont szerinti vegyületből a B) változat szerinti reakcióval 4-(2’-fluor-2’-propil)-benzoil-guanidin-hidrokloridot kapunk.
HU 221 851 Β1
2. példa
4-(1 ’-Trifluor-metil-etil)-benzoil-guanidin-hidroklorid
Színtelen kristály.
Olvadáspont: 168-172 °C.
Előállítás
a) 2-Bróm-2-trifluor-metil-eténből Grignard-reagenst végzünk, majd ezt cink-kloriddal reagáltatjuk, végül 4-bróm-benzoesav-metil-észterrel kapcsoljuk THFban visszafolyatás közben 0,6 ekvivalens palládiumacetát, 0,1 ekvivalens trifenil-foszfm és 0,015 ekvivalens réz(I)-jodid jelenlétében. Vizes feldolgozás és nheptán/etil-acetát 4:1 eleggyel végzett kromatografálás után 4-(l ’-trifluor-metil-etenil)-benzoesav-metil-észtert kapunk sárga olaj formájában.
b) A 2. a) pont szerinti vegyületből palládium/aktív szén jelenlétében metanolban 2 órán keresztül végzett hidrogénezéssel 4-(l ’-trifluor-metil-etil)-benzoesavmetil-észtert kapunk. Az oldószer eltávolítása után a termék színtelen olaj formájában izolálható.
c) A 2. b) pont szerinti vegyületből a B) változat szerint 4-(l ’-trifluor-metil-etil)-benzoil-guanidin-hidrokloridot kapunk.
3. példa
3-Metil-szulfonil-4-(l ’-trifluor-metil-etil)-benzoilguanidin-hidroklorid
Színtelen kristály.
Olvadáspont: 197 °C.
Előállítás
a) 3-Metil-szulfonil-4-(l ’-trifluor-metil-etenil)-benzoesav-metil-észtert állítunk elő a 2. a) pont szerint 4bróm-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észter felhasználásával. n-Heptán/etil-acetát 3:2 eleggyel végzett kromatografálás után barnás viaszt kapunk.
b) 3-Metil-szulfonil-4-(r-trifluor-metil-etil)-benzoesav-metil-észtert állítunk elő a 3. b) ponttal analóg módon.
Színtelen kristály.
Olvadáspont: 128 °C.
c) A B) változat szerint 3-metil-szulfonil-4-(r-trifluor-metil-etil)-benzoil-guanidin-hidrokloridot kapunk.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatékonyságát az alábbi IC50-adatok igazolják:
| Hatóanyag példaszáma | IC50 (pmol/l) |
| 1. | 0,98 |
| 2. | 0,26 |
| 3. | 0,27 |
Claims (16)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletbenR(l) jelentése hidrogénatom vagy -SOm-R(5) általános képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2,R(5) jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,R(2) jelentése -CFR(15)R(16) vagy-CH(CF3)R(15) általános képletű csoport, ahol R(15) és R(16) jelentése egymástól fiiggetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,R(3) és R(4) jelentése hidrogénatom.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletbenR(l) jelentése hidrogénatom vagy -SOm-R(5) általános képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2,R(5) jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,R(2) jelentése -CFR(15)R(16) vagy-CH(CF3)R(15) általános képletű csoport, ahol R( 15) és R( 16) jelentése egymástól fiiggetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,R(3) és R(4) jelentése hidrogénatom.
- 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó 4-(l’-trifluor-metil-etil)-benzoil-guanidin-hidroklorid.
- 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó 3-metil-szulfonil-4-(l’-trifluormetil-etil)-benzoil-guanidin-hidroklorid.
- 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletbenR(l)-R(4) jelentése az 1. igénypontban megadott,L jelentése könnyen nukleofil módon szubsztituálható lehasadó csoport, guanidinnal reagáltatok.
- 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása aritmia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
- 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása szívinfarktus kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
- 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása angina pectoris kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
- 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a szív isémiás állapotainak kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
- 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a perifériás és központi idegrendszer isémiás állapotainak, valamint gutaütés kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
- 11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása perifériás szervek és végtagok isémiás állapotai kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
- 12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása sokkos állapot kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.HU 221 851 Β1
- 13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása sebészeti műtétek és szervátültetések során alkalmazható gyógyszerkészítmény előállítására.
- 14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása transzplantátumok sebészeti célból történő konzerválására és tárolására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
- 15. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása primer vagy szekunder okként a sejtszaporodás által kiváltott betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, és ezáltal antiaterosclerotikumként, valamint diabetikus utókomplikációk, rákos megbetegedések, fibrotikus megbetegedé5 sek, így tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis, továbbá prosztatahiperplázia kezelésére alkalmas hatóanyagként.
- 16. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatékony mennyiségben 1. igénypont szerinti (I) általá10 nos képletű vegyületet tartalmaz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4432105A DE4432105A1 (de) | 1994-09-09 | 1994-09-09 | Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9502633D0 HU9502633D0 (en) | 1995-11-28 |
| HUT72652A HUT72652A (en) | 1996-05-28 |
| HU221851B1 true HU221851B1 (hu) | 2003-02-28 |
Family
ID=6527787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502633A HU221851B1 (hu) | 1994-09-09 | 1995-09-08 | Fluor-alkil-csoporttal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerként történő alkalmazásuk, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5869531A (hu) |
| EP (1) | EP0702001B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0899950A (hu) |
| KR (1) | KR960010620A (hu) |
| CN (1) | CN1063436C (hu) |
| AT (1) | ATE195725T1 (hu) |
| AU (1) | AU698629B2 (hu) |
| CA (1) | CA2157856C (hu) |
| CZ (1) | CZ290027B6 (hu) |
| DE (2) | DE4432105A1 (hu) |
| DK (1) | DK0702001T3 (hu) |
| ES (1) | ES2151572T3 (hu) |
| FI (1) | FI954191A (hu) |
| GR (1) | GR3034512T3 (hu) |
| HU (1) | HU221851B1 (hu) |
| IL (1) | IL115194A (hu) |
| NO (2) | NO305117B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ272948A (hu) |
| PL (1) | PL181206B1 (hu) |
| PT (1) | PT702001E (hu) |
| RU (1) | RU2159762C2 (hu) |
| SI (1) | SI9500281B (hu) |
| TW (1) | TW382621B (hu) |
| ZA (1) | ZA957549B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19540995A1 (de) * | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| PL316439A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
| DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
| JP4745432B2 (ja) * | 2009-09-30 | 2011-08-10 | 住友大阪セメント株式会社 | 光導波路素子 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| ES2089600T3 (es) * | 1992-02-15 | 1996-10-01 | Hoechst Ag | Benzoilguanidina sustituida en 3,5, con efecto antiarritmico y efecto inhibidor de la proliferacion de celulas. |
| DE4237035A1 (de) * | 1992-11-03 | 1994-05-05 | Vorwerk Co Interholding | Staubfilterbeutel für einen Staubsauger |
| TW250477B (hu) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
| EP0604852A1 (de) * | 1992-12-28 | 1994-07-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters |
| EP0612723B1 (de) * | 1993-02-20 | 1997-08-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1994
- 1994-09-09 DE DE4432105A patent/DE4432105A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-02-16 TW TW084101385A patent/TW382621B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 PT PT95113846T patent/PT702001E/pt unknown
- 1995-09-04 ES ES95113846T patent/ES2151572T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-04 AT AT95113846T patent/ATE195725T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 DE DE59508654T patent/DE59508654D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-04 DK DK95113846T patent/DK0702001T3/da active
- 1995-09-04 EP EP95113846A patent/EP0702001B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-06 IL IL11519495A patent/IL115194A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-06 CN CN95116262A patent/CN1063436C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-07 AU AU30505/95A patent/AU698629B2/en not_active Ceased
- 1995-09-07 RU RU95115408/04A patent/RU2159762C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-07 FI FI954191A patent/FI954191A/fi unknown
- 1995-09-07 KR KR1019950029357A patent/KR960010620A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-09-07 NZ NZ272948A patent/NZ272948A/en unknown
- 1995-09-08 US US08/525,095 patent/US5869531A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-08 HU HU9502633A patent/HU221851B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-08 SI SI9500281A patent/SI9500281B/sl unknown
- 1995-09-08 PL PL95310345A patent/PL181206B1/pl unknown
- 1995-09-08 ZA ZA957549A patent/ZA957549B/xx unknown
- 1995-09-08 NO NO953554A patent/NO305117B1/no unknown
- 1995-09-08 JP JP7230967A patent/JPH0899950A/ja active Pending
- 1995-09-08 CA CA002157856A patent/CA2157856C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-08 CZ CZ19952316A patent/CZ290027B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-24 US US09/028,920 patent/US5998481A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-10 NO NO985244A patent/NO306293B1/no unknown
-
2000
- 2000-09-29 GR GR20000402202T patent/GR3034512T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5364868A (en) | Amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament and medicament containing them | |
| US5373024A (en) | 3,5-Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament of diagnostic and medicament containing them | |
| JP3802582B2 (ja) | ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| JP3490739B2 (ja) | ３，４，５−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法ならびにそれらを含有する医薬 | |
| HU217635B (hu) | Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JPH069545A (ja) | ｏ−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| JPH07206823A (ja) | 置換１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリノイルグアニジン類及び１，１−ジオキソ−２ｈ−１，２−ベンゾチアジノイルグアニジン類 | |
| JPH0827093A (ja) | パーフルオロアルキル基を有するフェニル−置換されたアルケニルカルボグアニジドおよびそれらの製造法 | |
| JPH06345643A (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬 | |
| SK281527B6 (sk) | Guanididy alkenylkarboxylových kyselín substituovaných fluórfenylovými skupinami, spôsob ich prípravy, ich použitie a liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| HU220762B1 (hu) | Aminosavval szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JPH08259515A (ja) | 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| JPH0776566A (ja) | 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| HU219976B (hu) | Heterociklusos N-oxiddal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JPH0812643A (ja) | ｏ−アミノ置換ベンゾイルグアニジンおよびその製造方法 | |
| HU221851B1 (hu) | Fluor-alkil-csoporttal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerként történő alkalmazásuk, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| RU2165412C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения | |
| JPH08225514A (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| CA2190220A1 (en) | Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament of diagnostic aid, and medicament containing them | |
| SK283934B6 (sk) | Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva a liečivá, ktoré ich obsahujú |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20021205 |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |