JPS63107986A - Ｌｌ−ｆ２８２４９化合物の△↑２↑２誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ＬＬ−Ｆ２８２４９と集合的に定義される抗
生物質の新規な誘導体に関する。これらの抗生物質は、
好ましくは、受託番号１５７７３号でＮＲＲＬにおいて
受託された微生物ストレプトミセス・シアネオグリセウ
ス（Ｓｔｒｅｐｔ。

ｍｙｃｅｓ　　ｃｙａｎｅｏｇｒｉｓｅｕｓ、）亜種ノ
ンシアノゲヌス（ｎｏｎｃｙａｎｏｇｅｎｕＳ）の発酵
によって生産される。

本発明は、さらに、予防的、治療的または製薬学的に有
効量の本発明のΔ２２−ＬＬ−Ｆ２８２４９剤（化合物
）、それらの混合物またはそれらの製薬学的および薬理
学的に許容されうる塩類を投り°−することによって、
温血動物および農業上の作物における嬬虫、外部寄生虫
、昆虫、ダニおよび線虫の感染を予防、処置または抑制
する方法およびＭＸ成物に関する。

これらの感染は動物に対して破壊的作用を与えるばかり
でなく、かつまた肉生産動物、例えば、ブタ、ヒツジ、
ウシ、ヤギ、ウサギおよび家禽を飼育する農業経営者の
経済性に重大な影響を及ぼす。さらに、このような感染
はコンパニオン（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）動物、例えば、
ウマ、イヌおよびネコのための重大な関心事である。し
たがって、これらの病気の処置および予防の有効な方法
は絶えず搾水されている。

本発明は、ＬＬ−Ｆ２８２４９と表示されかつ次の構造
式で表わさる化合物の新規なΔ２２誘導体を提供する： 本発明は、構造式ＣＩ） （互） 式中、ＲＩはメチル、エチルまたはイソプロピルであり
、Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｒ３は水素、メチル
またはエチルであり、そしてＲ４はメチルまたはエチル
である、 で表わされる化合物、およびそれらの製薬学的におよび
薬理学的に許容されうる塩類を提供する。

本発明の化合物は、温血動物、例えば、家父。

ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ウマ、イヌ、ネコおよび
人間および農業作物における、このような病気を処置、
予防または抑制するときに有用な駆虫剤、殺外部寄生虫
剤、殺昆虫剤、殺ダニ剤および殺線虫剤である。

これらの病気は長年にわたって認識されてきており、そ
してこれらの病気の処置および予防の治療法は存在する
が、本発明はこのような治療を実施する研究において新
規な化合物を提供する。

米国特許第３，９５０，３６０号（アオキら、１９７６
年４月１３日）は、ストレプトミセス（Ｓｔ　ｒｅｐｔ
　ｏｍｙｃｅｓ）の微生物を培養することによって得ら
れた、ある種の抗生物質を開示しており、前記化合物は
殺昆虫剤および殺ダニ剤として有用である。さらに、米
国特許の１つの全体の系列は、ストレプトミセス・アベ
ルミチリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　　ａｖｅｒｍ
ｉｔｉｌｉｓ）の発酵によって生産される、ある種の化
合物に関する［米国特許第４，１７１，３１４号、チャ
パラ（Ｃｈ　ａ　ｂ　ａ　ｌ　ａ）ら、１９７９年１０
月１６日；米国特許第４，１９９，５６９号、チャパラ
（Ｃｈａｂａｌａ）ら、１９８０年４月２２日；米国特
許第４，２０６，２０５号、ムｌｊジク（Ｍｒｏｚｉｋ
）ら、１９８０年６月３［Ｉ；米国特許第４，３１０，
５１９号、アルバースーシ、７バーグ（Ａｌｂｅｒｓ−
Ｓｃｈｏｎｂｅｒｇ）、１９８２年１月１２日；米国特
許第４．３３３．９２５号、パース（Ｂ　ｕ　ｈ　ｓ）
ら、１９８２年６月８日］。米国特許第４，４２３゜２
０９号、ムロジク（Ｍｒｏｚ　ｉｋ）、１９８３年１２
月２７日は、これらの望ましさに劣る成分のあるものを
より好ましいものに転化する方法に■４する。芙国特許
出願２１６６４３６Ａ号、ワード（Ｗａｒｄ）ら、は、
また、抗生物質に関する。

本発明の化合物またはそれらの製薬学的および薬理学的
に許容されうる塩類は、温血動物のこれらの重大な病気
のきわめてすぐれた有効な処置および／または予防を示
す。

したがって、本発明の１つの目的は、ＬＬ−Ｆ２８２４
９系列の化合物の新規なΔ２２−化合物を提供すること
である。

本発明の他の目的は、温血動物および農業作物における
嬬虫、外部寄生虫、昆虫、ダニおよび線虫の感染の処置
、予防または抑制の新規な方法を提供することである。

また、本発明の１つの目的は、温血動物における前記病
気を効果的に抑制、予防または処置するための新規な組
成物を提供することである。

これらの目的および他の目的は、本発明の以下の詳細な
説明から明らかとなるであろう。

本発明は、構造式（Ｉ） 人中、Ｒ，はメチル、エチルまたはイソプロピルであり
、Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｒ３は水素、メチル
またはエチルであり、そしてＲ４はメチルまたはエチル
である。

で表わされる化合物、およびそれらの製薬学的および薬
理学的に許容されうる１′！！類を提供する。

好ましくは、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ２は水素ま
たはメチルであり、Ｒ３はメチルであり、そしてＲ４は
メチルである。最も好ましい化合物は、Ｒ１としてイソ
プロピルを含み、Ｒ２として水素を含み、Ｒ３としてメ
チルを含み、そしてＲ４としてメチルを含む。

△２２−ＬＬ−Ｆ２８２４９誘導体は、２３−ヒドロキ
シル基を除去し、そして２２−２３位誼に二重結合を導
入することによって調製される。

ＬＬ−Ｆ２８２４９α（化合物の１例として）の２３−
ヒドロキシル基の除去は、５−ヒドロキシル基を最初に
保護することによって達成される。次いで、この保護さ
れた化合物を次のようにして誘導体化する。２３−ヒド
ロキシル基を置換されたハロゲン化チオカルボニルと反
応させ、次いで５−ヒドロキシル基保護基を除去し、そ
して２３−オキシ基を排除してΔ２２−ＬＬ−Ｆ２８２
４９α化合物を生成する。

適当な保護基は、三置換シリル基、例えば、を−ブチル
ジメチルシリルおよびトリメチルシリル、または三置換
シリルオキシアセチル基５例えば、ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシアセチル基である。しかしながら、保護ノ
＾はこれらの基に限定されない。なぜなら、他の有用な
保護基、例えば、アシルおよび置換アシル、例えば、ア
セチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、トリ
クロロアセチル、フェノキシアセチルなどは、また、本
発明の方法において有用であるからである。

好ましい保護基の１つはｔ−ブチルジメチルシリルであ
る。この基は次のようにして５−ヒドロキシル基へ結合
される。すなわち、保護されない５−ヒドロキシル基Ｆ
−２８２４９化合物を塩化ｔ−ブチルジメチルシリルと
塩基、例えば、イミダゾール、ピリジン、４−ジメチル
アミノピリジン、トリエチルアミンなどの存在下に、非
プロトン性溶媒、例えば、塩化メチレン、トルエン、酢
酸エチル、テトラヒドロフラン、二塩化エチレンなどの
中で反応させる。この反応混合物を約０’Ｃ〜３０°Ｃ
の温度において攪拌し、そしてこの反応を反応温度に依
存して数時間以内で完結する。この反応の完結は、通常
、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）によ
りワットマン・パートシル（Ｗｈａｔｍａｎ　　Ｐａｒ
ｔｓｉ　１）　ＣＣ５／Ｃ８急速分析カラム上の逆相を
使用して監視する。

他の好ましい保護基はｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
アセチル基である。この基は次のようにして５−ヒドロ
キシル基へ結合される。すなわち、保護されないＦ−２
８２４９化合物を第三アミン、例えば、ピリジンまたは
トリエチルアミンを含有する非プロトン性溶媒、例えば
、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、二
塩化エチレンなどの中で一緒にし、そして保護剤を酸ハ
ロゲン化物の形態で添加する。この反応は約Ｏ°Ｃ〜３
０°Ｃの温度において実施し、そしてＨＰＬＣにより完
結について監視する。

一一プチルジメチルシリルオキシ型の保護基を、酸ハロ
ゲン化物の形態で、ＬＬ−Ｆ２８２４９化合物と非プロ
トン性溶媒中で酸受容体の存在下に一緒にするとき、上
に示したように、三置換シリル塩化物を使用する。触媒
量の４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンを含有するピ
リジン中の酸塩化物の代わりに、酸無水物は本発明にお
いて有用である。

シリル保護基は、保護された５−ヒドロキシＦ−２８２
４９化合物を低級アルカノール、例えば、メタノール中
で０℃ないし室温において約０．５時間ないし１時間の
間酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に攪拌
することによって除去される。保護基がシリルオキシア
セチルであるとき、シリル基は前述のように酩で除去さ
れ、そしてヒドロキシアセチル基は５量の塩基、例えば
、メタノール中のナトリウムメトキシドでＯ℃〜室温に
おいて０．５時間ないし数時間の間切離す。シリルオキ
シアセチル基は、また、反応が完結するまで、室温にお
いてナトリウムメトキシドで処理することによって１工
程で除去できる。同様に、他のアシル保護基は塩基の処
理によって除去される。

５−ヒドロキシル基が保護されると、２３−ヒドロキシ
ル基を、式： 式中、Ｘはハロゲン、例えば、塩素、臭素またはヨウ素
、好ましくは塩素であり、そしてＲは置換フェノキシで
あり、前記置換基は低級アルキル、好ましくは４−メチ
ルである、 の置換チオカルボニルハライドと反応させる。

この反応は２３−チオカルボニルオキシ基をもつ化合物
を生成する。この反応は約Ｏ℃〜５０℃の温度において
約０．５〜２．０時間の問罪プロトン性溶媒、例えば、
塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン、二塩化
エチレンなどの中で、第三アミン、例えば、ピリジンま
たはトリエチルアミン、好ましくはピリジンの存在下に
実施し、そして好ましいプロトン受容体は４−ジメチル
アミノピリジン（触媒としても作用する）である。一般
に、ハロゲン化チオカルボニルは約１０％〜５００％の
モル過剰にで使用する。

チオカルボニルオキシ基の排除反応は、不活性の高碑点
の溶媒、例えば、１．２−ジクロロベンゼンまたはトリ
クロロベンゼン中で約１５０’Ｃ〜２２５℃において約
０．５〜４．０時間の間実施する。溶媒を真空除去し、
そして生成物をこの分野において知られている技術、例
えば、クロマトグラフィーにより精製する。次の反応図
はこの方法を例示する。

チオカルボニルオキシ基は、また、還元剤、例えば、水
素化トリブチルスズで遊離基開始剤１例えば、アゾビス
インブチロニトリルの存在下に還元して、２３−デオギ
シーＬＬ−Ｆ２８２４９化合物を生成することができる
。

明らかなように、Ｒ１およびＲ２がメチルである、△２
２−ＬＬ−Ｆ２８２４９化合物を望む場合、出発物質は
ＬＬ−Ｆ２８２４９γであり、そして保護基を必要とし
ない。こうして、ＬＬ−Ｆ２８２４９γは置換チオカル
ボニルハライドと直接反応させ、そして得られる生成物
を前述のようにさらに処理して△２２−ＬＬ−Ｆ２８２
４９γを生成する。

本発明の化合物は、駆虫剤、外部寄生虫駆除剤、殺昆虫
剤、殺ダニ剤および殺線虫剤として有用であ・る。

′Ｈ生小虫（ｈｅｌｍｉｎｔｈｉａｓｉｓ）として一般
に記載する病気または病気の群は、嬬虫として知られて
いる寄生する虫（ｗｏ　ｒｍｓ）が動物宿主に感染した
ことによる。寄生虫症は、家畜、例えば、ブタ、ヒツジ
、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコおよび家禽において流
行する重大な経済的問題である。寄生虫症のうちで、線
虫と記載する虫の群は動物の種々の種においてはびこっ
た、しばしば重大な感染を引き起こす。上に言及した動
物を感染する最も普通の線虫の属は、念転胃虫（Ｈａｅ
ｍｏｎｃｈｕｓ）、毛様線虫（Ｔｒｉｃｈｏｓｔ　ｒｏ
ｎｇｙｌｕｓ）、オステルタギ７　（Ｏｓｔ　ｅ　ｒｔ
　ａｇｉａ）、ネマトジルス（Ｎｅｍａｔ　ｏｄｉ　ｒ
ｕｓ）、　　クーペリア（Ｃｏ　ｏ　ｐｅｒｉａ）、カ
イチュウ（Ａｓｃａｒ　ｉ　ｓ）、ブノストムム（Ｂｕ
ｎｏｓｔｏｍｕｍ）、オエソファグストムム（Ｏｅｓｏ
ｐｈａｇｏｓｔ　ｏｍｕｍ）、チャペルチア（Ｃｈａｂ
ｅ　ｒｔ　ｉ　ａ）、　鞭虫（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）、
円虫（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、）リコネマ（Ｔｒｉｃ
ｈｏｎｅｍａ）、ジクチオカウルス（Ｄｉｃｔｙｏｃａ
ｕｌｕｓ）、毛細線虫（Ｃａｐｆ　１１ａ’ｒｉａ）、
カイチュウ（Ｈｅｔ　ｅ　ｒａｋｉ　ｓ）、犬回虫（Ｔ
。

ｘｏｃａｒａ）、アスカリジア（Ａ　ｓ　ｃ　ａ　ｒ　
ｉ　ｄｉ　ａ）　、ウマギョウチュウ（○ｘｙｕｒｉｓ
）、ズビニ鉤虫（Ａｎｃｙ　ｌ　ｏ　ｓ　ｔ　ｏｍａ）
、極東鉤虫（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）、トキサスカリス（
Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ）および馬回虫（Ｐａｒａｓｃａ
ｒｉｓ）である。これらのあるもの、例えば、ネマトジ
ルス（Ｎｅｍａｔ　ｏｄｉ　ｒｕｓ）、クーペリア（Ｃ
ｏｏｐｅｒｉａ）およびオエソ７７グストムム（Ｏｅ、
ｓｏｐｈａｇｏｓｔ　ｏｍｕｍ）は主として胃１揚管を
攻撃し、これに対して他のもの、例えば、念転胃虫（Ｈ
ａｅｍｏｎｃｈｕＳ）およびオステルタギア（Ｏｓｔｅ
ｒｔａｇｉａ）は胃内に最も広く存在する。なお他のも
の、例えば、ジクチオカウルス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌ
　ｕ　ｓ）は肺内に存在する。しかしながら、他の１％
、、：小虫は体の他の組織および器官、例えば、心臓お
よび血管、皮下およびリンパ組織などの内部に存在する
。１「土山症として知られている寄生虫の感染は、貧血
、栄養不良、衰弱、体重損失、胃腸管および他の組織お
よび器官に対する重大な損傷に導き、そして、未処置の
まま放置すると、感染宿主を死に至らしめる０本発明の
ＬＬ−Ｆ２８２４９は、予期せざることには、これらの
寄生虫に対して高い活性を有する。さらに、本発明の化
合物は、また、イヌにおけるジロフィラリア（Ｄｉｒｏ
ｆｉｌａｒｉａ）、細歯動物におけるネマトスピロイデ
ス（ＮｅｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅＳ）、サイ７７シア
（Ｓｙｐｈａｃｉａ）、アスピクルリス（Ａｓｐ’ｉ　
ｃｕｌｕｒｉ　ｓ）、動物類および鳥類における節足動
物、例えば１マダニ、ダニ、シラミ、ノミ、ハエ（ｂｌ
ｏｗｆｌｙ）、ヒツジの外部寄生虫のキンバエ（Ｌｕｃ
ｉｌｉａ）種、ウシにおける咬む昆虫および移住性双翅
目の幼虫、例えば、皮膚ハエ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ）種
、ウマにおけるウマバエ（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ）
および鰯歯動物におけるクテレブラ（Ｃｕｔｅｒｅｂｒ
ａ）種に対して活性である。

本発明の化合物は、また、人間に感染する寄生虫（集合
的に外部寄生虫および／または内部寄生虫を包含する）
を処置、予防または抑制するとき、同様によく、有用で
ある。人間の胃腸管の寄生虫類の最も普通の属は、ズビ
ニ鉤虫（Ａ　ｎ　ｃ　ｙｌｏｓｔｏｍａ）、アメリカ鉤
虫（Ｎｅｃａｔ。

ｒ）、カイチュウ（ＡｓｃａｒｉＳ）、糞線虫（Ｓｔｒ
ｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）、旋毛虫（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌ
ｌａ）、毛細線虫（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、鞭虫（Ｔ
ｒｉｃｈｕｒｔ　ｓ）、およびギョウチュウ（Ｅｎｔｅ
ｒｏｂｉｕｓ）である、血液中および胃腸管の外部の他
の組織および器官の内部に存在する寄生虫の他の医学的
に重要な屈は、フィラリアの虫、例えば、糸状中（Ｗｕ
ｃｈｅｒ’ｅｒｉａ）、　プルギア（Ｂｒｕｇｉａ）、
オンコセル力（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ）およびロア糸状
中（Ｌｏａ）、　　メディナ虫（Ｄ　ｒ　ａｃｕｎｃｕ
ｌｕｓ）および、腸内の虫の糞線虫（Ｓｔｒｏｎｇｙｌ
ｏｉｄｅｓ）および旋毛虫（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）
の腸性段階である。

本発明の化合物は、また、人間に寄生する節足動物、人
間を悩ます咬む昆虫および他の双翅目の有害生物に対し
て価値がある。

これらの化合物は、さらに、家内の有害生物、例えば、
ゴキブリ、チャバネゴキブリ（Ｂｌａｔｔｅｌｌａ）種
、イガ、チネオう（Ｔｉｎｅｏｌａ）、ヒメマル力ツイ
ブシムシ、アッタゲヌス（Ａｔ　ｔ　ａｇｅｎｕｓ）種
およびイエバエ（Ｍｕｓｅａ　　ｄｏｍｅｓｔ　ｉ　ｃ
ａ）に対して活性である。

貯蔵した穀類の昆虫の有害生物、例えば、トリポリウム
（７ｒｉｌ）ｏｌｉｕｍ）種、ゴミムシダマシ（Ｔｅｎ
ｅｂｒｉｏ）種、および農業植物の昆虫の有害生物、例
えば、ハダニ（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ　　ｓｐ、）、
アブラムシ（Ａｃｙｒｔｈｉｏｓｉｐｈｏｎ）種、アワ
ヨトウ（ｓｏｕｔｈｅｒｎ　　ａｒｍｙ　　ｗｏｒｍｓ
）、　　タバコバッドワーム（ｔｏｂａｃｃｏ　　ｂ　
　ｕ　　ｄｗｏ　　ｒｍＳ）、ワタミハナゾウムシ、移
住性直翅目昆虫、例えば、バッタ（ｌｏｃｕｓｔｓ）お
よび植物組織上に住む昆虫の未成熟段階、ならびに鳥業
上重要なことがある土壌線虫および植物寄生虫、例えば
、メロイドシフ（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ）種は、本発
明の化合物によって抑制される。

本発明の化合物は、動物および人間に使用するため、経
口的にあるいは非経口的に投与することができるが、農
業上の使用のために液体または固体の形態に配合するこ
とができる。経口的投与は、単位投与形態、例えば、カ
プセル、大粒の丸薬または錠剤の形態を取ることができ
、あるいは動物の駆虫剤として使用する場合、液体の水
薬の形態であることができる。

動物の水薬は、通常、懸濁剤、例えば、ベントナイトお
よび湿潤剤などの賦形剤と一諸に、通常水中の、活性化
合物の溶液、懸濁液または分散液である。一般に、水薬
は、また、消泡剤を含有する。水薬配合物は、一般に、
約０．００１〜０゜５重量％の活性化合物を含有する。

好ましい水薬配合物は、約０．０１〜０．１重量％の活
性化合物を含有する。

カプセル剤および大粒の丸薬は、坦体ビヒクル、例えば
、澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはリン
酸二カルシウムと混合して活性成分を含む。

Δ２２−ＬＬ−Ｆ２８２４９誘導体を乾燥した固体の単
位投与形態で投与しようとする場合、所望量の活性化合
物を含有するカプセル剤、大粒丸薬または錠剤を通常使
用する。これらの投与形態は、活性成分を適当に微粉砕
した希釈剤、充填剤、崩壊剤および／または結合剤、例
えば、Ｖ粉、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、植物性ガムなどと均質かつ均一に混合する。こ
のような単位投与配合物は、種々の因子、例えば、処置
すべき宿主動物の種類、感染の激烈さおよびタイプおよ
び宿主の体重に依存して、活性化合物の合計の型開およ
び含１′正に関して広く変化させることができる。

活性化合物を動物の飼料を経て投与するとき、それを飼
料中に緊密に分散させるが、あるいはトップドレッシン
グ（ｔｏｐ　　ｄｒｅｓ３ｉｎｇ）として、あるいはペ
レットの形態で使用し、次いでそれを最終飼ｖ１に添加
するが、あるいは別に必要に応じて供給することができ
る。あるいは、本発明の活性化合物は、動物に非経口的
に。

例えば、内腔内に、筋肉内に、器官内に、あるいは皮下
に注射によって投与することができる。こような場合に
おいて、活性化合物を液状坦体ビヒクル中に溶解または
分散させる。

非経口的投与のため、活性化合物を許容されうるビヒク
ル、好ましくは植物性油、例えば、ビーナツツ油、綿実
油などと適当に混合する。他の非経口的ビヒクル、例え
ば、ゾルケタール（ｓｏｌｋｅｔａｌ、）、グリセロー
ル、ホルマールを使用する有機調製物および水性非経口
的配合物を、また、使用する。活性ＬＬ−Ｆ２８２４９
化合物誘導体または誘導体類は、投与のため非経口的配
合物中に溶解または分散する。このような配合物は、一
般に、約０．００５〜５重量％の活性化合物を含有する
。

本発明の化合物は、主として、寄生虫症の処置、予防ま
たは抑制において使用するが、それらは、また、他の寄
生虫（集合的に外部寄生虫および／または内部寄生虫の
両者）によって引き起こされる病気の予防、処置または
抑制において有用である。例えば、家畜の動物類および
鳥類における節足寄生虫、例えば、マダニ、シラミ、ノ
ミ、ダニおよび他の咬む昆虫は本発明の化合物によって
抑制される。これらの化合物は、また、人間を包含する
他の動物において発生する寄生虫の病気の処置において
有効である。使用すべき最適量は、もちろん、使用する
特定の化合物、処置すべき特定の動物の種、および寄生
虫の感染またはインフェステーションの型および激烈さ
に依存するであろう。一般に、これらの新規な化合物の
経口重役！ｊの量は約０．００１ｍｇ　〜１０ｍｇ／ｋ
ｇ動物体重であり、このような合計の投与量は比較的短
い期間（Ｉ〜５日）にわたって１回あるいは分割した投
与量で与えられる。本発明の好ましい化合物は、単一の
投与において約０．０２５ｍｇ〜３　ｍ　ｇ　／　ｋ　
ｇ動物体重を投与することによって、動物におけるこの
ような寄生虫のきわめてすぐれた抑制を与える。反復し
た処置は、必要に応じて、再感染を撲滅するために与え
られ、そして寄生虫の種および用いる農業技術に依存す
る。これらの物質を動物へ投与するための技術は、獣医
学分野における熟練者に知られている。

ここに記載する化合物を動物の飼料の１成分として投与
するか、あるいは飲料水中に溶解または懸濁するとき、
ｌまたは２種以上の活性化合物を不活性の坦体または希
釈剤中に緊密に希釈した組成物を調製する。不活性坦体
は、活性化合物と反応せずかつ動物に安全に投与される
ものである。

好ましくは、飼料投与のための坦体は、動物の１日分の
定量の１成分であるか、あるいは１成分であることがで
きるものである。

適当な組成物は、活性化合物が比較的大量で存在する飼
料予備混合物または補助物質を包含し、ここで前記飼料
予備混合物または補助物質は、動物への直接の飼料供給
に適するか、あるいは直接に、または中間希釈または配
合の工程後に、飼料に添加するために適する。

このような組成物に適する典型的な坦体または希釈剤は
、蒸留者の乾燥した穀類、トウモロコシ粉末、柑橘類の
粉末、発酵残留物、アワビ殻粉末、小麦のふすま、糖蜜
可溶性物質、トウモロコシ穂軸、食用荒びき大豆粕、石
灰粉砕物などを包含する。活性化合物は、粉砕、攪拌、
ミリングまたは混転などのような方法によって、坦体全
体の中に緊密に分散させる。約０．００５〜２．０重ｔ
１１４％の活性化合物を含有する組成物は、飼ｔ゛１予
備混合物としてとくに適する。

飼料補助物質は、動物へ直接与えられ、約０゜０００２
〜０．３重Ｈ，Ｈ％の活性化合物を含有する。このよう
な補助物質は、寄生虫の病気の処置および抑制に望まし
い活性化合物の濃度を最終飼料にケーえる量で、動物飼
料中に添加される。活性化合物の所望濃度は前述の因子
ならびに使用する特定の誘導体に依存して変化するであ
ろうが、本発明の化合物は、通常、約０．００００１〜
０゜０２重量％の濃度で飼料中に供給して所望の駆虫結
果を達成する。

本発明の化合物は、また、成長する作物または貯蔵した
作物に損傷を与える、農業上の有害生物（ｐｅ、ｓｔ）
の撲滅において有用である０本発明の化合物は、既知の
技術１例えば、噴霧、ダスト、乳濁液などを用いて、成
長する作物または貯蔵された作物へ適用して、作物を農
業上の有害生物から保護する。

本発明を次の実施例によって説明する。これらの実施例
は、本発明の例示を目的とし、本発明を限定しない。

実施例１ ５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−ＬＬ−Ｆ２８２４
９α ５００ｍ　１（７）ＣＨ２Ｃ１２中において、７０ｇの
ＬＬ−Ｆ２８２４９αを８２．４ｇのイミダゾールとと
おもに２０°ＣでＮ２雰囲気下に攪拌する。次いで、４
００ｍ　１（７）ＣＨ２Ｃ１２中の４３ｇの塩化ｔ−ブ
チルジメチルシリルを５分にわたり添加する。１時間後
、反応を完結について、高性能液体クロマトグラフィー
（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）により、５０％のＣＨ３ＣＮ１５０％
のＮ２０を曲線の勾配で使用して１０分間にわたってワ
ットマンｃａ　−ＲＡＣカラム上で１ｍｌ／分でアッセ
イする。さらに３ｇの塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを
添加し、３時間後、組成は９２．３％の生成物、０．３
％のＬＬ−Ｆ２８２４９αおよび１゜１６％のジシリル
化物質である。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そ
して２リツトルのＮ２０中に注ぐ。水性部分を２リツト
ルのＣＨ２ＣＩ２で抽出し、そして−緒にした有機層を
乾燥（Ｎａ２ｓＯ４）する。ＣＨ２Ｃｌ２を真空蒸発す
ると、１１６ｇの標題化合物が得られ、これを質量分光
Ｊｌｌｌ定および核磁気共鳴吸収（ＮＭＲ）分光分析に
よって同定する。

実施例２ ４ｍ１の乾燥ピリジン中で、２９１．７ｍｇの５−０−
ｔ−ブチルジメチルシリル−ＬＬ−Ｆ２８２４９αおよ
び９．７ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンをＮ２雰囲
気下に０℃において攪拌し、その間０．６２ｍ１の〇−
（４−メチルフェニル）クロロチオホルメートを滴々添
加する。添加の完結後、この混合物を室温（約２５℃）
において溶液が得られるまで攪拌する。次いで、この溶
液を４５°Ｃに油浴中で１時間加熱し、冷却し、そして
１ｍｌのＮ２０で水浴温度において急冷する。この混合
物を室温において１０分間纜押し、３０ｍ１のＮ２０で
希釈し、そして５Ｘ１５ｎｎｌのＥｔ２０で抽出する。

−緒にしたＥｔ２０抽出液を順次にＮ２０　（２Ｘ１０
ｍｌ）、Ｃｕ５Ｏａ溶液、Ｎ２０　（２Ｘ１０ｍ１）、
１０％（７）Ｎ　ａ２ＣＯ３溶液およびブラインで洗浄
する。エーテル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、癌過し、
そして蒸発乾固する。残留物をトルエンと混合し、蒸発
乾固して微量のピリジンを除去し、そしてシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の６％のＥｔＯ
Ａｃを使用する。粗生成物を３０．４ｍｇのｐ−）ルエ
ンスルホン酸を含有する３ｍｌのＭ　ｅ　ＯＨ中に溶解
し、そしてこの混合物を水浴中でＮ２雰囲気下に２時間
攪拌する。次いで、この混合物をＮ　ａ　ＨＣＯ３溶液
で中和し、Ｎ２０で希釈し、そしてエーテルで数回抽出
する。−緒にしたエーテル抽出液をブラインで洗浄し、
そして乾燥（ＭｇＳＯａ）する。！に発乾固後、残留物
をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、５．箇のｉ
　−Ｐ　ｒＯＨ／　１００ｍ　１（７）溶媒混合物を含
有するＣＨ２Ｃｌ２中の５％（７）Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃを
使用する。所望の分画から溶媒を除去すると、７９．８
ｍｇの標題化合物が得られ、これを質量分光測定および
ＮＭＲ分光分析によって特徴づける。

実施例３ Δ２２−ＬＬ−Ｆ２８２４９α １．５ｍｌのＯ−ジクロロベンゼン中で、７３　、４ｍ
ｇノ２３−０　［（４−メチルフェノキシ）チオカルボ
ニル 還流温度においてＮ２雰囲気下に３時間加熱する。次い
で、溶媒を真空除去し、そして残留物をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、５滴のｉ　−Ｐ　ｒＯＨ／　
１　０　０ｍ　ｌの溶媒混合物を含有するＣＨ２Ｃ１２
中の５％のＥｔＯＡｃを使用する。所望の分画から溶媒
を除去すると、２８．４ｍｇの標題化合物が得られ、こ
れを質量分光測定およびＮＭＲ分光分析によって特徴づ
ける。

２３−０　［（４−メチルフェノキシ）チオカルボ実施
例２の手順に従い、ＬＬ−Ｆ２８２４９γを０−　（４
−メチルフェニル）クロロホルメートと反応させて標題
化合物を生成し、これを質量分光測定およびＮＭＲ分光
分析によって同定する。

同様に、２３−０（（４−メチルフェノキシ）チオカル
ボニル］　−ＬＬ−Ｆ２８２４９人を調製する。

実施例３の手順により、２３−０［（４−メチルフェノ
キシ）チオカルボニル］　−Ｌ，Ｉ，−Ｆ２８２４９γ
から標題化合物を調製する。標題化合物をＩｒＩ量分光
測定およびＮＭＲ分光分析によって同定する。

同様に、Δ２　２　−ＬＬ−Ｆ２８２４９人をこの手順
によって調製する。

実施例８〜１２ 実施例１の方法を使用して、５−ヒドロキシル基，（を
保護し、次いで実施例２の方法により２３−ヒドロキシ
ル基を誘導体化し、そして２３−０［（４−メチルフェ
ノキシ）チオカルボニル］ーＬＬーＦ２８２４９化合物
を分解すると、次の化合物が調製される：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＿１はメチル、エチルまたはイソプロピルであ
   り、Ｒ＿２は水素またはメチルであり、Ｒ＿３は水素、
   メチルまたはエチルであり、そしてＲ＿４はメチルまた
   はエチルである、 を特徴とする化合物、およびそれらの製薬学的におよび
   薬理学的に許容されうる塩類。 ２、Ｒ＿１はイソプロピルであり、Ｒ＿２は水素または
   メチルであり、Ｒ＿３はメチルであり、そしてＲ＿４は
   メチルであるか、あるいはＲ＿１はイソプロピルであり
   、Ｒ＿２は水素であり、Ｒ＿３はメチルであり、そして
   Ｒ＿４はメチルである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３、寄生虫が感染した動物に、構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＿１はメチル、エチルまたはイソプロピルであ
   り、Ｒ＿２は水素またはメチルであり、Ｒ＿３は水素、
   メチルまたはエチルであり、そしてＲ＿４はメチルまた
   はエチルである、 で表わされる化合物、およびそれらの製薬学的におよび
   薬理学的に許容されうる塩類の殺寄生虫的に有効量を、
   経口的、局所的または非経口的に投与することを特徴と
   する温血動物における寄生虫の感染を予防、処置または
   抑制する方法。 ４、Ｒ＿１がイソプロピルであり、Ｒ＿２が水素または
   メチルであり、Ｒ＿３がメチルであり、そしてＲ＿４が
   メチルであるか、あるいはＲ＿１がイソプロピルであり
   、Ｒ＿２が水素であり、Ｒ＿３がメチルであり、そして
   Ｒ＿４がメチルである化合物を使用する特許請求の範囲
   第３項記載の方法。 ５、構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＿１はメチル、エチルまたはイソプロピルであ
   り、Ｒ＿２は水素またはメチルであり、Ｒ＿３は水素、
   メチルまたはエチルであり、そしてＲ＿４はメチルまた
   はエチルである、 で表わされる化合物、およびそれらの製薬学的におよび
   薬理学的に許容されうる塩類の殺昆虫的に有効量を適用
   することを特徴とする植物の昆虫を局所的または組織的
   に抑制し、そして作物、木、底木、貯蔵穀粒および観賞
   植物を保護する方法。 ６、前記化合物を作物および植物の葉、それらが成長す
   る土壌またはそれらの幹に適用する特許請求の範囲第５
   項記載の方法。 ７、Ｒ＿１がイソプロピルであり、Ｒ＿２が水素または
   メチルであり、Ｒ＿３がメチルであり、そしてＲ＿４が
   メチルであるか、あるいはＲ＿１がイソプロピルであり
   、Ｒ＿２が水素であり、Ｒ＿３がメチルであり、そして
   Ｒ＿４がメチルである化合物を使用する特許請求の範囲
   第６項記載の方法。 ８、植物の葉、植物が成長する土壌または植物の幹に、
   構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＿１はメチル、エチルまたはイソプロピルであ
   り、Ｒ＿２は水素またはメチルであり、Ｒ＿３は水素、
   メチルまたはエチルであり、そしてＲ＿４はメチルまた
   はエチルである、 で表わされる化合物、およびそれらの製薬学的におよび
   薬理学的に許容されうる塩類の殺線虫的に有効量を適用
   することを特徴とする植物の線虫を抑制する方法。 ９、Ｒ＿１がイソプロピルであり、Ｒ＿２が水素または
   メチルであり、Ｒ＿３がメチルであり、そしてＲ＿４が
   メチルであるか、あるいはＲ＿１がイソプロピルであり
   、Ｒ＿２が水素であり、Ｒ＿３がメチルであり、そして
   Ｒ＿４がメチルである化合物を使用する特許請求の範囲
   第８項記載の方法。 １０、構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＿１はメチル、エチルまたはイソプロピルであ
   り、Ｒ＿２は水素またはメチルであり、Ｒ＿３は水素、
   メチルまたはエチルであり、そしてＲ＿４はメチルまた
   はエチルである、 で表わされる化合物、およびそれらの製薬学的におよび
   薬理学的に許容されうる塩類の予防的、治療的または製
   薬学的に有効量および不活性坦体を含有することを特徴
   とする温血動物における寄生虫の感染を処置、予防また
   は抑制するための組成物。 １１、構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＿１はメチル、エチルまたはイソプロピルであ
   り、Ｒ＿２は水素またはメチルであり、Ｒ＿３は水素、
   メチルまたはエチルであり、そしてＲ＿４はメチルまた
   はエチルである、 で表わされる化合物、およびそれらの製薬学的におよび
   薬理学的に許容されうる塩類の殺昆虫的に有効量および
   不活性坦体を含有することを特徴とする植物の昆虫を抑
   制するための組成物。