CZ288546B6

CZ288546B6 - Léčivo k ošetřování srdečních, cerebrálních vaskulárních a ledvinových a gastrointestinálních poruch

Info

Publication number: CZ288546B6
Application number: CZ19973828A
Authority: CZ
Inventors: Marlene Lois Cohen
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-04
Publication date: 2001-07-11
Also published as: ATE252902T1; AU714403B2; IL122459A; KR19990022499A; JPH11506788A; NO975561D0; RO116344B1; UA43895C2; PL183998B1; EP0831822B1; EA001928B1; HUP9900916A3; EP0831822A1; CN1193274A; IL122459A0; EA199800033A1; CZ382897A3; ES2210373T3; NO975561L; MX9709468A

Abstract

Je pops no pou it benzothiofenov ho deriv tu obecn ho vzorce I, ve kter m R.sup.1.n. a R.sup.3.n. znamenaj nez visle na sob atom vod ku, alkylovou skupinu s 1 a 4 atomy uhl ku, skupinu -CO-(C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkyl), -CH.sub.2.n.-Ar nebo -CO-Ar, kde Ar znamen pop° pad substituovan² fenyl, R.sup.2.n. je vybr n ze souboru sest vaj c ho ze zbytku pyrrolidinu, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo jeho farmaceuticky p°ijateln soli nebo solv tu pro v²robu farmaceutick ho prost°edku k oÜet°ov n srde n ch poruch, k oÜet°ov n cerebr ln ch vaskul rn ch poruch, k oÜet°ov n poruch ledviny a k oÜet°ov n gastrointestin ln ch poruch v dy pomoc antagonizace nebo blokov n v pn kov²ch kan lk ve vaskul rn tk ni.\

Description

Oblast techniky

Předmětem přítomného vynálezu je použití benzothiofenového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování srdečních poruch, k ošetřování cerebrálních vaskulárních poruch, k ošetřování 10 poruch ledviny a k ošetřování gastrointestinálních poruch vždy pomocí antagonizace nebo blokování vápníkových kanálků ve vaskulámí tkání.

Dosavadní stav techniky

Substituční terapie s estrogenem je obecně uznávaná pro vyvolání prospěšných účinků na kardiovaskulární systém u postmenopauzálních žen, viz Knipt, Obstet, Gynecol., 72 23-30s (1988). U postmenopauzálních žen, které dostávají estrogen, se rozsah kardiovaskulární mortality snižuje o přibližně 30 až asi 50 % a rozsah cerebrovaskulámí mortality se snižuje o zhruba 50 %, 20 viz Stampfer a kol., N. Engl. J. Med., 325, 756-762 (1991). I když tyto příznivé kardiovaskulární účinky mohou zahrnovat změny lipidového profilu, nedávné údaje ukazují, že estrogen může mít také příznivé účinky na vaskulámí odezvu aterosklerotických koronárních tepen, viz Gisclard a kol., J. Pharmacol. and Experimental Therapeutics, 244, 19-22 (1988), Williams a kol., Circulation, 81, 1680-1687 (1990), Gangar a kol., Lancet, 388, 839-842 (1991) a Williams a 25 kol., JACC, 20, 452-457 (1992). Účinky estrogenu jak nezávislé na výstelce, tak závislé na výstelce, jsou popsány ve vaskulámí tkáni, viz Jiang a kol., Br. J. Pharmacol., 104, 1033-1037 (1991), Jiang a kol., Američan Joumal of Physiology, 32, H271-H275 (1992), Cheng a Gruetter, Europan Joumal of Pharmacol., 215. 171—186 (1992), Milgge a kol., Cardiovas. Res., 27. 19391942 (1993), Salaš a kol., Europan Joumal of Pharmacol., 258, 47-55 (1994), Williams a kol., 30 Circulation, 81. 1680-1687 (1990), Cheng a kol., Life Sciences, 10. 187-191 (1994), Gilligan a kol., Circulation, 89, 2545-2551 (1994) a Reis a kol., Circulation, 89, 52-50 (1994). Je také předloženo několik zpráv, podle kterých vasodilatační účinky estradiolu a/nebo jejich schopnost zeslabit kontrakční odezvy mohou být zprostředkovány inhibici přívodu vápníku cestou vápníkových kanálků závislých na elektrickém napětí, viz Jiang a kol., Br. J. Pharmacol., 104, 35 1033-1037 (1991), Jiang a kol., Američan Joumal of Phasiology, 32, H271-H275 (1992), Collins a kol., Lancet, 341, 1264 (1993), Muck a kol., Med. Sci. Res., 22. 19 (1994) a Salaš a kol., Europan Joumal of Pharmacol., 258, 47-55 (1994). Jinak se předpokládá, že estradiol může zvyšovat obsah cyklického AMP a cyklického GMP nebo snižovat draslíkové kanálky citlivé na ATP, viz Můgge a kol., Cardiovas. Res., 27.1939-1942 (1993).

2-Aryl-3-aroylbenzo[b]thiofenové sloučeniny, které se používají podle tohoto vynálezu, byly nejprve vyvinuty jako antifertilní přípravky Jonesem a Suarezem, viz US patent č. 4 133 814 (vydán dne 8. ledna 1979). Tyto sloučeniny jsou obecně vhodné pro potlačování růstu prsních tumorů. Jones později zjistil, že skupina těchto sloučenin je zvláště vhodná pro antiestragenovou 45 a antiandrogenovou terapii, zejména při ošetřování prsních a prostatických tumorů, viz US patent č. 4 418 068 (vydán dne 29. listopadu 1983). Jedna z těchto sloučenin, 6-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen, byla klinicky studována pro ošetřování rakoviny prsu. Tato sloučenina se označuje jako raloxifen, dříve keoxifen.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je použití benzothiofenového derivátu obecného vzorce I

-1 CZ 288546 B6

CD, ve kterém

R¹ aR³ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CO-(Ci-C6alkyl), -CFL-Ar nebo -CO-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, acetylovou skupinou, formylovou skupinou, trichlormethylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou,

R² je vybrán ze souboru sestávajícího ze zbytku pyrrolidinu, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování srdečních poruch, k ošetřování cerebrálních vaskulámích poruch, k ošetřování poruch ledviny a k ošetřování gastrointestinálních poruch vždy pomocí antagonizace nebo blokování vápníkových kanálků ve vaskulámí tkáni.

Podáním výše uvedeného farmaceutického prostředku se dosahuje antagonizace nebo blokování vápníkových kanálků ve vaskulámí tkáni, které spočívá vtom, že se podává teplokrevnému živočichovi, který potřebuje takové ošetření, účinné množství svrchu uvedené sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1: Kontrakční odezvy na norepinefrin (nahoře), serotonin (uprostřed) a U46619 (dole) na kroužcích krysí aorty v přítomnosti nebo nepřítomnosti výstelky. Celistvost výstelky se měří vyvoláním odezvy na acetylcholin, jak se uvádí u těchto způsobů. Body jsou středními hodnotami a vertikální úsečky představují standardní chybu střední hodnoty pro počet kruhů uvedených v závorce.

Obr. 2: Účinek sloučeniny 16 na kontrakční odezvu na norepinefrin (nahoře), serotonin (Uprostřed) a U46619 (dole) na krysí aortě, která má neporušenou výstelku. Body jsou středními hodnotami a vertikální úsečky představují standardní chybu střední hodnoty pro počet kruhů uvedených v závorce.

Obr. 3: Účinek sloučeniny 16 na kontrakční odezvu na norepinefrin (nahoře), serotonin (uprostřed) a U46619 (dole) na kroužcích krysí aorty bez neporušené výstelky. Body jsou středními hodnotami a vertikální úsečky představují standardní chybu střední hodnoty pro počet kruhů uvedených v závorce.

-2CZ 288546 B6

Obr. 4: Účinek sloučeniny 14 na kontrakční odezvu na serotonin na krysí aortě s (nahoře) a bez (dole) neporušené výstelky. Body jsou středními hodnotami a vertikální úsečky představují standardní chybu střední hodnoty pro počet kruhů uvedených v závorce.

Obr. 5: Účinek sloučeniny 14 na kontrakční odezvu na norepinefín na kroužcích krysí aorty s (nahoře) a bez (dole) neporušené výstelky. Body jsou středními hodnotami a vertikální úsečky představují standardní chybu střední hodnoty pro počet kruhů uvedených v závorce.

Obr. 6: Účinek β-estradiolu (nahoře) a sloučeniny 16 (dole) na kontrakční odezvu krysí aorty, která má neporušenou výstelku, k BayK 8644. Body jsou středními hodnotami a vertikální úsečky představují standardní chybu střední hodnoty pro počet tkání uvedených v závorce.

Obr. 7: Účinek β-estradiolu (nahoře) a sloučeniny 16 (dole) na kontrakční odezvu krysí aorty bez neporušené výstelky kBayK 8644. Body jsou středními hodnotami a vertikální úsečky představují standardní chybu střední hodnoty pro počet tkání uvedených v závorce.

Obr. 8: Účinek sloučeniny 14 (ΚΓ⁶ a 10~⁷ M) na kontrakční odezvu k BayK 8644 na krysí aortě postrádající výstelku. Body jsou středními hodnotami a vertikální úsečky představují standardní chybu střední hodnoty pro počet tkání uvedených v závorce.

Jak již zde bylo uvedeno, vybraná skupina 2-aryl-3-aroylbenzothiofenů (benzo[b]thiofenů), tedy sloučenin obecného vzorce I, je antagonisty vápníkových kanálků. Tyto sloučeniny nacházejí použití při antagonizaci nebo blokování vápníkových kanálků ve vaskulámí tkáni.

Farmaceutické prostředky získávané podle tohoto vynálezu jsou určeny pro ošetřování srdečních poruch včetně proměnlivé (variant) angíny, angíny z námahy (exertionao), nestabilní angíny, ischémie - reperfuzního poškození srdeční svaloviny a arytmie, na které však výčet není omezen, dále pro ošetřování cerebrální vaskulámí poruchy včetně cerebrálního angiospazmu v důsledku protržení tepny, mrtvice a bolesti hlavy způsobené migrénou, na které však výčet není omezen, stejně jako po ošetřování ledvinových chorob zvýšením přečišťovací schopnosti ledvin díky zvyšování průtoku krve ledvinami, vhodných pro zpomalení selhání činnosti ledvin, jakož i pro ošetřování gastrointestinálních poruch včetně průjmu, takového jako IBS a IBD, nebo poruch s převládajícím průjmem, na které však výčet není omezen, Uvedené farmaceutické prostředky jsou ještě dále určeny pro ošetřování hypertenze. Terapeutické ošetřování se provádí podáváním farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu teplokrevnému živočichovi, který takové ošetření potřebuje.

Ve výše uvedeném obecném vzorci výraz „alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku“ představuje přímý, cyklický nebo rozvětvený alkylový řetězec, který obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku. Obvyklé alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, se.-butyl, terc.-propyl, n-pentyl, izopentyl, n-hexyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně. Výraz „alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku“ představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, který obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku. Obvyklé alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuji methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek.-butyl, izobutyl a terc.-butyl.

Výraz „Ar“ představuje skupiny, jako je fenylová a substituovaná fenylová skupina. Výraz „substituovaná fenylová skupina“, pokud se zde používá, znamená fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo větším počtem částí zvolených ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, acetylu, formylu, trichlormethylu nebo trifluormethylu. Mezi příklady substituované fenylové skupiny se zahrnuje 4-chlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2,5dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3-chlorfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 3,4-dibromfenyl, 3chlor-4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 2,4-dihydroxyfenyl, 3nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-kyanfenyl, 4—methylfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4

-3CZ 288546 B6 propylfenyl, 4-n-butylfenyl, 4-terc.-butylfenyl, 3-fluor-2-methylfenyl, 2,3-difluorfenyl, 2,6difluorfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2-fluor-5-methylfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-trifluormethylfenyl, 2-chlor-5-trifluormethylfenyl, 3,5-bis(trifluormethyl)fenyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 3,5-dimethoxyfenyl, 4—hydroxy-3-methylfenyl, 3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl, 2methyl-4-nitrofenyl, 4-methoxy-2-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl a podobně.

Výraz „alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ představuje skupiny, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina, terc.-butoxyskupina a podobně.

Výraz „halogen“ představuje atom fluoru, chloru, bromu a jodu.

Výraz „blokující“ nebo „antagonizující“ ukazuje, že se sloučeniny obecného vzorce I váží k vápníkovým kanálkům ve vaskulámí tkáni a přitom inhibují tok vápníku.

Výraz „farmaceuticky účinné množství“, jak se zde používá, představuje množství sloučeniny obecného vzorce I, které je schopné antagonizovat nebo blokovat vápníkové kanálky ve vaskulámí tkáni. Zvláštní dávka sloučeniny obecného vzorce I bude samozřejmě určena zvláštními okolnostmi, které obklopují případ, včetně podávané sloučeniny, cesty podání, zvláštního ošetřovaného stavu a podobných podmínek.

Pod výraz „teplokrevný živočich“, jak se zde používá, se zahrnuje člověk a jeho doprovázející zvířata, jako jsou psi a kočky, a domestikovaná zvířata, jako jsou koně, hovězí dobytek, ovce, vepři, kozy a drůbež. Výhodně teplokrevnými živočichy je člověk a jeho doprovázející zvířata, přičemž nejvýhodnějším teplokrevným živočichem je člověk.

Třebaže všechny sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné pro antagonizaci a blokování vápníkových kanálků ve vaskulámí tkáni, určité sloučeniny jsou výhodné. S výhodou R¹ a R³znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -COalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo benzyl a R² znamená piperidinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu. Mezi reprezentativní sloučeniny z této skupiny se zahrnuje 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]-thiofen, 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl(-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen, 6-acetoxy-2-(4-acetoxyfenyl)-3-[4-(2-pynOlidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen a 6-benzyloxy-2(4-benzyloxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzol[b]thiofen.

Výhodněji R¹ a R³ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R² znamená piperidinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu. Mezi reprezentativní sloučeniny z této výhodnější skupiny se zahrnuje 6-hydroxy-2-(4-hydrofenyl)-3-[4-(2pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen, 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4—(-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen, 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-pynOlidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen a 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen a R² znamená pyrrolidinoskupinu. Touto nejvýhodnější sloučeninou je 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-pynOlidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiofen.

Sloučeniny používané způsoby podle tohoto vynálezu se mohou připravovat zavedenými způsoby, jak jsou popsány v US patentech č. 4 133 814,4 418 068 a 4 380 635, z nichž všechny se zahrnují do dosavadního stavu techniky. Obecně způsob vychází z 6-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)benzo[b]thiofenu. Výchozí sloučenina se chrání, acyluje na atomu uhlíku v poloze 3 4-(2-aminoethoxy)benzoylovou skupinou a podle potřeby zbaví chránící skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Příklady přípravy takových sloučenin jsou uvedeny v US patentech zmíněných výše.

Sloučeniny používané při způsobech podle tohoto vynálezu tvoří farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, a pokud R¹ a/nebo R³ znamená atom vodíku, adiční soli s bázemi, ve kterých

-4CZ 288546 B6 jsou obsaženy široce rozmanité organické nebo anorganické kyseliny a báze, včetně fyziologicky přijatelných solí, které jsou často používány ve farmaceutické chemii. Mezi obvyklé anorganické kyseliny, používané pro přípravu takových solí, se zahrnuje kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fosforičitá a podobně. Mohou se také používat soli odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, alkanové kyseliny substituované fenylem, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny a dále alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Mezi takové farmaceuticky přijatelné soli se tak zahrnuje acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, methylbenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, izobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-l,4-dioát, hexin-l,4-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandlát, mesylát, nikotinát, izonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofostát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfít, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-bomfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethanusulfonát, methansulfonát, neftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, ptoluensulfonát, xylensulfonát, tartarát a podobně. Nej výhodnější solí je hydrochlorid.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou obvykle vznikají reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolámím množstvím nebo s přebytkem kyseliny. Reakční složky se běžně nechají reagovat ve společném rozpouštědle, jako je methanol, diethylether nebo benzen. Sůl se obvykle vysráží z roztoku přibližně za 1 hodinu až 10 dní a může se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odstranit stripováním obvyklými způsoby.

Mezi báze běžně používané pro tvorbu solí se zahrnuje hydroxid amonný a hydroxidy a uhličitany alkalických kovů a alkalických zemin, stejně jako alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, jakož i alifatické diaminy. Mezi báze obzvláště vhodné pro přípravu adičních solí se zahrnuje hydroxid amonný, uhličitan draselný, methylamin, diethylamin, ethylendiamin a cyklohexylamin. Tyto soli se obvykle připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ a/nebo R³ je atom vodíku, s jednou z výše uvedených bází v organickém rozpouštědle, jako je methanol, diethylether nebo benzen. Soli se izolují, jak je popsáno v předcházejícím odstavci.

Tyto farmaceuticky přijatelné soli obecně mají zvýšené charakteristiky rozpustnosti v porovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny, a tak jsou často přístupné k tomu, aby byly připraveny jako kapaliny nebo emulze.

Sloučeniny obecného vzorce I se výhodně formulují před podáním k dosažení farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I a nosnou látku, ředidlo nebo pomocnou látku. Tyto farmaceutické prostředky se připravují známými způsoby, za použití dobře známých a snadno dostupných složek. Při přípravě těchto prostředků se aktivní složka obvykle smíchá s nosnými látkami, zředí nosnými látkami nebo uzavře do nosné látky, která může být ve formě kapsle, sašety, papíru nebo jiného nosiče. Pokud nosná látka slouží jako ředidlo, může jít o tuhý, polotuhý nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, pomocný prostředek nebo prostředí pro aktivní složku. Prostředky mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek, sašet, kašet, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů, mastí obsahujících například až 10 % hmotnostních aktivní sloučeniny, měkkých a tvrdých kapslí, dermatických náplastí, čípků, sterilních injikovatelných roztoků a sterilně balených prášků.

Mezi některé příklady nosných látek, pomocných látek a ředidel se zahrnuje laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, guma, jako arabská, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, zesítěný polyvinylpyrrolidon, celulóza nebo celulózové deriváty, vodný sirup, methylcelulóza, methylhydroxybenzoát, propylhydroxybenzoát, mastek, stearát hořečnatý a minerální oleje. Prostředky mohou dodatečně obsahovat mazadla, smáčedla (například povrchově aktivní látky), emulgační a

-5CZ 288546 B6 suspendační prostředky, látky napomáhající rozpadu, konzervační prostředky, látky napomáhající rozpadu, konzervační prostředky, sladidla a ochucovadla. Prostředky podle tohoto vynálezu se mohou zpracovávat tak, že poskytují rychlé, trvalé nebo odložené uvolňování aktivní složky po podání pacientovi za použití postupů dobře známých v oboru.

Zvláštní dávka sloučeniny obecného vzorce I, vyžadovaná pro antagonizaci nebo blokování vápníkových kanálků ve vaskulámí tkáni podle tohoto vynálezu bude záviset na obtížnosti stavu, cestě podání a souvisejících okolnostech, o kterých bude rozhodovat ošetřující lékař. Obecně přijatelné a účinné denní dávky budou od přibližně 0,1 do zhruba 1000 mg za den, a běžněji od přibližně 50 do zhruba 250 mg za den. Takové dávky se budou podávat subjektu, který je potřebuje, jednou až přibližně třikrát každý den, nebo častěji, pokud je to zapotřebí k účinnému ošetření nebo prevenci stavu nebo příznaku.

Běžně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě své adiční soli s kyselinou, jak je obvyklé při podávání farmaceutických prostředků obsahujících bazickou skupinu, jakou je piperidinový kruh. Pro takové účely jsou dostupné orální dávkové formy uvedené dále.

Příklady provedení vynálezu

Prostředky

V dále popsaných prostředcích výraz „aktivní složka“ znamená sloučeninu obecného vzorce I.

Prostředek 1: Želatinové kapsle

Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití těchto složek:

Složka	Množství (mg/kapsle)
aktivní složka	0,1 -1000
škrob, NF	0-650
škrob, prášek schopný tečení	0-650
kapalný silikon, 3,50 cm².s¹	0-15
Složky se smíchají, protlučou sítem s rozměrem oka 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a plní do tvrdých želatinových kapslí.
Dále se uvádějí příklady zvláštních prostředků ve s raloxifenem.	formě kapsle, které byly připraveny
Prostředek 2: Raloxifenová kapsle
Složka	Množství (mg/kapsle)
raloxifen	1
škrob, NF	112
škrob, prášek schopný tečení	225,3
kapalný silikon, 3,50 cm².s’	1,7
Prostředek 3: Raloxifenová kapsle
Složka	Množství (mg/kapsle)
raloxifen	5
škrob, NF	108
škrob, prášek schopný tečení kapalný silikon, 3,50 cm².s^-1	225,3
1,7

-6CZ 288546 B6

Prostředek 4: Raloxifenová kapsle

Složka	Množství (mg/kapsle)
raloxifen	10
škrob, NF	103
škrob, prášek schopný tečení	225,3
kapalný silikon, 3,50 cm².s¹	1,7
Prostředek 5: Raloxifenová kapsle
Složka	Množství (mg/kapsle)
raloxifen	50
škrob, NF	150
škrob, prášek schopný tečení	397
kapalný silikon, 3,50 cm².s¹	3,0
Zvláštní prostředky popsané výše se mohou změnit podle přiměřených odchylek, které jsou ve
shodě s tímto vynálezem.
Prostředky ve formě tablet se mohou připravit za použití složek uvedených dále.
Prostředek 6. Tablety
Složka	Množství (mg/tableta)
aktivní složka	0,1 -1000
celulóza, mikrokrystalická	0-650
oxid křemičitý, sublimovaný	0-650
kyselina stearová	0-15
Složky se smíchají a slisují do formy tablet.
Podle jiného provedení se mohou připravit tablety,	z nichž každá obsahuje 0,1 až 1000 mg
aktivní složky, dále uvedeným postupem.
Prostředek 7: Tablety
Složka	Množství (mg/tableta)
aktivní složka	0,1 -1000
škrob	45
celulóza, mikrokrystalická	35
polyvinylpyrrolidon	4
(jako hmotnostně 10% roztok ve vodě)
natriumkarboxymethylcelulóza	4,5
stearát hořečnatý	0,5
mastek	1

Aktivní složka, škrob a celulóza se protlučou sítem s rozměrem oka 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a důkladně smíchají. S výsledným práškem se smíchá roztok polyvinylpyrrolidonu a vzniklá hmota se potom protluče sítem s rozměrem oka 1,168 mm (No. 14 mesh U.S. sieve). Granule takto připravené se vysuší za teploty 50 až 60 °C a protlučou sítem s rozměrem oka 0,912 mm (No. 18 mesh U.S. sieve). Ke granulím se potom přidá natriumkarboxymethylcelulóza, stearát hořečnatý a mastek, které se protloukly sítem s rozměrem oka 0,246 mm (No. mesh U.S. sieve), a po vzájemném smíchání se hmota lisuje na tabletovacím stroji za vzniku tablet.

Suspenze, které vždy obsahují 0,1 až 1000 mg aktivní složky na dávku objemu 5 ml, se připraví takto:

Prostředek 8: Suspenze

Složka	Množství (mg/5 ml)
aktivní složka	0,1 -1000 mg
natrimkarboxymethylcelulóza	50 mg
sirup	1,25 mg
roztok kyseliny benzoové	0,10 ml
ochucovadlo	podle potřeby
barvivo	podle potřeby
vyčištěná voda do	5 ml

Aktivní složka se protluče sítem s rozměrem oka 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a smíchá s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Roztok kyseliny benzoové, ochucovadla a barviva se zředí určitým množstvím vody a potom přidá k pastě za míchání. Ke směsi se poté přidá dostatečný objem vody, k dosažení požadovaného objemu.

Ilustrativní sloučeniny, které se mohou používat při způsobech podle tohoto vynálezu, jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Sloučenina č.	R‘aR³	R² skupina	Forma
1	‘^C(0)“O^_F	piperidino	báze
2	-C(O)—^~^F	piperidino	HC1
3	-C(O)—<]	piperidino	báze
4	-C(OTO<]	piperidino	HC1
5	-C(O)CH₂CH₂CH₃	piperidino	báze
6	-C(O)CH₂CH₂CH₃	piperidino	HC1
Ί	-C(O)C(CH₃)₃	piperidino	báze
8	-C(O)C(CH₃)₃	piperidino	báze
9	-C(O)CH₂C(CH₃)₃	piperidino	báze
10	-C(O)CH₂C(CH₃)₃	piperidino	HC1
11	~^qo)~C~~^~^cH3	piperidino	HC1
12		piperidino	báze
13	H	piperidino	báze
14	H	piperidino	HC1
15	H	pyrrolidino	báze
16	H	pyrrolidino	HC1
17	H	hexamethylemino	HC1
18	ch₃	piperidino	HC1

Užitečnost sloučenin obecného vzorce I je ilustrována kladným účinkem, které mají při alespoň jednom z experimentů popsaných dále.

-8CZ 288546 B6

Způsoby

Samčí krysy kmene Wistar (o hmotnosti 250 až 350 g, Charles River Laboratories, Portage, MI, USA) se usmrtí cervikální dislokací. Aorta se vyjme, očistí od vnější tkáně a nařeže na kruhové segmenty, z nichž každý má přibližnou délku 4 až 5 mm. V některých tkáních se výstelka odstraní otáčením kruhového segmentu okolo hrotu lékařských kleští desetkrát. Absence tkáňového uvolnění po zavedení acetylcholinu (10^-6 M) po kontrakci způsobené norepinefrinem (10^-7 M) se použije jako důkaz pro zbavení výstelky. Tkáně s neporušenou výstelkou se uvolňují acetylcholinem s 88,5 ± 1,6% (η = 11) uvolněním.

Kruhové segmenty se umístí mezi dva háčky z nerezavějící oceli a uloží do izolovaných orgánových lázní, které obsahují 10 ml modifikovaného Krebsova hydrogenuhličitanového pufru o tomto složení (mM):

chlorid sodný 118,2, chlorid draselný 4,6, dihydrát chloridu vápenatého 1,6, dihydrogenfosforečnan draselný 1,2, síran hořečnatý 1,2, glukóza 10 a hydrogenuhličitan sodný 24,8. Roztoky orgánové lázně se provzdušňují plynem hmotnostně obsahujícím 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého při udržování teploty 37 °C. Tkáně se umístí pod optimální sílu 4 g a ekvilibrují po dobu 1 hodiny spromytím každých 15 minut. Změny síly se zaznamenají a analyzují systémem pro získávání hodnot Biopac MP100 (Word Precision Instruments, Sarasota, FL, USA) přes převaděč Sensotec, model MBL 5514-02 (Sensotec lne., Columbus, OH, USA).

Všechny tkáně byly na počátku exponovány chloridem draselným (67 mM) ke stanovení životnosti. Křivky koncentrace - odezva se vytvořily kumulativním způsobem a jsou uváděny jako procento z počáteční koncentrace chloridu draselného (67 mM) vyprodukované v každé tkáni. Ke tkáni se přidá vehikulum, β-estradiol, sloučenina 14 nebo sloučenina 16 a to 60 minut před iniciací křivek koncentrace - odezva k agonistům. Při studiích s BayK 8644 se tkáně vystaví působení 10 mM chloridu draselného před iniciací křivek koncentrace - odezva pro Bayk 8644. Vytvoří se pouze jedna agonistická křivka koncentrace - odezva v každé tkáni. Všechny výsledky jsou vyjádřeny jako střední hodnota ± směrodatná odchylka, kde n představuje počet zkoušených kroužků.

Chemikálie

5-HT, acetylcholin, norepinefrin, U46619 a β-estradiol byly nakoupeny od společnosti Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA). BayK 8644 byl zakoupen od Research Biochemical lne. (Wayland, MA, USA). Diltiazem, nefedipin, nitrendipin a sloučeniny číslo 14 a 16 (zde jinde též označovány jako 14 a 16) byly syntetizovány v laboratořích Lilly Research Laboratories (Indianapolis, IN, USA).

Výsledky

Koncentrační odezva krysí aorty na norepinefrin, serotonin a thromboxan napodobující U46619 jsou zřetelně závislé na výstelce (obr. 1). Pro každého agonistu je kontrakční odezva větší v nepřítomnosti výstelky, na základě čehož se předpokládá, že kontrakční odezva je modulována agonistou (agonisty) relaxantu uvolňovaného z výstelky.

Nesteroidní benzofenonový derivát 16 (10¹⁶ a 10”⁵M) silně inhibuje kontrakční odezvy na norepinefrin, serotonin a U46619 v krysí aortě a inhibice kontrakční odezvy se zdá nezávislá na výstelce (obr. 2 a 3). Jak již bylo vidět dříve s β-estradiolem, sloučenina 16 silněji inhibuje kontrakční odezvu na serotonin, vztaženo na norepinefrin nebo U46619.

Jako sloučenina 16, také sloučenina 14 inhibuje kontrakční odezvy na serotonin (obr. 4), přičemž inhibice, která je větší než s norepinefrinem (obr. 5), má účinky, které jsou nezávislé na neporušené výstelce.

-9CZ 288546 B6

Na serotoninem vyvolané kontrakce je známo používat mimobuněčný vápník cestou vápníkových kanálků závislých na elektrickém napětí, zatímco vaskulámí kontrakce k norepinefrinu je více závislá na aktivaci přeměny fosfoinositidu a použití nitrobuněčného uložení vápníku. Tak kontrakce k serotoninu jsou citlivější k inhibici antagonisty vápníkových 5 kanálků než kontrakce k norepinefrinu, viz Cohen a Berkowitz, Blood Vessels, 13, 139-154 (1976) a Gouw a kol., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 339, 533-539 (1989). Protože se zdá, že sloučenina 14 a sloučenina 16 projevují největší účinnost při inhibici kontrakčních odezev indukovaných serotinem, sloučenina 14 a sloučenina 16 mohou působit jako antagonisty vápníkových kanálků. Z tohoto důvodu se zkoušejí účinnosti sloučeniny 14 a sloučeniny 16 ío inhibovat kontrakční odezvy indukované BayK 8644 jako agonistou vápníku, viz Brown a kol., Nátuře, 311.570-572 (1984).

V nepřítomnosti vnitřní výstelky inhibice kontrakce kBayK 8644 nastává se sloučeninami 14 a 16 (obr. 7 a 8). Tyto údaje sBayK 8644 dokumentují inhibici kontrakční odezvy na tohoto 15 agonistu vápníku jak se sloučeninou 14, tak se sloučeninou 16.

Diskuse

Schopnost estrogenu blokovat vápníkové kanálky může přispívat k příznivým účinkům 20 estrogenu, pokud se použije jako substituční terapie u postmenopauzálních žen. Je známo, že estrogen projevuje antagonistickou aktivitu vápníkových kanálků, přičemž tento účinek se pozoruje na koronárních aortách králíka a prasete.

Nedávno se několik skupin pokoušelo identifikovat sloučeniny, které mohou napodobit příznivé 25 hemodynamické účinky estrogenu, zatímco minimalizují uterotropní nebo nežádoucí účinky estrogenu, pokud se použijí jako substituční terapie. Z tohoto ohledu byly popsány částečně agonistické sloučeniny benzothiofenové struktury, jejichž příkladem je sloučenina 14 a sloučenina 16. Třebaže sloučenina 14 a sloučenina 16 mají podobnou afinitu pro estrogenový receptor jako 17-hydroxy-[3—estradiol, méně jsou známy s ohledem na vaskulámí účinky, viz 30 Uchiumi a kol., Intl. J. Cancer, 47, 80-85 (1991). Původci předvedli, že sloučenina 14 a sloučenina 16 mohou antagonizovat vaskulámí kontrakční odezvy vyvolané vápníkovým agonistou BayK 8644, což dokládá antagonistickou aktivitu vápníkových kanálků. V tomto ohleduje sloučenina 16 silnější než sloučenina 14, přičemž závěr je ve shodě s jejich schopností inhibovat kontrakci k vápníkovému agonistovi BayK 8644 a jejich zřetelným inhibičním 35 účinkem na kontrakční odezvy na norepinefrin, serotin a U46619.

Antagonistická aktivita vápníkových kanálků, kterou projevuje sloučenina 14 a sloučenina 16 není pravděpodobně ve vztahu k jejich schopnosti vázat estrogen z několika příčin. Za prvé, obě sloučeniny mají podobnou afinitu k estrogenovému receptom (Uchiumi a kol., 1991) a kromě 40 toho ještě sloučenina 16 je značně silnější jako antagonista vápníkového kanálku než sloučenina 14. Za druhé, schopnost inhibovat kontrakční odezvy nastává aktuálně při jejich studiích, což ukazuje, že se nevyžaduje štěpení jádra.

Tak přítomné studie dovolují určit akutní účinek in vitro sloučeniny 14 a sloučeniny 16 k inhibici 45 vápníkových kanálků ve vaskulámí tkáni při použití krysí aorty s doložením inhibice kontrakce vyvolané BayK 8644, přičemž účinek je nezávislý na výstelce. Benzothiofenový derivát 16, který se spojuje s podobnou afinitou k estrogenovému receptoru jako 17β—estradiol, je mnohem silnější antagonista vápníkových kanálků ve vaskulámí tkáni než estrogen. Kromě toho tyto srovnávací studie poskytují dodatečné hodnoty na podporu tvrzení, že blokáda vápníkových kanálků 50 sloučeninou 14 a sloučeninou 16 není ve vztahu ke schopnosti těchto látek vázat se k estrogenovému receptoru. Jestliže inhibice vápníkových kanálků přispívá ke klinickým účinkům estrogenu, potom jak sloučenina 14, tak sloučenina 16 může mít určité důležité výhody vzhledem k estrogenu jako substituční terapii u postmenopauzálních žen.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití benzothiofenového derivátu obecného vzorce I (I), ve kterém

R¹ a R³ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CO-ÍC^-Csalkyl), -CHy-Ar nebo -CO-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, acetylovou skupinou, formylovou skupinou, trichlormethylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou,

R² je vybrán ze souboru sestávajícího ze zbytku pyrrolidinu, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování srdečních poruch antagonizací nebo blokováním vápníkových kanálků ve vaskulámí tkáni.
2. Použití benzothiofenového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R¹ a R³znamenají atom vodíku a R² znamená piperidinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu a Ar má význam uvedený v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování srdečních poruch antagonizací nebo blokováním vápníkových kanálků ve vaskulámí tkáni.
3. Použití benzothiofenového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 ve formě hydrochloridu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování srdečních poruch antagonizací nebo blokováním vápníkových kanálků ve vaskulámí tkáni. ⁴
4. Použití benzothiofenového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování srdeční poruchy, která je vybrána ze souboru zahrnujícího proměnlivou angínu, angínu z námahy, nestabilní angínu, ischémii - reperfuzní poškození srdeční svaloviny a arytmii.

-11CZ 288546 B6
5. Použití benzothiofenového derivátu obecného vzorce I _f<ř^\_xOCH₂CH₂R² (I), ve kterém

R¹ a R³ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CO-(Ci-C6alkyl), -CHr-Ar nebo -CO-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, acetylovou skupinou, formylovou skupinou, trichlormethylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou,

R² je vybrán ze souboru sestávajícího ze zbytku pyrrolidinu, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování cerebrálních vaskulámích poruch antagonizací nebo blokováním vápníkových kanálků ve vaskulámí tkáni.
6. Použití benzothiofenového derivátu obecného vzorce I podle nároku 5, ve kterém R¹ a R³znamenají atom vodíku a R² znamená piperidinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu a Ar má význam uvedený v nároku 5, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování cerebrálních vaskulámích poruch antagonizací nebo blokováním vápníkových kanálků ve vaskulámí tkáni.
7. Použití benzothiofenového derivátu obecného vzorce I podle nároku 5 ve formě hydrochloridu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování cerebrálních vaskulámích poruch antagonizací nebo blokováním vápníkových kanálků ve vaskulámí tkáni.
8. Použití benzothiofenového derivátu obecného vzorce I podle nároku 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování cerebrální vaskulámí poruchy, která je vybrána ze souboru zahrnujícího cerebrální angiospazmus v důsledku protržení tepny, mrtvici a bolest hlavy způsobenou migrénou.
9. Použití benzothiofenového derivátu obecného vzorce I

-12CZ 288546 B6 ve kterém

R¹ a R³ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CO-(Ci-C6alkyl), -CH₂-Ar nebo -CO-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, acetylovou skupinou, formylovou skupinou, trichlormethylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou,

R² je vybrán ze souboru sestávajícího ze zbytku pyrrolidinu, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch ledviny antagonizaci nebo blokováním vápníkových kanálků ve vaskulámí tkáni.
10. Použití benzothiofenového derivátu obecného vzorce I podle nároku 9, ve kterém R¹ a R³znamenají atom vodíku a R² znamená piperidinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu a Ar má význam uvedený v nároku 9, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch ledviny antagonizaci nebo blokováním vápníkových kanálků ve vaskulámí tkáni.
11. Použití benzothiofenového derivátu obecného vzorce I podle nároku 9, ve formě hydrochloridu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch ledviny antagonizaci nebo blokováním vápníkových kanálků ve vaskulámí tkáni.
12. Použití benzothiofenového derivátu obecného vzorce I ve kterém

R¹ a R³ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CO-(Ci-C6alkyl), -CH₂-Ar nebo -CO-Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, acetylovou skupinou, formylovou skupinou, trichlormethylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou,

R² je vybrán ze souboru sestávajícího ze zbytku pyrrolidinu, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny,

-
13CZ 288546 B6 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování gastrointestinálních poruch antagonizací nebo blokováním vápníkových kanálků ve vaskulámí tkáni.

5 13. Použití benzothiofenového derivátu obecného vzorce I podle nároku 12, ve kterém R¹ a R³ znamenají atom vodíku a R² znamená piperidinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu a Ar má význam uvedený v nároku 12, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování gastrointestinálních poruch antagonizací nebo blokováním vápníkových kanálků ve vaskulámí tkáni.
14. Použití benzothiofenového derivátu obecného vzorce I podle nároku 12 ve formě hydrochloridu pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování gastrointestinálních poruch antagonizací nebo blokováním vápníkových kanálků ve vaskulámí tkáni.