CZ292290B6 - Částice potažené granulovaným krystalickým ibuprofenem - Google Patents
Částice potažené granulovaným krystalickým ibuprofenem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292290B6 CZ292290B6 CZ20011434A CZ20011434A CZ292290B6 CZ 292290 B6 CZ292290 B6 CZ 292290B6 CZ 20011434 A CZ20011434 A CZ 20011434A CZ 20011434 A CZ20011434 A CZ 20011434A CZ 292290 B6 CZ292290 B6 CZ 292290B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ibuprofen
- particles
- ethylcellulose
- coating
- microcrystals
- Prior art date
Links
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 83
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 title claims abstract description 83
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 28
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 28
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 28
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 10
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 2
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 abstract description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 abstract description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 30
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 4
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 4
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 4
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/501—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Glanulating (AREA)
Abstract
eÜen se t²k pota en²ch stic na b zi mikrokrystalick²ch granul ibuprofenu, jeho izomer a jeho farmaceuticky p°ijateln²ch sol , kter obsahuj obal tvo°en² sm s , kter obsahuje: (A) od 5 do 50 % hmotn. ethylcelul zy vzhledem k ibuprofenu, (B) od 10 do 60 % hmotn. hydroxypropylmethylcelul zy vzhledem k ethylcelul ze, (C) 0,1 a 40 % hmotn. oxidu k°emi it ho s antistatick²mi a propustn²mi vlastnostmi, vzhledem k ethylcelul ze, kde takto vytvo°en² obal, u n ho m e b²t alespo jedna ze slo ek pou ita na granulaci mikrokrystal ibuprofenu vedouc ke vzniku uveden²ch stic, zajiÜ uje zamaskov n nep° jemn chuti ibuprofenu, jako i v²znamn sn en jeho dr div ho · inku na ·rovni hrdla po polknut a v podstat okam it uvoln n ibuprofenu, kdy jsou stice um st ny do vodn ho prost°ed .\
Description
Částice potažené granulovaným krystalickým ibuprofenem
Oblast techniky
Předmětem vynálezu jsou potažené částice na bázi granulovaného krystalického ibuprofenu, jeho farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů, které obsahují obal v přístroji sfluidním ložem s hydroalkoholovou disperzí, který zajišťuje zamaskování nepříjemné chuti ibuprofenu, jakož i významné snížení jeho dráždivého účinku na úrovni hrdla po polknutí a v podstatě okamžité uvolnění ibuprofenu, jakmile částice dosáhnou prostředí žaludku.
Také má za cíl způsob přípravy těchto částic.
Potažené částice jsou tvořeny granulovanými mikrokrystaly ibuprofenu.
Dosavadní stav techniky
Patent US 5 215 755 popisuje tablety, v nichž je ibuprofen přítomen ve formě granulí obsahujících obal na bázi hydroxyethylcelulózy nebo na bázi směsi hydroxyethylcelulózy/hydroxypropylmethylcelulózy. Tento obal umožňuje vytvoření lepšího kompromisu mezi zamaskováním chuti a bioupotřebitelností, kompromisu, který použití samotné ethylcelulózy nebo její směsi s jinými již známými polymery na potažení neumožnilo dosáhnout.
Patent US 5 814 332 popisuje částice ibuprofenu zapouzdřené koacervací aktivního základu s celulózovými polymery a želatiny.
Patenty US 4 835 186 a US 4 835 187 popisují prášky ibuprofenu získané metodou sušení atomizací, více známou pod názvem zmlžování, suspenzí koloidního oxidu křemičitého v roztocích organických rozpouštědel s ibuprofenem a celulózového materiálu, jako je např. ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, acetoftalát celulózy.
Vynález má za cíl poskytnout nové částice na bázi krystalického ibuprofenu vykazující neutrální chuť, bez chuti a maskující dráždivý účinek aktivního základu. Jejich granulometrická distribuce a jejich vlastnosti umožňují jejich použití zejména při výrobě mnohočásticových tablet o rychlém rozkladu v ústech pod vlivem slin, ve shodě s patentem FR2 679 451, a vede ke v podstatě okamžitému uvolnění aktivního základu.
Podstata vynálezu
Po důkladném průzkumu, bylo zjištěno, že tohoto cíle bylo dosaženo, a to použitím procesu granulace a potahování v zařízení s fluidním ložem se směsí hlavně na bázi ethylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy a oxidu křemičitého s antistatickými a propustnými vlastnostmi v definovaných poměrech.
Z toho plyne, že částice podle vynálezu na bázi granulovaných mikrokrystalů ibuprofenu, jeho izomerů nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí se vyznačují tím, že obsahují obal tvořený směsí obsahující:
A) od 5 do 50 %, s výhodou od 10 do 30 % hmotn. ethylcelulózy vzhledem k ibuprofenu,
B) od 10 do 60 %, s výhodou od 15 do 50 % hmotn. hydroxypropylmethylcelulózy vzhledem k ethylcelulóze, a
-1 CZ 292290 B6 i
* C) ód 0,1 do 40 %, s výhodou od 3 do 25 % hmotn. oxidu křemičitého a antistatickými a propustnými vlastnostmi, vzhledem k ethylcelulóze, kde takto vytvořený obal, u něhož může být alespoň jedna ze složek použita na granulací 5 mikrokiystalů ibuprofenu vedoucí ke vzniku částic, zajišťuje zamaskování nepříjemné chuti ibuprofenu, jakož i významné snížení jeho dráždivého účinku na úrovni hrdla po polknutí a v podstatě okamžité uvolnění ibuprofenu, když jsou částice umístěny do vodného prostředí.
Aktivní základ je tvořen krystalickým ibuprofenem nebo některou z jeho farmaceuticky ío přijatelných solí nebo esterů.
Aktivní základ je komerčně dostupný ve formě mikrokrystalů, jejichž průměrná velikost je zahrnuta mezi 20 až 80 pm.
Nevýhoda takové zrnitosti spočívá vtom, že potahovací způsoby, které se skládají z rozstřikování potahovacího roztoku na tyto mikrokrystaly v zařízení s fluidním ložem, je těžké a dlouhé.
Pro překonání této nevýhody, v souladu s vynálezem, jsou mikrokrystaly ibuprofenu granulovány 20 a potaženy způsobem, který vede k částicím a takové zrnitosti, že alespoň 80 % částic má velikost v rozmezí mezi 100 a 500 pm a méně než 15 % částic má velikost menší než 100 pm.
V potahovacích částicích podle vynálezu uchovává ibuprofen svoji fyzikálně chemickou integritu, granulace a obal nijak nemění vnitřní vlastnosti aktivního základu.
Oxid křemičitý s antistatickými a propustnými vlastnostmi (C) může být vybrán ze skupiny obsahující zejména koloidní oxid křemičitý, především ten komercializovaný pod označením AEROSIL®, a s výhodou vysrážený oxid křemičitý, především ten komercializovaný pod označením SYLOID®FP 244 a jejich směsi.
Mimoto lze výhodně použít činidlo (D) podporující přímo či nepřímo rozpouštění ibuprofenu, kde toto činidlo je vybráno ze skupiny obsahující zejména mannitol, amidon, farmaceuticky přijatelné samoemulgovatelné báze, polyvinylpyrrolidony, makrogoly stearových glyceridů, známější pod názvem gelucir, alkalické soli organického původu, jako např. hydrogenuhličitan 35 sodný, povrchově aktivní látky, jako např. laurylsulfát sodný, a jejich směsi. Toto činidlo (D) je přítomno v množstvích, která mohou dosahovat až 50% hmotn., s výhodou do 35 % hmotn. vzhledem k ibuprofenu.
Podle jednoho výhodného způsobu provedení jsou částice ibuprofenu granulovány s alespoň 40 jedním činidlem podporujícím rozpouštění ibuprofenu, vybraným s výhodou ze skupiny obsahující makrogoly stearových glyceridů a hydroxypropylmethylcelulózu, a jsou potaženy směsí ethylcelulózy/hydroxypropylmethylcelulózy v množstvím, která umožňují zamaskovat chuť a dráždivý účinek ibuprofenu a oxidu křemičitého s antistatickými a propustnými vlastnostmi, zejména vysráženého oxidu křemičitého, kde tento způsob provedení vede k optimální bio45 upotřebitelnosti ibuprofenu.
Dostatečné zamaskování chuti a dráždivého účinku se získá i jiným způsobem přípravy částic, ale ne s optimální rychlostí uvolnění aktivního základu ve vodných prostředcích.
Podle dalšího výhodného způsobu provedení jsou mikrokrystaly ibuprofenu granulovány v přítomnosti mikrokrystalů alkalické soli organického původu, jakožto činidla podporujícího rozpouštění ibuprofenu, a roztoku obsahujícího hydroxypropylmethylcelulózu a/nebo polyvinylpyrrolidon. Tato alkalická sůl je s výhodou hydrogenuhličitan sodný, který vytváří při svém rozpouštění v gastrointestinálních roztocích alkalické mikro-pH podporující rozpouštění částic 55 ibuprofenu.
-2CZ 292290 B6
Takto vytvořené částice jsou pak potaženy obalovou směsí podle vynálezu.
Podle dalšího výhodného způsobu provedení obal obsahuje, vždy když je alespoň jedna ze složek použita pro granulací mikrokrystalů ibuprofenu, činidlo podporující rozpouštění, kterým může být rozpustné činidlo, jako např. mannitol, nebo bobtnající činidlo, jako např. amidon. Je-li použito rozpustné činidlo, krystalizuje na povrchu částic ibuprofenu a v kyselém prostředí se rozpouští a zanechává póry, které umožňují fyziologickým roztokům vstup dovnitř částice. Je-li použito bobtnající činidlo, nastává doplňkový jev praskání částice.
Částice podle vynálezu umožňují optimální rozpouštění ibuprofenu ve vodných prostředích. Rychlost rozpouštění částic je taková, že v tlumivém roztoku o pH 7,2 je 80 % ibuprofenu uvolněno do30 minut a s výhodou do 15 minut.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy potažených částic na bázi mikrokrystalů ibuprofenu. Tento způsob zahrnuje, současně nebo postupně, fázi spočívající vjejich potažení obalem tvořeným směsí
A) od 5 do 50 %, s výhodou od 10 do 30 % hmotn. ethylcelulózy vzhledem k ibuprofenu,
B) od 10 do 60 %, s výhodou od 15 do 50 % hmotn. hydroxypropylmethylcelulózy vzhledem k ethylcelulóze, a
C) od 0,1 do 40%, s výhodou od 3 do 25% hmotn. oxidu křemičitého a antistatickými a propustnými vlastnostmi, vzhledem k ethylcelulóze, kde alespoň jedna složka směsi sloužící k potažení může být použita pro granulací mikrokrystalů ibuprofenu.
Při granulací a/nebo potahování lze použít navíc i činidlo (D) podporující rozpouštění ibuprofenu, které je vybráno ze skupiny obsahující mannitol, amidon, farmaceuticky přijatelné samoemulgovatelné báze, polyvinylpyrrolidony, makrogoly stearových glyceridů, známější pod názvem gelucir, alkalické soli organického původu, jako např. hydrogenuhličitan sodný, povrchově aktivní látky, jako např. laurylsulfát sodný, a jejich směsi. Toto činidlo (D) je přítomno v množstvích, která mohou dosahovat až 50 % hmotn., s výhodou do 35 % hmotn. vzhledem k ibuprofenu.
Způsob podle vynálezu je proveden ve fluidním loži za takových teplotních podmínek, že teplota ibuprofenu je neustále udržována pod teplotami tání a sublimace ibuprofenu. Podle jednoho způsobu provedení způsobu vynálezu je teplota ibuprofenu neustále udržována pod 45 °C, s výhodou pod 30 °C.
Kvůli použití procesu granulace a potažení vedeném ve fluidním loži není ibuprofen uveden do roztoku, uchovává si tak optimálním způsobem svou fyzikálně chemickou integritu. Jinak použití nízkých teplot umožňuje zabránit každé změně stavu a každému riziku degradace aktivního základu.
Podle prvního způsobu provedení jsou fáze granulace a potahování prováděny současně při smáčení mikrokrystalů ibuprofenu hydroalkoholovou suspenzí obsahující především ethylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu a oxid křemičitý s antistatickými a propustnými vlastnostmi.
Podle dalšího způsobu provedení způsobu vynálezu je fáze granulace provedena v prvním stupni za použití alespoň jednoho činidla podporující rozpouštění, vybraného ze skupiny obsahující především makrogoly stearových glyceridů a hydroxypropylmethylcelulózu, fáze potahování je
-3CZ 292290 B6 potóm provedena ve druhém stupni za použití oxidu křemičitého s antistatickými a propustnými vlastnostmi a směsi ethylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy v množstvích, která umožňují zamaskovat chuť a dráždivý účinek ibuprofenu a vedou ke v podstatě okamžitému uvolnění ibuprofenu.
V dalším výhodném způsobu provedení způsobu podle vynálezu jsou mikročástice ibuprofenu v prvním stupni granulace smíchány s mikrokiystaly alkalické soli organického původu jakožto činidlem podporujícím rozpouštění ibuprofenu a takto získaná směs je granulována s hydroalkoholovou disperzí obsahující hydroxypropylmethylcelulózu a polyvinylpyrrolidon. Stupeň 10 potahování je pak proveden s obalovou směsí podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Přikladl
Jednotkové složení potažené granule je následující:
| Ibuprofen EthylcelulózaN7 Koloidní oxid křemičitý Hydroxypropylmethylcelulóza | 200,00 40,00 3,00 8,00 251,00 mg |
Tyto granule jsou připraveny podle následujícího pracovního postupu.
Nejprve je připravena obalová disperze. Za tímto účelem je do 390 g čištěné vody zavedeno 24 g hydroxypropylmethylcelulózy a směs je míchána až do úplného rozpuštění hydroxypropyl25 methylcelulózy. Jinde je do 110 g alkoholu zavedeno 9 g koloidního oxidu křemičitého a 120 g ethylcelulózy N7 a směs je míchána až do dosažení homogenní disperze.
Potom jsou výše získaný roztok a disperze smíchány a pokračuje se v míchání, aby se zabránilo jakékoli sedimentaci. Tak je získána obalová disperze.
Potom jsou připraveny potažené granule. Za tímto účelem je do nádoby zařízení s fluidním ložem typu GLATT GPCG1 zavedeno 600 g ibuprofenu a ibuprofen je fluidizován za takových podmínek, že jeho teplota je udržována mezi 20 až 40 °C. Pak je předešlá obalová disperze rozstřikována na výše získaný ibuprofenový podklad tak, aby teplota výrobku zůstala mezi 35 15 až 30 °C.
% obalové disperze je rozstřikováno po dobu přibližně 1 hodiny, potom je to sušeno po dobu až 5 minut. Získané granule jsou tříděny na sítu o velikosti ok 400 pm. Roztříděné granule jsou potom potaženy zbylou obalovou disperzí po dobu přibližně 1 hodiny a 30 minut. Potom jsou 40 potažené granule sušeny po dobu přibližně 5 minut.
Potažená granule obsahuje 79,7 % hmoto, ibuprofenu.
Na takto získaných granulích je provedena kinetika rozpouštění pomocí zařízení typu 4 45 popsaného v USP ΧΙΠ, str. 1 794, v pufrovaném prostředí o pH 7,2, s objemem roztoku 900 ml.
Získané výsledky jsou uvedeny dále:
| Doba rozpouštění v min. | Rozpouštěný ibuprofen v % |
| 15 | 88,1 |
| 30 | 100 |
-4CZ 292290 B6
Příklad 2
Jednotkové složení potažené granule je následující:
Ibuprofen 200,00 mg
Ethylcelulóza N7 40,00 mg
Hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC) 8,00 mg
Vysrážený oxid křemičitý (Syloid® FP 244) 13,70 mg
261,70 mg
Tyto granule jsou připraveny podle následujícího pracovního postupu.
Nejprve je připravena obalová disperze. Za tímto účelem je do 459 g čištěné vody zavedeno 24 g HPMC a směs je míchána až do úplného rozpuštění HPMC. Jinde je do 1 362 g alkoholu zavedeno 41,9 g vysráženého oxidu křemičitého komercionalizovaného pod označením Syloid® FP 244 a 120 g ethylcelulózy N7 a směs je míchána až do dosažení homogenní disperze.
Potom jsou výše získaný roztok a disperze smíchány a pokračuje se v míchání, aby se zabránilo jakékoli sedimentaci. Takto je získána obalová disperze.
Potom jsou připraveny potažené granule. Za tímto účelem je do nádoby zařízení s fluidním ložem typu GLATT GPCG1 zavedeno 600 g ibuprofenu a ibuprofen je fluidizován za takových podmínek, že jeho teplota je udržována mezi 20 až 40 °C. Pak je předešlá obalová disperze rozstřikována na výše získaný ibuprofenový podklad tak, aby teplota výrobku zůstala mezi 15 až 30 °C.
% obalové disperze je rozstřikováno po dobu přibližně 1 hodiny, potom je to sušeno po dobu 2 až 5 minut. Získané granule jsou tříděny na sítu o velikosti ok 400 pm. Roztříděné granule jsou potom potaženy zbylou obalovou disperzí po dobu přibližně 1 hodiny a 30 minut. Potom jsou potažené granule sušeny po dobu přibližně 5 minut.
Potažená granule obsahuje 76,4 % hmota, ibuprofenu.
Příklad 3
Jednotkové složení potažené granule je následující:
Ibuprofen 200,00 mg
Hydrogenuhličitan sodný 81,70 mg
Ethylcelulóza 59,90 mg
HMPC 28,60 mg
Koloidní oxid křemičitý 5,50 mg
375,70 mg
Příprava granulí
Tyto granule jsou připraveny podle následujícího pracovního postupu.
Nejprve je připravena granulační disperze tak, že je rozpuštěno 50 g HPMC v 600 g čištěné vody pak jsou přidány 3 g koloidního oxidu křemičitého a pokračuje se v míchání, aby se zabránilo jakékoli sedimentaci.
-5CZ 292290 B6
Potom jsou připraveny granule. Za tímto účelem je do nádoby zařízení s fluidním ložem typu GLATT GPCG1 zavedeno 600 g ibuprofenu a 245 g hydrogenuhličitanu sodného a směs prášků fluidizována za takových podmínek, aby byla jeho teplota udržena mezi 20 až 40 °C. Potom je rozstřikována předchozí granulační disperze na výše získané práškové lože takovým způsobem, aby teplota výrobku byla udržena mezi 15 až 30 °C.
Granulační disperze je rozstřikována po dobu 1 hodiny a 30 minut, potom je to sušeno po dobu 2 až 5 minut. Získané granule jsou tříděny na sítu o velikosti ok 500 pm.
Příprava potažených částic
Tyto granule jsou připraveny podle následujícího pracovního postupu.
Nejprve je připravena obalová disperze. Za tímto účelem je do 390 g čištěné vody zavedeno 24 g HPMC a směs je míchána až do úplného rozpuštění HPMC. Jinde je do 1160 g alkoholu zavedeno 9 g koloidního oxidu křemičitého a 120 g ethylcelulózy N7 a směs je míchána až do dosažení homogenní disperze.
Poté jsou výše získaný roztok a disperze smíchány a pokračuje se v míchání, aby se zabránilo jakékoli sedimentaci. Tak je získána obalová disperze.
Potom jsou připraveny potažené granule. Za tímto účelem je do nádoby zařízení s fluidním ložem typu GLATT GPCG1 zavedeno 600 g ibuprofenu připravených v předchozím stupni a granule jsou fluidizovány za takových podmínek, aby jejich teplota zůstala mezi 20 až 40 °C.
Pak je rozstřikována předešlá obalová disperze na granule tak, aby teplota výrobku byla udržena mezi 15 až 30 °C.
% obalové disperze je rozstřikováno po dobu přibližně 1 hodiny, potom je to sušeno po dobu 2 až 5 minut. Získané granule jsou tříděny na sítu o velikosti ok 500 pm. Roztříděné granule jsou pak potahovány zbylou obalovou disperzí po dobu přibližně jedné hodiny, potom jsou potažené granule sušeny po dobu přibližně 5 minut.
Získané potažená granule obsahují 53,2 % hmotn. ibuprofenu.
Příklad 4
Jednotkové složení potažené granule je následující:
Ibuprofen 200,00 mg
Kukuřičný amidon 75,00mg
Ethylcelulóza 50,00mg
HPMC 10,00mg
Koloidní oxid křemičitý 3,50 mg
338,50 mg
Příprava granulí:
Granule jsou připraveny podle následujícího pracovního postupu.
Za tímto účelem je do granulačního mísiče typu Lodige zavedeno 600 g ibuprofenu a 150 g kukuřičného amidonu a směs je granulována s 550 g čištěné vody. Získané granule jsou sušeny v sušárně, pak tříděny na sítu o velikosti ok 500 pm.
-6CZ 292290 B6
Přípráva potažených granulí:
Tyto potažené granule jsou připraveny podle následujícího pracovního postupu.
Nejprve je připravena obalová disperze obsahující HPMC a kukuřičný amidon. Za tímto účelem je do 333 g čištěné vody zavedeno 20 g HPMC, pak je směs je míchána až do úplného rozpuštění HPMC, pak je přidáno 50 g kukuřičného amidonu a směs je míchána až do dosažení homogenní disperze.
Jinde je do 833 g alkoholu zavedeno 3,5 g koloidního oxidu křemičitého a 100 g ethylcelulózy N7 a směs je míchána až do dosažení homogenní disperze.
Poté jsou obě výše získané disperze smíchány a pokračuje se v míchání, aby se zabránilo jakékoli sedimentaci. Takto se získá obalová disperze.
Potom jsou připraveny potažené granule. Za tímto účelem je do nádoby zařízení s fluidním ložem typu GLATT GPCG1 zavedeno 500 g granulí ibuprofenu připravených v předcházejícím stupni a granule jsou fluidizovány za takových podmínek, aby byla jejich teplota udržena mezi 20 až 40 °C.
Potom je předchozí obalová disperze rozstřikována na granule tak, aby teplota výrobku zůstala mezi 15 až 30 °C.
% obalové disperze je rozstřikováno po dobu přibližně 1 hodiny, potom je to sušeno po dobu 2 až 5 minut. Získané granule jsou tříděny na sítu o velikosti ok 500 μηι. Roztříděné granule jsou potom potahovány zbylou obalovou disperzí po dobu přibližně jedné hodiny, potom jsou potažené granule sušeny po dobu přibližně 5 minut.
Získané potažené granule obsahují 519,1 % hmotn. ibuprofenu.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Potažené částice na bázi granulovaných mikrokrystalů ibuprofenu, jeho izomerů a jeho farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že obsahují obal tvořený směsí, která obsahuje:A) od 5 do 50 %, s výhodou od 10 do 30 % hmotn. ethylcelulózy vzhledem k ibuprofenu,B) od 10 do 60 %, s výhodou od 15 do 50 % hmotn. hydroxypropylmethylcelulózy vzhledem k ethylcelulóze, aC) od 0,1 do 40%, s výhodou od 3 do 25% hmotn. oxidu křemičitého s antistatickými a propustnými vlastnostmi, vzhledem k ethylcelulóze, kde takto vytvořený obal, u něhož alespoň jedna ze složek může být použita na granulaci krystalů ibuprofenu vedoucí k částicím, zajišťuje zamaskování nepříjemné chuti ibuprofenu, jakož i významné snížení jeho dráždivého účinku na úrovni hrdla po polknutí a v podstatě okamžité uvolnění ibuprofenu, jakmile jsou částice umístěny do vodného prostředí.
- 2. Částice podle nároku 1, vyznačující se tím, že oxidem křemičitým santistatistickými a propustnými vlastnostmi je vysrážený oxid křemičitý.-7CZ 292290 B6 t\ i
- 3. Částice podle jednoho z nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahují navíc činidlo podporující rozpouštění ibuprofenu, které je vybráno ze skupiny obsahující mannitol, amidon, farmaceuticky přijatelné samoemulgovatelné báze, polyvinylpyrrolidony, makrogoly5 stearových glyceridů, alkalické soli organického původu, povrchově aktivní látky, a jejich směsi, kde toto činidlo může být rovněž použito ke granulaci krystalizovaného ibuprofenu.
- 4. Částice podle jednoho z nároků laž 3, vyznačující se tím,že granulometrická distribuce částic je taková, že alespoň 80 % částic má velikost zahrnutou mezi 100 a 500 pm ío a méně než 15 % částic má velikost menší než 100 pm.
- 5. Částice podle jednoho z nároků laž 4, vyznačující se tím, že v pufrovaném roztoku o pH 7,2 je 80 % ibuprofenu uvolněno za 30 minut, s výhodou za 15 minut.15
- 6. Způsob přípravy potažených částic na bázi granulovaných mikrokrystalů ibuprofenu, jeho izomerů a jeho farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že zahrnuje, současně nebo postupně, fáze spočívající v granulaci mikrokrystalů ibuprofenu a v jejich směsí obsahujících:20 A) od 5 do 50 %, s výhodou od 10 do 30 % hmotn. ethylcelulózy vzhledem k ibuprofenu,B) od 10 do 60%, s výhodou od 15 do 50 % hmotn. hydroxypropylmethylcelulózy vzhledem k ethylcelulóze, a25 C) od 0,1 do 40 %, s výhodou od 3 do 25 % hmotn. oxidu křemičitého a antistatickými a propustnými vlastnostmi, vzhledem k ethylcelulóze, kde alespoň jedna ze složek směsi sloužící k potažení může být použita ke granulaci mikrokrystalů ibuprofenu.
- 7. Způsob podle nároku6, vyznačující se tím, že fáze granulace a fáze potahování jsou prováděny současně.
- 8. Způsob podle nároků 6až7, vyznačující se tím, že způsob je uskutečněn 35 v zařízení s fluidním ložem s hydroalkoholovou disperzí za takových podmínek, aby teplota ibuprofenu byla neustále nižší než 45 °C, s výhodou nižší než 30 °C.
- 9. Způsob podle jednoho z nároků 6až 8, vyznačující se tím,že kromě granulace a/nebo potahování je mimoto použito činidlo podporující rozpouštění ibuprofenu, které je40 vybráno ze skupiny obsahující mannitol, amidon, farmaceuticky přijatelné samoemulgovatelné báze, polyvinylpyrrolidony, makrogoly stearových glyceridů, alkalické soli organického původu, povrchově aktivní látky, a jejich směsi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9814033A FR2785539B1 (fr) | 1998-11-06 | 1998-11-06 | Particules enrobees d'ibuprofene cristallin granule |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011434A3 CZ20011434A3 (cs) | 2001-09-12 |
| CZ292290B6 true CZ292290B6 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=9532492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011434A CZ292290B6 (cs) | 1998-11-06 | 1999-11-03 | Částice potažené granulovaným krystalickým ibuprofenem |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6951657B1 (cs) |
| EP (1) | EP1126829B1 (cs) |
| JP (1) | JP3987282B2 (cs) |
| KR (1) | KR100586059B1 (cs) |
| CN (1) | CN1154482C (cs) |
| AT (1) | ATE265206T1 (cs) |
| AU (1) | AU765765B2 (cs) |
| BR (1) | BR9915111A (cs) |
| CA (1) | CA2349503C (cs) |
| CZ (1) | CZ292290B6 (cs) |
| DE (1) | DE69916876T2 (cs) |
| DK (1) | DK1126829T3 (cs) |
| EA (1) | EA002897B1 (cs) |
| ES (1) | ES2219073T3 (cs) |
| FR (1) | FR2785539B1 (cs) |
| HK (1) | HK1039890B (cs) |
| HU (1) | HU229936B1 (cs) |
| IL (1) | IL142787A (cs) |
| MX (1) | MXPA01004517A (cs) |
| NZ (1) | NZ511479A (cs) |
| PL (1) | PL194527B1 (cs) |
| PT (1) | PT1126829E (cs) |
| SK (1) | SK283944B6 (cs) |
| TR (1) | TR200101230T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000027368A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200103630B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2795962B1 (fr) * | 1999-07-08 | 2003-05-09 | Prographarm Laboratoires | Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif |
| FR2824477B1 (fr) * | 2001-05-09 | 2005-09-09 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Granules enrobes a base d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'anfiotensine, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles contenant les granules enrobes |
| FR2850275B1 (fr) * | 2003-01-24 | 2005-04-08 | Scherer Technologies Inc R P | Capsules molles a macher contenant une substance active a gout masque |
| WO2006100281A2 (en) * | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Losan Pharma Gmbh | Solubilized ibuprofen |
| EP1800667A1 (en) | 2005-12-23 | 2007-06-27 | Losan Pharma GmbH | Rapidly solubilizing ibuprofen granulate |
| NZ565846A (en) * | 2005-07-18 | 2011-12-22 | Horizon Therapeutics Inc | Medicaments containing famotidine and ibuprofen and administration of same |
| US8067451B2 (en) * | 2006-07-18 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| US20080020040A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Unit dose form for administration of ibuprofen |
| DE102005049001A1 (de) * | 2005-10-11 | 2007-04-12 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von direkttablettierbaren Ibuprofen-Formulierungen |
| US8067033B2 (en) | 2007-11-30 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Stable compositions of famotidine and ibuprofen |
| BRPI0715362A2 (pt) * | 2006-07-27 | 2013-06-18 | Univ Sunderland | composiÇço de revestimento compreendendo amido |
| TWI564008B (zh) * | 2010-09-30 | 2017-01-01 | 鹽野義製藥股份有限公司 | 難溶性藥物之溶解性改善製劑 |
| WO2014198999A1 (en) * | 2013-06-13 | 2014-12-18 | Opes Corporation Oy | Matrix |
| US9474699B2 (en) * | 2014-03-31 | 2016-10-25 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Compostions and methods for enhancing the topical application of a basic benefit agent |
| EP3903787A1 (en) * | 2014-11-19 | 2021-11-03 | Kiromic BioPharma, Inc. | Nanoparticle-based vaccine targeting cancer/testis antigens (cta) and its use in solid and hematological malignancies |
| JP6961817B2 (ja) | 2017-10-26 | 2021-11-05 | 浙江越甲▲薬▼▲業▼有限公司 | 非ステロイド性抗炎症薬誘導体を含む安定な医薬品組成物 |
| JP7546581B2 (ja) | 2019-02-22 | 2024-09-06 | キャタレント・ユーケー・スウィンドン・ザイディス・リミテッド | 水性懸濁液中の無溶媒混合プロセスによって産生される機能的にコーティングされたａｐｉ粒子の保存 |
| CA3129395A1 (en) * | 2019-02-22 | 2020-08-27 | Catalent U.K. Swindon Zydis Limited | Minimizing agglomeration, aeration, and preserving the coating of pharmaceutical compositions comprising ibuprofen |
| CA3129434A1 (en) | 2019-02-22 | 2020-08-27 | Catalent U.K. Swindon Zydis Limited | Minimizing agglomeration of drug particle coating material during storage to stabilize disintegration times of pharmaceutical products |
| BR112023001716A2 (pt) | 2020-07-31 | 2023-04-04 | Catalent Uk Swindon Zydis Ltd | Composições farmacêuticas compreendendo api revestido |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4308251A (en) * | 1980-01-11 | 1981-12-29 | Boots Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulations of orally-active medicaments |
| US4588612A (en) * | 1985-04-24 | 1986-05-13 | Scm Corporation | Pretreatment in encapsulation process |
| GB8519310D0 (en) * | 1985-07-31 | 1985-09-04 | Zyma Sa | Granular active substances |
| US4835186A (en) | 1987-06-15 | 1989-05-30 | American Home Products Corporation | Spray dried ibuprofen |
| US4835187A (en) * | 1987-06-15 | 1989-05-30 | American Home Products Corporation | Spray dried ibuprofen |
| US5084278A (en) * | 1989-06-02 | 1992-01-28 | Nortec Development Associates, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| NZ234587A (en) * | 1989-08-04 | 1991-11-26 | Mcneil Ppc Inc | A chewable pharmaceutical tablet of compressed coated granules |
| IT1241417B (it) * | 1990-03-06 | 1994-01-14 | Vectorpharma Int | Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione |
| CA2076983A1 (en) * | 1990-04-11 | 1991-10-12 | Robert Wu-Wei Shen | Taste masking of ibuprofen by fluid bed coating |
| FR2679451B1 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-09-09 | Prographarm Laboratoires | Comprime multiparticulaire a delitement rapide. |
| US5191114A (en) * | 1991-10-09 | 1993-03-02 | Sage Pharmaceuticals, Inc. | Process for enhancing the flow characteristics of ibuprofen |
| ZA945944B (en) * | 1993-08-13 | 1996-02-08 | Eurand America Inc | Procedure for encapsulating nsaids |
| US5567439A (en) * | 1994-06-14 | 1996-10-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Delivery of controlled-release systems(s) |
-
1998
- 1998-11-06 FR FR9814033A patent/FR2785539B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-11-03 DE DE69916876T patent/DE69916876T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-03 MX MXPA01004517A patent/MXPA01004517A/es active IP Right Grant
- 1999-11-03 DK DK99954047T patent/DK1126829T3/da active
- 1999-11-03 SK SK566-2001A patent/SK283944B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 KR KR1020017005749A patent/KR100586059B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 EA EA200100491A patent/EA002897B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 AT AT99954047T patent/ATE265206T1/de active
- 1999-11-03 CZ CZ20011434A patent/CZ292290B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 PT PT99954047T patent/PT1126829E/pt unknown
- 1999-11-03 BR BR9915111-1A patent/BR9915111A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-03 CA CA2349503A patent/CA2349503C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-03 US US09/830,101 patent/US6951657B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-03 AU AU10508/00A patent/AU765765B2/en not_active Expired
- 1999-11-03 NZ NZ511479A patent/NZ511479A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 PL PL99347549A patent/PL194527B1/pl unknown
- 1999-11-03 HU HU0104394A patent/HU229936B1/hu unknown
- 1999-11-03 CN CNB998138002A patent/CN1154482C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-03 EP EP99954047A patent/EP1126829B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-03 TR TR2001/01230T patent/TR200101230T2/xx unknown
- 1999-11-03 WO PCT/FR1999/002682 patent/WO2000027368A1/fr active IP Right Grant
- 1999-11-03 ES ES99954047T patent/ES2219073T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-03 JP JP2000580599A patent/JP3987282B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-25 IL IL142787A patent/IL142787A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-04 ZA ZA200103630A patent/ZA200103630B/en unknown
-
2002
- 2002-02-01 HK HK02100786.6A patent/HK1039890B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292290B6 (cs) | Částice potažené granulovaným krystalickým ibuprofenem | |
| KR100767928B1 (ko) | 활성 성분의 맛이 차폐되고 활성 성분이 즉시 방출되는 코팅된 과립의 제조 방법 | |
| EP0342522B1 (en) | Peroral preparation of an acid-unstable compound | |
| CA1297018C (en) | Pharmaceutical composition | |
| PL195266B1 (pl) | Jednostka związku aktywnego nietrwałego w środowisku kwaśnym, sposób jej otrzymywania, czopki zawierające aktywny związek nietrwały w środowisku kwaśnym oraz sposób ich otrzymywania | |
| HU196304B (en) | Process for production of granulates of medical active substances with delaying effect | |
| JP2001518083A (ja) | アミノ酸／シクロデキストリン混合物による酸感受性ベンズイミダゾール類の安定化 | |
| JP2002523443A (ja) | オメプラゾール製剤 | |
| PL173676B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowego preparatu farmaceutycznego w postaci tabletki musującej i/lub rozpadającej się albo w postaci granulatu szybko rozpuszczalnego | |
| HRP20010463A2 (en) | Controlled release galantamine composition | |
| CZ20014405A3 (cs) | Léková forma | |
| SK6962002A3 (en) | A process for the coating of tablet cores and tablets obtained by this process | |
| CZ277897B6 (en) | Process for preparing solid pharmaceutical preparation and the solid pharmaceutical preparation with a controlled release of nifedipine | |
| IL177402A (en) | Composition for oral administration of tamsulosin hydrochloride | |
| PL186386B1 (pl) | Sposób wytwarzania granulatu zawierającego aktywny przy podawaniu drogą doustną antybiotyk beta-laktamowy oraz sposób wytwarzania szybko rozpadającejsię postaci dawkowania zawierającej aktywny przy podawaniu drogą doustną antybiotyk beta-laktamowy | |
| JP4465152B2 (ja) | 味をマスキングした、顆粒及びコーティングされた顆粒剤 | |
| RU97111870A (ru) | Фармацевтический состав, содержащий ламотригин | |
| CZ299182B6 (cs) | Vícedávková farmaceutická kompozice v tuhé perorální forme s rízeným uvolnováním, výhodne ve forme tablet nebo tvrdých želatinových kapslí s obsahem chloridu draselného | |
| CZ288028B6 (cs) | Způsob výroby lékové formy obsahující karbamazepin se zpožděným uvolňováním účinné látky | |
| PL192959B1 (pl) | Kompozycja zawierająca granulat składający się z rozpuszczalnego w wodzie związku i substancji celulozowej | |
| CZ20001720A3 (cs) | Nová orální dávková forma pro karvedilol | |
| KR20040095521A (ko) | 벤즈이미다졸 유도체의 경구용 제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20191103 |