CZ288526B6 - Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu, farmaceutické přípravky na jejich bázi a meziprodukty pro přípravu těchto derivátů - Google Patents
Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu, farmaceutické přípravky na jejich bázi a meziprodukty pro přípravu těchto derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288526B6 CZ288526B6 CZ1997382A CZ38297A CZ288526B6 CZ 288526 B6 CZ288526 B6 CZ 288526B6 CZ 1997382 A CZ1997382 A CZ 1997382A CZ 38297 A CZ38297 A CZ 38297A CZ 288526 B6 CZ288526 B6 CZ 288526B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- tetramethyl
- methyl
- tetrahydronaphthalene
- penta
- Prior art date
Links
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 5
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 7
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003627 8 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- -1 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 claims description 6
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N penta-1,3-diene Chemical compound CC=CC=C PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 claims 4
- SDVVLIIVFBKBMG-ONEGZZNKSA-N (E)-penta-2,4-dienoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C=C SDVVLIIVFBKBMG-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims 3
- LPTXMLLINSEGDC-HBTSKMJYSA-N (2e,4e)-3-methyl-5-[(1s,2s)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)cyclopropyl]penta-2,4-dienoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\[C@@H]1C[C@@H]1C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 LPTXMLLINSEGDC-HBTSKMJYSA-N 0.000 claims 1
- XFHNHODTNBJHBL-SJYNMJSASA-N C/C=C(\C)/C=C/C1=C(CCCC1)C2=CC3=C(C=C2)C(CCC3(C)C)(C)C Chemical compound C/C=C(\C)/C=C/C1=C(CCCC1)C2=CC3=C(C=C2)C(CCC3(C)C)(C)C XFHNHODTNBJHBL-SJYNMJSASA-N 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- IAAPVNQZSBLWKH-UHFFFAOYSA-N octa-2,4,6-trienoic acid Chemical compound CC=CC=CC=CC(O)=O IAAPVNQZSBLWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims 1
- 125000003392 indanyl group Chemical class C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLOOVMVNNNYLFS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,1,4,4-tetramethyl-2,3-dihydronaphthalene Chemical compound BrC1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 NLOOVMVNNNYLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- SLZCCMOQIUDIBI-GQPVYMKNSA-N (2e,4e)-3-methyl-5-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)thiophen-2-yl]penta-2,4-dienoic acid Chemical compound S1C=CC(C=2C=C3C(C(CCC3(C)C)(C)C)=CC=2)=C1/C=C/C(/C)=C/C(O)=O SLZCCMOQIUDIBI-GQPVYMKNSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQKGPUSERILONW-CSKARUKUSA-N ethyl (e)-4-diethoxyphosphoryl-3-methylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)CP(=O)(OCC)OCC OQKGPUSERILONW-CSKARUKUSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- LCICCPOYRCXFMX-MDWZMJQESA-N (e)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C=2C1=CC(C(=C/CO)/C)=CC=2 LCICCPOYRCXFMX-MDWZMJQESA-N 0.000 description 2
- KQOVUBWRIZBWJE-MDWZMJQESA-N (e)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)but-2-enal Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C=2C1=CC(C(=C/C=O)/C)=CC=2 KQOVUBWRIZBWJE-MDWZMJQESA-N 0.000 description 2
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000010029 Homer Scaffolding Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010077223 Homer Scaffolding Proteins Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- CSAYVQAAWUBBLY-UHFFFAOYSA-N [2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)cyclopropyl]methanol Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1C1CC1CO CSAYVQAAWUBBLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 2
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000005496 phosphonium group Chemical group 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPTXMLLINSEGDC-FWCNNPCASA-N (2e,4e)-3-methyl-5-[(1r,2r)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)cyclopropyl]penta-2,4-dienoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C[C@H]1C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 LPTXMLLINSEGDC-FWCNNPCASA-N 0.000 description 1
- LPTXMLLINSEGDC-SIKOUFMJSA-N (2e,4e)-3-methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)cyclopropyl]penta-2,4-dienoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C1CC1C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 LPTXMLLINSEGDC-SIKOUFMJSA-N 0.000 description 1
- WQXIOLXRWLPJLQ-UKRGKPDNSA-N (2e,4e)-3-methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)phenyl]penta-2,4-dienoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C1=CC=CC=C1C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 WQXIOLXRWLPJLQ-UKRGKPDNSA-N 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-QWWZWVQMSA-N (R,R)-butane-2,3-diol Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C)O OWBTYPJTUOEWEK-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FQHRKHQPOVLESN-FOWTUZBSSA-N (e)-2-bromo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)but-2-enal Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C=2C1=CC(C(=C(/Br)C=O)/C)=CC=2 FQHRKHQPOVLESN-FOWTUZBSSA-N 0.000 description 1
- NNBMKGNMSYUJSJ-WAYWQWQTSA-N (z)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-2-en-1-ol Chemical compound OC\C=C/C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 NNBMKGNMSYUJSJ-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- CCQKWSZYTOCEIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,4,4-tetramethyl-2,3-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 CCQKWSZYTOCEIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGXFVRZSLFTQMX-QMZHZPTBSA-N 1,1,4,4-tetramethyl-6-[2-[(1E,3E)-3-methylpenta-1,3-dienyl]cyclopropyl]-2,3-dihydronaphthalene Chemical compound C/C=C(\C)/C=C/C1CC1C2=CC3=C(C=C2)C(CCC3(C)C)(C)C OGXFVRZSLFTQMX-QMZHZPTBSA-N 0.000 description 1
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHUSZOMIBSDQTB-UHFFFAOYSA-N 1-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)ethanone Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C=2C1=CC(C(=O)C)=CC=2 IHUSZOMIBSDQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIANTBCMKHNFAF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)octa-2,4,6-trienoic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=CC=CC)C(C)=C(C)C(O)=O)CCCC2=C1 PIANTBCMKHNFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- PRQRTAWJXSGPOJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromocyclopentene-1-carbaldehyde Chemical compound BrC1=C(C=O)CCC1 PRQRTAWJXSGPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- XSDMZCDURCSVFW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1,2-oxazol-5-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NOC(N)=C1 XSDMZCDURCSVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIMXNNZMVGAARC-UHFFFAOYSA-N 4-diethoxyphosphoryl-3-methylbut-2-enoic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(C)=CC(O)=O OIMXNNZMVGAARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZWKGOZKRMMLAJ-UHFFFAOYSA-N 4-{[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)carbonyl]amino}benzoic acid Chemical group C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SZWKGOZKRMMLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- HVGUEOSJZVJXSA-BSWSSELBSA-N BrC1=C(CCC1)/C=C/C(=C/C(=O)O)/C Chemical compound BrC1=C(CCC1)/C=C/C(=C/C(=O)O)/C HVGUEOSJZVJXSA-BSWSSELBSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- XEKLXWGIFOVWGN-MDZDMXLPSA-N C(C)/C(/C(=O)O)=C(\CP(=O)(OCC)OCC)/C Chemical compound C(C)/C(/C(=O)O)=C(\CP(=O)(OCC)OCC)/C XEKLXWGIFOVWGN-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- WFVDAQJSAOCFID-ZCTSVUGESA-N C\C(=C/C)\C=C\C1=C(CCCCC1)C1=CC=2C(CCC(C2C=C1)(C)C)(C)C Chemical compound C\C(=C/C)\C=C\C1=C(CCCCC1)C1=CC=2C(CCC(C2C=C1)(C)C)(C)C WFVDAQJSAOCFID-ZCTSVUGESA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- CSAYVQAAWUBBLY-UONOGXRCSA-N [(1r,2s)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)cyclopropyl]methanol Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1[C@H]1C[C@H]1CO CSAYVQAAWUBBLY-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTHMTRONLPDRIE-XBLVEGMJSA-N ethyl (2e,4e)-5-(2-bromocyclopenten-1-yl)-3-methylpenta-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C1=C(Br)CCC1 FTHMTRONLPDRIE-XBLVEGMJSA-N 0.000 description 1
- QMKNSQBCJIGOCG-WYMLVPIESA-N ethyl (e)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)but-2-enoate Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C=2C1=CC(C(/C)=C/C(=O)OCC)=CC=2 QMKNSQBCJIGOCG-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- LLMOWPNUVFHLEP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-iodothiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CSC=1I LLMOWPNUVFHLEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQVZCJDXKDUWDY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC=CC=1I OQVZCJDXKDUWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDCAMBNIBCXENH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-iodothiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CSC=C1I GDCAMBNIBCXENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;sodium Chemical compound [Na].CS(C)=O UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001403 relative X-ray reflectometry Methods 0.000 description 1
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000004378 sebocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- ZZRPJWCNCLSOLR-UHFFFAOYSA-N trimethyl(prop-2-ynoxy)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OCC#C ZZRPJWCNCLSOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
- C07C69/533—Monocarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
- C07C69/56—Crotonic acid esters; Vinyl acetic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
- C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/24—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
- C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Deriv ty tetrahydronaftalenu nebo indanu vzorce I, kde rkovan vazba je pop° pad p° tomn ; p°i em je-li rkovan vazba p° tomn , je R.sup.1.n. ni Ü alkyl a R.sup.2.n. je halogen, nebo R.sup.1.n. a R.sup.2.n. spole n tvo° s uhl kov²mi atomy, ke kter²m jsou p°ipojeny, 5 a 8 lenn² karbocyklick² kruh nebo 5 a 8 lenn² heterocyklick² kruh, obsahuj c jeden atom s ry, kysl ku nebo dus ku, p°i em , je-li uveden² kruh aromatick², rkovan vazba je st mesomern ho syst mu; nebo, nen -li rkovan vazba p° tomna, tvo° R.sup.1.n. a R.sup.2.n. spole n methylen, za vzniku cyklopropylov ho kruhu, na n m je konfigurace cis; R.sup.3.n. je hydroxy nebo ni Ü alkoxy; R.sup.4.n., R.sup.5.n., R.sup.6.n. a R.sup.7.n. jsou, nez visle, vod k nebo ni Ü alkyl; X je (>CR.sup.8.n.R.sup.9.n.).sub.n.n. a n je 1, 2 nebo 3; R.sup.8.n. a R.sup.9.n. jsou, nez visle, vod k nebo ni Ü alkyl; R.sup.10.n. je vod k, ni Ü alkyl nebo ni Ü alkoxy; p°i em p° vlastkem "ni Ü " jsou ozna eny skupiny obsahuj c \
Description
Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu, farmaceutické přípravky na jejich bázi a meziprodukty pro přípravu těchto derivátů
Oblast techniky
Vynález se týká určitých derivátů tetrahydronaftalenu nebo indanu, farmaceutických přípravků na jejich bázi a meziproduktů pro přípravu těchto derivátů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu obecného vzorce I
alkyl a R2 je halogen, nebo R1 a R2 společně tvoří s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, 5 až 8členný karbocyklický kruh nebo 5 až 8členný heterocyklický kruh, obsahující jeden atom síry, kyslíku nebo dusíku, přičemž, je-li uvedený kruh aromatický, čárkovaná vazba je částí mesomemího systému; nebo, není-li čárkovaná vazba přítomna, tvoří R1 a R2 společně methylen, za vzniku cyklopropylového kruhu, na němž je konfigurace cis; R3 je hydroxy nebo nižší alkoxy; R4, R5, R6 a R7 jsou, nezávisle, vodík nebo nižší alkyl; X je R6 a R7 jsou, nezávisle, vodík nebo nižší alkyl; X je (>CR8R9)„ a n je 1, 2 nebo 3; R8 a R9 jsou, nezávisle, vodík nebo nižší alkyl; R10 je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxy; přičemž přívlastkem „nižší“ jsou označeny skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a farmaceuticky přijatelné soli karboxylových kyselin vzorce I, jakož i optické izomery všech výše uvedených sloučenin.
Předmětem vynálezu jsou dále také farmaceutické přípravky obsahující deriváty tetrahydronaftalen nebo indanu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli karboxylové kyseliny vzorce I a běžné farmaceutické nosičové materiály.
Předmětem vynálezu je také použití derivátů tetrahydronaftalenu nebo indanu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí karboxylových kyselin vzorce I pro výrobu farmaceutických přípravků pro léčení akné, psoriázy nebo leukemie.
Konečně jsou předmětem vynálezu také sloučeniny obecného vzorce II
-1 CZ 288526 B6 kde A je formyk, triarylfosfonium nebo di(nižší alkoxy)fosfinyl a R1, R2, R4, R5, R6, R7 a R10 a přívlastek „nižší“ mají význam definovaný výše, jako meziprodukty pro přípravu derivátů tetrahydronaftalenu nebo indanu obecného vzorce.
Nižší alkylskupiny uvedené v definicích jednotlivých symbolů použitých v obecných vzorcích mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený. Přednostními nižšími alkylskupinami jsou methyl a ethyl. Výraz „halogen“ zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu a jodu a preferován je atom bromu. Příklady 5 až 8členných karbocyklických kruhů vytvořených R1 a R2 spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny benzen, cyklopenten, cyklohexen, cyklohepten, z nichž je preferován benzen. Příklady 5 až 8členných heterocyklických kruhů vytvořených R1 a R2 spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, jsou thiofen, furan, dihydrofuran a pyridin, z nichž preferován je thiofen. R4 až R7 jsou výhodně nižší alkyl, nejvýhodněji methyl. X je výhodně ethylen. R10 je výhodně vodík. Jestliže je popřípadě přítomna čárkovaná vazba a část mesomemího systému na aromatickém kruhu, znamená to, že je další vazba považována za umístěnou nad kruhem jak je popsáno v klasickém modelu aromaticky.
Sloučeniny vzorce I, kde R3 je hydroxy forma solí s farmaceuticky přijatelnými bázemi, jako jsou sole alkalických kovů např. Na a K-soIe, a amoniové nebo substituované amoniové sole jsou v rozsahu tohoto vynálezu.
V jednom aspektu vynálezu zahrnuje sloučeniny vzorce Ia
COR3
kde
R1 nižší alkyl a R2 je halogen, nebo R1 a R2 společně tvoří s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny 5 až 8členný karbocyklický kruh nebo 5 až 8členný heterocyklický kruh, obsahující jeden atom síry, kyslíku nebo dusíku, přičemž, je-li uvedený kruh aromatický, dvojná vazba mezi atomy uhlíku připojenými k R1 a R2 je část mesomemího systému; nebo, R3 až R, R10 a X mají význam jako ve vzorci I;
a farmaceuticky přijatelné soli karboxylových kyselin vzorce Ia..
V jiném aspektu vynálezu výhodně zahrnuje sloučeniny obecného vzorce Ib
(Ib), kde R3 až R7, R10 a X mají význam uvedený ve vzorci I;
a farmaceuticky přijatelné soli karboxylových kyselin vzorce Ib.
WO-A-9504036 popisuje RXR selektivní tetrahydronaftalenové deriváty, které mohou obsahovat postranní řetězec alifatické trienové kyseliny. GB-A-2122200 popisuje deriváty tetrahydronaftyldimethyloktatrienové kyseliny, které jsou vhodné pro léčbu neoplasmů a dermatoz.
Zvláště preferované sloučeniny vzorce Ia jsou sloučeniny vzorce Ia(l)
COR3 kde R1 až R7 mají význam uvedený ve vzorci Ia. Zejména jsou preferovány sloučeniny vzorce Ia(l), ve kterých R4 až R7 jsou všechny methyl a R1 až R3 mají význam uvedený ve vzorci Ia. Nejvíce jsou preferovány sloučeniny vzorce Ia(l), ve kterých R4 až R7 jsou všechny methyl a R3 je hydroxyl a R1 až R2 mají význam uvedený ve vzorci Ia.
Zvláště preferované sloučeniny vzorce Ib jsou sloučeniny vzorce Ib(l)
kde R1 až R7 mají význam uvedený ve vzorci Ib. Zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce Ib( 1), ve kterých R4 až R7 jsou všechny methyl a R3 má význam uvedený ve vzorci Ib.
Tento vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli karboxylových kyselin vzorců Ia(l) a Ib(l).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu demonstrují vysoký stupeň selektivity vůči RXR rodině receptorů. Jsou vhodné jako antiproliferativní činidla a mají využitelnost pro dermatologické a onkologické indikace. Zejména sloučeniny podle vynálezu inhibují proliferaci sebocytů a jsou také vhodné pro léčení akné.
Sloučeniny podle vynálezu také, v dávkách, které jsou samy neúčinné, zvyšují aktivitu sloučenin, které se vážou k receptorům retinové kyseliny (RAR). Příkladem takových RAR-selektivních retinoidů je all-trans kyselina retinová. Podání sloučenin podle vynálezu v kombinaci s RARselektivním retinoidem tak umožňuje použití tak malých dávek RAR-selektivního retinoidů pro indikace, ve kterých je používán takový RAR-selektivní retinoid. Jednou z takových indikací je léčba lidské leukemie.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také použity v kombinaci s ligandy pro jiné nukleární receptory stejné superrodiny, která tvoří heterodimery s RXR, např. sloučeniny vitaminu D nebo thyroidní hormony, čímž zvyšují jejich účinek.
HL-60 je lidská myeloidní leukemická buněčná line, která je zvláště citlivá k retinoidem vyvolané diferenciaci (viz Breitman a spol., Proč. Nat. Acad. Sc. USA 1989, 86, 7129-7133) a ta může být použita jako model pro testování aktivity, vyvolávající buněčnou diferenciaci. Vyvolání
-3CZ 288526 B6
HL-60 diferenciace je standardní model pro léčení lidské leukemie. Diferenciace HL-60 buněk byla hodnocena měřením jejich oxidačního potenciálu přes redukci nitrobluetetrazolia (NBT). HL-60 buňky byly hodnoceny vRPMI 1640 mediu doplněném 105 FCS, 2 mM L-glutaminu, 1 mM pyruvátu sodného, 1 % neesenciálních aminokyselin, 50 U/ml penicilinu a 50 mikrogramy/ml streptomycinu. Buňky byly zjištěny jako prosté mykoplasmy. 30 000 buněk/100 mikrolitrů RPMI/FCS bylo vyseto do mikrotitračních jamek s plochým dnem. 10 mikrolitrů roztoku retinoidu zředěného v kompletním médiu bylo současně přidáno pro dosažení konečných koncentrací mezi 10’11 a 10‘6M (zásadní roztoky 102M v ethanolu byly udržovány při -20 °C a chráněny před světlem). Po 3 dnech bylo médium odstraněno vícekanálkovou pipetou a nahrazeno 100 mikrolitry NBT roztoku (1 mg/ml v PBS se 200 nM forbolmyristátacetátu). Po další hodině inkubace při 37 °C byl NBT roztok odstraněn a bylo přidáno 100 mikrolitrů 10% SDS v0,01NHCl. Množství redukovaného NBT bylo kvantifikováno fotometricky při 540 nm za použití automatizované čtečky plotny. Průměr ze 3 jamek byl vypočten. S.E.M byly mezi 5 a 10 %.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázky 1 až 6 představují účinek al 1-trans retinové kyseliny samotné a v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu ve vyvolání diferenciace HL-60 buněk.
Na obrázku 1 až 6, sloučenina A je (2E,4E)-3-methyl-5-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2yl)-thiofen-2-yl]-penta-2,4-dienová kyselina (příklad 2);
sloučenina B je (2E,4E)-3-methyl-5-[(lRS,2RS)-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-cyklopropyl]-penta-2,4-dienová kyselina (příklad 6);
sloučenina C je (2E,4E)-3-methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2yl)-fenyl]-penta-2,4-dienová kyselina (příklad 1);
sloučenina X je p-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenkarboxamido)-benzoová kyselina (viz např. US 4703110).
Ze získaných výsledků je zřejmé, že účinek sloučenin podle tohoto vynálezu a all-trans retinové kyseliny je více než aditivní.
V souladu s tím mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu nalézt použití při léčbě stavů, které jsou zprostředkovány retinoidovými receptoiy. Například mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu použity při léčení a prevenci dermatologických stavů jako je akné nebo psoriázis. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají sloučeninu toxicitu nebo teratogenitu ve srovnání s klasickými RAR-selektivními retinoidovými sloučeninami jako je all-trans retinová kyselina. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány společně s RAR-selektivními retinoidy a snižují tak dávku těchto retinoidů a riziko neočekávaných účinků spojených s takovým léčením.
V souladu s předloženým vynálezem sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce II
-4CZ 288526 B6 (II)
απ>, kde Aje formyl a B je triarylfosfonium nebo di(nižší alkoxy)fosfinyl; nebo Aje triarylfosfonium nebo di(nižší alkoxy)fosfinyl a B je formyl; Rje nižší alkoxy; a R1, R2, R4, R , R6, R7 a R10 mají výše definovaný význam;
za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je nižší alkoxy a, je-li to žádoucí, hydrolýzou nižší alkoxyskupiny R3 v takto získané sloučenině vzorce I.
Reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III může být provedena metodami, které jsou v oboru známé takové pro Wittigovu nebo Homerovu reakci.
Reakce, kde jedna ze sloučenin vzorce I a III obsahuje triarylovou (výhodně trienyl)fosfoniovou skupinu (Wittigova reakce), může být provedena za přítomnosti činidla, vázajícího kyselinu, např. silné báze jako je např. butyllithium, hydrid sodný nebo sodná sůl dimethylsulfoxidu, ale primárně za přítomnosti ethylenoxidu, který je popřípadě substituován nižším alkylem jako je epoxybutan, popřípadě v rozpouštědle, např. etheru jako je diethylether nebo tetrahydrofuran nebo v aromatickém uhlovodíku jako je benzen, při teplotním rozmezí ležícím mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi. Aniont k fosfoniové skupině může být anorganický aniont jako je chlorid nebo bromid nebo hydrogensíran nebo organický aniont jako je tosylát.
Reakce, kde jedna ze sloučenin vzorce Π a III obsahuje dialkoxyfosfínylovou skupinu (Homerova reakce), může být provedena za přítomnosti báze a výhodně za přítomnosti inertního organického rozpouštědla, např. za přítomnosti hydridu sodného v benzenu, toluenu, diethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo 1,2-dimethoxyalkanu, nebo také alkoholátu sodném valkanolu, např. methylátu sodném v methanolu, při teplotě, ležící mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi. V preferovaném aspektu vynálezu jsou sloučeniny vzorce I připraveny reakcí sloučeniny vzorce II, kde Aje formyl, se sloučeninou vzorce III, kde B je di—(nižší alkoxy)fosfinyl.
Takto získaný ester karboxylové kyseliny vzorce I může být hydrolyzován způsobem známým per se, např. zpracováním s alkaliemi, zejména zpracováním s vodně-alkoholickým roztokem hydroxidu sodného nebo draselného, v teplotním rozmezí ležícím mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi.
Takto získaná karboxylová kyselina vzorce I může být izolována způsobem známým per se jako taková nebo jako sůl, např. sůl alkalického kovu, zejména jako Na nebo K sůl.
Sloučeniny vzorce II jsou nové sloučeniny a jsou také objektem předloženého vynálezu. Sloučeniny vzorce II mohou být připraveny jak je uvedeno ve schématech 1, 2 a 3 dále, kde Rje nižší alkyl, Z je brom nebo jod a R\ R2 a R4 až R7 a R10 mají dříve uvedený význam:
-5CZ 288526 B6
Schéma 1
Schéma 2
-6CZ 288526 B6
Schéma 3
(1) ch2oh
(10)
Sloučeniny vzorce II, kde je přítomna čárkovaná vazba, R1 je nižší alkyl a R2 je atom vodíku; nebo R1 a R2 společně tvoří s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny 5 až 8členný aromatický nebo nearomatický kruh, který může obsahovat jeden atom síry, kyslíku nebo dusíku, mohou být získány jak je uvedeno ve schématu 1. Ve schématu 1 se sloučenina vzorce (1) nejprve převede na svoji lithnou nebo hořečnatou sůl, transmetaluje na svůj zinečnatý derivát a pak se v reakci katalyzované přechodovým kovem (výhodně palladiem), kopuluje se sloučeninou vzorce (2) za získání sloučeniny vzorce (3). Skupina esteru karboxylové kyseliny vzorce (3) může být redukována, např. pomocí hydridu kovu jako je diisobutylaluminiumhydrid, za vzniku sloučeniny vzorce (4), jejíž hydroxymethylová skupina může být konvertována např. zpracováním s oxidačním činidlem jako je oxid manganičitý, za získání sloučeniny vzorce II, kde A je formyl; Rl je nižší alkyl a R2 je atom vodíku; nebo R1 a R2 společně tvoří spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny 5 až 8členný aromatický nebo nearomatický kruh, který může obsahovat jeden síry, kyslíku nebo dusíku.
Sloučeniny vzorce II, kde R1 je nižší alkyl a R2 je halogen, mohou být připraveny jak je uvedeno ve schématu 2. Podle schématu 2 se sloučenina vzorce (5) podrobí Wittig-Homerově reakci
CZ 288526 Β6 s tri(nižší alkyl)fosfonoacetátem za získání sloučeniny vzorce (6). Esterová skupina ve sloučenině vzorce (6) se pak konvertuje na formylovou skupinu dvoustupňovým redukčním a oxidačním postupem jak je popsán výše za získání sloučenin vzorce (7) a (8). Sloučenina vzorce (8) může být halogenována halogenačním-dehalogenačním postupem, např. zpracováním s elementárním halogenem jako je Br2 s následující dehydrohalogenací se silnou bází jako je 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) za získání sloučeniny vzorce II, kde A je formyl, R1 je nižší alkyl a R2 je halogen.
Sloučeniny vzorce II, kde čárková čára není přítomna a R1 a R2 společně jsou methylen, mohou být získány jak je uvedeno ve schématu 3. Ve schématu 3 se sloučenina vzorce (1) zpracuje v reakci katalyzované palladiem s propargylalkoholem za získání acetylenové sloučeniny (9). Hydroxyskupina v propargylalkoholu může být popřípadě chráněna např. trimethylsilylovou skupinou. Redukce trojné vazby ve sloučenině (9) poskytne sloučeninu (10), která je konvertována na sloučeninu (11) Simmons-Smithovou reakcí. Sloučenina (11) může být oxidována za použití metod známých v oboru, např. pyridiniumchlorchromátem nebo Swem- nebo DessMartinovou oxidací za získání sloučeniny vzorce II, kde A je formyl, čárkovaná vazba není přítomna a R1 a R2 společně jsou methylen.
Sloučeniny vzorce II, kde A je triarylfosfoniová nebo di(nižší alkoxy)fosfínylová skupina, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce II, kde A je formyl, redukcí formylové skupiny na hydroxymethylovou skupinu způsobem známým per se, např. pomocí komplexního hydridu kovu jako je NaBHi, nahrazením hydroxyskupinu atomem bromu nebo chloru, např. zpracováním s bromačním nebo chloračním činidlem jako je oxychlorid fosforečný nebo bromid fosforitý a reakcí takto získaného bromidu nebo chloridu s triaiylfosfinem nebo tri—(nižší alkyl)fosfitem. Všechny tyto reakce mohou být provedeny způsobem známým per se.
Sloučeniny vzorce I ajejich soli mohou být použity ve formě farmaceutických přípravků.
Přípravky pro systémové použití mohou být připraveny např. přídavkem sloučeniny vzorce I nebo její soli jako účinné složky knetoxickým, inertním pevným nebo kapalným nosičům, které jsou obvyklé v takových přípravcích.
Přípravky mohou být podávány enterálně, parenterálně nebo topicky. Přípravky ve formě tablet, kapslí, dražé, sirupů, suspenzí, roztoků a čípků jsou např. vhodné pro enterální podání.
Přípravky ve formě infuzních nebo injekčních roztoků jsou vhodné pro parenterální podání.
Pro enterální a parenterální podání sloučenin vzorce I mohou být dospělým podávána množství asi 1 až 100 mg, výhodně 5 až 30 mg/den.
Pro topické použití se účinné substance běžně používají ve formě mastí na rány, tinktur, krémů, mastí, roztoků, sprejů, suspenzí a podobně. Masti na rány a krémy jakož i roztoky jsou preferovány. Tyto přípravky připravené pro topické použití mohou být připraveny smísením účinných složek s netoxickými, inertními pevnými nebo kapalnými nosiči, které jsou vhodné pro topickou léčbu a které jsou běžné pro takové přípravky.
Pro topické použití jsou vhodné obvykle asi 0,1 až 5% výhodně 0,3 až 2% roztoky jakož i asi 0,1 až 5%, výhodně 0,3 až 2% masti na rány nebo krémy.
Je-li to žádoucí může být antioxidant, např. tokoferol, N-methyl-gama-tokoferamin jakož i butylatovaný hydroxyanisol nebo hydroxytoluen, smísen s přípravky.
Vynález je dále ilustrován příklady, které následují. Některé zkratky používané v popisu mají tento význam: EtOEt - diethylether; AcOEt - ethylacetát; EtOH - ethanol; (Ph3)P - trifenylfosfrn; (Et)2Zn - diethylzinek a NEt3 - triethylamin.
-8CZ 288526 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (2E, 4E)-3-Methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-fenyl]-penta2,4-dienová kyselina
A. 5,4 g 6-brom-l,l,4,4-tetramethyltetralinu se rozpustí ve 40 ml tetrahydrofuranu (THF) a po kapkách se při -78 °C přidá 29 ml 1,5M roztoku terc.butyllithia v pentanu. Po 30 minutách se přidá roztok 2,7 g bezvodého chloridu zinečnatého v 80 ml THF. Po 30 minutách míchání při -78 °C se tento roztok pomalu přidá ke druhé reakční směsi udržované na 0 °C a připravené následujícím způsobem: 0,7 g bis(trifenylfosfm)palladium(II)chloridu se suspenduje v 60 ml THF a přidá se 1,8 ml 20% roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Po 15 minutách se černá reakční směs ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá roztok 5 g ethyl-2-jodbenzoátu v 70 ml THF. Po 15 minutách míchání při 0 °C se přidá první roztok. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, nalije se do ledové vody, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a několikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Olejovitý zbytek se chromatografuje (silikagel, hexan/ethylacetát = 1:1) a po rekrystalizaci z hexanu se získá 2,6 g ethylesterů 2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-yl)-benzoové kyseliny jako bílých krystalů, t.t. 79 až 81 °C.
B. Tento materiál (2,6 g) se rozpustí v 70 ml THF a přidá se po kapkách při 0 °C 32 ml 20% roztoku diisobutylaluminiumhydridu. Po 2 hodinách míchání při 0°C se přikape 50 ml 1:1 směsi methanolu a vody a pak se přidá 25 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem, promyje se vodou, suší a odpaří se a získá se 2,4 g bezbarvého oleje, který za studená kiystaluje. Rekiystalizací z hexanu se získá 2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-benzylalkohol, t.t. 111 až 113 °C.
C. Tento alkohol (2,1 g) se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a přidá se 8,5 g oxidu manganičitého. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se filtruje a odpařením se získá 2,6 g bezbavého oleje, který se krystaluje z hexanu a získá se 2,0 g 2-(5,5,8,8-tetramethyl-
5.6.7.8- tetrahydronaflalen-2-yl)-benzaldehydu, t.t. 85 až 87 °C.
D. 0,7 g disperze hydridu sodného (50% v minerálním oleji) se promyje 3krát pentanem, suší se a suspenduje ve 30 ml THF. Pomalu se při 0 °C přidá roztok 3,0 g ethylesterů kyseliny 4(diethoxyfosfinyl)-3-methyl-krotonové ve 30 ml THF. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, opět se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá roztok 2,2 g výše uvedeného aldehydu v 15 ml THF. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti asi 3 hodiny, pak se nalije do ledové vody a extrahuje se etherem. Organické fáze se promyjí vodou, suší a odpařením se získá 5,9 g žlutého oleje, který se čistí filtrací přes silikagelový sloupec (rozpouštědlo hexan/ethylacetát = 19:1) a získá se 2,9 g bezbarvého oleje.
E. Olej (2,0 g) se rozpustí v 50 ml ethanolu a přidá se roztok 4,1 g hydroxidu draselného ve 20 ml vody. Po přídavku 20 ml THF se roztok ohřeje na 4 h na 40 °C. Studená reakční směs se nalije na ledové vodu, okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí vodou, suší a odpařením se získá krystalický materiál. Rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 1,6 g (24,4E)-3-methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-
5.6.7.8- tetrahydro-naftalen-2-yl)-fenyl]-penta-2,4~dienové kyseliny jako bílých krystalů, t.t. 180 až 182 °C.
-9CZ 288526 B6
Příklad 2 (2E,4E)-3-Methyl-5-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-thiofen-2-yl]penta-2,4-dienová kyselina
Analogicky příkladu 1 se tato sloučenina syntetizuje tak, že se vychází ze 6-brom-l, 1,4,4tetramethyltetralinu a methyl-3-jod-2-thiofenkarboxylátu, t.t. 188 až 189 °C.
Příklad 3 (2E,4E)-3-Methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-thiofen-2yl]penta-2,4-dienová kyselina
Analogicky příkladu 1 se tato sloučenina syntetizuje tak, že se vychází ze 6-brom-l, 1,4,4— tetramethyltetralinu a methyl-2-jod-3-thiofenkarboxylátu, t.t. 195 až 197 °C.
Příklad 4 (2E,4E)-3-Methyl-5-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-4-yl)thiofen-2-yl]penta-2,4-dienová kyselina
Analogicky příkladu 1 se tato sloučenina syntetizuje tak, že se vychází ze 6-brom-l, 1,4,4-tetramethyltetralinu a methyl-3-jod-4—thiofenkarboxylátu, t.t. 102 až 193 °C.
Příklad 5
a) 7,30 ml triethylesteru kyseliny fosfonooctové se rozpustí ve 100 ml abs. THF. Při 0 °C se přidá 3,90 g KOtBu a směs se míchá 15 minut při této teplotě. Při teplotě místnosti se během 30 minut přikape 4,20 g l-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-ethanonu rozpouštěného ve 30 ml THF a v míchání se pokračuje 1 hodinu při 40 °C. Reakční směs se pak nalije na drcený led/NH|Cl, extrahuje se EtOEt, promyje se solankou a vodou, a suší se nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla, následující rychlou chromatografií (silikagel, hexan/Ac/OEt = 97:3) se získá 3,70 ethylesteru (E)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen2-yl)-but-2-enové kyseliny jako žlutého oleje (GC(plynová chromatografíe)-čistota 98 %).
b) 3,70 g ethylesteru (E)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-but-2enové kyseliny se rozpustí ve 38 ml abs. THF. Po ochlazení na -75 °C se během 5 min přidá stříkačkou 26,7 ml 1,2M DIBA1-H (toluen). Po 10 minutách se reakční směs ohřeje na 0°C a udržuje se na této teplotě 1/2 hodiny. Protože TLC (tenkovrstvá chromatografie) indikuje ještě něco přítomného výchozího materiálu, přidají se při 0 °C další 3,0 ml DIBAL-H. Po 15 minutách se reakční směs rozloží drceným ledem/HCl a extrahuje EtOEt. Organický extrakt se promyje roztokem NaHCO3 a solankou, suší se nad síranem sodným a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbylý (E)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-but-2-en-l-ol (3,42 g) se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
c) 3,42 g (E)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl}-but-2-en-l-olu se rozpustí ve 23 ml CH2CI2 a zpracuje se 16,1 g Mn02. Reakční směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti přes noc a pak se filtruje přes Celíte. Odpařením rozpouštědla s následující rychlou chromatografií (silikagel, hexan/AcOEt = 92:8) se získá 2,86 g (E)-3-(5,5,8,8tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-but-2-enalu jako světle žlutého oleje.
-10CZ 288526 B6
d) 2,86 g (E)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-but-2-enalu se rozpustí v 16 ml CH2CI2 a ochladí na -75 °C. Kapka po kapce se přidá 1,1 ekv. Br2 (0,63 ml) rozpuštěného ve 3 ml CH2C12 a směs se udržuje 10 minut na této teplotě. TLC indikuje tvorbu dibromidu. Najednou se pak přidá 4,98 ml dibromidu a teplota se nechá stoupnout na 0 °C. Po 1/2 hodině se reakční směs nalije na drcený led/HCl, extrahuje se EtOEt, promyje se dvakrát solankou, suší se nad síranem sodným a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Rychlá chromatografie (silikagel, hexan/AcOEt = 96:4) poskytne 0,95 g labilního (E)-2-brom-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-but-2-enalu jako žlutých krystalů o t.t. 115 až 117 °C. Geometrie dvojné vazby byla ověřena pomocí NOE.
e) 290 mg NaH (50% v minerálním oleji) se suspenduje v 8 ml abs. THF a zpracuje se při 0 °C s 1,69 g ethylesteru kyseliny 4-(diethoxyfosfinyl)-3-methylkrotonové. Poté, co ustane vývoj vodíku (1/2 hodiny při 0 °C) se přidá 1,04 g (E)-2-brom-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naftalen-2-yl)-but-2-enalu, rozpuštěného v 8 ml abs. THF a v míchání se pokračuje 3/4 h při 0 °C a 1 h při teplotě místnosti. Reakční směs se pak rozloží drceným ledem a extrahuje se EtOEt. Promytím dvakrát solankou, sušením nad Na2SO4 a odpařením rozpouštědla se získá surový produkt, který se čistí rychlou chromatografií (silikagel, hexan/AcOEt = 98:2) a získá se 527 mg ethylesteru kyseliny (2E,4E,6E)-6-brom-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naftalen-2-yl)-okta-2,4,6-trienové jako žlutých krystalů o t.t. 97 až 98,5 °C.
f) 472 mg ethylesteru kyseliny (2E,4E,6E)-6-brom-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-
5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-okta-2,4,6-trienové se rozpustí v 10 ml EtOH/THF = 1:1 a zpracuje se 2,65 ml 2N vod. NaOH. Reakční směs se míchá 22 hodin při teplotě okolí ve tmě. Pak se nalije na rozdrcený led, extrahuje se AcOEt, promyje solankou a vodou a suší se nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla a dvojnásobnou krystalizací (hexan/AcOEt = 8:2) se nakonec získá 168 mg kyseliny (2E,4E,6E)-6-brom-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8tetrahydro-naftalen-2-yl)-okta-2,4,6-trienové jako žlutých krystalů, t.t. 189 až 190 °C.
Příklad 6
a) 114g surového 2-brom-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalenu (GC-čistota: 76,5 %) se rozpustí ve 250 ml piperidinu a postupně se zpracuje se 4,80 g ((Ph)3P4)Pd, 0,95 g Cul a 1,35 g (Ph)3P. Vnitřní teplota se pak zvýší na 90 až 95 °C a po kapkách se kapačkou během 4 hodin přidá 150 ml propargyloxy-trimethylsilanu. Po 1 další hodině se reakční směs nalije na drcený led/HCl konc. a intenzivně se míchá dokud podle TLC není všechen silylether rozštěpen. Přidá se EtOEt, vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje vodou a solankou. Sušením nad síranem sodným, odpařením rozpouštědla a čištěním rychlou chromatografií (silikagel, hexan/AcOEt = 85:15) se získá 60,6 g 3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-prop2-in-l-olu jako okrověžlutých krystalů o t.t. 84 až 85 °C (GC-čistota > 96 %).
b) 30,3 g 3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-prop-2-in-l-olu se rozpustí v 500 ml abs. EtOH a hydrogenuje se při teplotě okolí a 1 atm (101,325 kPa) tlaku vodíku. Natřikrát se přidá katalyzátor (Lindlar typ A, 30 g). Vymizení výchozího materiálu bylo zjišťováno pomocí GC. Po asi 11 hodinách se katalyzátor odfiltruje a odpařením EtOH-roztoku dosucha se získá 30,9 g (Z)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-prop-2-en-lolu jako oranžově zbarveného oleje (GC-čistota: 91,6%), který se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
c) 2,5 g Zn-prachu (aktivován promytím HCI, vodou, EtOH, acetonem a EtOEt) a 1,89 g čerstvě čištěného CuCl se refluxuje ve 120 ml abs. EtOEt 20 minut. Po ochlazení se přidá 18,0 g (Z)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-prop-2-en-l-olu rozpuštěného ve 40 ml EtOEt a pak 15,2 ml CH2I2. Směs se udržuje pod refluxem 16 hodin. Pak se nalije na drcený led, extrahuje se EtOEt, promyje se vodou a suší se nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla a provedením rychlé chromatografii (silikagel, hexan/AcOEt = 90:10) se získá
-11CZ 288526 B6
11,28 g (lRS,2SR)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-cyklopropylmethanolu jako nažloutlého oleje (GC-čistota: 97,6 %).
d) 5,25 ml čerstvě destilovaného oxalylchloridu se rozpustí ve 130 ml CH2C12 a ochladí se na -62 °C. Pomalu se přidá 9,5 ml abs. DMSO (dimethylsulfoxid) (T stoupne na -52 °C). Po 10 minutách se při -60 °C přikape 14,35 g (lRS,2SR)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-cyklopropylmethanolu rozpuštěného ve 30 ml CH2C12. Po 15 minutách se přidá 38,7 ml NEt3 a odstraní se chladicí lázeň. O 1 hodinu později se reakční směs rozloží drceným ledem, extrahuje se EtOEt, promyje se solankou a vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Rychlá chromatografie (silikagel, hexan/AcOEt = 94:6) poskytne 12,52 g (lRS,2SR)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-cyklopropylkarbaldehydu jako světležlutého oleje.
e) 2,34 g NaH (50% v minerálním oleji) se suspenduje ve 120 ml abs. DMF (dimethylformamid) a zpracuje při 0 °C se 16,8 g ethylesteru kyseliny 4-(diethoxyfosfínyl)-3-methylkrotonové. Jakmile ustane vývoj vodíku (asi 1/2 hodiny při 0 °C) pomalu se při 0 °C přidá 12,5 g (lRS,2SR)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-cyklopropylkarbaldehydu rozpuštěného ve 25 ml abs. DMF. V míchání se pokračuje 30 minut. Reakční směs se pak nalije do EtOH/H2O = 8:2 a extrahuje se hexanem. Hexanová vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Rychlá chromatografie (silikagel, hexan/AcOEt = 98,5 : 1,5) poskytne 8,85 g ethylesteru kyseliny (2E,4E)-3-methyl-5-[(lRS,2SR)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-cyklopropyl]-penta-2,4-dienové kyseliny jako bezbarvého oleje (asi 94% čistota podle ’Η-NMR) vedle 8,46 g E/Z-směsi ((2E,4E)/(2Z,4E) = asi 2:1)
f) 8,84 g ethylesteru kyseliny (2E,4E)-3-methyl-5-[(lRS,2RS)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-
5.6.7.8- tetrahydro-naftalen-2-yl)-cyklopropyl]-penta-2,4-dienové (asi 94% čistota podle *HNMR) se rozpustí ve 100 ml THF/EtOH = 1:1 a zpracuje se se 40 ml 3N vod. NaOH. Reakční směs se udržuje ve tmě při teplotě okolí tři dny. Pak se nalije na drcený led, extrahuje EtOEt, promyje se vodou a suší se nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla a dvojnásobnou krystalizaci (hexan/AcOEt = 8:2 a 7:3) se získá 4,25 g kyseliny (2E,4E)-3-methyl-5[(lRS,2RS)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-cyklopropyl]-penta-2,4dienové jako bílých krystalů o t.t. 150 až 151 °C.
Příklad 7
Analogicky příkladu 6e) a f) se připraví (2E,4E)-3-methyl-5-[(lS,2S)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-
5.6.7.8- tetrahydro-naftalen-2-yl)-cyklopropyl]-penta-2,4-dienová kyselina jako bílé krystaly o t.t. 108 až 110 °C, aD RT = +161° (CHC13, c = 0,8 %) z (lR,2S)-2-(5,5,8,8tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)cyklopropylkarbaldehydu a ethylesteru kyseliny 4-(diethoxyfosfinyl)-3-methylkrotonové Wittig-Homerovou reakcí, oddělením izomerů na dvojné vazbě a bazicky katalyzovanou hydrolýzou. Požadovaný aldehyd byl syntetizován za použití klíčového stupně enantioselektivní cyklopropanace jak je popsána v Chemistry Letters 1992,61 a použitím Swemovy oxidace následovně:
1,67 g (Z)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-prop-2-en-l-olu se rozpustí ve 36 ml CH2C12. Při 0 °C se přidá 7,62 ml Et2Zn-roztoku (lM[hexan]), o 15 minut později 1,33 ml L-(+)-diethylvínanu, rozpouštěného v 18 ml CH2C12. V míchání se pokračuje 45 min. Reakční baňka se pak ochladí na -22 °C a přidá se další podíl 13,8ml Et2Zn-roztoku (lM[hexan]) a pak 2,23 ml CH2I2. Reakční baňka se nechá ohřát na +18 °C během 16 h. Po přerušení drceným ledem/NHiCl-roztokem se směs extrahuje EtOEt, promyje se zředěnou HC1 a vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se dosucha. Rychlou chromatografíí (silikagel, hexan/AcOEt = 87/13) se získá 1,057 g (lR,2S)-2-(5,5,8)8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro
-12CZ 288526 B6 naftalen-2-yl)cyklopropylmethanolu, 99% čistota podle GC. Absolutní konfigurace byla označena analogicky Chemistry Letters 1992, 61, ale ne rigorózně potvrzena; optická čistota byla stanovena v následujícím stupni.
381 ml čerstvě destilovaného oxalylchloridu se rozpustí ve 13 ml CH2CI2 a ochladí na -65 °C. Pomalu se přidá 687 ml abs. DMSO, rozpuštěného ve 4 ml CH2CI2. Po 10 min se při -65 °C přidá 1,04 g (lR,2S)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-cyklopropylmethanolu, rozpuštěného v 11 ml CH2CI2. Po 10 min se přidá 2,79 ml NEt3 a odstraní se chladicí lázeň. O 1 h později se reakční směs rozloží drceným ledem, extrahuje se EtOEt, promyje se solankou a vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří za vakua. Rychlá chromatografie (silikagel, hexan/AcOEt = 9/1) poskytne 876 mg (lR,2S)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-cyklopropylkarbaldehydu jako světležlutého oleje, 99% čistoty podle GC.
Optická čistota byla stanovena následovně (viz J. Org. Chem. 46, 5159,1981):
mg (lR,2S)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-cyklopropylkarbaldehydu se rozpustí v 0,5 ml toluenu a postupně se zpracuje se 30 mg MgSO4.2H2O, 1 mg pTsOH a 16 ml D-(-)-2,3-butan-diolu. Směs se udržuje 110 min při 50 °C. Pak se nalije na rozdrcený led, extrahuje se EtOEt, promyje se vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. GC-analýza indikuje diastereoizomemí poměr 91,9/3,90, odpovídající přibližně 92 %. 'H-NMR spektrum je plně v souladu s touto analýzou.
Příklad 8
Analogicky příkladu 7 ale za použití D-(-)-diethylvínanu ve stupni cyklopropanace se připraví (2E,4E)-3-methyl-5-[(lR,2R)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)cyklopropyl]penta-2,4-dienová kyselina jako bílé kiystaly o t.t. 93 až 96 °C, aD RT = -156° (CHC13, c = 0,9 %).
Příklad 9
Ethylester kyseliny (2E,4E)-3-methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-
2-yl)-cyklopent-l-enyl]-penta-2,4-dienové
1,59 g 2-brom-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu se rozpustí ve 12 ml THF a zpracuje při -75 °C se 4,37 ml 1,5M nBuLi (hexan). Po 15 min se přidá 850 mg pečlivě sušeného ZnCl2, rozpuštěného v 9 ml THF a směs se míchá při -75 °C 1/2 h.
Mezitím se 210 mg ((Ph)3P)2PdC12 suspenduje ve druhé nádobě, obsahující 12 ml THF a redukuje se přídavkem 497 ml DIBAL-H (1,2M (toluen)) stříkačkou. Po 1 h míchání při 0 °C se přidá 1,70 g ethylesteru (2E,4E)-5-(2-brom-cyklopent-l-enyl)-3-methyl-penta-2,4-dienové kyseliny rozpuštěné v 6 ml THF k výslednému černému Pd°-roztoku a pak výše připravený arylzinkový-roztok, který byl přenesen dvojitě zakončenou jehlou. Celá směs byla udržována při teplotě okolí 1 h, pak nalita na drcený le a extrahována EtOEt. Promytím nasyceným NaClroztokem, sušením nad Na2SO4 a odpařením dosucha se získá surový produkt, který se čistí rychlou chromatografíí (silikage, hexan/AcOEt = 96/4) a nakonec se krystaluje z hexanu a získá se 1,372 g titulní sloučeniny jako žlutavých krystalů o t.t. 83 až 86 °C.
-13CZ 288526 B6
Potřebný ethylester kyseliny (2E,4E)-5-(2-brom-cyklopent-l-enyl)-3-methyl-pent-2,4-dienové byl syntetizován následovně:
2,03 g NaH (50% v minerálním oleji) se suspenduje ve 120 ml DMF. Při 0 °C se přidá 12,9 g 4(diethoxy-fosfmyl)-3-methyl-but-2-enové kyseliny. Směs se míchá 15 min při 0 °C a 30 min při teplotě místnosti (RT). Po znovu ochlazení na 0 °C se po kapkách přidá 5,72 g 2-bromcyklopent-l-enkarbaldehydu, rozpuštěného v 11 ml DMF a nechá se reagovat 10 min při 0 °C a 2 h při RT. Směs se pak nalije na drcený led, extrahuje se EtOEt, promyje se nas. NaClroztokem, suší se nad síranem sodným a odpaří se dosucha. Čištěním zbytku rychlou chromatografií (silikagel, hexan/AcOEt = 97/3) a kiystalizací z hexanu/stopová množství AcOEt se nakonec získá 3,408 g čistého ethylesteru kyseliny (2E,3E)-5-(2-bromcyklopent-l-enyl)-3-methylpenta-2,4-díenové jako nažloutlých krystalů o t.t. 85 až 86 °C.
Příklad 10 (2E,4E)-3-Methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-cyklopent-lenyl]-penta-2,4-dienová kyselina
1,32 g ethylesteru kyseliny (2E,4E)-3-methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-cyklopent-l-enyl]penta-2,4-dienové se rozpustí ve 13 ml THF/EtOH = 1/1 a zpracuje se s 5,6 ml 3N NaOH. Směs se udržuje 48 h při teplotě okolí a pak se nalije na drcený led/HCl. Extrakcí s AcOEt, promytím vodou, sušením nad síranem sodným, odpařením rozpouštědla a rekrystalizací z AcOEt se získá 803 mg titulní sloučeniny jako žlutých krystalů o t.t. 195 až 196 °C (rozkl.).
Příklad 11
Analogicky příkladu 10 se připraví:
kyselina (2E,4E)-3-methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)cyklohept-l-enyl]-penta-2,4-dienová jako žluté krystaly o t.t. 159 až 160 °C a kyselina (2E,4E)-3-methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)cyklohex-l-enyl]-penta-2,4-dienová jako žlutavé krystaly o t.t. 202 až 203 °C.
Příklad A
Tvrdé želatinové kapsle mohou být připraveny následovně:
Složky
1. Postřikem sušený prášek, obsahující 75 % sloučeniny I
2. Dioktylsulfosukcinát sodný
3. Karboxymethylcelulóza sodná
4. Mikrokrystalická celulóza
5. Talek
6. Stearát hořečnatý celkem mg/kapsle
20,0
0,2
4,8
86,0
8,0 __L0___
120,0
Postřikem sušený prášek, který je na bázi účinné složky, želatiny a mikrokrystalické celulózy a který má průměrnou velikost částic účinné složky < 1 m (měřeno pomocí autokorelační spek-14CZ 288526 B6 troskopie), se zvlhčí vodným roztokem karboxymethylcelulózy sodné a dioktylsulfosukcinátu sodného a hněte se. Výsledná hmota se granuluje, suší a proseje a získaný granulát se smísí s mikrokrystalickou celulózou, talkem a stearátem hořečnatým. Prášek se naplní do kapslí velikosti 0.
Příklad B
Tablety mohou být vyrobeny následovně:
Složky mg/tableta
1. Sloučenina I jako jemně mletý prášek20
2. Prášk. laktóza100
3. Bílý kukuřičný škrob60
4. Povidone K308
5. Bílý kukuřičný škrob112
6. Talek16
7. Stearát hořečnatý 4_ celkem320
Jemně mletá účinná složka se smísí s laktózou a částí kukuřičného škrobu. Směs se zvlhčí vodným roztokem Povidone K30 a hněte a výsledná hmota se granuluje, suší a proseje. Granulát se smísí se zbývajícím kukuřičným škrobem, talkem a stearátem hořečnatým a slisuje se do tablet vhodné velikosti.
Příklad C
Měkké želatinové kapsle mohou být připraveny následovně:
Složky
1. Sloučenina I
2. Triglyceridy celkem mg/kapsle
450
455 g sloučeniny vzorce I se rozpustí v 90 g triglyceridů se středním řetězcem za míchání a pod inertním plynem a za ochrany před světlem. Roztok se zpracuje jako hmota pro náplň měkkých želatinových kapslí, obsahujících 5 mg účinné složky.
Příklad D
Lotion může být připraven následovně:
Složky
1. Sloučenina I jemně mletá
2. Carbopol 934
3. Hydroxid sodný
4. Ethanol, 94%
5. Demineralizovaná voda
1,0 g
0,6 g
q.s. na pH 6 50,0 g ad 100,0 g
Účinná složka se zapracuje do 94% směsi ethanol/voda za ochrany před světlem. Vmíchá se Carbopol 934 až do ukončení gelovatění a hodnota pH se upraví hydroxidem sodným.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu obecného vzorce I kde čárkovaná vazba je popřípadě přítomná; přičemž je-li čárkovaná vazba přítomná, je Rl nižší alkyl a R2 je halogen, nebo R1 a R2 společně tvoří s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, 5 až 8členný karbocyklický kruh nebo 5 až 8členný heterocyklický kruh, obsahující jeden atom síry, kyslíku nebo dusíku, přičemž, je-li uvedený kruh aromatický, čárkovaná vazba je částí mesomemího systému; nebo, není-li čárkovaná vazba přítomna, tvoří R1 a R2 společně methylen, za vzniku cyklopropylového kruhu, na němž je konfigurace cis; R3 je hydroxy nebo nižší alkoxy; R4, R5, R6 a R7 jsou, nezávisle, vodík nebo nižší alkyl; X je (>CR8R9)n a n je 1,2 nebo 3; R8 a R9 jsou, nezávisle, vodík nebo nižší alkyl; R10 je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxy; přičemž přívlastkem „nižší“ jsou označeny skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a farmaceuticky přijatelné soli karboxylových kyselin vzorce I, jakož i optické izomery všech výše uvedených sloučenin.
- 2. Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R10 představuje atom vodíku a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 a farmaceuticky přijatelné soli karboxylových kyselin vzorce I.
- 3. Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu podle nároku 1 obecného vzorce Ia a*),R1 je nižší alkyl a R2 je halogen, nebo R1 a R2 společně tvoří s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, 5 až Ščlenný karbocyklický kruh nebo 5 až 8členný heterocyklický kruh, obsahující jeden atom síry, kyslíku nebo dusíku, přičemž, je-li uvedený kruh aromatický, dvojná vazba mezi atomy uhlíku připojenými k R1 a R2 je částí mesomemího systému; a R3 až R7, R10, X a přívlastek „nižší“ mají význam uvedený v nároku 1; a farmaceuticky přijatelné soli karboxylových kyselin vzorce Ia.-16CZ 288526 B6
- 4. Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu podle nároku 3 obecného vzorce Ia, kde R1 a R2 společně tvoří s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny 5 až 8členný karbocyklický kruh, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 3.
- 5. Derivát tetrahydronaftalenu podle nároku 3, kterým je ethylester kyseliny (2E,4E)-3methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-cyklopent-l-enyl]penta2,4-dienové, kysel ina (2E,4E)-3-methy l-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)cyklopent-l-enyl]penta-2,4-dienová, kyselina (2E,4E)-3-methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)cyklohept-l-enyl]penta-2,4~dienová nebo kyselina (2E,4E)-3-methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)cyklohex-l-enyl]penta-2,4-dienová.
- 6. Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu podle nároku 3 obecného vzorce Ia, kde R1 a R2 společně tvoří s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, fenylenový kruh, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 3.
- 7. Derivát tetrahydronaftalenu podle nároku 6, kterým je kyselina (2E,4E)-3-methyl-5-[2(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)fenyl]penta-2,4-dienová.
- 8. Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu podle nároku 3 obecného vzorce Ia, kde čárkovaná vazba je přítomna, R1 a R2 společně tvoří s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, 5 až 8členný aromatický nebo kvasiaromatický heterocyklický kruh, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 3.
- 9. Derivát tetrahydronaftalenu podle nároku 8, kterým je kyselina (2E,4E)-3-methyl-5-[3(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)thiofen-2-yl]-penta-2,4-dienová, kyselina (2E,4E)-3-methyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)thiofen-3- yl]penta-2,4-dienová, nebo kyselina (2E,4E)-3-methyl-5-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)thiofen-4- yl]penta-2,4-dienová.
- 10. Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu podle nároku 3 obecného vzorce Ia, kde R2 je halogen, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 3.
- 11. Derivát tetrahydronaftalenu podle nároku 10, kterým je ethylester kyseliny (2E,4E,6E)-6brom-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)okta-2,4,6-trienové nebo kyselina (2E,4E,6E)-6-brom-3-methyl-7-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)okta-2,4,6-trienová.-17CZ 288526 B6
- 12. Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu podle nároku 1 obecného vzorce lb (Π>),Rs R* kde R3, R7, R10 a X mají význam jako v nároku 1;a farmaceuticky přijatelné soli karboxylových kyselin vzorce lb.
- 13. Derivát tetrahydronaftalenu podle nároku 12, kterým je kyselina [(lRS,2RS)-2-(5,5,8,8tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)cyklopropyl]penta-2,4-dienová, kyselina (2E,4E)-3-methyl-5-[(lS,2S)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2yl)cyklopropyl]penta-2,4-dienovánebo kyselina (2E,4E)-3-methyl-5-[(lR,2R)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2yl)-cyklopropyl]-penta-2,4-dienová.
- 14. Sloučeniny obecného vzorce II kde A je formyl, triarylfosfonium nebo di(nižší alkoxy)fosfmyl a R1, R2, R4, R5, R6, R7 a R10 a přívlastek „nižší“ mají význam definovaný v nároku 1, jako meziprodukty pro přípravu derivátů tetrahydronaftalenu nebo indanu obecného vzorce I podle nároku 1.
- 15. Farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že obsahují deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli karboxylové kyseliny vzorce I a běžné farmaceutické nosičové materiály.
- 16. Použití derivátů tetrahydronaftalenu nebo indanu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelných solí karboxylových kyselin vzorce I pro výrobu farmaceutických přípravků pro léčení akné, psoriázy nebo leukemie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94112461 | 1994-08-10 | ||
| EP95110460 | 1995-07-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ38297A3 CZ38297A3 (en) | 1997-06-11 |
| CZ288526B6 true CZ288526B6 (cs) | 2001-07-11 |
Family
ID=26135772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1997382A CZ288526B6 (cs) | 1994-08-10 | 1995-07-29 | Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu, farmaceutické přípravky na jejich bázi a meziprodukty pro přípravu těchto derivátů |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5801253A (cs) |
| EP (1) | EP0775103B1 (cs) |
| JP (1) | JP2848964B2 (cs) |
| KR (1) | KR100363545B1 (cs) |
| CN (1) | CN1091092C (cs) |
| AT (1) | ATE181052T1 (cs) |
| AU (1) | AU696501B2 (cs) |
| BR (1) | BR9508985A (cs) |
| CA (1) | CA2196197C (cs) |
| CY (1) | CY2170B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288526B6 (cs) |
| DE (1) | DE69510203T2 (cs) |
| DK (1) | DK0775103T3 (cs) |
| ES (1) | ES2133798T3 (cs) |
| FI (1) | FI112357B (cs) |
| GR (1) | GR3031154T3 (cs) |
| HU (1) | HU218268B (cs) |
| MX (1) | MX9700778A (cs) |
| NO (1) | NO307702B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ292121A (cs) |
| PL (1) | PL180048B1 (cs) |
| RU (1) | RU2146241C1 (cs) |
| TR (1) | TR199500976A2 (cs) |
| WO (1) | WO1996005165A1 (cs) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5466861A (en) * | 1992-11-25 | 1995-11-14 | Sri International | Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors |
| US5968908A (en) * | 1994-12-19 | 1999-10-19 | American Cyanamid Company | Restricted 9-cis retinoids |
| IL116259A (en) * | 1994-12-19 | 2000-07-16 | American Cyanamid Co | Analogs of 9-cis retinoic acid and their use |
| US7115728B1 (en) | 1995-01-30 | 2006-10-03 | Ligand Pharmaceutical Incorporated | Human peroxisome proliferator activated receptor γ |
| US5675033A (en) * | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Allergan | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
| US6942980B1 (en) | 1995-09-01 | 2005-09-13 | Allergan, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
| AU7074496A (en) | 1995-09-18 | 1997-04-09 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Ppar gamma antagonists for treating obesity |
| JP2002515025A (ja) | 1995-10-06 | 2002-05-21 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ダイマー選択的ｒｘｒモジュレーターおよびその使用方法 |
| FR2746101B1 (fr) * | 1996-03-14 | 1998-04-30 | Composes bicycliques-aromatiques | |
| JP2000511558A (ja) * | 1996-06-21 | 2000-09-05 | アラーガン・セイルズ・インコーポレイテッド | レチノイドおよび／またはレチノイド拮抗剤様生物学的活性を有する置換テトラヒドロナフタレンおよびジヒドロナフタレン誘導体 |
| US5741896A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Allergan | O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| ATE462433T1 (de) | 1996-12-11 | 2010-04-15 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Methoden und pharmazeutische zusammensetzungen zur inhibition des tumorwachstums |
| US5728846A (en) | 1996-12-12 | 1998-03-17 | Allergan | Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives |
| US5919970A (en) * | 1997-04-24 | 1999-07-06 | Allergan Sales, Inc. | Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| WO1999005161A1 (en) | 1997-07-25 | 1999-02-04 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | HUMAN PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR GAMMA (PPARη) GENE REGULATORY SEQUENCES AND USES THEREFOR |
| WO1999024024A2 (en) | 1997-11-12 | 1999-05-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Treatment of t-helper cell type 2 mediated immune diseases with retinoid antagonists |
| US6242196B1 (en) | 1997-12-11 | 2001-06-05 | Dana-Farber Cancer Institute | Methods and pharmaceutical compositions for inhibiting tumor cell growth |
| JP2003520758A (ja) * | 1998-06-12 | 2003-07-08 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 抗エストロゲン耐性乳癌のｒｘｒモジュレーターを用いた処置 |
| US6403638B1 (en) | 1998-10-01 | 2002-06-11 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors |
| US6048873A (en) * | 1998-10-01 | 2000-04-11 | Allergan Sales, Inc. | Tetrahdroquinolin-2-one 6 or 7-yl, tetrahdroquinilin-2-thione 6 or 7-yl pentadienoic acid and related derivatives having retinoid-like biological activity |
| US6147224A (en) * | 1998-10-01 | 2000-11-14 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors |
| US6326397B1 (en) | 1998-11-10 | 2001-12-04 | Hoffman-La Roche Inc. | Retinoid antagonists and use thereof |
| JP2003508397A (ja) | 1999-08-27 | 2003-03-04 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | アンドロゲンレセプターモジュレーターとしての８−置換−６−トリフルオロメチル−９−ピリド［３，２−ｇ］キノリン化合物 |
| US6566372B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
| CN1391576A (zh) | 1999-08-27 | 2003-01-15 | 利甘德药品公司 | 雄激素受体调节剂化合物及方法 |
| CA2383565A1 (en) | 1999-09-14 | 2001-03-22 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Rxr modulators with improved pharmacologic profile |
| ES2301142T3 (es) | 2000-01-21 | 2008-06-16 | Novartis Ag | Combinaciones que comprenden inhibidores de dipeptidilpeptidasa-iv y agentes antidiabeticos. |
| US6313107B1 (en) | 2000-08-29 | 2001-11-06 | Allergan Sales, Inc. | Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| US6380256B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-04-30 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| US6369225B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-04-09 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| JP2004532194A (ja) * | 2001-03-14 | 2004-10-21 | エリ リリー アンド カンパニー | レチノイドｘレセプターモジュレータ |
| US6720423B2 (en) * | 2002-04-30 | 2004-04-13 | Allergan, Inc. | Dihydrobenzofuran and dihydrobenzothiophene 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors |
| WO2004048390A1 (en) * | 2002-11-25 | 2004-06-10 | Amedis Pharmaceuticals Ltd. | Silicon compounds |
| US6759547B1 (en) * | 2003-01-14 | 2004-07-06 | Allergan, Inc. | 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl 2,6-difluoroheptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity |
| US7019034B2 (en) * | 2003-01-28 | 2006-03-28 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for reducing serum glucose and triglyceride levels in diabetic mammals |
| US6759546B1 (en) | 2003-02-04 | 2004-07-06 | Allergan, Inc. | 3,5-di-iso-propyl-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity |
| US6884820B2 (en) * | 2003-04-03 | 2005-04-26 | Allergan, Inc. | 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl-7-fluoroalkyl-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity |
| US6734193B1 (en) | 2003-06-03 | 2004-05-11 | Allergan, Inc. | (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity |
| JP2007501800A (ja) * | 2003-08-07 | 2007-02-01 | アラーガン インコーポレイテッド | レチノイドリガンドを用いて悪液質を処置するための方法 |
| US6887896B1 (en) | 2003-10-29 | 2005-05-03 | Allergan, Inc. | 7-[(7-Alkoxy)-chrom-3-en-6-yl]-heptatrienoic acid and 7-[(3-alkoxy)-5,6-dihydronaphthalen-2-yl]-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity |
| US9050310B2 (en) | 2004-06-25 | 2015-06-09 | Minas Theodore Coroneo | Treatment of ocular lesions |
| WO2007048510A1 (en) * | 2005-10-25 | 2007-05-03 | Werner Bollag | Rxr agonists and antagonists, alone or in combination with ppar ligands, in the treatment of metabolic and cardiovascular diseases |
| US20070185055A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-09 | Guang Liang Jiang | Method for treating cachexia with retinoid ligands |
| WO2009102789A2 (en) * | 2008-02-15 | 2009-08-20 | Wyeth | Use of rxr agonists for the treatment of osteroarthritis |
| JP5877466B2 (ja) * | 2012-02-29 | 2016-03-08 | 国立大学法人 岡山大学 | テルペノイド由来レチノイド化合物 |
| US20160263189A1 (en) | 2013-10-23 | 2016-09-15 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Treatment of a neurodegenerative disease or disorder |
| US11045441B2 (en) | 2015-10-13 | 2021-06-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas |
| WO2019064109A1 (en) * | 2017-09-28 | 2019-04-04 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | COSMETIC COMPOSITIONS AND METHOD FOR TREATING SKIN |
| MA54296A (fr) | 2018-11-26 | 2021-10-06 | Denali Therapeutics Inc | Procédés de traitement du métabolisme lipidique dérégulé |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH651007A5 (de) * | 1982-06-24 | 1985-08-30 | Hoffmann La Roche | Polyenverbindungen. |
| EP0170105B1 (en) * | 1984-07-07 | 1990-10-17 | Koichi Prof. Dr. Shudo | Benzoic acid derivatives |
| CA2133587C (en) * | 1992-04-22 | 2008-11-18 | Marcus F. Boehm | Compounds having selectivity for retinoid x receptors |
| US5466861A (en) * | 1992-11-25 | 1995-11-14 | Sri International | Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors |
| ES2129115T3 (es) * | 1993-01-11 | 1999-06-01 | Ligand Pharm Inc | Compuestos que tienen actividad selectiva para los receptores de retinoides x, y medios para la modulacion de procesos mediados por receptores de retinoides x. |
| US5344959A (en) * | 1993-05-18 | 1994-09-06 | Allergan, Inc. | Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity |
-
1995
- 1995-07-29 DE DE69510203T patent/DE69510203T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-29 US US08/776,087 patent/US5801253A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-29 CN CN95194064A patent/CN1091092C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-29 NZ NZ292121A patent/NZ292121A/xx unknown
- 1995-07-29 AU AU33821/95A patent/AU696501B2/en not_active Ceased
- 1995-07-29 DK DK95930430T patent/DK0775103T3/da active
- 1995-07-29 MX MX9700778A patent/MX9700778A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-29 CA CA002196197A patent/CA2196197C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-29 KR KR1019970700814A patent/KR100363545B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-29 CZ CZ1997382A patent/CZ288526B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-29 AT AT95930430T patent/ATE181052T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-29 BR BR9508985A patent/BR9508985A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-07-29 PL PL95318557A patent/PL180048B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-29 RU RU97106022A patent/RU2146241C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-07-29 EP EP95930430A patent/EP0775103B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-29 HU HU9700356A patent/HU218268B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-07-29 JP JP8506962A patent/JP2848964B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-29 ES ES95930430T patent/ES2133798T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-29 WO PCT/EP1995/003021 patent/WO1996005165A1/en active IP Right Grant
- 1995-08-08 TR TR95/00976A patent/TR199500976A2/xx unknown
-
1997
- 1997-02-07 FI FI970547A patent/FI112357B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 NO NO970580A patent/NO307702B1/no unknown
-
1999
- 1999-09-03 GR GR990402243T patent/GR3031154T3/el unknown
-
2000
- 2000-05-08 CY CY0000016A patent/CY2170B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288526B6 (cs) | Deriváty tetrahydronaftalenu nebo indanu, farmaceutické přípravky na jejich bázi a meziprodukty pro přípravu těchto derivátů | |
| TW438757B (en) | Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity | |
| Rodrı́guez et al. | First total synthesis of 7 (S), 16 (R), 17 (S)-Resolvin D2, a potent anti-inflammatory lipid mediator | |
| RU2166499C2 (ru) | Ретиноиды | |
| CA1111441A (en) | Polyene compounds | |
| JPS5951531B2 (ja) | ポリエン化合物の製造方法 | |
| Pawson et al. | Dihydroretinoic acids and their derivatives. Synthesis and biological activity | |
| Rossi et al. | Stereocontrolled synthesis of carbon–carbon double bond locked analogues of strobilurins which are characterized by a trans-1, 2-disubstituted cyclopropane ring | |
| EP0444533A2 (en) | Quinoline and pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors | |
| Mulvaney et al. | Organolithium compounds and acetylenes. IV. Sequence of addition-metalation in the reaction of organolithium compounds with diphenylacetylene | |
| US4137246A (en) | Fluorinated aromatic polyenes | |
| JPH02722A (ja) | フルオロオレフィン化合物およびその製造法 | |
| US4321209A (en) | Fluorinated aromatic polyenes | |
| US4201727A (en) | Fluorinated aromatic polyenes | |
| US4375563A (en) | Fluorinated aromatic polyenes | |
| US4338253A (en) | Fluorinated aromatic polyenes | |
| US4266073A (en) | Fluorinated aromatic polyenes | |
| US4169100A (en) | Fluorinated aromatic polyenes | |
| JP4649945B2 (ja) | ３−アリールグルタル酸無水物の製造方法 | |
| US5490952A (en) | Highly reactive form of copper and reagents thereof | |
| WO2011101599A1 (fr) | Procédé de préparation de composés chimiques d'intérêt par substitution nucléophile aromatique | |
| GB2100728A (en) | 3-substituted-2- cyclopentenone derivatives | |
| Pletnev et al. | A paper to be submitted to the Journal of Organic Chemistry | |
| Justik | Oxidative rearrangements of arylalkenes with [hydroxy (tosyloxy) iodo] benzene: A one-pot synthesis of α-arylalkanones | |
| JP2011213624A (ja) | インダノン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060729 |