[go: up one dir, main page]

CZ288764B6 - Fenylamidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Fenylamidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ288764B6
CZ288764B6 CZ19973406A CZ340697A CZ288764B6 CZ 288764 B6 CZ288764 B6 CZ 288764B6 CZ 19973406 A CZ19973406 A CZ 19973406A CZ 340697 A CZ340697 A CZ 340697A CZ 288764 B6 CZ288764 B6 CZ 288764B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
ethyl
phenylamidine
salts
amidinophenyl
Prior art date
Application number
CZ19973406A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ340697A3 (cs
Inventor
Frank Himmelsbach
Volkhard Austel
Günter Linz
Helmut Pieper
Brian Guth
Johannes Weisenberger
Original Assignee
Dr. Karl Thomae Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr. Karl Thomae Gmbh filed Critical Dr. Karl Thomae Gmbh
Publication of CZ340697A3 publication Critical patent/CZ340697A3/cs
Publication of CZ288764B6 publication Critical patent/CZ288764B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

P°edkl dan °eÜen se t²k fenylamidinov²ch deriv t obecn ho vzorce I, ve kter²ch R.sup.1.n. a R.sup.5.n. maj specifick² v²znam, jejich tautomer , stereoizomer v etn jejich sm s a jejich sol , zvl Üt jejich fyziologicky p°ijateln²ch sol s anorganick²mi nebo organick²mi kyselinami nebo b zemi, kter maj cenn farmakologick vlastnosti, zvl Üt inhibi n · inky na sr en krve, farmaceutick²ch prost°edk obsahuj c ch tyto slou eniny, pou it t chto slou enin a zp sobu jejich v²roby.\

Description

Fenylamidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká fenylamidinových derivátů obecného vzorce
jejich tautomerů, jejich stereoizomerů včetně jejich směsí ajejich solí, zvláště jejich fyziologicky přijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště na snížení srážlivosti, farmaceutických prostředků s obsahem těchto sloučenin, jejich použití a způsobu jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podobné struktury popisuje dokument EP-A-0 381 033, avšak ty obsahují 1,4-fenylenovou skupinu. Dokument EP-A-0 528 369 nezahrnuje jakékoli sloučeniny, ve kterých X4 je skupina -NH-CO-X-, a dokument EP-A-0 539 343 popisuje sloučeniny, které obsahují dvě skupiny NHCO. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu sice spadají do širšího rámce dokumentu EP-A-0 483 667, ale tyto sloučeniny nejsou v dokumentu ani výslovně uvedeny, ani nemohou být odborníkovi v oboru zřejmé.
Podstata vynálezu
Vynález se týká fenylamidinových derivátů výše uvedeného vzorce I, kde
X znamená ethylenovou skupinu, která může být substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami,
Z znamená methylenovou skupinu, která může být substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, pyridylovou nebo fenylovou skupinou, přičemž fenylová skupina může být navíc substituována atomem fluoru, chlóru nebo brómu, skupinou methylovou, methoxylovou nebo trifluormethylovou,
Y znamená skupinu 1,4-cyklohexylenovou, 1,4-piperidinylenovou, 2-oxo-l,4-piperidinylenovou, 1,4-piperazinylenovou, 2-oxo-l,4-piperazinylenovou, 2,3-dioxo-l,4-piperazinylenovou nebo 2,5-dioxo-l,4-piperazinylenovou,
R1 znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu celkem s 2 nebo 3 atomy uhlíku, nebo skupinu benzyloxykarbonylovou, a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy vodíku nebo cyklohexylovou skupinu, jejich tautomery, jejich stereoizomery včetně jejich směsí a jejich soli.
Zvláště výhodné jsou fenylamidinové deriváty obecného vzorce I, ve kterých
X znamená ethylenovou skupinu,
Z znamená methylenovou skupinu,
Y znamená 1,4-piperidinylenovou skupinu,
R1 znamená atom vodíku a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo cyklohexylovou skupinu, jejich tautomery, stereoizomery včetně jejich směsí a jejich soli.
Nové fenylamidinové deriváty obecného vzorce I se získávají následujícím způsobem:
podle vynálezu například
Provede se reakce sloučeniny obecného vzorce
(II) , ve které
R1 je jak definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce
O
II
C--x---Y--Z--CO-OR5
HO-ve kterém
R5, X, Y a Z jsou jak definováno výše nebo se použije reaktivních nebo chráněných derivátů těchto sloučenin, a popřípadě se následně převede zbytek R5 na atom vodíku.
Jako reaktivní deriváty sloučeniny obecného vzorce III přicházejí v úvahu například jejich chloridy kyselin, azidy kyselin, spojené anhydridy s alifatickými nebo aromatickými karboxylovými kyselinami nebo monoesterem kyseliny uhličité, jejich imidazolidy a jejich estery jako alkyl-, aryl- a aralkylestery jako je methylester, ethylester, izopropylester, pentylester, fenylester, nitrofenylester nebo benzylester.
Reakce se vhodně provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, pyridin, pyridin/dimethylformamid, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan popřípadě v přítomnosti činidel přijímajících vodu, například v přítomnosti izobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu,
N, N'-dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxysukcinimid, 2-( 1 H-benztriazoIyl)-l, 1,3,3-tetramethyluroniové soli, N,N'-karbonyldiimidazol, Ν,Ν'-thionyldiimidazol nebo trifenylfosfin/chlorid uhličitý, popřípadě v přítomnosti dimethylaminopyridinu nebo 1-hydroxy-benztriazolu a/nebo báze jako je triethylamin, N-ethyl-diizopropylamin, pyridin nebo N-methylmorfolin, vhodně při teplotách mezi - 10 a 180 °C, s výhodou při teplotách mezi 0 a 120 °C.
Následné převedení zbytku R5 na atom vodíku se vhodně provádí buď v přítomnosti kyseliny jako je kyselina solná, sírová, fosforečná, octová, trichloroctová, trifluoroctová nebo jejich směsí, nebo v přítomnosti báze jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, voda/methanol, voda/ethanol, voda/izopropylalkohol, methanol, ethanol, voda/tetrahydrofuran nebo voda/dioxan při teplotách mezi -10 a 120 °C, například mezi pokojovou teplotou a teplotou varu reakční směsi.
Při výše uvedených reakcích mohou být popřípadě reaktivní skupiny, jako jsou skupiny karboxylové, aminové, alkylaminové, iminové nebo amidinové chráněny obvyklými ochrannými skupinami, které se po reakci opět odštěpí.
Jako ochranný zbytek karboxylové skupiny přichází například v úvahu trimethylsilylová, methylová, ethylová, terc.-butylová, benzylová nebo tetrahydropyranylová skupina, jako ochranný zbytek popřípadě alkylovou skupinou substituované amidinové skupiny přichází v úvahu skupina benzyloxykarbonylová a jako ochranný zbytek skupiny aminové, alkylaminové nebo iminové přichází v úvahu skupina formylová, acetylová, trifluoracetylová, ethoxykarbonylová, terc.-butoxykarbonylová, benzyloxykarbonylová, benzylová, methoxybenzylová nebo 2,4-dimethoxybenzylová, pro iminoskupinu navíc skupina methylová a pro aminoskupinu navíc skupina ftalylová.
Případné následující odštěpení použitých ochranných zbytků probíhá například hydrolytickým způsobem ve vodném rozpouštědle, jako například voda, izopropylalkohol/voda, kyselina octová/voda, tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda, v přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluoroctová, chlorovodíková nebo sírová, nebo v přítomnosti alkalické báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo éterovým štěpením, například v přítomnosti jódtrimethylsilanu, například při teplotách mezi 0 až 120 °C, s výhodou při teplotách mezi 10 a 100 °C.
Odštěpení benzylového, methoxybenzylového nebo benzyloxykarbonylové zbytku však probíhá například hydrogenolyticky, například vodíkem v přítomnosti katalyzátoru jako je paládium/uhlí v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylacetát nebo ledová kyselina octová popřípadě za přídavku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, při teplotách mezi 0 až 100 °C, s výhodou však při teplotách mezi 20 a 60 °C a při tlaku vodíku od 0,1 až 0,7 MPa, s výhodou však při tlaku
O, 3 až 0,5 MPa. Odštěpení 2,4-dimethoxybenzylového zbytku však probíhá s výhodou v přítomnosti anisolu v kyselině trifluoroctové.
-3CZ 288764 B6
Odštěpení terc.-butylového nebo terc.-butyloxykarbonylového zbytku probíhá s výhodou reakcí s kyselinou jako je kyselina trifluoroctová nebo chlorovodíková nebo reakcí s jodtrimethylsilanem, popřípadě s použitím rozpouštědla jako je methylenchlorid, dioxan, methanol nebo ether.
Odštěpení trifluoracetylového zbytku probíhá s výhodou reakcí s kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla jako je kyselina octová nebo methanol při teplotách mezi 50 a 120 °C nebo reakcí s hydroxidem sodným, popřípadě v přítomnosti 10 rozpouštědla jako tetrahydrofuran nebo methanol při teplotách mezi 0 a 50 °C.
Odštěpení ftalylového zbytku probíhá s výhodou hydrazinu nebo primárního aminu, jako methylamin, ethylamin nebo n-butylamin v rozpouštědle jako methanol, ethanol, izopropanol, < toluen/voda nebo dioxan při teplotách mezi 20 a 50 °C.
Dále mohou být získané sloučeniny obecného vzorce I, jak bylo již uvedeno, rozděleny na své enantiomery a/nebo diastereomery. Tak například mohou být rozděleny směsi cis-/trans- na své cis- a trans- izomery a sloučeniny s alespoň jedním opticky aktivním atomem uhlíku na své enantiomery.
Tak je možno například rozdělit získané směsi cis-/transchromatografií na své cis- a transizomery, získané sloučeniny obecného vzorce I, které vystupují jako racemáty známými metodami (viz Allinger N. L. a Eliel E. L. v „Topics in Stereochemistry“, díl. 6, Wiley Interscience, 1971) na své optické antipody a sloučeniny obecného vzorce 1 s alespoň dvěma 25 asymetrickými uhlíky na základě jejich fyzikálně chemických rozdílů známými metodami, například chromatografií a/nebo frakční krystalizaci na své diastereomery, které pokud se vyskytují v racemické formě, mohou být rozděleny na enantiomery jak se uvádí výše.
Dělení enantiomerů se provádí s výhodou dělením na kolonách na chirálním fázích nebo 30 překrystalizaci z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí opticky aktivní látky, která s racemickou směsí tvoří soli nebo deriváty, jako například estery nebo amidy, zvláště kyseliny a jejími aktivovanými deriváty nebo alkoholy a rozdělením tímto způsobem získaných směsí diastereomemích solí nebo derivátů, například na základě rozdílné rozpustnosti, přičemž z čistých diastereomemích solí nebo derivátů mohou být uvolněny volné antipody působením 35 vhodného činidla. Využitelné opticky aktivní kyseliny jsou zvláště například D- a L- formy kyseliny vinné nebo dibenzoylvinné, kyseliny di-o-tolylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny glutamové, kyseliny asparagové nebo kyseliny chinové. Jako opticky aktivní alkohol přichází v úvahu například (+)- nebo (-)-mentol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech například (+)- nebo (-)-methyloxykarbonyl.
Dále mohou být získané sloučeniny vzorce I převedeny na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny zde přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, fumarová, jantarová, mléčná, citrónová, vinná nebo maleinová.
Mimoto je možno získané nové sloučeniny vzorce I, pokud obsahují karboxylovou skupinu, v případě potřeby převést na soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli. Jako báze zde například přicházejí v úvahu hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginin, cyklohexylamin, ethanolamin, 50 diethanolamin a triethanolamin.
Sloučeniny používané jako výchozí látky jsou zčásti známy z literatury nebo mohou být získány z literatury známými způsoby (viz příklady).
-4CZ 288764 B6
Jak již bylo uvedeno, vykazují nové fenylamidinové deriváty obecného vzorce I a jejich soli, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, cenné vlastnosti. Tak mají nové sloučeniny obecného vzorce I vedle záněty tlumícího a odbourávání kostí tlumícího účinku zvláště antitrombotické, protisrážlivé, antitumorové popřípadě antimetastatické účinky.
Biologické účinky sloučenin obecného vzorce I se testují například následujícím způsobem:
1. Inhibice vazby 3H-BIBU 52 u lidských trombocytů:
Suspenze lidských trombocytů v plazmě se inkubuje s 3H-BIBU 52 (= (3S, 5S)-5-[(4'-amidino4-bifenylyl)oxymethyl]-3-[(karboxy)methyl]-2-pyrrolidinon[3-3H-4-bifenylyl]), který reaguje s ligandem 125J-fíbrinogenem známým z literatury (viz DE-A-4,214.245) a různými koncentracemi testované látky. Volný a navázaný ligand se oddělí centrifugací a kvantitativně stanoví scintilačním počítáním. Ze změřených hodnot se určí inhibice vazby 3H-BIBU 52 testovanou látkou.
K tomu účelu se z loketní žíly dárce odebere krev a jako antikoagulant se přidá citrát trojsodný (konečná koncentrace 13 mM). Krev se centrifuguje 10 min při 170 xg a horní vrstva plazmy bohaté na destičky (PRP) se odsaje. Zbytková krev se ještě jednou ostře odcentrifiguje pro získání plazmy. PRP se zředí vlastní plazmou v poměru 1:10. 750 μΐ se inkubuje s 50 μΐ fyziologického roztoku, 100 μΐ roztoku testované látky, 50 μί l4C-sacharózy (3700 Bq) a 50 μΐ 3H-BIBU 52 (konečná koncentrace 5 nM) 20 min při pokojové teplotě. Pro změření nespecifické vazby se namísto testované látky použije 5 μΐ BIBU 52 (konečná koncentrace 30 μΜ). Vzorky se centrifugují 20 s při lOOOOxg a supematant se odtáhne. 100 μί ze supematantu se použije pro určení koncentrace volného ligandu. Centrifugát se rozpustí v 500 μί 0,2N NaOH, 450 μί se smísí s 2 ml scintilačního roztoku a 25 μί 5N HCI a provede se měření. V centrifugátu zachycená zbytková plazma se stanoví pomocí obsahu 14C, na vázaný ligand měřením 3H. Po odečtení nespecifické vazby se vynese aktivita centrifugátu proti koncentraci testované sloučeniny a získá se koncentrace pro 50% inhibici.
2. Antitrombotický účinek:
Metodika
Agregace trombocytů se měří metodou podle Boma a Crosse (J. Physiol. 170, 397 (1964)) v plazmě bohaté na destičky zdravých pokusných osob. Pro zamezení srážení se ke krvi přidá citrát sodný o koncentraci 3,14 % v poměru objemů 1 : 10.
Kolagenem indukovaná agregace
Fotometricky se měří a registruje průběh úbytku optické hustoty suspenze krevních destiček po přídavku látky vyvolávající agregaci. Z úhlu sklonu křivky optické hustoty se získá rychlost agregace. Bod na křivce, ve kterém je největší průchodnost světla, slouží pro výpočet „optické hustoty“.
Množství kolagenu se volí pokud možno nízké, avšak takové, aby se získala ireverzibilně probíhající reakční křivka. Používá se obchodně dostupný kolagen firmy Hormonchemie, Mnichov.
Před přídavkem kolagenu se plazma inkubuje s testovanou látkou vždy 10 min při 37 °C.
Ze získaných naměřených hodnot se graficky určí hodnota EC50, která se vztahuje na 50 % změnu, „optické hustoty“ ve smyslu inhibice agregace.
-5CZ 288764 B6
Získané výsledky obsahuje následující tabulka:
Látka (Příklad číslo) Test vazby 3H-BIBU-52 IC50 [nM] Inhibice agregace krevních destiček IC50 [nM]
1 3,7 37
UĎ 51 310
Na základě inhibičního účinku na interakce buňka - buňka, popřípadě buňka -matrix, jsou vhodné nové cyklické deriváty močoviny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli pro léčení nebo prevenci onemocnění, u kterých se vyskytují menší nebo větší buněčné agregáty nebo u kterých hrají roli interakce buňka - matrix, například pro léčení nebo prevenci žitních a tepenných trombóz, cerebrovaskulámích onemocnění, plicních embolií, srdečních infarktů, arteriosklerózy, osteoporózy a metastáz tumorů a pro léčení geneticky podmíněných nebo získaných poruch vzájemných interakcí buněk nebo interakcí buněk s pevnými strukturami. Dále se tyto látky hodí pro podpůrnou terapii při trombolýze fibrinolytiky nebo cévních zákroků, jako je transluminální angioplastika, nebo také při terapii šokových stavů, lupénky, diabetů a zánětů.
Pro léčení nebo prevenci výše uvedených onemocnění je vhodná dávka mezi 0,1 pg a 30 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 1 pg až 15 mg/kg tělesné hmotnosti, při až čtyřech dávkách za den. K tomu je možno mísit vyrobené sloučeniny vzorce I podle vynálezu, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami, jako jsou antagonisté tromboxanového receptoru a inhibitory syntézy tromboxanu nebo jejich kombinacemi, antagonisty serotoninu, antagonisty a-receptorů, alkylnitráty jako je glyceroltrinitrát, inhibitoiy fosfodiesterázy, prostacykliny a jejich analogy, fibrinolytiky jako je tPA, prourokináza, urokináza, streptokináza, nebo antikoagulanty jako je heparin, dermatansulfát, aktivovaný protein C, antagonisté vitaminu K, hirudin, inhibitory trombinu nebo jinými aktivovanými faktory srážení, spolu s jedním nebo více obvyklými inertními nosiči a/nebo ředicími látkami, například s kukuřičným škrobem, laktózou, třtinovým cukrem, mikrokiystalickou celulózou, stearanem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, směsí voda/ethanol, voda/glycerol, voda/sorbitol, voda/polyethylenglykol, propylenglykolem, stearylalkoholem, karboxymethylcelulózou nebo látkami obsahujícími tuk, jako je ztužený tuk nebo jejich vhodné směsi za vytvoření obvyklých galenických prostředků, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky.
Vynález mají blíže osvětlit následující příklady:
Příklady provedení vynálezu
Příklad I
4-[2-(chlorkarbonyl)ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperidinhydrochlorid
K roztoku 1,46 g 4-(2-karboxyethyl)-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperidinu v 10 ml methylenchloridu se za míchání přidá 1 ml nasyceného etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Přidá se 1,2 g thionylchloridu a míchá se 3 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se odpaří a zbytek se dvakrát smísí s toluenem a znovu odpaří. Surový produkt se použije bez čištění v příkladech 1 a 2.
Analogicky k příkladu I se získají následující sloučeniny:
(1) l-[2-(chlorkarbonyl)ethyl]-4-[(methoxykarbonyl)methyl]piperidinhydrochlorid
-6CZ 288764 B6 (2) 4-[2-(chlorkarbonyl)ethyl]-l-[(cyklohexyloxykarbonyl)methyl]piperidinhydrochlorid
Příklad Π
4-[2-(karboxy)ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperidin g 4-[2-(benzyloxykarbonyl)ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperidinu v 150 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje 4 h při pokojové teplotě a tlaku vodíku 345 kPa v přítomnosti 1,3 g paladia na aktivním uhlí. Reakční směs se zahustí a kiystalizuje s diethyletherem a malým množstvím acetonu.
Výtěžek: 5,8 g (79 % teorie),
Teplota tání: 65 - 67 °C.
Analogicky k příkladu II se získá následující sloučenina:
(1) 4-{2-karboxyethyl)-l-[(cyklohexyloxykarbonyl)methyl]-piperidin
Teplota tání: 85 až 88 °C.
Příklad ΙΠ
4-[2-(benzy loxykarbony l)ethy 1]-1 -[(ethoxykarbonyl)methy 1]—piperidin
K roztoku 9,0 g 4-[2-(benzyloxykarbonyl)ethyl]-piperidinu a 5,2 g N-ethyl-diizopropylaminu v 70 ml acetonitrilu se za míchání v ledové lázni přikapává 6,35 g ethylesteru kyseliny bromoctové ve 20 ml acetonitrilu a dále se míchá 18 h při pokojové teplotě. Reakční směs se odpaří a zbytek se rychle rozdělí mezi terc.-butylmethylether, ledovou vodu a 10 ml 2N hydroxidu sodného. Organická fáze se odděleně promyje ledovou vodou a nasyceným roztokem kuchyňské soli, vysuší a zahustí.
Výtěžek: 10,05 g (83 % teorie),
Hodnota Rf: 0,84 (silikagel; methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný amoniak= 95:5: 1).
Analogicky k příkladu 3 se získá následující sloučenina:
(1) 4-[2-(benzyloxykarbonyl)ethyl]-l-[(cyklohexyloxykarbonyl)methyl]-piperidin
Hodnota Rf: 0,47 (silikagel; methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný amoniak= 98:2: 0,5).
Příklad IV
4-[2-(benzyloxykarbonyl)ethyl]-piperidin
9,7 g 4-(2-karboxyethyl)piperidinhydrochloridu (teplota tání: 240 až 250 °C, vyroben hydrogenací kyseliny 3-(4-pyridyl)-akrylové v ledové kyselině octové v přítomnosti oxidu platiny a následnou reakcí s kyselinou chlorovodíkovou), 30 ml benzylalkoholu, 3 g kyseliny
-7CZ 288764 B6 p-toluensulfonové a 50 ml toluenu se zahřívá 75 minut pod odlučovačem vody. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se smísí s 50 ml ledové vody a třikrát extrahuje terc.-butylmethyletherem. Vodná fáze se zalkalizuje a extrahuje terc.-butylmethyletherem. Extrakt se promyje roztokem kuchyňské soli, vysuší a odpaří.
Výtěžek: 9,0 g (73 % teorie),
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel; methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný amoniak= 95:5:1).
Příklad V l-(2-karboxyethyl)-4-[(methoxykarbonyl)methyl]-piperidinhydrochlorid
K. roztoku 2,9 g l-[2-terc.-butoxykarbonyl)ethyl-4-[(methoxykarbonyl)methyl]-piperidinu v 20 ml methylenchloridu se přidá 10 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se odpaří, převede do acetonu, smísí s etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové a znovu odpaří. Ještě jednou se převede do acetonu, smísí s etherovým 20 roztokem kyseliny chlorovodíkové a odpaří. Zbytek se míchá s terc.-butylmethyletherem, ke kterému bylo přidáno malé množství acetonu, odsaje a vysuší.
Výtěžek: 2,45 g (92 % teorie),
Hodnota Rf: 0,73 (silikagel s reverzní fází; methanol/5% vodný roztok kuchyňské soli = 6:4).
Příklad VI l-[2-(terc.-butoxykarbonyl)ethyl]-4-[(methoxykarbonyl)methyl]-piperidin
Směs 9 ml terc.-butylesteru kyseliny akrylové, 10 g 4-[(methoxykarbonyl)methyl]piperidinhydrochloridu a 7,2 ml triethylaminu ve 150 ml methanolu se zahřívá přes noc pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří, převede do methylenchloridu a dvakrát promyje nasyceným 35 roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, zahustí a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu s mobilní fází methylenchlorid/methanol (35 : 5).
Výtěžek: 12,6 g (86 % teorie),
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel; methylenchlorid/methanol = 9 : 1).
Příklad 1
4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-karboxymethylpiperidin x 0,2 H2O
K. roztoku 420 mg 4-aminobenzamidindihydrochloridu a 20 mg 4-dimethylaminopyridinu ve směsi 1,5 ml dimethylformamidu a 1,5 ml pyridinu se přidá 720 mg 4-[2-(chlorkarbonyl)ethyl]l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperidinhydrochlorid a směs se míchá 1,3 hod při 100 °C. Reakční 50 směs se ochladí, smísí s ledovou vodou, zalkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje směsí tercbutylmethyletheru a methylenchloridu. pH vodné fáze se upraví kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3-4 a při teplotě lázně 70 °C se odpaří do sucha. Zbytek se zahřívá k varu se 100 ml ethanolu, po ochlazení se zfíltruje a filtrát zahustí. Zbytek po odpaření se zahřívá s 30 ml ethanolu, ochladí se a pevná látka se odsaje. Pevná látka se míchá s 15 ml tetrahydrofuranu
-8CZ 288764 B6 a 4,5 ml IN hydroxidu sodného. Směs se smísí s 2,75 ml IN kyseliny chlorovodíkové a míchá v ledové lázni. Sraženina se promyje vodou a tetrahydrofuranem a suší ve vakuu.
Výtěžek: 144 mg (21 % teorie),
Teplota tání: 283 °C (rozkl.),
Hodnota Rf: 0,76 (silikagel s reverzní fází; methanol/5% vodný roztok kuchyňské soli = 6:4).
Vypočteno: C 60,77 H 7,32 N 16,67
Nalezeno: C 60,55 H 7,26 N 16,83
Hmotnostní spektrum (M + H)+ = 333.
Analogicky k příkladu 1 se získají následující sloučeniny:
(1) 1—[2—[(4—amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-4-karboxymethylpiperidin x 0,2 H2O
Teplota tání: 192 až 200 °C (za spékání rozkl.),
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel s reverzní fází; methanol/5% vodný roztok kuchyňské soli = 6:4).
Vypočteno: C 55,42 H7,66 N 15,21
Nalezeno: C 55,02 H7,38 N 14,95 (2) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-karboxymethylpiperazin (3) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-karboxymethyl-2-oxopiperidin (4) 4-[2-[(4~amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-karboxymethyl-2-oxopiperazin (5) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-karboxymethyl-3-methyl-2-oxopiperazin (6) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-karboxymethyl-2,3-dioxopiperazin (7) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-karboxymethyl-2,5-dioxopiperazin (8) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-karboxymethyl-3-oxopiperazin (9) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-karboxymethylcyklohexan (10) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-( l-karboxyethyl)piperidin (11) kyselina a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-piperidinyl]-fenyloctová (12) kyselina a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-piperidinyl]-(3-pyridyl)octová (13) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]propyl]-l-( l-karboxymethyl)piperidin (14) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-(l-karboxymethyl)-3,3-dimethyl-2-oxopiperazin (15) kyselina a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyI]-l-piperidinyl]-(4-fluorfenyl)octová
-9CZ 288764 B6 (16) kyselina a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-piperidinyl]-(4-methoxyfenyl)octová (17) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-(2-karboxyethyl)piperidin
Příklad 2
4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperidin x 2,15 HClx 0,7 H2O
K 625 mg 4-aminobenzamidinu a 30 mg 4-dimethylaminopyridinu v 5 ml pyridinu se přidá 950 mg 4-[2-(chlorkarbonyl)ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperidinhydrochloridu a směs se míchá 1 h při 100 °C. Přidají se 2 ml dimethylformamidu a míchá se další 1,2 h při 100 °C. Reakční směs se zahustí a zbytek se dvakrát promíchá s terc.-butylmethyletherem, přičemž se pokaždé rozpouštědlo dekantuje a slije. Zbytek se čistí chromatografií přes oxid hlinitý s ethanolem. Produkt se rozpustí v ethanolu, mírně okyselí etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové a zahustí. Zbytek se rozetře s acetonem, pevná látka se odsaje a suší.
Výtěžek: 335 mg (25 % teorie),
Hodnota Rf: 0,35 (oxid hlinitý; ethanol/koncentrovaný vodný amoniak = 99 : 1).
Vypočteno: C 50,55 H 7,04 N 12,41 Cl 16,88
Nalezeno: C 50,02 H6,96 N 12,51 Cl 17,27
Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 361.
Analogicky k příkladu 2 byly připraveny hydrochloridy následujících sloučenin:
(1) l-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperidin (2) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperazin (3) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-2-oxopiperidin (4) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-2-oxopiperazin (5) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyI]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-3-methyl-2oxopiperazin (6) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-2,3-dioxopiperazin (7) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-2,5-dioxopiperazin (8) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-3-oxopiperazin (9) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-cyklohexan (10) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)ethyl]-piperidin
CZ 288764 B6
(11) ethylester kyseliny a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-piperidinyl]-fenyloctové (12) ethylester kyseliny a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-piperidinyl]-(3pyridyl) octové (13) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]propyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperidin (14) 4—[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-3,3-dimethyl2-oxopiperazin (15) ethylester kyseliny a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-piperidinyl]-(4fluorfenyl) octové (16) ethylester kyseliny a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-piperidinyl]-(4methoxyfenyl) octové (17) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[2-(ethoxykarbonyl)ethyl]-piperidin (18) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(cyklohexyloxykarbonyl)methyl]-piperidinx2,3 HC1x2H2O
Teplota tání: od 170 °C (rozkl.)
Hodnota Rp 0,58 (silikagel s reverzní fází; methanol/5% vodný roztok kuchyňské soli = 6:4).
Vypočteno: C 51,69 Nalezeno: C 51,69 H7,60 N 10,48 Cl 15,26 H 7,46 N 10,44 Cl 15,17
Příklad 3
Ampule s lyofilizátem s 2,5 mg účinné látky na 1 ml
Složení:
Účinná látka Mannitol Voda pro injekce 2,5 mg 50,0 mg do 1,0 ml
Způsob přípravy:
Účinná látka a mannitol se rozpustí ve vodě. Po rozplnění do ampulí se provede lyofilizace. Roztok pro použití se získá rozpuštěním vodou pro injekce.
Příklad 4
Ampule s lyofilizátem s 35 mg účinné látky na 2 ml
Složení:
Účinná látka Mannitol Voda pro injekce 35,0 mg 100,0 mg do 2,0 ml
Způsob přípravy:
Účinná látka a mannitol se rozpustí ve vodě. Po rozplnění do ampulí se provede lyofilizace.
Roztok pro použití se získá rozpuštěním vodou pro injekce.
Příklad 5
Tableta s 50 mg účinné látky
Složení:
(1) Účinná látka 50,0 mg
15 (2) Mléčný cukr 98,0 mg
(3) Kukuřičný škrob 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Stearan hořečnatý 2.0 mg 215,0 mg
20
Způsob výroby:
Smísí se složky (1), (2) a (3) a granulují se vodným roztokem látky (4). Usušený granulát se smísí s látkou (5). Z této směsi se lisují oboustranně ploché tablety s oboustrannou fazetou 25 a jednostranným dělicím vrypem. Průměr tablet: 9 mm.
Příklad 6
Tableta s 350 mg účinné látky
Složení:
(1) Účinná látka 350,0 mg
35 (2) Mléčný cukr 136,0 mg
(3) Kukuřičný škrob 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Stearan hořečnatý 4,0 mg 600,0 mg
40
Způsob výroby:
Smísí se složky (1), (2) a (3) a granulují se vodným roztokem látky (4). Usušený granulát se smísí s látkou (5). Z této směsi se lisují tablety válcového tvaru s oboustranným fazetou 45 a jednostranným dělicím vrypem. Průmět tablet: 12 mm.
CZ 288764 B6
Příklad 7
Kapsle s 50 mg účinné látky
Složení:
(1) Účinná látka (2) Sušený kukuřičný škrob (3) Práškový mléčný cukr (4) Stearan hořečnatý 50,0 mg 58,0 mg 50,0 mg 2,0 mg 160,0 mg
Způsob výroby:
Složka (1) se rozetře se složkou (3). K získané směsi se za intenzivního míchání přidá směs složek (2) a (4). Tato prášková směs se přístrojem pro plnění kapslí plní do tvrdých želatinových zasouvacích kapslí o velikosti 3.
Příklad 8
Kapsle s 350 mg účinné látky
Složení:
(1) Účinná látka (2) Sušený kukuřičný škrob (3) Práškový mléčný cukr (4) Stearan hořečnatý 350,0 mg 46,0 mg 30,0 mg 4.0 mg 430,0 mg
Způsob výroby:
Složka (1) se rozetře se složkou (3). K získané směsi se za intenzivního míchání přidá směs složek (2) a (4). Tato prášková směs se přístrojem pro plnění kapslí plní do tvrdých želatinových zasouvacích kapslí o velikosti 0.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Fenylamidinové deriváty obecného vzorce I,
    10 ve kterých
    X znamená ethylenovou skupinu, která může být substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami,
    15 Z znamená methylenovou skupinu, která může být substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, pyridylovou nebo fenylovou skupinou, přičemž fenylová skupina může být navíc substituována atomem fluoru, chlóru nebo brómu, skupinou methylovou, methoxylovou nebo trifluormethylovou,
    20 Y znamená skupinu 1,4-cyklohexylenovou, 1,4-piperidinylenovou, 2-oxo-l,4-piperidinylenovou, 1,4-piperazinylenovou, 2-oxo-l,4-piperazinylenovou, 2,3-dioxo-l,4-piperazinylenovou nebo 2,5-dioxo-l,4-piperazinylenovou,
    R1 znamená atom vodíku, alkyloxykarbonylovou skupinu celkem s 2 nebo 3 atomy uhlíku, 25 nebo skupinu benzyloxykarbonylovou, a
    R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy vodíku nebo cyklohexylovou skupinu,
    30 jejich tautomery, jejich stereoizomery včetně jejich směsí a jejich soli.
  2. 2. Fenylamidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých
    X znamená ethylenovou skupinu,
    Z znamená methylenovou skupinu,
    Y znamená 1,4-piperidinylenovou skupinu,
    40 R1 znamená atom vodíku a
    R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo cyklohexylovou skupinu,
    45 jejich tautomery, stereoizomery včetně jejich směsí a jejich solí.
    -14CZ 288764 B6
  3. 3. Fenylamidinové deriváty podle nároku 1, kterými jsou
  4. 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyI]-l-karboxymethylpiperidina
    4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperidin.
    a jejich soli.
    4. Fenylamidinový derivát podle nároku 1, kterým je
    4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-[(cyklohexyloxykarbonyl)methyl]-piperidin a jeho soli.
  5. 5. Fenylamidinový derivát podle nároku 1, kterým je
    4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-l-karboxymethyl-piperidin a jeho soli.
  6. 6. Fyziologicky přijatelné soli fenylamidinových derivátů podle některého z nároků 1 až 5 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
  7. 7. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují fenylamidinový derivát podle některého z nároků 1 až 5 nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 6 a popřípadě jeden nebo více inertních nosičů a/nebo ředicích látek.
  8. 8. Použití fenylamidinového derivátu podle některého z nároků 1 až 6 pro výrobu farmaceutického prostředku, vhodného pro léčení nebo prevenci onemocnění, u kterých se vyskytují menší nebo větší buněčné agregace nebo při kterých se účastní interakce buňka matrix.
  9. 9. Způsob výroby fenylamidinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se provede reakce fenylamidinového derivátu obecného vzorce (II) { ve kterém
    R1 je jak definováno v nárocích 1 až 5,
    -15CZ 288764 B6 (III).
    s karboxylovým derivátem obecného vzorce ve kterém
    R5, X, Y a Z jsou jak definováno v nárocích 1 až 5, nebo se použije reaktivních nebo chráněných derivátů těchto látek, a popřípadě se takto získaný fenylamidinový derivát obecného vzorce I, ve kterém Rs neznamená atom vodíku, následně převede na fenylamidinový derivát vzorce I, ve kterém zbytek R5 znamená atom vodíku a/nebo se v případě potřeby při výše popsaných reakcích použitá ochranná skupina opět odštěpí a/nebo se v případě potřeby takto získaný fenylamidinový derivát obecného vzorce I rozdělí na své stereoizomery a/nebo se takto získaný fenylamidinový derivát obecného vzorce I převede na své soli, pro farmaceutické použití zvláště na své fyziologicky přijatelné soli.
CZ19973406A 1995-04-27 1996-04-18 Fenylamidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem CZ288764B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19515500A DE19515500A1 (de) 1995-04-27 1995-04-27 Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ340697A3 CZ340697A3 (cs) 1998-04-15
CZ288764B6 true CZ288764B6 (cs) 2001-08-15

Family

ID=7760507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973406A CZ288764B6 (cs) 1995-04-27 1996-04-18 Fenylamidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5958952A (cs)
EP (1) EP0824515B1 (cs)
JP (1) JPH11504630A (cs)
KR (1) KR19990008011A (cs)
AT (1) ATE200277T1 (cs)
AU (1) AU703946B2 (cs)
BG (1) BG63385B1 (cs)
BR (1) BR9608038A (cs)
CA (1) CA2219337A1 (cs)
CZ (1) CZ288764B6 (cs)
DE (2) DE19515500A1 (cs)
DK (1) DK0824515T3 (cs)
EE (1) EE03919B1 (cs)
ES (1) ES2158309T3 (cs)
GR (1) GR3036023T3 (cs)
HU (1) HU222050B1 (cs)
NO (1) NO309422B1 (cs)
NZ (1) NZ306451A (cs)
PL (1) PL184276B1 (cs)
PT (1) PT824515E (cs)
RU (1) RU2167857C2 (cs)
SK (1) SK282232B6 (cs)
TR (1) TR199701258T1 (cs)
WO (1) WO1996033970A1 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2206053A1 (en) * 1994-12-01 1996-06-06 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel 2,3-diketopiperazine derivatives or their salts
US5942544A (en) * 1996-02-22 1999-08-24 Dupont Pharmaceuticals Company α-branched anilines, toluenes, and analogs thereof as factor Xa inhibitors
DE19833105A1 (de) * 1998-07-23 2000-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6242466B1 (en) 1998-07-23 2001-06-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted phenylamidines
DE10002510A1 (de) * 2000-01-21 2001-07-26 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2115848A1 (en) * 1991-10-15 1993-04-16 Philippe Roger Bovy Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5254573A (en) * 1991-10-15 1993-10-19 Monsanto Company Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HU222050B1 (hu) 2003-04-28
CA2219337A1 (en) 1996-10-31
ATE200277T1 (de) 2001-04-15
RU2167857C2 (ru) 2001-05-27
HUP9801228A3 (en) 1998-09-28
JPH11504630A (ja) 1999-04-27
NZ306451A (en) 1999-05-28
BR9608038A (pt) 1999-01-12
PL184276B1 (pl) 2002-09-30
HUP9801228A2 (hu) 1998-08-28
EE9700292A (et) 1998-06-15
ES2158309T3 (es) 2001-09-01
GR3036023T3 (en) 2001-09-28
EP0824515B1 (de) 2001-04-04
AU703946B2 (en) 1999-04-01
NO974945L (no) 1997-10-24
TR199701258T1 (xx) 1998-03-21
BG101983A (en) 1998-04-30
WO1996033970A1 (de) 1996-10-31
CZ340697A3 (cs) 1998-04-15
AU5500896A (en) 1996-11-18
EE03919B1 (et) 2002-12-16
PL322969A1 (en) 1998-03-02
NO309422B1 (no) 2001-01-29
NO974945D0 (no) 1997-10-24
DE59606725D1 (de) 2001-05-10
BG63385B1 (bg) 2001-12-29
PT824515E (pt) 2001-09-28
DE19515500A1 (de) 1996-10-31
DK0824515T3 (da) 2001-07-09
MX9708021A (es) 1998-03-31
SK282232B6 (sk) 2001-12-03
SK144397A3 (en) 1998-05-06
KR19990008011A (ko) 1999-01-25
US5958952A (en) 1999-09-28
EP0824515A1 (de) 1998-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5700801A (en) Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
SK107293A3 (en) Carboxylic acid derivatives, drugs containing these compounds and method of their production
US5994356A (en) Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production
US6020334A (en) Piperazinones, their production and use
NO317419B1 (no) Heterocykliske derivater som inhiberer faktor XA
US8071594B2 (en) Substituted diketopiperazines and their use as oxytocin antagonists
CZ301855B6 (cs) N-guanidinoalkylamidy, jejich príprava, použití a farmaceutické smesi, které je obsahují
US20050043304A1 (en) Novel amine derivative having human beta-tryptase inhibitory activity and drugs containing the same
CZ288764B6 (cs) Fenylamidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
WO1999047503A1 (fr) Derives d&#39;aminoisoquinoleine
JP3629208B2 (ja) 置換フェニルアミジン、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
US6242466B1 (en) Substituted phenylamidines
EP1098888A1 (fr) Derives de piperazinones et leurs applications
JP2003520791A (ja) 置換フェニルアミジン、これらの化合物を含む医薬組成物及びこれらの調製方法
CA2230445C (en) Fibrinogen receptor antagonists and medicinal preparations containing the same as the active ingredient
MXPA97008021A (en) Substitute phenilamidins, medicines containing these compounds and procedure for preparing them
CZ2001285A3 (cs) Substituované fenylamidiny s antitrombotickým účinkem
MXPA00012835A (en) Substituted phenylamidines with antithrombotic action
KR20180091876A (ko) 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제
SE510812C2 (sv) (-)-(3R)-3-metyl-4-(4-(4-(4-pyridyl)piperazin-1- yl)fenoxi)smörsyra som cellulär adhesionsinhibitor
CA2244860A1 (en) Carboxylic acid derivatives with an aggregation-inhibiting action
CN1187186A (zh) 取代的苯脒,含该化合物的药物组合物和其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030418