CZ286877B6 - Redukční aminace aminokyseliny nebo derivátu aminokyseliny alfa-ketokyselinou nebo derivátem alfa-ketokyseliny - Google Patents
Redukční aminace aminokyseliny nebo derivátu aminokyseliny alfa-ketokyselinou nebo derivátem alfa-ketokyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286877B6 CZ286877B6 CS19922166A CS216692A CZ286877B6 CZ 286877 B6 CZ286877 B6 CZ 286877B6 CS 19922166 A CS19922166 A CS 19922166A CS 216692 A CS216692 A CS 216692A CZ 286877 B6 CZ286877 B6 CZ 286877B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- reductive amination
- compound
- formula
- amino acid
- amination process
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Je popsán způsob reduktivní aminace, zahrnující tvorbu iminu a redukci na amin, při kterém se aminoskupina zavádí pomocí aminokyseliny nebo jejího derivátu do .alfa.-ketokyseliny nebo jejího derivátu v inertním rozpouštědle v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, hydrogenačního prostředku a v přítomnosti molárního přebytku funkcí báze k funkcím kyseliny během celé reakce v celém reakčním systému.ŕ
Description
Způsob reduktivní aminace
Oblast techniky
Vynález se týká reduktivní aminace, při které se aminoskupina zavádí pomocí aminokyseliny nebo jejího derivátu do α-ketokyseliny nebo jejího derivátu, a to v inertním rozpouštědle a v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru a hydrogenačního prostředku, popřípadě za odstraňování vody, přičemž reduktivní aminace zahrnuje kroky tvorby iminu a redukce na amin. Především pak se týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I
R3 rOoc-ch-nh-ch-coor4 /1/,
I /CH2/n
I
R2 nebo obecného vzorce II
R3
I
R'OOC-CH-NH-CH-CO-N-CH-COOR4/11/, i\/ /ch2/„r
I
R2 ve kterých znamenají
R1 vodík, methyl, ethyl nebo benzyl,
R2 vodík, Ci-C4-alkyl,
R3 vodík, heterosubstituované zbytky přírodních aminokyselin, jako cysteinu, methioninu, 2amino-4-hydroxymáselné kyseliny, L-serinu, Ls-threoninu, kyseliny L-asparaginové, kyseliny L-glitaminové, L-asparaginu, L-glutaminu, L-argininu, L-citrulinu, L-lysinu, Ltiyptofanu nebo C]-C4-alkylovou skupinu, benzylovou skupinu, 4'-hydroxybenzylovou skupinu, acylamino-Ci-C6/-alkylovou skupinu, terciární butyloxykarbonylamino-ZCi-Cs/alkylovou skupinu,
R4 vodík, nebo esterovou chránící skupinu, η 0, 1 nebo 2,
R5 spolu s atomy, které ho nesou heterocyklický mono- nebo bicyklický kruhový systém s 5 až 10 členy kruhu.
-1 CZ 286877 B6
Dosavadní stav techniky
N-substituované α-aminokyseliny /jako například obecného vzorce 1/ a dipeptidy, které je obsahují /jako například dipeptid obecného vzorce II/ jsou cenné meziprodukty pro výrobu inhibitorů Angiotensin Converting enzymu /ACE/, které jsou vysoce zajímavými regulátory krevního tlaku. Některé takovéto N-substituované dipeptidy se již prodávají jako léčiva nebo jsou ve stadiu schvalování, například Enalapril /N“-[/S/-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-Lalanyl-L-prolin/, lisinopril /N“-[/S/-l-karboxy-3-fenylpropyl]-L-lysil-L-prolin/ nebo Ramipril /2-/N“-[/S/-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl/-L-alanyl/ - /1S, 3S, 5S/-2-azabicyklo/3,3,0/-oktan-3-karboxylová kyselina/.
Takovýto způsob výroby sloučenin obecného vzorce II je popsán v J. Org. Chem. 1988, 53, 836— 844. Jako inertní rozpouštědlo slouží ethanol, pro odstranění vody molekulární síta a jako hydrogenační katalyzátor Raneyův nikl. Při tom vznikající produkty se podle literatury získají ve 42 až 80% výtěžku. Tyto výtěžky se ale dají jen těžko reprodukovat, a kromě toho jsou v produktech obsažena nej častěji ještě značná množství vedlejších produktů, které ztěžují čištění, nezbytné pro získání farmaceuticky použitelných produktů.
V J. Med. Chem. 28 /1985/, 1596-1602 je popsána reduktivní aminace esteru aminokyseliny kyselinou pyrohroznovou. Ester aminokyseliny se používá jako hydrochlorid. V rozpouštědle se rozpustí malé množství hydroxidu sodného NaOH, které slouží pro uvolnění aminu z hydrochloridu esteru aminokyseliny. Celkem je v reakční směsi, což je podmíněno kyselinou pyrohroznovou, přebytek kyseliny.
Z US patentu č. 4 474 692, zejména z příkladů 2, 7 až 14 a 21 jsou známy další redukční aminace dipeptidů α-ketokyselinami. V reakční směsi je obsažen pufr z octanu sodného a kyseliny octové, ve kterém je kyselina octová přítomna v přibližně dvojnásobném molámím přebytku.
Úlohou vynálezu je modifikovat známý způsob pro vysoké výtěžky při malém množství vedlejších produktů, přičemž nemají vzniknout žádné další vysoké náklady. Kromě toho má být reakce - pokud je to požadováno - ovlivnitelná, co se týká tvorby diastereomerů.
Podstata vynálezu
Tato úloha je vyřešena způsobem reduktivní aminace, při kterém se aminoskupina zavádí pomocí aminokyseliny nebo jejího derivátu do α-ketokyseliny nebo derivátu α-ketokyseliny, v inertním rozpouštědle a v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru a hydrogenačního prostředku popřípadě za odstranění vody, přičemž reduktivní aminace zahrnuje krok tvorby iminu a krok redukce na amin, jehož podstata spočívá v tom, že se reduktivní aminace provádí během tvorby iminu a redukce na amin v přítomnosti molámího přebytku funkcí báze k funkcím kyseliny během celé reakce v celkovém reakčním objemu.
Jako aminokyselina se může použít α-aminokyselina, nebo jako derivát aminokyseliny se může použít ester. Podle dalšího provedení vynálezu se jako derivát aminokyseliny použije amid, kterým může být peptid.
Přebytek báze je dán tehdy, když použité edukty jsou nastaveny na svůj isoelektrický bod a v systému pak existuje ještě jedna nebo více sloučenin, které snižují ve vodě koncentraci iontů vodíku, přítomných ve vodě, popřípadě přijímají protony z molekul vody, a tím vyvolávají tvorbu iontů hydroxidu, nebo, pokud hodnota pK použitých aduktů /její isoelektrický bod/ se pohybuje pod pH 7, zvyšují hodnotu pH ve vodě nad hodnotu pK eduktů.
-2CZ 286877 B6
S výhodou se hodnota pH systému /vztaženo na odpovídající vodnou koncentraci/ pohybuje přinejmenším okolo 5,0, s výhodou minimálně okolo 6,0. Zejména vhodné jsou hodnoty 6,2 a vyšší, přičemž výhodné homí hodnoty jsou 11 a nejméně 10.
Pomocí tohoto přebytku se s překvapením významně zvýší chemický výtěžek reakce, ačkoliv první krok reakce, tvorba iminu /Roberts, J. D.; Cesarieo, M. C., Basis Principále of Organic Chemistry, 2. Ed., W. A., Benjamin lne. Philippines, 1977, str. 697, 1154/, probíhá za katalýzy kyselinou. Obzvláště vhodné jsou slabé báze, například organické báze, jako například monoethanolamin, diethanolamin nebo triethanolamin, triethylamin, trimethylamin, tripropylamin, tributylamin, N-methylmorfolin, L- nebo D-prolinol, L- nebo D-valinol, /-/- nebo /+/efedrin, /-/- nebo /+/-norefedrin.
Vhodné anorganické báze jsou například sole slabých kyselin, jako například sodná sůl oxokyseliny, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný a zejména pak je výhodný zásaditý oxid hlinitý.
Podpořit reakci mohou rovněž silné báze, zejména ve velmi zředěných koncentracích.
S výhodou se pomocí přebytku /teoretický/ hodnota pH reakčního systému zvýší jen málo nad hodnotu pK eduktu. Obvyklé je zvýšení o 0,1 až 3, s výhodou 0,3 až 2 stupně pH.
Sloučenina obecného vzorce I
R3
R'OOC-CH-NH-CH-COOR4 /1/,
I /CH2/n
R2 ve kterém R1, R2, R3, R4 a n mají stejný význam jako shora uvedeno, se získá hydrogenolytickou konverzí sloučeniny obecného vzorce III
R3
I
H2N-CH-COOR4 /111/, ve kterém R3 a R4 mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce V
R2-/CH2/n-CO-COOR’/V/, ve kterém R1, R2 a n mají výše uvedené významy, nebo, že se sloučenina obecného vzorce Π
R3 rOoc-ch-nh-ch-co-n-ch-coor4/11/,
I\/ /ch2/„r ve kterém Rl, R2, R3, R4 a n mají výše uvedené významy
-3CZ 286877 B6 a R5 znamená spolu s atomy, které ho nesou, heterocyklický mono- nebo bicyklický kruhový systém s 5 až 10 členy kruhu, získá hydrogenolytickou konverzí sloučeniny obecného vzorce IV
R3
I
H2N-CH-CO-N-CH-COOR4 /TV/, \ /
R5 ve kterém R3 až R5 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
R2-7CH2/n-CQ-COOR’ /V/, ve kterém R1, R2 a n mají výše uvedený význam.
Báze se s výhodou přidává v množství 0,01 až 5 ekvivalentů mol, s výhodou 0,05 až 2 ekvivalentů mol, vždy vztaženo na použitou sloučeninu obecného vzorce III nebo IV. Při použití organických bází jsou zejména výhodná stechiometrická množství, zejména pak 0,08 až 0,6 ekvivalentů mol.
Aminofunkce použitých aminokyselin nebo derivátů aminokyselin musí být během reakce alespoň zčásti ve formě primárního aminu, tak tomu je také u způsobu podle vynálezu tehdy, když se tato sloučenina používá jako vnitřní sůl nebo jinak jako sůl, například jako hydrochlorid.
Derivát aminokyseliny je s výhodou, jak již bylo uvedeno ester aminokyseliny nebo amid funkce kyseliny, přičemž se amidická vazba s výhodou provede s další aminokyselinou nebo derivátem aminokyseliny, takže derivát aminokyseliny je dipeptid nebo oligopeptid. Vesměs je výhodné použití α-aminokyselin nebo popřípadě jejich derivátů.
Jako α-ketokyseliny nebo jejich deriváty jsou považovány za výhodné, zejména sloučeniny obecného vzorce V, přičemž kyselina pyrohroznová je jejich nejjednodušším zástupcem.
Nejčastěji požaduje reakce odstranění vody, která při reakci vzniká. Používané pojidlo vody je s výhodou inertní nebo bazické.
Vhodná pojidla jsou například molekulární síta a oxidy hlinité. Odstraňování vody je výhodné zejména při reakci ketoskupiny s aminem na imid a především se pokládá za výhodné při použití α-ketoesterů, neboť jinak za určitých okolností probíhá ve větším měřítku i redukce ketoskupiny jako vedlejší reakce.
Přídavek organické báze často umožňuje, aby se množství molekulárního síta, použitého jako prostředek, který váže vodu, podstatně snížilo. Přídavek zásaditého oxidu hlinitého umožňuje za určitých okolností upustit zcela od použití molekulárního síta, neboť tento sám slouží současně jako prostředek, který váže vodu. To vede vedle úspor nákladů především ke snížení množství odpadních produktů.
Jestliže se jako přídavná látka použije anorganická báze, například zásaditý oxid hlinitý, potom se toto provádí s výhodou v množství 50 g/mol až 500 g/mol, vztaženo na použitou sloučeninu obecného vzorce ΠΙ nebo IV, pokud se touto baží má současně vázat vzniklá reakční voda, jinak v množstvích 2 až 400 g/mol.
-4CZ 286877 B6
Použitá rozpouštědla mají být s výhodou bezvodá, pro způsob podle vynálezu jsou výhodná inertní rozpouštědla alkoholy, jako methanol, ethanol, propanol nebo butanol, ethery, jako ethylenglykolmethylether, diethylenglykoldimethylether nebo tetrahydrofuran a dialkylamidy karboxylové kyseliny, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid. Mohou se používat i směsi takovýchto rozpouštědel. S výhodou se používá minimálně jedno protické rozpouštědlo.
Jako hydrogenační katalyzátory a hydrogenační prostředky se s výhodou používají Raneyův nikl, paládium nebo paládium na aktivním uhlí a platina nebo platina na aktivním uhlí, jakož i vodík. Jestliže se nepožaduje žádná stereoselektivita, mohou se používat i hydridy jako hydrogenační katalyzátory a hydrogenační prostředky. Raneyův nikl je zejména výhodný, neboť diastereoselektivita je zde nejlepší.
Z diastereomerů, vznikajících reakcí, je nejčastěji výhodným produktem produkt s S konfigurací. Diastereoselektivita reakce, nezbytná pro výhodnou výrobu enantiomerů, se může v četných případech ještě zvýšit, když se použije chirální organická báze. Takovouto bází jsou například L- nebo D-prolinol, L-nebo D-valinol, /-/- nebo /+/-efedrin nebo /-/- nebo /+/-norefedrin, které podle toho, které sloučeniny jsou zúčastněny, podporují často tvorbu enantiomerů.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce I se jako sloučeniny obecného vzorce III s výhodou používají přirozeně se vyskytující α-aminokyseliny nebo jejich optické antipody, popřípadě v chráněné formě. Příklady pro to jsou alanin, valin, methionin, cystein, serin, trypthophan, asparagin, glutamin, kyselina asparagová, kyselina glutaminová, fenylalanin, trypsin, leucin, isoleucin nebo glycin a jejich estery, například benzylester, terč, butylester nebo ethylester /chránící skupiny esterů/. Jestliže se jako sloučenina obecného vzorce III použije lysin nebo omithin, pak se musí aminoskupina bočního řetězce chránit, například trifluoracetylovou skupinou, karbobenzoxyskupinou nebo terč, butyloxykarbonylovou skupinou.
Při reakci sloučenin obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce V může být výhodné, když se tyto nejdříve přivedou dohromady pomocí vhodného rozpouštědla, odnímajícího vodu, například cyklohexanu, methyl-terc.-butyletheru nebo toluenu, za odstraňování vody se zahřívají, a tak se azeotropně odvodní. Při tom se mohou sloučeniny obecného vzorce III, stejně tak jako sloučeniny obecného vzorce II, popřípadě i ve formě solí, například jako paratoluensulfonáty nebo hydrochloridy používat, jestliže R4 neznamená H. Pro převedení solí vjejich volné aminy by měla být báze předložena již při azeotropním odvodňování v molámím poměru až 100% mol. Výhodné jsou při tom slabé báze, jako N-methylmorfolin. Při tomto způsobu práce je nutné dbát na to, aby se zabránilo tvorbě laktonů nebo produktů dimerizace sloučeniny obecného vzorce V a současně by se mělo zabránit vzniku vysokých teplot, zejména nad 100 °C. Pak se popřípadě vymění rozpouštědlo a nechá se hydrolyticky zreagovat, to znamená, že se přidá báze a hydrogenační katalyzátor.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce II se jako sloučeniny obecného vzorce IV s výhodou používají dipeptidy z přirozeně se vyskytujících α-aminokyselin nebo jejich antipodů, popřípadě chráněné v nahodilé funkčnosti bočního řetězce, v N-terminální poloze a cyklické a-aminokyseliny v C-terminální poloze. Příklady jsou ananylprolin, NMrifluoracetyllysylprolin, Νεkarbobenzoxylysylprolin, NE-terc.buyloxykarbonyllysylprolin, NMrifluoracetylomithylprolin, NB-karbobenzoxyomithylprolin nebo NE-terc.butyloxykarbonylomithylprolin.
Jako sloučenina obecného vzorce V se s výhodou používá ethylester 2-oxO“4-fenylmáselné kyseliny. Sloučeniny obecného vzorce V se s výhodou používají v 0,05 až lnásobném přebytku množství té které sloučeniny obecného vzorce III nebo IV.
-5CZ 286877 B6
Při praktickém provedení způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce V a sloučenina obecného vzorce III nebo IV rozpustí popřípadě suspenduje v inertním rozpouštědle. Po případném přídavku molekulárního síta nebo oxidu hlinitého jako prostředku, který váže vodu, se přidá organická nebo anorganická báze /pokud je to ještě nutné/. Potom se s výhodou reakční směs dlouhou dobu předmíchává, aby se voda, která je v ní popřípadě ještě obsažena, vázala na molekulární síto nebo zásaditý oxid hlinitý. Při tom se tvoří i Schiffova báze, přičemž se rovněž váže vznikající voda. Po tomto předběžném reagování se přidá předem odvodněný hydrogenační katalyzátor a nechá se proběhnout hydrogenolytická reakce pod atmosférou vodíku. Při tom je zejména příznivý přetlak vodíku mezi 1. 105 až 8.105 Pa.
Způsob podle vynálezu je zejména výhodný při reduktivních aminacích, které, jsou-li kysele katalyzovány /při přebytku kyseliny/ nebo při isoelektrickém bodu /pK/ eduktu, neprobíhají nebo probíhají jen s malými výtěžky.
Příklady provedení vynálezu
Způsob podle vynálezu se má blíže vysvětlit pomocí následujících příkladů.
Příklad 1 a-[/S/-l-Ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl-L-prolin
Mmol /9,3 g/ Ala-Pro se suspenduje ve 100 ml ethanolu, doplní 10 mmol /1 g/ triethylaminu, 75 mmol /15,5/ ethylesteru 2-oxo-4-fenylmáselné kyseliny a 18 g molekulárního síta a 2 hodiny se míchá za vyloučení vody. Nyní se přidala jedna čajová lžička odvodněného Raneyova niklu a 15 g molekulárního síta 3 A, ještě se krátkou dobu míchá a potom se hydrogenuje 22 hodin pod atmosférou vodíku při tlaku 4.105 Pa. Reakční směs se zfiltrovala a zahustila. Konverze /po HPLC/, vztaženo na vsazený Ala-Pro: 95,6 %, výtěžek produktu /po HPLC/: 95 %. Zbytek byl vyjmut do 250 ml ethanolu a nastaven pomocí koncentrované HC1 na hodnotu pH 4,25 /za tím účelem se zvala alikvotní část, zředila se vodou a nastavila na hodnotu pH 4,25, potom se provedl přepočet na celkové množství/. Roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku 40 °C na 50 g, zfíltrován přes celit a zředěn ethylacetátem na celkový objem 100 ml. 5,2 g kyseliny maleinové, rozpuštěné v ethylacetátu + ethanolu, se přidalo a naočkovalo maleátem analaprilu. Vzniklý krystalizát se oddělil a usušil.
Výtěžek: 20,9 g = 85 % teorie > 99 % SSS-diastereomeru, teplota tání: 145 až 146 °C /a/25 D: 42° /c = 1 v MeOH/.
Srovnávací pokus
N“[/S/-l-Ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl-L-prolin
Mmol /9,3 g/ Ala-Pro se suspendovalo ve 100 ml ethanolu, doplnilo 75 mmol /15,5 g/ ethylesteru 2-oxo-4-fenylmáselné kyseliny a 18 g molekulárního síta 3A a 2 hodiny se míchalo za vyloučení vody. Nyní se přidala 1 čajová lžička odvodněného Raneyova niklu a 15 g molekulárního síta 3A, ještě se krátkou dobu míchalo a potom se hydrogenovalo 22 hodin pod atmosférou vodíku, při tlaku 4.105 Pa. Reakční směs se zfiltrovala a zahustila. Konverze /po HPLC/, vztaženo na použitý Ala-Pro: 76,7 %, výtěžek produktu /po HPLC/: 35 %. Zbytek byl vyjmut do 250 ml ethanolu a nastaven koncentrovanou HC1 na hodnotu pH 4,25 /za tím účelem bylo odebráno alikvotní množství, zředěno vodou a nastaveno pH, potom byl proveden přepočet
-6CZ 286877 B6 na celkové množství/. Roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku při 40 °C na 50 g, zfiltrován přes celit a zředěno ethylacetátem na celkový objem 100 ml, přidalo se 5,2 g kyseliny maleinové, rozpuštěné v ethylacetátu + ethanolu a naočkováno maleátem Enalaprilu. Vzniklý krystalizát byl oddělen a usušen.
Výtěžek: 7,4 = 30 % teorie, > 99 %
SSS-diastereomer, teplota tání: 145 až 146 °C /o/25 d: 42° /c = 1 v MeOH/
Příklad 2
N“-[/S/~ 1 -Ethoxykarbonyl-3-feny lpropyl]-L-alany 1-L-prolin
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, ale jako báze se místo triethylaminu použilo 0,8 ekvivalentů ethanolaminu. Konverze /po HPLC/, vztaženo na Ala-Pro: 85 %. Výtěžek produktu /po HPLC/: 85 %. Poměr diastereomerů po krystalizaci:
SSS:RSS-isomer = 88:12.
Příklad 3
N“-[/S/-l-Ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-N-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin
150 Mmolů H-N-TFA-Lys-Pro-OH /50,9 g/ bylo vyjmuto do 120 ml butanolu a ve vakuu se oddestilovalo asi 50 ml n-butanolu. Roztok byl zředěn 600 ml ethanolu. Přidalo se 22,5 g molekulárního síta 3A, 34 g ethylesteru 2-oxo-4-fenylmáselné kyseliny a 30 mmol triethylaminu /4,2 ml/ a 2 hodiny se míchalo za vyloučení vody. Nyní se přidaly tři čajové lžičky odvodněného Raneyova niklu a 4 hodiny se míchalo pod atmosférou vodíku při tlaku 4.105 Pa. Po této době byl tlak zrušen, přidalo se dalších 12,4 g ethylesteru 2-oxo-4-fenylmáselné kyseliny a míchalo se další 2 hodiny. Nyní byl vodík opět stlačen na 4.105 Pa a při tomto tlaku se hydrogenovalo další 4 hodiny. Katalyzátor se odstranil /může se opět přímo použít/ a roztok se odpařil. Konverze /po HPLC/, vztaženo na N-TFA-Lys-Pro: asi 95 %.
Výtěžek produktu /po HPLC/; 90 %; poměr diastereomerů: SSS:RSS-isomer = 95:5. Zbytek se suspendoval ve 450 ml vody a 450 ml 1,1,1-trichlorethanu při 5 °C, ve vodné fázi byla nastavena pomocí 50% NaOH hodnota pH 9,6 a fáze se dobře promíchaly. Organická fáze se oddělila a vodný produkt fáze se dodatečně extrahoval 100 ml 1,1,1-trichlorethanu. Při 5 °C byla nyní ve vodné fázi nastavena hodnota pH 4,6 a tato byla dvakrát extrahována 400 ml 1,1,1-trichlorethanu. Organická fáze se odpařila a byla vyjmuta do 250 ml terc.butyletheru. Roztok se ochladil na 0 °C a naočkoval.
Výtěžek: 48 g /60 % teor./, obsah SSS-diastereomeru:
> 99 %, /a/20 D: -25,5° //c = 1 v MeOH/.lN HC1 /1:1//.
-7CZ 286877 B6
Příklad 4
N“-[/S/-l-Ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-NE-trifluoracetyl-l-lysyl-L-prolin
Postupovalo se stejně jako v příkladu 4, ale jako báze se místo triethylaminu použilo 0,2 molekvivalentu tributylaminu.
Konverze /po HPLC/, vztaženo na Ne-TFA-Lys-Pro: 85 %.
Výtěžek produktu /po HPLC/: 73 %.
Poměr diastereomerů před krystalizaci:
SSS:RSS-diastereomer = 96,4:3,6.
Příklad 5
N“-[/S/-Ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-NE-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin
Postupovalo se jako v příkladu 4, ale jako báze se místo triethylaminu použilo 0,8 molekvivalentu ethanolaminu.
Konverze /po HPLC/, vztaženo na NE-TFA-Lys-Pro: 75 %.
Výtěžek produktu /po HPLC/: 65 %.
Poměr diastereomerů před krystalizaci:
SSS:RSS-diastereomerů: 93:7
Příklad 6
Na-[/S/-l-Ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-Ne-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin
Postupovalo se stejně jako v příkladu 4, ale jako báze se místo triethylaminu použilo 0,2 molekvivalentu L-prolinolu.
Konverze /HPLC/, vztaženo na N-TFA-Lys-Pro: 65 %.
Výtěžek produktu /HPLC/: 65 %.
Poměr diastereomerů před kiystalizací:
SSS:RSS~diastereomerů = 95:5.
-8CZ 286877 B6
Příklad 7
Na-[/S/-l-Ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-NE-trifluoracetyl-L-lysin-L-prolin
Postupovalo se stejně, jako v příkladu 4, ale jako báze bylo místo triethylaminu použito 0,2 molekvivalentu lH,2S/-/-/-efedrinu. Konverze /po HPLC/, vztaženo na NE-TFA-Lys-Pro: 84 %, výtěžek produktu /po HPLC/: 70 %.
Poměr diastereomerů před krystalizací:
SSS:RSS-diastereomerů = 96,7:3,3.
Příklad 8
N“-[/S/-l-Ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-NE-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin
Postupovalo se stejně jako v příkladu 4, ale jako báze bylo použito 0,1 molekvivalentu triethylaminu.
Konverze /po HPLC/, vztaženo na NE-TFA-Lys-Pro: 75 %.
Výtěžek produktu /po HPLC/: 60 %.
Poměr diastereomerů před krystalizací:
SSS: RSS-diastereomerů = 97,7:2,3.
Příklad 9
N“-[/S/-Ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-NE-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin
Postupovalo se stejně jako v příkladu 4, ale místo molekulárního síta a báze se použilo 25 g zásaditého aktivovaného oxidu hlinitého.
Konverze /po HPLC/, vztaženo na ε-TFA-LYS-Pro: 95 %.
Výtěžek produktu /HPLC/: 80 %.
Poměr diastereomerů před krystalizací:
SSS:RSS-diastereomerů = 95,5:4,5.
Příklad 10
N“-[/S/-l-Ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-NE-trifluoracetyl-l-lysyl-L-prolin
Postupovalo se stejně jako v příkladu 4, ale jako katalyzátor bylo místo Raneyova niklu použito 1% paladia na uhlí.
Konverze /po HPLC/: vztaženo na NE-TFA-Lys-Pro: 90 %.
-9CZ 286877 B6
Výtěžek produktu /po HPLC/: 80 %.
Poměr diastereomerů před krystalizaci:
SSS:RSS-diastereomerů = 62:38.
Příklad 11
N“-[/S/-l-Ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanin
250 Mmol L-alaninbenzylesteru soli p-toluensulfonové kyseliny /88 g/ a 312,5 mmol ethylesteru 2-oxo-4-fenylmáselné kyseliny /65 g/ se suspendovalo v 500 ml cyklohexanu. Po přídavku 250 mmol N-methylmorfolinu /25,3 g/ se za odlučování vody destilovalo až do ukončení reakce azeotropně. Po ochlazení se sole odfiltrovaly, odpařily a byly vyjmuty do 400 ml bezvodého methanolu. Po přídavku 25 mmol N-methylmorfolinu /1 g/ a 3 čajových lžiček odvodněného Raneyova niklu se hydrogenovalo při 4.105 Pa přetlaku vodíku a při teplotě místnosti až do ukončení pohlcování vodíku. Katalyzátor se odfiltroval, promývalo se dále teplým methanolem a odpařilo se. Zbytek byl rozdělen při 5 °C a pH 9,6 mezi vodu a 1,1,1trichlorethan. Vodná fáze se nakonec extrahovala při pH 3 a 5 °C 1,1,1-trichlorethanem a organická fáze se odpařila. Zbytek se nechal vykrystalovat z ethanolu nebo acetonu za studená.
Výtěžek: 1. frakce: 35 g; 2. frakce: 12 g.
Teplota tání: 143 až 145 °C.
Claims (12)
1. Způsob reduktivní aminace, při kterém se aminoskupina zavádí pomocí aminokyseliny nebo derivátu aminokyseliny do α-ketokyseliny nebo derivátu α-ketokyseliny, v inertním rozpouštědle v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru a hydrogenačního prostředku popřípadě za odstraňování vody, přičemž reduktivní aminace zahrnuje krok tvorby iminu a krok redukce na amin, vyznačující se tím, že se reduktivní aminace provádí během tvorby iminu a redukce na amin v přítomnosti molámího přebytku funkcí báze k funkcím kyseliny během celé reakce v celkovém reakčním systému.
2. Způsob reduktivní aminace podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako aminokyseliny použije a-aminokyseliny.
3. Způsob reduktivní aminace podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako derivátu aminokyseliny použije esteru.
4. Způsob reduktivní aminace podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako derivátu aminokyseliny použije amidu.
5. Způsob reduktivní aminace podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako amidu použije peptidu.
-10CZ 286877 B6
6. Způsob reduktivní aminace podle nároku 1 nebo 3, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I
R3 r^oc-ch-nh-ch-coor4 /1/,
I /CH2/n
I R2 ve kterém znamenají
R1 vodík, methyl, ethyl nebo benzyl,
R2 vodík, Ci-C4-alkyl, fenyl nebo fenyl-ZCi-CV-alkyl,
R3 vodík, heterosubstituované zbytky přírodních aminokyselin jako cysteinu, methioninu, 2amino-4-hydroxymáselné kyseliny, L-serinu, Ls-threoninu, kyseliny L-asparaginové, kyseliny L-glutaminové, L-asparaginu, L-glutaminu, L-argininu, L-citrulinu, L-lysinu, Ltryptofanu nebo Ci-C4-alkylovou skupinu, benzylovou skupinu, 4-hydroxybenzylovou skupinu, acylamino-/C]-C6/-alkylovou skupinu, terciární butyloxykarbonylamino-/Ci-C5/alkylovou skupinu,
R4 vodík nebo esterovou chránící skupinu, n 0, 1 nebo 2, získá hydrogenolytickou konverzí sloučeniny obecného vzorce III
R3
H2N-CH-COOR4 /111/, ve kterém R3 a R4 mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce V
R2-/CH2/n-CO-COOR'/V/, ve kterém R1, R2 a n mají výše uvedené významy, nebo že se sloučenina obecného vzorce Π
R3
R^OC-CH-NH-CH-CO-N-CH-COOR4/Π/,
I\/ /ch2/„r
I
R2 ve kterém R1, R2, R3, R4 a n mají výše uvedený význam,
R5 znamená spolu s atomy, které ho nesou, heterocyklický mono- nebo bicyklický kruhový systém s 5 až 10 členy kruhu,
-11CZ 286877 B6 získá hydrogenolytickou konverzí sloučeniny obecného vzorce IV
R3
I
H2N-CH-CO-N-CH-COOR4 /IV/, \ /
R5 ve kterém R3 až R5 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
R2-/CH2/n-CO-COOR’ /V/, ve kterém R1, R2 a n mají výše uvedený význam.
7. Způsob reduktivní aminace podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se jako organické báze použije monoethanolaminu, diethanolaminu nebo triethanolaminu, trimethylaminu, triethylaminu, tripropylaminu, tributylaminu, N-methylmorfolinu, Lnebo D-prolinolu, L- nebo D-valinolu, /-/- nebo /+/-efedrinu, /-/- nebo /+/-norefedrinu.
8. Způsob reduktivní aminace podle jednoho z nároků 1 nebo 3až6, vyznačující se tím, že se jako organické báze použije uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného, sodné soli oxokyseliny, hydrogenuhličitanu sodného nebo zásaditého uhličitanu hlinitého.
9. Způsob reduktivní aminace podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se báze používá v množství 0,01 až 5, s výhodou 0,05 až 2 a nejvýhodněji u organických bází v množství 0,08 až 0,6 ekvivalentů, vždy vztaženo na použitou sloučeninu obecného vzorce III nebo V.
10. Způsob reduktivní aminace podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že se jako báze použije zásaditého oxidu hlinitého v množství 2 g/ml až 400 g/ml, vztaženo na použitou sloučeninu obecného vzorce III nebo IV.
11. Způsob reduktivní aminace podle jednoho z nároků laž6, vyznačující se tím, že se jako báze použije zásaditého oxidu hlinitého, přičemž se tento současně používá pro odstranění vody nebo jako činidlo vázající vodu.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se zásaditý oxid hlinitý používá v množství 50 g/mol, vztaženo na vsazenou sloučeninu obecného vzorce III nebo IV.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4123248A DE4123248C2 (de) | 1991-07-13 | 1991-07-13 | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten alpha-Aminosäuren und alpha-Aminosäure-Derivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ216692A3 CZ216692A3 (en) | 1993-02-17 |
| CZ286877B6 true CZ286877B6 (cs) | 2000-07-12 |
Family
ID=6436071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS19922166A CZ286877B6 (cs) | 1991-07-13 | 1992-07-10 | Redukční aminace aminokyseliny nebo derivátu aminokyseliny alfa-ketokyselinou nebo derivátem alfa-ketokyseliny |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5387696A (cs) |
| EP (1) | EP0523449B1 (cs) |
| JP (1) | JP3224422B2 (cs) |
| AT (1) | ATE138075T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286877B6 (cs) |
| DE (2) | DE4123248C2 (cs) |
| DK (1) | DK0523449T3 (cs) |
| ES (1) | ES2052492T3 (cs) |
| GR (1) | GR3020061T3 (cs) |
| HK (1) | HK1000209A1 (cs) |
| HU (1) | HU213524B (cs) |
| IE (1) | IE73437B1 (cs) |
| SG (1) | SG48736A1 (cs) |
| SK (1) | SK283042B6 (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0645398B1 (en) * | 1993-01-08 | 2003-03-05 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method of crystallizing n?2 -((s)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-n?6 -trifluoroacetyl-l-lysyl-l-proline |
| US5319098A (en) * | 1993-05-18 | 1994-06-07 | Celgene Corporation | Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline |
| DE4331540A1 (de) * | 1993-09-17 | 1995-03-23 | Degussa | Verfahren zur Reinigung von 1-[N·2·-((S)-Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N·6·-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolin (Lisinopril(Tfa)ethylester) |
| IT1271687B (it) * | 1994-08-04 | 1997-06-04 | Flamma Spa | Sali organici idrosolubili della creatina |
| CA2231043A1 (en) * | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Xue-Zhi Qin | Method for analyzing isomers of enalapril and enalaprilat |
| US5907044A (en) * | 1997-07-30 | 1999-05-25 | Degussa Aktiengellschaft | Method of isolating 1- N2 -((S)-ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N6 -trifluoroacetyl!-L-lysyl-L-proline (lisinopril (TFA) ethyl ester, LPE) |
| AR021803A1 (es) * | 1998-09-23 | 2002-08-07 | Merck & Co Inc | Proceso estereoselectivo perfeccionado para enalapril. |
| US20040157911A1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-08-12 | Spiridon Spireas | Storage-stable and bio-stable formulations of ace inhibitors, and methods for preparation thereof |
| US20030225124A1 (en) * | 1999-08-31 | 2003-12-04 | Spiridon Spireas | Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof |
| US6555551B1 (en) | 1999-08-31 | 2003-04-29 | Mutual Pharmaceutical Co., Inc. | Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof |
| AR033048A1 (es) | 2001-03-19 | 2003-12-03 | Kaneka Corp | Metodo para la purificacion de la n-(1(s)-etoxicarbonil-3-fenilpropil) -l-alanina |
| US7074959B2 (en) | 2002-08-01 | 2006-07-11 | New Mexico Highlands University | Methods and systems for remediating hydrazine-contaminated equipment and/or surfaces |
| US20080103202A1 (en) * | 2004-11-08 | 2008-05-01 | Chris Ferguson | Method of preparing creatine ester salts and uses thereof. |
| WO2008132759A2 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Matrix Laboratories Ltd | Industrially advantageous process for the production of lisinopril dihydrate |
| US20150225329A1 (en) | 2012-09-14 | 2015-08-13 | Bioamber Inc. | Alternative pathways to adipic acid by combined fermentation and catalytic methods |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU543804B2 (en) * | 1980-10-31 | 1985-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Amides having bicyclic substituents on nitrogen |
-
1991
- 1991-07-13 DE DE4123248A patent/DE4123248C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-07-01 ES ES92111142T patent/ES2052492T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 DK DK92111142.3T patent/DK0523449T3/da active
- 1992-07-01 AT AT92111142T patent/ATE138075T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 EP EP92111142A patent/EP0523449B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 SG SG1996001027A patent/SG48736A1/en unknown
- 1992-07-01 DE DE59206279T patent/DE59206279D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-10 HU HU9202295A patent/HU213524B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 CZ CS19922166A patent/CZ286877B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 SK SK2166-92A patent/SK283042B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 IE IE922274A patent/IE73437B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-13 JP JP18491892A patent/JP3224422B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-13 US US07/912,684 patent/US5387696A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-27 GR GR960401425T patent/GR3020061T3/el unknown
-
1997
- 1997-09-08 HK HK97101737A patent/HK1000209A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU213524B (en) | 1997-07-28 |
| ES2052492T3 (es) | 1996-07-16 |
| JP3224422B2 (ja) | 2001-10-29 |
| EP0523449B1 (de) | 1996-05-15 |
| DK0523449T3 (da) | 1996-07-08 |
| EP0523449A2 (de) | 1993-01-20 |
| DE59206279D1 (de) | 1996-06-20 |
| CZ216692A3 (en) | 1993-02-17 |
| HK1000209A1 (en) | 1998-02-06 |
| SK283042B6 (sk) | 2003-02-04 |
| HU9202295D0 (en) | 1992-10-28 |
| US5387696A (en) | 1995-02-07 |
| IE73437B1 (en) | 1997-06-04 |
| DE4123248C2 (de) | 1996-03-07 |
| SK216692A3 (en) | 1994-12-07 |
| GR3020061T3 (en) | 1996-08-31 |
| DE4123248A1 (de) | 1993-01-14 |
| EP0523449A3 (en) | 1993-09-29 |
| IE922274A1 (en) | 1993-01-13 |
| SG48736A1 (en) | 1998-05-18 |
| ES2052492T1 (es) | 1994-07-16 |
| JPH05201882A (ja) | 1993-08-10 |
| HUT63634A (en) | 1993-09-28 |
| ATE138075T1 (de) | 1996-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI102379B (fi) | Uretaanisuojattuja aminohappo-N-karboksianhydridejä | |
| JP2579323B2 (ja) | ジアミン類の選択的アミジン化 | |
| CZ286877B6 (cs) | Redukční aminace aminokyseliny nebo derivátu aminokyseliny alfa-ketokyselinou nebo derivátem alfa-ketokyseliny | |
| AU2009301209B2 (en) | Pseudoproline dipeptides | |
| US20220089522A1 (en) | Method of preparing a don prodrug from l-glutamic acid | |
| US7612209B2 (en) | Pseudo proline dipeptides | |
| US5322931A (en) | Process for synthesizing peptides - fragment condensation | |
| An et al. | Solution-phase-peptide synthesis without purification of column chromatography and recrystallization by protecting amino acid esters with phosphinyl chloride | |
| JPH0381289A (ja) | 新規迅速ペプチドカップリング法 | |
| Hintermann et al. | Polylithiated β‐Peptides: like‐Selective C‐Terminal Alkylation of Boc‐β‐HVal‐β‐HAla‐β‐HLeu‐OMe | |
| Goodman et al. | The stereocontrolled synthesis of orthogonally protected (R)-α-methyltryptophan | |
| WO2024075813A1 (ja) | ジケトピペラジン化合物を用いるポリペプチド合成 | |
| US6639075B2 (en) | Lactam-aldehyde compound and process of preparing same | |
| DK149631B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af h-sar-lys-sar-gln-nh2 | |
| JPH09255666A (ja) | ピペラジンアミド化合物及びピペラジンアミド誘導体の製造方法 | |
| JPH04356482A (ja) | 加水分解活性を有する環状ジペプチド誘導体 | |
| JP2002145846A (ja) | アミノ酸フロリド誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100710 |