-
-
Sulfonamido-alkansäuren, ihre Verwendung und Herstellung
-
sowie sie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung
betrifft w-[2-(N-Niederalkyl-sulfonamido)-phenylJ-alkan säuren, ihre Verwendung
und Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel.
-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der pharmazeutischen
Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet.
-
2-Benzolsulfonamido-phenylessigsäuren mit antiinflammatorischer und
immunsuppressiver Wirkung werden in der US-Patentschrift US-PS 3 629 320 beschrieben.
Nach Jeney und Zsolnai EZbl.Bakteriol.Parasitenk., Abt. I.
-
Orig. 195 , No. 2, 251-53(1965)] besitzen halogenierte Benzolsulfanilide
eine bakteriostatische und fungiostatische Wirkung, die durch N-Alkylierung verloren
geht. Oberraschenderweise wurde nun gefunden, daß N-alkylierte #-(2-Benzolsulfonamidophenyl)-alkansäuren
wertvolle pharmakologische Wirkungen aufweisen, die sich von denen der korrespondierenden
Essigsäuren deutlich unterscheiden.
-
Gegenstand der Erfindung sind w-C2-Niederal kyl-sulfonamido) phenyll
alkansäuren der allgemeinen Formel I worin
n eine positive ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,
eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylmercaptogruppe,
eine Trifluormethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine
Niederalkoxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe bedeutet, R3
eine Niederalkylgruppe bedeutet, R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe,
eine Niederalkylgruppe,
eine Niederalkoxygruppe, eine Phenylgruppe,
eine Niederalkylcarbonylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R6 ein Wasserstoffatom, ein
Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen
oder organischen Basen.
-
Als Halogenatome kommen Fluor, vorzugsweise Brom oder Chlor, insbesondere
Chlor in Betracht. Niederalkyl-, Nieder-alkoxy--.bzw. Niederalkylmercaptogruppe
sind solche, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten. Als Niederalkylgruppen seien
genannt geradkettige Alkylreste, wie der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylrest,
von denen die mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind, und verzweigte Alkylreste,
ie der Isopropyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder Neopentylrest, von denen die mit
4 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Bevorzugte Niederalkoxy- bzvl. Niederalkylmercaptogruppen
sind die Methoxy- bzw. Methylmercaptogruppe.
-
Als Salze kommen solche mit anorganischen oder organischen Basen in
Betracht. Pharmakologisch nicht verwendbare oder nicht verträgliche Salze werden
nach an sich bekannten Methoden in pharmakologisch, d.h. biologisch, verwendbare
oder verträgliche Salze übergeführt, die unter den erfindungsgemäßen Salzen bevorzugt
sind. Als Kationen für die Salzbildung-werden vor allem die Kationen der Alkalimetalle,
Erdalkalimetalle oder Erdmetalle verwendet, es kommen jedoch auch die entsprechenden
Kationen organischer Stickstoffbasen, wie Amine, Aminoalkanole, Aminozucker, basische
Aminosäuren etc. zur Anwendung.
-
Beispielsweise seien die Salze von Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium,
Calcium, Aluminium, Ethylendiamin, Dimethylamin, Diethylamin, Morpholin, Piperidin,
Piperazin, N-NiederalkylXz.B.Methyl)- piperazinen, Methylcyclohexylamin, Benzylamin,
Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, 2-Amino-2-methyl
propanol, 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol, Glucamin, N-Methylglucamin, Glucosamin,
N-Methylglucosamin, Lysin, Ornithin, Arginin genannt.
-
Eine Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind -[2-(N-Niederalkyl-sulfonamido)-phenyl]-alkansäuren
der allgemeinen Formel I*
worin n* eine positive ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom,
ein Chloratom, ein Bromatom, eine Niederalkylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine
Phenylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine
Methylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet, R3* eine geradkettige Niederalkylgruppe
bedeutet, R4* ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine
Niederalkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Phenylgruppe
oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R5* ein Wasserstoffatom, ein Chloratom
oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder
eine Niederalkylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen
Basen.
-
Eine weitere Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind
solche der allgemeinen Formel I**
worin n** eine positive ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, R¹**
ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, ein Chloratom, ein Bromatom
oder eine Phenylgruppe bedeutet, R2** ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine
Methylgruppe bedeutet, R3** eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4** ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe
oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R5** ein Wasserstoffatom, ein Chloratom
oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder
eine Niederalkylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen
Basen.
-
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der allgemeinen
Formel I***
worin n*** 2 oder 3 bedeutet, ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methylgruppe
oder eine Methoxygruppe bedeutet, ein ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
bedeutet, q*** R³*** eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet, R4*** ein
Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeutet, R5*** ein Wasserstoffatom oder ein
Chloratom bedeutet, R6*** ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeutet, und ihre
pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
-
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der
allgemeinen Formel I****
worin n**** 2 oder 3 bedeutet, ein ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methylgruppe
oder eine Methoxygruppe bedeutet, R²**** ein Wasserstoffatom bedeutet, R³**** eine
Methylgruppe bedeutet, R4**** ein Wasserstoffatom oder-eiT Chloratom bedeutet, Wasserstoffatom
R5**** ein oder ein Chloratom bedeutet, R6**** ein Wasserstoffatom bedeutet, und
ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
-
Als Beispieleerfindungsgemäßer Verbindungen seien die folgenden Säuren
und Salze genannt: 4-[2-(N-Ethyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-6-methoxyphenyl]-buttersäure,
4-[5-Brom-2-(N-methyl-4-fluorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure, 4-[4-Methyl-2-(N-ethyl-2,3,4-trichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure,
5-[2-(N-Methyl-4-methoxybenzolsulfonamido)-phenyl]-valeriansäure, 4-[5-Methoxy-2-(N-methyl-4-brombenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure,
3-[5-Methyl-2-(N-ethyl-2,5-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure, 3-[5-Chlor-2-(N-methyl-4-methoxybenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure,
5-[2-(N-Ethyl-p-toluolsulfonamido)-phenyl]-valeriansäure, 6-[5-(Methoxy-2-(N-methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-capronsäure,
6-[4-Methoxy-2-(N-methyl-2,4,5-trichlorbenzolSulfonamido)-phenyl]-capronsäure.
-
Als erfindungsgemäße Verbindungen, die sich durch interessante Wirkungen
auszeichnen, seien genannt: 4-[2-(N-Methyl-4-methylbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure,
4-[2-(N-Methyl-2,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure, 4-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]buttersäure,
4-[2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure, 3-[2-(N-Methyl-4-methylbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure,
3-[2-(N-Methyl-2,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure, 3-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure,
3-[2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure und ihre pharmakologisch
verträglichen Salze.
-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften auf, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie wirken hypoglycämisch
und hemmen die Glukosebildung in der Leber.
-
Aufgrund ihrer vorteilhaften Wirksamkeit sind die ;- 2-(N-Niederalkyl-sulf9namido)-phenyl]-alkansäuren
I, ihre Salze bzw. ihre Ausgestaltungen I*, I**, I*** und I**** zur Behandlung und
Prophylaxe von Krankheiten, die auf Störungen des Glucosestoffwechsels beruhen,
geeignet. Beispielsweise werden behandelt prädiabetische Zustände zur Verhinderung
der Manifestation des Diabetes, manifester Diabetes, z.B. Erwachsenendiabetes, labiler
Diabetes von Jugendlichen. Ferner werden die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt
zur Prophylaxe von koronaren, cerebralen und peripheren Durchblutungsstörungen,
diabetischer Angio- oder Retinopathie.
-
Gegenstand der Erfindung ist daher auch eine Methode zur Bekämpfung
der angegebenen Krankheiten durch Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen.
-
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen
Verbindungen bei der Bekämpfung der angegebenen Krankheiten. Gegenstand der Erfindung
ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung
eines Arzneimittels gegen die angegebenen Krankheiten.
-
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine
oder mehrere der w-E2-(N-Niederalkyl-sulfonamido)-phenyl]-alkansäuren der allgemeinen
Formel t worin
n eine positive ganze Zahl. von 2 bis 5 bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,
eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylmercaptogruppe,
eine Trifluormethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine
Niederalkoxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe bedeutet, R3
eine Niederalkylgruppe bedeutet, R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe,
eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Phenylgruppe, eine Niederalkyl-carbonylgruppe
oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom
oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder
eine Niederalkylgruppe bedeutet, und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze
mit anorganischen oder organischen Basen enthalten.
-
Ausgestaltungen der Arzneimittel sind solche, die u-E2-(N-Niederalkyl-sulfonamido)
-phenyl]-alkansäuren der Formel I*, I**, I***, I**** oder ihrer bevorzugten Vertreter
und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen
Basen enthalten.
-
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.
Als Arzneimittel können die neuen Verbindungen als solche oder gegebenenfalls in
Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. Enthalten
die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe,
beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 1 bis 95, vorzugsweise 15 bis 85 Gewichtsprozent
der Gesamtmischung.
-
In Obereinstimmung mit der Erfindung können im humanmedizinischen
Bereich die Wirkstoffe in beliebiger Form, z.B. systemisch, angewandt werden unter
der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Blut-
oder Gewebsspiegeln an Wirkstoffen gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch
orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise
liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen
vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann
zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine
gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulats, einer Lösung, einer Emulsion
oder einer Suspension seien.
-
Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine
physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils
in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren
Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachem einer therapeutischen Einzeldosis
entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer
Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer
drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische
Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis
benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer
Tablette mit Bruchkerbe.
-
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten,
wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation, z.B. am Menschen bestimmt
sind, etwa 10 bis 1000 mg, vorteilhafterweise 50 bis 500 mg und insbesondere 100
bis 300 mg Wirkstoff.
-
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen,
den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,3 bis etwa
150 vorzugsweise 1,5 bis 75, insbesondere 3 bis 15 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls
in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten
Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen
von etwa 0,1 bis etwa 50, vorzugsweise 0,5 bis 25, insbesondere 1 bis 5 mg/kg Körpergewicht.
-
Bei einer parenteralen Behandlung, z.B. einer intravenösen oder intramusculären
Applikation können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen. Bei dieser Therapie
werden etwa 1 bis etwa 5 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht appliziert.
-
Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung
erfolgt bei Dauermedikation im allgemeinen zu festgelegten Zeitpunkten, wie 1 bis
4 mal am Tage, z.B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Bei akuten Anlässen
erfolgt die Medikation zu variierendem Zeitpunkt. Unter bestimmten Gegebenheiten
kann es erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in
Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden Individuums,
der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation
des Arzneimittles sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung
erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben
genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte
Wirkstoffmenge überschritten werden muß.
-
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und
Applikationsart der Wirkstoffe nimmt der Fachmann aufgrund seines Fachwissens vor.
-
Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen
Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern,
die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form
oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs,
eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil
in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme
durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens,
als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
-
Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche
Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wäßrige und ölige
Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
-
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat,
Natriumphosphat oder Xylit; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Calciumphosphat
oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel,
z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können
zusätzlich mit einem Oberzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß
eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt
und damit z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder eine Retardierung
erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen
Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen Verdünnungsmittel,
z.B. Paraffinöl, enthalten.
-
Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose,
Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi
oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat,
Heptadecaethylenoxycetanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat
oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel;
Süßungsmittel, z.B. Saccharin, Natriumcyclamat, enthalten.
-
Ulige Suspensionen können z.B. Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie
Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Ge-
schmacksmittel
und Antioxidantien.
-
Im Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Arzneistoffe
in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den obengenannten,
sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
-
Emulsionen können z.B. Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie Akaziengummi,
Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat,
und Süßungs- und Geschmacksmitteln enthalten.
-
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare
wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier-
oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B.
Propylen- oder Butylenglycol, enthalten können.
-
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren
der angegebenen Träger- oder Zusatzstoffe auch in mikroverkapselter Form formuliert
werden.
-
Neben den erfindungsgemäßen cj-2-(N-Niederalkyl-sulfonamido)-pheflylJ-al
kan-Säuren, in denen die Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben, und/oder
ihren Salzen können die pharmazeutischen Zubereitungen weiterhin einen oder mehrere
pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie Antidiabetika
(Sulfonamide, Sulfonylharnstoffe u.a.), z.B.
-
Carbutamid, Tolbutamid, Chlorpropamid, Glibenclamid, Glibornurid,
Glisoxepid, Gliquidon, Glymidin oder Hypolipidämika, wie Nikotinsäure sowie deren
Derivate und Salze enthalten.
-
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der
w-(2-(N-Niederalkyl-sulfonamido)-phenyl]-alkansäuren der allgemeinen Formel I bzw.
-
der Ausgestaltungen I*, I**, I***, I**** und ihrer Salze mit anorganischen
oder organischen Basen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine
u-(2-Niederalkylamino-phenyl)-alkansäure der allgemeinen Formel II
worin n, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz davon
mit einem Sulfonylderivat der al.laemeinen Formel III
worin X ein Halogenatom bedeutet und R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung
haben, in basischer Lösung acyliert und gewünschtenfalls anschließend erhaltene
freie Säuren in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Säuren überführt oder
b) eine 2-(#-[2-(N-Niederalkyl-sulfonamido)-phenyl]-alkyl)malonsäure der allgemeinen
Formel
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben und m eine positive
ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, oder ein Salz davon decarboxy-
liert
und gewünschtenfalls anschließend erhaltene freie Säuren in ihre Salze oder erhaltende
Salze in die freien Säuren überführt.
-
Die Acylierung gemäß Verfahrensvariante a) wird nach an sich bekannten
Methoden durchgeführt. Sie erfolgt beispielsweise durch Vorlage der wäßrigen basischen
Lösung der frisch hergestellten Ausgangsverbindungen II und Zugabe der Sulfonylderivale
III. Dies schließt jedoch nicht aus, daß gegebenenfalls noch andere Lösungsmittel
oder Lösungsvermittler, wie Ether, z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran oder Diether
von Polyolen, z.B.
-
Dioxan oder Diglyme, oder Ketone, z.B. Aceton, oder Amide, z.B. Dimethylformamid,
oder gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Benzol,
Toluol, Cyclohexan, Petrolether, oder weitere aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid
oder Acetonitril, zugesetzt werden. Ferner können die Säuren II, vorzugsweise in
Form eines Salzes, auch in nicht wässerigen Lösungsmitteln, z.B. Ethern, Ketonen,
Amiden, oder gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, suspendiert und in
Gegenwart von Basen mit den Sulfonylderivaten IEI, vorzugsweise den Sulfonylchloriden,
zur Reaktion gebracht werden.
-
Basische Lösungen werden vorwiegend unter Verwendung von Alkalien,
z.B.
-
Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natrium-oder
Kaliumcarbonat hergestellt. Es können dazu jedoch auch die entsprechenden Erdalkalimetallverbindungen,
z.B. Calcium- oder Bariumhydroxid, oder organische Basen, wie Tetramethylammoniumhydroxid,
eingesetzt werden. Die eingesetzte Base muß geeignet sein, den pH-Wert der Lösung
auf 7>2 bis 10, vorzugsweise 8 bis 9, einzustellen, um unerwünschte Nebenreaktionen
zu vermeiden, sonst ist die Art der eingesetzten Base von geringerer Bedeutung.
Obwohl die basischen Lösungen im allgemeinen umgehend der Acylierung zugeführt werden,
können sie bei Bedarf, z.B. zur Bereitung von Vorratslösungen, längere Zeit vor
der Acylierung aufbereitet werden.
-
Die Reaktionszeiten bzw. -temperaturen liegen im Bereich von 0,5 bis
10 Stunden bzw. 20 bis t000C; wird die Reaktion bei 50 bis 800C durchgeführt, ist
sie im allgemeinen innerhalb 1 bis 2 Stunden abgeschlossen.
-
Die Umsetzung gemäß Verfahrensweise b) erfolgt nach an sich bekannten
Methoden. Die Decarboxylierung wird z.B. durch Erhitzen auf Temperaturen von 150
bis 200°C ausgeführt. Neben der freien substituierten Malonsäure können auch ihre
Salze, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze eingesetzt werden. Vorzugsweise
werden die frisch hergestellten substituierten Malonsäuren oder die Lösungen ihrer
Salze ohne weitere Reinigung der Decarboxylierung unterworfen.
-
Die überführung der freien Säuren I in die Salze bzw. der Salze in
die freien Säuren erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden. Salze können beispielsweise
gewonnen werden, indem man freie Säuren der allgemeinen Formel I bzw. der Ausgestaltungen
I*, I**, I*** bZ bzw. I**** mit dem stöchiometrischen Äquivalent einer entsprechenden
Base umsetzt oder leicht lösliche Salze durch doppelte Umsetzung in schwer lösliche
Salze überführt oder beliebige Salze in pharmakologisch verträgliche Salze überführt.
Freie Säuren I werden durch Umsetzung der Salze mit tiineralsäuren, z.B. Salzsäure,
und Aufarbeitung erhalten.
-
Die für das erfindungsgemäße Verfahren a) einzusetzenden Phenylalkansäuren
II werden durch basische Hydrolyse entsprechender N-Niederalkyl-lactame IX in wäßrigen
oder nichtwäßrigen Medien gewonnen, die durch Alkylierung der entsprechenden Lactame
VIII mit Alkylierungsmitteln R3-V zugänglich sind. Die für die Herstellung der Phenylalkansäuren
II (worin n = 2 ist) benötigten Tetrahydrochinolin-2-one (VIII, n = 2) werden durch
Friedel-Crafts-Alkylierung von entsprechenden -Chlorpropionaniliden (V) erhalten.
Die für Phenylalkansäuren II (worin n = 3, 4 oder 5 ist) benötigten 2-Aza-benzo-Ec]-cycloheptanone
(VIII, n = 3) bzw. -cyclooctanone (VIII, n = 4) bzw. -cyclononanone (VIII, n = 5)
werden durch Ringerweiterung entsprechender Benzo-[b]-cyclohexanone (VI, n = 3)
bzw. -cycloheptanone (VI, n = 4) bzw. -cyclooctanone (VI, n = 5) hergestellt, z.B.
mit Hilfe der Schmidt-Reaktion (mit Natriumazid) oder durch 8eckmann-Umiagerung
(der entsprechenden Ketoxime VII). Es ergibt sich folgendes Reaktionsschema:
Alternativ werden die Phenylalkansäuren II (n = 3, 4 oder 5) hergestellt durch Umsetzung
von gegebenenfalls substituiertem 2-Nitrotoluol X mit einer Lithiumbase, z.B. n-Butyllithium,
anschließende Reaktion mit einem w-Halogenalkancarbonsäureniederalkylester XI ,
worin Hal ein Chlor-oder Bromatom und R7 eine Niederalkylgruppe bedeutet, katalytische
Hydrierung des Produktes XII (Umwandlung der Nitro- in eine Aminogruppe) und anschließende
Alkylierung nach bekannten Methoden. Bei der Alkylierung wird die Estergruppe verseift,
so daß man eine Lösung von II erhält, die unmittelbar weiter verwendet werden kann.
-
Die Friedel-Crafts-Alkylierung der D-Chlorpropionanilide V bzw. die
Ringerweiterung der Benzocycloalkanone VI zu den Lactamen VIII erfolgen nach bekannten
Verfahren. Zur Alkylierung werden die Lactame VIII entweder unter Feuchtigkeitsausschluß
in inerten Lösungsmitteln, wie Ethern, Dimethylformamid, Toluol, mit Natriumamid
bzw. Natriumhydrid oder mit Natronlauge und anschließend mit den üblichen Alkylierungsmitteln
R3-Y, worin R3 eine Niedrigalkylgruppe und Y eine Fluchtgruppe bedeuten, umgesetzt.
Als Alkylierungsmittel seien u.a. genannt Methyliodid, Dimethylsulfat, Diethylsulfat,
Ethyliodid, Propylbromid. Die N-Niederalkyllactame IX werden durch kräftiges Erhitzen
in basischer Lösung (Temperaturen von 1000 bis 1600C, gegebenenfalls unter Einsatz
eines Autoklaven) in die Ausgangsverbindungen II übergeführt. Zweckmäßigerweise
werden die Verbindungen II nach Entfernen überschüssigen Lösungsmittels ohne Isolierung
mit den Sulfonylderivaten III zu den erfindungsgemäßen Verbindungen weiter umgesetzt,
da so unerwünschte Ausbeuteverluste vermieden werden. Ferner können die zur Hydrolyse
der N-Niederalkyllactame IX eingesetzten basischen Lösungen gleichzeitig zur Neutralisation
der bei der Acylierung freiwerdenden Halogenwasserstoffe dienen.
-
Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen I und ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein
N-NiederalkyllactamiX in basischer Lösung hydrolysiert und mit einem SulfonylderivatlII
acyliert und gewünschtenfalls anschließend erhaltene freie Säuren oder Salze ineinander
überführt.
-
Diese vorteilhafte Ausführung schließt jedoch nicht aus, daß gewünschtenfalls
die w-(2-Niederalkyl amino-phenyi )-alkansäuren 11 nach der Hydrolyse
in
Form der Salze isoliert werden und in einem gesonderten Schritt acyliert werden,
wobei gegebenenfalls andere basische Lösungen eingesetzt werden.
-
Zur Herstellung der Verbindungen der Ausgestaltungen I*, I**, I***
bzw.
-
I**** werden entsprechende Ausgangsmaterialien II*, II**, II*** bzw.
-
II****, II 1*, III**, III*** bzw. III****, IV*, IV**, IV*** bzw. IV****,
IX*, IX**, IX*** bzw. IX****, worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung
haben, umgesetzt.
-
Die für das erfindungsgemäße Verfahren einsetzbaren Sulfonylderivate
III sind dem Fachmann bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Unter den Säurehalogeniden III sind die -chloride bevorzugt. Die Ausgangsverbindungen
IV für die Verfahrensvariante b) werden ebenfalls nach bekannten Verfahren erhalten.
So werden sie beispielsweise durch Umsetzung von w-E2-(N-Niederalkyl-sulfonamido)-phenyl3-alkylverbindungen
der allgemeinen Formel XIII
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und m die oben angegebene Bedeutung haben und Z eine
Fluchtgruppe bedeutet, mit einem Dialkylmalonat, vorzugsweise einem Diniederalkylmalonat,in
Gegenwart basischer Kondensationsmittel und anschließende Verseifung des erhaltenen
substituierten Malonesters gewonnen. Als Fluchtgruppe Z kommen die bei nucleophilen
Substitutionen üblichen Fluchtgruppen, wie Halogenatome, z.B. ein Chlor- oder Bromatom,
oder Alkylsulfonyloxy- oder Benzolsulfonyloxygruppen, z.B. eine Mesyloxy-oder eine
p-Tol-ylsulfonyloxygruppe, in Betracht. Die Reaktion der Verbindungen XIII mit den
Dialkylmalonaten erfolgt nach üblichen Malonestersynthesen (vgl. Fieser und Fieser:
Organische Chemie, Verlag Chemie GmbH, Weinheim/Bergstraße Ei965]537); so werden
beispielsweise die Verbindungen
XIII in wasserfreien Lösungsmitteln,
wie Niederalkanolen (vorzugsweise Ethanol), Amiden, gegebenenfalls halogenierten
Kohlenwasserstoffen, Ethern, Dimethylsulfoxid oder mit dem Anion eines Dialkylmalonats
umgesetzt. Das Anion des Dialkylmalonats wird vorzugsweise in situ hergestellt,
z.B. aus Natriumethylat und Diethylmalonat. Es kann jedoch auch in Form eines vorher
hergestellten Alkalimetallsalzes, z.B. als Natriummalonester, eingesetzt werden.
Der erhaltene substituierte Malonester wird in üblicher Weise verseift, z.B. mit
alkoholischem Kaliumhydroxid. Aus der so erhaltenen Lösung können die substituierte
freie Malonsäure oder ihr Salz nach bekannten Methoden erhalten werden. Verseifung
und erfindungsgemäße Decarboxylierung werden üblicherweise getrennt ausgeführt.
Dies schließt jedoch ihre Durchführung als Eintopfreaktion nicht aus. Die Alkylverbindungen
XIII werden aus den entsprechenden Benzoe- oder Essigsäuren oder nach der Verfahrensvariante
a) erhaltenen Alkansäuren I nach an sich bekannten Methoden, durch Reduktion der
-COOH-Gruppe zur -CH2-OH-Gruppe und deren anschließende Umwandlung in die -CH2-Z-Gruppe
hergestellt. Die Reduktion der COOH-Gruppe kann beispielsweise mit Natriumhydridoborat
in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln zwischen 0° und 50 0C vorgenommen
werden. Die Z-CH2-Gruppe (Z = Halogen) erhält man aus der HO-CH2-Gruppe beispielsweise
durch Umsetzung mit Schwefel- oder Phosphorhalogeniden oder Phosgen, jedoch ebenso
durch Umsetzung mit Halogenwasserstoffsäuren und deren konzentrierten wäßrigen Lösungen,
wobei beliebige inerte Lösungsmittel in Anwendung kommen können. Die Umsetzung der
HO-CH2-Gruppe in die Z-CH2-Gruppe, in der Z eine Sulfonyloxygruppe darstellt, erfolgt
durch Reaktion mit Alkansulfonyl- oder Benzolsulfonylhalogeniden, z.B.
-
Mesylchlorid oder p-Toluolsulfonylbromid, nach üblichen Verfahren,
bevorzugt in aprotischen Lösungsmitteln, wie Toluol, in Gegenwart eines Protonenacceptors.
-
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung.
Die Angabe der Temperaturen erfolgt in °C, Fp. bedeutet Schmelzpunkt, Kp.
-
Siedepunkt (bei ... Torr).
-
Beispiele Beispiel 1 4-E2-(N-Methyl-4-methylbenzolsulfonamido)-phenylj-buttersäure
R3 = R4 = -CH3, R5 = R2 = R5 = R6 = -H, n = 3 a) 4,5 g 2-Aza-2-methyl-benzoEc]-cycloheptanon
und 6,4 g Kaliumhydroxid werden in 15 ml Ethylenglycolmonoethylether gelöst und
in einem Glasautoklaven 6 Stunden auf 150° erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung
mit 250 ml Wasser versetzt und mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige
Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 8,5 gebracht und mit 10 g Natriumhydrogencarbonat
versetzt. Nach Zugabe von 4,8 g p-Toluolsulfonylchlorid wird die Mischung unter
Rühren 2 Stunden auf 90-100° erhitzt. Anschließendes Ansäuern, Extrahieren mit Methylenchlorid,
Waschen der organischen Phase, Trocknen und Einengen ergibt 7 g zähes U1, das aus
Essigsäureethylester/Petrolether kristallisiert wird zu 6,5 g 4-[2-(N-Methyl-4-methylbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure,
Fp. 115-116°.
-
b) 30,0 g a-Tetralonoxim werden in 100 ml Pyridin gelöst und unter
Eiskühlung langsam mit 100 ml Phosphoroxidchlorid in 250 ml Pyridin versetzt. Es
wird 2 Stunden bei 0° gerührt, dann wird die Lösung mit 300 ml Chloroform verdünnt.
Das Gemisch wird vorsichtig auf 1 kg Eis und 400 ml konzentrierte Salzsäure gegossen
(heftige Reaktion!). Nach Rühren bis zur Beendigung der Reaktion wird die organische
Phase abgetrennt. Die wässerige Phase wird mit 3mal 300 ml Chloroform extrahiert;
die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und aus
Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 17,4 g (59 % d.Th.) 2-Aza-benzoEc]-cycloheptanon
(Fp. 141-1420).
-
Dieses wird in 200 ml Dimethylformamid/Toluol (1:1) gelöst; nach
Zugabe von 3,6 g Natriumhydrid (80 % in Paraffinöl) wird 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt, danach werden 8,4 g Dimethylsulfat zugegeben und 1 Stunde auf 500 erwärmt.
Nach Abkühlen wird die Mischung mit 800 ml Wasser
und 30 ml 2 N
Natronlauge versetzt, 10 Minuten gerührt und dann mit 2 N Salzsäure angesäuert.
Extraktion mit Essigsäureethylester (4mal 300 ml), Trocknen und Einengen ergibt
einen festen Rückstand, der aus Essigsäureethylester/Petrolether (1:1) umkristallisiert
wird und 17,1 g 2-Aza-2-methyl-benzotc]-cycloheptanon (Ausbeute 90 % d.Th.) als
zähes U1 ergibt.
-
Beispiel 2 4-[2-(N-Methyl-2,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure
R3 = -CH3, R4 = R5 = -Cl, R1 = R2 - R6 = -H, n = 3 Analog zu Beispiel 1 werden 4,5
g 2-Aza-2-methyl-benzo[c]-cycloheptanon mit Kaliumhydroxid hydrolysiert und anschließend
in gepufferter Lösung mit 6,1 g 2,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid umgesetzt. Nach
Aufarbeitung und Umkristallisation erhält man 3,1 g der Titelverbindung, Fp. 113-114°.
-
Beispiel 3 4-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure
R³ = -CH3, R4 = R5 = -Cl, R¹ = R² = R6 = -H, n = 3 4,5 g 2-Aza-2-methyl-benzo[c]-cycloheptanon
werden in 100 ml 6 N-Natronlauge 60 Stunden am Rückfluß erhitzt; nach Abkühlen wird
mit Wasser verdünnt und mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit
2 N-Salzsäure auf pH 8,5 eingestellt und auf 500 erwärmt. Nach Zugabe von 6,1 g
3,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid wird durch Zutropfen von 1 N-Natronlauge (ca. 1
Stunde) und Rühren der pH zwischen 8 und 9 gehalten. Es wird noch 20 Minuten auf
800 erhitzt und danach wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 3,6 g 4-C2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure,
Fp. 127-129°.
-
Beispiel 4 4-[2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure
R³ = -CH3, R4 = -Cl, R¹ = R² = R5 = R6 = -H, n = 3 Analog zu Beispiel t, jedoch
unter Verwendung von 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid, erhält man nach Aufarbeiten und
Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Petrolether 4,9 g 4-[2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure,
Fp. 133-135° (Ausbeute 53 % d.Th.).
-
Beispiel 5 3-[2-(N-Methyl-4-methylbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure
R³ = R4 = -CH3, R¹ = R² = R5 = R6 = -H, n = 2 a) Eine gemäß b) frisch hergestellte
wäßrig-basische Lösung von Methylamino)-phenyl]-propionsäure wird mit 2 N Salzsäure
auf pH 8,5 eingestellt. Nach Zugabe von 12,2 g 4-p-Toluolsulfonylchlorid und 25
g Natriumhydrogencarbonat wird 2 Stunden auf 900 erhitzt. Aufarbeitung analog Beispiel
1 ergibt 14 g der Titelverbindung, Fp. 125-126°.
-
b) 10,4 g N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on werden mit 12,2
g Kaliumhydroxid in 45 ml Ethylenglykolmonoethylether 3,5 Stunden auf Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird mit 400 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 200 ml Diethylether
extrahiert. Die organischen Extrakte werden verworfen. Die frisch bereitete Lösung
wird ohne weitere Aufarbeitung unter a) eingesetzt.
-
Beispiel 6 3-[2-(N-Methyl-2,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure
R³ = -CH3, R4 = R5 = -Cl, R¹ = R² = R6 = -H, n = 2 Analog Beispiel 5, jedoch unter
Verwendung von 2,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid, erhält man 3-[2-(N-Methyl-2,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure,
Fp. 158-160° (Ausbeute 26 % d.Th.).
-
Beispiel 7 3-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure
R3 = -CH3, R4 = R5 = -Cl, R1 = R2 = R6 = -H, n = 2 Analog zu Beispiel 5, jedoch
unter Verwendung von 3,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid, erhält man 10,4 g 3-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure,
Fp. 181-182° (Ausbeute 45 % d.Th.).
-
Beispiel 8 3-[2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure
R³ = -CH3, R4 = -Cl, R¹ = R2 = R5 = R6 = -H, n = 2 Analog zu Beispiel 5, jedoch
unter Verwendung von 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid, erhält man 10,6 g der Titelverbindung,
Fp. 147-149°.
-
Beispiel 9 4-[5-Methoxy-2-(N-methyl-4-brombenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure
R1 = -OCH3, R3 = -CH3, R = -Br, R2 = R5 = R6 = -H, n = 3 a) Zu der gemäß b) erhaltenen
wäßrig-basischen Lösung gibt man 8,3 g 4-Brombenzolsulfonylchlorid und erhitzt 2
Stunden auf 2000. Aufarbeitung analog Beispiel 1 führt zu 6,9 g der Titelverbindung
(zähes U1).
-
b) Schmidt-Reaktion: 4 g Natriumazid werden portionsweise zu 8,3 g
7-Methoxyl-tetralon in 35 ml Eisessig zugegeben. Anschließend tropft man 17 ml konzentrierte
Schwefelsäure zu, ohne daß die Temperatur 400 übersteigt; dann wird auf Eis gegossen
und mit 2 N Natronlauge neutralisiert. Die sich abscheidende Kristallmasse wird
abgetrennt und aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhält 6,4 g 8-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydrol-H-l-benzazepin-2-on
(Fp. 137-138°).
-
Methylierung: Das durch Schmidt-Reaktion erhaltene Benzazepinon wird
analog Beispiel 1 b) mit Natriumhydrid und Dimethylsulfat N-methyliert.
-
Nach Aufarbeitung ergeben sich 6,8 g 8-Methoxy-l-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-H-l-benzazepin-2-on.
-
Hydrolyse: Das durch N-Methylierung erhaltene Methylbenzazepinon
wird gemäß Beispiel 1 b) mit überschüssigem Kaliumhydroxid in Ethylenglykolmonoethylether
hydrolysiert, aufgearbeitet und als wäßrig-basische Lösung (pH 8,5) in a) eingesetzt.
-
Beispiel 10 3-[5-Chlor-2-(N-methyl-2,5-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure
= R4 = R5 = -C1, R3 = -CH3, R2 = R6 = -H, n = 2 a) 10,2 g 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
werden analog zu Beispiel 1 a) hydrolysiert und bei pH 8,5 nach Zugabe von Natriumhydrogencarbonat
mit 11,4 g 2,5-Dichlorbenzolsulfonylchlorid behandelt.
-
Nach Aufarbeitung erhält man 4,5 g der Titelverbindung, die während
4 Wochen nicht kristallisiert werden kann.
-
b) 17,6 g 3-Chlorpropion-4-chloranilid werden zusammen mit 32,4 g
Aluminiumchlorid 3 Stunden auf 1100 erhitzt. Die noch heiße Flüssigkeit wird mit
600 ml Eiswasser verrührt. Nach Versetzen mit 20 ml 2 N Salzsäure wird dreimal mit
je 200 ml Essigsäureethylester extrahiert.
-
Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, Einengen und Umkristallisieren
aus Essigsäureethylester/Petrolether (1:1) ergibt 10,2 g 6-Chlor-1,2',3,4-tetrahydrochinolin-2-on
(Ausbeute 70 % d.Th.), Fp. 165-167°.
-
Beispiel 11 3-[5-Methyl-2-(N-ethyl-4-fluorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure
R1 = -CH3, R3 = -CH2-CH3, R4 = -F, R2 = R5 = R6 = -H, n = 2 a) Analog zu Beispiel
1 a) hydrolysiert man 9,4 g 1-Ethyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on mit
Kaliumhydroxid in einem Autoklaven bei 150°. Nach Entfernen neutraler Bestandteile
und Einstellen des pH auf 8,5 wird mit 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid acyliert. Nach
Aufarbeitung erhält man die Titelverbindung als erstarrtes O1.
-
b) Zu 9,6 g 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on in 150 ml Methylenchlorid
gibt man unter Rühren 1,4 g Benzyltriethylammoniumchlorid (TEBA) und ein Lösung
von 12 g Natronlauge in 12 ml Wasser. Nach 20 Minuten werden 23,2 g Diethylsulfat
langsam dazugetropft; man läßt 20 Stunden rühren, davon die letzten 4 Stunden unter
Rückfluß. Durch Zugabe von 100 ml 4 n Natronlauge wird überschüssiges Diethylsulfat
zersetzt.
-
Darauf wird angesäuert und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert.
-
Nach Trocknen und Eindampfen der organischen Phase wird der Rückstand
an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel; Methylenchlorid). Man erhält 9,4 g 1-Ethyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
als U1 (83 % d.Th.).
-
Beispiel 12 4-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure
R³ = -CH3, R4 = R5 = -Cl, R¹ = R² = R6 = -H, n = 3 a) 12,5 g 2-[2-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-ethyl]-malonsäure
werden 2,5 Stunden auf 1700 erhitzt, wobei Kohlendioxid abgespalten wird. Der Rückstand
wird chromatographisch gereinigt und ergibt nach Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Petrolether
(1:1) 4,8 g (42 % d.Th.) der Titelverbindung, Fp. 127-1290 b) 40,7 g 2-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl3-essigsäure
werden mit 35 g Oxalylchlorid in Toluol 2 Stunden gerührt und anschließend im Vakuum
eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Dioxan aufgenommen und zu 4,2 g Natriumborhydrid
in 100 ml Dioxan getropft.
-
Danach wird 5 Stunden auf 1000 erhitzt und anschließend im Eisbad
2 N Salzsäure bis zum Abklingen der Gasentwicklung zugegeben. Extraktive Aufarbeitung
mit Diethylether ergibt 34,6 g 2- 2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-ethanol
als U1, das ohne Reinigung in 200 ml Toluol mit 80 g Pyridin und 35,5 g Tosylchlorid
zum Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-ethyltosylat umgesetzt wird (20
Stunden Rühren bei 500); die Ausbeute nach chromatographischer Reinigung an Silicagel
mit Methylenchlorid beträgt 16,4 g (31 % d.Th.).
-
Dieses Tosylat wird in 160 ml Ethanol zu einer Lösung von 1,5 g Natrium
in 120 ml Ethanol und 12 g Diethylmalonat getropft; anschließend wird 24 Stunden
auf Rückfluß erhitzt. Aufarbeitung durch Extraktion mit Methylenchlorid und chromatographische
Reinigung über Kieselgel mit Chloroform ergeben 14,5 g Diethyl-2-[2-[2-N-methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl3-ethyl3-malonat
(89 X d.Th.) als U1. 14,2 g des Uls werden in 150 ml Toluol gelöst und mit 1,9 g
Kaliumhydroxid in 40 ml Methanol versetzt. Nach 4 Tagen Rühren bei Raumtemperatur
wird die 2-02-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-ethyl}-malonsäure
durch Ansäuern und durch Extraktion mit Chloroform als U1 isoliert.
-
Beispiel 13 5-2-(N-Methyl-2-chlor-5-trifluormethylbenzolsulfonamido)-phenyl3-valeriansäure
R³ = -CH3, R4 = -Cl, R5 = -CF3, R¹ = R² = R6 = -H, n = 4 a) Die nach b) erhaltene
Lösung wird analog Beispiel 1 a) mit 14,5 g 2-Chlor-5-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid
umgesetzt, wobei die Einhaltung eines schwach basischen Milieus durch einen Oberschuß
an Natriumhydrogencarbonat gewährleistet wird. Nach Aufarbeitung resultieren 13,2
g der Titelverbindung (60 % d.Th.).
-
b) Analog Beispiel 9 b) werden 11,5 g Benzo-Eb]-suberon nach Schmidt
zum Lactam ringerweitert und anschließend am Stickstoff methyliert; man erhält 8,5
g 2-Aza-2-methylbenzoEc]-cyclooctanon als 51 (Gesamtausbeute 73 % d.Th.). Dieses
wird in Ethylenglykolmonoethylether mit Natriumhydroxid zu 5-(2-N-Methylaminophenyl
)-valeriansäure hydrolysiert; die wäßrig-basische Lösung wird in a) eingesetzt.
-
Beispiel 14 Ampullen mit 600 mg 3-E2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure,
Chargengröße 250 kg, werden wie folgt hergestellt: Es werden 25 kg 1,2-Propylenglykol
und 150 kg aqua bidestillata vorgelegt, 15 kg 3-t2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure
zugegeben und anschließend langsam, unter Rühren, ca. 12 kg Natronlauge (10 Gew.-%
NaOH) zugegeben. Wenn sich alles gelöst hat, wird mit verdünnter Salzsäure der pH
auf 7,5 - 8,0 eingestellt. 0,0625 kg Natriumpyrosulfit werden zugegeben, und die
Mischung wird gerührt, bis sich alles gelöst hat. Mit aqua bidestillata wird auf
250 kg aufgefüllt. Die Lösung wird in 10 ml-Ampullen abgefüllt und bei 1200 30 Minuten
im Autoklaven sterilisiert.
-
Beispiel 15 Ampullen mit 600 mg 4-E2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenylI-buttersäure,
Chargengröße 250 kg, werden wie folgt hergestellt: 50 kg 1,2-Propylenglykol und
150 kg aqua bidestillata werden vorgelegt.
-
Dann werden unter Rühren 15 kg 4-L2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure
zugegeben. Anschließend werden ca. 12 kg 10-%ige Natronlauge hinzugegeben, und dann
wird die Lösung mit verdünnter Salz-
säure auf einen pH von 8,0
eingestellt. Mit aqua bidestillata wird auf 250 kg ergänzt. Die Lösung wirdin 10
ml-Ampullen abgefüllt und 30 Minuten bei 1200 im Autoklaven sterilisiert.
-
Beispiel 16 Tabletten mit 50 mg 3-E2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure
werden wie folgt hergestellt: 25 kg 3-E2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl3-propionsäure,
25 kg Xylit und 26 kg Calciumphosphat werden mit 2,5 kg Polyvinylpyrrolidon (MG
~25 000; MG = Molekulargewicht) in ungefähr 6 1 Wasser granuliert. Das Granulat
wird durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gesiebt und nach dem Trocknen werden
8 kg Carboxymethylcellulose, 2,5 kg Talkum und 1 kg Magnesiumstearat zugegeben.
Man verpreßt das trockene Granulat zu Tabletten von 8 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht
und einer Härte von 5 - 6 kg.
-
Beispiel 17 Tabletten mit 100 mg 4-E2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure
werden wie folgt hergestellt: 40 kg 4-E2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure,
24 kg Xylit und 16 kg Calciumphosphat werden mit 4 kg Polyvinylpyrrolidon (MG-25
000) in ungefähr 5,5 1 Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite
gepreßt. Nach dem Trocknen werden 10 kg Carboxymethylcellulose, 4 kg Talkum und
2 kg Magnesiumstearat zugegeben. Auf einer Exzentermaschine wird das Granulat zu
Tablatten von 9 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht und einer Härte von 4 - 5 kg verpreßt.
-
Beispiel 18 Tabletten mit 300 mg 3-[2-(N-Methyl-2,4-dichlor-benzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure
werden wie folgt hergestellt: 60 kg 3-E2-(N-Methyl-2,4-dichlor-benzolsulfonamido)-phenyl]-propionsäure,
12 kg Xylit und 8 kg Calciumphosphat werden mit 4 kg Polyvinylpyrrolidon (MG~ 25
000) in ungefähr 6 1 Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite
gepreßt. Nach dem Trocknen werden 10 kg Carboxymethylcellulose, 4 kg Talkum und
2 kg Magnesiumstearat zugegeben. Auf
einem Rundläufer wird das
Granulat zu Tabletten von 11 mm Durchmesser, 500 mg Gewicht und einer Härte von
6 - 7 kg verpreßt.
-
Beispiel 19 10 000 Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg 4-E2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure
werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 500 g 4-[2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenylj-buttersäure,
495 mikrokristalline Cellulose und 5 g amorphe Kieselsäure werden gut gemischt und
in Hartgelatinekapseln Größe 4 abgefüllt.
-
Beispiel 20 10 000 Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg 4-[2-(N-Methyl-2,4-dichlor-benzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure
werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 500 g 4-[2-(N-Methyl-2,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure,
495 g mikrokristalline Cellulose und 5 g amorphe Kieselsäure werden gut gemischt
und in Hartgelatinekapseln Größe 4 abgefüllt.
-
PHARMAKOLOGIE Die erfindungsgemäßen w-E2-(N-Niederal kyl -s u7 fonami
do ) -phenyll -al kan -säuren hemmen die Glucosebildung in der Leber und senken
den Blutglukosespiegel, wobei sie sich in ihrer chemischen Struktur und ihrer Wirkungsweise
grundlegend von pankeaswirksamen, betacytotropen Substanzen (z.B.
-
Sulfonylharnstoffen) durch ihre extrapankreatische, insbesondere hepatische
Wirkung unterscheiden und extrapankreatisch wirkenden Handelspräparaten (z.B. Buformin
und Phenformin) überlegen erweisen.
-
In der anschließenden Tabelle werden die untersuchten Verbindungen
durch eine laufende Nummer gekennzeichnet, die wie folgt zuzuordnen ist: Lfd. Nr.
Name der Verbindung 1 Buformin 2 Phenformin 3 4-[2-(N-Methyl-4-methylbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure
4 4-[2-(N-Methyl-2,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure 5 4-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure
6 4-C2-(N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido)-phenyl]-buttersäure In Tabelle 1 werden
Untersuchungen des Einflusses von Vertretern der erfindungsgemäßen Verbindungen
auf die Glucosebildung der isoliert perfundierten Rattenleber wiedergegeben.In Spalte
A wird die durch Substanzzugabe (0,20 mmol/l) zum Perfusionsmedium der isoliert
perfundierten Rattenleber maximal erreichbare Hemmung der Gluoosebildung aus Lactat/Pyruvat
angegeben. Die Werte in Spalte B (ID50 in mmol/l) stellen die aus der Dosis-Wirkungs-Kurve
graphisch ermittelten Substanzkonzentrationen im Perfusat dar, die eine 50 %ige
Hemmung der Glucosebildung in der Leber bewirken.
-
Tabelle I
| Verbindung Glucosebildung |
| Nr. (Leber, in vitro) |
| Hemmung (in %) 1D50 (mmol/l) |
| A B |
| 1 1 |
| 2 2 |
| 3 84 0,055 |
| 4 93 0,035 |
| 5 100 0,021 |
| 6 94 0,025 |
Spalte A = Maximale Hemmung (in %) der Glucosebildung aus Lactat/Pyruvat an der
isoliert perfundierten Rattenleber durch 0,20 mmol/l Substanz im Perfusionsmedium.
-
Spalte B = Konzentration, die eine 50 %ige Hemmung der Glucosebildung
aus Lactat und Pyruvat bewirkt.
-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich gegenüber den Vergleichsverbindungen
durch eine wesentlich stärkere Hemmung der Glucosebildung aus Lactat und Pyruvat
in der Leber aus. Während Buformin und Phenformin keine Hemmung bewirken, lassen
sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen Hemmeffekte bis zu ca. 100 % erzielen.
-
Die Hemmung der Glucosebildung an der isoliert perfundierten Rattenleber
wurde nach folgender Methode untersucht: Zur Verwendung kommen junge männliche Sprague-Dawley-Ratten
(160-200 g).
-
Den Tieren wird 20 bis 22 Stunden vor der Operation das Futter entzogen.
Wasseraufnahme erfolgt ad libitum. Operation und Perfusion der Leber erfolgen nach
der Technik von R.Scholz et al, EEur.J.Biochem.
-
38(1973)64-72). Als Perfusionsflüssigkeit wird Krebs-Henseleit-Bicarbonat-Puffer
(pH 7,4), der mit einer Sauerstoff/Kohlendioxid-Mischung (95/5) gesättigt ist und
1,6 mmol/l L-Lactate und 0,2 rimol/l Pyruvat enthält, verwandt. Die Perfusionsflüssigkeit
wird über eine in die Pfortader eingeführte Kanüle in die Leber gepumpt. Die austretende
Perfusionsflüssigkeit wird über eine in die Vena cava eingeführte Kanüle gesammelt
und-dann an einer Sauerstoffelektrode vorbeigeleitet. Die Leber wird ca. 2 Stunden
perfundiert. Die Testverbindungen werden von der 32. bis 80. Minute der Perfusion
in steigender Konzentration (0,02, 0,06, 0,20 mmol/l) infundiert.
-
Proben der Austrittsperfusionsflüssigkeit werden in Einminutenintervallen
gesammelt und auf Glucose, Lactat und Pyruvat nach enzymatischen Standardmethoden
analysiert. Der Sauerstoffgehalt wird kontinuierlich mittels einer Platin-Elektrode
bestimmt. Die in Tabelle I angegebenen Hemmkonstanten (ID50) beziehen sich auf den
vor und nach Zugabe der Verbindungen vorliegenden Zustand, wobei die durch Lactat
und Pyruvat allein bedingte Glucosebildung gleich 100 % gesetzt wurde.
-
Zusammenfassung w-L2-(N-Niederalkyl-sulfonamido)-phenyl]-alka-nsäuren
der allgemeinen Formel I
worin n eine positive ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, Rt ein Wasserstoffatom, ein
Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylmercaptogruppe,
eine Trifluormethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine
Niederalkoxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe bedeutet, R3
eine Niederalkylgruppe bedeutet, R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe,
eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Phenylgruppe, eine Niederalkylcarbonylgruppe
oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom
oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, oder
eine Niederalkylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen
Basen sind neue Verbindungen.
-
Sie wirken hypoglykämisch und hemmen die Glucosebildung in der Leber.
-
Verfahren zu ihrer Herstellung werden angegeben.