[go: up one dir, main page]

CZ293597A3 - Deriváty kyseliny nodulisporové a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Deriváty kyseliny nodulisporové a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ293597A3
CZ293597A3 CZ972935A CZ293597A CZ293597A3 CZ 293597 A3 CZ293597 A3 CZ 293597A3 CZ 972935 A CZ972935 A CZ 972935A CZ 293597 A CZ293597 A CZ 293597A CZ 293597 A3 CZ293597 A3 CZ 293597A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
optionally substituted
alkyl
independently selected
aryl
Prior art date
Application number
CZ972935A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ294699B6 (cs
Inventor
Peter T. Meinke
Thomas Shin
Michael H. Fisher
Original Assignee
Merck And Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck And Co., Inc. filed Critical Merck And Co., Inc.
Publication of CZ293597A3 publication Critical patent/CZ293597A3/cs
Publication of CZ294699B6 publication Critical patent/CZ294699B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/12—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, neither directly attached to a ring nor the nitrogen atom being a member of a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/16—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof the nitrogen atom being part of a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/18—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, directly attached to a heterocyclic or cycloaliphatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/38—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the group >N—CO—N< where at least one nitrogen atom is part of a heterocyclic ring; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Air Bags (AREA)
  • Optical Head (AREA)
  • Recrystallisation Techniques (AREA)
  • Variable-Direction Aerials And Aerial Arrays (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Deriváty kyseliny nodulisporové a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů kyseliny nodulisporové, které jsou akaricidními, antiparasitickými, insekticidními a anthelmintickými látkami. Vynález se týká také farmaceutického prostředku s obsahem těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Kyselina nodulisporová a dvě příbuzné látky mají účinek proti parazitům i ektoparazitům. Tyto látky byly izolovány z kultury Nodulisporium sp. MF-5954, ATCC 74245. Uvedené látky mají následující strukturu:
OH
kyselina 31-hydroxy-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydronodulisporová, sloučenina C
Podstata vynálezu
Nyní byla připravena skupina nových akaricidních antiparasitických, insekticidních a anthelmintickýcn látek, příbuzných kyselině nodulisporové. Tyto látky je možno ve formě farmaceutického prostředku použít k potlačení infekcí parazity, včetně hlístů u lidí i u jiných živočichů a také u rostlin nebo rostlinných produktů.
Podstatu vynálezu tvoří deriváty kyseliny nodulisporové obecného vzorce I
kde
R^ znamená
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
- 3 3) alkenyl o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
4) alkinyl o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
5) cykloaikyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
6) cykloalkenyl o 5 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, přičemž substituenty na alkylových, alkenylových, alkinylových, cykloalkylových a cykloalkenylových skupinách jsou 1 až 3 zbytky, nezávisle volené ze
skupiny
i) alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
ii) X-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, kde
X je atom kyslíku nebo S(0) ,
iii) cykloaikyl o 3 až 8 atomech uhlíku,
iv) hydroxyskup ina,
v) atom halogenu,
vi) kyánoskupina,
vii) karboxyskupina,
12 viii) NY Y , kde Y a Y nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, ix) alkanoylaminoskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
x) aroylaminoskupina s aroylovou částí, popřípadě f
substituovanou 1 az 3 zbytky ze skupiny R ,
7) arylalkyl o 0 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, v němž arylová část je popřípadě substituována 1 f až 3 zbytky, nezávisle volenými ze skupin R ,
8) perfluoralkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
9) 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek s 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volenými ze skupiny kyslík, síra a dusík, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a atom halogenu, přičemž heterocyklická skupina je nasycená nebo částečně nenasycená,
R
R
R
R
R^ a R4 nezávisle znamenají 0Ra, OCO2Rb, 0C(0)NRcRd nebo + R^ znamená =0, =NORa nebo =N-NRCRd, a R^ znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří skupinu -0-, znamena
1) CHO nebo
2) skupinu
— R
Ro znamená
O
1) vodík,
2) 0Ra nebo
3) NRCRd,
Rg znamená
1) vodík nebo
2) 0Ra,
R^g znamená
1) CN,
2) C(O)ORb,
3) C(0)N(0Rb)RC,
4) C(O)NRCRd,
5) NHC(0)0Rb,
6) NHC(0)NRCRd,
7) CH2Ra, • ·
8) CH20C02Rb,
9) CH2OC(O)NRGRd,
10) C(0)NRCNRCRd, nebo
11) C(0)NRCS02Rb,
ΤΕ2Σ. znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,
R znamena
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
3) alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
4) alkinyl o 3 až 10 ato,mech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
5) alkanoyl o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
6) alkenoyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
7) alkinoyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
8) aroyl, popřípadě substituovaný,
9) aryl, popřípadě substituovaný,
10) cykloalkanoyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
11) cykloalkenoyl o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
12) alkylsulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
13) cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
14) cykloalkenyl o 5 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
• * 444444
4 · · · · · • 4 4 4 4 • 4 4 4444 • 4 · 4
444 444 44 4
- 6 přičemž substituenty na alkylové, alkenylové, alkinylové, alkanoylové, alkenoylové, alkinoylové, aroylové, arylové, cykloalkanoylové, cykloalkenoylové, alkylsulfonylové, cykloalkylové a cykloalkenylové skupině mohou být 1 až 10 skupin, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, NRgRh, C0oRb, CONRCRd a atom halogenu,
15) perfluoralkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
16) arylsulfonyl, popřípadě substituovaný j až 3 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny alkyl o až 5 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, nitroskupina, atom halogenu a kyanoskupina,
17) 5- nebo 6-heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík, popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkenyl o 1 až 5 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aminoskupina, cd b
C(O)NRcR , kyanoskupina, CC^R0 a atom halogenu, přičemž zbytek je nasycený nebo částečně nenasycený Db
R znamena
1) atom vodíku,
2) aryl, popřípadě substituovaný,
3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
4) alkenyl o 3 tuovaný, až 10 atomech uhlíku, popřípadě substi-
5) alkinyl o 3 tuovaný, až 10 atomech uhlíku, popřípadě substi-
6) cykloalkyl o 3 až 15 atomech uhlíku, popřípadě sub-
stítuovaný, • · ·
7) cykloalkenyl o 5 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo
8) 5- až 10-členný, popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž substituenty na arylové, alkylové, alkenylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, heterocyklické nebo alkinylové skupině jsou 1 až 10 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny
i) hydroxyskupina, ii) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, iii) oxoskupina, iv) S02NRgRh,
v) arylalkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, vi) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, vii) alkoxyskupina o 1 až 12 atomech uhlíku, viii) hydroxyalkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, ix) aminoalkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
x) kyanoskupina, xi) merkaptoskupina, xii) (alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)-S(O) , xiii) cykloalkyl, popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, nezávisle volenými z R , xiv) cykloalkenyl o 5 až 7 atomech uhlíku, xv) atom halogenu, xvi) alkanoyloxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, xvii) C(0)NRgRh, xviii) CO^R1, xix) formyl, xx) -NRgRh, xxi) 5- až 9-členný heterocyklický zbytek, nasycený nebo částečně nenasycený, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny kyslík, síra a dusík a zbytek je popřípadě
• · · substituovaný 1 až 5 skupinami, které se nezávisle volí z Re, xxii) popřípadě substituovaný aryl, kde substituentem je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 substituentů, nezávisle volených z R , xxiii) popřípadě substituovaná arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, kde substituentem na arylové skupině je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 substituentů, nezávisle volených z Re a xxiv) perfluoralkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
Rc a Rd se nezávisle volí ze skupin ve významu Rb nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány,
3- až 10-členný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny 0, S(0) , a N, přičemž skupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí z R°, hydroxyskupiny, thioxoskupiny a oxoskupiny,
R znamena
1) atom halogenu,
2) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku,
3) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
4) -SCO^R1,
5) kyanoskupinu,
6) nitroskupinu,
7) R10(CH2)v-,
8) R1CO2(CH2)v-,
9) RL0C0(CH2)v-,
10) popřípadě substituovaný aryl, kde substituentem mohou být 1 až 3 atomy halogenu, alkylové nebo alkoxylové skupiny vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupiny,
9 9 9 · « 9 9 ··
9 9 9 9 9 9 9 •9 99 · · · ···· • · · · · · ·
999· 99 999 999 99 9 .-911) SO2NRgRh,
12) aminoskupinu, znamená
1) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
2) X-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, kde
X znamená atom kyslíku nebo S(0) ,
3) alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku,
4) alkinyl o 2 až 4 atomech uhlíku,
5) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
P 12
6) NY Y , kde Y a Y nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
7) hydroxyskupinu,
8) atom halogenu,
9) alkanoylaminoskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, o h
Rs a R nezávisle znamenají
1) vodík,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo CC^R1»
3) aryl, popřípadě substituovaný atomam halogenu, 1,2-methyldioxyskupinou, alkoxyskupinou nebo alkylovou skupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,
4) arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž arylová část je popřípadě substituována perfluoralkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo 1,2-methylendioxyskupinou,
5) alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
6) alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
7) alkanoylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoylové skupině a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové skupině,
9) arylalkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
10) aminokarbonyl, • · · ·
- 10 11) alkylaminokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části,
12) dialkylaminokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v každé alkylové části, nebo
R® a Rh tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány
3- až 7-členný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny 0, S(0) a N, a popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, nezávisle volenými ze skupin Re a oxoskupiny, „Í
R znamena
1) atom vodíku,
2) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) popřípadě substituovaný arylalkyl o 0 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž se substituenty na arylové skupině v počtu 1 až 3 nezávisle volí z atomu halogenu, alkylové skupiny nebo alkoxyskupiny vždy o 1 až 6 atomech uhlíku a hydroxyskupiny, m znamená 0 nebo 2 a v znamená 0 nebo 2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto kyselin, s výjimkou kyseliny nodulisporové, kyseliny 29,30-dihydro20,30-oxanodulisporové a kyseliny 31-hydroxy-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydronodulisporové.
V jednom z výhodných provedení tvoří podstatu vynálezu deriváty kyseliny nodulisporové obecného vzorce I, v němž R^ znamená
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
3) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný , • · 0 ·
- 11 4) alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
5) cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
6) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, přičemž substituenty na alkylové, alkenylové, alkinylové, cykloalkylové a cykloalkenylové skupině mohou být 1 až 3 substituenty, nezávisle volené ze skupiny
i) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, ii) X-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, kde X znamená nebo S(0) , m’ iii) cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, iv) hydroxyskupina,
v) atom halogenu, vi) kyanoskupina, vii) karboxylová skupina,
12 viii) skupina NY Y , kde Y a Y nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
7) arylalkyl o 0 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,· v němž arylová část je popřípadě substituof vana 1 az 3 substituenty ze skupiny R ,
8) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
9) 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volené z kyslíku, síry a dusíku, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a atom halogenu, přičemž zbytek může být nasycený nebo částečně nenasycený,
R znamena
1) atom vodíku,
2) OH,
3) NH2, • ·
- 12 Rg znamená
1) atom vodíku nebo
2) OH,
R10 znamená
1) C(O)ORb,
2) C(0)N(0Rb)RC,
3) C(O)NRCRd,
4) NHC(O)ORb,
5) NHC(O)NRCRd,
6) CH2ORa,
7) CH2OCO2Rb,
8) CH2OC(0)NRCRd,
9) O(O)HRCNRCRd nebo
10) C(0)NRCSO2Rb, „a
R znamena
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
3) alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
4) alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
5) alkanoyl o 1 stítuovaný, až 6 atomech uhlíku, popřípadě sub-
6) alkenoyl o 3 tuovaný, až 6 atomech uhlíku, popřípadě substi-
7) alkinoyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substi-
tuovaný,
8) aroyl, popřípadě substituovaný,
9) aryl, popřípadě substituovaný,
10) cykloalkanoyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
11) cykloalkenoyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
12) alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
13) cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
14) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě sub s t i tuovaný, přičemž substituentem na alkylové, alkenylové, alkinylové, alkanoylové, alkenoylové, alkinoylové, aroylové, arylové, cykloalkanoylové, cykloalkenoylové, alkylsulfonylové, cykloalkylové a cykloalkenylové skupině může být 1 až 10 skupin, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, arylalkoxyskupina , , ~ , σ h o 1 az 3 atomech uhlíku v alkoxylove časti, NR&R , CO2Rb, CONRCRd a atom halogenu,
15) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
16) arylsulfonyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny alkyl ó 1 až 3 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu a kyanoskupina,
17) 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík a popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny alkyl, alkenyl nebo perfluoralkyl vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, aminoskupína, C(O)NRcR , kyanoskupina, C02RD a halogen, přičemž zbytky jsou nasycené nebo částečně nenasycené, _b
R znamena
1) atom vodíku,
2) aryl, popřípadě substituovaný, • ·
- 14 3) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
4) alkenyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
5) alkinyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
6) cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
7) cykloalkenyl o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo
8) 5- až 10-členný heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž substituenty na arylové, alkylové, alkenylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, heterocyklické nebo alkinylové skupiny je 1 až 10 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny
i) hydroxyskupina, ii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, iii) oxoskupina, iv) S02NRgRh,
v) arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, vi) hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, vii) alkoxyskupina o 1 až 7 atomech uhlíku, viii) hydroxyalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, ix) aminoalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
x) kyanoskupina, xi) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, xii) (alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)-S(O) , xiii) cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, nezávisle volenými ze skupin R , xiv) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, xv) atom halogenu,
xvi) alkanoyloxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, xvii) C(O)NRgRh, xviii) COgR1, xix) případně substituovaná arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, kde substituentem na arylové části je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 skupin, z Q nezávisle zvolených z R , xx) -NRgRh, xxi) 5- až 6-členný heterocyklioký zbytek, nasycený nebo částečně nenasycený, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle zvolené ze skupiny kyslík, síra a dusík a popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupin Re a xxii) případně substituovaný aryl, kde substituentem je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 skupin, nezávisle vodlených z R , p
R znamena
1) atom halogenu,
2) alkyl o'l až 3 atomech uhlíku,
3) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
4) -SÍO)^1,
5) kyanoskupinu,
6) aminoskupinu,
7) R1O(CH2)v-,
8) R1CO2(CH2)v-,
9) R1OCO(CH2)v-,
10) případně substituovaný aryl, nesoucí 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina nebo
11) S02NRgRh, • ·
- 16 „f
R znamena
1) methyl,
2) X-alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, kde X znamená 0 nebo S(0) .
m
3) atom halogenu,
4) acetylaminoskupinu,
5) trifluormethyl,
12
6) NY Y , kde Y a Y nezávisle znamenají vodík nebo methyl a
7) hydroxyskup inu, cr h ·
RSR nezávisle znamenají
1) vodík,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovany hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo CO^R“,
3) popřípadě substituovaný aryl, kde substituentem je atom halogenu, 1,2-methylendioxyskupina, alkoxyskupina nebo alkyl vždy o 1 až 7 atomech uhlíku nebo perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
4) arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž arylová část je popřípadě substituována perfluoraikylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo 1,2-methylendioxyskupinou,
5) alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
6) alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
7) alkanoylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
9) arylalkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
10) aminokarbonyl,
11) alkylaminokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části,
12) dialkylaminokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo
cr h
R a R tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- až
6-členný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny 0, S(0) a N a popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupin Re a oxoskupiny, oi
R znamena
1) atom vodíku,
2) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
4) případně substituovaný arylalkyl o 0 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, kde arylová skupina je substituována 1 až 3 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a hydroxyskupina, ostatní skupiny mají význam, uvedený ve vzorcil.
Další výhodné provedení představují deriváty obecného vzorce I, v nichž R^ znamená
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
3) alkenyl o 2 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
4) alkinyl o 2 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný , přičemž substituenty na alkylové, alkenylové a alkinylové skupině jsou 1 až 3 skupiny, nezávisle zvolené ze skupin
i) methyl, ii) X-methyl, kde X je 0 nebo S(0) , a iii) atom halogenu, • · ·· · ·
- 18 5) arylalkyl o O až 1 atomech uhlíku v alkylové části přičemž arylová část je popřípadě substituována 1 f až 3 substituenty, nezávisle zvolenými z R ,
6) trifluormethyl, „8
R znamena
1) atom vodíku,
2) OH nebo
3) NH2,
Rg znamená
1) atom vodíku nebo
2) OH,
Rlo znamená
1) C(O)ORb,
2) C(0)N(0Rb)RC,
3) C(O)NRCRd,
4) NHC(O)ORb,
5) NHC(O)NRCRd,
6) CH2ORa,
7) CH2OCO2Rb,
8) CH2OC(0)NRCRd,
9) C(0)NRCKRCRd, nebo
10) C(0)NRCS02Rb,
R znamena
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
3) alkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
4) alkinyl o 3 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substi tuovaný,
5) alkanoyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
5) aroyl, popřípadě substituovaný,
7) cykloalkanoyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
8) cykloalkenoyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě sub s t i tuovaný,
9) alkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, přičemž substituenty na alkylové, alkenylové, alkinylové, alkanoylové, aroylové, cykloalkanoylové, cykloalkenoylové a alkylsulfonylové skupině jsou 1 až 5 skupin, nezávisle volených z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny o 1 až 2 atomech uhlíku, arylalkoxyskupiny o až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, NR^R ,
CO2Rb, CONRCRd a atomu halogenu,
10) trifluormethyl,
11) arylsulfonyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami, nezávisle volenými ze skupiny methyl, trifluormethyl a atom halogenu,
12) 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík a popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny methyl, trifluormethyl, C(O)NRCRd, CO2R^, a atom halogenu, přičemž zbytky mohou být nasycené nebo částečně nenasycené, znamená
1) atom vodíku,
2) aryl, popřípadě substituovaný,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
4) alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
5) alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný , ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ···· ·· • · ·» *··« ·· ·· · · · • · · · · • · · ··· « • · · · ··· ··· ·· ·
- 20 6) cykloalkyi o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
7) cykloalkeny1 o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo
8) případně substituovaný 5- až 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž substituenty na arylové, alkylové, alkenylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, heterocyklické nebo alkinylové skupině je 1 až 10 substituentů, nezávisle volených ze skupiny
i) hydroxyskupina, ii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, iii) oxoskupina, iv) SO2NRgRh,
v) arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, vi) hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, vii) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) hydroxyalkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, ix) aminóalkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
x) kyanoskupina, xi) (alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku)-S(O) , xii) alkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, které se nezávisle voli z R , xiii) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, xiv) atom halogenu, xv) alkanoyloxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, xvi) C(O)NRgRh, xvii) COgR1, xviii) -NRgRh, xix) 5- až 6-členný heterocyklický zbytek, nasycený nebo částečně nenasycený, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle zvolené ze skupiny kyslík, • · · ·
- 21 síra a dusík a popřípadě substituovaný 1 až 5 skupinami, nezávisle volenými z R , xx) případně substituovaný aryl, kde substituenty jsou 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 skuβ pin, nezávisle zvolených z R , xxi) případně substituovaná arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, kde substituentem na arylové části je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 skupin , nezávisle zvolených ze skupin R , a xxii) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, p
R znamena
1) atom halogenu,
2) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
3) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
4) -SCO^R1,
5) kyanoskupinu,
6) R1O(CH2)v-,
7) R1CO2(CH2)v-,
8) R1OCO(CH2)v-,
9) případns substituovaný aryl, kde substituentem jsou 1 až 3 atomy halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina o až 3 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina,
10) S02NRgRh nebo
11) aminoskupina, f
R znamena
1) methyl,
2) X-alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, kde X znamená 0 nebo S(0) ,
3) trifluormethyl, to 12
4) NY Y , kde Y a Y nezávisle znamenají vodík nebo methyl,
5) hydroxyskupinu,
6) atom halogenu a
7) acetylaminoskupinu, • · · ·
Rg a Rh nezávisle znamenají
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo skupinou CC^R1,
3) aryl, popřípadě substituovaný atomem halogenu,
1,2-methylendioxyskupinou, alkoxyskupinou nebo alkylovou skupinou vždy o 1 až 7 atomech uhlíku nebo perfluoralkylem o 1 až 3 atomech uhlíku,
4) arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný na arylové části perfluoralkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo
1,2-methylendioxyskupinou,
5) alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
6) alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
7) alkanoylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
9) arylalkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
10) aminokarbonyl,
11) alkylaminokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části,
12) dialkylaminokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v každé alkylové části, nebo
Rg a Rn tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány,
5- nebo 6-členný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny 0, S(0)m a N a popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami, nezávisle zvolenými z Re a oxoskupiny, „i
R znamena
1) atom vodíku,
2) perfluoralkal o 1 až 3 atomech uhlíku,
3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
4) případně substituovaný arylalkyl o 0 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž arylová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 skupinami, nezávisle zvolenými z atomu halogenu, alkylové skupiny a alkoxyskupiny vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupiny a ostatní symboly mají význam, uvedený ve vzorci I.
Vynález se týká také sloučenin obecného vzorce X
kde
R. až R-, R_ a R_, mají význam, uvedený ve vzorci I, i ooy
R^ znamená
1) COC1,
2) CONg nebo
3) NCO.
Sloučeniny obecného vzorce X je možno použít jako meziprodukty při výrobě některých sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin A, B a C.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který obsahuje jako svou účinnou složku derivát obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Tento prostředek může obsahovat ještě alespoň jednu další účinnou složku, například anthelmintickou látku prostředek proti hmyzu, agonisty ecdosynu a fipronil.
Uvedený prostředek je určen k léčení chorob, způsobených parasity u savců. Spolu s prostředkem je možno podávat ještě další účinné látky, například látky proti hlístům, látky, potlačující růst hmyzu, agonisty ecdosynu nebo fipronilu.
Alkylové skupiny a další skupiny, obsahující základ alk, například alkoxyskupiny, alkanoylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny a podobně, jsou skupiny, které mají uhlíkové řetězce, lineární, rozvětvené nebo kombinované. Jako příklad alkylových skupin je možno uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, hexyl, heptyl a podobně. Alkenylové a alkinylové řetězce jsou takové řetězce, které obsahují alespoň jednu nenasycenou meziuhlíkovou vazbu.
Cykloalkylové skupiny mají uhlíkové kruhy, které neobsahují heteroatomy. Může jít o mono-, bi- a tricyklické nasycené uhlíkové kruhy a také o kruhy, kondenzované s benzenovým kruhem. Jako příklady cykloalkylových skupin je možno uvést cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, dekahydronaftalen, adamantan, indanyl, indenyl, fluorenyl,
1,2,3,4-tetrahydronaftalen a podobně. Cykloalkenylové skupiny mají uhlíkové kruhy, které neobsahují heteroatomy a mají alespoň jednu nearomatickou meziuhlíkovou dvojnou vazbu, může rovněž jít o mono-, bi- a tricyklické systémy, částečně nasycené, stejně jako kruhy, kondenzované s benzenovým kruhem. Uvést je možno cyklohexenyl, indenyl a pod.
- 25 Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Heterocyklický zbytek, není-li výslovně uvedeno jinak, označuje mono- nebo bicyklické sloučeniny, nasycené nebo čás tečně nenasycené a také nasycené heterocyklické kruhy nebo částečně nenasycené heterocyklické kruhy, kondenzované s ben zenovým nebo heteroaromatickým kruhem a obsahující 1 až 4 heteroatomy, které se nezávisle volí ze skupiny kyslík, síra a dusík. Jako příklady nasycených heterocyklických skupin je možno uvést morfolin, thiomorfolin, piperidin, piperazin, tetrahydropyran, tetrahydrofuran, dioxan, tetrahydrothiofen, oxazolidin nebo pyrrolidin, jako příklady částečně nenasycených heterocyklických skupin lze uvést dihydropyran, dihydro pyridazin, dihydrofuran, dihydrooxazol, dihydropyrazol, dihydropyridin, dihydropyridazin a podobně. Příkladem heterocyklických kruhů, kondenzovaných s benzenovým nebo heteroaromatickým kruhem může být 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzopyranyl, tetrahydrochinolin, tetrahydroisochinolin, benzomorfinyl, 1,4-benzodioxanyl, 2,3-dihydrofuro(2,3-b)pyridyl a podobně.
Pojem aryl, zahrnuje mono- a bicyklické aromatické a heteroaromatické kruhy, obsahující 0 až 5 heteroatomů, nezávisle zvolených ze skupiny dusík, kyslík a síra. Uvedený pojem rovněž zahrnuje cykloalkyl, kondenzovaný s benzenovým kruhem, cykloalkenyl nebo heterocyklický zbytek, kondenzovaný s benzenovým kruhem. Jako příklady arylových skupin je možno uvést fenyl, pyrrolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, pyri dinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, triazinyl, thienyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, naftyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, furo(2,3-b)pyridyl, 2,3-dihydrofuro(2,3-b)pyridyl, benzoxazinyl, benzothiofenyl, chinolinyl, indolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzopyranyl, 1,4-benzodioxanyl, indanyl, indenyl, fluorenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen a podobně.
Aroyl znamená arylkarbonyl, v němž aryl má svrchu uvedený význam.
Jako příklady skupin NRCRd nebo NR®Rh, tvořících kruh o 3 až 10 členech, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny 0, S(0) a N je možno uvést azeiridinový, azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový, thiomorfolinový, morfolinový, piperazinový, oktahydroindolový, tetrahydroisochinolinový kruh a podobně.
Pod pojmem popřípadě substituovaný jsou zahrnuty substituované i nesubstituované skupiny. Například aryl, popřípadě substituovaný by mohl znamenat pentafluorfenyl nebo pouze fenylový zbytek.
Některé ze svrchu uvedených symbolů se mohou ve svrchu uvedeném obecném vzorci vyskytovat více než jednou. V tomto případě jsou tyto výskyty na sobě vzájemně nezávislé. Například skupina 0Ra na uhlíkovém atomu v poloze 4 může znamenat hydroxyskupinu a v poloze 20 0-acyl.
Popsané látky mohou obsahovat jeden nebo větší počet středů asymetrie a mohou tedy existovat jako diastereomery a optické isomery. Vynález zahrnuje veškeré diastereomery a jejich racemické i rozdělené směsi, enanciomerně čisté formy a všechny geometrické isomery. Mimoto zahrnuje vynález také všechny farmaceuticky přijatelné soli těchto látek. Pod tímto pojmem se rozumí soli, připravené z farmaceuticky přijatelných anorganických i organických baží. Soli, odvozené od anorganických baží zahrnují soli s hliníkem, amonné soli, soli vápenaté, soli mědi, soli železité, železnaté, lithné, hořečnaté, manganičité, manganaté, draselné, sodné, zinečnaté a podobně. Zvláště výhodné jsou soli amonné, vápenaté, hořečnaté, draselné a sodné. Soli, odvozené od farmaceuticky přijatelných organických netoxických baží zahrnují •» ·· soli s primárními, sekundárními a terciárními aminy, se substituovanými aminy včetně těch, které se vyskytují v přírodě, cyklickými aminy a bazickými iontoměničovými pryskyřicemi, jako jsou arginin, betain, kofein, cholin, N,N-dibenzylethylendiamin, diethylamin, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, ethanolamin, ethylendiamin, N-ethylmorfolin, N-ethylpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin, methylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminové pryskyřice, prokain, puriny, theobromin, triethylamin, trimethylamin, tripropylamin, tromethamin a podobně.
V případě, že sloučenina podle vynálezu má bazickou povahu, je možno připravit také soli s farmaceuticky přijatelnými netoxickými kyselinami, anorganickými i organickými. Jde například o kyselinu octovou, benzensulfonovou, benzoovou kafrosulfonovou, citrónovou, ethansulfonovou, fumarovou, glukonovou, glutamovou, bromovodíkovou, chlorovodíkovou, isethionovou, mléčnou, maleinovou, jablečnou, mandlovou, methansulfonovou, slizovou, dusičnou, pamoovou, pantothenovou, fosforečnou, jantarovou, sírovou, vinnou, p-toluensulfonovou a podobně. Zvláště výhodné jsou kyselina citrónová, bromovodíková, chlorovodíková, maleinová, fosforečná, sírová a vinná.
Sloučeniny podle vynálezu jsou nazývány názvy, které jsou odvozeny od běžně užívaného názvu základní látky, kyseliny nodulisporové, sloučeniny A, pokud jde o polohy, jsou uvedeny v obecném vzorci I.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit ze tří kyselin nodulisporových, sloučenin A, B a C. Tyto látky je pak možno získat z fermentační kultury Nodulisporium sp. MF-5954, ATCC 74245. Popis produkčního mikroorganismu, způsob pěstování a také izolace a čištění všech tří kyselin ·· ··
- 28 nodulisporových byly popsány v US 5 399 582 z 21. března 1995 a nebudou proto dále podrobněji popisovány.
Svrchu uvedený strukturní vzorec je znázorněn s určitou stereochemií v některých polohách. Avšak v průběhu syntetických postupů pro výrobu těchto látek nebo při použití známých racemizačních nebo epimeračních postupů mohou tyto látky být směsí stereoisomeru. Zvláště v polohách na uhlíkových atomech v poloze 1, 4, 20, 26, 31 a 32 může jít o isomery alfa nebo beta, což znamená, že skupiny mohou být orientovány nad nebo pod rovinou molekuly. V těchto případech jsou konfigurace alfa i beta zahrnuty do rozsahu vynálezu, což platí i pro další polohy v molekule.
Sloučeniny vzorce I, v nichž allylová skupina v poloze 26 má epi-konfiguraci, je možno získat tak, že se na příslušný prekursor působí baží, například hydroxidem, methoxidem, imidazolem, triethylaminem, hydridem draslíku, lithiumdiisopropylamidem a podobně v protickém nebo aprotickém rozpouštědle, jako je voda, methanol, ethanol, methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran, dimethylformamid a podobně. Při provádění reakce při teplotě -78 °C až teplotě varu směsi pod zpětným chladičem je reakce ukončena v průběhu 15 minut až 12 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 (a znamená atom vodíku), R„, R. a Ro nezávisle znamenají hydroxyskuo 4 o piny, je možno převést působením příslušného alkoholu známým způsobem. Je například možno uvést alkohol do reakce za Mitsunobuových podmínek s karboxylovou kyselinou (kyselina mravenčí, propionová, 2-chloroctová, benzoová, p-nitrobenzoová a podobně), trisubstituovaným fosfinem (trifenylfosfin, tri-n-butylfosfin, tripropylfosfin a podobně) a dialkyldiazodikarboxylátem (diethyldiazodikarboxylát, dimethyldiazodikarboxylát, diisopropyldiazodikarboxylát a « * podobně) v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu, tetrahydrofuranu, chloroformu, benzenu a podobně. Mitsunobuova reakce je ukončena v době 1 až 24 hodin při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Výsledné estery je možno hydrolyzovat působením hydroxidu, například hydroxidu amonného v protickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, voda, směs tetrahydrofuranu a vody nebo dimethylformamidu a vody a podobně při teplotě 0 °C až teplotě varu směsi pod zpětným chladičem. Je také možno výsledný ester hydrolyzovat působením Lewisovy kyseliny, například chloridu horečnatého, chloridu hlinitého, titaniumtetraisopropoxidu a podobně, v protickém rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, isopropanolu a podobně, reakce je ukončena v průběhu 1 až 24 hodin při teplotě 0 °C až teplotě varu roztoku pod zpětným chladičem.
V průběhu některých reakcí, které budou dále popsány, může být zapotřebí chránit skupiny v symbolech R^, Rg, R^, RQ, Rg a H10’ V případě, že uvedené polohy jsou chráněny, je možno provádět reakce v ostatních polohách bez ovlivnění zbytku molekuly. Po uskutečnění popsaných reakcí je pak možno ochrannou skupinu nebo ochranné skupiny odstranit a izolovat nechráněný produkt. V uvedených polohách se užívají takové ochranné skupiny, které je možno snadno syntetizovat, nejsou podstatným způsobem ovlivněny reakcí na jiných polohách a je možno je odstranit bez významného ovlivnění dalších funkčních skupin v molekule. Jednou z výhodných ochranných skupin je trisubstituovaná silylová skupina, s výhodou jde o trialkylsilylovou skupinu nebo dialkylarylsilylovou skupinu s nižšími alkylovými skupinami. Jako zvláště výhodné příklady je možno uvést trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, terč.butyldimethylsilyl a dimethylfenylsilyl.
• · · «
Chráněnou sloučeninu je možno připravit reakcí s příslušně substituovaným silyltrifluormethansulfonátem nebo silylhalogenidem, s výhodou silylchloridem. Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, například methylenchloridu, benzenu, toluenu, ethylacetátu, isopropylacetátu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu a podobně. Aby bylo možno omezit vedlejší reakce, přidává se do reakční směsi baze, která reaguje s kyselinou, uvolněnou v průběhu reakce. Výhodnou baží jsou aminy, například imidazol, pyridin, triethylamin nebo diisopropylethylamin a podobně. Baze se přidává v množství, které je ekvimolární k množství uvolněného halogenovodíků, obvykle se však užije několik ekvivalentů aminu. Reakce se míchá při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, reakce je ukončena v průběhu 1 až 24 hodin.
Silylovou skupinu je možno odstranit působením směsi bezvodého pyridinu a fluorovodíku v tetrahydrofuranu nebo působením dimethylsulfoxidu nebo tetraalkylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakce je ukončena v průběhu 1 až 24 hodin při teplotě 0 až 50 °C. Silylovou skupinu je také možno odstranit tak, že se silylovaná sloučenina míchá v nižším protickém rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, isopropanolu a podobně, v přítomnosti kyseliny jako katalyzátoru, s výhodou se užije monohydrát kyseliny sulfonové, jako kyseliny p-toluensulfonové nebo benzensulfonové, barboxylová kyselina, jako kyselina octová, propionová, monochloroctová, dichloroctová, trichloroctová a podobně. Reakce je ukončena v průběhu 1 až 24 hodin při teplotě 0 až 50 °C.
Ochranné skupiny, které je možno použít při výrobě sloučeniny podle vynálezu, jsou popsány v běžných učebnicích, například v Greene a Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, John Wiley and Sons, lne.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 a R2 společně tvoří oximovou skupinu =NOR , je možno připravit tak, ze se zpracuje příslušný oxoanalog působením HgNOR za vzniku odpovídajícího oximu. Tvorbu oximu je možno uskutečnit známým způsobem, například při použití H2NORa ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou, jako hydrochloridu, nebo ve formě O-chráněného hydroxylaminu, jako O-trialkylsilylhydroxylaminu v protickém rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, isopropanolu a podobně nebo v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu, chloroformu, ethylacetátu, isopropylacetátu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, benzenu, toluenu a podobně podle podmínek. Reakce může být katalyzována přidáním sulfonové kyseliny, karboxylové kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, například monohydrátu kyseliny benzensulfonové, monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny octové, chloridu zinečnatého a podobně.
Podobně sloučeniny obecného vzorce I, v němž R. a c d 1
R9 společně tvoří skupinu =NNR R je možno připravit tak, c d že se na příslušný oxoanalog působí sloučeninou HgNNR R za vzniku odpovídajících hydrazonů při použití podmínek, které jsou analogické podmínkám, popsaným pro tvorbu oximu.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden nebo oba symboly 7.7 znamenají jednoduchou vazbu, je možno připravit z odpovídajících sloučenin, v nichž uvedený symbol znamená dvojnou vazbu použitím běžné hydrogenace. Dvojnou vazbu je možno hydrogenovat při použití kteréhokoliv z běžných hydrogenačních katalyzátorů na bázi ušlechtilých kovů, jako jsou Wilkinsonův katalyzátor, Pearlmanův katalyzátor, 1 až 25% paladium na aktivním uhlí, 1 až 25% platina na aktivním uhlí a podobně. Reakce se obvykle provádí v neredukovatelném protickém nebo aprotickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, ethylacetát, isopropylacetát, benzen, toluen, dimethylformamid a podobně.
Zdrojem vodíku může být plynný vodík pod tlakem 0,1 až 5 MPa nebo zdroj vodíku, jako mravenčna amonný, cyklohexen, cyklohexadien a podobně. Redukci je možno uskutečnit také při použití dithionitu^nebó hydrogenuhličitanu sodného v přítomnosti katalyzátoru pro přenos fáze, zvláště tetraalkylamoniové sloučeniny a podobně. Reakci je možno uskutečnit při teplotě 0 až 100 °C a je ukončena v průběhu 5 minut až 24 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rg a Rg znamenají hydroxylové skupiny, je možno připravit podle následujícího schématu I.
SCHÉMA I
NI |v
Postupuje se tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II působí oxidem osmičelým za známých podmínek za vzniku diolu vzorce III. Za téže reakce vzniká také aldehyd vzorce IV. Oxid osmičelý je možno použít ve stechiometrickém množství nebo jako katalyzátor v přítomnosti oxidačního činidla, například morfolin-N-oxidu, trimethylamin-N-oxidu, peroxidu vodíku, terč.butylhydroperoxidu a podobně. Dihydroxylační reakci je možno uskutečnit v různých rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel. Nůže jít o protická i aprotická rozpouštědla, jako jsou voda, methanol, ethanol, terč.butanol, ether, tetrahydrofuran, benzen, pyridin, aceton, a podobně. Reakce se provádí při teplotě -78 až 80 °C a je ukončena v průběhu 5 minut až 24 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rg znamená skupinu NRcRd a Rq znamená atom vodíku je možno připravit tak, y
že se příslušný prekursor s nenasycenou vazbou v poloze 31, cd , zpracovává působením HNR R nebo hydrochloridu této sloučeniny v příslušném protickém nebo aprotickém rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, benzenu, toluenu, dimethylformamidu, dioxanu, vodě a podobně. Reakci je možno usnadnit přidáním baze, jako pyridinu, triethylaminu, uhličitanu sodného a podobně nebo Lewisovy kyseliny, jako chloridu zinečnatého nebo hořečnatého a podobně. Reakce je ukončena v průběhu 1 až 24 hodin při teplotě 0 °C až teplotě varu roztoku pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R2 znamená hydroxylovou skupinu a R^ znamená atom vodíku, je možno připravit z odpovídajícího ketonu tak, že se na příslušný oxoanalog působí běžnými redukčními činidly, jako jsou hydroborát sodný nebo lithný, lithiumaluminiumhydrid, tri-sek.butylhydroborát draselný, diisobutylaluminiumhydrid, diboran, oxazaborolidiny a alkylborany, achirální i chirální. Reakce se provádějí běžným způsobem v neredukovatelných rozpouštědlech jako methanolu, ethanolu, diethyletheru, tetrahydrofuranu, hexanu, pentanu, methylenchloridu a podobně. Reakce je ukončena za 5 minut až 24 hodin při teplotě -78 až 60 °C. Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R2 znamená hydroxyskupinu, R^ znamená atom vodíku a R^^ znamená CH20H, je možno připravit reakcí příslušné karboxylové kyseliny nebo esterového analogu, v němž R^q je například C02H nebo CO2R s reaktivnějším redukčním činidlem, jako lithiumaluminiumhydridem, hydroborátem lithným a podobně. Sloučeniny obecného vzorce I v němž R2 a R^ společně tvoří oxoskupinu a R1Q znamená CH20H, je možno připravit reakcí příslušné karboxylové kyseliny, například takové, v níž R^^ znamená CO2H, s méně reaktivním redukčním činidlem, jako diboranem a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R2 znamená hydroxyskupinu a R^ má význam, odlišný od atomu vodíku, je možno připravit z odpovídajícího ketonu tak, že se na příslušný oxoanalog působí Grignardovým reakčním činidlem R^MgBr nebo činidlem R^Li. Reakce se provádějí známým způsobem, s výhodou v aprotickém rozpouštědle, jako diethyletheru, tetrahydrofuranu, hexanech nebo pentanech. Reakce je ukončena v průběhu 5 minut až 24 hodin při teplotě v rozmezí -78 až 60 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I v němž R^Q znamená skupinu C(0)N(0Rb)Rc nebo C(0)NRcRd je možno připravit z odpovídající karboxylové kyseliny při použití známých reakčních činidel pro tvorbu amidu. Reakce se provádí při použití b c alespoň jednoho ekvivalentu nukleofilního aminu NH(0R )R c ci nebo HNR R , je však možno užít s výhodou 10 az 100 ekvivalentů nukleofilního aminu. Z činidel pro tvorbu amidu je možno použít například dicyklohexylkarbodiimid, l-(3-dimethylaminopropyl )-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu, (EDC.HCI), diisopropylkarbodiimid, benzotriazol-l-yloxy-tris-(dimethylamino) f osf oniumhe.xaf luorf osf át (BOP), bis ( 2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfininchlorid (B0P-C1), benzotriazol-l-yl-oxy-trispyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (PyBOP), chlor-tris-pyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (PyCloP), brom-trispyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (PyBroP), difenylfosforylazid (DPPA), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrámethyluroniumhexafluorfosfát (HBTU), O-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν*,N-bis(pentamethylen)uroniumhexafluorfosfát a 2-chlor-l-methylpyridiniumjodid. Reakci pro tvorbu amidu je popřípadě možno usnadnit přidáním N-hydroxybenzotriazolu nebo N-hydroxy-7-azabenzotriazolu. Amidační reakci je obvykle možno uskutečnit při použití nejméně jednoho ekvivalentu aminu, jako triethylaminu, diisopropylaminu, pyridinu, Ν,Ν-dimethylaminopyridinu a podobně, i když je možno použít několik ekvivalentů aminu. Karboxylovou skupinu je možno pro tvorbu amidové vazby aktivovat přes
- 35 chlorid kyseliny nebo směsný anyhdrid za použití známých podmínek. Reakci pro tvorbu amidu je možno uskutečnit v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu, tetrahydrofuranu, diethyletheru, dimethylformamidu, N-methylpyrrolidinu a podobně, při teplotě -20 až 60 °C je reakce ukončena v průběhu 15 minut až 24 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1Q znamená kyanoskupinu je možno připravit tak, že se na příslušný karboxamid působí dehydratačními činidly známým způsobem, je možno užít například p-toluensulfonylchlorid, methansulfonylchlorid, acetylchlorid, thionylchlorid, oxychlorid fosforečný nebo chlorid katecholboritý v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu, chloroformu, tetrahydrofuranu, benzenu, toluenu a podobně. Reakce je ukončena v průběhu 15 minut až 24 hodin při teplotách v rozmezí -78 °C až teplotě varu roztoku pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R.n znamená skupinu C(O)OR , je možno získat z odpovídající karboxylové kyseliny při použití známých reakčních činidel pro tvorbu esteru Esterifikační reakci je možno uskutečnit při použití nejméně jednoho ekvivalentu alkoholu vzorce HOR , lze užít 10 až 100 ekvivalentů alkoholu. Esterifikaci je také možno uskutečnit při užití alkoholu jako rozpouštědla. Z činidel pro tvorbu esteru lze užít například cyklohexylkarbodiimid, l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochioridu, (EDC.HCI), diisopropyikarbodiimid, benzotriazo1-i-yloxy-tris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (30P), bis(2-oxo-3-oxazoiidinyl)fosfininchlorid (B0P-C1), benzotriazol-i-yl-oxy-trispyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (PyBOP), chlor-tris-pyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (PyCloP), brom-trispyrrolidinofosfoniumnexafluorfosfát (PyBroP), difenylfosforylazid (DPPA), 2-(IH-benzotriazol-i-yl)-1,1,3,3-tetrámethyluroniumhexafluorfosfát (HBTU) , O-benzotriazol-i-yl-Ν,Ν,Ν ,N -’ois(pentamethylen)uroniumhexafluorfosfát a 2-chlor-l-methylpyridiniumjodid.
Reakci pro tvorbu esteru je možno usnadnit případným přidáním N-hydroxybenzotriazolu, N-hydroxy-7-azabenzotriazolu,
4-(N,N-dimethylamino)pyridinu nebo 4-pyrrolidinopyridinu. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti nejméně jednoho ekvivalentu aminu, jako triethylaminu, diisopropylethylaminu, pyridinu a podobně, i když je možno použít několik ekvivalentů aminu. Karboxylovou skupinu je možno aktivovat pro tvorbu esterové vazby přes odpovídající chlorid kyseliny nebo její směsný anhydrid při použití známých podmínek. Reakci pro tvorbu esteru je možno uskutečnit v aprotickém rozpouštědle, například methylenchloridu, tetrahydrofuranu, diethyletheru, dimethylformamidu, N-methylpyrrolidinu a podobně při teplotách v rozmezí -20 až 60 °C a je ukončena v průběhu 15 minut až 24 hodin.
Sloučeniny obecnéhovzorce I, v němž nejméně jeden ze o 3. t) symbolů R2, Rg, R^, Rg a Rg znamená skupinu OR , 0C02R nebo 0C(0)NRcR^ a/nebo v nichž R^^ znamená skupinu CH20Ra, CH^CO^b nebo ΟΗ,,ΟΟ(0)NRCRd je možno připravit při použití známých postupů pro acylaci, sulfonylaci a alkylaci alkoholů. Acylaci je τηοζηο uskutečnit při použití příslušných reakčních činidel, jako jsou anhydridy kyselin, chloridy kyselin, chlormravenčany, karbamoylchloridy, isokyanáty a aminy při použití známých postupů. Sulfonylaci je možno uskutečnit působením sulfonylchloridů nebo anhydridů kyseliny sulfonové. Acylační a sulfonylační reakce je možno provádět v aprotických rozpouštědlech, jako methylenchloridu, chloroformu, pyridinu, benzenu, toluenu a podobně. Tyto reakce jsou ukončeny v průběhu 15 minut až 24 hodin při teplotách -20 až 80 °C. Stupeň acylace, sulfonylace a alkylace bude záviset na použitém množství reakčního činidla. Například při použití jednoho ekvivalentu acylačního činidla a jednoho ekvivalentu kyseliny nodulisporové vede k získání směsi produktů, 4- a 20-acylované nodulisporové kyseliny.
• ·
- 37 Tuto směs je možno rozdělit na jednotlivé produkty běžnými postupy, například chromatografii.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž nejméně jeden ze symbolů R2, Rg, R4> Rg a Rg znamená OR a/nebo v nichž R10 znamená CH2ORa, je možno připravit známými postupy pro alkylací alkoholů. Tuto alkylací je možno uskutečnit při použití známých činidel, jako halogenidů IR , BrR , C1R , diazosloučenin N2Ra, trichloracetimidátů RaOC(NH)CClg, sulfátů RaOSO2Me, RaOSO2CFg a podobně. Alkylační reakce je možno usnadnit přidáním kyseliny, baze nebo Lewisovy kyseliny podle potřeby. Reakce je možno uskutečnit v aprotických rozpouštědlech, například v methylenchloridu, chloroformu, tetrahydrofuranu, benzenu, toluenu, dimethylformamidu, N-methylpyrrolidinu, dimethylsulfoxidu, amidu kyseliny hexamethylfosforečné, při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem je reakce ukončena v průběhu 15 minut až 48 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^g znamená skupinu NHC(O)ORb nebo C(O)NRcRd je možno připravit z odpovídajících karboxylových kyselin přes odpovídající acylazid vzorce VI a isokyanát vzorce VII podle následujícího reakčního schématu II.
• · · ·
- 38 SCHÉMA II
IX
Ve schématu II mají použité obecné symboly stejný význam jako v obecném vzorci I. Postupuje se tak, že se na karboxylovou kyselinu vzorce V působí difenylfosforylazidem za vzniku acylazidu vzorce VI. Tato látka se pak zahřívá v aprotickém rozpouštědle, jako benzenu, toluenu, dimethylformamidu a podobně, čímž dojde k přeskupení za vzniku isokyanátu vzorce VII. Tuto látku je možno uvést do reakce v aprotickém rozpouštědle, jako benzenu, toluenu, methylenchloridu, 1,2-chlorethylenu, dimethylformamidu a podobně • · ·
- 39 s alkoholem RbOH, například methanolem, ethanolem, benzylalkoholem, 2-trimethylsilylethanolem, 2,2,2-trichlorethanolem, methylglykolátem, fenolem a podobně za vzniku karbamátů vzorce VIII. Je možno použít adici jednoho nebo většího počtu ekvivalentů aminů, jako triethylaminu, diisopropylethylaminu, pyridinu a podobně k urychlení tvorby karbamátů. Reakce se provádí při teplotě 0 až 100 °C a je ukončena v průběhu 15 minut až 24 hodin.
Sloučeniny vzorce IX je možno připravit reakcí sloucd cenin vzorce VII s příslušným aminem HNR R -v aprotickém roz pouštědle, jako methylenchloridu, tetrahydrofuranu, dimethyl formamidu, dimethylsulfoxidu, benzenu, toluenu a podobně. Reakci je možno uskutečnit při teplotě 0 až 100 °C a je úkon čena v průběhu 15 minut až 24 hodin.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné proti endoparazitům i ektoparazitům, zvláště hlístům, hmyzu a roztočům, napadajícím člověka, živočichy i rostliny a je proto možno je použít ve zdravotnictví, při chovu domácích zvířat, v zemědělství a k hub-ení škůdců v domácnosti i obchodních prostorách .
Skupina onemocnění, označovaná jako helminthiázy je způsobena infekcí živočišného hostitele parazitickými hlísty. Helminthiáza je závažným ekonomickým problémem u hospodářských zvířat, jako vepřů, ovcí, koní, skotu, koz, psů, koček, ryb, buvolů, velbloudů, lam, sobů, avšak také u laboratorních zvířat, kožešinových zvířat, zvířat, chovaných v zologických zahradách a u různých exotických zvířat a drůbeže. Z hlístů je velmi rozšířená skupina nematodů, která může napadat různé čeledi živočichů. Nejběžnější rody ; nematodů, infikujících živočichy jsou Trichostrongylus, Haemonchus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris,
- 40 Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Habronema, Druschia, Heterakis,Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris a Parascaris. Některé z těchto hlístů, jako Nematodirus, Cooperia a Oesophagostomum napadají primárně střevní systém, kdežto další z těchto hlístů, jako Haemonchus a Ostertagia napadají převážně žaludek a ještě další, jako Dictyocaulus je možno nalézt v plicích. Další hlísty je možno nacházet i v jiných orgánech a tkáních, například srdci a v krevních cévách, v podkožních tkáních, lymfatické tkáně a podobně. Parazitární infekce, označované jako helminthiázy vedou k anemii, nedostatečné výživě, slabosti, ztrátě na ' hmotnosti, k závažnému poškození stěn zažívací soustavy a dalších tkání a orgánů a bez léčení mohou vést ke smrti infikovaného hostitele. Sloučeniny podle vynálezu jsou proti těmto parazitům účinné a mimoto jsou účinné také proti Dirofilaria u psů a koček, Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris u hlodavců, proti ektoparazitům typu Členovců u různých živočichů i ptáků, jako jsou klíštata, roztoči, například zákožka svrabová, blechy, různé druhy much a dalšího bodavého hmyzu u domácích zvířat a u drůbeže, jako jsou Tenophalides, Ixodes, Psoroptes a Hemotobia, u ovcí také Lucilia sp., dále jsou účinné proti bodavému hmyzu s migrujícími larvami z čeledi diptera, například Hypoderma sp. u skotu, Gastrophilus u koní a Cuterebra sp. u hlodavců a také proti různým druhům obtížného hmyzu včetně much, sajících krev.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné také proti parazitům, infikující člověka. Nejbežnějšími rody parazitů zažívací soustavy člověka jsou Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris a Enterobius. Dalšími důležitými rody parazitů, které je možno nalézt v krevním oběhu a dalších tkáních a orgánech mimo zažívací soustavu jsou filárie, jako Wuchereria, Brugia, Onchocerca, Loa, Dracununculus a také extraintestinální stadia
·· »·»· • · ·· ·
- 41 střevních hlístů Strongyloides a Trichinella. Sloučeniny podle vynálezu je také možno použít proti parazitům typu členovců u člověka, proti bodavému hmyzu a dalším dvoukřídlým škůdcům, obtěžujícím člověka.
Uvedené látky jsou účinné také proti škůdcům, které se vyskytují v domácnosti, jako jsou šváb, Blatella sp., mol šatní, Tineola sp., další typy molů, Attagenus sp., moucha domácí Musea domestica, blechy, roztoči, žijící v domácím prachu, termiti a mravenci.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít také proti hmyzím škůdcům, žijící ve skladovaném obilí, jako Tribolium sp., Tenebrio sp., a proti škůdcům hospodářských rostlin, jako jsou mšice, Acyrthiosiphon sp. a také proti migrujícím typům orthopher, jako je saranče a některá nezralá stádia hmyzu, žijícího na rostlinách. Sloučeniny jsou také použitelné jako nematocidní látky proti nematodům, žijícím v půdě a proti rostlinným parazitům, jako Melidogyne sp., kteří mohou způsobit velké škody v zemědělství. Sloučeniny je také možno použít k ošetření javorových porostů, infikovaných mravenci. Sloučeniny se rozstřikují jako návnady v infikované oblasti a mravenci je přenášejí do mraveniště. Kromě přímého, avšak pomalého toxického účinku na mravence dochází ke sterilizaci královny a tím k účinné likvidaci mraveniště.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít ve formě prostředků, v nichž je účinná složka homogenně promísena s jednou nebo větším počtem inertních složek a popřípadě s další účinnou složkou. Může jít o jakýkoliv prostředek, vhodný pro podání člověku a živočichům nebo pro aplikaci na rostliny nebo jiné plochy v přírodě i v uzavřených prostorách.
V případě aplikace člověku nebo živočichům k potlačení endoparazitů nebo ektoparazitů je možno použít prostředky pro ·· ···· ·· ·* ···· ···· ·· · ··· · · · · · • · · · · · · ·*· · • « · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ·
- 42 perorální podání, v pevné nebo kapalné formě, dále prostředky pro parenterální podání, implantáty nebo injekce. Pro místní podání může jít o koupele, spreje, prášky, poprašky, přípravky, určené k potírání nebo postřiku, šampony a podobně. Pro aplikaci na zemědělské plochy může jít o kapalné spreje, poprašky, prášky nebo návnady. Mimoto může být použito forem, jimiž se prokousají některé formy obtížných škůdců, obvykle se živících živočišnými výkaly. Sloučeniny je také možno upravit tak, aby byly vylučovány živočišnými výkaly a tak hubily tyto typy škůdců.
Pro perorální podání je možno sloučeniny zpracovat na prostředky s obsahem jednotlivé dávky, jako kapsle nebo tablety. Může však také jít o kapalné přípravky, určené jako anthelmintika u savců. Jde o roztoky, suspenze nebo disperze účinné látky, obvykle ve vodě, tyto formy obsahují obvykle ještě suspenzní činidlo, například bentonit a smáčedlo nebo jiné podobné pomocné látky. Obvykle tyto formy obsahují také protipěnivé činidlo. Obsah účinné látky je obvykle 0,001 až 0,5, s výhodou 0,01 až 0,1 % hmotnostních. Kapsle a tablety obsahují účinnou látku ve směsi s nosičem, například škrobem, mastkem, stearanem hořečnatým nebo hydrogenfosforečnanem vápenatým.
V případě, že je žádoucí sloučeniny podávat v pevné lékové formě s obsahem jednotlivé dávky, užijí se obvykle kapsle nebo tablety s obsahem požadovaného množství účinné složky. Tyto prostředky se připravují tak, že se homogenně promísí účinná složka s jemně rozptýleným ředidlem, plnivem, desintegračním činidlem a/nebo pojivém, například škrobem, laktosou, mastkem, stearanem hořečnatým, rostlinnou gumou a podobně. Hmotnost a obsah účinné látky se mohou v širokém rozmezí měnit v závislosti na různých faktorech, jako je typ hostitele, typ a závažnost infekce a hmotnost hostitele.
• · ·
V případě, že účinná složka má být podávána ve formě živočišného krmivá, může být dispergována v krmivu nebo je možno podávat tuto látku ve formě pelet, které se rozpustí v kapalině a ta se pak přidá k hotovému krmivu nebo se podá odděleně. Může také jít o prostředek, určený ke žvýkání. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat také parenterálně do bachoru, nitrosvalově, nitrožilně, intratracheálně nebo podkožně tak, že se účinná látka rozpustí nebo disperguje v kapalném nosiči. Pro parenterální podání je nosným prostředím s výhodou rostlinný olej, jako arašídový olej, olej z bavlníkových semen a podobně. Jako nosné prostředí je možno užít také organické látky, například solketal, glycerolformal, propylenglykol a podobně, popřípadě ve směsi s vodou. Účinnou složku je možno rozpustit nebo uvést do suspenze obvykle v koncentraci 0,0005 až 5 % hmotnostních.
Prostředky podle vynálezu je možno užít k léčení a/nebo prevenci chorob, způsobených parazity, například typu arthropodů, jako jsou klíštata, blechy, roztoči a podobně u domácích zvířat a drůbeže. Jak již bylo uvedeno, jsou tyto účinné látky použitelné také proti hlístům. Optimální množství bude záviset na zvolené sloučenině, na léčením živočichu a na typu a závažnosti parazitárního onemocnění. Dobrých výsledků je obvykle možno dosáhnout při perorálním podání účinných látek v množství 0,001 až 500 mg/kg hmotnosti, celkovou dávku je možno podat najednou nebo rozděleně v průběhu poměrně krátkého časového období, například 1 až 5 dnů.
Při použití uvedených látek je možno dosáhnout u živočichů dobrých výsledků zejména při podání 0,025 až 100 mg/kg v jediné dávce. K opakovanému podání je možno se uchýlit při reinfekci opět v závislosti na čeledi parazitů. Opakované dávky mohou být podány jednou za den nebo za týden, jednou za dva týdny nebo jednou za měsíc nebo je možno tyto typy podání kombinovat podle potřeby.
• · · ·
- 44 V případě, že se uvedené účinné látky podávají jako složka krmivá nebo v roztoku nebo suspenzi v pitné vodě, je možno je zpracovat na prostředky, v nichž je účinná složka homogenně dispergována v inertním nosiči nebo ředidle. Inertní nosič je nosič, který nereaguje s účinnou látkou a který je možno bezpečně podávat živočichům. S výhodou jde o nosič, který je nebo může být složkou krmivá.
Vhodným prostředkem je například předběžná krmivová směs nebo přídatné krmivo, v němž je účinná složka přítomna v poměrně velkém množství a které je vhodné pro přímé podání živočichům nebo pro přidání ke krmivu přímo nebo po předběžném ředění nebo míšení. Typickým nosičem nebo ředidlem pro tento účel mohou být lihovarské výpalky, kukuřičná mouka, citrusová mouka, různé zbytky po fermentaci, mleté ulity škeblí, pšeničné otruby, melasa, mouka z kukuřičných palic, mleté odpady při zpracování fazolí nebo sóji, mletý vápenec a podobně. Účinná látka se homogenně disperguje v nosiči různými způsoby, jako je drcení, míšení, mletí nebo míchání pomocí bubnu. Zvláště vhodné jsou prostředky, které obsahují 0,005 až 2,0 % hmo-tnostních účinné látky a jsou určeny jako předběžné krmivo. Doplňkové krmivo, které se podává jako doplněk přímo živočichům může obsahovat 0,0002 až 0,3 % hmotnostních účinné látky.
Tyto doplňky se přidávají ke krmivu tak, aby bylo dosaženo takové konečné koncentrace účinné látky, při níž je možno dosáhnout potlačení parazitů. Tato koncentrace se bude měnit v závislosti na svrchu uvedených faktorech a také na použité látce, obvykle však jde o koncentraci 0,00001 až 0,002 % hmotnostních ve výsledném krmivu.
Při použití sloučenin podle vynálezu k uvedeným účelům je možno užít jednotlivé látky jako takové, směs těchto látek • · • · · · · ·
- 45 nebo je možno účinné látky podle vynálezu použít ve směsi s jinými účinnými látkami, které nemají příbuznou strukturu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít také k hubení zemědělských škůdců na rostoucích rostlinách i po sklizni. V tomto případě se užívá běžných metod .a prostředků, jako jsou postřiky, poprašky, emulze a podobně.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat spolu s dalšími anthelmintickými látkami. Jde například o sloučeniny ze skupiny avermectinu a milbemycinu, jako jsou ivermectin, avermectin, abamectin, emamectin, eprinamectin, doramectin, fulladectin, moxidectin, Interceptor a nemadectinZ dalších anthelmintických látek je možno uvést benzimidazolové deriváty, jako thiabenzdazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, elbendazol, cyklobendazol, febantel, thiophanát a podobně. Dalšími anthelmintickými látkami jsou také imidazothiazolové deriváty a tetrahydropyrimidiny, jako tetramisol, levamisol, butamisol, pyrantel, pamoát, aoxantel a morantel.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat spolu s fipronilem.
Sloučeniny podle vynálezu je rovněž možno pdávat společně s regulátory růstu hmyzu, jako jsou například lufenuron a podobné látky.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat také spolu s agonisty ecdysonu, například s tebufenozidem a podobně, tyto látky způsobují předčasnou přeměnu a mimoto zástavu přijímání potravy.
Společně podávané sloučeniny se podávají způsobem, obvyklým pro tyto látky a v běžně užívaných dávkách.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s anthelmintickou látkou, fipronilem, regulátorem růstu hmyzu nebo agonistou ecdysonu.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení a rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methylnodulisporát
K 5,4 mg kyseliny nodulisporové v 5 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 0,5 ml 10% roztoku trimethylsilyldiazomethanu v hexanech. Po 15 minutách se přidají 3 kapky ledové kyseliny octové, roztok se zředí benzenem, zmrazí a lyofilizuje. Čistý methylester se získá po čištění HPLC v reverzní fázi při použití směsi methanolu a vody v poměru 85 : 15 jako elučního činidla. Produkt byl charakterizován ^H-NMR a hmotovou spektrometrií.
Příklad 2
Methyl-29,30-dihydro-20,30-oxanodulisporát
K 0,8 mg sloučeniny B v 1 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 0,2 ml 1M roztoku trimethylsilyldiazomethanu v hexanech. Po 5 minutách se přidá ještě 0,1 ml ledové kyseliny octové, roztok se míchá ještě 3 minuty a pak se
přidají 2 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, po přidání počne roztok pěnit. Pak se roztok extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí pomocí HPLC v reverzní fázi při použití směsi vody a methanolu 15 : 85 jako elučního činidla. Struktura čištěného produktu byla potvrzena dH-NMR.
Příklad 3
Methyl-31-hydroxy-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydronodulisporát
K 1 mg sloučeniny C v 1 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 0,2 ml 1M roztoku trimethylsilyldiazomethanu v hexanech. Po 5 minutách se přidá 0,1 ml ledové kyseliny octové, roztok se míchá ještě 3 minuty a pak se přidají 2 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, čímž dojde k pěnění roztoku. Roztok se extrahuje ethylacetátem, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surová látka se čistí pomocí HPLC v reverzní fázi při použití směsi vody a methanolu 17,5 : 82,5 jako elučního činidla, struktura čištěného produktu byla potvrzena H-NMR.
Příklad 4
Ethylnodulisporát
K roztoku 20 mg kyseliny nodulisporové ve 2 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 0,11 ml ethanolu, 0,008 ml diisopropylethylaminu, 1 mg N,N-dimethylaminopyridinu, DMAP, a pak 13 mg BOP. Po 50 hodinách při teplotě místnosti se roztok vlije do směsi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného 1:1a pak se extrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy
- 48 se vysuší síranem sodným, pevný podíl se odfiltruje a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Čistý produkt se získá preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (vrstva s tlouštkou 1000 mikrometrů) při použití směsi acetonu a hexanu 1 : 3 jako elučního činidla. 15 mg čistého produktu bylo ověřeno protonovou NMR a hmotovou spektrometrií (m/z: 708,4 (M+l)).
Byl opakován obecný postup podle příkladu 4 při použití alkoholů, uvedených v následující tabulce 1 za získání odpovídajících derivátů kyseliny nodulisporové. Struktura těchto látek byla ověřena protonovou NMR a/nebo hmotovou spektrometrií (m/z znamená(M+l), není-li výslovně uvedeno jinak).
TABULKA 1
Esterové deriváty kyseliny nodulisporové
OH
př. m/z Alcohoi ' R°
5 79716 N-Hydroxybenzotriazol vO
6 724.4 2-Hydroxyethanol CH2CH2OH
7 807.5 2-{Diisopropyianiino)- ethanol CH2CH2N(CH(CH3)2)2
8 738.4 3-Hydroxyprooanoi CH2CH2CH2OH
9 752.3 4-Hydroxybutanol CH2CH2CH2CH2OH
10 767.0 5-HydroxvDentanol CH2CH2CH2CH2CH2OH
11 751.5 2-Dunethvlaminoethanoi CH2CH2N(CH3)2
12 837.7 3-Dusopropyiamino-2- hvdroxyprooanol CH2CH(OH)CH2N(CH(CH3) 2)2
13 768.9 2-(2-Hydroxyethoxy)- ethanoi CH2CH2OCH2CH2OH
14 815.4 4-Nitrobenzyl alcohoi CH2Ph(4-NO2)
15 815.4 3-Nitrooenzyi alcohoi CH2Ph(3-NO2)
16 807.7 2-Hydroxy-3-(l- pyrroÍidinyDpropanoi CH2CH(OH)CH2-N/^J
17 793.7 4-(2-Hydroxyethyl)- morphoiin /—\ CH2CH2 —_Q
18 762.4 2.2,2-Trifluoroethanol CH2CF3
19 • 2-(Hydroxymethyi)furan ch2x^0 O
20 764.5 5-Hvdroxvpentan-2-oft CH2CH2CH2C(=O)CHj
21 3-Phenvinrooanoi. CH2CH2CH2P11
22 764.3 3,3-Dimethvlbutanol CH2CH2C(CH3)2CH3
23 2-(N-Acetyiamino)-3- hydroxypyridin· . NHC(O)CH2 w
24 766.7 3,4-Dihydroxytetrahydrofuran, Isomer A A3 OH . isomer A
25 766.6 3,4-Dihydroxytecrahydrofuran, Isomer B Λ3 OH . isomer B
26 831.5 1,1,1,3 J ,3 - hexaíluoroisoorooanoi CH(CF3)2
27 2-(Tiiřluoromerfayi)benzyl alconoi CH2Ph(2~C?3)
Příklad 28
Obecný způsob výroby dalších esterových derivátů sloučenin A, S a C
K roztoku 20 mg sloučenin A, B nebo C ve 2 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 110 mg alkoholu, vybraného z tabulky 2, 0,008 ml diisopropylethylaminu a 1 mg DMAP a pak ještě 13 mg reakčního Činidla BOP. Po době 1 hodina až 3 dny při teplotě místnosti se roztok vlije do směsi nasycenéhd roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného 1:1a extrahuje se methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, popřípadě vysuší síranem sodným a případný pevný podíl se odfiltruje. Roztok se odpaří za sníženého tlaku. Čistý produkt je možno získat rychlou chromatografií nebo preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu nebo kapalinovou chromatografií v reverzní fázi. Strukturu čištěného produktu je možno ověřit pomocí protonové NMR a/nebo pomocí hmotové spektrometrie.
TABULKA 2
Alkoholy pro výrobu dalších esterových derivátů sloučenin A, B a C
3-(methylthio)propanol, 1H,IH-pentafluorpropanol, 2-pentin-l-ol, 3-pentin-l-ol, 4-pentin-l-ol, propanol, 2-hydroxyethanol, methylglykolát, kyselina glykolová, 4-(methoxy)benzylalkohol, 3-(dimethylamino)propanol, 3-(4-morfolinyl)propanol, 2-(hydroxymethyl)pyridin, l-(2-hydroxyethyl)piperazin, 2-hydroxy-3-fenylpropanol, 2-(hydroxyethoxy)ethanol, 4-(2-hydroxyethyl)morfolin, l-(2-hydroxyethyl)piperidin, 3-(hydroxymethyl)pyridin, l-(hydroxymethyl)pyrimidin,
3-hydroxypropanol, 4-hydroxybutanol, l-(2-hydroxyethyl)-4-methylpiperazin, 2-(2-hydroxyethyl)pyridin, l-(3-hydroxypropyl)-2-pyrrolidinon, l-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin, 1(3-hydroxypropyl)imidazol, 2-hydroxybutanol, 4-(hydroxymethyl) pyridin, 2-hydroxypyrazin, hydroxyacetonitril, 6-hydroxyhexanol, 4-(3-hydroxypropyl)morfolin, 2-hydroxypropanol, 2-hydroxypentanol, 1-hydroxy-l-(hydroxymethyl)cyklopentan,
2- (methylthio)ethanol, 3-hydroxy-l,2,4-triazin, 2-amino-3-hydroxypyridin, 2-(ethylthio)ethanol, glykolamid, 2-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propanol, trans-2-hydroxycyklohexanol, 2-hydroxy-4-methylfenol, 2-(hydroxymethyl)pyridin,
1-hydroxymethyl-l-cyklohexanol, 2-hydroxyhexanol, 2-hydroxy-l-methoxypropan, 2-(hydroxymethyl)imidazol, 3-hydroxymethylpyrazol, trans-4-hydroxycyklohexanol, N-acetyl-4-hydroxybutylamin, hydroxycyklopentan, 2-(methylsulfonyl)-ethanol, 2-(methylsulfinyl)ethanol, 4-(2-hydroxyethyl)fenol, 2-(2-hydroxyethyl)fenol, 2-hydroxy-3-methylbutanol,
3- (N-acetylamino)propanol, 3-(diethylamino)propanol, 3(dimethylamino)propanol, allylalkohol, 2-(dimethylamino)ethanol, glycerol, 2-methoxyethano1, 2-(N-acetylamino)ethanol, D-(hydroxymethyl)pyrrolidin, 3-hydroxypyrrolidin, • · · • · · » · • ·· · · · · · · ·|«
2-(hydroxyethyl)benzen, 2-hydroxyethyl-l-methylpyrrolidin,
2- hydroxy-2-methylpropanol, cyklopropanol, cyklohexanol,
3- hydroxypropanol, 3-ethoxypropanol, propargylalkohol, ethylglykolát, 2-fluorethanol, 3-(dodecyloxy)propanol,
4- hydroxybutanol, 5-hydroxypentanol, 2-(dimethylamino)ethanol, 2-(2-hydroxyethoxy)ethanol, l-(2-hydroxyethyl)imídazolon, 2-(2-hydroxyethoxy)ethylamin, isopropanol,
2,2,2-trifluorethanol, 4-nitrobenzylalkohol, 3-nitrobenzylalkohol, 2-metboxyethanol, 4-(hydroxyethyl)fenol, 4-(3-hydroxypropyl)-1-sulfonamidobenzen, D,L-2-(hydroxymethyl)tétrahydrofuran, methyllaktát, kyselina 5-hydroxyhexanová jako methylester, 3-methoxypropanol, 3-hydroxypiperidin, pentanol, 4-hydroxyheptan, 4-(2-hydroxyethyl)-l,2-dimethoxy benzen, 4-hydroxymethyl-l,2-methylendioxybenzen, 4-(trifluormethyl)benzylalkohol, 4-(methylthio)fenol, 2-(hydroxymethyl)furan, 5-hydroxypentan-2-on, 2-hydroxy-3-methylbutanová .kyselina jako methylester, ethylester kyseliny
2- hydroxy-3-fenylpropanové, l-(hydroxymethyl)naftalen,
3- fenylpropanol, 3,3-dimethylbutanol, 3-(2-hydroxyethyl)fluorbenzen, 4-hydroxy-l-karboethoxypiperidin, (R)-2- (hydroxymethyl) tétrahydrofuran, (S) -2-(hydroxymethyl) tétrahydrofuran, (S)-2-hydroxy-3-methylbutanol, (R)-2-hydroxy-3-methylbutanol, (S)-2-hydroxypropanol,3,4-dihydroxytetrahydrofuran, 1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropanol, 2-fluorbenzylalkohol, terč.butanol, 2-hydroxy-l-fenylethanol, isobutanol, 4-(2-hydroxyethyl)fluorbenzen, 3-(hydroxymethyl ) toluen , 2-chlorbenzylalkohol, 2,4-dichlorbenzylalkohol, sek.butanol, R-2-hydroxypropanol, butanol,
4- chlorbenzylalkohol, 2-ethoxyethanol, 2-(2-hydroxyethyl)chlorbenzen, 2-(N-methyl-N-fenylamino)ethanol, 3-(trifluorme thyl )benzylalkohol , 2-(trifluormethyl)benzylalkohol,
2-(hydroxyethyl)tétrahydrofuran, 4-fenylbutanol, nonylalkohol, 2,6-difluorbenzylalkohol, 2-(hydroxymethyl)thíofen, 2-(hydroxyethyl)-l-methylpyrrol, 2-hydroxy-3-methylbutan, 4-hydroxymethyl-l,2-dichlorbenzen, 3-(methylamino)- 53 propanol, 1,4-difluorbenzylalkohol, (2-hydroxymethyl)furan.
Příklad 29
N-methylnodulisporamid a 26-epi-N-methylnodulisporamid
K 1 mg kyseliny nodulisporové v 1 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá 2 mg HCl.I^NMe, 2 mg N-hydroxybenzotriazolu a 10 mikrolitrů diisopropylethylaminu se 2 mg EDC.HCI. Po 30 minutách se reakce zastaví přidáním methanolu a jedné kapky ledové kyseliny octové. Roztok se zředí nasyceným roztokem chloridu sodného, extrahuje se ethylacetátem, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Produkt se částečně čistí preparativní TLC na silikagelové desce 1 x 0,5 mm při použití směsi ethylacetátu, acetonu a methanolu 6:3:1. Výsledný N-methylnodulisporamid a 26-epi-N-methylnodurisporamid se čistí až do homogenity pomocí HPLC v reverzní fázi při použití gradientu acetonitrilu a vody 25 : 75 až 100 : 0 v průběhu 60 minut. Struktura čištěných produktů byla ověřena při použití H-NMR a hmotové spektrometrie.
Příklad 30
N-(n-propyl)nodulisporamid
K 0,5 mg kyseliny nodulisporové v 1 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidají dvě kapky diisopropylethylaminu, 5 mg Η2Ν0Η20Η20Η2, 3 mg N-hydroxybenzotriazolu a 3 mg PyBOP. Po 30 minutách při teplotě místnosti se k reakční směsi přidají 2 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se částečně čistí rychlou chromatografii na silikagelu při použití směsi amoniaku, methanolu a chloroformu 0,5 : 5 : 95 jako elučního činidla s následným čištěním pomocí HPLC v reverzní fázi s použitím směsi vody a methanolu 20 : 80 jako elučního činidla. Struktura produktu byla ověřena pomocí ^H-NMR.
Příklad 31
4-morfolinylnodulisporamid
K 1,5 mg kyseliny nodulisporové v 1 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá jedna kapka diisorpopylethylaminu, 1 kapka morfolinu a 2 mg N-hydroxybenzotriazolu. Pak se přidají ještě 2 mg PyBOP. Po jedné hodině při teplotě místnosti se roztok zfiltruje přes vrstvu silikagelu 5 cm v pipetě bez dalšího zpracování při použití ethylacetátu jako elučního činidla. Výsledný produkt se odpaří za sníženého tlaku. Čistý produkt byl získán pomocí HPLC v reverzní fázi při použití směsi vody a methanolu 20 : 80 jako elučního činidla. Struktura produktu byla ověřena 1H-NMR.
Příklad 32
N-(2-hydroxyethyl)nodulisporamid
K 0,5 mg kyseliny nodulisporové v 1 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidají dvě kapky diisopropylethylaminu, 5 mg H2NCH2CH20H, 3 mg N-hydroxybenzotriazolu a 3 mg PyBOP. Po 30 minutách se ke směsi přidají 2 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí HPLC v reverzní fázi při použití směsi vody a methanolu 20 : 80 jako elučního činidla, struktura produktu byla ověřena ^H-NMR a hmotovou spektrometrií .
« · ···<
- 55 Příklad 33
N-(l-methoxykarbonyl-2-hydroxyethyl)nodulisporamid
K 1,5 mg kyseliny nodulisporavé v 1 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidají dvě kapky diisopropylethhylaminu, 5 mg HCI.H2NCH(CH2OH)OO2Me, 3 mg N-hydroxybenzothiazolu a 3 mg PyBOP. Po 30 minutách se ke směsi přidají 2 -ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Čistý produkt se získá HPLC v reverzní fázi při použití směsi vody a methanolu 20 : 80 jako elučního činidla, struktura produktu se ověří ^H-NMR.
Příklad 34
Nodulisporamid a 31-amino-31,32-dihydronodulisporamid
K 1,5 mg kyseliny nodulisporové v 1 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá jedna kapka diisopropylethylaminu, jedna, kapka NH^OH a 2 mg N-hydroxybenzotriazolu. Pak se přidají ještě 3 mg PyBOP a roztok se 15 minut míchá. Pak se ke směsi přidají 2 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, roztok se extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Čistý produkt se získá po preparativní chromatografii na tenké vrstvě silikagelu 1 x 0,5 mm, při použití směsi methanolu a chloroformu 1 : 9 jako elučního činidla. Struktura nosulisporamidu byla potvrzena Ih-NMR a hmotovou spektrometrií. Mimoto byl při této reakci získán ještě 31-amino-31,32-dihydronodulisporamid.
- 56 Příklad 35
N-(methoxykarbonylmethyl)nodulisporamid
K 1,5 mg kyseliny nodulisporové v 1 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá jedna kapka diisopropylethylaminu, 2 mg N-hydroxybenzotriazolu a 2 mg HCI.
.H2NCH2CC>2Me. K roztoku se přidají ještě 2 mg PyBOP. Po 30 minutách se k reakční směsi přidají ještě 2 ml nasyceného hydrogenuhličitanů sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Čistý produkt se získá pomocí HPLC v reverzní fázi při použití směsi vody a methanolu 17,5 : 82,5 jako elučního činidla. Struktura produktu byla ověřena ^H-NMR a hmotovou spektrometrií.
Příklad 36
N,N-tetrámethylennodulisporamid
Ke 125 mg kyseliny nodulisporové v 10 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 0,18 ml diisopropylethylaminu, 0,15 ml pyrrolidinu a pak ještě 108 mg PyBOP.
Po 5 minutách se roztok zahřeje na teplotu místnosti. Po 1,5 hodinách se roztok vlije do 25 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, směs se extrahuje methylenchloridem, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Čistý Ν,Ν-tetramethylennodulisporamid se získá pomocí čištění HPLC v reverzní fázi při použití směsi acetonitrilu a vody 50 : 50 isokraticky celkem 10 minut a pak při použití gradientu acetonitrilu a vody až 75 : 25 v průběhu 30 minut. Struktura 26 mg získaného čistého produktu byla ověřena 1H-NMR a hmotovou spektrometrií.
Příklad 37
N-ethyl-29,30-dihydro-20,30-oxanodulisporamid
K 1 mg sloučeniny B v 1 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá jedna kapka diisopropylethylaminu, jedna kapka ΟΗθΟΗ^ΝΗ^ 3 mg N-hydroxybenzotriazolu a 3 mg PyBOP. Po 15 minutách se k reakční směsi přidají 2 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí HPLC v reverzní fázi při použití směsi vody a methanolu 15 : 85 jako elučního činidla, čištěný produkt se charakterizuje pomocí 1H-NMR.
Příklad 38
N-(2-hydroxyethyl)-29,30-dihydro-20,30-oxanodulisporamid
K 0,7 mg sloučeniny B v 1 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá jedna kapka diisopropylethylaminu, jedna kapka H0CH2CH2NH2> 3 mg N-hydroxybenzotriazolu a 3 mg PyBOP. Po 15 minutách se k reakci přidají 2 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí HPLC v reverzní fázi při použití směsi vody a methanolu nejprve 20 : 80 a pak 15 : 85 jako elučního činidla, struktura čištěného produktu se ověří dH-NMR.
Příklad 39
N-(2-hydroxyethyl)-31-hydroxy-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydronodulisporamid
K 1 mg sloučeniny C v 1 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá jedna kapka diisopropylethylaminu, jedna kapka HOCH2CH2NH2> 3 mg N-hydroxybenzotriazolu a 3 mg PyBOP. Po 15 minutách se ke směsi přidají 2 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí pomocí HPLC v reverzní fázi při použití směsi vody a methanolu 20 : 80 jako elučního činidla, struktura produktu byla ověřena ^H-NMR.
Příklad 40
N-terc.butylnodulisporamid
K roztoku 30 mg kyseliny nodulisporové ve 3 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 0,03 ml triethylaminu a 12 mg N-hydroxybenzotriazolu a pak ještě 28 mg reakční složky BOP. Roztok se 10 minut míchá a pak se k němu přidá 0,05 ml terč.butylaminu. Pak se roztok míchá přes noc při teplotě 4 °C, načež se vlije do směsi nasyceného roztoku .hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného 1:1, směs se extrahuje methylenchloridem, organické vrstvy se spojí a vysuší síranem sodným. Pevný podíl se odfiltruje a roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se částečně čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (plotna s tlouštkou 1000 mikrometrů) při použití směsi acetonu a hexanu 1 : 2 jako elučního činidla. Další čištění je možno uskutečnit pomocí HPLC při použití směsi acetonitrilu a vody 6 : 4 po dobu 15 minut a pak v průběhu 45 minut při použití lineárního gradientu acetonitrilu a vody až 7 : 3, čímž se získá 17 mg čistého produktu, jehož struktura byla ověřena protonovou NMR a hmotovým spektrem (m/z: 735,7 (M+l)).
Opakuje se obecný postup, uvedený v příkladu 40 při použití příslušných aminů, uvedených v následující tabulce 3 za získání odpovídajících monosubstituovaných nodulisporamidových sloučenin. Tyto sloučeniny byly charakterizovány protonovým NMR a/nebo hmotovou spektrometrií (pokud není uvedeno jinak, m/z je pro M+l).
TABULKA 3
Monosubstituované alifatické nodulisporamidové deriváty
př. m/z .Aminy R*
41 796-5 Aminoaceíaldehyd diethyl acetal CH2CH(OCH2CH3)2
42 767.6 (2-Hydroxyethoxy)- ethylamin CH2CH2OCH2CH2OH
43 792.5 4-(2-Aminoethyl)- mcrphoiin /—\ —ch2ch2-n^_p
44 790.4 l-(2-Aminoexhyl)- piperidin' —ch2ch2-/
45 807.5 6-Amino-2-niethylheptan- 2-oi CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH
46 737.5 3-Aminooraoanoi (CH2)3OH
·· · • · ··· · ··
47 751.5 4-Aminobutanol (CH2)4OH
48 765.6 5-AminopentanoI (CH2)5OH
49 791.5 l-(2-Aminoethyl)- piperazin ~~CH2CH2~N^ N
50 804.6 1 -(3-Aminopropy l)-2pyirolidinon -(CH^-N^ý
51 776.4 l-(2-Aminoethyl)- pyirolidin -(CHjJj-n/)
52 751.4 2-Aminobutanol CH(CH2OH)CH2CH3
53 750.5 tert-Butyihydrazin NHC(CH3)3
54 718.3 Aminoacetonim] CH2CN
55 779.6 6-Aminohexanol (CH2)6OH
56 806.8 4-(3-Aminopropyl)- morphoiin. -ch2ch2ch2-n^~^q
57 737.4' 3-Amínopropan-2-ol CH2CH(OH)CH3
58 765.4 2-Aminopentanoí CH(CH2OH)CH2CH2CH3
59 777.7 1 -A mino-1 -cyclopentan .·. methanol - hoch2-\^Z
60 2-(Methylthio)ethylamin. CH2CH2SCH3
61 765.4 2-(Ethylthio)ethylamin CH2CH2SCH2CH3
62- 736.5 Glycineamidi CH2CONH2
63 748.4 1 -Aminopyrrolidin O
64 2-Amino-2- (hydroxymethyl)propanol CH(CH3)(CH2OH)2
65 777.6 trans-2- Aminocyclohexanol HO n
66 777.6 1 - Amino-4-methy 1piperazin —_/N-CH3
··· · ·· • · • ·· ·
67 766.5 2-(2-Aminoe±ylamino)- ethanol CH2CH2NHCH2CH2OH
68 791.4 1-Aminomethyl- cyclohexan-l-ol c>o
69 779.4 2-Aminohexanol CH(CH2OH)(CH2)3CH3
70 751.5 2-Amino-l- methoxypropan CH(CH2OCH3)CH3
71 764.4 4-Aminomorpholin /—\ -N 0
72 777.6 trans-4- Aminocyclohexanl-ol O
73 739.4 2-Aminoethanethiol (CH2)2SH
74 750.5 4-Aminobutyiamin (CH2)4NH2
75 764.4 2-Amino-4,5dihydrothiazoL -
'76 747.5 Aminocyclopentan JC
77 2-(Methylsulfonyl)- ethylamin CH2CH2SO2CH3
78 2-(Methylsulfinyl)- ethylamin CH2CH2S(O)CH3
79 765.4 2-Amino-3-methylbutanol CH(CH(CH3)2)CH2OH
80 736.5 3-Aminopropyiamin (CH2)3NH2
81 792.5 3-(Diethylamino)- _ propylamin (CH2)3N(CH2CH3)2
82 764.5 3-(Dimethylamino)- propylamin (CH2)3N(CH3)2
83 723.5 O-Ethylhydroxylamine OCH2CH3
84 753.5 3-Amino-2- hydroxypropanol CH2CH(OH)CH2OH
85 709.4 O-Methyihydroxylamin· OCH3
86 737.4 2-Methoxyethylamin' CH2CH2OCH3
·· ···· ··· · ·· *
87 764.4 N-Acetylethylenediamin CH2CH2NHC(O)CH3
88 790.6 2-Aminoethyl-l- methylpytrolidim -CH2CH2
89 751.5 2-Amino-2-methyl- propanol C(CH3)2CH2OH
90 719.4 Cyclopropylamin C-C3H5
91 760.5 Cyclohexylamin c-CóHn
92 765.5 3-EthoxypropyIamin (CH2)3OCH2CH3
93 719.5 Allvíamm CH2CH=CH2
94 789.5 2-Amino-2- (hydroxymethyl)butanol C(CH2CH3)(CH2OH)2
95 717.5 Propargyíamin CH2C3CH
96 765.5 Glycin1 ethyl ester CH2CO2CH2CH3
97 725.7 2-Fluoroethylamini CH2CH2F
98. 905.5 3-(Dodecyloxy)- propylamin- (CH2)3O(CH2)llCH3
99 751.0 2-(Dimethylamino)- ethylaminr CH2CH2N(CH3)2
100 791.4 l-(2-Aminoethyl)- imidazolon H o=ťN) — -CH2CH2
101 766.4 2-{2-Aminoethoxy)- ethylamin CH2CH2OCH2CH2NH2
102 2-2-2-Trifluoroethyianim. CH2CF3
103 780.5 Ethyl hydrazinoacetat NHCH2CO2CH2CH3
104 763.5 D X-2-( Aminome±y 1)tetrahydrofuran -CHj-Q
105 1 -Aminopiperidin -0
106 765.6 D-Alanim. methyl ester CH(CH3)CO2CH3
··· · · ··· ···· · ······ • · · · · · · ··»· ·· ··· A·· ·· ·
107 777.5 4-Amino-4-methyl-pentan- 2-on C(CH3)2CH2C(O)CH3
108 837.6 Diethvl 2-aminomalonat- CH(CO2CH2CH3)2
109 5-Aminouracil 0
110 707.6 Ethylamint CH2CH3
111 807.8 Norleucin methyl ester CH(CH2CH2CH3)CO2CH3
112 751.7 3-Methoxypropvlamin CH2CH2CH2OCH3
113 745.5 1,1 -Dimethylpropargy Iamín. C(CH3)2CsCH
114 749.7 Pentylamin (CH2UCH3
115 777.9 4-Aminoheptan CH(CH2CH2CH3)2
116 763.8 Hexylamin (CH2)5CH3
117 776.8 cis-1,2- Diaminocyclóhexan
118 788.9 3-Aminoqumuciidin TT N
119 751.7 beta-Aianin CH2CH2CO2H
120 793.5 L-Valin. methyl ester CH(CH(CH3)2)CO2CH3
121 l-Amino-4-(2- Hydroxyethyl)piperazin -l/ \-ch2ch2oh
122 753.4 kys.aminoxyoctová OCH2CO2H
123 834.5 4- Amino-1carboethoxypiperidin —^N-CO2C H2C H 3
124 763.5 (R>2-(Aminomethyl)- tetrahydrofuran
125 763.6 (S)-2-{Aniinomethyl)- tetrahydrofuran
·· ···· ·· ·· ···· ·· ·· ·· φ ··· · · ··· φφφφ · · · ··· · • · · · φ · ·
ΦΦΦΦ ·· ··· ··« ·· φ
126 765.6 L-Valinol CH(CH(CH3)2)CH2CH
127 765.7 D-Valinol CH(CH(CH3)2)CH2OH
128 737.7 L-Alaninol CH(CH3)CH2OH
129 737.6 D-Alaninoi CH(CH3)CH2OH
130 721.7 IsooroDvlaminu CH(CH3)2
131 735.7 terr-hntviamin C{CH3)3
132 735.7 iso-Butvlamin (CH2)CH(CH3)2
133 735.5 sec-Butylamim CH(CH3)CH2CH3
134 737.6 CR)-3-AminoproDan-2-oi CH2CH(CH3)OH
135 735.6 n-Butylamint (CH2)3CH3
136 751.7 2-Ethoxyethylamm (CH2)2OCH2CH3
137 787.7 2-Ammoeihyicycichexen. —ch2ch2^J
138 813.7 1 -Aminoadamantan. 1-adamantyi
139 805.7 n-Nonviamin - - (CH2)8CH3
140 749.8 2-Amino-3-methyibutan CH(Oí3)CH(CH3)2
141- 750.6 3-<Methylamino>· brOpvlamin (CH2)3NHCH3
142 778.7 2-(DiethyÍamino)- ethviamin' (CH2)2N(CH2CH3)2
143 776.7 1-Amino-homcpiperidim Ό
Opakuje se obecný způsob z příkladu 40 při použití aminů z následující tabulky 4 za vzniku odpovídajících nodulisporamidových sloučenin. Struktura těchto látek byla ověřena protonovou NMR a/nebo hmotovou spektrometrií (není-li uvedeno jinak, m/z je pro M+l).
• · · ·
TABULKA 4
Nodulisporamidové deriváty
NRxRy
pr. m/z Amin NRXRY
144 791.5 l-(2-Aminoetfayl)- piperaziD _/N-CH2CH2-NH2
145 776.6 4-Aminomethylpiperidin ~y^CH2 NH2
146 765.4 Thiomorpfaoiin —N? \ \/
147 759.4 DiaUyiamin N(CH2CH=CH2)2
148 737.4 2-(Methylamino)ethanol - N(CH3)CH2CH2OH
149 795.4 Diisopropanoiamin N(CH2CH(CH3)OH)2
150 763.5 L-2-(Hydroxyinethyl)- pyrrolidin
151 763.5 D-2-(Hydroxymethyl> pyrrolidin HO-O
152 749.5 3-HydroxypyrroIidin !>»
153 732.7 MethylaminoacetonitriJ N(CH3)CH2ON
154 4-(2-hydroxyethyl)- pipcrazint /-\ —N N-CH2CH2OH \f
155 777.7 4-Ethylpiperaznr /—\ —N N-CH2CH3 \y
156 721.5 N-Ethvlmethvlamini N(CH3)CH2CH3
157 735.6 N-(MethyDisopropylamin N(CH3)CH(CH3)2
• · • ·· · ·<
158 735.5 N-Methylpropyiainm N(CH3)CH2CH2CH3
159 749.5 N-Methylbutylamin N(CH3)CH2CH2CH2CH3
160 765.7 N-Ethyl-2-methoxyethyi- amin, N(CH2CH3)CH2CH2OCH3
161 751.7 N-Methyl-2-methoxyethyl- amin N(CH3)CH2CH2OCH3
162 749.7 N-Ethylpropylamin' N(CH2CH3)CH2CH2CH3
163 751.5 Tetrahydrothiazol' qs
164 767.8 Diethanolamint N(CH2CH2OH)2
165 763.8 3-Hydroxypiperidin.. -q OH
166 763.9 4-Hydroxypiperidin O°h
167 749.6 N-(Ethyl)isopropylamin N(CH2CH3)CH(CH3)2
168 747^8 Piperidim -o
169 735.8' Diethylamin N(CH2CH3)2
170 762.7 4-Methylpiperazin —CH3
171 767.6 Tetrahydrothiazole-S- oxidi qs-°
172 791.7 Dibutylamiir N(CH2CH2CH2CH3)2
173 745.7 1,2,3,6-Tettahydropyridin -o
174 790.8 3-(Carboxamido)pipendin_ q conh2
···· ·· ··· ··· ·· *
175 819.6 3-(Carfaoetfaoxy)piperidin -Q CO2CH2CH3
176 761.6 HexamethyleneimniL Ό
177 820.7 1 -(Carboethoxy )piperazint —N N-CO2CH2CH3 \f 2 2 3
178 819.7 Dipentylamin- N(CH2CH2CH2CH2CH3)2
179 775.6 Heptame±yleneimin Ό
180 787.6 Octahydroindol CO \
181 760.5 4,5-Dihydro-5,5- dimethyiimidazol _XN-% i ,N ch3
182 707.5 Dimethylamin N(CH3)2
183- 763.7 .Dwrorivlamin N(CH2CH2CH3)2
184 761.7 2-Methyipiperidin -o h3c
185 779.5 2-(Butylamino)ethanol N((CH2)2CH3)CH2CH2OH
186 731.7 Methylpropargy lamini. N(CH3)CH2OCH
187 854.7 1 -(4-Methoxyphenyi)piperazin
188 931.9 Dinonylamm N((CH2)8CH3)2
189 903.8 Dioctylamin N((CH2)7CH3)2
• · · · • · • · · ·
190 815.7 4,6,6-Trimethyl-2aza[3.2. ljbicyclooctan CH, ch3
191 750.7 N,N'-Dimethyle±ylene- diamin N(CH3)(CH2)2NHCH3
192 750.6 3-(Methylamino)- propylamin N(CH3)(CH2)3NH2
193 813.7 L-2-Amino-3- phenylpropanol NHCH(CH2OH)CH2Ph
194 785.6 2-Amino-4-methylphenol NHPh(2-OH,4-CH3)
195 .. ... .. 4-AminobenzyIamin NHCH2Ph(4-NH2)
196 789.4 4-Chloroanilin NHPh(4-Cl)
197 799.5 4-(2-Hvdroxye±yl)anilin NHPh(4-CH2CH2OH)
198 799.5 2-(2-Hydroxyethýi)anilini NHPh(2-CH2CH2OH)
199 783.4 2-Phenylethylamin NHCH2CH2Ph
200 785.4 2-(Hydroxymethyí)anilin NHPh(2-CH2OH)
201 798.8 3-(Dnnethylamino)anilin NHPh(3-N(CH3)2
202 835.1 4-(Sulfonylamido)anilin NHPh(4-SO2NH2)
203 Pbenylhydrazin NHNHPh
204 798.4 2-Carboxamidoanilin NHPh(2-CONH2)
205 799.8 4-{Aminoethyl)phenol NHCH2CH2Ph(4-OH)
206 884.5 4-(3-Aminopropyl)-1 sulfonamidobenzen. NHCH2CH2Ph(4-SO2NH2)
207 770.5 2-AminoaniliiJ NHPh(2-NH2)
208 883.7 L-Leucin. benzyl ester NHCH(CH2CH(CH3)2)CO2 CH2Ph
209 888.5 4-{tert-butyl)benzyI- sulfonamid NHSO2CH2Ph(4-C(CH3)3)
210 833.6 Benzylsulfonamid NHSO2CH2Ph
211 788.7 2-Fluorophenylhydrazm NHNHPh(2-F)
212 843.8 4-(2-Aminnethy 1)-1,2dímethoxybenzem OMe NHCH2CH2—OMe
213 867.5 L-Prolin benzyl ester PhCH,O,CT'/
214 813.8 4-Aminomethyl-1(2methylenedioxybenzeni
215 837.5 4-(Trifluoromethyl)- benzylamin NHCH2Ph(4-CF3)
216 882.6 1-((3,4-methylenedioxy)benzyl)piperazin Qo>
217 862.7 3-(Benzyloxy)anilin NHPh(4-OCH2Ph)
218 801.4 4-(Methylthio)anilin· NHPh(4-SCH3)
219 855.5 L-Phenylalamnt- ethyl ester NHCH(CH2Ph)CO2CH2CH3
220 841.4 D-Phenylalanin me±yl ester NHCH(CH2Ph)CO2CH3
221 799.4 4-(Methoxy)benzylamňl· NHCH2Ph(4-OCH3)
222 819.5 1- (AminomethyDnapthalen NHCH2-l-naphtfayl
223 792.4 1X3,4-Tetrahydroisoquinolin -CO
224 821.8 3-Amino-2-hydroxy- napthalen
225 801.7 3-(2-Aminoethyl)- fluorobenzen NHCH2CH2(3-F)Ph
226 823.7 4-Phenylpiperazin /—\ —N N—Ph
227 814.7 D-Phenylalaninol NHCH(CH2Ph)CH2OH
• ·
228 838.6 1 -(o-Tolyl)piperazin -O~p h3c
229 847.6 Spiro(lH-indea -1,4'piperidin·) -ó9
230 773.6 4-Fluoroanilin. NHPh(4-F)
231 787.5 2-FIuorobenzylamin. NHCH2Ph(2-F)
232 799.7 2-Amino-1 -pheny lethanol NHCH2CH(Pb)OH
234 801.8 4-(2-Aminoethy 1)-1fluorobenzen- NHCH2CH2Ph(4-F)
235 829.5 4-(2-Amino-2- methylpropyl)-l- fluorobenzenc NHC(CH3)2CH2Ph(3-F) - ' * !
236 791.7 3,4-Difluoroanilin NHPh(3,4-diF)
237 783.7 3-(Aminomethyl)toluen NHCH2Ph(3-CH3)
238 784.5 3-Methylphenyihydrazin NHNH(3-CH3)Ph
239 803.5 2-Chlorobenzyiamin NHCH2Ph(2-Cl)
240 838.8 2,4-Dichorobenzylamin NHCH2Ph(2,4-diCl)
241 782.7 4-Methylphenylhydrazin NHNHPh(4-CH3)
242 803.8 4-Chlorobenzylamin NHCH2Ph(4-Cl)
243 797.7 3-Phenylpropylamint NH(CH2)3Pb
244 817.6 4-(2- Aminoethyl)-1 cfalorobenzen NHCH2CH2Ph(4-a)
245 893.8 1 -(m-Trifluoromethy 1 phenyl)piperazin< - cf3
246 852.6 1 -(2,3-Dimethylphenyl) piperazin' h3c ch3
247 812.7 N-Methyl-N-phenyl- ethylenediamin NHCH2CH2N(CH3)Ph
248 837.6 3-(Trifluoroniethyl)benzy lamin NHCH2Pb(3-CF3)
249 837.7 2-(Trifluoromethyl)- benzylamin NHCH2Ph(2-CF3)
250 1 -(4-Methoxyphenyl)piperazin. —NC?N'XZX0CH3
251 795.7 2-Aminomdan
252 843.6 9-Aminofluoren
253 811.7 4-Phenylbutyiamin.. NH(CH2)4Ph
254 827.8 (KR)-2-Methylamino-3- phenylbutan N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph
255 827.8 (S,S)-2-Methylamiho-3- phenylbutan N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph
256 825.9 Benzyibutvlamin N(CH2Ph)(CH2)3CH3
257 785.6 O-Benzylhydroxylamir NHOCH2Ph
258 805.5 2,6-Difluorobenzylamin NCH2Pb(2,6-diF)
259 920.9 1 -(2-(o-Trifluoroniethyíphenyl)ethyi)piperazin r-κ F;,C>=\ —Ν' ^N-CH2CHj-/)>
260 797.7 (S>Nuúpfaa- DimethylbenzylaminL N(CH3)CH(CH3)Ph
261 783.7 (S)-alpha- Methylbenzylamin' NHCH(CH3)Ph
262 797.6 Methyl benzyl amin N(CH3)CH2Pb
263 4-Aminomethyl-1,2dichlorobenzen. NHCH2Ph(3,4-diCl)
264 783.7 (R)-alpha- MethylbenzylamiiL N(CH3)CH(CH3)Ph
265 873.8 l-Benzylamino-2- phenylethan N(CH2Ph)CH2CH2Ph
266 784.6 Benzylhydrazini NHNHCH2Ph
267 805.7 2,4-Difluorobenzylamin NHCH2Ph(2,4-diF)
268 838.8 2,5-Dicbloropbenyl- hydrazin· NHNHPh(2,5-diQ)
269 787.7 3-Fluorobenzylamin NHCH2Ph(3-F)
270 795.5 1-Aminoindan HN <O
271 859.8 1,2-Dinhenyle±ylaniin NHCH(Ph)CH2Ph
272 801.8 3,4-Dihydroxybenzylamin NHCH2Ph(3,4-diOH)
273 829.7 2,4-Dimetboxy- . f. . benzylamin iNHCH2Ph(3,4-diOCH3)
274 783.8 N-Benzylmethylamin. N(CH3)CH2Ph
275 797.7 N-Benzyletbylaminc N(CH2CH3)CH2Pb
276 (R)-N,alphaDimethylbenzy lamin. N(CH3)CH(CH3)Ph
277 770.5 3-(Aminomethyl)pyiidin< z=N
278 745.9 3-Amino-1,2,4-tnazol H Λ hn^n
279 757.4 2-Aminopyrimidin HN >=N\ v
280 784.6 2-(2-Ammoetbyi)pyridin 7)
281 787.5 l-(3-Aminopropyi)- imidazol HN—{CHsk O
282 770.6 4-(Aminome±yi)pyridir -ΝΗΟΗ2-θΙ
283 757.4 2-Aminopyrazin N=\ HN-< /> N
284 3-Amino- 1,2,4-aiazm N=\ HN-<\ /> N-N
285 5-Amino-3- hydroxypyrazol nÁ>NH
286 2-Amino-3- hydroxypyridim . i ' N=\ ΗΝ“γ/ HO
287 4-Amino-5- carboxamidoimidazol H Í^TCONHj NH
288 770.4 2-(Aminomethyi)pyridm -NHCHj-Ηθ
289 751.5 M+Li 2-Aminoimidazoi HN R
290 745.4 3-Aminopyrazol w-N Jq
291 795.2 6-Aminobenzopyrazol ~N hnA—/
292 797.5 4-Amino-1,2,4-triazol 1 N HN
·· ····
293 2-Amino-4,5- dibydrothiazol
294 762.4 2-AmmothiazoJ
295 795.4 5-Aminobenzopyrazol· XX“ H
296 761.6 3,5-Diamino-l,2,4-triazol · η N nh2
297 825.7 1 -(2-Pyridyl)piperazin O-Q
298 798.7 4-(E±ylaminomethyl)- pyridin ch2ch3
299 1032. 7 L-Tryptophan-1,1- diphenylmethyiamid H
HN^CONHCHfPhjj
300 2-(Aminomethyl)thiophen
301 2-(2-Aminoc±yl)-1methylpyirol
302 759.5 2-(Aminomctbyl)furan
• · · · • ·
- 75 Příklad 303
Obecný postup pro přípravu dalších amidových derivátů kyseliny nodulisporové
K roztoku 30 mg kyseliny nodulisporové a 3 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 0,03 ml triethylaminu a 12 mg N-hydroxybenzotriazolu a pak ještě 28 mg reakčního činidla BOP. Roztok se 10 minut míchá a pak se přidá 50 mg některého z aminů, dále uvedených v tabulce 5. Roztok se míchá přes noc při teplotě 4 °C a pak se vlije do směsi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného 1:1, extrahuje se methylenchloridem a organické vrstvy se spojí a vysuší síranem sodným. Pevný podíl se odfiltruje a roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Čistý produkt je možno získat rychlou chromatografií nebo preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu nebo kapalinovou chromatografií v reverzní fázi. Čištěný produkt je možno analyzovat pomocí protonového NMR a hmotovou spektrometrií.
TABULKA 5
Aminy pro přípravu dalších derivátů typu nodulisporamidu
N-methyl-2,2,2-trifluorethylamin, 2,2,3,3-pentafluorpropy1amin, N-methyl-2,2,3,3,3-pentafluorpropylamin, 1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylamin, 2-difluor-3-methoxy-l-methylpropylamin, N-methyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylamin, 1,1,1-trifluormethylpropylamin, 2-(3,3,3-trifluormethyl)propylamin, N-methyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylamin, di(2,2,2-trifluorethyl)amin, N-(2-methoxyethyl)-2,2,2-trifluorethylamin, 2-methoxy-l-methylethylamin, 3-methoxy-l-methylpropylamin, 2-methoxy-l-methylethylamin, N-methyl-2-methoxy-l-benzylethylamin, l-methoxymethyl-3-methylbutyl• ·
- 76 amin, methylsulfonamid, isopropylsulfonamid, ethylsulfonamid, benzylsulfonamid, sek.butylsulfonamid, N-methylethylsuifonamid, N-1,1-trimethylpropargylamin, N-ethyl-1,1-dimethylpropargylamin, N-l-dimethylpropargylamin, 1-methylpropargylamin, 1-trifluormethylpropargylamin, N-1,1-trimethylpropargylamin, N-ethyl-1,1-dimethylpropargylamin, N-l-dimethylpropargylamin, N-1,1-trimethylpropargylamin,
1- methylpropargylamin, 1-trifluormethylpropargylamin, N-ethylpropargylamin, N-(2-methoxyethyl)propargylamin, 1-amino-2-pentin, l-amino-3-pentin, l-amino-4-pentin, 1-methylamino-2-pentin, l-methylamino-3-pentin, 1-methylamino-4-pentin, l-ethylamino-4-pentin, 1-trifluormethylamino-2-pentin, 1-trifluormethylamino-3-pentin, 1-trifluormethylamino-4-pentin, N-(2-methoxyethyl)-2-amino-l,1-dimethyl-2-butin, l-amino-2-butin, l-amino-3-butin, N-methylamino-2-butin, N-methylamino-3-butin, l-ethylamino-3-butin,
2- (aminomethyl)dioxan, 2-(2-aminoethyl)dioxan, 2-(3-aminopropyl)dioxan, 2-(2-aminopropyl)dioxan, 2-(methylaminomethyl)dioxan, 2-(1-aminoethyl)dioxan, 2-aminomethyl-2H-tetrahydropyran, 2-(2-aminoethyl)-2H-tetrahydropyran,
2-(3-aminopropyl)-2H-tetrahydropyran, 2-(2-aminopropyl)-2H-tetrahydropyran, 2-(2-aminoethyl)-5-ethyl-2H-tetrahydropyran, 2-methylaminomethyl-2H-tetrahydropyran, 2-(l-aminoethyl)-2H-tetrahydropyran, 2-(2-aminopropyl)tetrahydrofuran, 2-aminomethyl-5-ethyltetrahydrofuran, 2-methylaminomethyltetrahydrofuran, 2-(ethylaminomethyl)tetrahydrofuran, 2-(1-aminoethyl)tetrahydrofuran, 4-(methoxymethyl)benzylamin, 4-(2-methoxyethyl)benzylamin, 4-(ethoxymethyl)benzylamin, 4-(acetoxyoxymethyl)benzylamin, 3-(dimethylaminomethy1)benzylamin, 4-(sulfonamidomethyl)benzylamin, 2-chlor-6-fluorbenzylamin, 3-chlor-4-fluorbenzylamin, 2-chlor-4-fluorbenzylamin, 3,5-difluorbenzylamin, 2,4-difluorbenzylamin, pentafluorbenzylamin, 4-methoxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzylamin, 4-(methyl)benzylamin, benzylamin, ·· ·· · · • · · • · · «··· ··
- 77 4-(ethyl)benzylamin, 4-(ethoxy)benzylamin, 4-(isopropyl)benzylamin, 4-(isobutyl)benzylamin, 4-(isopropoxy)benzylamin, 4-(isobutoxy)benzylamin, 4-(allyl)benzylamin, 4-(allyloxy)benzylamin, 4-(3,3,1,1-tetrafluorallyloxy)benzylamin, 4-(trifluormethoxy)benzylamin, 4-(2,2,2-trifluorethoxy)benzylamin, 3,4-ethylendioxybenzylamin, 4-methoxymethyl-2-chlorfenethylamin, 4-(2-methoxyethyl)fenethylamin, 4-(ethoxymethyl)fenethylamin, 4-(acetoxymethyl)fenethylamin, 3-(dimethyl aminome thyl )fenethylamin, l-fenyl-2,2,2-trifluorethy1amin, 4-(trifluormethoxy)anilin, 4-methoxyanilin, 4-ethoxyanilin, 3-chlor-4-fluoranilin, 4-chlor-2-fluoranilin, 4-(acetoxy)anilin, 4-(butoxy)anilin, 3-chloranilin, 4-(methylthio)anilin, 5-(aminomethyl)benzofuran, 5-(methylaminomethyl)benzofuran, 4-(1-aminoethyl)benzofuran, 5-(2-aminoethyl)benzofuran, 5-aminomethyl-2,3-dihydrobenzofuran, 5-methylaminomethy1-2,3-dihydrobenzofuran, 4.1-aminoethyl-2,3-dihydrobenzofuran, 5,2-aminoethyl-2,3-dihydrobenzofuran, 5-aminomethyl-2H-tetrahydrobenzopyran, 5-methylaminomethyl-2H-tetrahydrobenzopyran/ 4,l-aminoethyl-2H-tetrahydrobenzofuran, 5-(2-aminoethyl)-2H-tetrahydrobenzopyran, 2-aminomethyl-2H-tetrahydrobenzopyran, 5-methylaminomethyl-2H-tetrahydrobenzopyran,
4- (1-aminoethyl)-2H-tetrahydrobenzopyran, 5-(2-aminoethyl)-2H-tetrahydrobenzopyran, 5-aminomethylbenzo-l,4-dioxan,
5- methylaminomethylbenzo-l,4-dioxan, 4-(1-aminoethyl)benzo-1,4-dioxan, 5-(2-aminoethyl)benzo-l,4-dioxan, 5-aminomethylbenzo-l ,4-dioxan, 5-methylaminomethylbenzo-l,4-dioxan,
4-(1-aminoethyl)benzo-l,4-dioxan, 5-(2-aminoethyl)benzo-1,4-dioxan, 3-amino-5-methoxythiofen, 2-amino-5-chlorthiofen,
2-(2-aminoethyl)fhiofen, 2-(3-aminopropyl)thiofen, 3-(3-aminopropyl)thiofen, 3-(2-methylaminoethyl)thiofen, 2-chlor-3-(2-aminoethyl)thiofen, 2-aminoethyl-4-methoxythiofen, 2-amino-3-ethylthiofen, 2-(methylaminomethyl)thiofen, 3-(aminomethyl)thiofen, 2-(2-aminoethyl)-4-methoxythiofen,
1—(aminomethyl)tetrazol, l-(1-aminoethyl)tetrazol, l-(3-aminopropyl)tetrazol, 5-amino-3-methylisoxazol, 3-aminopyridin, • · · ··· · ··
• ·
4-aminomethylthiazol, 2-(2-aminoethyl)pyrazin, 2-(l-aminoethyl)imidazol, 2-(aminomethyl)isoxazol, 3-(2-aminoethyl)pyrazol, 2-(aminomethyl)-1,3,4-thiadiazol.
Příklad 304
Obecný postup pro přípravu amidových derivátů sloučenin B a C
K roztoku 30 mg sloučeniny B nebo C ve 3 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 0,03 ml triethylaminu a 12 mg N-hydroxybenzotriazolu a pak ještě 28 mg reakčního činidla BOP. Roztok se 10 minut míchá a pak se přidá 50 mg některého z aminů, dále uvedených v tabulce 6. Směs se míchá přes noc při teplotě 4 °C a pak ještě 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs vlije do směsi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného 1:1. Roztok se extrahuje methylenchloridem, organické vrstvy se spojí a vysuší síranem sodným. Pevný podíl se odfiltruje a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Čistý produkt je možno získat rychlou chromatografií, preparativní chromatografií na tenké vrstvě nebo kapalinovou chromatografií v reverzní fázi. Strukturu produktů je možno prověřit s použitím protonového NMR a/nebo pomocí hmotové spektrometrie.
TABULKA 6
Amidy pro výrobu derivátů sloučenin B a C
2- (2-hydroxyethoxy)ethylamin, 4-(2-aminoethyl)morfolín, 1—(2-aminoethyl)piperidin, 6-amino-2-methylheptan-2-ol,
3- (aminomethyl)pyridin, 3-aminopropanol, 4-aminobutanol,
5-aminopentanol, 2-(2-aminoethyl)piperidin, l-(3-aminopropyl)-2-pyrrolidinon, l-(2-aminoethyl)pyrrolidin, 2- 79 -aminobutanol, 4-(aminomethyl)pyridin, 2-aminopyrazin, terč.butylhydrazin, 6-aminohexanol, 4-(3-aminopropyl)morfolin, 3-aminopropan-2-ol, 2-aminopentanol, 1-amino-1-hydroxymethylcyklopentan, 2-(methylthio)ethylamin, 2-(ethylthio)ethylamin, thiomorfolin, 4-amino-5-karboxamidoimidazol, 1-aminopyrrolidin, 2-amino-2-hydroxymethylpropanol, trans-2-aminocyklohexan-l-ol, 4-aminobenzylamin, 2-(aminomethyl)pyridin, 1-aminomethylcyklohexan-l-ol, 2-amino-l-methoxypropan, 2-aminoimidazol, 4-aminomorfolin, trans-4-aminocyklohexan-l-ol, 4-amino-l,2,4-triazol, 2-amino-4,5-dihydrothiazol, 2-(methansulfonyl)ethylamin,
2-(methansulfinyl)ethylamin, 4-(2-hydroxyethyl)anilin,
2- (2-hydroxyethyl)anilin, 2-amino-3-methylbutanol, diallylamin, 2-(methylamino)ethano1, O-ethylhydroxylamin, 3-amino-2-hydroxypropanol, O-methylhydroxylamin, L-(hydroxymethyl)pyrrolidin, 2-methoxyethylamin, N-acetylethylendiamin, D-(hydroxymethyl)pyrrolidin, 3-hydroxypyrrolidin, 2-(aminoethyl)benzen, 2-amino-2-methylpropanol, cyklohexalamin,
3- ethoxypropylamin, allylamin, 2-amino-2-hydroxymethylbutanol, propargylamin, 2-fluorethylamin, 3-(dimethylamino)anilin, 2-dimethylaminoethanol, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin,
4- ethylpiperazin, N-ethylmethylamin, N-(methyl)isopropylamin, 2,2,2-trifluorethylamin, N-methylpropylamin, N-methylbutylamin, N-ethyl-2-methoxyethylamin, 4-(aminoethyl)fenol, N-methyl-2-methoxyethylamin, N-ethylpropylamin, D,L-2-(aminomethyl)tetrahydrofuran, 1-aminopiperidin, methylester-D-alaninu, 3,5-diamino-l,2,4-triazol, benzylsulfonamid, 4-amino-4-methylpentan-2-on, 5-aminouracil, ethylamin, methylesternorleucinu, 3-methoxypropylamin, 3-hydroxypiperidin, 4-hydroxypiperidin, 1,1-dimethylpropargylamin, N-(ethyl)isopropylamin, pentylamin, piperidin, 2-fluorfenylhydrazin, hexylamin,diethylamin, 4-(2-aminoethyl)-l,2-dimethoxybenzen, l-(2-pyridyl)piperazin, 4-methylpiperazin, • · · ·
- 80 4-(2-hydroxyethy1)morfolin, 4-aminomethyl-l,2-methylendioxabenzen, l-((3,4-methylendioxy)benzyl)piperazin,
4-(ethylaminomethyl)pyridin, methylester L-valinu, methylester D-fenylalaninu, 4-(methoxy)benzylamin, l-amino-4-( 2-hydroxyethyl)piperazin, 1,2,3,6-tetrahydropyridin, 3-( 2-aminoethyl)fluorbenzen, 1-fenylpiperazin, 4-amino-l-karbethoxypiperidin, l-(karbethoxy)piperazin, (R)-2-(aminomethyl)tetrahydrofuran, (S)-2-(aminomethyl)tetrahydrofuran, L-valinol, D-valinol, L-alaninol, D-fenylalaninol, 3,4-dihydroxytetrahydrofuran, D-alaninol, 2-fluorbenzylamin,
4-fluoranilin, isopropylamin, terč.butylamin, isobutylamin, 4-( 2-aminoethyl)fluorbenzen, 4,5-dihydro-5,5-dimethylimidazol, sek.butylamin, dimethylamin, (R)-3-aminopropan-2-ol, di-n-propylamin, n-butylamin, 2-methylpiperidin, 4-chlorbenzylamin, 3-fenylpropylamin, 2-ethoxyethylamin, methylpropargylamin, 2-(trifluormethyl)benzylamin, 4-fenylbutylamin, O-benzylhydroxylamin, 2,6-difluorbenzylamin, 2-(aminomethyl)thiofen, 2-(2-aminoethyl)-l-methylpyrrol, (S)-N-alfa-dimethylbenzylamin,2-amino-3-methylbutan, (S)-alfa-methylbenzylamin, l-methylamino-2-fenylethan, 3,4-dichlorbenzylamin, 1,4-difluorbenzylamin, 2-(aminomethyl)furan,
3-fluorbenzylamin, 2,4-dimethoxybenzylamin, N-benzylmethylamin, N-ethylbenzylamin, N-methyl-2,2,2-trifluorethylamin, 2,2,3,3,3-pentafluorpropylamin, N-methyl-2,2,3,3,3-pentafluorpropylamin, 1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylamin, 1,2-difluor-3-methoxy-l-methylpropylamin, N-methyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylamin, 1,1,1-trifluormethylpropylamin,
2- (3,3,3-trifluormethyl)propylamin, N-methyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylamin, N-methyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylamin , di-(2,2,2-trifluorethyl)amin, N-(2-methoxyethyl)-2,2,2-trifluorethylamin, 2-methoxy-l-methylethylamin,
3- methoxy-l-methylpropylamin, 2-methoxy-l-methylethylamin, N-methyl-2-methoxy-l-benzylethylamin, l-methoxymethyl-3• · · · • · ♦ · it
-methylbutylamin, methylsulfonamid, isopropylsulfonamid, ethylsulfonamid, benzylsulfonamid, sek.butylsulfonamid, N-methylethylsulfonamid, N-l,1-trimethylpropargylamin, N-ethyl-1,1-dimethylpropargylamin, N-l-dimethylpropargylamin, 1-methylpropargylamin, 1-trifluormethylpropargylamin, N-l,1-trimethylpropargylamin, N-ethyl-1,1-dimethylpropargylamin, N-l-dimethylpropargylamin, N-l,1-trimethylpropargylamin, 1-methylpropargylamin, 1-trifluormethylpropargylamin, N-ethylpropargylamin, N-(2-methoxyethyl)propargylamin,
1- amino-2-pentin, l-amino-3-pentin, l-amino-4-pentin, 1-methylamino-2-pentin, l-methylamino-3-pentin, 1-methylamino-4-pentin, l-ethylamino-4-pentin, 1-trifluormethylamino-2-pentin, 1-trifluormethylamino-3-pentin, 1-trifluormethylamino-4-pentin, N-(2-methoxyethyl)-2-amino-l,1-dimethyl-2-butin, l-amino-2-butin, l-amino-3-butin, N-methylamino-2-butin, N-methylamino-3-'outin, l-ethylamino-3-butin,
2- (aminomethyl)dioxan, 2-(2-aminoethyl)dioxan, 2-(3-aminopropyl)dioxan, 2-(2-aminopropyl)dioxan, 2-(methylaminome chyl) dioxan, 2-( 1-aminoethyl)dioxan, 2-aminomethyl-2H-tetrahydropyran, 2-(2-aminoethyl)-2H-tetrahydropyran,
2-( 3-aminopropyl) -2H-te trahy dropy ran, 2-( 2-aminopropyl) -2H-tetrahydropyran, 2-( 2-aminoe thyl) -5-ethyl-2H-tetrahydropyran, 2-methylaminomethyl-2H-tetrahydropyran, 2-(l-aminoethyl) -2H-tetrahydropyran, 2-( 2-aminopropyl) tetrahydrofuran, 2-aminomethyl-5-ethyltetrahydrofuran, 2-methylaminomethyltetrahydrofuran, 2-( ethyl aminome thyl) tetrahydrofuran, 2-(1-aminoethyl)tetrahydrofuran, ^-(methoxymethyl)benzylamin, 4-(2-methoxyethyl)benzylamin, 4_(ethoxymethyl)benzylamin, 4-(acetoxyoxymethyl)benzylamin, 3-(dimethylaminomethyl)benzylamin, 4-(sulfonamidomethyl)benzylamin, 2-chlor-6-fluorbenzylamin, 3-chlor-4-fluorbenzylamin, 2-chlor-4-fluorbenzylamin, 3,5-dif luorbenzylamin, 2,4-difluorbenzylamin, pentafluorbenzylamin, 4-methoxy-2,3,5,S-tetrafluorbenzylamin, 4-(methyl)benzylamin, benzylamin,
- 82 4-( ethyl)benzylamin, 4-(ethoxy)benzylamin, 4-(isopropyl)benzylamin, 4-(isobutyl)benzylamin, 4-(isopropoxy)benzylamin, 4-(isobutoxy)benzylamin, 4-(allyl)benzylamin, 4-(allyloxy)benzylamin, 4-(3,3,1,1-tetrafluorallyloxy)benzylamin, 4-(trifluormethoxy)benzylamin, 4-(2,2,2-trifluorethoxy)benzylamin, 3,4-ethylendioxybenzylamin, 4-methoxymethyl-2-chlorfenethylamin, 4-(2-methoxyethyl)fenethylamin, 4-(ethoxymethyl)fenethylamin, 4-(acetoxymethyl)fenethylamin, 3-(dimethylaminomethyl)fenethylamin, l-fenyl-2,2,2-trifluorethylamin, 4-(trifluormethoxy)anilin, 4-methoxyanilin, 4-ethoxyanilin, 3-chlor-4-fluoranilin, 4-chlor-2-fluoranilin, 4-(acetoxy)anilin, 4-(butoxy)anilin, 3-chloranilin, 4-(methylthio)anilin, 5-(aminomethyl)benzofuran, 5-(methylaminomethyl)benzofuran, 4-( 1-aminoethyl)benzofuran, 5-( 2-aminoethyl)benzofuran, 5-aminomethyl-2,3-dihydrobenzofuran, 5-methylaminomethyl-2,3-dihydrobenzofuran, 4.l-aminoethyl-2,3-dihydrobenzofuran, 5,2-aminoethyl-2,3-dihydrobenzofuran, 5-aminomethyl-2H-tetrahydrobenzopyran, 5-methylaminomethyl-2H-tetrahydrobenzopyran,' 4, l-aminoethyl-2H-tetrahydrobenzofuran, 5—(2— -aminoethyl)-2H-tetrahydrobenzopyran, 2-aminomethyl-2H-tetrahydrobenzopyran,. 5-methylaminomethyl-2H-tetrahydrobenzopyran,
4- (1-aminoethyl)-2H-tetrahydrobenzopyran, 5-(2-aminoethyl)-2H-tetrahydrobenzopyran, 5-aminomethylbenzo-l,4-dioxan,
5- methylaminomethylbenzo-l,4-dioxan, 4-(1-aminoethyl'benzo-1,4-dioxan, 5-(2-aminoethyl)benzo-l,4-dioxan, 5-aminomethylbenzo-l ,4-dioxan, 5-methylaminomethylbenzo-l,4-dioxan,
4-(1-aminoethyl)benzo-l,4-dioxan, 5-(2-aminoethyl)benzo-l,4-dioxan, 3-amino-5-methoxythiofen, 2-amino-5-chlorthiofen,
2-(2-aminoethyl)fhiofen, 2-(3-aminopropyl)thiofen, 3-(3-aminopropyl)thiofen, 3-(2-methylaminoethyl)thiofen, 2-chlor-3-(2-aminoethyl)thiofen, 2-aminoethyl-4-methoxythiofen, 2-amino-3-ethylthiofen, 2-(methylaminomethyl)thiofen, 3-(aminomethyl)thiofen, 2-(2-aminoethyl)-4-methoxythiofen,
1—(aminomethyl)tetrazol, l-(1-aminoethyl)tetrazol, l—(3—
-aminopropyl)tetrazol, 5-amino-3-methylisoxazol, 3-aminopyridin
• · ·· · • · · • · · ·
• · • · • · * •
• · · • · · · · •
• · & · • · •
• · · · • · · · · e · · « · •
4-aminomethylthiazol, 2-(2-aminoethyl)pyrazin, 2-(l-aminoethyl)imidazol, 2-(aminomethyl)isoxazol, 3-(2-aminoethyl)pyrazol, 2-(aminomethyl)-l,3,4-thiadiazol.
Příklad 305
Methyl-29,30,31,32-tetrahydronodulisporát
K 1,3 mg methylnodulisporátu ve 2 ml směsi benzenu a vody 1 : 1 se při teplotě místnosti přidá jedna kapka prostředku Adogen^ 454 (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin), 10 mg hydrogenuhličitanu sodného a 10 mg Na2S?04. Roztok se zahřívá 10 minut na 80 °C. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, extrahuje se ethylacetátem, extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Čištěný produkt se získá preparativní chromatografií na vrstvě silikagelu (1 x 0,5 mm) při použití směsi ethylacetátu a hexanů jako elučního činidla v poměru 6:4. Čištěný produkt se analyzuje pomocí dH-NMR.
Příklad 306
N-(2-tetrahydrofuranylmethyl)-29,30,31,32-tetrahydronodulisporamid
Ke 40 mg N-(2-tetrahydrofuranylmethyl)nodulisporamidu ve 2 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 20 mg 10% paladia na aktivním uhlí. Užije se přetlak 0,1 MPa, který se udržuje 2 hodiny. Pak se katalyzátor odfiltruje přes vrstvu celitu při použití methanolu jako elučního činidla, roztok se odpaří za sníženého tlaku, preparativní chromá·· ·» c · · tografií na tenké vrstvě silikagelu (dvě desky 1000 mikrometrů) . Produkt byl analyzován pomocí NMR a hmotovou spektrometrií (m/z: 767 (M+l)).
Příklad 307
N-ethyl-N-methyl-29,30,31,32-tetrahydronodulisporamid
Ke 23 mg N-ethyl-N-methyl-nodulisporamidu ve 2 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 40 mg 10% paladia na aktivním uhlí. Směs se 3 hodiny udržuje pod tlakem vodíku 0,1 MPa. Pak se katalyzátor odfiltruje přes vrstvu celitu při použití methanolu jako elučního činidla, roztok se odpaří za sníženého tlaku a po chromatografií pod středním tlakem při použití směsi methanolu a vody 93 : 7 jako elučního činidla se získá 9,5 mg redukovaného produktu. Tento produkt se analyzuje protonovým NMR a hmotovou spektrometrií (m/z: 723 (M+l)).
Příklad 308
Obecný postup pro přípravu derivátů kyseliny 29,30,31,32-tetrahydronodulisporové mg nodulisporamidu nebo analogického esteru, připraveného z aminů, uvedených v tabulce 6 nebo alkoholů z tabulky 2 se rozpustí ve 4 ml methanolu při teplotě místnosti Směs se hydrogenuje v přítomnosti 10% paladia na aktivním uhlí a při tlaku vodíku 0,1 MPa po dobu 15 minut až 24 hodin. Pak se katalyzátor odfiltruje přes vrstvu celitu při použití methanolu jako elučního činidla. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a produkt se čistí na silikagelu rychlou chromatografií, preparativní chromatografií na tenké vrstvě nebo kapalinovou chromatografií v reversní fázi za získání odpovídajícího 29,30,31,32-tetrahydroderivátu.
• · · · « · ······ • · · · · ··· * · · « · ·«»··* • · · · · 9 f • · · · » · · · · ··· · φ *
Je také možno postupovat tak, že se 50 mg kyseliny nodulisporové rozpustí ve 4 ml methanolu při teplotě místnosti, přidá se 1 až 50 mg 10% paladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje 15 minut až 24 hodin při tlaku vodíku 0,1 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu celitu při použití methanolu jako elučního činidla. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí na silikagelu rychlou chromatografií, chromatografií na tenké vrstvě nebo kapalinovou chromatografií v reverzní fázi, čímž se získá odpovídající kyselina 29,30,31,32-tetrahydronodulisporová. Takto získaný derivát je možno nechat reagovat s aminy, uvedenými v tabulce 6 nebo s alkoholy z tabulky 2 za vzniku požadovaného 29,30,31,32-tetrahydroamidu a jeho odpovídajících esterových derivátů.
Příklad 309
Kyselina 29,30-dihydronodulisporová
K 1 mg kyseliny nodulisporové v 1 ml dichlormethanu se přidá 1,6 mg Wilkonsonova katalyzátoru. Směs se míchá 18 hodin nebo přes noc při tlaku vodíku 0,1 MPa. Produkt se izoluje pomocí HPLC v reverzní fázi při použití sloupce Magnum 9-ODS při použití gradientu v rozmezí 85 : 15 methanolu a vody až 100% methanol. Čištěný produkt se získá odpařením rozpouštědla a je možno jej analyzovat 1H-NMR.
Příklad 311
Obecný postup pro přípravu derivátů kyseliny 29,30-dihydronodulisporové
K roztoku 30 mg kyseliny 29,30-dihydronodulisporové ve 3 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 0,03 ml triethylaminu a 12 mg N-hydroxybenzotriazolu a pak ještě • · ·· · · * · · · · • · · · · · · »··· ·· ··· ··· ·· *
- 86 28 mg reakčního činidla BOP. Roztok se 10 minut míchá a pak se přidá 50 mg aminu nebo alkoholu z tabulky 6. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě 4 °C a pak ještě 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se pak vlije do směsi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného 1:1. Směs se extrahuje methylenchloridem, organické extrakty se spojí a vysuší síranem sodným. Pevný podíl se odfiltruje a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Čistý produkt je možno získat po čištění rychlou chromatografií, preparativní tle nebo kapalinovou chromatografií v reverzní fázi. Produkt je možno analyzovat protonovým NMR nebo hmotovou spektrometrií.
Příklad 312
Obecný postup pro přípravu derivátů 31,32-dihydrosloučeniny B mg esteru nebo amidu, připraveného ze sloučeniny B a aminu z tabulky 6 nebo alkoholu z tabulky 2 ve 4 ml metha nolu se při teplotě místnosti podrobí hydrogenaci dvojné vazby v poloze 31,32' při použití 10% paladia na aktivním uhlí při tlaku vodíku 0,1 MPa po dobu 15 minut až 24 hodin. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu celitu při použití methanolu jako elučního činidla. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí na silikagelu rychlou chromatografií, preparativní tle nebo kapalinovou chromatografií v reverzní fázi, čímž se získá požadovaný derivát 31,32-dihydrosloučeniny B.
Je také možno postupovat tak, že se 50 mg sloučeniny B rozpustí v methanolu při teplotě místnosti, přidá se 1 až 50 mg 10% paladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje 15 minut až 24 hodin při tlaku vodíku 0,1 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu celitu při použití methanolu «· «··· ·· ··· ··· ·*
- 87 jako elučního činidla. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí na silikagelu rychlou chromatografií, preparativní tle nebo kapalinovou chromatografií v reverzní fázi, čímž se získá požadovaná odpovídající sloučenina B jako dihydroderivát. Tento dihydroderivát sloučeniny B je možno nechat reagovat s aminy z tabulky 6 a alkoholy z tabulky 2, čímž je možno připravit požadované amidy a estery 31,32-dihydrosloučeniny B.
Příklad 313
Nodulisporylazid
K 1 mg kyseliny nodulisporové v 0,2 ml chloroformu se přidá 50 mikrolitrů triethylaminu a 20 mikrolitru difenylfosforylazidu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se čistí na silikagelu preparativní tle při použití jedné desky s tlouštkou 0,5 mm a směsi ethylacetátu a hexanů 1:1. Získá se 0,8 mg čistého produktu podle výsledku analýzy 1H-NMR a hmotové spektrometrie.
Příklad 314
29,30-dihydro-20,30-oxanodulisporylazid
K 1 mg kyseliny 29,30-dihydro-20,30-oxanodulisporové ve směsi 0,2 ml chloroformu a 0,05 ml triethylaminu se přidá ještě 0,02 ml difenylfosforylazidu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se čistí na silikagelu rychlou chromatografií nebo preparativní tle. Získaný produkt je možno analyzovat protonovým NMR a hmotovou spektrometrií .
• · · · 9 · 999999
9 9 9 · 9 9 9
99 9 9 9 9999
9 9 9 9 · 9 ···· ·» ··· 999 99 ·
Příklad 315
29,30-dihydro-20,30-oxa-32-deskarboxy-32-isokyanátnodulisporová kyselina mg 29,30-dihydro-20,30-oxanodulisporylazidu v 8 ml toluenu se 2 hodiny zahřívá na 90 °C. Rozpouštědlo se odpaří a získaný produkt je možno analyzovat protonovým NMR a hmotovou spektrometrií.
Příklad 316
Kyselina 32-deskarboxy-32-isokyanátnodulisporová
Roztok 54 mg nodulisporylazidu v toluenu se 2 hodiny zahřívá na 90 °C. Rozpouštědlo se pak odpaří a výsledný isokyanát se získá v kvantitativním výtěžku. Produkt je možno analyzovat pomocí h-NMR a hmotové spektrometrie.
Příklad 317
Kyselina 32-deskarboxy-32-(l-karbomethoxyamino)nodulisporová
K 1,3 mg isokyanátu z příkladu 313 v 1 ml methanolu se přidá 20 mikrolitrů triethylaminu. Reakční směs se 45 minut zahřívá na 75 °C a výsledný karbamát se v množství 0,7 mg izoluje preparativní tle na desce s tlouštkou 0,5 mm silikagelu, produkt je možno charakterizovat pomocí 1H-NMR a hmotové spektrometrie.
··* ·
Příklad 318
Kyselina 32-deskarboxy-32-(l-(3-'oenzyl)mocovina)nodulisporová
K 1 mg isokyanátu z příkladu 313 v 0,2 ml toluenu se přidá 40 mikrolitrů benzylaminu. Směs se míchá 20 minut při teplotě 20 °C a 0,2 mg vzniklého derivátu močoviny se pak izoluje preparativní tle (jedna deska silikagelu 0,5 mm, směs hexanu a ethylacetátu 1 : 3) a produkt je pak možno analyzovat pomocí ^H-NMR nebo hmotovým spektrem MS.
Opakuje se obecný postup z příkladu 318, přičemž se použijí příslušné aminy. Tímto způsobem je možno získat deriváty močoviny, uvedené v následující tabulce 7.
TABULKA 7
32-deskarboxy-32-/močovino/-deriváty kyseliny nodulisporové příklad močovina
319 NHC(O)-morpholinyl
320 NHC(O)NHCH2Ph(4-OMe)
321 NHC(O)NHCH(Me)2
322 NHC(O)NH(CH2)5NH2
323 NHC(O)NHCH2CH2OH
333 NHC(O)NHCH2CH2CH2NMe2
334 NHC(O)NHCH2CH2CH2-l-morphoIinyl
335 NHC(O)NHCH2-(2-pyňdyl)
336 NHC(O)NHCH2CH2-piperazinyl
Příklad 337
Obecný postup pro syntézu 32-deskarboxy-32-močovinových nebo 32-deskarboxy-32-karbamátových derivátů kyseliny nodulisporové
K 1 mg isokyanátu z příkladu 313 v 0,2 ml toluenu se přidá 40 mg aminu z tabulky 6 nebo alkoholu z tabulky 2.
Směs se míchá 20 minut až 24 hodin při teplotě 20 C. Cistou močovinu nebo karbamát je možno izolovat rychlou chromatografií, preparativní plc nebo kapalinovou chromatografií v reverzní fázi. Čištěné produkty je možno charakterizovat pomocí protonového NMR a MS.
Příklad 338
Kyselina 29,30-dihydro-20,30-oxa-32-deskarboxy-32-isokyanátnodulisporová
Roztok 54 mg 29,30-dihydro-20,30-oxa-nodulisporylazidu v toluenu se 2 hodiny zahřívá na 90 °C. Rozpouštědlo se odpaří a výsledný isokyanát je možno charakterizovat při použití ^-NMR a MS.
Příklad 339
Obecný postup pro přípravu 29,30-dihydro-20,30-oxa-32-deskarboxy-32-močovinových nebo 29,30-dihydro-20,30-oxa-32-deskarboxy-32-karbamátových derivátů kyseliny nodulisporové
K 1 mg kyseliny 29,30-dihydro-20,30-oxa-32-deskarboxy-32-isokyanátnodulisporové v 0,2 ml toluenu se přidá 40 mg aminu z tabulky 6 nebo alkoholu z tabulky 2. Směs se míchá 20 minut až 24 hodin při 20 °C. Čistý derivát močoviny nebo karbamátu je možno izolovat rychlou chromatografií, prepa-
K 1 mg kyseliny 31-hydroxy-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydro-32-deskarboxy-32-isokyanátnodulisporové v 0,2 ml toluenu se přidá 40 mg aminu z tabulky 5 nebo alkoholu z tabulky 2. Směs se míchá 20 minut až 24 hodin při teplotě 20 °C. Čistý derivát močoviny nebo karbamát je možno izolovat rychlou chromatografií, preparativní tle nebo kapalinovou chromatografií v reverzní fázi. Čištěné produkty je možno charakterizovat pomocí protonového NMR a MS.
Příklad 343
Kyselina 1-hydroxynodulisporová
K 2,8 mg kyseliny nodulisporové v 0,8 ml THF se při teplotě 0 °C pod argonem přidá 100 mikrolitrů 2,0 M roztoku hydroborátu lithného v THF. Pak se reakce zastaví přidáním 400 mikrolitrů 2 N HCI po 5 minutách při 0 °C a produkty se extrahují ethylacetátem. Extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí preparativní tle na silikagelové desce s tlouštkou 0,5 mm při použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové 95 : 5 : 0,5, čímž se získá 0,8 mg isomeru A a 0,6 mg isomeru B, sloučeniny byly charakterizovány svým protonovým NMR a MS.
Příklad 344
Methylester kyseliny 1-hydroxynodulisporové
K 0,5 mg methylnodulisporátu v 1 ml methanolu se při 0 °C přidá 1 mg hydroborátu sodného. Po 10 minutách při teplotě 0 °C se roztok čistí pomocí HPLC v reverzní fázi při použití gradientu směsi vody a ethanolu 30 : 70 až 15 : 85 v průběhu 25 minut, čímž se bez dalšího zpracování získá čistý produkt, který byl charakterizován pomocí 1H-NMR.
• · · · · ·
- 93 Příklad 345
N-ethyl-N-methyl-l-hydroxynodulisporamid
Ke 30 mg N-ethyl-N-methylnodulisporamidu ve 2 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 1 ml 1,OM roztoku diisobutylaluminiumhydridu v hexanech. Po 3 dnech stání při teplotě místnosti se k reakci přidá kyselina octová, roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi acetonu a hexanů 1 : 1 jako elučního činidla. Čištěný produkt byl charakterizován protonovým NMR a MS, m/z: 723 (M+l)).
Příklad 346
1-hydroxysloučenina B nebo C
K 5 mg sloučeniny B nebo C ve 2 ml methanolu se pod argonem při teplotě 0 °C přidá 5 mg hydroborátu sodného.
Po 10 minutách při 0 °C se produkty extrahují methylenchloridem. Extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a roztok se odpaří ve vakuu. Pevný odparek je možno čistit rychlou chromatografií, preparativní tle nebo kapalinovou chromatografií v reverzní fázi, čímž se získá 1-hydroxysloučenina B nebo C jako směs stereoisomeru. Produkty je možno charakterizovat protonovým NMR a hmotovou spektrometrií.
Příklad 347
Obecný postup pro syntézu 1-hydroxyamidu a esterových derivátů sloučenin A, B a C • · · · · ·
- 94 K roztoku 30 mg 1-hydroxysloučeniny A, B nebo C ve 3 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 0,03 ml triethylaminu a 12 mg N-hydroxybenzotriazolu a pak ještě 28 mg reakčního činidla BOP. Roztok se míchá 10 minut a pak se přidá 50 mg aminu z tabulky 6 nebo alkoholu z tabulky 2. Směs se míchá přes noc při teplotě 4 °C a pak 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakění směs vlije do směsi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného 1:1. Roztok se extrahuje methylenchloridem a organické vrstvy se vysuší síranem sodným. Pevný podíl se odfiltruje a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Čistý produkt je možno připravit čištěním rychlou chromatografií, preparativní plc nebo chromatografií v reverzní fázi. Produkty je možno charakterizovat protonovým NMR a/nebo MS.
Příklad 348
Kyselina 1-hydroxy-l-methylnodulisporová
K 0,5 ml 1,4 M roztoku methylmagnesiumbromidu ve směsi THF a toluenu se při teplotě 0 °C přidá 1 mg kyseliny nodulisporové v roztoku v 0,5 ml THF. Po 10 minutách se k reakci přidá 2 N roztok kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Preparativní chromatografií na desce 0,5 mm silikagelu se při použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové 95 : 5 : 0,5 získá 0,8 mg produktu, který byl charakterizován svým 1H-NMR.
Příklad 349
Methylester kyseliny 1-hydroxy-l-methylnodulisporové
K 1,2 mg methylnodulisporátu v 1 ml THF se pod argonem při teplotě -78 °C přidá 0,5 ml 1,4 M roztoku methylmagnesium• 0 · · · 0
000 0 00
- 95 bromidu ve směsi THF a toluenu. Směs se 15 minut míchá a pak se přidá vodný roztok chloridu amonného. Směs se extrahuje ethylacetátem. Preparativní tle na desce 0,5 mm silikagelu se při použití směsi hexanu a ethylacetátu 2:3 získá 1 mg produktu, který byl charakterizován svým ^H-NMR.
Příklad 350
1-hydroxy-l-alkyl- nebo 1-hydroxy-l-arylderiváty sloučenin A, B nebo C
K 0,5 ml roztoku 1,0 M Grignardova reakčního činidla z tabulky 8 ve směsi THF a toluenu 1 : 1 se při teplotě 0 °C přidá roztok 1 mg sloučeniny A, B nebo C v 0,6 ml THF. Po 10 minutách při teplotě 0 °C se k reakční směsi přidá 2 N roztok HCI a směs se extrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Čistý produkt je možno získat rychlou chromatografií, preparativní tle nebo kapalinovou chromatografií v reverzní fázi. Čištěné produkty je možno charakterizovat protonovým NMR nebo hmotovou spektrometrií.
TABULKA 8
Grignardova reakční činidla
Methylmagnesiumbromid ethylmagnesiumchlorid isopropylmagnesiumbromid fenylmagnesiumjodid benzylmagnesiumbromid allylmagnesiumbromid propargylmagnesiumbromid magnesoumbromidacetylid.
• · ·
- 96 Příklad 351
Kyselina l-hydroxy-32-deskarboxy-32-hydroxymethylnodulisporová
K 1,2 mg methylnodulisporátu v 1,2 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 20 mikrolitrů 1 M lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Žluté zbarvení rychle vymizí. Po 10 minutách se k reakční směsi při teplotě -78 °C po kapkách přidá nasycený roztok síranu sodného k ukončení reakce. Směs se extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Čistý produkt se získá preparativní tle na desce 0,25 mm silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu 85 : 15 jako elučního činidla. Čištěný produkt byl charakterizován svým 1H-NMR.
Příklad 352
Kyselina 31,32-dihydro-31,32-dihydroxynodulisporová a odpovídající aldehyd (sloučenina IV)
Ke 3 mg kyseliny nodulisporové se přidá 1 ml methanolu a 100 mikrolitrů 0,04 M roztoku oxidu osmičelého v ter.butanolu, stabilizovaného 1 % terč.butylhydroperoxidu. Po 50 minutách při teplotě místnosti se přidá ještě roztok 400 mg siřičitanu sodného ve 2 ml vody a pak se směs ještě 20 minut míchá. Pak se směs extrahuje ethylacetátem a surové produkty se čistí preparativní tle na desce 0,5 mm silikagelu při použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové 95 : 5 : 0,5, čímž se získá 1 mg isomeru A a 0,6 mg isomeru B výsledného produktu a mimoto 0,5 mg aldehydu, odvozeného od kyseliny nodulisporové (sloučenina IV), všechny tyto produkty byly charakterizovány pomocí ^H-NMR.
• ·
- 97 PříklaD 353
Obecný postup pro přípravu esterových a amidových derivátů kyseliny 31,32-dihydro-31,32-dihydroxynodulisporové
K roztoku 30 mg kyseliny 31,32-dihydro-31,32-dihydroxynodulisporové ve 3 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 0,03 ml triethylaminu a 12 mg N-hydroxybenzotriazolu a pak ještě 28 mg reakčního činidla BOP. Roztok se míchá 10 minut a pak se přidá 50 mg aminu z tabulky 6 nebo alkoholu z tabulky 2. Pak se roztok míchá přes noc při teplotě 4 °C, načež se vlije do směsi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného 1:1, extrahuje se methylenchloridem a organické extrakty se spojí a vysuší síranem sodným. Pevný podíl se odfiltruje a roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Čistý produkt je možno získat rychlou chromatografií nebo preparativní tle na silikagelu nebo kapalinovou chromatografií v reverzní fázi. Čištěný produkt je možno charakterizovat protonovým NMR a hmotovou spektrometrií.
Příklad 354
Kyselina 4,20-bis-0-acetylnodulisporová
K 1,2 mg kyseliny nodulisporové se přidá 300 mikrolitrů anhydridu kyseliny octové a 100 mikrolitrů pyridinu. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 65 °C a pak se přebytek rozpouštědla odpaří ve vakuu. Pevný odparek se čistí preparativní tle na silikagelu při použití směsi dichlormethanu a methanolu 95 : 5, čímž se získá 1,2 mg bis-acetátu, který se charakterizuje pomocí ^H-NMR.
Příklad 355 ··· · ··
N-ethyl-N-methyl-20-dimethylaminokarbonyloxynodulisporamid
Ke 30 mg N-ethyl-N-methyl-nodulisporamidu ve 3 ml methylenchloridu se při teplotě 4 °C přidá 60 mg karbonyldiimidazolu. Po 3 dnech při teplotě 4 °C se přidá 1 ml 25% dimethylaminu ve vodě a roztok se míchá ještě 4 dny.
Pak se roztok vlije do nasyceného roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Produkt se částečně čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi acetonu a hexanů 4 : 6 jako elučního činidla. Dalším čištěním při použití kapalinové chromatografie za středního tlaku a směsi methanolu a vody 92 : 8 jako elučního činidla se získá 18 mg čistého produktu. Čištěný produkt byl charakterizován svým protonovým NMR a MS, m/z: 792 (M+1)).
Příklad 356
N-ethyl-N-methyl-l-desoxo-l-methoxyiminonodulisporamid
K roztoku 30 mg N-ethyl-N-methylnodulisporamidu a 30 mg methoxylaminhydrochloridu ve 4 ml ethanolu se přidá 0,1 ml pyridinu. Roztok se vaří 2 dny pod zpětným chladičem, pak se zchladí na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se zředí methylenchloridem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha. Odparek se čistí preparativní tle na silikagelu (dvě desky 100 mikrometrů) při použití směsi methanolu a methylenchloridu 1 : 9 jako elučního činidla. Získá se 26 mg čištěných produktů jako směs methoximů E a Z, produkty byly charakterizovány svým protonovým NMR a MS, m/z: 732 (M+1 - lHgO)).
Příklad 357
N-ethyl-N-methyl-l-desoxo-l-oximinonodulisporamid
K roztoku 20 mg N-ethyl-N-methylnodulisporamidu a 20 mg hydroxylaminhydrochloridu ve 2 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá 0,02 ml pyridinu. Roztok se vaří 15 hodin pod zpětným chladičem, pak se zchladí na teplotu místnosti a zředí methylenchloridem. Pak se roztok promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha. Odparek se čistí preparativní tle na silikagelu (dvě desky 1000 mikrometrů) při použití směsi methanolu a methylenchloridu 1 : 9 jako elučního činidla, čímž se získá 17 mg požadovaného produktu jako směs isomerů E a Z-oximu. Čištěné produkty byly charakterizovány protonovým NMR a MS, m/z: 718 (M+l - lř^O)).
Příklad 358
Obecný postup pro přípravu 1-oximinoderivátů sloučenin A, B a C
K roztoku 20 mg sloučeniny A, B nebo C a 20 mg hydroxylaminového derivátu z tabulky 9 ve 2 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá 0,02 ml pyridinu. Roztok se vaří 15 minut až 24 hodin pod zpětným chladičem, pak se zchladí na teplotu místnosti a zředí se methylenchloridem. Roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Čistý produkt je možno získat rychlou chromatografií nebo preparativní tle na silikagelu nebo kapalinovou chromatografií v reverzní fázi jako směs isomerů E a Z-oximu. Čištěné produkty je možno charakterizovat protonovým NMR a hmotovou spektrometrií.
100
Místo sloučenin A, B a C je při provádění svrchu uvedeného postupu možno použít amidové a esterové deriváty těchto látek, připravené při použití aminů z tabulky 6 a alkoholu z tabulky 2.
TABULKA 9
Oximy jako reakční činidla
Hydroxylamin
0-methylhydroxylamin
0-ethylhydroxylamin
0-benzylhydroxylamin
0-terc.butylhydroxylamin
0-(pentafluorbenzyl)hydroxylamin
0-allylhydroxylamin
0-fenylhydroxylamin
O-isobutylhydroxylamin
0—(2-chlor-6-fluorbenzyl)hydroxyl amin
0—(4-methoxybenzyl)hydroxylamin.
Příklad 359
Obecný postup pro přípravu hydrazinylových derivátů sloučenin A, B a C
K roztoku 20 mg sloučeniny A, B a C a 20 mg hydrazinu z následující tabulky 10 ve 2 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá 0,02 ml pyridinu. Roztok se 15 minut až 24 hodin vaří pod zpětným chladičem, pak se zchladí na teplotu místnosti a zředí se methylenchloridem. Roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Čistý produkt je možno získat rychlou chromatografií nebo preparativní tle na silikagelu nebo kapalinovou chromatografií ···· ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · ···· ·· • · ·· ·· ·· · · • · · · • · · ··· • · · ··· ··* ··
- 101 v reverzní fázi jako směs isomerů E- a Z-oximu. Čištěné produkty je možno charakterizovat protonovým NMR a hmotovou spektrometrií. Obdobným způsobem je možno místo sloučeniny A, B a C v průběhu tohoto postupu použít amidové a esterové deriváty těchto látek, připravené při použití aminů z tabulky 6 a alkoholů z tabulky 2.
TABULKA 10
Hydrazinová reakční činidla
Me thylhydraz in
N,N-dimethylhydrazin terč.butylhydrazin
4-aminomorfolin
1-aminopyrrolidin
1- aminopiperidin fenyIhydražin
4-(methyl)fenylhydrazin benzylhydrazin e thy lhydraz inoace. tát
2- (fluor)fenylhydrazin l-amino-4-methylpiperazin l-amino-4-(2-hydroxyethyl)piperazin
2,5-dichlorfenylhydrazin methansulfonylhydrazid isopropylsulfonylhydrazid benzensulfonylhydrazid.
- 101 Příklad 360
N-ethyl-N-methyl-26-epinodulisporamid
K roztoku 5 mg N-ethyl-N-methylnodulisporamidu ve 2 ml acetonitrilu se přidá 1 ml triethylaminu. Roztok se 20 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se roztok odpaří do sucha za sníženého tlaku. Získaný odparek se dále čisti rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 1 : 9 jako elučního činidla, čímž se získá požadovaný výsledný produkt, který byl charakterizován protonovým NMR.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty kyseliny nodulisporinové obecného vzorce I znamená
    1) atom vodíku,
  2. 2) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
  3. 3) alkenyl o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
  4. 4) alkinyl o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný , • ·
    - 103
  5. 5) cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    S) cykloalkenyl o 5 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, přičemž substituenty na alkylových, aikenylových, alkinylových, cykloalkylových a cykloalkenylových skupinách jsou 1 až 3 zbytky, nezávisle volené ze skupiny
    i) alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, ii) X-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, kde X je atom kyslíku nebo S(0)„, lil iii) cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, iv) hydroxyskupina,
    v) atom halogenu, vi) kyanoskupina, vii) karboxyskupina,
    19 12 .
    viii) NY*Y , kde Y a Y nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, ix) alkanoylaminoskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    x) aroylaminoskupina s aroylovou částí, popřípadě substituovanou 1 až 3 zbyzky ze skupiny H*,
    7) arylalkyl o 0 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, v němž arylová část je pooříoade substituována i f až 3 zbytky, nezávisle volenými ze skupin R ,
    8) perfluoralkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
    9) 5- nebo δ-Členný heterocyklický zbytek s 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volenými ze skupiny kyslík, • ·
    - 104 síra a dusík, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a atom halogenu, přičemž heterocyklická skupina je nasycená nebo částečně nenasycená,
    R , Rg a R4 nezávisle znamenají 0Ra, OCO^R0, OC(Q)NRCRa nebo R^ + Rg znamená =0, =NORa něho =N-NRCRd,
    R^ a Rj znamenají atomy vodíku nebo společně tvoři skupinu -0 R? znamená
    1) CHO nebo
    2) skupinu >
    Rg znamená
    1) vodík,
    2) 0Ra nebo
    3) NRCRa,
    Rg znamená
    1) vodík nebo
    2) 0Ra,
    R^q znamená
    1) CN,
    2) C(O)ORb,
    3) C(0)N(0Rb)RC,
    4) C(0)NRCRd,
    5) NHC(O)ORb,
  6. 6) NHC(O)NRCRd,
  7. 7) CH2Ra, • ·
  8. 8) CH2OCO2Rb,
  9. 9) CH20C(O)NRCRd,
  10. 10) C(O)NRCNRcRd, nebo
  11. 11) C(0)NRCSO2Rb, znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, znamená
    1) atom vodíku,
    2) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    3) alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
    4) alkinyl o 3 stituovaný, až 10 ato,mech uhlíku, popřípadě sub- 5) alkanoyl o stituovaný, 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě sub- 6) alkenoyl o stituovaný, 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě sub- 7) alkinoyl o stituovaný, 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě sub-
    8) aroyl, popřípadě substituovaný,
    9) aryl, popřípadě substituovaný,
    10) cykloalkanoyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    11) cykloalkenoyl o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
  12. 12) alkylsulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
  13. 13) cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
  14. 14) cykloalkenyl o 5 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    - 106 přičemž substituenty na alkylové, alkenylové, alkinylové, alkanoylové, alkenoylové, alkinoylové, aroylové, arylové, cykloalkanoylové, cykloalkenoylové, alkylsulfonylové, cykloalkylové a cykloalkenylové skupině mohou být 1 až 10 skupin, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, NRgRh, C0oRb, C0NRCRd a atom halogenu,
  15. 15) perfluoralkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
  16. 16) arylsulfonyl, popřípadě substituovaný j až 3 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny alkyl o
    1 až 5 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, nitroskupina, atom halogenu a kyanoskupina,
  17. 17) 5- nebo 6-heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík, popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkenyl o 1 až 5 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aminoskupina, C(O)NRCRd, kyanoskupina, CO2Rb a atom halogenu, přičemž zbytek je nasycený nebo částečně nenasycený, Db
    R znamena
    1) atom vodíku,
    2) aryl, popřípadě substituovaný,
    3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
    4) alkenyl o 3 až tuovaný, 10 atomech uhlíku, popřípadě substi- 5) alkinyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substi- tuovaný, 6) cykloalkyl o 3 až 15 atomech uhlíku, popřípadě sub-
    stituovaný,
    107
    7) cykloalkenyl o 5 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo
    8) 5- až 10-členný, popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž substituenty na arylové, alkylové, alkenylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, heterocyklické nebo alkinylové skupině jsou 1 až 10 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny
    i) hydroxyskupina, ii) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, iii) oxoskupina, iv) SO2NRgRh,
    v) arylalkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, vi) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, vii) alkoxyskupina o 1 až 12 atomech uhlíku, viii) hydroxyalkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, ix) aminoalkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    x) kyanoskupina, xi) merkaptoskupina, xii) (alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)-S(O) , xiii) cykloalkyl, popřípadě substituovaný 1 až 4 > β substituenty, nezávisle volenými z R , xiv) cykloalkenyl o 5 až 7 atomech uhlíku, xv) atom halogenu, xvi) alkanoyloxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, xvii) C(O)NRgRh, xviii) CO^1, xix) formyl, xx) -NRgRh, xxi) 5- až 9-členný heterocyklický zbytek, nasycený nebo částečně nenasycený, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny kyslík, síra a dusík a zbytek je popřípadě
    108 • * substituovaný 1 až 5 skupinami, které se nezávisle volí z Re, xxii) popřípadě substituovaný aryl, kde substituentem je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 substiβ tuentů, nezávisle volených z R , xxiii) popřípadě substituovaná arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, kde substituentem na arylové skupině je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 substituentů, nezávisle volených z R a xxiv) perfluoralkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
    Rc a Rd se nezávisle volí ze skupin ve významu R nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány,
    3- až 10-členný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny 0, S(0) , a N, přičemž skupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty, ktere se nezávisle volí z Rg, hydroxyskupiny, thioxoskupiny a oxoskupiny,
    Re znamená
    1) atom halogenu,
    2) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku,
    3) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    4) -SÍO^R1,
    5) kyanoskupinu,
    6) nitroskupinu,
    7) R1O(CH2)v-,
    8) R1C02(CH2)v-,
    9) RXOCO(CH2)v-,
    10) popřípadě substituovaný aryl, kde substituentem mohou být 1 až 3 atomy halogenu, alkylové nebo alkoxylové skupiny vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupiny,
    109
    11) S02NRSRh,
    12) aminoskupinu,
    R znamena
    1) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 2) X-alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku, kde X znamená atom kyslíku nebo S(0) , 3) alkenyl 0 2 až 4 atomech uhlíku, 4) alkinyl 0 2 až 4 atomech uhlíku,
    5) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    6) NYdY2, kde Y1 a Y2 nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
    7) hydroxyskup inu,
    8) atom halogenu,
    9) alkanoylaminoskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, σ h
    Rs a R nezávisle znamenají
    1) vodík,
    2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo COjR1,
    3) aryl, popřípadě substituovaný atomam halogenu, 1,2-methyldioxyskupinou, alkoxyskupinou nebo alkylovou skupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,
    4) arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž arylová část je popřípadě substituována perfluoralkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo 1,2-methylendioxyskupinou,
    5) alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
    6) alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
    7) alkanoylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoylové skupině a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové skupině,
    9) arylalkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    10) aminokarbonyl,
    - 110 11) alkylaminokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové Části,
    12) dialkylaminokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v každé alkylové Části, nebo σ h _ . , . x
    R° a R tvoři spolu s atomem dusíku, na nejz jsou vázány
    3- až 7-členný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny 0, S(0) a N, a popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, nezávisle volenými ze skupin Re a oxoskupiny,
    R~ znamená
    1) atom vodíku,
    2) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    3) alkyl o i až 6 atomech uhlíku,
    4) popřípadě substituovaný arylalkyl o 0 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, v němž se substituenty na arylové skupině v počtu 1 až 3 nezávisle volí z atomu halogenu, alkylové skupiny nebo alkoxyskupiny vždy o 1 až 6 atomech uhlíku a hydroxyskupiny, m znamená 0 nebo 2 a v znamená 0 nebo 2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto kyselin, s výjimkou kyseliny nodulisporové, kyseliny 29,30—dihydro20,30-oxanodulisporové a kyseliny 31-hydroxy-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydronodulisporové.
    2. Deriváty kyseliny nodulisporové obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R^ znamená
    1) atom vodíku,
    2) alkyl o 1 až S atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
    3) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný , • ·
    - 111 4) alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
    5) cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    6) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, přičemž substituenty na alkylové, alkenylové, alkinylové, cykloalkyíové a cykloalkenylové skupině mohou být 1 až 3 substituenty, nezávisle volené ze skupiny
    i) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, ii) X-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, kde X znamená
    0 nebo S(0) , m iii) cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, iv) hydroxyskupina,
    v) atom halogenu, vi) kyanoskupina, vii) karboxylová skupina,
    12 12 viii) skupina NY Y , kde Y a Y nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    7) arylalkyl o 0 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, v němž arylová část je popřípadě substituo~ f vana 1 az 3 substituenty ze skupiny R ,
    8) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    9) 5- nebo 6-členný heterocyklioký zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volené z kyslíku, síry a dusíku, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a atom halogenu, přičemž zbytek může být nasycený nebo částečně nenasycený, g
    R znamená
    1) atom vodíku,
    2) OH,
    3) NH2,
    112
    Rg znamená
    1) atom vodíku nebo
    2) OH,
    R^g znamená
    1) C(O)ORb,
    2) C(O)N(ORb)RC,
    3) C(O)NRCRd,
    4) NHC(O)ORb,
    5) NHC(0)NRCRd,
    6) CH 0Ra,
    7) CHgOCOgR ,
    8) CHgOC(0)NRCRd,
    9) C(O)URCNRCRd nebo
    10) C(O)NRCSOgRb,
    Ra znamená
    1) atom vodíku,
    2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
    3) alkenyl· o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
    4) alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    5) alkanoyl o 1 stituovaný, až 6 atomech uhlíku, popřípadě sub- 6) alkenoyl o 3 tuovaný, až 6 atomech uhlíku, popřípadě substi 7) alkinoyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substi
    tuovaný,
    8) aroyl, popřípadě substituovaný,
    9) aryl, popřípadě substituovaný,
    10) cykloalkanoyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    113
    11) cykloalkenoyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    12) alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    13) cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    14) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, přičemž substituentem na alkylové, alkenylové, alkinylové, alkanoylové, alkenoylové, alkinoylové, aroylové, arylové, cykloalkanoylové, cykloalkenoylové, alkylsulfonylové, cykloalkylové a cykloalkenylové skupině může být 1 až 10 skupin, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, NR°Rh,
    CO^R , CONRcRa a atom halogenu,
    15) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    16) arylsulfonyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu a kyanoskupina,
    17) 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík a popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny alkyl, alkenyl nebo perfluoralkyl vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, aminoskupina, C(O)NRcRd, kyanoskupina, CO2R° a halogen, přičemž zbytky jsou nasycené nebo částečně nenasycené, ob
    R znamena
    1) atom vodíku,
    2) aryl, popřípadě substituovaný, • · • · · · · ·
    114
    3) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
    4) alkenyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
    5) alkinyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
    5) cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
    7) cykloalkenyl o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo
    8) 5- až 10-členný heterocyklícký zbytek, popřípadě substituovaný, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž substituenty na arylové, alkylové, alkenylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, heterocyklické nebo alkinylové skupiny je 1 až 10 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny
    i) hydroxyskupina, ii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, iii) oxoskupina, iv) SO2NRgRh,
    v) arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, vi) hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, vii) alkoxyskupina o 1 až 7 atomech uhlíku, viii) hydroxyalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, ix) aminoalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    x) kyanoskupina, xi) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, xii) (alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)-S(O) , xiii) cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, nezávisle volenými ze skupin R , xiv) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, xv) atom halogenu,
    - 115 xvi) alkanoyloxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, xvii) C(O)NRgRh, xviii) CC^R1, xix) případně substituovaná arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, kde substituentem na arylové části je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 skupin, nezávisle zvolených z R , xx) -NRgRh, xxi) 5- až 6-členný heterocyklický zbytek, nasycený nebo částečně nenasycený, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle zvolené ze skupiny kyslík, síra a dusík a popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupin Re a xxii) případně substituovaný aryl, kde substituentem je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 skupin g
    nezávisle vodlených z R , _e
    R znamena
    1) atom halogenu,
    2) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    3) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    4) -SCO^R1,
    5) kyanoskupinu,
    6) aminoskupinu,
    7) R1O(CH2)v-,
    8) R1CO2(CH2)v-,
    9) R10C0(CH2)v-,
    10) případně substituovaný aryl, nesoucí 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina nebo
    11) S02NRgRh, • ·
    - 116 f
    R znamena
    1) methyl,
    2) X-alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, kde X znamená 0 nebo S(0) .
    m
    3) atom halogenu,
    4) acetylaminoskupinu,
    5) trifluormethyl,
    6) NY^Y2, kde Y1 a Y2 nezávisle znamenají vodík nebo methyl a
    7) hydroxyskup inu, σ h
    RSR nezávisle znamenají
    1) vodík,
    2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo CO^R1»
    3) popřípadě substituovaný aryl, kde substituentem je atom halogenu, 1,2-methylendioxyskupina, alkoxyskupina nebo alkyl vždy o 1 až 7 atomech uhlíku nebo perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    4) arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž arylová část je popřípadě substituována perfluoralkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo 1,2-methylendioxyskupinou,
    5) alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    6) alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
    7) alkanoylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
    9) arylalkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    10) aminokarbonyl,
    11) alkylaminokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části,
    12) dialkylaminokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo ··· ···· θ’ Γ-!
    R° a R' tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- až
    6-členný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny 0, S(0) a N a popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupin a
    R~ a oxoskupiny, oi
    R znamena
    1) atom vodíku,
    2) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    3) alkyl o i až 4 atomech uhlíku,
    4) případně substituovaný arylalkyl o O až 4 atomech uhlíku v alkylové části, kde arylová skupina je substituována 1 až 3 substituenty, nezávisle volený mi ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo aíkoxyskupi na vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a hydroxyskupina, ostatní skupiny mají význam, uvedený ve vzorci!.
    3. Deriváty kyseliny nodulisporové obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R7 znamená
    1) atom vodíku,
    2) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
    3) alkenyl o 2 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
    4) alkinyl o 2 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný , přičemž substituenty na alkylové, alkenylové a alkinylové skupině jsou 1 až 3 skupiny, nezávisle zvolené ze skupin
    i) methyl, ii) X-methyl, kde X je O nebo S(0)m, a iii) atom halogenu,
    5) arylalkyl o O až 1 atomech uhlíku v alkylové části přičemž arylová část je popřípadě substituována 1 f až 3 substituenty, nezávisle zvolenými z R ,
    6) trifluormethyl, znamená
    1) atom vodíku,
    2) OH nebo
    3) NH2, znamená
    1) atom vodíku nebo
    2) OH, znamená
    1) C(O)ORb,
    2) C(O)N(0Rb)RC,
    3) C(O)NRCRd,
    4) NHC(O)ORb,
    5) NHC(0)NRCRd,
    6) CH2ORa,
    7) CH2OCO2Rb,
    8) CH2OC(0)NRCRd,
    9) C(0)NRCNRCRd, nebo
    10) C(O)NRCSO2Rb, znamená
    1) atom vodíku,
    2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
    3) alkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substi tuovaný,
    4) alkinyl o 3 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substi tuovaný,
    5) alkanoyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný , • · · · · •··· ·· ··*
    - 119 6) aroyl, popřípadě substituovaný,
    7) cykloalkanoyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    8) cykloalkenoyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě sub s t i tuovaný,
    9) alkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, přičemž substituenty na alkylové, alkenylové, alkinylové, alkanoylové, aroylové, cykloalkanoylové, cykloalkenoylové a alkylsulfonylové skupině jsou 1 až 5 skupin, nezávisle volených z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny o 1 až 2 atomech uhlíku, arylalkoxyskupiny o « cr h
    1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, NR°R ,
    CO2R , CONRcRa a atomu halogenu,
    10) trifluormethyl,
    11) arylsulfonyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami, nezávisle volenými ze skupiny methyl, trifluormethyl a atom halogenu,
    12) 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík a popřípadě substituovaný i až 4 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny methyl, trifluormethyl, C(O)NRcRd, CO2Rb, a atom halogenu, přičemž zbytky mohou být nasycené nebo částečně nenasycené, znamená
    1) atom vodíku,
    2) aryl, popřípadě substituovaný,
    3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
    4) alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
    5) alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný , • ·
    - 120
    6) cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
    7) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo
    8) případně substituovaný 5- až 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž substituenty na arylové, alkylové, alkenylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, heterocyklické nebo alkinylové skupině je 1 až 10 substituentů, nezávisle volených ze skupiny
    i) hydroxyskupina, ii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, iii) oxoskupina, iv) SO2NRgRh,
    v) arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, vi) hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, vii) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) hydroxyalkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, ix) aminoalkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
    x) kyanoskupina, xi) (alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku)-S(O) , xii) alkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, které se nezávisle voli z R , xiii) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, xiv) atom halogenu, xv) alkanoyloxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, xvi) C(O)NRgRh, xvii) COgR1, xviii) -NRgRh, xix) 5- až 6-členný heterocyklický zbytek, nasycený nebo částečně nenasycený, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle zvolené ze skupiny kyslík, • ·
    - 121 • · · · · · síra a dusík a popřípadě substituovaný 1 až 5 skupinami, nezávisle volenými z R , xx) případně substituovaný aryl, kde substituenty jsou 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 skuQ pin, nezávisle zvolených z R , xxi) případně substituovaná arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, kde substituentem na arylové části je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 skupin , nezávisle zvolených ze skupin Re, a xxii) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    Re znamená
    1) atom halogenu,
    2) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    3) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    4) -SW^R1,
    5) kyanoskupinu,
    6) R1O(CH2)v-,
    7) R1CO2(CH2)v-,
    8) R1OCO(CH2)v-,
    9) případně substituovaný aryl, kde substituentem jsou 1 až 3 atomy halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina o
    1 až 3 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina,
    10) S02NRSRh nebo
    11) aminoskupina, f
    R znamena
    1) methyl,
    2) X-alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, kde X znamená
    0 nebo S(0) .
    m1
    3) trifluormethyl,
    IP 12
    4) NY Y , kde Y a Y nezávisle znamenají vodík nebo methyl,
    5) hydroxyskupinu,
    6) atom halogenu a
    7) acetylaminoskupinu, • 0 substituoskupinou
    - 122 - .........
    R® a Rh nezávisle znamenají
    1) atom vodíku,
    2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě váný hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo COgR1,
    3) aryl, popřípadě substituovaný atomem halogenu,
    1,2-methylendioxyskupinou, alkoxyskupinou nebo alkylovou skupinou vždy o 1 až 7 atomech uhlíku nebo perfluoralkylem o 1 až 3 atomech uhlíku,
    4) arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný na arylové části perfluoralkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo
    1,2-methylendioxyskupinou,
    5) alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    6) alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
    7) alkanoylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
    9) arylalkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    10) aminokárbonyl,
    11) alkylaminokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části,
    12) dialkylaminokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v každé alkylové části, nebo s h »> „ „ .
    Rs a R tvoři spolu s atomem dusíku, na nejz jsou vázány,
    5- nebo 6-členný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny 0, S(0) a N a popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami, nezávisle zvolenými z Re a oxoskupiny,
    R1 znamená
    1) atom vodíku,
    2) perfluoralkal o 1 až 3 atomech uhlíku,
    123
    3) alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku,
    4) případně substituovaný arylalkyl o 0 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž arylová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 skupinami, nezávisle zvolenými z atomu halogenu, alkylové skupiny a alkoxyskupiny vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupiny a ostatní symboly mají význam, uvedený ve vzorci I.
    4. Deriváty kyseliny nodulisporové obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R? znamená skupinu CHO.
    podle
    5. Deriváty nároku 1, v kyseliny nodulisporové obecného vzorce I kde
    Rlo znamená
    1) C(0)0Rb,
    2) C(0)N(0Rb)RC,
    3) C(O)NRCRd,
    4) C(O)NRCNRcRd nebo
    5) C(0)NRCSO2Rb, b c d
    Rg, Rg, R°, R a Ra mají význam, uvedený v nároku 1.
    6. Deriváty kyseliny nodulisporové obecného vzorce podle nároku 5, v nichž
    I
    124
    1_
    R^g znamená C(O)OR , Db
    R znamena
    1) aryl, popřípadě substituovaný,
    2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    3) alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
    4) alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
    5) cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo
    6) 5- až 6-členný heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný, obsahující 1 až 4 heteroatomy, které se nezávisle volí ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž substituenty na arylové, alkylové, alkenylové, cykloalkylové, heterocyklické nebo alkinylové skupině mohou být 1 až 10 substituentů, nezávisle zvolených ze skupiny
    i) hydroxyskupina, ii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, iii) oxoskupina, iv) S02NRgRh, v) arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, Vi) hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, vii) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) hydroxyalkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, ix) aminoalkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, x) kyanoskupina, Xi) (alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku)-S(O) , xii) cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 4 skupinami ve významu R , xiii) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, xiv) atom halogenu, XV ) alkanoyloxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    125 xvi) C(O)NRgRh, xvii) CC^R1, xviii) -NRgRh, xix) 5- až 6-členný heterocyklický kruh, nasycený nebo částečně nenasycený a obsahující 1 až
    4 heteroatomy, nezávisle zvolené ze skupiny kyslík, síra a dusík a popřípadě dále substituovaný 1 až 5 skupinami ve významu R , xx) aryl, pořípadě substituovaný, v němž substituentem je 1,2-methylendioxyskupina nebo
    1 až 5 skupin, nezávisle zvolených z Re, xxi) aryl(alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku), popřípadě substituovaná, kde substituentem na arylové části je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 4 skupiny, nezávisle zvolené z R , xxii) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    R znamená
    1) atom halogenu,
    2) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku,
    3) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    4) nitroskupinu,
    6) R1O(CH2)v,
    7) R1OC(0)(CH2)v,
    8) SO2NRgRh, v znamená 0, σ h z
    RĎ a R nezávisle znamenají
    1) atom vodíku,
    2) alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo CI2R ,
    3) aryl, popřípadě substituovaný atomem halogenu,
    1,2-methylendioxyskupinou, alkylovou skupinou o 1 až 7 atomech uhlíku nebo perfluoraikylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, • ·
    - 126 4) alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku, nebo
    Rg a Rd tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 3- až 7-členný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny 0, S(0) a N a popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami, nezávisle volenými z Re a oxoskupin, ní
    R znamena
    1) vodík nebo
    2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, m znamená 0 až 2 a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 5.
    7. Deriváty kyseliny nodulisporové obecného vzorce I podle nároku 5, v nichž „10
    R znamena
    1) C(0)N(0Rb)RC,
    2) C(0)NRCRd,
    3) C(0)NRCNRCRd nebo
    4) C(O)NRCSO2R1,
    Rd, RC, Rd a Rd mají význam, uvedený v nároku 5.
    8. Deriváty kyseliny nodulisporové obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž
    R9 10 znamená C(0)NRcRd a c d x
    R a R mají význam, uvedený v nároku 3.
    9. Deriváty kyseliny nodulisporové obecného vzorce I podle nároku 5, v nichž
    127 znamená C(O)NRCRd, Db
    R znamena
    1) atom vodíku,
    2) aryl, popřípadě substituovaný,
    3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    4) alkenyl o 3 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
    5) alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    6) cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný ,
    7) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku,, popřípadě substituovaný nebo
    8) případně substituovaný 5- až 6-členný heterocyklícký zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle zvolené ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž substituenty na arylové, alkylové, alkenylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, heterocyklické nebo alkinylové skupině tvoří 1 až 10 zbytků, které se nezávisle volí ze skupiny
    i) hydroxyskupina, ii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, iii) oxoskupina, iv) SO2NRgRh,
    v) arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové Části, vi) hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, vii) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) hydroxyalkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, ix) aminoalkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
    x) kyanoskupina, xi) (alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku)-S(O) , m
    xii) alkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, které se nezávisle volí z Re, • · ·· · · · ···· • · · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ·
    - 128 xiii) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, xiv) atom halogenu,
    XV) alkanoyloxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, xvi) C(O)NRsRh, xvii) CC^R1, xviii) -NRgRh, xix) 5- až S-Členný heterocyklický zbytek, nasycený nebo částečně nenasycený, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle zvolené ze skupiny kyslík, síra a dusík a popřípadě substituovaný 1 až 5 skupinami, nezávisle volenými z R3, xx) případně substituovaný aryl, kde substituenty jsou 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 skupin, nezávisle zvolených z R3, xxi) případně substituovaná arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové Čászi, kde substituentem na arylové části je 1,2-mezhylendioxyskupina nebo 1 až 5 skupin , nezávisle zvolených ze skupin R3, a xxii) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    Rc a Rd se nezávisle volí ze skupin ve významu R nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány,
    3- až 10-členný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny 0, S(0)m> a N, přičemž skupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí z Rs, hydroxyskupiny, thioxoskupiny a oxoskupiny, _e
    R znamena
    1) atom halogenu,
    2) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    3) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    4) R1O(CH2)v-,
    5) R1CO2(CH2)v-,
    6) R1OCO(CH2)v-,
    129
    7) SO2NRSRh,
    8) aminoskupinu, v znamená 0, σ h .,
    RaR nezávisle znamenají
    1) vodík,
    2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo CC>2R ,
    3) popřípadě substituovaný aryl, kde substituentem je atom halogenu, 1,2-methylendioxyskupina, alkoxyskupina nebo alkyl vždy o 1 až 7 atomech uhlíku nebo perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    4) arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž arylová část je popřípadě substituována perfluoralkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo 1,2-methylendioxyskupinou,
    5) alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    6) alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
    7) arylakoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    8) aminokarbonyl, nebo
    Ra a Rn tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- až
    6-členný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny 0, S(0) a N a popřípadě substituovaný i až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupin Re a oxoskupiny,
    R1 znamená
    1) atom vodíku,
    2) popřípadě substituovaná alkyl o 0 až 6 atomech uhlíku, v němž substituentem je aryl, popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxy• · ··· · • · · · · · · · · · • · · · · · · • · · · · ··»·*· • · · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ·
    - 130 skupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 5.
    10. Deriváty kyseliny nodulisporové obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R? znamená fragment
    5 fa
    R znamená CH2ORa, NHC(O)ORb nebo NHC(O)NRcRd,
    R_, Rn, Ra, Rd, Rc, Rd a --- mají význam, uvedený v nároku 1.
    o y 11. Deriváty kyseliny nodulisporové obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R? znamená fragment fao
    R^O znamená CO2H a
    Rg, Rg a --- mají význam, uvedený v nároku 1.
    12. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1, vzorce
    OH ·· ·· » · · a • · a
    99 9999
    9999 99
    999
    9 ·
    - 131 v nichž Ru se volí ze skupiny
    CH3, CH2CH3, CH2CH2OH. O6CH2N(CH(CH3)2)2, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2CH2CH2OH, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH(OH)CH2N(CH(CH3)2)2, CH2CH2OCH2CH2OH. CH2Ph(4-NO£), CH2Ph(3-NO2), CH2CF3, CH2CH2CH2C(=O)CH3, CH2CH2CH2Ph, CK2CH2CÍCH32CH3, CH(CF3)2, CH2Ph(2-CF3),
    CH2CH(OH)CH2·
    Ό.
    13. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1, v nichž R se voli ze skupiny
    H. CK3, CH2CH3, C(CH3)3. CH2CH2CH3, CH2CH2OH, CH(CO2CH3)CH2OH, CH2CO2CH3, CH2CH(OCH2CH3)2, CH2CH2OCH2CH2OH, CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH, (CH2)3OK, (CH2)4OH, (CH2J5OH, CH(CH2OH)CH2CH3, NHC(CH3)3. CH2CN, (CH2)6OH, CH2CH(OH)CH3, CH(CH2OH)CH2CH2CH3, CH2CH2SCH3, CH2CH2SCH2CH3, CH2CONHZ, CH(CH3)(CH2OH)2. CH2CH2NHCH2CH2OH, CH(CH2OH)(CH2)3CH3. CH(CH2OCH3)CH3> (CH2)2SH,
    132 (CH2)4NH2. CH2CH2SO2CH3, CH2CH2S(O)CH3.
    CH(CH(CH3)2)CH2OH, (CH2)3NH2. (CH2)3N(CH2CH3)2, (CH2)3N(CH3)2, OCH2CH3, CH2CH(OH)CH2OH, OCH3, CH2CH2OCH3. CH2CH2NHC(O)CH3. C(CH3£CH2OH, C-C3H5, cCóHn, (CH2)3OCH2CH3, CH2CH=CH2, C(CH2CH3)(CH2OH)2. CH2OCH, CH2C02CH2OÍ3, CH2CH2E (O£)30(CH2)llCH3, CH2CH2N(CH3)2. CH2CH2OCH2CH2NH2, CH2CF3, NHCH2CO2CH2CH3, CH(CH3)CO2CH3, C(CH3)2CH2C(O)CH3, CH(CO2CH2CH3)2, CH2CH3, CH(CH2CH2CH3)CO2CH3, CH2CH2CH2OCH3, C(CH3)2<>CH, (CH2)4CH3, CH(CH2CH2CH3)2, (CH2)5CH3,CH2CH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CO2CEí3, OCH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CK(CH3)CH2<0K, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)2, C(CH3)3, (CH2)CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)OH, (CH2)3CH3, (CH2)2OCH2CH3,
    1-adamanryi, (CH2)8CH3, CH(CH3)CH(CH3)2. (CH2)3NHCH3, (CH2)2N(CH2CH3)2, /“\ —CH2CH2-N\_Q —ch2ch2-n —ch2ch2-n
    -(CH^-N ý /—χ fa-1 > -CH2CH2CH2-N O θ T J >
    HO
    N
    O Y? Jň ch2 h3c-n ck2ch2
    H .N.
    °=<J „N—' -ch2ch2
    -CH,-O Ό
    H
    NH
    H2N —N N-CH2CH2OH
    CO2CH2CH3 s JT) \ Jj\ — CH2CH2-f ) CH2 (y CH2 <y \_J •N ···· ·· ··· ··· ··
    133
    14. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1,
    N(CH3)CH2ChN, N(CH3)CH2CH3, N(CH3)CH(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, N(CH2CH3)CH2CH2OCH3, N(CH3)CH2CH2OCH3, N(CH2CH3)CH2CH2CH3, N(CH2CH=CH2)2, N(CH3)CH2CH2OH, N(CH2CH(CH3)OH)2, N(CH2CH3)2. N(CH2CH2OH)2, N(CH2CH3)CH(CH3)2. N(CH2CH2CH2CH3)2, N(CH2CH2CK2CH2CH3£. N(CH3)2, N(CH2CH2CH3)2, N((CH2)2CH3)CH2CEÍ2OH, N(CH3)CH2CsCH, N((CH2)8CH3)2. N((CH2)7CH3)2, N(CH3)(CH2)2NHCH3. N(CH3)(CH2)3NH2, NHCH(CH2OH)CH2PK NHPh(2-OH,4-CH3\ NHCH2?h(4-NH2), NHPh(4-Cl), NHPh(4-CH2CH2OH), NHPh(2-CH2CH2OK), NHCH2CH2?h, NHPh(2-CH2OH), NHPh(3-N(CH3)2. NKPh(4SO2NH2), NHNHPh, NHPh(2<ONH2), NHCH2CH2Ph(4-OH), NHCH2CH2Ph(4-SO2NH2), NHPh(2-NH2), NHCH(CH2CH(CH3)2)CO2CH2Ph, NHSO2CH2Ph(4-C(CH3)3\ NHSO2CH2PÍ1, NHNHPh(2-F), NHCH2Ph(4-C?3), NHPh(4-OCH2Ph), NHPh(4-SCH3), NKCH(CH2Ph)CO2CH2CH3. NHCH(CH2Ph)CO2CH3, NHCH2Ph(4-OCH3), NHCH2-l-oaphthyi, NHPh(4-F), NHCH2Ph(2-F), NHCH2CH(Pfa)OH, NHCH2CH2?h(4-F), NHC(CH3)2CH2Ph(3-F), NHPb(3,4-diF), NHCH2Ph(3-CH3), NHNH(3 CH3)Ph, NHCH2Ph(2-Cl), NHCH2Ph(2,4-diCl\ NHNHPh (4-CH3), NHCH2Ph(4-Cl\ NH(CH2)3Ph, NHCH2CH2Ph0-Cl\ NHCH2CH2N(CH3)Ph, NHCH2Ph(3-CF3X NHCH2Ph(2-CF3\ NH(CH2)4PK N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph,
    134 N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph, N(CH2Ph)(CH2)3CH3, NHCCH2?h, NCH2Ph(Z6-álFj, N(CH3)CH(CH3)Ph, NHCH(CH3)Ph, N(CH3)CH2Ph NHCH2Ph(3,4-dÍQ), N(CH3)CH(CH3)Ph, N(CH2Ph)CH2CH2Ph, NHNHCH2Ph, NHCH2Ph(Z4-<iiF), NHNHPh(2.5-diC\ NHCH2Ph(3-F), NHCH(Ph)CH2Ph, NHCH2Ph(3,4-diOH), NHCH2Ph(3,4-diOCH3), N(CH3)CH2Ph, N(CH2CH3)CK2Pt N(CH3)CH(CH3)Ph, NHCH2CH2(3-F)Ph, NHCH(CH2Ph)CH2OH, conh2) CO2CH2CH3 \__'
    - 135 -
    - 136 -
    15. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1, vzorce v němž
    Rg a Rg znamenají atomy vodíku a jsou spojeny dvojnou vazbou, nebo
    Rg znamená hydroxyskupinu, Rg znamená atom vodíku, přičemž symboly jsou spojeny jednoduchou vazbou a
    R má význam, uvedený v nároku 12.
    16. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1, vzorce
    OH • ·
    - 137 v nichž
    R_ a Rn znamenají atomy vodíku a jsou spojeny dvojnou vazbou, o y nebo
    Rg znamená hydroxyskupinu, Rg atom vodíku a uhlíkové atomy, nesoucí tyto symboly jsou spojeny jednoduchou vazbou,
    Rx má význam, uvedený v nároku 13.
    nároku 1,
    Deriváty kyseliny nodulisporové podle
    NRxRy kde
    R a Rn znamenají atomy vodíku a uhlíkové atomy jsou spojeny 8 9 dvojnou vazbou nebo
    Rg znamená hydroxyskupinu, Rg atom vodíku a uhlíkové atomy jsou spojeny jednoduchou vazbou,
    NrV má význam, uvedený v nároku 14.
    vzorce
    Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1,
    NHR*
    138 kde Rx má význam,uvedený v nároku 13.
    19. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1, ‘NRxRy
    20. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1, vzorce
    NHRJ kde Rx má význam, uvedený v nároku 13.
    21. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1, vzorce 'NRxRy kde NRXR^ má význam, uvedený v nároku 14.
    139
    22. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1, vzorce kde Rx má význam, uvedený v nároku 13.
    23. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1, vzorce kde NRXR^ má význam, uvedený v nároku 14.
    24. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1, vzorce
    2a ί
    - 140 kde
    R1 až Rg, Rg a Rg mají význam, uvedený v nároku 1,
    R-^^ znamená
    1) C0C1,
    2) CONg nebo
    3) NCO.
    25. Farmaceutický prostředek, vyznačuj íc i se t i m , že obsahuje derivát kyseliny nodulisporové podle nároku 1 spolu s farmaceutickým nosičem.
    26. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že dále obsahuje anthelmintickou látku.
    27. Farmaceutický prostředek podle nároku 26, vyznačující se tím, že jako anthelminthický prostředek ivermectin, avermectin, abamectin, emamectin, eprinamectin, doramectin, fulladectin, moxidectin, interceptor a nemadeotin, thiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, cyklobendazol, febantel, thiophanát, tetramisol, levamisol, butamisol, pyrantel, pamoát, aoxantel nebo morantel.
    28. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že dále obsahuje fipronil, lufenuron, nebo agonistu ecdosynu.
    29. Způsob léčení parazitárních onemocnění u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství derivátu kyseliny nodulisporové podle nároku 1.
    • · • · • · · ·
    141
    30. Způsob podle nároku 29, vyznačuj íc í se t í m , že se spolu s derivátem kyseliny nodulisporové podává anthelmintický prostředek.
    31. Způsob podle nároku 29, vyznačuj íc i se t i m , že se spolu s derivátem kyseliny nodulisporové podává fipronil nebo lufenuron.
CZ19972935A 1995-03-20 1996-03-15 Deriváty kyseliny nodulisporové a farmaceutický prostředek s jejich obsahem CZ294699B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40661995A 1995-03-20 1995-03-20
US60631296A 1996-03-11 1996-03-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ293597A3 true CZ293597A3 (cs) 1998-02-18
CZ294699B6 CZ294699B6 (cs) 2005-02-16

Family

ID=27019590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19972935A CZ294699B6 (cs) 1995-03-20 1996-03-15 Deriváty kyseliny nodulisporové a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0819000B1 (cs)
JP (1) JP3020279B2 (cs)
KR (1) KR100418823B1 (cs)
CN (1) CN1082814C (cs)
AT (1) ATE435648T1 (cs)
AU (1) AU691424B2 (cs)
BG (1) BG62719B1 (cs)
BR (1) BR9607965A (cs)
CA (1) CA2215982C (cs)
CZ (1) CZ294699B6 (cs)
DE (1) DE69637964D1 (cs)
EA (1) EA003579B1 (cs)
HK (1) HK1005361A1 (cs)
HU (1) HU226297B1 (cs)
MX (1) MX9707216A (cs)
NO (1) NO325162B1 (cs)
NZ (1) NZ305181A (cs)
PL (1) PL185563B1 (cs)
SK (1) SK284840B6 (cs)
TW (1) TW534908B (cs)
WO (1) WO1996029073A1 (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5834260A (en) * 1996-08-30 1998-11-10 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
US6733767B2 (en) * 1998-03-19 2004-05-11 Merck & Co., Inc. Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
US20040077703A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-22 Soll Mark D. Nodulisporic acid derivative spot-on formulations for combating parasites
US8362086B2 (en) 2005-08-19 2013-01-29 Merial Limited Long acting injectable formulations
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
CA2710171C (en) 2007-12-21 2016-02-02 Merial Limited The use of 6-halogeno-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidine compounds for combating pests in and on animals
EP2459569B1 (en) 2009-07-30 2015-07-22 Merial, Inc. Insecticidal 4-amino-thieno[2,3-d]-pyrimidine compounds and methods of their use
WO2011095581A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Intervet International B.V. S piroindoline compounds for use as anthelminthi cs
NZ607580A (en) 2010-09-29 2015-01-30 Intervet Int Bv N-heteroaryl compounds
HUE034347T2 (en) 2010-09-29 2018-02-28 Intervet Int Bv N-heteroaryl compounds with a cyclic bridge unit for the treatment of parasitic diseases
WO2012177668A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic compounds for treating helminth infections
US9096599B2 (en) 2011-08-04 2015-08-04 Intervet Inc. Spiroindoline compounds
KR20140094026A (ko) 2011-11-28 2014-07-29 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 N-(4-퀴놀리닐메틸) 설폰아미드 유도체 및 구충제로서의 이의 용도
AU2013241854B2 (en) 2012-03-28 2017-11-02 Intervet International B.V. Heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for use in the treatment helminth infection
EP2831042B1 (en) 2012-03-28 2019-07-31 Intervet International B.V. Heteroaryl compounds with a-cyclic bridging unit
WO2014099837A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sulfonamide anthelmintics
AR111260A1 (es) 2017-03-31 2019-06-19 Intervet Int Bv Formulación farmacéutica de la sal de crotonil amino piridina
AU2018343310B2 (en) * 2017-09-29 2023-11-30 Victoria Link Limited Heterologous biosynthesis of nodulisporic acid
CN108477293B (zh) * 2018-03-30 2021-11-05 山东省农药检定所 一种蒜薹保鲜烟剂
WO2020002593A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Intervet International B.V. Compound for use against helminthic infection
WO2021122906A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Intervet International B.V. Anthelmintic compounds comprising azaindoles structure
CA3164098A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Intervet International B.V. Anthelmintic compounds comprising a quinoline structure
US20240043446A1 (en) 2020-12-11 2024-02-08 Intervet Inc. Anthelmintic compounds comprising a thienopyridine structure
WO2025027117A1 (en) 2023-08-02 2025-02-06 Intervet International B.V. Carboxamide-4-quinoline compounds with anthelmintic activity

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE434277B (sv) * 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4199569A (en) * 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4973601A (en) * 1988-06-01 1990-11-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Control of insects by fungal tremorgenic mycotoxins
JP2805564B2 (ja) * 1992-08-13 1998-09-30 明治製菓株式会社 新規物質ｐｆ１１０１ｂ物質及びその製造法
US5399582A (en) * 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents

Also Published As

Publication number Publication date
TW534908B (en) 2003-06-01
EA199700253A1 (ru) 1998-04-30
HK1005361A1 (en) 1999-01-08
NO325162B1 (no) 2008-02-11
KR19980703225A (ko) 1998-10-15
BR9607965A (pt) 1998-07-14
AU5313496A (en) 1996-10-08
CN1082814C (zh) 2002-04-17
JP3020279B2 (ja) 2000-03-15
PL322326A1 (en) 1998-01-19
HUP9801749A3 (en) 2000-07-28
DE69637964D1 (de) 2009-08-20
AU691424B2 (en) 1998-05-14
CZ294699B6 (cs) 2005-02-16
SK284840B6 (sk) 2005-12-01
WO1996029073A1 (en) 1996-09-26
EP0819000A4 (en) 2001-04-11
BG62719B1 (bg) 2000-06-30
PL185563B1 (pl) 2003-06-30
EP0819000A1 (en) 1998-01-21
HU226297B1 (en) 2008-08-28
EA003579B1 (ru) 2003-06-26
KR100418823B1 (ko) 2004-07-05
CN1184423A (zh) 1998-06-10
HUP9801749A2 (hu) 1998-11-30
ATE435648T1 (de) 2009-07-15
NZ305181A (en) 1998-11-25
JPH10504041A (ja) 1998-04-14
MX9707216A (es) 1997-11-29
NO974321L (no) 1997-11-19
BG101893A (en) 1999-01-29
SK125997A3 (en) 1998-03-04
CA2215982C (en) 2001-06-12
CA2215982A1 (en) 1996-09-26
NO974321D0 (no) 1997-09-19
EP0819000B1 (en) 2009-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5962499A (en) Nodulisporic acid derivatives
CZ293597A3 (cs) Deriváty kyseliny nodulisporové a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
US5595991A (en) Anthelmintic use of nodulisporic acid and analogs thereof
US6221894B1 (en) Nodulisporic acid derivatives
AU2012215440B2 (en) Isoxazoline derivatives for controlling invertebrate pests
EP2379537B9 (en) Isoxazoline derivatives and their use as pesticide
US4916154A (en) 23-Imino derivatives of LL-F28249 compounds
EP0259779B1 (en) 23-Oxo (Keto) and 23-imino Derivatives of LL-F28249 Compounds
JP2014507459A (ja) イソオキサゾール誘導体
JP2011105727A (ja) 殺寄生虫薬２−フェニル−３−（１ｈ−ピロール−２−イル）アクリロニトリル誘導体の使用による動物における寄生虫の制御
CA2314286C (en) Anthelmintic compositions
JPS63107986A (ja) Ｌｌ−ｆ２８２４９化合物の△↑２↑２誘導体
JP2024109913A (ja) 抗寄生虫化合物
JPS63107987A (ja) ２３−ケト化合物の２３−イミノ誘導体
PT86898B (pt) Processo para a preparacao dos derivados 23-oxo(ceto) e 23-imino de compostos mono- e di-epoxi-ll-f28249
JP3502103B2 (ja) ノジュリスポリン酸誘導体
US6586452B1 (en) C1 to C4 side chain modified nodulisporic acid analogs
JPS63270685A (ja) Ｌｌ−ｆ２８２４９化合物の２７−ハロゲン化誘導体
US9491941B2 (en) (Hetero) arylacrylamides for the control of ectoparasites
WO2025027117A1 (en) Carboxamide-4-quinoline compounds with anthelmintic activity
BR122024008332A2 (pt) Usos de compostos de ciclopropilamida para o tratamento ou controle de uma infestação parasitária em um animal, composição veterinária e composto
JPS60142991A (ja) ５−ジデヒドロミルベマイシン５−オキシム誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100315