CZ290065B6 - Substituované estery cyklohexanolu, jejich použití k léčení chorob a léčiva, která je obsahují - Google Patents
Substituované estery cyklohexanolu, jejich použití k léčení chorob a léčiva, která je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290065B6 CZ290065B6 CZ1995379A CZ37995A CZ290065B6 CZ 290065 B6 CZ290065 B6 CZ 290065B6 CZ 1995379 A CZ1995379 A CZ 1995379A CZ 37995 A CZ37995 A CZ 37995A CZ 290065 B6 CZ290065 B6 CZ 290065B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- glucose
- compound
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- HPXRVTGHNJAIIH-PTQBSOBMSA-N cyclohexanol Chemical class O[13CH]1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-PTQBSOBMSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 11
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- -1 cyclohexanol ester Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 4
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 4
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 4
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- 102100039684 Glucose-6-phosphate exchanger SLC37A4 Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000886173 Homo sapiens Glucose-6-phosphate exchanger SLC37A4 Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000002568 Multienzyme Complexes Human genes 0.000 description 2
- 108010093369 Multienzyme Complexes Proteins 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- JQOLIZZWJPZCDG-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-2-[2-(2-isothiocyanatophenyl)ethenyl]benzene Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1N=C=S JQOLIZZWJPZCDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=NC=CS1 RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLEBMSJOJMXVFP-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCC1=CC=CC=C1 KLEBMSJOJMXVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001015606 Microsoma Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- MSCLRWILXUFDTB-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(2-isothiocyanatophenyl)ethenyl]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1N=C=S MSCLRWILXUFDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- YHNUDLCUIKMNSN-UHFFFAOYSA-N bis(1,2,4-triazol-1-yl)methanone Chemical compound C1=NC=NN1C(=O)N1C=NC=N1 YHNUDLCUIKMNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 208000007345 glycogen storage disease Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N oxan-2-ol Chemical group OC1CCCCO1 CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000026313 regulation of carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical class [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Estery cyklohexanolu obecn ho vzorce I, ve kter m symboly R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n. a X p°edstavuj organick² zbytek, symboly R.sup.4.n., R.sup.5.n. a R.sup.6.n. znamenaj v dy vod k nebo hydroxyl, a symboly Y a Z p°edstavuj v dy kysl k, s ru, dus k nebo organick² zbytek, jsou farmakologicky · inn a lze je tedy pou t jako l iv, zejm na k l en cukrovky a jin²ch onemocn n , kter se vyzna uj zv² en²m vytv °en m gluk zy v j trech, nebo zv² enou aktivitou syst mu gluk za-6-fosfat zy.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných esterů cyklohexanolu, jejich použití k léčení chorob a léčiv, které tyto sloučeniny obsahují.
Dosavadní stav techniky
Příznaky cukrovky (diabetes) se vyznačují zvýšeným obsahem cukru v krvi. U cukrovky závisející na inzulínu, nebo cukrovky typu I je příčinou odumírání β-buněk pankreatu produkujících inzulín, léčení se tedy provádí podáním inzulínu (substituční terapie). Cukrovka nezávisející na inzulínu nebo cukrovka typu II se naproti tomu vyznačuje sníženým účinkem inzulínu na svalovou a tukovou tkáň (rezistence vůči inzulínu) a zvýšenou produkci glukózy v játrech. Příčiny tohoto narušení látkové přeměny jsou ještě převážně nevysvětlené. Zavedená terapie sulfonylmočovinami se snaží kompenzovat rezistenci vůči inzulínu zvýšením uvolňování inzulínu samotným tělem, nevede však ve všech případech k normalizaci hladiny cukru v krvi a neumožňuje zastavit postup choroby. Mnozí diabetici typu II nakonec v důsledku „únavy“ β-buněk potřebují inzulín a trpí pozdějšími dopady, jako jsou katarakty, nefropatie a angiopatie.
Žádoucí jsou tudíž nové způsoby terapie pro léčení cukrovky typu II.
Koncentrace glukózy v krvi ve stavu potřeby se ustanoví pomocí produkce glukózy v játrech. Různé pracovní skupiny mohly ukázat, že zvýšení obsahu cukru v krvi u cukrovky typu II je v korelaci s proporcionálně zvýšeným uvolňováním glukózy z jater. Glukóza dodávaná z jater do krve může být vytvářena jak odbouráváním glykogenu v játrech (glykogenolýzou), tak též glukoneogenezí. Glukóza-6-fosfát je společným koncovým produktem jak glukoneogeneze tak i glykogenolýzy. Koncový stupeň hepatického uvolňování glukózy z glukóza-6-fosfátu je katalyzátor glukóza-6-fosfatázou (EC 3.13.9). Glukóza-6-fosfatáza vytváří vendoplazmatickém retikulu se vyskytující multienzymový komplex. Tento enzymový komplex se skládá z glukóza-6-fosfát-translokasy ležící v membráně endoplazmatického retikula, na luminální straně endoplazmatického retikula lokalizované glukóza-6-fosfatázy a fosfát-translokasy (přehled viz: Ashmore J. a Weber G., „The Role of Hepatic Glucose-6-phosphatase in the Regulation of Carbohydrate Metabolism“, v Vitamins und Hormones, svazek XVII (Harris R. S., Marrian G. F., Thimann K. V., Ed.), 92 až 132, (1959), Burchell A., Waddell I. D., „The molecular basis of the hepatic microsoma glucose-6-phosphatase systém“, Biochem. Biophys. Acta 1092, 129 až 137 (1990)). Uvedená obsáhlá literatura ukazuje, že za všech zkoumaných podmínek, které v pokusech na zvířatech způsobovaly zvýšený obsah cukru v krvi, například streptozotocin, alloxan, cortison, thyroidní hormon a hladovění, je rovněž zvýšená aktivita tohoto multienzymového komplexu. Na základě toho poukazují četná zkoumání na to, že zvýšená produkce glukózy pozorovaná u diabetiků typu II je spojená se zvýšenou aktivitou glukóza-6fosfatázy.
Význam systému glukóza-6-fosfatázy pro normální homeostázu glukózy je dále podtržen hypoglykemickými symptomy pacientů s chorobou uchovávání glykogenu typu lb, kterým chybí translokasová složka systému glukóza-6-fosfatázy.
Snížení aktivita glukóza-6-fosfatázy pomocí vhodných účinných látek (inhibitorů) by mělo vést ke sníženému hepatickému uvolňování glukózy. Tyto účinné látky by měly být schopné přizpůsobit produkci glukózy játry efektivní periferní spotřebě. Takto snížený obsah glukózy v krvi v případě potřeby u diabetiků typu II může vykazovat též preventivní účinky z hlediska pozdějších dopadů cukrovky.
-1 CZ 290065 B6
V literatuře je popsána řada nespecifických inhibitorů glukóza-6-fosfatázy, například florrhizin (Soodsma, J. F., Legler, B. a Nordlie, R. C., J. Biol. Chem. 242, 1955 až 1960, (1967)), 5,5'-dithio-bis-2-nitrobenzoová kyselina (Wallin, B. K. a Arion, W. J., Biochem. Biophys. Res. Commun. 48, 694 až 699 (1972)), 2,2'-diisothiokyanatostilben a 2-isothiokyanato-2'-acetoxystilben (Zoccoli, M. A. a Kamowski, M. L., J. Biol. Chem. 255, 1113 až 1119, (1980)). První terapeuticky využitelné inhibitory systému glukóza-6-fosfatázy jsou navrhovány v evropských patentových přihláškách č. 93 114 260.8 a č. 93 114 261.6.
Podstata vynálezu
V následující části charakterizované deriváty cyklohexanu jsou nové, v chemické a biologické literatuře dosud nepopsané sloučeniny. Nyní bylo zjištěno, že estery určitých derivátů cyklohexanolu, například sloučeniny podle příkladu 4, velmi dobře inhibují systém glukóza-6fosfatázy.
Vynález tedy popisuje estery cyklohexanolu obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 představuje skupinu CONHSO2R14 nebo zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny vzorců
kde představuje atom kyslíku, znamená atom dusíku, a představuje atom dusíku, nebo R1 tvoří společně s R2 kruh
-2CZ 290065 B6
kde
U představuje atom kyslíku,
R2 znamená skupinu O-alkyl(Rn)n obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde n má hodnotu jedna, přičemž alkylový řetězec je nerozvětvený, rozvětvený nebo cyklický, nebo skupinu O-alkenyl(R!1)n obsahující valkenylové části 3 až 6 atomů uhlíku, kde n má hodnotu jedna, přičemž alkenylový řetězec je nerozvětvený, rozvětvený nebo cyklický,
R3, R11 a R13 představují vždy fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou hydroxylovou skupinou nebo chlorem, imidazolylovou skupinu, benzoanelovanou nebo pyridinoanelovanou imidazolylovou skupinu, přičemž skupiny R3, R11 a R13 jsou stejné nebo rozdílné,
R4, R5 a R6 znamenají vždy atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, přičemž skupiny R4, R5 a R6 jsou stejné nebo rozdílné,
R8 a R9 představují vždy alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, thiazolylovou skupinu nebo jejich benzoanelovaný derivát, přičemž aromatický nebo heteroaromatický zbytek může být mono- nebo disubstituován substituenty vybranými ze souboru, zahrnujícího atom chloru, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupiny NR8R9, nebo R14 představuje zbytek vzorce
X představuje skupinu (CH2)m, kde m má hodnotu nula, jedna, dva, tři nebo čtyři, skupina CH=CH, CsC, CH2OCH2 nebo CH2SCH2,
Y znamená skupinu (CH2)m, kde m má hodnotu nula, jedna, dva, tři nebo čtyři, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR8,
Z představuje skupinu (CH2)m, kde m má hodnotu nula, jedna, dva, tři nebo čtyři, atom síry, atom kyslíku, nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu S-alkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu CH=CH, CH=CF, CH=CC1, CH=CBr, CH2-C(O), CH2-CHF, CH2-CHC1, CH2-CHBr, CH2-CHI, cykloalkylenovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, cykloalkenylenovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, skupinu COOR7, C=C,
-3CZ 290065 B6 nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu CH=C(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu CH=C(CN), CH=C(R13) nebo NR8,
R7 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, a
R16 znamená skupinu alkyl(Rn)n obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž n má hodnotu jedna, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I obsahují řadu center stereoizomerie. Vynález se týká všech možných enantiomerů a diastereomerů. Všechny jsou zahrnuty v obecném vzorci I.
Pokud není uvedeno jinak, platí pro výše a níže uvedené významy, že:
Alkylové a alkoxylové zbytky uvedené ve významu symbolů R7, R8, R9, R16 a Z jsou s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Alkylové a alkenylové skupiny uvedené ve významu symbolů R2 a R14 jsou s přímým řetězcem, s rozvětveným řetězcem, nebo jsou cyklické, přičemž kruh může tvořit také pouze část zbytku. Kromě toho může být jedna ze skupin CH2 nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou SO, SO2 nebo NR8.
Nenasycené zbytky jsou nenasycené jednou nebo vícenásobně.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou, pokud obsahují karboxylovou skupinu, tvořit soli s anorganickými nebo organickými bázemi. Výhodné jsou soli s anorganickými bázemi, zejména fyziologicky přijatelné soli s alkalickými kovy, zejména soli se sodíkem a draslíkem.
Sloučeniny obecného vzorce I inhibují u savců systém glukóza-6-fosfatázy jater. Tyto sloučeniny jsou proto vhodné jako léčiva. Vynález tedy zahrnuje také léčiva na bázi sloučenin obecného vzorce I, popřípadě ve formě fyziologicky přijatelných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli lze tedy použít k léčení chorob, které jsou spojeny se zvýšenou aktivitou systémů glukóza-6-fosfatázy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli lze tedy také použít k léčení chorob, které jsou spojeny se zvýšenou produkcí glukózy v játrech.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli lze rovněž použít k léčení cukrovky typu II (cukrovky nezávisející na inzulínu nebo stařecké cukrovky).
Vynález dále zahrnuje použití sloučenin obecného vzorce I, popřípadě jejich solí, k výrobě léčiva k léčení cukrovky a jiných onemocnění, která se vyznačují zvýšeným vytvářením glukózy v játrech, nebo zvýšenou aktivitou systému glukóza-6-fosfatázy.
Působení sloučenin podle vynálezu na systém glukóza-6-fosfatázy se zkoumá v enzymovém testu s mikrosomy jater. Pro přípravu mikrosomové frakce obsahující glukóza-6-fosfatázu se použijí čerstvá játra ze samců krys (Wistar) a zpracují se, jak je popsáno v literatuře (Canfíeld, W. K. a Arion, W. J„ J. Biol. Chem. 263, 7458 až 7460, (1988)). Tuto mikrosomovou frakci lze při teplotě -70 °C uchovávat minimálně po dobu dvou měsíců, aniž by došlo k významné ztrátě aktivity.
Důkaz aktivity glukóza-6-fosfatázy se provede jak je uvedeno v literatuře (Arion, W. J. vMethods Enzymol. 174, Academie Press 1989, strana 58 až 67) pomocí stanovení fosfátu
-4CZ 290065 B6 uvolňovaného z glukóza-6-fosfátu. 0,1 ml směsi používané v testu obsahuje glukóza-6-fosfát v koncentraci 1 mmol / 1, testovanou látku, 0,1 mg mikrosomové frakce a HEPES-pufr (4—(2— hydroxyethyl)piperazin-l-ethansulfonovou kyselinu) v koncentraci 100 mmol / 1, hodnota pH činí 7,0. Reakce se zahájí přidáním enzymu. Po uplynutí 20 minut při teplotě místnosti se 5 reakce ukončí přidáním 0,2 ml fosfátového činidla. Směs se inkubuje po dobu 30 minut při teplotě 37 °C, a nakonec se změří absorpce (A) modré barvy při 570 nm. Inhibiční účinnost testované látky vyjádří srovnáním s kontrolní reakcí, která neobsahuje testovanou látku, podle vzorce
A (kontrola) - A (testovaná látka) procento potlačení = --------------------------------x 100
A (kontrola)
Poté se vyjádří inhibiční účinnost testované látky jako funkce použité koncentrace testované 15 látky, a z toho se vypočítá koncentrace potřebná pro 50% potlačení aktivity enzymu (IC5o).
V případě následujících sloučenin se získají tyto hodnoty IC50:
| Sloučenina | IC50 (pm) |
| 4 | 0,02 |
| 9 | 0,3 |
| 19 | 0,8 |
Dalším předmětem vynálezu je léčivo, které obsahuje jednu nebo více sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I nebo/a jejich farmakologicky přijatelných solí.
Léčiva se vyrobí pomocí o sobě známých postupů, které jsou pro odborníka běžné. Jako léčivo se farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu (účinné látky) buďto jako takové, nebo 25 zejména v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, začleňují do formy tablet, dražé, kapslí, čípků, emulzí, suspenzí, granulí, prášků, roztoků nebo preparátů s postupným uvolňováním účinné látky, přičemž obsah účinné látky výhodně činí 0,1 až 95 %.
Které pomocné látky jsou vhodné pro požadovanou formulaci léčiva je odborníkovi zřejmé na 30 základě jeho odborných znalostí. Vedle rozpouštědel, pojidel gelů, základů pro čípky, pomocných látek pro vytváření tablet a jiných nosičů účinných látek je možné použít například antioxidační činidla, dispergátory, emulgátory, činidla proti pěnění, činidla ovlivňující chuť, konzervační činidla, pomocná rozpouštědla nebo barviva.
Účinné látky lze aplikovat místně, orálně, parenterálně nebo intravenózně, přičemž výhodný způsob aplikace závisí na léčené chorobě. Výhodné je orální podávání.
Pro orální aplikační formy se účinné sloučeniny smísí spro ně vhodnými přídavnými látkami, jako jsou nosiče, stabilizátoiy nebo inertní ředidla a obvyklými způsoby se začlení do vhodných 40 lékových forem, jako jsou tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče je možné použít například arabskou gumu, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukózu nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Může se provádět příprava granulátu jak suchou tak vlhkou cestou. Jako olejové nosiče nebo ředidla přicházejí v úvahu rostlinné nebo 45 živočišné oleje, jako je slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikace se účinné sloučeniny nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, pokud je to žádoucí společně spro ně běžnými látkami jako pomocnými rozpouštědly, emulgátory nebo dalšími pomocnými látkami upraví do formy roztoku, suspenze 50 nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok soli nebo
-5CZ 290065 B6 alkohol, například ethanol, propanol, glycerin, a kromě toho také cukerné roztoky, jako je roztok glukózy nebo mannitolu, nebo také směsi různých rozpouštědel.
Jako farmaceutické prostředky pro místní a lokální použití jsou vhodné oční kapky, které obsahuje účinnou sloučeninu ve vodnému nebo olejovém roztoku. Pro použití do nosu jsou vhodné aerosoly a spraye, jakož i hrubé prášky, které se rychlým vdechnutím přijmou do nosních dírek, a zejména nosní kapky, které obsahují účinnou sloučeninu ve vodném nebo olejovém roztoku.
Dávkování podávané účinné látky obecného vzorce I a to, jak často se podává, závisí na intenzitě účinku a době účinku použité sloučeniny podle vynálezu, kromě toho též na druhu léčené choroby a síle jejích projevů, jakož i na pohlaví, věku, hmotnosti a individuálních potřebách léčeného savce. V průměru leží doporučená denní dávka sloučeniny podle vynálezu u savce o hmotnosti přibližně 75 kg-v první řadě člověka - v rozmezí od zhruba 1 do 500 mg, zejména od zhruba 10 do 250 mg, přičemž je možné v případě potřeby aplikaci provádět ve více dávkách za den, a popřípadě mohou být dávky též nižší nebo vyšší.
Výrobu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I objasňují následující příklady provedení vynálezu. Termín teplota místnosti označuje teplotu od 20 do 25 °C.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava sloučeniny 2 ze sloučeniny 1
3,7 g (0,054 mol) karboxylové kyseliny 1 (výroba srov. evropská patentová přihláška č. 93 114 261.6, postup A reakčního schématu, prvek 68B) se rozpustí ve 36 ml bezvodého dimethylformamidu, při teplotě místnosti v atmosféře argonu se přidá 1,81 g (0,011 mol) N,N'-karbonyl-di(l,2,4-triazolu) a směs se zahřívá po dobu 1,5 hodiny na teplotu 50 až 60 °C. Po ochlazení se 0,15M roztok sloučeniny 2 použije bez dalšího zpracování v následujícím reakčním stupni.
-6CZ 290065 B6
Příprava sloučeniny 3 ze sloučeniny 2
0,057 g (0,006 mol) methansulfonamidu se rozpustí ve 3 ml bezvodého dimethylformamidu a při teplotě místnosti se přidá 0,02 g (0,0066 mol) 80% natriumhydridu v oleji. Suspenze se míchá po dobu 45 minut při teplotě 50 až 60 °C. Poté se při této teplotě po kapkách přidá 3,1 ml (0,00047 mol) 0,15M roztoku triazolu2. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C. Poté se reakční směs přidá do nasyceného roztoku chloridu amonného, přičemž se vysráží produkt 3 ve formě amorfní pevné látky. Sraženina se odsaje, promyje destilovanou vodou a takto získaná pevná látka se suší po dobu 3 hodin při tlaku 1,33 Pa a teplotě 40 °C nad chloridem vápenatým. Získá se 0,248 g sloučeniny 3.
Příprava sloučeniny 4 ze sloučeniny 3
0,24 g (0,000316 mol) cyklohexylidenketalu 3 se vnese do 10 ml dioxanu a při teplotě místnosti se za intenzivního míchání přidá 1,6 ml (0,0032 mol) 2M kyseliny chlorovodíkové. Čirý roztok se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 až 60 °C. Poté se reakční roztok ochladí na teplotu 10 až 20 °C a pH reakčního roztoku se titrováním 1M hydroxidem sodným upraví na hodnotu 3, roztok se naředí 20 ml destilované vody a reakční směs se odpařuje ve vakuu tak dlouho, až už se neoddestilovává žádný dioxan. Mícháním s vodou pomalu krystalizuje sraženina, která se odsaje a promyje vodou. Po vysušení při teplotě 40 °C ve vysokém vakuu se získá 0,18 g sloučeniny 4 ve formě bezbarvé pevné látky.
Tímto způsobem se syntetizují následující sloučeniny obecného vzorce I:
Hmotová spektrometrie (FAB) m/z: 680 (M+H)
Hmotová spektrometrie (FAB) m/z: 843 (M+H)
-8CZ 290065 B6
Hmotová spektrometrie (FAB) m/z: 855 (M+FT)
Hmotová spektrometrie (FAB) m/z: 835 (M+H+), 418 (M+2H+)
Hmotová spektrometrie (FAB) m/z: 807 (M+FÚ)
-9CZ 290065 B6
Hmotová spektrometrie (FAB) m/z; 792 (M+H)
Hmotová spektrometrie (FAB) m/z: 787 (M+H)
Hmotová spektrometrie (FAB) m/z: 630 (M+H)
Hmotová spektrometrie (FAB) m/z: 668 (M+H)
-10CZ 290065 B6
Příklad 2
Příprava sloučeniny 14 ze sloučeniny 13
5,0 g (0,012 mol) laktonu 13 (výroba srov. evropská patentová přihláška č. 93 114 261.6, postup A reakčního schématu, prvek 68B) se rozpustí v 80 ml bezvodého toluenu a při teplotě -78 °C se v atmosféře argonu přikape 10 ml (0,012 mol) 1,2M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v hexanu. Po jedné hodině při teplotě -50 °C se provede hydrolýza nasyceným roztokem ío chloridu amonného. Provede se extrakce ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Organická fáze se odpaří ve vakuu a takto získaný laktol 14 se bez dalšího čištění použije v následujícím reakčním stupni.
- 11 CZ 290065 B6
Příprava sloučeniny 15 ze sloučeniny 14
4,6 g (0,011 mol) laktolu 14 a 0,761 g (0,011 mol) hydroxylamin-hydrochloridu se rozpustí v 50 ml methanolu. Přidá se 750 mg (0,014 mol) hydroxidu draselného. Tento roztok se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Poté se k roztoku přidá 300 ml methylterc.butyletheru, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se po vysušení síranem hořečnatým odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografícky vyčistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Získá se 3,6 g oximu 15 ve formě bezbarvé olej ovité látky.
Příprava sloučeniny 16 ze sloučeniny 15
20,0 g (0,046 mol) oximu 15 se vnese do 200 ml bezvodého dichlormethanu a přidá se 23,0 g (0,14 mol) Ν,Ν'-karbonylimidazolu. Dochází k silnému vývoji plynu. Po 14 hodinách při teplotě místnosti se k reakčnímu roztoku přidá 100 ml methanolu a roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 4 hodin. Roztok se odpaří do sucha na rotační odparce a zbytek se vyjme methylterc.butyletherem. Organická fáze se promyje směsí vody a O,1M roztoku hydrogensíranu draselného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatograficky vyčistí na silikagelu s velikostí částic silikagelu 35 až 70 pm za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 5 jako elučního činidla s tím, že na konci se podíl n-heptanu sníží na poměr 1 : 3. Získá se 12,9 g nitrilu 16 ve formě bezbarvé olejovité látky.
Příprava sloučeniny 17 ze sloučeniny 16
12,9 g (0,0286 mol) nitrilu 16 se rozpustí ve 250 ml bezvodého toluenu a zahřívá na teplotu 110 °C. V průběhu tří dnů se po 24 hodinách přidává vždy 5,89 g (0,0286 mol) trimethylcínazidu. Poté se reakční roztok odpaří ve vakuu a k odparku se za intenzivního míchání přidá 50 ml 10M hydroxidu sodného a 20 ml tetrahydrofuranu. Vznikající sodná sůl sloučeniny 17 se odsaje, suspenduje se v destilované vodě a okyselí 2M kyselinou octovou. Provede se extrakce ethylacetátem, spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Získá se 7,7 g
Příprava výchozí sloučeniny B ze sloučeniny A
274 mg (0,001 mol) karboxylové kyseliny A (výroba srov. evropská patentová přihláška č. 93 114 261.6, postup I) se v atmosféře argonu při teplotě místnosti rozpustí. Ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu a přidá se 180,4 mg (0,0011 mol) N,N'-karbonyldi(l,2,4-triazolu). Reakční roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C. Získaný roztok sloučeniny B se bez dalšího zpracování použije v následujícím reakčním stupni.
Příprava sloučeniny 18 ze sloučeniny 17
3,0 g (0,00652 mol) sloučeniny 17 se v atmosféře argonu rozpustí ve 30 ml bezvodého dimethylformamidu a při teplotě místnosti se přidá 0,70 g (0,023 mol) 80% disperze natriumhydridu
- 12CZ 290065 B6 v oleji. Po jedné hodině se přikape 157 ml (0,0078 mol) 0,5M roztoku sloučeniny B v dimethylformamidu a směs se opět míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Poté se reakční roztok přidá do nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Smíchané organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se chromatograficky vyčistí na silikagelu o velikosti částic 35 až 70 pm za použití směsi ethylacetátu, n-heptanu, methanolu a ledové kyseliny octové v poměru 30 : 10 : 2 : 1 jako elučního činidla. Získá se ester 18 ve formě amorfní pevné látky.
Příprava sloučeniny 19 ze sloučeniny 18
3,8 g (0,0053 mol) cyklohexylidenové sloučeniny 18 se vyjme 150 ml dioxanu a za míchání se přidá 10 ml (0,02 mol) 2M kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 60 °C. Poté se upraví hodnota pH reakčního roztoku 18 ml IN hydroxidu sodného na 3 a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Odparek se vyjme ethylacetátem a vzniklá sraženina se odfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatograficky vyčistí na silikagelu o velikosti částic 35 až 70 pm za použití směsi ethylacetátu, methanolu, vody a ledové kyseliny octové v poměru 4:1 : 1 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se 2,5 g sloučeniny 19 ve formě bezbarvého amorfní pevné látky.
Tímto způsobem se syntetizují následující sloučeniny obecného vzorce I:
Hmotová spektrometrie (FAB) m/z: 627 (M+Ff)
Hmotová spektrometrie (FAB) m/z: 515 (M+FT)
- 13CZ 290065 B6
Příklad 3
Příprava sloučeniny 22 ze sloučeniny 21
2,26 g (0,01 mol) ketonu 21 známého z literatuiy (srov. J. C. Barrier a kol., Helv. Chim. Acta 66, 296 (1983)) a 4,29 g (0,025 mol) 3-fenylpropylamin-hydrochloridu se v atmosféře argonu vnese do 5 ml methanolu a 3 ml destilované vody. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a přikape se roztok 1,63 g (0,025 mol) kyanidu draselného ve 4 ml destilované vody. Reakční směs se míchá po dobu io 4 hodin při teplotě 0 °C a po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a poté se za míchání vnese do směsi ledu a vody a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se třikrát promyjí destilovanou vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Získá se 5,0 g surového produktu 22, který se použije bez dalšího čištění v následujícím reakčním stupni.
-14CZ 290065 B6
Příprava sloučeniny 23 ze sloučeniny 22
3,7 g (0,01 mol) kyanosloučeniny 22 se rozpustí v 8 ml ledové kyseliny octové a za míchání při teplotě místnosti se přidá roztok 1,62 g (0,02 mol) kyanátu draselného ve 4 ml destilované vody. Reakční roztok se míchá po dobu 75 minut při teplotě místnosti a poté se vnese do směsi ledu a vody, dvakrát se extrahuje ethylacetátem a smíchané organické fáze se promyjí jednou destilovanou vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Po usušení síranem hořečnatým se organická fáze odpaří ve vakuu, takto získaný olejovitý odparek se rozpustí ve 4 ml dioxanu a k tomuto roztoku se za míchání přidá 10 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Po jedné hodině míchání při teplotě 55 °C se reakční směs vylije do směsi ledu a vody a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí třikrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Olejovitý odparek se chromatografícky vyčistí na silikagelu o velikosti částic 35 až 70 pm za použití směsi ethylacetátu, n-heptanu, methanolu a ledové kyseliny octové v poměru 20 : 10 : 2 : 1 jako elučního činidla. Získá se 0,36 g produktu 23.
Příprava sloučeniny 24 ze sloučeniny 23
0,36 g (0,00106 mol) sloučeniny 23 se rozpustí v 1,09 ml (0,0106 mol) dimethoxypropanu a 20 ml bezvodého dichlormethanu. Přidá se 26 mg (10mol%) pyridin-para-toluen-sulfonátu. Směs se zahřívá po dobu 45 minut na teplotu 40 °C. Poté se reakční roztok přidá k nasycenému roztoku hydrogensíranu sodného, extrahuje se ethylacetátem a smíchané organické fáze se vysuší síranem hořečnatým. Zbytek se chromatografícky vyčistí na silikagelu o velikosti částic 35 až 70 pm za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Získá se 0,24 g sloučeniny 24 jako bezbarvé pevné látky.
Příprava sloučeniny 25 ze sloučeniny 24
230 mg (0,0006 mol) hydroxysloučeniny 24 se rozpustí v 10 ml bezvodého dimethylformamidu a při teplotě místnosti v atmosféře argonu se přidá 55 mg (0,00184 mol) 80% disperze natriumhydridu v oleji. Po 30 minutách při teplotě místnosti se přikape 22 ml 0,5M roztoku sloučeniny B v dimethylformamidu. Po dalších 30 minutách při této teplotě se získá čirý roztok, ke kterému se přidá nasycený roztok chloridu amonného, přičemž se vysráží produkt 25 ve formě amorfní pevné látky. Tento produkt se odsaje a vysuší ve vakuu. Získá se 310 mg sloučeniny 25.
Příprava sloučeniny 26 ze sloučeniny 25
290 mg (0,00047 mol) sloučeniny 25 se rozpustí ve 30 ml dioxanu a při teplotě místnosti se za intenzivního míchání přidají 4 ml (0,008 mo!) 2M kyseliny chlorovodíkové. Po dvou hodinách míchání při teplotě 50 °C se reakční roztok ochladí na teplotu 10 až 20 °C a pH se upraví titrací 1M hydroxidem sodným na hodnotu 3. Roztok se odpaří ve vakuu, olejovitý odparek se vyjme isopropanolem, sůl ve formě sraženiny se odfiltruje a filtrát se opět odpaří ve vakuu. Zbytek se smíchá s methylterc.butyletherem a amorfní sraženina se odsaje. Po usušení ve vakuu se získá 140 mg sloučeniny 26, která je koncovým produktem obecného vzorce I
-15CZ 290065 B6
Hmotová spektrometrie (FAB) m/z: 581 (M+tT)
-16CZ 290065 B6
OTHP
Cl HO OH
-17CZ 290065 B6
Legenda:
zkratka THP ve výše uvedených vzorcích označuje tetrahydropyranolovou skupinu
Příprava sloučeniny 28 ze sloučeniny 27
26,4 g (14,5 ml, 0,161 mol) 2-bromthiazolu se v atmosféře argonu rozpustí v 500 ml bezvodého diethyletheru a při teplotě -78 °C se přikape 107,5 ml 1,5M roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -78 °C a poté se přikape roztok 25,0 g (0,081 mol) ketonu 27 (srov. evropská patentová přihláška č. 92 114 260.8, schéma vzorců 4, sloučenina 23B) v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční roztok se nechá v průběhu 30 minut ohřát na teplotu -30 °C. Poté se reakční roztok přidá k roztoku chloridu amonného, extrahuje se ethylacetátem, smíchané organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Organická fáze se odpaří ve vakuu a odparek se chromatografícky vyčistí na silikagelu o velikosti částic 35 až 70 pm za použití směsi ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Získá se 23,3 g (77 %) sloučeniny 28 ve formě husté olejovité látky.
Příprava sloučeniny 30 ze sloučeniny 28
15,0 g (0,038 mol) alkoholu 28 se rozpustí ve 250 ml bezvodého dimethylformamidu a při teplotě 0 až 10 °C se přidá 1,5 g (0,05 mol) natriumhydridu. Směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě 10 °C, poté se ochladí na teplotu 0 °C a přikape se 13,2 g (0,057 mol) cis-3-(4-chlorfenyl)propenylbromidu (sloučenina 29) rozpuštěného ve 30 ml bezvodého dimethylformamidu. Reakční roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu 2 hodin. Poté se reakční roztok přidá k nasycenému roztoku chloridu amonného, extrahuje se ethylacetátem a smíchané organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se organická fáze odpaří ve vakuu a chromatografícky se vyčistí na silikagelu o velikosti částic 35 až 70pm za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Získá se 19,0 g thiazolu 30 ve formě husté olejovité látky.
Příprava sloučeniny 31 ze sloučeniny 30
56,6 ml 1,1M roztoku diethylzinku v toluenu se při teplotě 0 °C v atmosféře argonu přikape do 250 ml bezvodého dichlormethanu a poté se při teplotě 0°C přidá 9,0 ml (0,125 mol) chlorjodmethanu. Reakční roztok se míchá po dobu 30 minut při stejné teplotě a poté se přikape 17,0 g (0,031 mol) olefmu 30, rozpuštěného ve 30 ml bezvodého dichlormethanu. Směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Po dvou hodinách se reakční roztok přidá k nasycenému roztoku chloridu amonného, extrahuje se ethylacetátem a smíchané organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se organická fáze odpaří ve vakuu a odparek se smíchá s methylterc.butyletherem. Sraženina se odfiltruje (jako vedlejší reakce proběhla methylace dusíku v thiazolovém kruhu) a filtrát se znovu odpaří. Získá se 4,2 g (24 %) sloučeniny 31 ve formě hustě olejovité látky.
Příprava sloučeniny 32 ze sloučeniny 31
4,2 g (0,008 mol) sloučeniny 31 se rozpustí ve 100 ml methanolu a 150 ml dichlormethanu a při teplotě místnosti se přidá 0,7 g (0,003 mol) pyridinium-p-toluensulfonátu. Čirý roztok se nechá stát po dobu 14 hodin při teplotě místnosti, přidá se 20 ml IN roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tato směs se odpařuje tak dlouho, až zbývá již jen vodná fáze. Tato fáze se extrahuje ethylacetátem, smíchané organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografícky vyčistí na silikagelu o velikosti částic 35 až 70 pm za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,82 g (51 %) sloučeniny 32 ve formě bezbarvé olejovité látky.
-18CZ 290065 B6
Příprava sloučeniny 33 ze sloučeniny 32
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 2 pro výrobu sloučeniny 19 ze sloučeniny 17 se ze sloučeniny 32 dvoustupňové získá sloučeniny 33 obecného vzorce I ve formě amorfní pevné látky.
Hmotová spektrometrie (FAB) m/z: 542 (M+H+)
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (6)
1. Estery cyklohexanolu obecného vzorce I (I), ve kterém
R1 představuje skupinu CONHSO2R14 nebo zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny vzorců
N—V kde
E představuje atom kyslíku,
V znamená atom dusíku, a
W představuje atom dusíku, nebo R1 tvoří společně s R2 kruh
-19CZ 290065 B6
I
R2 znamená skupinu O-alkyl(RH), obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde n má hodnotu jedna, přičemž alkylový řetězec je nerozvětvený, rozvětvený nebo cyklický, nebo skupinu O-alkenyl(Rn), obsahující valkenylové části 3 až 6 atomů uhlíku, kde n má hodnotu jedna, přičemž alkenylenový řetězec je nerozvětvený, rozvětvený nebo cyklický,
R3, R11 a R13 představují vždy fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou hydroxylovou skupinou nebo chlorem, imidazolylovou skupinu, benzoanelovanou nebo pyridinoanelovanou imidazolylovou skupinu, přičemž skupiny R3, R11 a R13 jsou stejné nebo rozdílné,
R4, R5 a R6 znamenají vždy atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, přičemž skupiny R4, R5 a R6 jsou stejné nebo rozdílné,
R8 a R9 představují vždy alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naffylovou skupinu, thiazolylovou skupinu nebo jejich benzoanelovaný derivát, přičemž aromatický nebo heteroaromatický zbytek může být mono- nebo disubstituován substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom chloru, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupiny NR8R9, nebo R14 představuje zbytek vzorce
X představuje skupinu (CH2)m, kde m má hodnotu nula, jedna, dva, tři nebo čtyři, skupinu CH=CH, CsC, CH2OCH2 nebo CH2SCH2,
Y znamená skupinu (CH2)m, kde m má hodnotu nula, jedna, dva, tři nebo čtyři, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR8,
Z představuje skupinu (CIL)™, kde m má hodnotu nula, jedna, dva, tři nebo čtyři, atom síry, atom kyslíku, nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu S-alkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu CH=CH, CH=CF, CII=CC1, CH=CBr, CH2-C(O), CH2-CHF, CH2-€HC1, CH2-CHBr, CH2-CHI, cykloalkylenovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, cykloalkenylenovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, skupinu COOR7, C=C,
-20CZ 290065 B6 nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu CH=C(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu CH=C(CN), CH=C(R13) nebo NR8,
R7 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, a
R16 znamená skupinu alkyl(Rn), obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž n má hodnotu jedna, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
2. Estery cyklohexanolu obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k léčení chorob, které jsou spojeny se zvýšenou aktivitou systému glukóza-6-fosfatázy.
3. Estery cyklohexanolu obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k léčení chorob, které jsou spojeny se zvýšenou produkcí glukózy v játrech.
4. Estery cyklohexanolu obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k léčení cukrovky typu II, tedy na inzulínu nezávislé cukrovky nebo stařecké cukrovky.
5. Použití esterů cyklohexanolu obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiv pro léčení cukrovky a jiných onemocnění, která se vyznačují zvýšeným vytvářením glukózy v játrech, nebo zvýšenou aktivitou systému glukóza-6-fosfatázy.
6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje ester cyklohexanolu obecného vzorceI podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4404848A DE4404848A1 (de) | 1994-02-16 | 1994-02-16 | Substituierte Cyclohexanolester, ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und pharmazeutische Präparate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ37995A3 CZ37995A3 (en) | 1995-09-13 |
| CZ290065B6 true CZ290065B6 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=6510346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1995379A CZ290065B6 (cs) | 1994-02-16 | 1995-02-14 | Substituované estery cyklohexanolu, jejich použití k léčení chorob a léčiva, která je obsahují |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5567725A (cs) |
| EP (1) | EP0672660B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07258220A (cs) |
| KR (1) | KR100360128B1 (cs) |
| CN (1) | CN1051298C (cs) |
| AT (1) | ATE309222T1 (cs) |
| AU (1) | AU679305B2 (cs) |
| CA (1) | CA2142556A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ290065B6 (cs) |
| DE (2) | DE4404848A1 (cs) |
| ES (1) | ES2250966T3 (cs) |
| FI (1) | FI950649L (cs) |
| HU (1) | HUT73631A (cs) |
| IL (1) | IL112655A (cs) |
| NO (1) | NO305754B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ270490A (cs) |
| PL (1) | PL178970B1 (cs) |
| RU (1) | RU2135465C1 (cs) |
| SG (1) | SG46690A1 (cs) |
| TW (1) | TW295578B (cs) |
| ZA (1) | ZA951220B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2447475A1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Chu-Biao Xue | Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
| US9505728B2 (en) | 2012-03-09 | 2016-11-29 | Inception 2, Inc. | Triazolone compounds and uses thereof |
| SG11201504622PA (en) | 2012-12-20 | 2015-07-30 | Inception 2 Inc | Triazolone compounds and uses thereof |
| KR20160048988A (ko) | 2013-09-06 | 2016-05-04 | 인셉션 2 인코퍼레이티드 | 트라이아졸론 화합물 및 이의 용도 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4202184A1 (de) * | 1992-01-28 | 1993-07-29 | Hoechst Ag | Substituierte salicylaldehyde zur behandlung von krankheiten |
| TW399041B (en) * | 1992-09-09 | 2000-07-21 | Hoechst Ag | Substituted cyclohexane derivatives, the preparation and the use for treating diseases |
| TW255880B (cs) * | 1992-09-09 | 1995-09-01 | Hoechst Ag |
-
1994
- 1994-02-16 DE DE4404848A patent/DE4404848A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-01-11 TW TW084100195A patent/TW295578B/zh active
- 1995-02-09 ES ES95101747T patent/ES2250966T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-09 SG SG1996008408A patent/SG46690A1/en unknown
- 1995-02-09 AT AT95101747T patent/ATE309222T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-09 EP EP95101747A patent/EP0672660B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-09 DE DE59511025T patent/DE59511025D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-14 CN CN95101511A patent/CN1051298C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-14 RU RU95101840/04A patent/RU2135465C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-02-14 NZ NZ270490A patent/NZ270490A/en unknown
- 1995-02-14 AU AU12255/95A patent/AU679305B2/en not_active Ceased
- 1995-02-14 US US08/388,511 patent/US5567725A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-14 FI FI950649A patent/FI950649L/fi unknown
- 1995-02-14 CZ CZ1995379A patent/CZ290065B6/cs unknown
- 1995-02-15 IL IL11265595A patent/IL112655A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-02-15 CA CA002142556A patent/CA2142556A1/en not_active Abandoned
- 1995-02-15 NO NO950564A patent/NO305754B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-02-15 PL PL95307284A patent/PL178970B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-02-15 KR KR1019950002773A patent/KR100360128B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-15 JP JP7026359A patent/JPH07258220A/ja not_active Abandoned
- 1995-02-15 HU HU9500456A patent/HUT73631A/hu unknown
- 1995-02-15 ZA ZA951220A patent/ZA951220B/xx unknown
-
1996
- 1996-07-19 US US08/684,240 patent/US5629311A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 US US08/763,364 patent/US5719170A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69835688T2 (de) | Substituierte anilide | |
| DE69909818T2 (de) | Pyrazolopyimidinon-derivate zur behandlung von impotenz | |
| EP0684241B1 (fr) | N-pyridyl carboxamides et dérivés, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0587088B1 (de) | Substituierte Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten | |
| CZ284995B6 (cs) | Substituované cyklohexanové deriváty, použití těchto derivátů k léčení nemocí a léčiva tyto deriváty obsahující | |
| US4505921A (en) | Sulfonylurea compounds and their use in treating diabetes | |
| US4359474A (en) | 1-Phenyl-pyrazole derivatives as glucagon inhibitors | |
| JPH01131156A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| US4590205A (en) | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes | |
| CZ290065B6 (cs) | Substituované estery cyklohexanolu, jejich použití k léčení chorob a léčiva, která je obsahují | |
| US3836656A (en) | Substituted purines as hypolipidemics | |
| US4977181A (en) | Tromethamine salt of 1-methyl-beta-oxo-alpha-(phenylcarbamoyl)-2-pyrrolepropionitrile | |
| DE3000519A1 (de) | Sulfonamido-alkansaeuren, ihre verwendung und herstellung sowie sie enthaltende arzneimittel | |
| US5336687A (en) | Inhibition of bone loss by 4-aryloxy-5-hydroxy-2(5H)-furanones | |
| US4612317A (en) | Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases | |
| US3767800A (en) | Substituted ribofuranosides as hypolipidemics | |
| US4092322A (en) | 1-Benzoxepino[4,3-c]pyridines | |
| DE4411660A1 (de) | Verwendung von Xanthinderivaten zur Reduktion der pathologischen Hyperreagibilität eosinophiler Granulozyten, neue Xanthinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE3413876A1 (de) | Arzneimittel | |
| SK5512002A3 (en) | Use of 2-imidazolyl substituted carbinols for production of a medicament for treatment or prophylaxis of disease states as a result of ischaemic conditions | |
| KR100473967B1 (ko) | 캐테콜 카르복실아미드 유도체 및 그를 함유한 약제학적 조성물 | |
| DE69116680T2 (de) | Imidazol-2-yl-derivate von bicyclischen verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
| NO780473L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av indolylglykokasyrederivater | |
| DE19920815A1 (de) | 1-(p-Thienylbenzyl)-Imidazole als Agonisten von Angiotensin-(1-7)-Rezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| JPH04244070A (ja) | アルドース還元酵素阻害作用を有するテトラゾール酢酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |