CN1187186A - 取代的苯脒,含该化合物的药物组合物和其制备方法 - Google Patents
取代的苯脒,含该化合物的药物组合物和其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及通式(Ⅰ)的苯脒,其互变异构体、立体异构体及其混合物以及其盐,特别是其与无机或有机的酸或碱组成的生理上可接受的盐,其中R1－R5如权利要求1所定义,它具有有用的药物特性,优选是有抑止凝聚作用,本发明也涉及含有该化合物的药物,其用途和其制备方法。
Description
本发明涉及通式(I)的苯脒其互变异构体，包括其混合物的立体异构体和其盐，优选地是它与无机酸或碱或有机酸或碱相结合的其生理可接受的盐，这些盐具有有用的生理特性，优选地具有抑制凝聚的特性，还涉及包含这些化合物的药物组合物，其用途和制备它们的方法。
在上述通式I中
X和Z可以相同或不同，分别代表直链的亚烷基，它们可以任选地被一个或两个烷基、被具有2-4个碳原子的链烯基、具有2-4个碳原子的炔基、芳基、芳甲基、杂芳基或杂芳甲基取代。
Y代表任选地被一个或两个烷基取代的5-7节环亚烷基、任选地被一个或两个烷基取代的亚吡咯烷基、亚哌啶基或氮杂环亚庚基，同时在上述环中，与氮原子相邻的一个或两个亚甲基可以被羰基取代，任选地被一个或两个烷基取代的亚哌嗪基或1，4-二氮杂环亚庚基，同时在上述环中，与氮原子相邻的一个或两个亚甲基可以被羰基取代，
R1代表氢原子、烷基、1，1，1-三氟乙基或烷基氧羰基、在烷基部分具有1-3个碳原子的芳烷基氧羰基或下式的基团
式中Ra代表氢原子或烷基以及Rb代表烷基或3-7节的环烷基，
R2和R3可以相同或不同，分别代表氢、氟、氯、溴或碘原子、烷基、三氟甲基或烷氧基，
R4代表氢原子、烷基、芳烷基或杂芳烷基以及
R5代表氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、任选地被一个或两个烷基取代的4-7节的环烷基、芳基或芳烷基或下式的基团
式中Rc代表氢原子或烷基，Rd代表氢原子或烷基以及Re代表烷基或烷氧基、3-7节环烷基或5-7节环烷氧基，
其中除非另有说明，在上述基团的定义中，所述芳基部分是指苯基，它们可以被R6单取代，被R7单、双或三取代，或者被R6单取代并且再被R7单或双取代，其中的取代基可以相同或不同以及
R6代表氰基、羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、全氟烷基、三氟甲氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、苯基烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、苯基烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、N-烷基-烷基羰基氨基、N-烷基-苯基烷基羰基氨基、N-烷基苯基羰基氨基、N-烷基-烷基磺酰基氨基、N-烷基-苯基烷基磺酰基氨基、N-烷基-苯基磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基以及
R7代表烷基、羟基或烷氧基、氟、氯、溴或碘原子，其中，如果两个基团R6与相邻的碳原子连接，那么它们也可以代表具有3-6个碳原子的亚烷基、1，3-丁二烯-1，4-二亚基或亚甲二氧基，
在上述基团的定义中，上述杂芳基部分是指5节杂芳香环，环上含有氧、硫或氮原子、一个氮原子和一个氧、硫或氮原子、或者两个氮原子和一个氧、硫或氮原子、或者6节杂芳香环，环上含有1，2或3个氮原子，另外其中的一个或两个-CH＝N-基团可以分别被-CO-NR8-基团取代，其中的R8代表氢原子或烷基，另外上述的杂芳香环既可以被一个或两个烷基取代，也可以在碳架上被氟、氯、溴或碘原子或三氟甲基、羟基或烷基氧基取代，并且，除非另有说明，上述烷基，亚烷基或烷氧基部分分别可以含有1-4个碳原子。
但是，上述通式I中优选的化合物是下列这些物质、其互变异构体、包括其混合物的立体异构体和其盐，其中：
X代表具有1-3个碳原子的直链亚烷基，它们可以被一个或两个烷基、被具有2或3个碳原子的链烯基、具有2或3个碳原子的炔基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基取代，其中，上述的咪唑基在任一个氮原子上可以另外被烷基取代，
Z代表亚甲基或亚乙基，其中的每一个基团可以被一个或两个烷基、被具有2或3个碳原子的链烯基、具有2或3个碳原子的炔基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基取代，其中，上述的咪唑基在任一个氮原子上可以另外被烷基取代，
Y代表任选地被一个或两个烷基取代的亚环已基、任选地被一个或两个烷基取代的亚哌啶基，其中与氮原子相邻的一个或两个亚甲基可以被羰基取代、任选地被一个或两个烷基取代的亚哌嗪基，其中与氮原子相邻的一个或两个亚甲基可以被羰基取代，
R1代表氢原子、烷基、总数为2-5个碳原子的烷基氧羰基或苯基甲氧基羰基，
R2代表氢原子、氟、氯、溴或碘原子、三氟甲基、烷基或烷氧基，
R3代表氢原子，
R4代表氢原子或烷基以及
R5代表氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、5-7节环烷基或苯基烷基，同时，在上述基团的定义中，所述的苯基可以分别被氟、氯、溴或碘原子、甲基、三氟甲基、羟基或甲氧基单取代或双取代，并且这些取代基可以相同或者不同，在上述基团的定义中，所述的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基或噻唑基可以分别被甲基或三氟甲基取代，
并且，除非另有说明，上述烷基和烷氧基部分可以分别包含1-4个碳原子。
特别优选地是通式(Ia)的化合物，其互变异构体，包括其混合物的立体异构体和其盐其中：
X代表具有1-3个碳原子的直链亚烷基，它们可以被一个或两个分别具有1-3个碳原子的烷基、被乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基取代，其中上述苯基可以另外被氟、氯、溴或碘原子、甲基、三氟甲基、羟基或甲氧基取代，
Z代表亚甲基或亚乙基，它们分别可以被各具有1-3个碳原子的一个或两个烷基、被乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基取代，其中上述苯基可以另外被氟、氯、溴或碘原子、甲基、三氟甲基、羟基或甲氧基取代，
Y代表1，4-亚环己基、1，4-亚哌啶基、2-氧-1，4-亚哌啶基、1，4-亚哌嗪基、2-氧-1，4-亚哌嗪基、2，3-二氧-1，4-亚哌嗪基或2，5-二氧-1，4-亚哌嗪基，其中上述基团可以被各具有1-3个碳原子的一个或两个烷基取代，
R1代表氢原子、具有1或2个碳原子的烷基、总数为2或3个碳原子的烷基氧羰基或苄氧基羰基，
R2和R3分别代表氢原子，
R4代表氢原子或甲基以及
R5代表氢原子、具有1-4个碳原子的烷基或环己基，特别是下列这些化合物其中：
X代表可以被一个或两个甲基取代的亚乙基，
Z代表可以被一个或两个甲基、被吡啶基或苯基取代的亚甲基，其中苯基可以另外被氟、氯或溴原子、甲基、甲氧基或三氟甲基取代，
Y代表1，4-亚环己基，1，4-亚哌啶基、2-氧-1，4-亚哌啶基、1，4-亚哌嗪基、2-氧-1，4-亚哌嗪基、2，3-二氧-1，4-亚哌嗪基或2，5-二氧-1，4-亚哌嗪基，
R1代表氢原子、总数为2或3个碳原子的烷基氧羰基或苄氧基羰基，
R2，R3和R4分别代表氢原子以及
R5代表氢原子、具有1-4个碳原子的烷基或环己基。
更优选的通式Ia的化合物是下列这些化合物，其互变异构体，包括其混合物的立体异构体和其盐其中：
X代表亚乙基，
Z代表亚甲基，
Y代表1，4-亚哌啶基，
R1、R2，R3和R4分别代表氢原子以及
R5代表氢原子、具有1或2个碳原子的烷基或环己基。
根据本发明，通式I的新化合物例如可以通过下列方法得到：
将通式(II)的化合物与通式(III)的化合物或其反应衍生物反应，并且任选地接着将基团R5转变成氢原子
式(II)中：
R1-R4的定义如上，
式(II)中：
R5、X、Y和Z的定义如上。
通式III化合物的反应衍生物的实例包括酰基氯、酰基叠氮、与脂肪族或芳香族羧酸或羧酸单酯的混合酐、其咪唑化物和其酯，例如其烷基、芳基和其芳烷基的酯，例如甲基、乙基、异丙基、戊基、苯基、硝基苯基或苄基的酯。
反应通常是在溶剂或溶剂的混合物，例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、吡啶、吡啶/二甲基甲酰胺、苯/四氢呋喃或二噁烷中，任选地在脱水剂的存在下，例如在氯甲酸异丁酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、硫酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、N，N’-二环己基碳化二亚胺、N，N’-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、2-(1H-苯并三唑基)-1，1，3，3-四甲基-脲鎓盐、N，N’-羰基二咪唑、N，N’-亚硫酰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳，任选地在二甲基氨基吡啶或1-羟基-苯并三唑和/或碱例如三乙胺、N-乙基-二异丙胺、吡啶或N-甲基-吗啉的存在下，一般在-10℃至180℃的温度范围内，优选地在0至120℃的温度范围内进行。
随后将基团R5转变为氢原子，通常是在酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸或其混合物的存在下，或者在碱，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，在合适的溶剂例如水、水/甲醇、水/乙醇、水/异丙醇、甲醇、乙醇、水/四氢呋喃或水/二噁烷中，在-10℃至120℃的温度范围内，例如在室温至反应混合物的沸点温度的范围内进行。
在上文所述的反应中，诸如以羧基、氨基、烷基氨基、亚氨基或脒基形式存在的任何反应基团在反应期间可以被常规的保护基团保护，所述保护基团在反应后可以再被分裂掉。
例如，用于羧基的保护基团可以是三甲基甲硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、苄基或四氢吡喃基，
用于任选地由烷基取代的脒基的保护基团可以是苄氧基羰基以及
用于氨基、烷基氨基或亚氨基的保护基团可以是甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基、甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基，并且用于亚氨基的保护基团还可以考虑甲基，用于氨基的保护基团还可以是邻苯二甲酰基。
任选的所使用的任何保护基团的后续裂解，例如可以在含水溶剂，例如水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水中，在酸，例如三氟乙酸、盐酸或硫酸的存在下，或者在碱金属碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾的存在下通过水解而进行，或者在碘代三甲基硅烷的存在下，在0℃至120℃的温度范围内，优选地在10℃至100℃的温度范围内通过醚裂而进行。
但是，苄基、甲氧基苄基或苄氧基羰基的裂解优选地通过氢解进行，例如用氢，在诸如披钯木炭的催化剂的存在下，在溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中，任选地使用加入酸，例如盐酸，在0℃至100℃的温度范围内，但优选地在20℃至60℃的温度范围内，并且在1-7巴的氢压下，优选地在3-5巴的氢压下进行。但是，2，4-二甲氧基苄基的裂解优选地是在三氟乙酸中在茴香醚(anisol)的存在下进行。
而叔丁基或叔丁基氧羰基的裂解优选地是用诸如三氟乙酸或盐酸的酸进行处理，或者用碘代三甲基硅烷进行处理，任选地在诸如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或乙醚溶剂的存在下进行。
但三氟乙酰基的裂解优选地是用诸如盐酸的酸进行处理，任选地在诸如乙酸或甲醇溶剂的存在下，在50℃至120℃的温度范围内进行，或者用氢氧化钠溶液进行处理，任选地在诸如四氢呋喃或甲醇溶剂的存在下，在0℃至50℃的温度范围内进行。
邻苯二甲酰基的裂解优选地是在肼或伯胺例如甲胺、乙胺或正丁胺的存在下，在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯/水或二噁烷中，在20℃至50℃的温度范围内进行。
此外，正如上文已经提及的，可以任选地将所得到的通式I的化合物解析成它们的对映体和/或非对映体。因此，例如可以将顺式/反式混合物解析成它们的顺式和反式同分异构体，并且可以将具有至少一个旋光性的碳原子的化合物解析成它们的对映体。
因此，例如可以将所得到的顺式/反式混合物通过色谱法分离成它们的顺式和反式异构体，可以将以外消旋物形式存在的所得到的通式I的化合物通过本身已知的方法(参阅Allinger N.L.和Eliel E.L.in“Topics inStereochemistry”，第6卷，Wiley Interscience，1971)分离成它们的旋光对映体，并且根据这些化合物的物理/化学差异，采用本身已知的方法，例如色谱法和/或分级结晶法，可以将具有至少2个不对称碳原子的通式I的化合物离析成它们的非对映体。如果这些非对映体以外消旋的形式存在，那么如上所述，可以接着将它们离析成对映体。
对映体的分离优选地是通过柱分离在手性相中进行，或者通过重结晶从旋光性溶剂中分离出来，或者通过与一种和外消旋化合物形成盐或衍生物，例如酯或酰胺的旋光性物质反应，尤其是酸和其活性衍生物或其醇，并且，例如根据溶解性的不同，分离由此得到的盐或衍生物的非对映体混合物，同时可以通过合适的制剂作用从纯非对映体盐或衍生物中释放出游离的对映体。特别普通的旋光性酸的实例包括D形和L形的酒石酸或二苯甲酰基酒石酸、二邻甲苯基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎尼酸。旋光性醇的实例包括(+)或(-)醇和在酰胺中旋光性酰基的实例包括(+)或(-)甲基氧羰基。
此外，可以将所得到的通式I的化合物转变成它们的盐，尤其是其与无机酸或有机酸反应成用于药物目的的生理可接受的盐。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。
此外，如果所得到的通式I的新化合物含有羧基，那么必要时，可以将它们与无机碱或有机碱反应而转变成它们的盐，尤其是用于药物目的时转变成其生理可接受的盐。碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、精氨酸、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
用作起始原料的化合物在某些情况下可以从文献中查到，或者可以用从文献中查到的方法来制备(参见实施例)。
正如前面已经提到的，通式I的新苯脒和其盐，尤其是其与无机酸或碱或有机酸或碱的其生理可接受的盐具有有用的特性。因此，通式I的新化合物具有有用的药理特性；除了具有消炎作用和抑制骨降解的作用以外，它们还特别具有抗血栓形成、抗凝聚(aggregatory)和抑制肿瘤(tumour)和抑制转移的作用。
例如，通式I化合物的生物活性试验如下：1.抑制3H-BIBU 52对人体血小板的结合
用3H-BIBU 52〖＝(3S，5S)-5-〖(4’-脒基-4-联苯基)氧甲基〗-3-〖(羧基)甲基〗-2-吡咯烷酮〖3-3H-4-联苯基〗〗培育血浆中的人体血小板的悬浮液，置换由文献中已知的配位体125I-纤维蛋白原(参见DE-A-4214245)，并且测定物质的各种浓度。通过离心分离出游离和结合的配位体并通过闪烁计数进行定量测定。由所获得的结果确定通过试验物质抑制3H-BIBU 52的结合。
为了进行该实验，从前肘脉中取出供体血液，用柠檬酸三钠(最终浓度为13mM)抗凝血。将血液在170×g下离心分离10分钟，取出富含血小板的血浆的上清液(PRP)。为了获得血浆，将剩余的血液剧烈离心分离一次以上。用自体血浆将PRP稀释到1∶10。用50μl生理盐水，100μl实验物质溶液，50μl14C蔗糖(3.700Bq)和50μl3H-BIBU 52(最终浓度：5nM)在室温下培育750μl的PRP物质20分钟。为了测定非特异结合，用5μl的BIBU 52(最终浓度：30μM)代替实验物质。将试样在10000×g下离心分离20秒并除去上清液。测定100μl的所述试样，以测定游离配位体。将沉淀物溶解在500μl的0.2N的NaOH中，将450μl的所述溶液与2ml的闪烁体和25μl的5NHCl混合并进行测定。由14C的含量确定沉淀物中保留的剩余血浆，通过测定3H来确定结合的配位体。在减去非特异结合后，绘制沉淀物的放射性对实验物质浓度的曲线，并测定50％抑制结合的浓度。2.抗血栓的活性：方法
用Bom和Cross方法(J.Physiol.170，第397页(1964))测定健康试验对象的富含血小板血浆中的血小板凝聚。为了抑制凝块，将血液与3.14％的柠檬酸钠按1∶10的体积比混合。胶原蛋白诱导的凝聚
在加入触发凝聚物质后，光度测定血小板悬浮液光密度降低的进程并记录。由光密度曲线的倾斜角计算凝聚速度。用曲线上最大光透过性的点计算光密度。
选择尽可能少的胶原蛋白的用量，但其用量仍然足以产生不可逆的反应曲线。可以使用由慕尼黑的Hormonchemie生产的标准的市售胶原蛋白。
在加入胶原蛋白前，用物质在37℃下培育血浆10分钟。
从所得到的测定结果图解确定EC50，它相应于表示抑制凝聚的光密度50％的变化。
下表列出了所测得的结果：
| 物质(实施例序号) | 3H-BIBU-52结合试验IC50〖nM〗 | 抑制血小板凝聚EC50〖nM〗 |
| 1 | 3.7 | 37 |
| 1(1) | 51 | 310 |
从细胞对细胞和细胞对基质相互作用的抑制效果来看，通式I的新环状尿素衍生物和其生理可接受的盐适用于治疗或预防疾病，其中包括小量或大量的细胞凝聚或细胞对基质的相互作用，例如治疗和预防静脉和动脉中的血栓、脑血管疾病、肺栓塞、心肌梗塞、动脉硬化、骨质疏松和瘤转移和治疗遗传引发的或后天的细胞彼此之间或细胞与固体结构之间相互作用引起的病症。这些物质也适用于类似的治疗，例如治疗具有溶解纤维蛋白或血管阻塞的血栓溶解，例如透照血管成形术或治疗休克、牛皮癣、糖尿病和炎症。
为了治疗或预防上述疾病，其剂量为0.1μg-30mg/Kg体重，优选地为1μg-15mg/Kg体重，每天至多4剂。对于该目的来说，可将按本发明制备的通式I的化合物任选地与下面所列的其它活性物质组合，例如血栓烷-受体-拮抗药和血栓烷合成抑制剂或它们的组合物、血清素拮抗药、α-受体拮抗药、硝酸烷基酯，例如甘油三硝酸酯、磷酸二酯酶抑制剂、前列环素和其类似物质、溶解纤维蛋白的物质例如tPA、原尿激酶、尿激酶、链激酶、或抗凝血剂，例如肝素、硫酸皮肤素、活性蛋白C、维生素K拮抗药、水蛭素(hirudine)、凝血酶或其它活性凝固因子的抑制剂，与一种或多种惰性的常规载体和/或稀释剂一起混合使用，例如实例包括玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十八烷醇、羧甲基纤维素或脂肪物质，例如硬脂或它们合适的混合物，可将它们按常规的盖仑派医学制剂制成例如普通的或涂覆片剂、丸剂胶囊、粉剂、悬浮剂、液剂、喷雾剂或栓剂形式。
下面的实施例用于更充分地说明本发明：实施例I4-〖2-(氯羰基)乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-哌啶盐酸盐
向1.46g 4-(2-羧乙基)-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗哌啶的10ml二氯甲烷溶液中加入1ml饱和的乙醚化的盐酸溶液。加入1.2g亚硫酰二氯，并将混合物在室温下搅拌3小时。蒸发浓缩反应混合物，将残留物与甲苯混合两次并再次蒸发掉溶剂。在实施例1和2中在不进行提纯的情况下进一步使粗产物反应。
类似于实施例I可制得下列化合物：(1)1-〖2-(氯羰基)乙基〗-4-〖(甲氧基羰基)甲基〗哌啶盐酸盐(2)4-〖2-(氯羰基)乙基〗-1-〖(环已基氧羰基)甲基〗哌啶盐酸盐实施例II4-〖2-(羧基)乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-哌啶
在室温下，在50psi的氢压下，在1.3g披钯活性炭的存在下，将10g 4-〖2-(苄氧基羰基)乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-哌啶在150ml四氢呋喃中氢化4小时。蒸发反应混合物，并从二乙醚和少量的丙酮中重结晶。产率：5.8g(理论值的79％)，熔点：65-67℃。
类似于实施例II可制得下列化合物：(1)4-(2-羧基乙基)-1-〖(环己基氧羰基)甲基〗-哌啶熔点：85-88℃。实施例III4-〖2-(苄氧基羰基)乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-哌啶
在搅拌下，在冰浴中，向9.0g 4-〖2-(苄氧基羰基)乙基〗-哌啶和5.2g N-乙基-二异丙胺的70ml乙腈溶液中滴加6.35g溴乙酸乙酯的20ml乙腈溶液，将混合物在室温下搅拌18小时。蒸发浓缩反应混合物，迅速地在叔丁基-甲醚，冰水和10ml的2N氢氧化钠溶液之间分配残留物。分离出有机相，用冰水和饱和盐水溶液洗涤，干燥并蒸发浓缩。产率：10.05g(理论值的83％)，Rf值：0.84(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝95∶5∶1)。
类似于实施例III可制得下列化合物：(1)4-〖2-(苄氧基羰基)乙基〗-1-〖(环己基氧羰基)-甲基〗哌啶Rf值：0.47(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝98∶2∶0.5)。实施例IV4-〖2-(苄氧基羰基)乙基〗-哌啶
用水分离器将9.7g 4-(2-羧乙基)哌啶盐酸盐(熔点：240-250℃，通过在氧化铂的存在下，将3-(4-吡啶)-丙烯酸在冰醋酸中氢化，接着用盐酸处理而制备的)，30ml苄醇，3g对甲苯磺酸和50ml甲苯的混合物加热75分钟。真空蒸发浓缩反应混合物，将残留物与50ml冰水混合并用叔丁基-甲醚萃取三次。水相调成碱性，用叔丁基-甲醚进行萃取。用盐水溶液洗涤萃取物，干燥并蒸发浓缩。产率：9.0g(理论值的73％)，Rf值：0.18(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝95∶5∶1)。实施例V1-(2-羧乙基)-4-〖(甲氧基羰基)甲基〗哌啶盐酸盐
向2.9g 1-〖2-(叔丁氧基羰基)乙基〗-4-〖(甲氧基羰基)-甲基〗哌啶的20ml二氯甲烷的溶液中加入10ml三氟乙酸，将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发浓缩反应混合物，将其溶解在丙酮中，与乙醚化的盐酸混合并再次蒸发浓缩。将蒸发物再次溶解在丙酮中，与乙醚化的盐酸混合并蒸发浓缩。将残留物与叔丁基-甲醚一起搅拌，向其中加入一些丙酮后吸滤过滤并干燥。产率：2.45g(理论值的92％)，Rf值：0.73(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)。实施例VI1-〖2-(叔丁氧基羰基)乙基〗-4-〖(甲氧基羰基)甲基〗-哌啶
将9ml丙烯酸叔丁酯，10g4-〖(甲氧基羰基)甲基〗-哌啶盐酸盐和7.2ml三乙胺的150ml甲醇溶液的混合物回流加热过夜。蒸发浓缩反应混合物，将它们溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。分离出有机相，蒸发浓缩，并通过色谱法在硅胶柱上提纯残留物，用二氯甲烷/甲醇(35∶5)作洗脱液。产率：12.6g(理论值的86％)，Rf值：0.68(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。实施例14-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-羧甲基-哌啶×0.2H2O
向420mg 4-氨基苄脒-二盐酸盐和20mg 4-二甲基氨基吡啶在1.5ml二甲基甲酰胺和1.5ml吡啶的混合物中的溶液中加入720mg4-〖2-(氯羰基)乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-哌啶盐酸盐，将混合物在100℃下搅拌1.3小时。冷却反应混合物，将所述混合物与冰水混合，用氢氧化钠溶液调节到碱性，用叔丁基-甲醚和二氯甲烷进行萃取。用盐酸将水相调节到PH值3-4并在70℃的浴温下蒸发至干。用100ml乙醇将残留物加热到沸腾，在冷却后过滤，并蒸发浓缩滤液。用30ml乙醇加热蒸发的残留物，将它们进行冷却，吸滤过滤固体。用15ml四氢呋喃和4.5ml的1N氢氧化钠溶液搅拌所述固体。将混合物与2.75ml的1N盐酸合并，并在冰浴上搅拌。用水和四氢呋喃洗涤沉淀物并真空干燥。产率：144mg(理论值的21％)，熔点：283℃(分解)。Rf值：0.76(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C 60.77 H 7.32 N 16.67实测值： 60.55 7.26 16.83质谱：(M+H)+＝333。
类似于实施例1制得下列化合物：(1)1-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-4-羧甲基-哌啶×2H2O熔点：192-200℃(烧结并分解)。Rf值：0.77(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值： C 55.42 H 7.66 N 15.21实测值： 55.02 7.38 14.95(2)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-羧甲基-哌嗪(3)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-羧甲基-2-氧-哌啶(4)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-羧甲基-2-氧-哌嗪(5)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-羧甲基-3-甲基-2-氧-哌嗪(6)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-羧甲基-2，3-二氧-哌嗪(7)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-羧甲基-2，5-二氧-哌嗪(8)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-羧甲基-3-氧-哌嗪(9)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-羧甲基-环己烷(10)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-(1-羧乙基)-哌啶(11)α-〖4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-哌啶基〗-苯基乙酸(12)α-〖4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-哌啶基〗-(3-吡啶基)乙酸(13)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗丙基〗-1-羧基-甲基-哌啶(14)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-羧甲基-3，3-二甲基-2-氧-哌嗪(15)α-〖4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-哌啶基〗-(4-氟苯基)乙酸(16)α-〖4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-哌啶基〗-(4-甲氧基苯基)乙酸(17)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-(2-羧乙基)-哌啶实施例24-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-哌啶×2.15HCl×0.7H2O
向625mg 4-氨基苄脒和30mg 4-二甲基氨基吡啶的5ml吡啶溶液中加入950mg4-〖2-(氯羰基)乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-哌啶盐酸盐，将混合物在100℃下搅拌1小时。加入2ml二甲基甲酰胺，并将该混合物在100℃下再搅拌1.2小时。蒸发浓缩反应混合物，用叔丁基-甲醚搅拌残留物两次，每次都倾倒掉溶剂。并通过色谱法在氧化铝上用乙醇提纯该残留物。将产物溶解在乙醇中，缓慢地用乙醚化的盐酸将其调节成酸性的并蒸发浓缩。用丙酮研制所述残留物，吸滤过滤固体并干燥。产率：335mg(理论值的25％)，Rf值：0.35(氧化铝；乙醇/浓氨水＝99∶1)计算值：C 50.55 H 7.04 N 12.41 Cl 16.88实测值： 50.02 6.96 12.51 17.27质谱：(M+H)+＝361。
类似于实施例2制得下列化合物的盐酸盐：(1)1-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-4-〖(乙氧基羰基)甲基〗-哌啶(2)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-哌嗪(3)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-2-氧-哌啶(4)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-2-氧-哌嗪(5)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-3-甲基-2-氧-哌嗪(6)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-2，3-二氧-哌嗪(7)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-2，5-二氧-哌嗪(8)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-3-氧-哌嗪(9)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-环己烷(10)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖1-(乙氧基羰基)乙基〗-哌啶(11)α-〖4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-哌啶基〗-苯基乙酸乙酯(12)α-〖4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-哌啶基〗-(3-吡啶基)乙酸乙酯(13)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗丙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-哌啶(14)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-3，3-二甲基-2-氧-哌嗪(15)α-〖4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-哌啶基〗-(4-氟苯基)乙酸乙酯(16)α-〖4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-哌啶基〗-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(17)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖2-(乙氧基羰基)乙基〗-哌啶(18)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(环己基氧羰基)甲基〗-哌啶×2.3HCl×2H2O熔点：从170℃(分解)。Rf值：0.58(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C 51.69 H 7.60 N 10.48 Cl 15.26实测值： 51.69 7.46 10.44 15.17实施例3每1ml中含2.5mg活性物质的干安瓿组分：活性物质 2.5mg甘露糖醇 50.0mg注射用水 加到1.0mg制备方法：将活性物质和甘露糖醇溶解在水中。在装瓶后，冻干溶液。为了使用，用注射用水配制溶液。实施例4每2ml含35mg活性物质的干安瓿组分：活性物质 35.0mg甘露糖醇 100.0mg注射用水 加到2.0mg制备方法：
将活性物质和甘露糖醇溶解在水中。在装瓶后，冻干溶液。为了使用，用注射用水配制溶液。实施例5含50mg活性物质的片剂组分：(1)活性物质 50.0mg(2)乳糖 98.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮 15.0mg(5)硬脂酸镁 2.0mg
215.0mg制备方法：
将(1)，(2)和(3)一起混合，用(4)的水溶液造粒。向干颗粒中加入(5)。由这些混合物压制成片剂，该片剂的两侧上呈平面状的双平面并且在一侧上有分开的刻痕。片剂的直径：9mm。实施例6含350mg活性物质的片剂组分：(1)活性物质 350.0mg(2)乳糖 136.0mg(3)玉米淀粉 80.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮 30.0mg(5)硬脂酸镁 4.0mg
600.0mg制备方法：
将(1)，(2)和(3)一起混合，用(4)的水溶液造粒。向干颗粒中加入(5)。由这些混合物压制成片剂，该片剂的两侧上呈平面状的双平面并且在一侧上有分开的刻痕。片剂的直径：12mm。实施例7含50mg活性物质的胶囊组分：(1)活性物质 50.0mg(2)干玉米淀粉 58.0mg(3)粉状乳糖 50.0mg(4)硬脂酸镁 2.0mg
160.0mg制备方法：
用(3)研制(1)。通过混合将所研制的混合物加入到(2)和(4)的混合物中。
采用胶囊装填机将粉状混合物包装到3号硬明胶胶囊中。实施例8含350mg活性物质的胶囊组分：(1)活性物质 350.0mg(2)干玉米淀粉 46.0mg(3)粉状乳糖 30.0mg(4)硬脂酸镁 4.0mg
430.0mg制备方法：
用(3)研制(1)。通过混合将所研制的混合物加入到(2)和(4)的混合物中。
采用胶囊装填机将粉状混合物包装到0号硬明胶胶囊中。
Claims (11)
1.通式(I)的苯脒
式中：
X和Z可以相同或不同，分别代表直链的亚烷基，它们可以任选地被一个或两个烷基、被具有2-4个碳原子的链烯基、具有2-4个碳原子的炔基、芳基、芳甲基、杂芳基或杂芳甲基取代，
Y代表任选地被一个或两个烷基取代的5-7节环亚烷基、任选地被一个或两个烷基取代的亚吡咯烷基、亚哌啶基或氮杂环亚庚基，同时在上述环中，与氮原子相邻的一个或两个亚甲基可以被羰基取代、任选地被一个或两个烷基取代的亚哌嗪基或1，4-二氮杂环亚庚基，同时在上述环中，与氮原子相邻的一个或两个亚甲基可以被羰基取代，
R1代表氢原子、烷基、1，1，1-三氟乙基或烷基氧羰基、在烷基部分具有1-3个碳原子的芳烷基氧羰基或下式的基团式中Ra代表氢原子或烷基以及Rb代表烷基或3-7节环烷基，
R2和R3可以相同或不同，分别代表氢、氟、氯、溴或碘原子、烷基、三氟甲基或烷氧基，
R4代表氢原子、烷基、芳烷基或杂芳烷基以及
R5代表氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、任选地被一个或两个烷基取代的4-7节环烷基、芳基或芳烷基或下式的基团式中Rc代表氢原子或烷基，Rd代表氢原子或烷基以及Re代表烷基或烷氧基、3-7节环烷基或5-7节环烷氧基，
其中除非另有说明，在上述基团的定义中，指定的芳基部分是指苯基，它们可以被R6单取代，被R7单、双或三取代，或者被R6单取代并且再被R7单或双取代，其中的取代基可以相同或不同以及
R6代表氰基、羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、全氟烷基、三氟甲氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、苯基烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、苯基烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、N-烷基-烷基羰基氨基、N-烷基-苯基烷基羰基氨基、N-烷基-苯基羰基氨基、N-烷基-烷基磺酰基氨基、N-烷基-苯基烷基磺酰基氨基、N-烷基-苯基磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基以及
R7代表烷基、羟基或烷氧基、氟、氯、溴或碘原子，其中，如果两个基团R6与相邻的碳原子连接，那么它们也可以代表具有3-6个碳原子的亚烷基、1，3-丁二烯-1，4-二亚基或亚甲二氧基，
在上述基团的定义中，所述杂芳基部分是指5节杂芳香环，环上含有氧、硫或氮原子、一个氮原子和一个氧、硫或氮原子、或者两个氮原子和一个氧、硫或氮原子、或者6节杂芳香环，环上含有1，2或3个氮原子，另外其中的一个或两个-CH＝N-基团可以分别被-CO-NR8-基团取代，其中的R8代表氢原子或烷基，另外上述的杂芳香环既可以被一个或两个烷基取代，也可以在碳架上被氟、氯、溴或碘原子或三氟甲基、羟基或烷氧基取代，并且，除非另有说明，上述烷基，亚烷基或烷氧基部分分别可以含有1-4个碳原子。
2.根据权利要求1的通式I的苯脒、其互变异构体、包括其混合物的立体异构体和其盐，式中：
X代表具有1-3个碳原子的直链亚烷基，它们可以被一个或两个烷基、被具有2或3个碳原子的链烯基、具有2或3个碳原子的炔基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基取代，其中，上述的咪唑基在任一个氮原子上可以另外被烷基取代，
Z代表亚甲基或亚乙基，其中的每一个基团可以被一个或两个烷基、被具有2或3个碳原子的链烯基、具有2或3个碳原子的炔基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基取代，其中，上述的咪唑基在任一个氮原子上可以另外被烷基取代，
Y代表任选地被一个或两个烷基取代的亚环己基、任选地被一个或两个烷基取代的亚哌啶基，其中与氮原子相邻的一个或两个亚甲基可以被羰基取代、任选地被一个或两个烷基取代的亚哌嗪基，其中与氮原子相邻的一个或两个亚甲基可以被羰基取代，
R1代表氢原子、烷基、总数为2-5个碳原子的烷基氧羰基或苯基甲氧基羰基，
R2代表氢原子、氟、氯、溴或碘原子、三氟甲基、烷基或烷氧基，
R3代表氢原子，
R4代表氢原子或烷基以及
R5代表氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、5-7节环烷基或苯基烷基，同时，在上述基团的定义中，所述的苯基可以分别被氟、氯、溴或碘原子、甲基、三氟甲基、羟基或甲氧基单取代或双取代，并且这些取代基可以相同或者不同，在上述基团的定义中，所述的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基或噻唑基可以分别被甲基或三氟甲基取代，
并且，除非另有说明，上述烷基和烷氧基部分可以分别包含1-4个碳原子。
3.通式(Ia)的苯脒、其互变异构体，包括其混合物的立体异构体和其盐
式中：
X代表具有1-3个碳原子的直链亚烷基，它们可以被-个或两个分别具有1-3个碳原子的烷基、被乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基取代，其中上述苯基可以另外被氟、氯、溴或碘原子、甲基、三氟甲基、羟基或甲氧基取代，
Z代表亚甲基或亚乙基，它们分别可以被各具有1-3个碳原子的一个或两个烷基、被乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基取代，其中上述苯基可以另外被氟、氯、溴或碘原子、甲基、三氟甲基、羟基或甲氧基取代，
Y代表1，4-亚环己基、1，4-亚哌啶基、2-氧-1，4-亚哌啶基、1，4-亚哌嗪基、2-氧-1，4-亚哌嗪基、2，3-二氧-1，4-亚哌嗪基或2，5-二氧-1，4-亚哌嗪基，其中上述基团可以被各具有1-3个碳原子的一个或两个烷基取代，
R1代表氢原子、具有1或2个碳原子的烷基、总数为2或3个碳原子的烷基氧羰基或苄氧基羰基，
R2和R3分别代表氢原子，
R4代表氢原子或甲基以及
R5代表氢原子、具有1-4个碳原子的烷基或环己基。
4.根据权利要求3的通式Ia的苯脒、其互变异构体，包括其混合物的立体异构体和其盐式中
X代表可以被一个或两个甲基取代的亚乙基，
Z代表可以被一个或两个甲基、被吡啶基或苯基取代的亚甲基，其中苯基可以另外被氟、氯或溴原子、甲基、甲氧基或三氟甲基取代，
Y代表1，4-亚环己基，1，4-亚哌啶基、2-氧-1，4-亚哌啶基、1，4-亚哌嗪基、2-氧-1，4-亚哌嗪基、2，3-二氧-1，4-亚哌嗪基或2，5-二氧-1，4-亚哌嗪基，
R1代表氢原子、总数为2或3个碳原子的烷基氧羰基或苄氧基羰基，
R2，R3和R4分别代表氢原子以及
R5代表氢原子、具有1-4个碳原子的烷基或环己基。
5.根据权利要求3的通式Ia的苯脒、其互变异构体，包括其混合物的立体异构体和其盐式中：
X代表亚乙基，
Z代表亚甲基，
Y代表1，4-亚哌啶基，
R1、R2，R3和R4分别代表氢原子以及
R5代表氢原子、具有1或2个碳原子的烷基或环己基。
6.根据权利要求1的通式I的下列化合物：4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-羧甲基-哌啶，4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-哌啶以及4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(环己基氧羰基)甲基〗-哌啶和其盐。
7.权利要求1-6至少一项的化合物与无机酸或碱或有机酸或碱反应得到的生理可接受的盐。
8.含有权利要求1-6至少一项化合物或权利要求7的生理上可接受的盐任选地和一种或多种隋性载体和/或稀释剂的药物组合物。
9.权利要求1-7的至少一项化合物的用途，它用于制备适于治疗或预防因产生少量或大量凝聚或因细胞-基质相互作用所引起的疾病的药物组合物。
10.制备权利要求8的药物组合物的方法，其特征在于：通过非化学方法将权利要求1-7中至少一种化合物掺入到一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。
11.制备权利要求1-7通式I化合物的方法，其特征在于，将通式(II)的化合物与通式(III)的化合物或其反应衍生物反应式(II)中：R1-R4的定义如权利要求1-6，以及
式(III)中：R5，X，Y和Z的定义如权利要求1-6，接着在必要时将由此得到的式中R5不代表氢原子的通式I的化合物转化成式中R5代表氢原子的通式I的化合物，和/或在必要时，再次将上述反应中使用的保护基团分裂掉和/或在必要时，将由此得到的通式I的化合物离析成它们的立体异构体和/或将由此得到的通式I的化合物转化成它们的盐，尤其是转化成其药物使用的生理可接受的盐。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN96194517A CN1187186A (zh) | 1995-04-27 | 1996-04-18 | 取代的苯脒,含该化合物的药物组合物和其制备方法 |
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