CZ291794A3 - Derivatives of 1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, process of their preparation and their therapeutical use - Google Patents
Derivatives of 1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, process of their preparation and their therapeutical use Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291794A3 CZ291794A3 CZ942917A CZ291794A CZ291794A3 CZ 291794 A3 CZ291794 A3 CZ 291794A3 CZ 942917 A CZ942917 A CZ 942917A CZ 291794 A CZ291794 A CZ 291794A CZ 291794 A3 CZ291794 A3 CZ 291794A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- carbon atoms
- oxadiazol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu, způsobu jejich přípravy a jejich terapeutického použití.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I r2o
(I) ve kterém
R1 znamená buS atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou aikylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a _______substituovanou hydroxy-skupinou, fenoxy-skupinou, aIkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, merkaptoskupinou, alkoxyalkoxy-skupinoú, ve které každý alkoxyzbytek obsahuje Γ až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo N-alkyl-N-propinylamino-skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkinylovou skupinu obsahující 3 nebo 4 uhlíkové atomy a
R2 znamená buď lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů a substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů nebo/a hydroxyskupinou, 1-imidazolylovou skupinou nebo 3-tetrahydropyranylovou skupinou, nebo trifluoralkenylovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů.
Sloučeniny obecného vzorce I tvoří s farmaceuticky přijatelnými kyselinami adiční soli, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Některé sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrie ký uhlík a mohou tedy existovat ve formě čistých enantiomerú nebo ve formě směsí těchto enantiomerú, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I se připraví buď reakcí sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém má výše uvedený význam, se sloučeninou R^X., ve které R-, má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu nebo mesyioxy-skupinu nebo tosyloxy-skupinu, v přítomnosti báze, jakou je uhličitan draselný nebo hyarid sodný, v rozpouštědle, jakým je acetonitril nebo dimethylformamid, nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce III
(ΐΐΐ) ve kterém Ř2 má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce R^X, ve kterém R^ a X mají výše uvedený význam, v přítomnosti báze, jakou je uhličitan draselný nebo hydrid sodný, v rozpouštědle, jakým je dimethylformamid.
Sloučeniny obecných vzorců II a III se připraví postupy schematicky uvedenými v následujícím reakčním schématu. Tyto· postupy jsou analogické s postupy popsanými v patentové přihlášce PCT/FR 90/00847.
- 4 Reakční scheira
OR
HO
o
CPO
OR
GP = ochranná skupina, A např. benzylová · skupina o hydrazin
CPO
NHNHj
derivát kyseliny uhličité
N—
NH
HO'
NaH / OKF
RjX
NaH / Dur
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II spočívá v tom, že se nejdříve chrání hydroxy-skupina esteru kyseliny p-hydroxybenzoové ochrannou skupinou, jakou je benzylová skupina, načež se takto získaná sloučenina obecného vzorce VII uvede v reakci s hydrazinem za vzniku odpovídájiciho hydrazidu vzorce VI, který se uvede v reakci s derivátem kyše------- 1 i ny uhličité , -jakým- -je f osgen, karbonyld i imida z ol nebo bis---------1— (trichlormethyl)karbonát, za vzniku sloučeniny vzorce V, která se potom uvede v reakci se sloučeninou R^X, ve které R? a X mají výše uvedené významy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, která se potom zbaví ochranné skupiny.
Sloučenina vzorce V, ve které je ochrannou skupinou benzylová skupina, je známou sloučeninou, jejíž příprava je popsána v J.Med.Chem.36. č.9, 1157-1167 (19931.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce III spočívá v tom, že se ester kyseliny p-hydroxybenzoové uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce R2X, ve kterém R2 a X mají výše uvedené významy, načež se takto vzniklá sloučenina obecného vzorce IX uvede v reakci s hydrazinem a získaný hydrazid vzorce VIII se uvede v reakci s derivátem kyseliny uhličité, jakým je fosgen, karbonyldiimidazol nebo bis(trichlormethyl)karbonát.
V následující části popisu bude vynalez blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétních provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter'a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně definován definicí paten-tových -nároků.- Chemická- struktura- sloučenin-- připravených- v-—--těchto příklaech byla potvrzena příslušnými analýzami.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-/4-(4,4,4-Trifluorbutoxy)fenyl/-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
1.1 4, 4,4-Trifluorbutyl-mesylát
Do tříhrdlé baňky o obsahu 250 ml se zavede 16,8 g 4,4,4-trifluor-1-butanolu a 70 ml dichlormethanu. Získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k němu přidá 14,6 g triethylaminu a 15,8 g mesylchloridu. Získaná směs se míchá po dobu 30 minut, přičemž se její teplota ponechá vystoupit na okolní teplotu, načež se přidá 100 ml vody a organická fáze se dekantuje. Vodná fáze se potom dvakrát extrahuje 20 ml dichlormethanu, získané organické fáze se sloučí a vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zbaví rozpouštědla odpařením za vakua a při teplotě 40 °C, načež se zbytek destiluje v kuličkovém destilačním přístroji. Získá se 20,8 g produktu..
Teplota varu: 155 °C í133 Pa).
1.2 Ethyl-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)benzoát
Do tříhrdlé baňky o obsahu 50 ml se zavede 0,77 g 50% disperze (v oleji) hydridů sodného a 10 ml dimethylformamidu a do takto získané suspenze se po kapkách přilije roztok 2,67 g ethyl-4-hydroxybenzoátu ve 20 ml dimethylformamidu. V okamžiku, kdy již nedochází k uvolňování plynu, se přidá 3,32 g 4,4,4-trifluorbutylmesylátu v roztoku v 10 ml dimethylformamidu, načež se získaná směs míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě a potom se nalije do 300 ml vody. Vodná .fáze se třikrát extrahuje 150 ml ethylacetátu, načež se sloučí organické fáze a tyto fáze se promyjí 150 ml vodného IN rozto ku hydroxidu sodného a potom 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a odpaří za vakua. Získá se 4,40 g produktu.
Teplota tání: 60,7 °C.
1.3 Hydrazid kyseliny 4-(4,4,4-trifluorbutoxy)benzoové
Do'tříhrdlé baňky o obsahu 50 ml se pod atmosférou argonu a při okolní teplotě zavede 4,40 g ethyl-4-(4,4,47 ·* trifluorbutoxy)benzoátu v roztoku ve 26 ml absolutního ethanolu. Přidá se 19,3 ml hydrazin-hydrátu a reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Reakční směs se potom ochladí na ledu a vyloučená sraženina se odfiltruje ,a vysuší za vakua. Získá se 4,09 g produktu. Teplota t áηí: . 13 0 °C____________________________________-____________— -—
1.4 5-/4-(4,4,4-trif luorbutoxy) fenyl/-1,3, 4-oxadiazol“7 2 (3H) - on 7“ 7 ’ .
Do tříhrdlé baňky o obsahu 100 ml se pod atmosférou, dusíku a při okolní teplotě zavede 4,09 g hydrazidu kyseliny 4-(4,4,4-trifluorbutoxy)benzoové, která se za tepla rozpustí v 56 ml toluenu. Potom se po kapkách přidá 12,1 ml fosgenu. ve formě roztoku (1,94M) v toluenu. Tato směs se zahřívá na teplotu 100 až 110 °C po dobu 1 hodiny a 30 minut, načež se přebytek fosgenu odstraní proudem dusíku. Reakční směs se potom ochladí a vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se 4,4 g produktu.
Teplota tání: 187 °C. .
Příklad 2
5-/4-(4,4,4-trifluorbutoxy)fenyl/-3-methoxyethyl-1,3,4-oxydiazol-2(3H)-on '
Do tříhrdlé baňky o obsahu 25 ml se zavede 1,8 g 5-/4(4,4,4-trifluorbutoxy)fenyl/-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu, 0,77 g 2-chlorethylmethyletherU a'roztok 27Γ5 “gnuhričiťánu drsíselne-“ ho ve 20 ml dimethylformamidu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 1 hodiny a 45 minut, načež se ochladí a nalije do 100 ml vody. Vyloučená sraženina se odstředí, třikrát promyje 50 ml vody a potom rozpustí v ethylacetátu. Získaný roztok se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 1,8 g produktu, který se rekrystalizuje z 10 ml 96% ethanolu. Nakonec se získá 1,5 g produktu.
Teplota tání: 105,6 °C.
Příklad 3
5-/4- (Tetrahydropyran-3-ylmethoxy)fenyl/-3-methoxyethyl-1,3,4oxadiazol-2( 3H)-on
3.1 5-(4-Benzyloxyřenyl)-3-methoxyethyl-1,3,4-oxadiazol2(3H)-on
K suspenzi 15,2 g hydridu sodného (50% v oleji) v 30 ml dimethylformamidu se po kapkách přidá roztok 70 g 5-(4-benzyloxyfenyl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu v 600 ml dimethylf ormamidu. Teplota vystoupí až na 40 °C. Reakční směs se potem míchá po dobu 30 minut, načež se k ní po kapkách přilije roztok 26,5 ml 2-chlorethylmethyletheru v 60 ml dimethylformamidu. Získaná směs se ohřeje na teplotu 100 °C a při této teplotě se udržuje přes noc, načež se odpaří část dimethylformamidu, zbytek se zfiltruje a filtrát se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se odpaří a zbylý olej se vyjme teplým butanolem,Po ochlazení se izoluje 71 g produktu.
Teplota tání: 107 °C.
3.2 5-(4-Hydroxyfenyl)-3-methoxyethyl-1,3,4-oxadiazol2(3H)-on g 5-(4-benzyloxyfenyl)-3-methoxyethvl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu ve směsi 700 ml tetrahydrofuranu a 300 ml methanolu se hydrogenuje za sníženého tlaku po dobu 4 hodin v přítomnosti 8 g 10% paladia na uhlí obsahujícího 50 % vody a 5 ml roztoku chlorovodíku v ethanolu. Hydrogenovaná reakční směs se zfiltruje přes siliku a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá toluen a směs se znovu odpaří. Získaný produkt se rozetře v etheru, získaná směs se zfiltruje a pevný podíl se vysuší. Získá se 50,7 g produktu. Teplota tání: 123 °C
3.3 3-Hydroxymethyltetrahydropyran —------------------------------5 g 3-Formyltetrahydropyranu (připraveného postupem---’ —..........popsaným v patentu US -5 -1-4-9-824)- se rozpustí ve směsi—dichlor methanu a methanolu (60:4), načež se získaný roztok ochladí na teplotumezi 0 a -5 °C a k ochlazenému roztoku se na osmkrát přidá 0,831 g borohydridu sodného. Po ukončení tohoto přídavku se teplota ponechá vystoupit až na 10 °C a směs se ponechá při této teplotě po dobu 40 minut. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 0 °C, načež se k ní po kapkách přidá směs 20 ml vody a 2 ml kyseliny chlorovodíkově. Teplota vystoupí až na teplotu 10 °C. Po dekantaci se vodná fáze 6 krát extrahuje 25 ml dichlormethanu, vysuší nad síranem sodným, zři truje a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 4,13 g produkfu Vodná fáze nasycená chloridem sodným se třikrát extrahuje 30 ml dichlormethanu. Získá se dalších 0,270 g produktu. Celkové
- množství získaného produktu tedy činí 4,4 g.
3.4 3-Tetrahydropyranylmethylmesylát g 3-hydroxymethyltetrahydropyranu se rozpustí v 10 ml dichlormethanu, načež se k získanému roztoku přidá 4,12 g triethylaminu a získaná směs se ochladí na teplotu mezi 0 a 5 °C, načež se k ní po kapkách přidá směs 2,9 ml mesylchloridu a 100 ml dichlormethanu. Po ukončení tohoto přídavku se teplota ponechá vystoupit až na okolní teplotu a při této teplotě se
-------- ' ponečháρθ dobu 45 ’ rninuť.' Organická’fáze áe’potom“přomyje vodou až do neutrální reakce, načež se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 5,9 g produktu ve formě oleje.
3.5 5-/4-(Tetrahydropyran-3-ylmethoxy)fenyl/-3-methoxyethyí 1,3,4-oxadiazol-2(2H)-on g 5-{4-hydroxyfenyl)-3-methoxyethyl-1,3,4-oxadiazol2(3H)-onu se rozpustí v acetonitrilu, načež se k získanému roztoku přidá 2,92 g uhličitanu draselného a roztok 3,12 g 3-tetrahydropyranylmethylmesylátu v acetonitrilu. Tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, načež se zfiltruje, filtrát se zředí ethylacetátem a třikrát promyje 50 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se potom promyje vodou až do neutrální reakce, vysuší nad síranem odným, zfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla odpařením. Po dvou rekrystalizacích z diisopropyletheru se získá 0,7 g produktu.
Teplota tání: 77 °C.
Přiklad 4
5-/4-( 4,4,4-trif luorbutoxy) fenyl/-3-hydroxyěthyl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
K roztoku 0,70 g 5-(4-(4,4,4-trifluorbutoxy)fenyl/-3methoxyethyl-1,3,4-oxadiazol-2 ( 3H)-onu v 1 0 ml dichlormethanu se po kapkách přidá 1,2 g bromidu boritého. Směs se ponechá reagovat přes noc, načež se zpracuje vodným roztokem hydrogen-' · uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze .se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetá-t-u-.a- heptanuUJ:!-) .·-.Získá-se , 200=g=produktu.-,=== ,-=,==^-==,=,= Teplota tání: 118 °C.
Příklad 5
5-/4-( 4,4,4-trifluorbutoxy)fenyl/-3-methylthioethyl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
Do tříhrdlé baňky o obsahu 50 ml se zavedou 2 σ 5-/4(4,4,4-trifluorbutoxy)fenyl/-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu, 1,14 g 2-chlorethylmethylsulfidu, 2,4 g uhličitanu draselného a 30 ml dimethylformamidu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 90 °C a na této teplotě se udržuje přes noc, načež se nalije do vody Vyloučen á_s r a ženin a... s e._ i z o 1 u j e_ f iltrací,_ promy. j e _vod o u _ a^vy jme ethylacetátem. Roztok se vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením.. Po rekrýstalizaci z diisopropýlěthéřu se získá 1,7.....g produktu...................... .......................... ................... ....... ................
Teplota-tání-:—104-,7--°G-.-----------------------------------------Sloučeniny podle vynálezu jsou shrnuty v následující .tabulce,— ve—kter-é—jsou—rovněž-uvedeny-f yzikální-charakter i štiky těchto sloučenin.
Tabulka
| Sloučenina | R1 | R2 | Sůl/báze | T.t.(’C) |
| 1 | -ch2ch2och3 | -(CH2)3CF3 | sůl | 105,6 |
| 2 | -ch2ch2oh | -(CH2)3CF3 | sůl | 113 |
| 3 | -ch2ch2oc4h9 .CH- | -(CH2)3CF3 | sůl | 91/3 ; |
| 4 | - (CH2)2—ř< 3 * ch2c^ch | -(CH2)3CF3 | sůl | 95,3 |
| 5 | H | -(CH2)3CF3 | sůl | 186,9 |
| 6 | -ch2ch2oc2h5 CH- | -(CH2)3CF3 | sůl | 111,1 |
| 7 | - (CH2)2 — 2 ^CH3 | -(CH2)3CF3 | HCl | 176 |
| 8 | -ch2c=ch | -(CH2)3CF3 | sůl | 125,1 |
| 9 | -(CH2)3CF3 | sůl | 118,1 | |
| 10 | -(CH2)2O(CH2)2OCH3 | -(CH2)3CF3 | sůl | 92,7 . |
| 11 | -ch2ch2sch3 | -(CH2)3CF3 | sůl | 104,7 |
| —— - | ||||
| 12 | -čh2ch2očh3 | sůl | 125,6 | |
| 13 | -ch2ch2och3 | -ch2cf3 | sůl | 115 |
| 14 | -CH2CH2OCH3 | -ch2ch=chcf3 ch3 | sůl | 92,6 |
| 15 | -ch2ch2och3 | sůl | .99 | |
| 16 | -ch2ch2och3 | -(CH2)5CF3 | sůl | 84,8 |
Tabulka (pokračování)
| Sloučenina. | ...... ri | • R2— - -- | Súl/báze | T.t.(oC) |
| 17 | -ch2ch2och3 | OH ..... | sul | 114,8 |
| • | 3 | |||
| 18 | -ch2ch2och3 | HCl | 163 | |
| 19 | -ch2ch2och3 | 0 | sůl | 77 |
HCl = hýdrochlorid
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům umožňujícím stanovit jejich inhibiční účinek vůči monoamin-oxi dáze. Podstata těchto testů spočívá v měření aktivity in vitro monoamin-oxidázy A (ΜΑΟ-Λ) a monoamin-oxidázy Β (MAO-3).
Měření aktivit monoamin-oxidázy A a monoamin-oxidázy B bylo provedeno za použití zdroje enzymu tvořeného homogenizátem z krysího mozku. Metoda, která byla použita., je popsána C. Fowler-em a M, Strolin-benedetti-m v J.Neurochem., 40, 1534 1541 (1983) a spočívá ve 20 minutové předběžné inkubaci enzymu při teplotě 20 °C v přítomnosti nebo v nepřítomnosti studovaných inhibitorů. Po ukončení této předběžné periody se reakce spustí přidáním /14C/-serotoninu (5-HT, 125zuM) v případě mě/ , i 4 ření aktivity monoamin-oxidázy A nebo přidáním / C/-fenylethylaminu (PEA, 8,uM) v případě měření aktivity monoamin-oxidáty B. Po 5 minutách inkubace při teplotě 37 C v přítomnosti /^Cý-S-HT a po 1 minutě inkubace při teplotě 37 °C v přítomnosti /^Cý-PEA se reakce přeruší přidáním kyseliny chlorovodíkové. Potom Se extrahují metabolity aminů a přítomna radioaktivita se kvantitativně stanoví stanovením počtu rozpadů za použití kapalinového scintilačního stanovení.
Inhibiční účinnost vůči monoamin-oxidáze 3 je dána inhi biční konstantou Ki (MAO-B).
Pro sloučeniny podle vynálezu se hodnoty inhibiční kon_g —9 stanty Ki (MAO-B) pohybují mezi 10 a 10 M.
Kromě toho byl vypočten poměr Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B). Pro
4 sloučeniny podle vynálezu činí tento poměr 10 az 10 .
Z dosažených výsledku se zdá zřejmé, že sloučeniny podi vynálezu vykazují silnou a selektivní inhibiční účinnost vůči monoamin-oxidáze B.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být tudíž použity pro af přípravu léčiv inhibujících monoamin-oxidázu B a tato léčiva mohou být terapeuticky použita zejména pro léčení neurologických poruch spojených s patologickým stárnutím, poruch paměti, poruch nálady, schizofrenie, psychastenie, psychické retardace spo jené se .stárnutím, některých forem deprese a Parkinsonovy
Sloučeniny podle vynálezu mohou být v kombinaci s farma ceutickými pomocnými látkami formulovány do kompozic vhodných pro perorální, parenterální nebo rektální podání a tyto kompozice mohou mít například formu tablet, dražé, kapslí, roztoků,, suspenzí nebo čípků. __ __ _ ___ ___ ___ _ ___
Při perorálním podání může podaná dávka účinné látky za den dosahovat až 50 mg/kg, přičemž tato dávka je podána buď najednou nebo v několika dílčích denních dávkách. Při parenterálním podání může tato dávka dosahovat až 5 mg/kg a při rektálním podání může tato dávka dosahovat až 10 mg/kg.
£9ΐγ-
Claims (11)
- PATENTOVÉ- 16 NÁROKY1. Deriváty 1,3,4-oxadiazol-2{3H)-onu obecného vzorce I ve kterémR.j znamená buď atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a substituovanou hydroxy-skupinou, fenoxy-skupinou, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, merkstptoskupinou, alkoxyalkoxy-skupinou, ve které každý alkoxy- zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo N-alkyl-N-propinylamino-skupinou, ve které alkylový .zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkinylovou skupinu obsahující 3 nebo 4 uhlíkové atomy aR2 znamená buď přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů a substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů nebo/a hydroxyskupinou, 1-imidazolylovou skupinou nebo 3-tetrahydropyranylovou skupinou nebo trifluoralkenylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 3 až 5 uhlíkových atomů, ve formě čistých enantiomeru nebo směsí enantiomeru, včetně racemických směsí,· jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky^ př i j at e 1 nými_ kyselinami. , __ . ._. _
- 2. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1 tvořený 5-/44.4-,J-,-4^tri-f2uorhutoxy/Xen-yl-/^3^me-thoxye-thy-l--1-,-3^4-oxad-ia-zol·2(3H)-onem.
- 3. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1 tvořený 5-/4( 4, 4,4-trifluorbutoxy)fenyl/-3-hydroxyethyl-1,3,4-oxadiazol2(3H)-onem.
- 4. Derivát obecného vzorce I podle nároku I tvořený 5-/4(4,4,4-trifluorbutoxy)fenyl/-3-methylthioethyl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-oněm.
- 5. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1 tvořený 5-/4(4,4,4-trifluor-2-butenyloxy)fenyl/-3-methoxyethyl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onem.
- 6. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1 tvořený 5-/4(4,4,4-trifluor-3(R)-hydroxybutoxy)fenyl/-3-methoxyethyl-1,3,4oxadiazol-2(3H)-oněm.
- 7. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1 tvořený 5-/4(tetrahydropyran-3-ylmethoxy) f enyl/-3-methoxyeth'yl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onem.
- 8. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II ve kterém Rj má význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce R2X, ve kterém R^ má význam uvedený v nároku 1a X znamená atom halogenu, mesyloxy-skupinu nebo tosyloxv-skupinu, v přítomnosti báze, jakou je uhličitan draselný nebo hydrid sodný, v rozpouštědle, jakým je acetonitril nebo dimethylformamid.
- 9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačený tím,že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce III ve kterém R2 význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obects- 19 •r ného vzorce R^X, ve kterém R^ má význam uvedený v nároku 1 a X znamená atom halogenu, mešyloxy-skupinu nebo tosyloxy-skupinu, v přítomnosti báze, jakou je uhličitan draselný nebo hydrid sodný, v rozpouštědle, jakým je dimethylformamid................
- 10. .. Léčivo., v y z n a č e n é t í m , že je tvořeno sloučeninou obecného vzorce I podle nároku 1.
- 11. Farmaceutická kompozice ,vyznačená tím, ze obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s vhodnou pomocnou látkou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9314151A FR2712886B1 (fr) | 1993-11-26 | 1993-11-26 | Dérivés de 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ291794A3 true CZ291794A3 (en) | 1995-07-12 |
Family
ID=9453245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ942917A CZ291794A3 (en) | 1993-11-26 | 1994-11-25 | Derivatives of 1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, process of their preparation and their therapeutical use |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5525619A (cs) |
| EP (1) | EP0655445B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07196636A (cs) |
| KR (1) | KR950014088A (cs) |
| CN (1) | CN1106395A (cs) |
| AT (1) | ATE157356T1 (cs) |
| AU (1) | AU679127B2 (cs) |
| CA (1) | CA2136669A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291794A3 (cs) |
| DE (1) | DE69405198T2 (cs) |
| DK (1) | DK0655445T3 (cs) |
| ES (1) | ES2107157T3 (cs) |
| FI (1) | FI945562L (cs) |
| FR (1) | FR2712886B1 (cs) |
| GR (1) | GR3025272T3 (cs) |
| HU (1) | HUT71111A (cs) |
| IL (1) | IL111769A (cs) |
| NO (1) | NO944513L (cs) |
| NZ (1) | NZ264991A (cs) |
| PL (1) | PL305999A1 (cs) |
| RU (1) | RU94042230A (cs) |
| SK (1) | SK143594A3 (cs) |
| TW (1) | TW284761B (cs) |
| ZA (1) | ZA949394B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2763068B1 (fr) * | 1997-05-06 | 1999-06-04 | Synthelabo | Derives de 3-(pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2766485B1 (fr) * | 1997-07-23 | 2002-05-24 | Synthelabo | Derives de 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one, leur prparation et leur application en therapeutique |
| JP2001039954A (ja) * | 1999-05-24 | 2001-02-13 | Tomono Agrica Co Ltd | ヘテロ環誘導体 |
| US6326388B1 (en) * | 1999-12-21 | 2001-12-04 | Celgene Corporation | Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level |
| CN104016938B (zh) * | 2014-05-28 | 2016-08-17 | 浙江工业大学 | 一种含苯硒基的噁二唑类化合物及其制备与应用 |
| CN104016939B (zh) * | 2014-05-28 | 2016-06-15 | 浙江工业大学 | 一种2-亚乙基-3-乙酰基-1,3,4-噁二唑类化合物及其制备与应用 |
| GB201814151D0 (en) | 2018-08-31 | 2018-10-17 | Ucl Business Plc | Compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2631827B1 (fr) * | 1988-05-27 | 1992-03-27 | Delalande Sa | Nouveaux derives d'(hetero)aryl-5 tetrazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| JPH0366056A (ja) * | 1989-08-03 | 1991-03-20 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 回転ヘッド装置 |
| FR2655044B1 (fr) * | 1989-11-24 | 1995-03-03 | Delalande Sa | Derives d'(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl tetrazole et oxadiazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
-
1993
- 1993-11-26 FR FR9314151A patent/FR2712886B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-21 ES ES94402642T patent/ES2107157T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-21 DK DK94402642.6T patent/DK0655445T3/da active
- 1994-11-21 AT AT94402642T patent/ATE157356T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 EP EP94402642A patent/EP0655445B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-21 DE DE69405198T patent/DE69405198T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-22 JP JP6288124A patent/JPH07196636A/ja not_active Withdrawn
- 1994-11-23 US US08/348,067 patent/US5525619A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-25 AU AU79030/94A patent/AU679127B2/en not_active Ceased
- 1994-11-25 TW TW083110988A patent/TW284761B/zh active
- 1994-11-25 CA CA002136669A patent/CA2136669A1/en not_active Abandoned
- 1994-11-25 SK SK1435-94A patent/SK143594A3/sk unknown
- 1994-11-25 CN CN94113857A patent/CN1106395A/zh active Pending
- 1994-11-25 NZ NZ264991A patent/NZ264991A/en unknown
- 1994-11-25 NO NO944513A patent/NO944513L/no unknown
- 1994-11-25 CZ CZ942917A patent/CZ291794A3/cs unknown
- 1994-11-25 HU HU9403393A patent/HUT71111A/hu unknown
- 1994-11-25 KR KR1019940031193A patent/KR950014088A/ko not_active Withdrawn
- 1994-11-25 ZA ZA949394A patent/ZA949394B/xx unknown
- 1994-11-25 FI FI945562A patent/FI945562L/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-11-25 IL IL11176994A patent/IL111769A/xx active IP Right Grant
- 1994-11-25 PL PL94305999A patent/PL305999A1/xx unknown
- 1994-11-25 RU RU94042230/04A patent/RU94042230A/ru unknown
-
1997
- 1997-11-05 GR GR970402910T patent/GR3025272T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU94042230A (ru) | 1996-11-20 |
| HU9403393D0 (en) | 1995-02-28 |
| ZA949394B (en) | 1995-09-07 |
| IL111769A0 (en) | 1995-01-24 |
| FR2712886A1 (fr) | 1995-06-02 |
| US5525619A (en) | 1996-06-11 |
| SK143594A3 (en) | 1995-06-07 |
| FR2712886B1 (fr) | 1996-01-05 |
| NO944513L (no) | 1995-05-29 |
| TW284761B (cs) | 1996-09-01 |
| FI945562L (fi) | 1995-05-27 |
| DE69405198D1 (de) | 1997-10-02 |
| NZ264991A (en) | 1995-07-26 |
| CN1106395A (zh) | 1995-08-09 |
| JPH07196636A (ja) | 1995-08-01 |
| ATE157356T1 (de) | 1997-09-15 |
| HUT71111A (en) | 1995-11-28 |
| AU7903094A (en) | 1995-06-01 |
| NO944513D0 (no) | 1994-11-25 |
| FI945562A0 (fi) | 1994-11-25 |
| CA2136669A1 (en) | 1995-05-27 |
| DK0655445T3 (da) | 1998-03-23 |
| ES2107157T3 (es) | 1997-11-16 |
| KR950014088A (ko) | 1995-06-15 |
| GR3025272T3 (en) | 1998-02-27 |
| PL305999A1 (en) | 1995-05-29 |
| IL111769A (en) | 1999-04-11 |
| AU679127B2 (en) | 1997-06-19 |
| EP0655445B1 (fr) | 1997-08-27 |
| EP0655445A1 (fr) | 1995-05-31 |
| DE69405198T2 (de) | 1998-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO1992012148A1 (fr) | Derive de 1,4-benzothiazepine | |
| US5318970A (en) | Isoxazole compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof and medical uses thereof | |
| EP0025111A1 (en) | 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS61155358A (ja) | ジアリール酪酸誘導体 | |
| EP0341231B1 (fr) | 1-(1H-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides substitués | |
| CZ291794A3 (en) | Derivatives of 1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, process of their preparation and their therapeutical use | |
| US5356916A (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives having monoamine oxidase B enzyme-inhibitory activity | |
| EP2623503B1 (en) | Chromene derivatives useful in the treatment of a disease mediated by the tcr-nck interaction | |
| ES2219436T3 (es) | Nuevos derivados amino substituidos ramificados del 3-amino-1-fenil-1h (1,2,4)triazol, a los procedimientos para su preparacion, y a las composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| US5688811A (en) | Aminoalkyl benzoxazolinones and benzothiazolinones | |
| US6420566B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing a 4, 5-dihydro-1, 3-thiazol-2-ylamine derivative, novel derivatives and preparation thereof | |
| JP3169188B2 (ja) | カルバミン酸誘導体及びその製造方法 | |
| US4849423A (en) | Purine derivatives, medicaments containing them and methods of treating cardiac insufficiencies and irregularities with them. | |
| JPH05271208A (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| CS216525B2 (en) | Method of making the phenylpiperazine derivatives | |
| BG107175A (bg) | Пиридазинил фенил хидразони, полезни срещу конгестивна сърдечна недостатъчност | |
| DK152120B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(2-acyloxy-3-tert.butylaminopropoxy)-indolderivater | |
| EP0451008A1 (en) | 8-Sulfamylmethylene-2-amino tetralins | |
| JPH06340626A (ja) | 新規なピペリジン化合物、その製造法およびその製剤組成物 | |
| HU194193B (en) | Process for preparing new 4-/amino-methylidene/-3-aryl-5/4h/-isoxazolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients | |
| JPH07118262A (ja) | 新規１，２−ジチオール−３−チオン誘導体 | |
| FR2697253A1 (fr) | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| EP0529365A1 (en) | Diarylmethoxypiperidine derivatives | |
| PL166887B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolilotioamidu PL PL | |
| WO2006080284A1 (ja) | ２－置換イミノ－１，３－オキサジン誘導体 |