CZ292125B6 - Estramustinové formulace se zlepšenými farmaceutickými vlastnostmi - Google Patents
Estramustinové formulace se zlepšenými farmaceutickými vlastnostmi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292125B6 CZ292125B6 CZ19961456A CZ145696A CZ292125B6 CZ 292125 B6 CZ292125 B6 CZ 292125B6 CZ 19961456 A CZ19961456 A CZ 19961456A CZ 145696 A CZ145696 A CZ 145696A CZ 292125 B6 CZ292125 B6 CZ 292125B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- estramustine
- eps
- solution
- drug
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
eÜen se t²k farmaceutick kompozice pro or ln pou it , kter obsahuje estramustin-17-fosf t nebo disodnou s l estramustin-17-fosf tu a cyklodextrin. Cyklodextrinem je .alfa.-cyklodextrin, .beta.-cyklodextrin, .gama.-cyklodextrin, ste n etherifikovan² .beta.-cyklodextrin nebo dimethyl-.beta.-cyklodextrin. Pou it cyklodextrinu pro v²robu l iva pro oÜet°en n doru, kde uveden l ivo obsahuje estramustin-17-fosf t nebo disodnou s l estramustin-17-fost tu a cyklodextrin.\
Description
Estramustinové formulace se zlepšenými farmaceutickými vlastnostmi
Oblast techniky
Řešení se týká farmaceutické kompozice pro orální použití, obsahující estramustinový derivát a cyklodextrin a použití cyklodextrinu.
Dosavadní stav techniky
Cyklodextriny, dále jako CD, jsou dobře známé cyklické oligosacharidy, skládající se z D-glukózových zbytků, majících válcovitou dutinovou strukturu schopnou zahrnutí různých molekul - „hostů“. Jednou z nejdůležitějších a nejzajímavějších vlastností CD je jejich schopnost tvořit inkluzivní sloučeniny a komplexy. Jejich interakce z velké části závisí na hydrofobnosti molekuly hosta stérické zábraně mezi léčivem a CD a velikosti CD dutiny. Tento typ tvorby komplexů udílí nové fyzikálně-chemické vlastnosti léčivům a je intenzivně využíván ve farmaceutické oblasti pro zlepšení rozpustnosti a stability účinné léčivé substance (O. Bekers aspol., Drug Dev. Ind. Pharm., 17, 1503 (1991); J. Szejtli, Pharm. Těch. Int., 15. 02. 1991) a v důsledku toho jejich disolučních charakteristik a biologické využitelnosti.
Obecněji se tvorba komplexu léčivo-CD používá pro zlepšení biologické využitelnosti účinných molekul, vykazujících velmi nízkou rozpustnost ve vodě, ale dobrou absorpční rychlost biologickými membránami (D. Duchene a kol., STP Pharma, 323 (1985)). Uvedené inkluzivní komplexy se obvykle připravují v kapalném médiu a pak se, po sušení, získají v práškové formě.
Vhodné jsou pro různé metody pro přípravu pevných inkluzivních sloučenin jako je hnětení (K. Uekama a kol., Int. J. Pharm., 10, 1 (1982), ko-srážení (K. Uekama a kol., Int. J. Pharm., 16,327 (1983), sušení postřikem (Η. P. R. Bootsma a kol., Int. J. Pharm., 51, 213, (1989), vymražování (P. Chiesi a kol., US patent 4 603 123, 29.07. 1986).
V některých případech je tvorba komplexu v pevné fázi termodynamicky spontánní a inkluze by mohlo být normálně dosaženo mletím (C. Torricelli a kol., Int. J. Pharm. 71,19 (1991)).
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že charakteristiky biologické využitelnosti určitých léčiv mohou být zlepšeny za pomoci CD také u molekul s vysokou rozpustností ve vodě, takže teoreticky není nutné žádné opatření v jejich formulaci pro zlepšení jejich rozpustnosti z terapeutické dávkové formy.
Podstata vynálezu
Podstatou předloženého vynálezu je farmaceutická kompozice pro orální použití, která obsahuje estramustin-17-fosfát nebo disodnou sůl estramustin-17-fosfátu a cyklodextrin.
Cyklodextrin je a-cyklodextrin, β-cyklodextrin, γ-cyklodextrin, částečně etherifikovaný β-cyklodextrin nebo dimethyl-|3-cyklodextrin.
Dalším předmětem vynálezu je použití cyklodextrinu pro výrobu léčiva pro ošetření nádoru, kdy uvedené léčivo obsahuje estramustin-17-fosfát nebo disodnou sůl estramustinu-17-fosfátu a cyklodextrin.
-1CZ 292125 B6
Éštramustinové deriváty podle vynálezu jsou například sloučeniny obecného vzorce I
| kde R představuje | ||
| 0 II | 0 Rx | |
| -P-OH | II 1 -C-CH-(CH2)n-NH2 | |
| 1 OH | nebo |
kde Ri je CH^alkyl a n je 0,1 nebo 2 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zejména preferované estramustinové deriváty jsou například sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje
O
II
-P-OH;
I H tj. estramustin-17-fosfát a jeho disodná sůl, tj. estramustin-17-fosfát-disodná sůl;
nebo kde R představuje
O CH3
II I
-c-ch-nh2, tj. estramustin-17-alaninát a jeho methansulfonová sůl, tj. estramustin-17-alaninátmethansulfonát.
Estramustin-17-fosfát disodná sůl (GB patentu 1 016 959) je léčivo používané v terapii prostatické rakoviny, nejrozšířenější při léčení pacientů, kteří nemohou dále být léčeni hormony a pacientů se špatnou prognózou. Léčivo se používá u všech výše uvedených pacientů, u kterých se choroba rozšířila do metastatických tumorů. Protože velikost tumoru je redukována, je také zmírněna bolest způsobená rakovinou. Přes účinnost v terapii a absorbovatelnost gastrointestinální stěnou má estramustin-17-fosfát-disodná sůl značná omezení při orálním podání díky svým interakcím s potravou a nápoji; je nezbytné podávat léčivo nalačno za účelem vyloučení znovuvysrážení léčiva, které je indukováno kationty a zejména vápenatými ionty [P.O. Gunnarsson a spol., Europ. J. Clin. Pharmac., 38,1989 (1990)].
Ťato skutečnost výrazně redukuje biovyužitelnost léčiva a vyvolává gastrointestinální vedlejší účinky.
Estramustin-17-L-alaninát (patentová přihláška EP 351 561) má stejné terapeutické indikace jako estramustin-17-fosfát disodná sůl a téměř stejné potíže znovusrážení, ale vyvolávaného anionty, jako jsou chloridové ionty.
Předložený vynález se obecně týká použití jakýchkoliv CD, přírodních (a-CD, β-CD a γ-CD), syntetických nebo semisyntetických (jako například hydroxypropyl-[3-CD nebo dimethyl-βCD) nebo dehydratovaných [A. Martini a spol., US patent 5 126 333, 30. června (1992)]. Zvláště preferované cyklodextrinyjsou β-cyklodextrin, hydroxypropyl-p-cyklodextrin a γ-cyklodextrin.
Nyní bylo s překvapením nalezeno, že jestliže jsou cyklodextriny smíseny s estramustin-17fosfát disodnou solí, rozpustnost léčiva samotného se významně nemění, ale účinky znovusrážení vyvolaného působením kationtu na léčivo jsou téměř zanedbatelné, protože cyklodextriny jsou schopné maskovat místo interakce estramustin-17-fosfátu s vápenatými nebo jinými kationty.
Tvorba komplexu v roztoku mezi léčivem a vhodným cyklodextrinem nemůže zabránit znovuvysrážení volného léčiva nebo soli léčiva ve fyziologických podmínkách.
Tento fenomen může poskytnout velkou výhodu v podávání léčiva, umožňující jeho biovyužitelnost vyšší za podmínek nalačno/ne nalačno.
Cyklodextrinyjsou překvapivě schopny nejen vyloučení znovusrážení estramustin-17-fosfátu za přítomnosti kationtů, ale umožňují také průchod roztoku léčiva, jsou-li například přítomny vápenaté ionty v disolučním médiu a znovurozpuštění vždy vytvářené sraženiny estramustin-17fosfátu s vápníkem.
Cyklodextriny byly nyní shledány jako interagující s estramustin-17-L-alaninátem za vyloučení jakýchkoliv účinků znovusrážení anionty.
Navíc je třeba v této přihlášce poznamenat, že není nezbytné vytvářet komplex mezi léčivem a cyklodextrinem v pevném stavu, ale je dostačující pro podání jednoduché fyzikální směsi dvou chemických individuí.
Poměr mezi léčivovou substancí a cyklodextrinem se může měnit např. od 1:0,5 do 1:10 (molámí poměr). Preferovaný polární poměr je od 1:1 do 1:4. Vhodné rozmezí je od 1:1 do 1:2.
Farmaceutická formulace, obsahující kompozici léčivo-cyklodextrin podle vynálezu, která je zahrnuta v rozsahu vynálezu, může být připravena známými a běžnými postupy. Systém léčivo-cyklodextrin podle vynálezu může být použit pro přípravu pevných, polopevných a kapalných formulací pro orální dávkové formy, např. tablety, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, sáčky a podobně, s nebo bez přídavku jedné nebo více přísad běžně používaných ve farmaceutických přípravcích. Mohou být přítomny farmaceuticky přijatelné nosiče nebo ředidla.
Dávka závisí na věku, hmotnosti, stavu pacienta a způsobu podání. Například dávka upravená pro orální podání lidem je od 50 do 1500 mg denně.
Předložený vynález také poskytuje farmaceutickou kompozice jak je definována výše pro použití při způsobu ošetření lidského nebo zvířecího těla při terapii, zejména pro léčbu tumorů.
Předložený vynález také poskytuje použití cyklodextrinu při výrobě léčiva vhodného pro orální podání estramustinového derivátu pacientovi, kde uvedené léčivo obsahuje estramustinový derivát a cyklodextrin a použití cyklodextrinu při výrobě léčiva pro léčení tumoru, kde uvedené léčivo obsahuje estramustinový derivát a cyklodextrin. Kompozice podle vynález může být
-3CZ 292125 B6 použita ve způsobu léčby nebo prevence tumoru, který obsahuje podání takto postiženému subjektu nebo se sklonem k takovému postižení, účinného množství kompozice.
Následující příklady slouží pouze k účelu lepší ilustrace vynálezu, ale není možno je považovat žádným způsobem za omezující rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku o pH 3,1 HC1/KC1 pufru (1=0,1), obsahujícímu 640 mg/ml disodné soli estramustin17-fosfátu (EPS), se přidají vhodná množství chloridu vápenatého za účelem získání molámích poměrů léčivo: sůl v rozmezí od 1:0 do 1:1. Vzorky byly filtrovány a bylo hodnoceno množství sodné soli estramustin-17-fosfátu v roztoku pomoci UV spektroskopie. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
| : CaCl2 molámí poměr | EPS v roztoku |
| 1:0 | 100 % |
| 1:0,25 | 42% |
| 1:0,5 | 21 % |
| 1:1 | 14% |
Příklad 2
K roztoku o pH 3,1 HC1/KC1 pufru (1=0,1), obsahujícímu asi 1 mg/ml disodné soli estramustin17-fosfátu (EPS) a různá množství cyklodextrinů: β-cyklodextrin (β-CD), 2-hydroxypropyl-|3cyklodextrin (ΗΡ-β-CD) jako γ-cyklodextrin (γ-CD), se přidají vhodná množství chloridu vápenatého pro dosažení molámího poměru léčivo:sůl 1:1. Vzorky se filtrují a množství disodné soli estramustin-17-fosfátu v roztoku se hodnotí pomocí UV spektroskopie. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 2a, 2b a 2c.
Tabulka 2a
EPS:|3-CD: CaCl2 molámí poměry
1:0:1
1:1:1
1:2:1
1:3:1
1:4:1
EPS v roztoku
16%
52%
90%
100 %
100 %
Tabulka 2b
EPS:HP-p-CD : CaCl2 molámí poměry EPS v roztoku
| 1 : 0 | 1 | 16% |
| 1 : 1 | 1 | 54% |
| 1 :2 | 1 | 78% |
| 1:3 | 1 | 100 % |
| 1 : 4 | 1 | 100 % |
Tabulka 2c
| : γ-CD : CaCl2 molámí poměry | EPS v roztoku |
| 1:0:1 | 16% |
| 1:1:1 | 52% |
| 1:2:1 | 87% |
| 1:3:1 | 100 % |
| 1:4:1 | 100% |
Příklad 3
K roztoku o pH 3,1 HC/KC1 pufru (1=0,1), obsahujícímu asi 1 mg/ml disodné soli estramustin25 17-fosfátu (EPS) a různá množství cyklodextrinů: β-cyklodextrin (β-CD), 2-hydroxypropyl-[3cyklodextrin (ΗΡ-β-CD) nebo γ-cyklodextrin (γ-CD), se přidají vhodná množství chloridu vápenatého pro dosažení molámího poměru léčivo: sůl 1:2. Vzorky se filtrují a množství disodné soli estramustin-17-fosfátu v roztoku se hodnotí pomocí UV spektroskopie. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 3a, 3b a 3c.
Tabulka 3a
| EPS: β-CD : CaCl2 molámí poměry EPS v roztoku | ||
| 35 | 1:0:2 | 4% |
| 1:1:2 | 51% | |
| 1:2:2 | 86% | |
| 1:3:2 | 100 % | |
| 1:4:2 | 100% | |
| 40 | ||
| Tabulka 3b | ||
| EPS:HP-p-CD: | : CaCl2 molámí poměry EPS v roztoku | |
| 45 | 1:0:2 | 4% |
| 1:1:2 | 57% | |
| 1:2:2 | 77% | |
| 1:3:2 | 100 % | |
| 1:4:2 | 100 % |
-5CZ 292125 B6
Tabulka 3c
EPS: γ-CD : CaCl2 molámí poměry
1:0:2
1:1:2
1:2:2
1:3:2
1:4:2
EPS v roztoku 4%
39%
56%
96%
98%
Příklad 4
K roztoku o pH 3,1 HC1/KC1 pufru (1=0,1), obsahujícímu asi 1 mg/ml disodné soli estramustin17-fosfátu (EPS) a různá množství cyklodextrinů: β-cyklodextrin (β-CD), 2-hydroxypropyl-|3cyklodextrin (ΗΡ-β-CD) nebo γ-cyklodextrin (γ-CD), se přidají vhodná množství chloridu vápenatého pro dosažení molámího poměru léčivo:sůl 1:4. Vzorky se filtrují a množství disodné soli estramustin-17-fosfátu v roztoku se hodnotí pomocí UV spektroskopie. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 4a, 4b a 4c.
Tabulka 4a
EPS:(3-CD : CaCl2 molámí poměry EPS v roztoku
| 1:0:4 | 4% |
| 1:1:4 | 48% |
| 1:2:4 | 81% |
| 1:3:4 | 100 % |
| 1:4:4 | 100 % |
Tabulka 4b
EPS:HP-p-CD : CaCl2 molámí poměry EPS v roztoku
| 1 | 0:4 | 4% |
| 1 | 1 :4 | 49% |
| 1 | 2:4 | 61 % |
| 1 | 3:4 | 77% |
| 1 | 4:4 | 100 % |
Tabulka 4c
EPS: γ-CD : CaCl2 molámí poměry
1:0:4
1:1:1
1:2:4
1:3:4
1:4:4
EPS v roztoku
4%
30%
65%
92%
100%
Příklad 5
K roztoku o pH 3,1 HC1/KC1 pufru (1=0,1), obsahujícímu asi 1 mg/ml disodné soli estramustin5 17-fosfátu (EPS) a 1 mol chloridu vápenatého na mol EPS se přidají různá množství cyklodextrinů: β-cyklodextrin (β-CD), 2-hydroxypropyl-[3-cyklodextrin (ΗΡ-β-CD) nebo y-cyklodextrin (γ-CD), pro dosažení molámího poměru léčivo:cyklodextrin 1:0 až 1:4 pro hodnocení solubilizačních vlastností cyklodextrinů při rozpouštění dříve vytvořené sraženiny EPS s vápníkem. Vzorky se filtrují a množství disodné soli estramustin-17-fosfátu v roztoku se ío hodnotí pomocí UV spektroskopie. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 5a, 5b a 5c.
Tabulka 5a
EPS :CaCl2: β-CD molámí poměry
1:1:0
1:1:2
1:1:3
1:1:4
EPS v roztoku
16%
77%
83%
95%
Tabulka 5b
EPS:CaCl2:HP-p-CD molámí poměry EPS v roztoku
1:1:0 16 %
1:1:2 65 %
1:1:3 67 %
1:1:4 73 %
Tabulka 5c
EPS:CaCl2: γ-CD molámí poměry 1:1:0
1:1:2
1:2:3
1:1:4
EPS v roztoku
16%
64%
68%
75%
Příklad 6
K roztoku o pH 3,1 HC1/KC1 pufř (1=0,1), obsahujícímu asi 1 mg/ml disodné soli estramustin17-fosfátu (EPS) a 2 mol chloridu vápenatého na mol EPS se přidají různá množství cyklodextrinů: β-cyklodextrin (β-CD), 2-hydroxypropyl-β-cyklodextrin (ΗΡ-β-CD) na y-cyklo45 dextrin (γ-CD) pro dosažení molámího poměru léčivo :cyklodextrin 1:0 až 1:4 pro hodnocení solubilizačních vlastností cyklodextrinů při rozpouštění dříve vytvořené sraženiny EPS s vápníkem. Vzorky se filtrují a množství disodné soli estramustin-17-fosfátu v roztoku se hodnotí pomocí UV spektroskopie. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 6a, 6b a 6c.
Tabulka 6a
EPS:CaC12:|3-CD molámí poměry 1:2:0 1:2:1 1:2:2 1:1:3 1:2:4
EPS v roztoku
4%
52%
66%
74%
84%
Tabulka 6b
| CaCl2:HP-p-CD molámí poměry | EPS v roztoku |
| 1:2:0 | 4% |
| 1:2:1 | 52% |
| 1:2:2 | 59% |
| 1:2:3 | 63% |
| 1:2:4 | 65% |
Tabulka 6c
EPS:CaC12: γ-CD molámí poměry 1:2:0 1:2:1 1:2:2 1:2:3 1:2:4
EPS v roztoku
4%
41%
51%
57%
62%
Příklad 7
K roztoku o pH 3,1 HC1/KC1 pufru (1=0,1), obsahujícímu asi 1 mg/ml disodné soli estramustin17-fosfátu (EPS) a 4 mol chloridu vápenatého na mol EPS se přidají různá množství cyklodextrinů: β-cyklodextrin (β-CD), 2-hydroxypropyl-|3-cyklodextrin (ΗΡ-β-CD) nebo y-cyklodextrin (γ-CD), pro dosažení molámího poměru léčivo:cyklodextrin 1:0 až 1:4 pro hodnocení solubilizačních vlastností cyklodextrinů při rozpouštění dříve vytvořené sraženiny EPS s vápníkem. Vzorky se filtrují a množství disodné soli estramustin-17-fosfátu v roztoku se hodnotí pomocí UV spektroskopie. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 7a, 7b a 7c.
Tabulka 7a
EPS:CaC12:|3-CD molámí poměiy EPS v roztoku
| 1 | 4 | 0 | 4% |
| 1 | 4 | 1 | 50% |
| 1 | 4 | 2 | 64% |
| 1 | 4 | 3 | 69% |
| 1 | 4 | 4 | 79% |
-8CZ 292125 B6
| Tabulka 7b | |
| EPS:CaC12:HP-P-CD molámí poměry EPS v roztoku | |
| 1:4:0 | 4% |
| 1:4:1 | 49% |
| 1:4:2 | 56% |
| 1:4:3 | 59% |
| 1:4:4 | 63% |
| Tabulka 7c | |
| EPS:CaCl2: γ-CD molámí poměry | EPS v roztoku |
| 1:4:0 | 4% |
| 1:4:1 | 45% |
| 1:4:2 | 50% |
| 1:4:3 | 55% |
| 1:4:4 | 61 % |
Příklad 8
Test rychlosti disoluce byl proveden porovnáním účinné již na trhu dostupné, cyklodextrin prosté, formulace disodné soli estramustin-17-fosfátu proti formulaci, obsahující molámí poměr 1:2 disodné soli estramustin-17-fosfátu: hydroxypropyl-p-cyklodextrinu (EPS/HP-[3-CD). Podmínky jsou podle USP ΧΧΠ č. 1 testu disoluční rychlosti (metoda s košíčkem) za podmínek potopení, 37 °C, 100 ot./min, HC1/KC1 pufr pH 3,1 (1=0,1) s 1 mol chloridu vápenatého přidaným do disolučního média na mol léčiva. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 8,
Tabulka 8
Čas (minuty) procenta v roztoku
EPS EPS/HP-p-CD
10,0 94
Příklad 9
Test rychlosti disoluce byl proveden porovnáním různých formulací disodné soli estramustin-17fosfátu, obsahujících různé cyklodextriny: β-cyklodextrin (β-CD), 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrin (ΗΡ-β-CD), γ-cyklodextrin (de-p-CD) v molámím poměru 1:2 k léčivu. Podmínky jsou podle USP ΧΧΠ č. 1 testu disoluční rychlosti (metoda s košíčkem) za podmínek potopení, 37 °C, 100 ot./min, HC1/KC1 pufr pH 3,1 (1=0,1) s 1 mol chloridu vápenatého přidaným do disolučního média na mol léčiva.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9.
-9CZ 292125 B6 .1
Tabulka 9
| Čas (minuty) | procenta v roztoku EPS:CD 1:2 mol. poměr k β-CD ΗΡ-β-CD y-CD de-β-CD |
| 30 | 100 100 100 100 |
Příklad 10
Test rychlosti disoluce byl proveden porovnáním různých formulací disodné soli estramustin-17fosfátu, obsahujících různé cyklodextriny: β-cyklodextrin (β-CD) nebo 2-hydroxypropyl-[3cyklodextrin (ΗΡ-β-CD) γ-cyklodextrin v molámím poměru 1:2 k léčivu. Podmínky jsou podle USP ΧΧΠ č. 1 testu disoluční rychlosti (metoda s košíčkem) za podmínek potopení, 37 °C, 100 ot./min, fosfátový pufr pH 6,8 (1=0,1) s 1 mol chloridu vápenatého přidaným do disolučního média na mol léčiva. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 10.
Tabulka 10
| Čas (minuty) | procenta v roztoku EPS:CD 1:2 mol. poměr k β-CD ΗΡ-β-CD |
| 30 | 93 100 |
Přikladli
Test rychlosti disoluce byl proveden porovnáním různých formulací disodné soli stramustin-1fosfátu, obsahujících různé cyklodextriny: β-cyklodextrin (β-CD) nebo 2-hydroxypropyl-3cyklodextrin (ΗΡ-β-CD) v molámím poměru 1:2 k léčivu. Podmínky jsou podle USP ΧΧΠ č. 1 testu disoluční rychlosti (metoda s košíčkem) za podmínek potopení, 37 °C, 100 ot./min, HC1/KC1 pufr 3,1 (1=0,1) s 5 mol chloridu vápenatého přidaným do disolučního média na mol léčiva.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 11.
Tabulka 11
| Čas (minuty) | procenta v roztoku EPS:CD 1:2 mol. poměr k β-CD ΗΡ-β-CD |
| 30 | 100 100 |
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kompozice pro orální použití, vyznačující se tím, že obsahuje estramustin-17-fosfát nebo disodnou sůl estramustin-17-fosfátu a cyklodextrin.
- 2. Farmaceutická kompozice pro orální použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že cyklodextrin je a-cyklodextrin, β-cyklodextrin, γ-cyklodextrin, částečně etherifikovaný β-cyklodextrin nebo dimethyl-P-cyklodextrin.
- 3. Farmaceutická kompozice pro orální použití podle nároku 2, vyznačující se tím, že cyklodextrinem je β-cyklodextrin.
- 4. Farmaceutická kompozice pro orální použití podle nároku 2, vyznačující se tím, že cyklodextrin je hydroxypropyl-p-cyklodextrin.
- 5. Farmaceutická kompozice pro orální použití podle nároku 2, vyznačující se tím, že cyklodextrinem je γ-cyklodextrin.
- 6. Farmaceutická kompozice pro orální použití podle nároku 2, vyznačující se tím, že cyklodextrinem je dehydratovaný cyklodextrin.
- 7. Farmaceutická kompozice pro orální použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že molámí poměr estramustinového derivátu a cyklodextrinu je 1:0,5 až 1:10.
- 8. Farmaceutická kompozice pro orální použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
- 9. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, pro použití k ošetřování nádoru.
- 10. Použití cyklodextrinu pro výrobu léčiva pro ošetření nádoru, kde uvedené léčivo obsahuje estramustin-17-fosfát nebo disodnou sůl estramustin-17-fosfátu a cyklodextrin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9419153A GB9419153D0 (en) | 1994-09-22 | 1994-09-22 | Estramustine formulations with improved pharmaceutical properties |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ145696A3 CZ145696A3 (en) | 1996-08-14 |
| CZ292125B6 true CZ292125B6 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=10761769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19961456A CZ292125B6 (cs) | 1994-09-22 | 1995-09-01 | Estramustinové formulace se zlepšenými farmaceutickými vlastnostmi |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5712260A (cs) |
| EP (1) | EP0730474B1 (cs) |
| JP (1) | JP3568957B2 (cs) |
| KR (1) | KR960705587A (cs) |
| CN (1) | CN1135719A (cs) |
| AT (1) | ATE219378T1 (cs) |
| AU (1) | AU698425B2 (cs) |
| CA (1) | CA2174968A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292125B6 (cs) |
| DE (1) | DE69527129T2 (cs) |
| DK (1) | DK0730474T3 (cs) |
| ES (1) | ES2179115T3 (cs) |
| FI (1) | FI962120A0 (cs) |
| GB (1) | GB9419153D0 (cs) |
| HU (1) | HUT75935A (cs) |
| IL (1) | IL115376A (cs) |
| MX (1) | MX9601852A (cs) |
| MY (1) | MY115689A (cs) |
| NO (1) | NO314438B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ292895A (cs) |
| PL (1) | PL183132B1 (cs) |
| PT (1) | PT730474E (cs) |
| RU (1) | RU2179036C2 (cs) |
| TW (1) | TW496739B (cs) |
| UA (1) | UA48126C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996009072A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA957938B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9921958D0 (en) | 1999-09-16 | 1999-11-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and sulfoalkylether-cyclodextrins |
| GB9921954D0 (en) * | 1999-09-16 | 1999-11-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate with improved pharmacological properties |
| ITMI20031015A1 (it) * | 2003-05-20 | 2004-11-21 | Naxospharma S R L | Poli-(amminopirrolcarbossammidi) per uso nella profilassi e nel trattamento delle endoparassitosi animali e loro composizioni con ciclodestrine. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3299104A (en) * | 1963-04-09 | 1967-01-17 | Leo Ab | Certain steroid nu-bis-(haloethyl)-carbamates |
| JPS6327440A (ja) * | 1986-07-18 | 1988-02-05 | Sanraku Inc | グルコシル化分岐シクロデキストリン含有組成物 |
| SE8802402D0 (sv) * | 1988-06-28 | 1988-06-28 | Pharmacia Ab | Novel esters |
| GB8920135D0 (en) * | 1989-09-06 | 1989-10-18 | Erba Carlo Spa | Use of dehydrated cyclodextrins for improving drug dissolution |
| FR2667070A1 (fr) * | 1990-09-21 | 1992-03-27 | Besins Iscovesco Labo | Sterouides inclus dans des cyclodextrines procede pour leur preparation complexes et formes goleniques correspondants et leurs applications therapeutiques. |
-
1994
- 1994-09-22 GB GB9419153A patent/GB9419153D0/en active Pending
-
1995
- 1995-01-09 UA UA96062427A patent/UA48126C2/uk unknown
- 1995-07-31 TW TW084107923A patent/TW496739B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 CN CN95190926A patent/CN1135719A/zh active Pending
- 1995-09-01 DK DK95931963T patent/DK0730474T3/da active
- 1995-09-01 AT AT95931963T patent/ATE219378T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 CA CA002174968A patent/CA2174968A1/en not_active Abandoned
- 1995-09-01 PT PT95931963T patent/PT730474E/pt unknown
- 1995-09-01 ES ES95931963T patent/ES2179115T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-01 HU HU9601738A patent/HUT75935A/hu unknown
- 1995-09-01 EP EP95931963A patent/EP0730474B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-01 AU AU35199/95A patent/AU698425B2/en not_active Ceased
- 1995-09-01 WO PCT/EP1995/003438 patent/WO1996009072A1/en active IP Right Grant
- 1995-09-01 DE DE69527129T patent/DE69527129T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-01 RU RU96113045/14A patent/RU2179036C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 JP JP51055096A patent/JP3568957B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-01 US US08/635,956 patent/US5712260A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-01 KR KR1019960702673A patent/KR960705587A/ko not_active Abandoned
- 1995-09-01 NZ NZ292895A patent/NZ292895A/en unknown
- 1995-09-01 CZ CZ19961456A patent/CZ292125B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 MX MX9601852A patent/MX9601852A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-01 PL PL95314584A patent/PL183132B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-20 ZA ZA957938A patent/ZA957938B/xx unknown
- 1995-09-21 IL IL11537695A patent/IL115376A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-21 MY MYPI95002797A patent/MY115689A/en unknown
-
1996
- 1996-05-14 NO NO19961979A patent/NO314438B1/no unknown
- 1996-05-20 FI FI962120A patent/FI962120A0/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0814844B1 (en) | Thyroxine/cyclodextrin complexes and pharmaceutical compositions containing the same | |
| KR100349754B1 (ko) | 제약조성물 | |
| JP2007536228A (ja) | セルトラリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有するテイストマスク製剤 | |
| JPH08508711A (ja) | 塩基型薬剤と酸とシクロデキストリンを含有する高可溶性多成分包接錯体 | |
| EP1368063B1 (en) | Complex of modafinil and cyclodextrin | |
| US5773029A (en) | High solubility multicomponent inclusion complexes consisting of an acidic drug, a cyclodextrin and a base | |
| JP2003063965A (ja) | 注射用シロスタゾール水性製剤 | |
| US6077871A (en) | Droloxifene pharmaceutical compositions | |
| JP6246715B2 (ja) | ブレクスピプラゾール及び置換β−シクロデキストリンを含む薬学的製剤 | |
| JP7526175B2 (ja) | Ｂｃｌ－２阻害剤のシクロデキストリンに基づく製剤 | |
| CZ292125B6 (cs) | Estramustinové formulace se zlepšenými farmaceutickými vlastnostmi | |
| AU777763B2 (en) | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate with improved pharmacological properties | |
| Erdoğar et al. | Cyclodextrins in drug delivery | |
| RU96113045A (ru) | Составы эстрамустина с улучшенными фармацевтическими свойствами | |
| JPS58116423A (ja) | メタノプロスタサイクリン製剤組成物 | |
| JP4275394B2 (ja) | 注射用シロスタゾール水性製剤 | |
| MXPA98009888A (en) | Pharmaceutical compositions of droloxif | |
| OA20228A (en) | Cyclodextrin-based formulation of A BCL2 inhibitor. | |
| WO2006034849A1 (en) | Antitumoral pharmaceutical compositions comprising a spisulosine and a cyclodextrin | |
| JP2005527615A (ja) | ナトリウムチャンネルブロッカーの非経口適用のための新規な製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060901 |