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CN1193274A - 钙离子通道拮抗剂 - Google Patents

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CN1193274A
CN1193274A CN96195976A CN96195976A CN1193274A CN 1193274 A CN1193274 A CN 1193274A CN 96195976 A CN96195976 A CN 96195976A CN 96195976 A CN96195976 A CN 96195976A CN 1193274 A CN1193274 A CN 1193274A
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Abstract

拮抗或阻断血管组织中钙离子通道的方法,其中包括给予需要的温血动物药物有效量的式(Ⅰ)化合物及其可药用盐,其中R1和R3独立地为氢原子、C1－C4烷基、－CO－(C1－C6烷基)、－CH2Ar或－CO－Ar,其中Ar是苯基或取代的苯基;R2选自吡咯烷子基、六亚甲基亚氨基及哌啶子基。

Description

钙离子通道拮抗剂
本发明涉及一组2-芳基-3-芳酰基苯并[b]噻吩化合物是血管组织钙离子通道拮抗剂的发现。
一般来说，雌激素替代治疗对绝经妇女心血管系统起有利作用是已知的。见Knopt，Obstet.Gynecol.，72，23s-30s(1988)。对于接受雌激素治疗的绝经妇女，心血管死亡率降低了约30％至约50％，脑血管死亡率降低了约50％。见Stampfer等，N.Engl.J.Med.，325，756-762(1991)。虽然这些心血管的有利作用可能与脂类特性改变有关，但是最近数据表明雌激素也可能对动脉粥样硬化的冠状动脉的血管反应具有有利作用。见Gisclard等，J.Pharmacol.and ExperimentalTherapeutics，244，19-22(1988)；Williams等，Circulation，81，1680-1687(1990)；Gangar等，Lancet，388，839-842(1991)及Williams等，JACC，20，452-457(1992)。血管组织对雌激素的非内皮依赖性及内皮依赖性作用已有描述。见Jiang等，Br.J.Pharmacol.，104，1033-1037(1991)；Jiang等，American Journal of Physiology，32，H271-H275(1992)；Cheng和Gruetter，Euopean Journal of Pharmacol.，215，171-176(1992)；Mugge等，Cardiovas.Res.，27，1939-1942(1993)；Salas等，European Journal of Pharmacol.，258，47-55(1994)；Williams等，Circulation，81，1680-1687(1990)；Cheng等，Life Sciences，10，187-191(1994)；Gilligan等，Circulation，89，2545-2551(1994)及Ries等，Circulation，89，52-60(1994)。一些报告也提出雌二醇的血管扩张作用和/或其降低收缩反应的能力可以通过抑制经电压依赖性钙离子通道的钙离子流来调节。见Jiang等，Br.J.Pharmacol.，104，1033-1037(1991)；Jiang等，American Journal of Physiology，32，H271-H275(1992)；Collins等，Lancet，341，1264(1993)；Muck等，Med.Sci.Res.，22，19(1994)及Salas等，European Journal of Pharmacol.，258，47-55(1994)。其它人推断雌二醇可能提高环AMP和环GMP的浓度，或增加ATP敏感的钾离子通道。见Mugge等，Cardiovas.Res.，27，1939-1942(1993)。
用于本发明方法的2-芳基-3-芳酰基苯并[b]噻吩化合物首先由Jones和Suaretz开发用作节育剂。见美国专利4133814(1979年1月9日公布)。这些化合物一般用来抑制哺乳动物肿瘤的生长。后来，Jones发现这些化合物特别适用于抗雌激素和抗雄激素治疗，特别是治疗乳腺和前列腺肿瘤。见美国专利4418068(1983年11月29日公布)。在这些化合物中，对6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩进行了治疗乳腺癌的临床试验。此化合物被称为雷洛昔芬，以前被称为keoxifene。
本发明提供了拮抗或阻断血管组织中钙离子通道的方法，包括给需要治疗的温血动物有效量的下式化合物或其药用盐：
Figure A9619597600051
其中R1和R3独立地为氢原子、C1-C4烷基、-CO-(C1-C6烷基)、-CH2Ar或-CO-Ar，其中Ar是苯基或取代的苯基；
R2选择吡咯烷子基(pyrrolidino)、六亚甲基亚氨基及哌啶子基。本发明也提供了式I化合物或其可药用盐在制备拮抗或阻断血管组织中钙离子通道的药物中的用途。
图1：存在及不存在内皮的鼠主动脉环对去甲肾上腺素(上)、5-羟色胺(中)及U46619(下)的收缩反应。如方法中指出的那样，用乙酰胆碱刺激来测量内皮完整性。点是平均值，竖直条表示括号内指出的环数平均值的标准误。
图2：在内皮完整的鼠主动脉中，16对去甲肾上腺素(上)、5-羟色胺(中)和U46619引起的收缩反应的作用。点是平均值，竖直条表示括号内指出的环数平均值的标准误。
图3：在内皮不完整的鼠主动脉环中，16对去甲肾上腺素(上)、5-羟色胺(中)和U46619引起的收缩反应的作用。点是平均值，竖直条表示括号内指出的环数平均值的标准误。
图4：在有(上)和无(下)完整内皮的鼠主动脉中，14对5-羟色胺引起收缩反应的作用。点是平均值，竖直条表示括号内指出的环数平均值的标准误。
图5：在有(上)和无(下)完整内皮的鼠主动脉中，14对去甲肾上腺素引起收缩反应的作用。点是平均值，竖直条表示括号内指出的环数平均值的标准误。
图6：在具有完整内皮的鼠主动脉中，β-雌二醇(上)和16(下)对BayK8644引起收缩反应的作用。点是平均值，竖直条表示括号内指出的环数平均值的标准误。
图7：在不具有完整内皮的鼠主动脉中，β-雌二醇(上)和16(下)对BayK8644引起收缩反应的作用。点是平均值，竖直条表示括号内指出的环数平均值的标准误。
图8：在无完整内皮的鼠主动脉中，14(10-6和10-7M)对BayK8644引起的收缩反应的作用。点是平均值，竖直条表示括号内指出的环数平均值的标准误。
本发明涉及所选择的一组2-芳基-3-芳酰基苯并[b]噻吩(苯并[b]噻吩)，即式I化合物，是钙离子通道拮抗剂的发现。因此，本发明提供了拮抗或阻断血管组织中钙离子通道的方法。本发明的一个方面是治疗心脏紊乱的方法，心脏紊乱包括但不限于变异型心绞痛、劳累型心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌局部缺血-再灌注损伤及心律不齐。本发明的另一方面是治疗脑血管紊乱的方法，脑血管紊乱包括但不限于因动脉破裂引起的脑血管痉挛、休克和偏头痛。本发明的第三个方面是通过增加肾血流从而增加肾廓清率来治疗肾紊乱的方法。本发明的第四个方面是治疗胃肠紊乱的方法，胃肠紊乱包括但不限于与腹泻有关的疾病，如肠易激性综合征(IBS)和炎症性肠病(IBD)、痢疾。本发明的第五个方面是治疗高血压的方法。本发明提供的治疗方法通过给予需要治疗的温血动物药物有效量的式I化合物或其药用盐来实施。
在上式中，术语“C1-C6烷基”表示含1至6个碳原子的直链、环或支链烷基。典型的C1-C6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“C1-C4烷基”指含1至4个碳原子的直链或支链烷基。典型的C1-C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“Ar”表示如苯基和取代的苯基的基团。本文中术语“取代的苯基”表示被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、乙酰基、甲酰基、三氯甲基或三氟甲基。取代的苯基的例子包括4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、4-羟基苯基、3-羟基苯基、2，4-二羟基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-丙基苯基、4-正丁基苯基、4-叔丁基苯基、3-氟-2-甲基苯基、2，3-二氟苯基，2，6-二氟苯基、2，6-二甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2，4，6-三氟苯基、2-三氟甲基苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-羟基-3-甲基苯基、3，5-二甲基-4-羟基苯基、2-甲基-4-硝基苯基、4-甲氧基-2-硝基苯基、2，4-二硝基苯基等。术语“C1-C4烷氧基”表示如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等基团。术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
术语“阻断”或“拮抗”指式I化合物结合在血管组织的钙离子通道上并因此抑制钙离子流。
本文中术语“药物有效量”表示能拮抗或阻断血管组织中钙离子通道的式I化合物的量。当然，式I化合物特定的量应由发病部位周围特定的环境决定，包括使用的化合物、给药途径、治疗的特定疾病，凡此种种。
本文中术语“温血动物”包括人类、宠物如狗和猫、以及家畜和家禽如马、牛、羊、鹅、山羊和鸡。优选温血动物是人或宠物。更优选温血动物是人。
虽然所有式I化合物都可用于拮抗或阻断血管组织中的钙离子通道，但是其中一些化合物是优选的。优选R1和R3独立地为氢、C1-C4烷基、-CO-(C1-C6烷基)或苄基，而R2是哌啶子基或吡咯烷子基。优选化合物中的代表性化合物包括6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-吡咯烷子基乙氧基)苯甲酰基]-苯并[b]噻吩、6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-吡咯烷子基乙氧基)苯甲酰基]-苯并[b]噻吩、6-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧基苯基)-3-[4-(2-吡咯烷子基乙氧基)苯甲酰基]-苯并[b]噻吩及6-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]-苯并[b]噻吩。
更优选R1和R3独立地为氢或C1-C4烷基，而R2是哌啶子基或吡咯烷子基。此更优选化合物的代表性化合物包括6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-吡咯烷子基乙氧基)苯甲酰基]-苯并[b]噻吩、6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]-苯并[b]噻吩、6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-吡咯烷子基乙氧基)苯甲酰基]-苯并[b]噻吩和6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]-苯并[b]噻吩。最优选R1和R3是氢而R2是吡咯烷子基。最优选的化合物是6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-吡咯烷子基乙氧基)苯甲酰基]-苯并[b]噻吩。
用于本发明方法中的式I化合物可以按照已知方法制备，如按照美国专利4133814、4418068和4380635所述的方法，将所有这些文献引入本文中供参考。总之，此方法起始于6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩。该起始化合物被保护，C-3位用4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰基酰化，并任选脱保护而形成式I化合物。上述美国专利也提供了制备这些化合物的实施例。
用于本发明方法中的化合物可以与很多有机及无机酸及碱形成药用酸加成盐和(其中R1和/或R3是氢)药用碱加成盐，包括药物化学中常见的生理可接受的盐。用于形成这些盐的典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、次磷酸等。也可以使用由有机酸衍生的盐，这样的有机酸如脂族一元及二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸及羟基链烷双酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸。于是这些药用盐包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、氢溴酸盐、异丁酸盐、苯基丁酸盐、b-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、盐酸盐、肉桂酸盐、枸橼酸盐、甲酸盐、富马酸盐、甘醇酸盐、庚酸盐、癸酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙烯酸盐、丙酸盐、苯丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。最优选的盐是盐酸盐。
一般通过式I化合物与等摩尔量或过量的酸反应形成药用酸加成盐。反应物一般在有机溶剂如甲醇、乙醚或苯中混合。在大约1小时至10天内此盐通常由溶液中沉淀并可通过过滤分离，或者通过常规方法将溶剂除去。
一般用于形成盐的碱包括氢氧化铵、碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐及脂族的伯、仲、叔胺，以及脂族二胺。特别适用于制备加成盐的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙胺、乙二胺及环己胺。一般通过式I化合物(其中R1和/或R3为氢)与上述一种碱在有机溶剂如甲醇、乙醚或苯中反应来制备这些盐。按照上段中的描述将所得盐分离。
一般来说，这些药用盐比原来化合物的溶解度有所提高，于是常易于制成液体或乳剂制剂。
优选在给药前将式I化合物配制成含式I化合物及药用载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。这些药物制剂可以通过熟知的方法并用容易得到的组份来制备。制备这些组合物时，通常将活性成分与载体混合，用载体稀释或用载体包封成胶囊、小药囊、纸囊或其它包封物的形式。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，它可作为活性成分的载体、赋形剂或基质。本发明的组合物可以是含例如不超过10％(重量)活性化合物的片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、膏剂、软和硬明胶胶囊、皮肤贴剂、栓剂、灭菌注射液及灭菌包装的粉剂。
适宜的载体、赋形剂和稀释剂的一些例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、树胶、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、纤维素及其衍生物、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。此外，制剂可以含有润滑剂、湿润剂(如表面活性剂)、乳化剂和悬浮剂、崩解剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。通过本领域熟知的方法，本发明的组合物可制成给患者使用后速释、缓释或延迟释放活性成分的形式。
按照本发明，拮抗或阻断血管组织钙离子通道的式I化合物的特定剂量取决于疾病的严重程度、给药途径及主治医师决定的相关因素。一般来说，有效日剂量为约0.1约1000mg/天，更典型的是约50至约250mg/天。这样的剂量每天给需要的患者使用一次至约三次，或者根据疾病或症状增加使用频率以得到有效的治疗。
通常优选以酸加成盐的形式使用式I化合物，正如通常带有碱性基团(如哌啶子基基团)的药物的给药那样。为此，提供下面的口服剂型。
下面的制剂中，“活性成分”指式I化合物。
制剂1：明胶胶囊
硬明胶胶囊制备如下：
成分                         量(mg/胶囊)
活性成分                     0.1-1000
淀粉，NF                     0-650
可流动淀粉                   0-650
硅酮流体，350厘泊            0-15
将各组份混合，用45号美国筛过筛，并填充入硬明胶胶囊。
已制备的雷洛昔芬特定的胶囊制剂的例子包括如下：
制剂2：雷洛昔芬胶囊
成分                         量(mg/胶囊)
盐酸雷洛昔芬                 1
淀粉，NF                     112
可流动淀粉                   225.3
硅酮流体，350厘泊            1.7
制剂3：雷洛昔芬胶囊
成分                         量(mg/胶囊)
盐酸雷洛昔芬                 5
淀粉，NF                  108
可流动淀粉                225.3
硅酮流体，350厘泊         1.7
制剂4：雷洛昔芬胶囊
成分                      量(mg/胶囊)
盐酸雷洛昔芬              10
淀粉，NF                  103
可流动淀粉                225.3
硅酮流体，350厘泊         1.7
制剂5：雷洛昔芬胶囊
成分                      量(mg/胶囊)
盐酸雷洛昔芬              50
淀粉，NF                  150
可流动淀粉                397
硅酮流体，350厘泊         3.0
上述特定的制剂可以根据依从因素作合理的变化。
用下列成分制备片剂制剂：
制剂6：片剂
成分                      量(mg/片)
活性成分                  0.1-1000
微晶纤维素                0-650
二氧化硅，烘制            0-650
硬脂酸                    0-15
将这些成分混合并压成片剂。
或者，如下制备每片含0.1-1000mg活性成分的片剂：
制剂7：片剂
成分                      量(mg/片)
活性成分                  0.1-1000
淀粉                      45
微晶纤维素                35
聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶   4液)
羧甲基纤维素钠         4.5
硬脂酸镁               0.5
滑石                   1
将活性成分、淀粉和纤维素过美国45号筛并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后过美国14号筛。这样制备的颗粒在50-60℃干燥并过美国18号筛。然后将已用美国60号筛过筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加到颗粒中，混合后在制片机上压成片剂。
每5ml含0.1-1000mg活性成分的悬浮剂制备如下：
制剂8：悬浮剂
成分                         量(mg/5ml)
活性成分                     0.1-1000mg
羧甲基纤维素钠               50mg
糖浆                         1.25mg
苯甲酸溶液                   0.10ml
矫味剂                       适量
着色剂                       适量
纯水                         5ml
将活性成分经美国45号筛过筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合成润滑的糊。加入用一定量水稀释的苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂并搅拌。然后加入足够的水到所需的量。
可用于本发明方法的化合物的例子见表1。表1
Figure A9619597600131
式I化合物的实用性通过在下面至少一个试验中的阳性结果来举例说明。
方法
雄性Wistar鼠(250-350g；Charles River实验室，Portage，MI)被拉断颈椎处死。分出主动脉并将无关的组织清除，切成环状部分，每个长约4-5mm。对一些组织，通过将环状部分绕镊子尖转10次去掉内皮。用去甲肾上腺素(10-7M)收缩后对乙酰胆碱(10-6M)组织缺乏舒张是去掉内皮的证据。具有完整内皮的组织对乙酰胆碱有88.5±1.6％(n＝11)的舒张。
将环状部分放在两个不锈钢钩之间并放在含10ml改良的Kreb’s碳酸氢盐缓冲液的分离器官浴中，缓冲液的组成(mM)为NaCl，118.2；Kcl，4.6；CaCl2·2H2O，1.6；KH2PO4，1.2；MgSO4，1.2；葡萄糖，10和NaHCO3，24.8。器官浴溶液用95％O2/5％CO2通气并保持在37℃。将组织置于4g适当的作用力下并每隔15分钟洗涤一次以保持平衡。通过使用Sensotec(MBL5514-02型)传导器(Sensotec Inc.Columbus，OH)的Biopac MP100(世界精密仪器，Sarasota，FL)数据收集系统记录并分析力的变化。
所有组织开始用KCl(67mM)刺激以建立生存性。以积分形式产生浓度-反应曲线并以每个组织中产生的相对于起始KCl收缩(67mM)的百分数报告结果。在浓度-反应曲线对激动剂开始反应前60分钟加入载体、β-雌二醇、14或16。在这些用BayK8644进行的试验中，在BayK8644的浓度反应曲线开始前组织接触10mM KCl。每个组织只产生一个激动剂浓度反应曲线。所有结果表示为平均值±SE，其中n表示试验环状部分的数目。
化学药品
5-HT、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、U46619及β-雌二醇购自Sigma Chemical Co.(St.Louis，MO)。BayK8644购自ResearchBiochemicals Inc.(Wayland，MA)。地尔硫卓、硝苯地平、尼群地平及化合物14和16(下文称为14和16)在Lilly Research Laboratories(Indianapolis，IN)合成。
结果
鼠主动脉对去甲肾上腺素、5-羟色胺和血栓烷类似物，U46619的收缩反应明显依赖内皮(图1)。对每个激动剂，在无内皮的情况下收缩反应较大，这说明收缩反应是由内皮释放的舒张剂激动剂(一种或多种)调节的。
非甾类苯并噻吩衍生物16(10-6和10-5M)强力抑制了鼠主动脉对去甲肾上腺素、5-羟色胺和U46619的收缩反应，且对收缩反应的抑制似乎不依赖于内皮(图2和3)。正如以前在β-雌二醇中所见的，16抑制对5-羟色胺的收缩反应比去甲肾上腺素和U46619更强。
如16一样，14也抑制对5-羟色胺的反应(图4)，此抑制比去甲肾上腺素(图5)更强；其作用不依赖于完整的内皮。
已知5-羟色胺引起的收缩能通过电压依赖性钙离子通道来利用细胞间钙离子，而对去甲肾上腺素引起的血管收缩更大程度上依赖于磷酸肌醇流动的激活和对细胞间存储的钙离子的利用。因此，钙离子通道拮抗剂抑制对5-羟色胺的收缩比对去甲肾上腺素的收缩更敏感。见Cohen和Berkowitz，Blood Vessels，13，139-154(1976)及Gouw等，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，339，533-539(1989)。因为14和16似乎对抑制5-羟色胺引起的收缩反应表现得最有效，因此14和16可以用作钙离子通道拮抗剂。为此，检测了14和16抑制钙离子激动剂BayK8644引起的收缩反应的效果。见Brown等，Nature，311，570-572(1984)。
在不存在完整内皮的情况下，14和16对BayK8644的收缩产生了抑制(图7和8)。BayK8644的这些数据说明了14和16都能抑制此钙离子激动剂引起的收缩反应。
讨论
当作为绝经妇女的替代治疗时，雌激素阻断钙离子通道的能力是雌激素的有利作用。已知雌激素有钙离子通道拮抗剂活性，这一结果是在兔和猪的冠状动脉中观察到的。
最近，一些研究小组致力于寻找化合物，这些化合物用于替代治疗时可模拟雌激素有利的血流动力学作用同时又最大限度地减少其向子宫的或不需要的作用。为此，已描述了一系列苯并噻吩结构的部分激动剂化合物，其中包括14和16。虽然14和16对雌激素受体的亲和力与羟基β-雌二醇相似，但对其对血管的作用几乎一无所知。见Uchiumi等，Intl.J.Cancer，47，80-85(1991)。我们证明14和16可以拮抗钙离子激动剂BayK8644引起的血管收缩反应，具钙离子通道拮抗活性。就此而言，16比14作用更强，可以得出结论：它们具有抑制由钙离子激动剂BayK8644引起收缩的能力和明显抑制去甲肾上腺素、5-羟色胺和U46619引起的收缩反应的作用。
14和16的钙离子通道拮抗剂活性可能与它们因某些原因而结合雌激素受体的能力无关。首先，两种化合物对雌激素受体有相似的亲和力(Uchiumi等，1991)而且相对14而言，16却是更强的钙离子通道拮抗剂。其次，在这些试验中，抑制收缩反应的能力发生得很快，说明不需要核参与。
因此，通过使用鼠主动脉来显示对BayK8644引起收缩的抑制，本试验确定了14和16对血管组织钙离子通道的快速的体外抑制作用，此作用不依赖于内皮。与17β-雌二醇结合雌激素受体的亲和力相类似的苯并噻吩衍生物16，是比雌激素更强的血管组织钙离子通道拮抗剂。此外，这些比较研究提供了额外的数据支持14和16对钙离子通道的阻断与这些试剂结合雌激素受体的能力无关的论点。如果钙离子通道抑制对雌激素的临床作用有利，那么作为对绝经妇女的替代治疗，14和16可能比雌激素有一些更重要的优点。

Claims (15)

1.拮抗或阻断血管组织中钙离子通道的方法，包括给予需要的温血动物药物有效量的下式化合物及其药用盐：
其中R1和R3独立地为氢原子、C1-C4烷基、-CO-(C1-C6烷基)、-CH2Ar或-CO-Ar，其中Ar是苯基或取代的苯基；
R2选自吡咯烷子基、六亚甲基亚氨基及哌啶子基。
2.权利要求1所述的方法，其中R1和R3独立地为氢原子、C1-C4烷基、-CO-(C1-C6烷基)或苄基；而R2是哌啶子基或吡咯烷子基。
3.权利要求2所述的方法，其中R1和R3独立地为氢原子或C1-C4烷基，而R2是哌啶子基或吡咯烷子基。
4.权利要求3所述的方法，其中R1和R3独立地为氢原子，而R2是哌啶子基或吡咯烷子基。
5.权利要求4所述的方法，其中R2是哌啶子基。
6.权利要求5所述的方法，其中所述药用盐是盐酸盐。
7.权利要求4所述的方法，其中R2是吡咯烷子基。
8.权利要求7所述的方法，其中所述药用盐是盐酸盐。
9.权利要求1所述的方法，用来治疗心脏紊乱。
10.权利要求9所述的方法，其中心脏紊乱是变异型心绞痛、劳累型心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌局部缺血-再灌注损伤及心律不齐。
11.权利要求1所述的方法，用来治疗脑血管紊乱。
12.权利要求11所述的方法，其中脑血管紊乱是因动脉破裂引起的脑血管痉挛、休克和偏头痛。
13.权利要求1所述的方法，用来治疗肾紊乱。
14.权利要求1所述的方法，用来治疗胃肠紊乱。
15.权利要求1所述的方法，用来治疗高血压。
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