CZ290184B6

CZ290184B6 - Derivát 4-merkaptobenzoylguanidinu, substituovaný v orto-poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ290184B6
Application number: CZ1996277A
Authority: CZ
Inventors: Manfred Dr. Baumgarth; Rolf Dr. Gericke; Klaus-Otto Dr. Minck; Norbert Dr. Beier
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1995-01-31
Filing date: 1996-01-30
Publication date: 2002-06-12
Also published as: CA2168319C; RU2162079C2; NO305834B1; AU4220096A; JPH08245560A; PL312544A1; ES2159652T3; EP0725062A1; AU706843B2; DK0725062T3; US5696167A; AR002954A1; HUP9600213A2; CZ27796A3; EP0725062B1; SI0725062T1; CN1058001C; BR9600263A; CO4700519A1; JP3770947B2

Abstract

Deriv t 4-merkaptobenzoylguanidinu, substituovan² v orto-poloze obecn ho vzorce I, kde znamen R.sup.1.n. A, CF.sub.3.n., CH.sub.2.n.F, CHF.sub.2.n., C.sub.2.n.F.sub.5.n., R.sup.2.n. H, A, C.sub.3.n.-.sub.7.n.cykloalkyl, Ph nebo Het, Het monocyklickou aromatickou heterocyklickou skupinu s jedn m atomem N, A C.sub.1-6.n.alkyl, Hal F, Cl, Br nebo I, Ph fenyl pop° pad substituovan² jedn m, dv ma nebo t°emi substituenty ze souboru zahrnuj c ho A, OA, NH.sub.2.n., NHA, NA.sub.2.n., F, Cl, Br a CF.sub.3.n., a jeho farmaceuticky p°ijateln soli maj antiarytmick vlastnosti a p sob jako inhibitor celul rn ho Na.sup.+.n./H.sup.+.n. antiporteru.\

Description

Vynález se týká derivátu 4-merkaptobenzoylguanidinu, substituovaného v orto-poloze, který se dobře snáší a má hodnotné vlastnosti, takže je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků nebo jako meziprodukt pro výrobu jiných farmaceuticky účinných látek. Vynález se také týká způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.

Dosavadní stav techniky

Nejznámější účinnou látkou skupiny acylguanidinů je amilorid. Tato látka vykazuje však především krevní tlak snižující a saluretické působení, což je při ošetřování narušení srdečního rytmu nežádoucí, zatímco antiarytmické charakteristiky jsou jen slabě zvýrazněny.

Strukturálně podobnými sloučeninám podle vynálezu jsou sloučeniny známé například z evropského patentového spisu číslo 04 16 499.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, kterých lze použít pro výrobu léčiv nebo jakožto meziproduktů pro výrobu léčiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je nový derivát 4-merkaptobenzoylguanidinu, substituovaný v orto-poloze, obecného vzorce I

	r^R’	NH,
AO₂S'^X^^/		X nh₂	(I),
	0

kde znamená

R¹ skupinu symbolu A, skupinu CH₃, CH₂F, CHF₂ nebo C₂F₅,

R² atom vodíku, skupinu symbolu A, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, Ph nebo Het,

Het monocyklickou aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním atomem dusíku,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a

Ph fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu symbolu A, OA, NH₂, NHA, NA₂, atom fluoru, chloru, bromu a trifluormethylovou skupinu,

-1 CZ 290184 B6 a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Zjistilo se totiž, že nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli při dobré snášenlivosti mají hodnotné farmakologické vlastnosti.

Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou inhibitory celulámích Na⁺/H⁺antiporterů, to znamená účinnými látkami, které brzdí mechanismus výměny Na^/FT v buňkách (Diising a kol., Med. Kliň. 87, str. 387 až 384, 1992) a tím představují antiarytmika, která jsou obzvláště vhodná k ošetřování arytmií, ke kterým dochází v důsledku nedostatku kyslíku.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají dobré kardioprotektivní působení a hodí se proto obzvláště pro ošetřování infarktu, pro profylaxi infarktu a pro ošetřování angíny pectoris. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné pro ošetřování všech patologických hypoxických a ischemických poškození, takže se jich může používat pro ošetřování primárních a sekundárně způsobených onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou vhodné rovněž pro preventivní ošetřování.

Na základě chránícího působení sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu při patologických, hypoxických nebo ischemických situacích jsou založeny další možnosti použití při chirurgických zákrocích k ochraně dočasně méně zásobovaných orgánů, při transplantacích orgánů k ochraně odebíraných orgánů, při angioplastických cévních nebo srdečních zásazích, při ischemiích nervového systému, při terapii šokových stavů a k preventivnímu bránění podstatné hypertonie.

Kromě toho se může sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu používat jako terapeutických činidel při onemocněních podmíněných buněčnou proliferaci, jako jsou arterioskleróza, diabetické pozdní komplikace, nádorová onemocnění, fibrotická onemocnění zvláště plic, jater a ledvin, jakož také hypertrofie a hyperplasie orgánů. Nadto jsou tyto sloučeniny vhodné k diagnostickému použití při zjišťování onemocnění, která jsou doprovázena zvýšenou aktivitou Na⁺/řF antiporterů, například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech.

Působení sloučenin podle vynálezu se může zjišťovat o sobě známými způsoby, které popsal například N. Escobales a J. Figueroa (J. Membrane Biol, 120, str. 41 až 49, 1991) nebo L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang aj. Pouysségur (Mol. Pharmacol. 44, str. 1041 až 1045, 1993).

Jakožto pokusná zvířata jsou vhodné například myši, krysy, morčata, psi, kočky, opice nebo vepři.

Sloučeniny obecného vzorce I se proto mohou používat jakožto účinné složky léčiv v lidské a ve veterinární medicíně. Kromě toho se jich může používat jakožto meziproduktů pro výrobu dalších léčivových účinných látek.

V obecném vzorci I znamená symbol A alkylovou skupinu s rozvětveným nebo nerozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a především skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, jako jsou s výhodou skupina methylová, dále s výhodou skupina ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, dále s výhodou sek.-butylová, tercbutylová, pentylová, izopentylová (3-methylbutylová), hexylová nebo izohexylová (4-methylpentylová skupina.

Symbol R¹ znamená s výhodou skupinu symbolu A, zvláště methylovou nebo ethylovou skupinu.

Symbol R² znamená s výhodou skupinu A, skupinu fenylovou, 2-, 3- nebo 4-chlorfenylovou, 2-, 3- nebo 4-fluorfenylovou, nebo skupinu symbolu Het. Obzvláště s výhodou znamená Het kromě níže uvedených skupin skupinu pyridylovou nebo její částečně nebo plně hydrogenovaný derivát.

-2CZ 290184 B6

Symbol Ph znamená s výhodou nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu s jedním substituentem ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru a bromu, skupinu symbolu A, OA, aminoskupinu, skupinu vzorce NHA, NA₂ nebo trifluormethylovou skupinu.

Symbol Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu.

Symbol Het znamená s výhodou skupinu 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 2-, 3- nebo

4- pyridylovou, dále s výhodou skupinu 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinylovou, 1-3-, 4-,

5- , 6-, 7- nebo 8-izochinolinylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, nebo 9-karbazolylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-

6- , 7-, 8-, nebo 9-akridinylovou. Heterocyklické skupiny mohou být rovněž částečně nebo plně hydrogenovány. Symbol Het může také například znamenat skupinu 2,3-dihydro-l- -2-, -3-4- nebo -5-pyrrolylovou, 1,4-dihydro-l- -2-, -3- nebo -4-pyridylovou, 1,2,3,4,-tetrahydro1-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1,2,3,6,-tetrahydro-l- -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1,2,3,4,-tetrahydro-l- -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-chinolinylovou, 1,2,3,4,-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-izochinolinylovou skupinu.

Obecně platí, že všechny zbytky, jako například skupina symbolu A, které se několikrát ve sloučenině vyskytují, mohou být navzájem stejné nebo různé.

Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jedna ze shora uvedených skupin má alespoň jeden shora uvedený výhodný význam. Některé výhodné skupiny sloučenin mohou být vyjádřeny následujícími obecnými vzorci Ia až Ih, které odpovídají obecnému vzorci I, přičemž blíže nespecifikované skupiny mají význam, uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecném vzorci

Ia R¹ methylovou nebo ethylovou skupinu, lb R¹ methylovou nebo ethylovou skupinu a R² skupinu A, lc R¹ methylovou nebo ethylovou skupinu a R² skupinu pyridylovou,

Id R¹ methylovou nebo ethylovou skupinu a R² skupinu fenylovou, fluorfenylovou nebo chlorfenylovou,

Ie R¹ methylovou nebo ethylovou skupinu a R² skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou nebo butylovou,

If R¹ methylovou nebo ethylovou skupinu a R² skupinu cyklohexylovou nebo cyklopentylovou.

Dále jsou obzvláště výhodnými sloučeniny, které mají výhodné významy substituentů podle obecného vzorce Ia až Ih, ve kterých však přídavně znamená skupina -SO₂A methylsulfonylovou skupinu.

Způsob přípravy derivátu 4—merkaptobenzoylguanidinu, substituovaného v orto-poloze, obecného vzorce I a jeho solí spočívá podle vynálezu vtom, že se nechává reagovat s guanidinem sloučenina obecného vzorce II

Q

O (II) ,

-3CZ 290184 B6 kde R¹, R² a A mají shora uvedený význam a kde znamená

Q atom chloru nebo bromu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH nebo jinou reaktivní hydroxylovou esterifikovanou skupinu popřípadě lehce nukleofllně nahraditelnou uvolňovanou skupinu,

nebo se benzoylguanidin obecného vzorce III
rN
	-O		(III) ,
AO_ÍS^Z
		O

kde R¹ a A mají shora uvedený význam a kde znamená

R³ atom fluoru, chloru, bromu, jodu nebo jinou vhodnou uvolňovanou skupinu, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV

R²-S-H (IV ), kde R² má shora uvedený význam nebo se sloučeninou od sloučeniny obecného vzorce IV odvoditelnou a vytvářející soli, s thiolátem a/nebo se získaná zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji farmaceuticky přijatelnou sůl.

Sloučeniny obecného vzorce I se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, lne. New York; shora uvedená přihláška vynálezu), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet také in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se ihned nechávají dále reagovat na sloučeniny obecného vzorce I.

S výhodou se sloučeniny obecného vzorce I připravují tak, že aktivovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce II, kde obzvláště s výhodou znamená Q atom chloru nebo skupinu -O-CH₃, nechává reagovat s guanidinem. Obzvláště jsou vhodné varianty reakce, při kterých se volná karboxylová kyselina obecného vzorce II (Q znamená hydroxylovou skupinu) nechává reagovat o sobě známým způsobem na příslušný aktivovaný derivát, který se pak přímo bez izolace nechává reagovat s guanidinem. Způsoby, při kterých je meziizolce postradatelná, jsou například aktivace karbonylimidazolem, dicyklohexylkarbodiimidem nebo varianta Mukayama (Angew. Chem. 91, str. 788 až 812,1979).

Karboxylové kyseliny obecného vzorce II se připravují například nukleofilní aromatickou substitucí ze vhodných derivátů kyseliny benzoové s odpovídajícími thioly popřípadě thiofenoly. Reakce se provádí obdobně jako reakce sloučeniny obecného vzorce III a IV. Níže bude tato reakce popsána.

Reakce reaktivního derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou v protickém nebo v aprotickém polárním nebo nepolárním inertním organickém rozpouštědle.

-4CZ 290184 B6

Vhodná rozpouštědla pro reakci sloučenin obecného vzorce III a IV budou uvedena. Obzvláště výhodnými rozpouštědly jsou však methanol, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan, voda nebo jejich směsi. Reakční teplota je například 20 °C až teplota varu použitého rozpouštědla. Reakce se provádí po dobu 5 minut až 12 hodin. Je účelné používat při reakci činidel vázajících kyselinu. Vhodné jsou všechny zásady, které vlastní reakci neruší. Obzvláště vhodné je však použití anorganických zásad, jako je uhličitan draselný nebo organických zásad, jako je triethylamin nebo pyridin neboje možno použít guanidinu v nadbytku.

Sloučeniny obecného vzorce I se dále mohou připravovat tak, že se nechává reagovat benzoylguanidin obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Výchozí látky obecného vzorce III se mohou jednoduchým způsobem připravovat reakcí odpovídajícím způsobem substituované kyseliny benzoové nebo zní odvozených reaktivních derivátů kyseliny, například zhalogenidů, esterů nebo anhydridů kyseliny, s guanidinem za reakčních podmínek, které jsou o sobě známy a běžné pro přípravu amidu. Obzvláště vhodné jsou opět takové varianty reakce, které byly shora uvedeny pro reakci sloučenin obecného vzorce II s guanidinem.

Thioly nebo thiofenoly popřípadě thioláty obecného vzorce IV jsou stejně známy jako jejich způsoby přípravy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.

Příprava sloučenin obecného vzorce II, stejně jako reakce sloučenin obecného vzorce ΠΙ se sloučeninou obecného vzorce IV se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou v protickém nebo v aprotickém polárním inertním organickém rozpouštědle.

Podle vhodné varianty se však reakční složky nechávají na vzájem reagovat přímo bez přítomnosti rozpouštědla.

Při přípravě sloučenin obecného vzorce II nebo při reakci sloučenin obecného vzorce ΙΠ se sloučeninami obecného vzorce IV je rovněž účelné pracovat v přítomnosti zásady nebo nadbytku zásaditých složek. Jakožto zásady jsou výhodné například hydroxidy, uhličitany a alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo organické zásady jako jsou triethylamin nebo pyridin, kterých se také může používat v nadbytku a pak zároveň působí také jako rozpouštědlo.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné zvláště alkoholy, jako methanol, ethanol, izopropanol, n-butanol nebo terc.-butanol; ethery, jako je diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery, jako je ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony, jako je aceton nebo butanon; nitrily, jako je acetonitril; nitrosloučeniny, jako je nitromethan nebo nitrobenzen; estery, jako je ethylacetát, amidy jako hexamethyltriamid kyseliny fosforečné; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid (DMSO); chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan; uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen. Kromě toho mohou přicházet v úvahu také vzájemné směsi těchto rozpouštědel

Sloučeniny obecného vzorce I se dále mohou získat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou zvláště hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.

Výhodnými výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají obecnému vzorci I, mají však místo jedné nebo několika volných aminoskupin a/nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny a/nebo hydroxylové skupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku, mají skupinu chránící aminoskupinu, zvláště pak sloučeniny, které místo NH-skupiny mají skupinu R'-N, kde znamená R' skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které mají místo atomu vodíku hydroxylové skupiny skupinu chránící hydroxylovou skupinu,

-5CZ 290184 B6 například sloučeniny, které jinak odpovídají obecnému vzorci I, mají však místo skupiny -OH, skupinu -OR, kde znamená R skupinu chránící hydroxylovou skupinu.

V molekule výchozí látky může být i několik stejných nebo různých chráněných aminoskupin a/nebo hydroxylových skupin. V případě, kdy jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.

Výraz „skupina chránící aminoskupinu“ je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové (například skupina 2,4-dinitrofenylová (DNP)), aralkoxymethylové (například benzyloxymethylová (BOM)) nebo aralkylové (například benzylová, 4-benzylová, 4-nitrobenzylová, trifenylmethylová). Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz „acylová skupina“ je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, arlyoxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-tricholrethoxykarbonylová; izopropoxykarbonylová; terc.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC, DNP a BOM, dále CBZ, benzylová a acetylová skupina.

Výraz „skupina chránící hydroxyskupinu“ je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové nebo acylové dále také skupiny alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina terc.-butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluolsulfonylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a acetylová.

Jakožto výchozí látky používané funkční deriváty sloučenin obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby, které jsou známy ze standardní literatury a ze shora uvedené přihlášky vynálezu, například reakcí sloučenin, které odpovídají obecnému vzorci H a III, přičemž však alespoň jedna z těchto sloučenin obsahuje chránící skupinu místo atomu vodíku.

Uvolňování sloučenin obecného vzorce I zjejich funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými karboxylovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je

-6CZ 290184 B6 methanol, ethanol nebo izopropanol, jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70 % kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 °C, s výhodou 15 až 30 °C (teplota místnosti).

BOC-skupina se může například s výhodou odštěpovat 40 % kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5 n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 60 °C, FMOC-skupina 5 až 20 % roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinů v dimethylformamidu při teplotě 15 až 50 °C. Odštěpování DNP-skupiny se daří například také přibližně 3 až 10% roztokem 2-metkaptoethanolu v systému dimethylformamid/voda při teplotě 15 až 30 °C.

Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupiny BOM, CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10 % palladiu na uhlí v methanolu při teplotě 20 až 30 °C.

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět v příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.

Vynález se proto také týká prostředků, farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, lanolin a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, pasty, vodičky, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky (například roztoky v alkoholech, jako v ethanolu nebo v izopropanolu, v acetonitrilu, v dimethylformamidu, v dimethylacetamidu, v 1,2-propandiolu nebo v jejich vzájemných směsích a/nebo s vodou) nebo pudry. Sloučeniny

-7CZ 290184 B6 podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků.

Obzvláště pro topické použití přicházejí v úvahu také liposomální prostředky. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění somatického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům, zvláště savcům, jako jsou opice, psi, kočky, krysy nebo myši a může se jich používat pro terapeutické ošetřování lidských nebo zvířecích těl a pro boj proti nemocem, zvláště pro terapii a/nebo profylaxi poruch kardiovaskulárního systému. Hodí se proto k ošetřování arytmií, zvláště pokud jsou vyvolávány nedostatkem kyslíku, angíny pectoris, infarktů, ischemií nervového systému, například mrtvice nebo otoku mozku, šokových stavů a k preventivnímu ošetřování.

Sloučenin obecného vzorce I se dále může používat jako terapeutik v případech onemocnění, kdy má význam proliferace buněk, jako při arterioskleróze, diabetických pozdních komplikacích, nádorových onemocněních, fibrózách jakož také při orgánových hypertrofiích a hyperplasiích, zvláště při ošetřování prostaty.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako známá antiarytmika, například aprindin, s výhodou v dávce přibližně 0,01 až 5 mg, zvláště 0,02 až 0,5 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,0001 až 0,1 a zvláště 0,0003 až 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a na cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.

Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, reakční směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií a/nebo krystalizaci.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Do roztoku 1,5 g guanidinu, rozpuštěného v 20 ml ethylenglykoldimethyletheru se přidá při teplotě místnosti po kapkách 1,8 g chloridu 2-methyl-4-(4-pyridylthio)-5-methylfúlfonylbenzoové kyseliny (získatelného reakcí 2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny a 4-merkaptopyridinu v přítomnosti NaOCHí při teplotě 180 °C a následnou chlorací SOC1₂) rozpuštěného ve 20 ml ethylenglykoldimethyletheru a míchá se po dobu tří hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem a čistí se chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému ethylacetát a 15% methanolu). Tak se získá N-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-pyridylthio)-5-methylsulfonylbenzamid v podobě hustě tekoucího oleje, M*+1(FAB) = 365.

-8CZ 290184 B6

Analogicky se získá reakcí guanidinu s chloridem 2-methyl-4-(4-chlorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-chlorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamid s teplotou tání 245 až 247 °C, (teplota tání methansulfonátu je vyšší než 250 °C), s chloridem 2-methyl-4-(3-chlorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-chlorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamid s teplotou tání 198 až 202 °C, (teplota tání methansulfonátu je 213 až 215 °C), s chloridem 2-methyl-4-(2-chlorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-chlorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamid s teplotou tání 184 až 187 °C, (teplota tání methansulfonátu je vyšší než 250 °C), s chloridem 2-methyl-4-fenylthio-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-fenylthio-5-methylsuIfonylbenzamid s teplotou tání 125 až 130 °C, s chloridem 2-methyl-4-(4-fluorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-fluorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(3-fluorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-fluorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-fluorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-fluorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(3-pyridylthio)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-pyridylthio)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-pyrimidinylthio)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-pyrimidinylthio)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(2-pyridylthio)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-pyridylthio)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-[2-( 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinylthio)]-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyM-[2-( 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinylthio)]-5-methyIsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyl-4-(4,5-dihydrothiazol-2-ylthio)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(4,5-dihydrothiazol-2-ylthio)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-methyM-[2-(4-N-methyl-l ,2,4-triazol-3-ylthio)]-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-[2-(4-N-methyl-l, 2,4-triazol-3-ylthio)]-5-methylsulfonylbenzamid,

Příklad 2

Suspenduje se 0,9 g N-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-pyridylthio)-5- methylsulfonylbenzamidu (připravitelného způsobem podle příkladu 1) ve 100 ml vody, rozpustí se 1 molámím vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vysuší se vymražováním. Tak se získá N-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-pyridylthio)-5-methylsulfonylbenzamid ve formě dihydrochloridu o teplotě tání vyšší než 250 °C.

-9CZ 290184 B6

Obdobně se získá zpracováním vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vysušením vymražováním. zN-diaminomethylen-2-methyl-4-fenylthio-5-methylsulfonylbenzamidu N-diaminomethylen-2-methyl-4-fenylthio-5-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid, teplota tání vyšší než 260 °C, zN-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-pyridylthio)-5-methylsulfonylbenzamiduN-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-pyridyIthio)-5-methylsulfonylbenzamiddihydrochlorid, zN-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-fluorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamiduN-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-fluorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid, zN-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-fluorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamiduN-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-fluorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid, zN-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-chlorfenlythio)-5-methylsulfonylbenzamidu N-diaminomethylen-2-methyl^l-(4-chlorfenlythio)-5-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid, zN-diaminomethylen-2-methyl-4-methylthio-5-methylsulfonylbenzamiduN-diaminomethylen-2-methyl-4-methylthio-5-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid, teplota tání vyšší než 260 °C, zN-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-chlorfenlythio)-5-methylsulfonylbenzamidu N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-chlorfenlythio)-5-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid,

Příklad 3

Míchá se roztok 2,9 g N-diaminomethylen-2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzamidu (získatelného reakcí chloridu 2-methyM-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny s guanidinem podle příkladu 1) a 700 mg natriumthiomethanolátu ve 30 ml dimethylformamidu po dobu dvou hodin při teplotě 90 °C. Přidá se 30 ml ledové vody a reakční směs se okyselí 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odsaje a surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému ethylacetát + 10 % methanolu). Tak se získá N-diaminomethylen-2-methyl-4-methylthio-5- methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 220 až 222 °C.

Obdobně se získá reakcí N-diaminomethylen-2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzamidu s natriumthiopropanolátem N-diaminomethylen-2-methyl-4-propylthio-5-methylsulfonylbenzamid, teplota tání 215 až 218 °C, (195 až 197 °C methansulfonátu) s natriumthioisopropanolátem N-diaminomethylen-2-methyl-4-isopropylthio-5-methylsulfonylbenzamid, teplota tání 185 až 186 °C (methansulfonátu) s natriumthioethanolátem N-diaminomethylen-2-methyl-4-ethylthio-5-methylsulfonylbenzamid, teplota tání 238 až 240 °C, (152 až 154 °C methansulfonátu) s natriumthio-terc.-butanolátem

N-diaminomethylen-2-methyl-4-terc.-butylthio-5-methylsulfonylbenzamid, teplota tání 110 až 115 °C, (200 až 202 °C methansulfonátu)

-10CZ 290184 B6 s natriumcyklohexylthiolátem N-diaminomethylen-2-methyl-4-cykIohexylthio-5-methylsulfonylbenzamid, s natriumcyklopentylthiolátem N-diaminomethylen-2-methyl-4-cyklopentylthio-5-methylsulfonylbenzamid,

Obdobně se získá reakcí N-diaminomethylen-2-ethyl-4-cyklopentylthio~5-methylsulfonylbenzamidu s natriumthiomethanolátem

N-diaminomethylen-2-ethyl-4-methyIthio-5-methylsulfonylbenzamid, s natriumthiopropanolátem N-diaminomethylen-2-ethyl-4-propylthio-5-methylsulfonylbenzamid, s natriumthioisopropanolátem N-diaminomethylen-2-ethyl-^-isopropylthio-5-methylsuIfonylbenzamid, s natriumthioethanolátem

N-diaminomethylen-2-ethyl-4-ethylthio-5-methylsulfonylbenzamid, s natriumcyklohexylthiolátem bJ-diaminomethylen-2-ethyl-4-cyklohexylthio-5-methylsulfonylbenzamid,

Příklad 4

Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí guanidinu s chloridem 2-ethyl-4-(4-pyridylthio)5-methylsulfonylbenzoové kyseliny (získatelným reakcí 2-ethyl—4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové s 4-merkaptopyridinem v přítomnosti natriummethanolátu při teplotě 180 °C a následnou chlorací SOC1₂) N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-pyridylthio)-5-methylsulfonylbenzamid.

Obdobně se získá reakcí guanidinu s chloridem 2-ethyl-4-(4-chlorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-díaminomethylen-2-ethyl-4-(4-chlorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(3-chlorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-chlorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(2-chlorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-chlorfenylthio}-5-methylsulfbnylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-fenylthio-5-methylsulfbnylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl-4-fenylthio-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(4-fluorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-fluorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(3-fluorfenylthio)-5-methylsulfbnylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-fluorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(2-fluorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-fluorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamid,

-11 CZ 290184 B6 s chloridem 2-ethyl-4-(3-pyridylthio)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-pyridylthio)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyW-(2-pyrimidinylthio)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-pyrimidinylthio)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl—4-(2-pyridylthio)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethy!en-2-ethyl-4-(2-pyridylthio)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-[2-(l,4,5,6-tetrahydropyrimidinylthio)]-5-methylsulfbnylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-[2-(l, 4,5,6-tetrahydropyrimidinylthio)]-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyl-4-(4,5-dihydrothiazol-2-ylthio)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4^(4,5-dihydrothiazol-2-ylthio)-5-methylsulfonylbenzamid, s chloridem 2-ethyM-[2-(4-N-methyl-l ,2,4-triazol-3-ylthio)]-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-[2-(4-N-methyl-l,2,4-triazol-3-ylthio)]-5-methylsulfonylbenzamid,

Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:

Příklad A Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.

Příklad D Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

-12CZ 290184 B6

Příklad E Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.

Příklad F Dražé

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.

Příklad H Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Průmyslová využitelnost

Derivát 4-merkaptobenzoylguanidinu, substituovaný v orto-poloze, a jeho farmaceuticky vhodné soli mají antiarytmické vlastnosti a jsou pro přípravu farmaceutických prostředků, které působí jako inhibitor celulámího Na⁺/H⁺ antiporteru.

Claims

1. Derivát 4-merkaptobenzoylguanidinu, substituovaný v orto-poloze, obecného vzorce I kde znamená

R¹ skupinu symbolu A, skupinu CH₃, CH₂F, CHF₂ nebo C₂F₅,

- 13 CZ 290184 B6

Het monocyklickou aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním atomem dusíku,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a

Ph fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu symbolu A, OA, NH₂, NHA, NA₂, atom fluoru, chloru, bromu a trifluormethylovou skupinu, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

2. Derivát 4-merkaptobenzoylguanidinu, substituovaný v orto-poloze, podle nároku 1, kterým je

a) N-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-pyridylthio)-5-methylsulfonylbenzamid,

b) N-diaminomethylen-2-methyl-4-methylthio-5-methylsulfonylbenzamid,

c) N-diaminomethylen-2-methyl-4-izopropylthio-5-methylsulfonylbenzamid,

d) N-diaminomethylen-2-methyl-4-fenylthio-5-methylsulfonylbenzamid,

e) N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-chlorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamid, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

3. Způsob přípravy derivátu 4-merkaptobenzoylguanidinu, substituovaného v orto-poloze, obecného vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných solí podle nároku 1,vyznačující se t í m , že se nechá reagovat s guanidinem sloučenina obecného vzorce II kde R¹, R² a A mají v nároku 1 uvedený význam a kde znamená

Q atom chloru nebo bromu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH nebo jinou reaktivní hydroxylovou esterifíkovanou skupinu popřípadě lehce nukleofilně nahraditelnou uvolňovanou skupinu, kde A a Ph mají výše uvedený význam,

nebo se benzoylguanidin obecného vzorce III R³·^ r^R’ nh₂ V‘ nh₂ (III) , 0

kde R¹ a A mají v nároku 1 uvedený význam a kde znamená

-14CZ 290184 B6

R³ atom fluoru, chloru, bromu, jodu nebo jinou vhodnou uvolňovanou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV

R²-S-H (IV), kde R² má v nároku 1 uvedený význam, nebo se sloučeninou od sloučeniny obecného vzorce IV odvoditelnou a vytvářející soli sthiolátem, a/nebo se získaná zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji farmaceuticky přijatelnou sůl.

4. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se tí m , že obsahuje alespoň jeden derivát 4-merkaptobenzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

5. Použití derivátu 4-merkaptobenzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho soli pro výrobu farmaceutického prostředku.

6. Derivátu 4-merkaptobenzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro potírání nemocí.

7. Použití derivátu 4-merkaptobenzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování arytmií, angíny pectoris, infarktu a k preventivnímu ošetřování těchto indikací.