[go: up one dir, main page]

CZ284896A3 - Novel hydroxypyridinones, process of their preparation and pharmaceutical composition in which such hydroxypyridinones are comprised - Google Patents

Novel hydroxypyridinones, process of their preparation and pharmaceutical composition in which such hydroxypyridinones are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ284896A3
CZ284896A3 CZ962848A CZ284896A CZ284896A3 CZ 284896 A3 CZ284896 A3 CZ 284896A3 CZ 962848 A CZ962848 A CZ 962848A CZ 284896 A CZ284896 A CZ 284896A CZ 284896 A3 CZ284896 A3 CZ 284896A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
pyridin
hydroxy
substituted
benzyloxy
Prior art date
Application number
CZ962848A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Zbinden
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of CZ284896A3 publication Critical patent/CZ284896A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/04—Chelating agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Oblast technikv
Vynález se týká nových hydroxypyridinonů, způsobu . jejich přípravy a farmaceutických kompozic, které tyto hydroxypyridinony obsahují jako účinnou Látku.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
R znamená atom vodíku, atom halogenu, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxy-skupinu,(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, amino-skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou (nižší alkyUamino- nebo di(nižší alkyl)amino-skupinu, aminokarbonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou N-(nižší alkyl)aminokarbonylovou nebo N,N-di(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, kyano-skupinu, hydroxyskupinu, nitro-skupinu, tetrazolylovou skupinu nebo (nižší alkylen)dioxy-skupinu, která tvoří se skupinou b heterocyklický kruhový systém obsahující kyslík, R2 znamená atom vodíku, substituovanou nižší alkylovou skupinu nebo (nižší aLkyLen)hydroxy-skupinu,.substituovanou nebe nesubstituovanou (nižší alkylen)-(nižší alkoxy)-skupinu, (nižší alkylen)karboxy-skupinu, (nižší alkylen)karbonyL(nižší alkoxy)-skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou (nižší alkylen)aminovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou N-(nižší alkanoyl)(nižší alkylen)aminovou skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkylen)cvou skupinu, formyl(nižší alkylen)ovou skupinu, nebo tvoří společně s A a s ním spojenými atomy substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh obsahující kyslík- nebo tvoří společně s R^ a s ním spojenými atomy substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh obsahující kyslík, znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkylenovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou N-(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu nebo tvoří společně s R^ a s ním spojenými atomy substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh obsahující kyslík,
R^ znamená atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu nebo zbytek odštěpitelný za fyziologických podmínek,
A znamená substituovanou nebo nesubstituovanou methylenovou skupinu, karbonylovou skupinu nebo tvoří společně 3 R^ a s ním spojenými atomy substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh obsahující kyslík,
B znamená jednou nebo dvakrát substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo jednou nebo dvakrát substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, a jejich stereoizomerů, tautomerů a solí, zejména farmaceuticky přijatelných solí, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických kompozic, které tyto sloučeniny obsahují a použití těchto sloučenin k terapeutickému ošetření lidského nebo zvířecího těla nebo pro výronu farmaceutických kompozic.
Výše a dále uvedené obecné výrazy mají v rámci teto přihlášky vynálezu výhodně následující významy.
Atom halogenu znamená například atom chloru, atom bromu nebo atom fluoru, přičemž však může znamenat také atom jodu.
Předpona nižší označuje zbytek obsahující až 7 uhlíkových atomů, zejména až 4 uhlíkové atomy.
Alkylová a alkylenová skupina mají přímý nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec. Tyto skupiny jako takové, například tvořené nižší alkylovou skupinou, nebo jako součást jiných iskupin, jakými jsou například nižší alkoxy-skupina, (nižší alkyDaminová skupina, (nižší alkyl)aminokarbonylová skupina, (nižší alkylen)hydroxv-skupina, mohou být nesubstituované nebo substituované například halogenem, hydroxy-skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, přičemž tyto skupiny jsou výhodně nesubstituované nebo substituované hydroxy-skupinou.
Methylenová skupina může být nesubstituována nebo substituována, například nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxy-skupinou, přičemž tato skupina je výhodně nesubstituována nebo substituována hydroxy-skupinou.
Nižší alkylovou skupinou je například n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina, terč.butylová skupina, n-fenylová skupina, n-pentylová skupina, neopentyLová skupina, n-hexylová skupinanebo n-heptylová skupina, výhodně methylová skupina, ethylová skupina a n-propylová skupina.
Nižší alkoxy-skupinou je například n-propoxy-skupina,
- 3a isopropoxy-skupina, n-butoxy-skupina, isobutoxy-skupina, sek.butoxy-skupina, terč.butoxy-skupina, n-amyloxy-skupina, výhodně methoxy-skupina a ethoxy-skupina(Nižší aLkoxy)karbonylovou skupinou je například (nižší alkyl)-0-C(0)-skupina, například n-propoxykarbonyiová skupina, isopropoxykarbonylová skupina, n-butoxykarbonylová skupina, sek.butoxykarbonylová skupina, terc.butoxykarbonylová skupina, výhodně methoxykarbonylová skupina a ethoxykarbony Lová skupina.
(Nižší alkyl)amino-skupinou je například n-propylaminoskupina, n-butylamino-skupina, isopropylamino-skupina, isobutylamino-skupina, výhodně methylamino-skupina a ethylaminoskupina.
Di(nižší alky1)amino-skupinou je například dimethylamino-skupina, diethylamino-skupina, di-n-propylamino-skupina, n-butylamino-skupina, di-n-butylamino-skupina, n-propyL-n-butylamino-skupina, výhodně dimethylamino-skupina, diethylaminoskupina a methylethylamino-skupina.
Aminokarbonylová skupina znamená zbytek o
ti
-C-NHj
N-(Nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinou je například N-methylkarbamoylová skupina, N-ethylkarbamoylová skupina, N-n-propylkarbamoylová skupina, N-isopropylkarbamoylová skupina, výhodně N-methylkarbamoylová skupina a N-ethylkarbamoylová skupina.
N,N-Di(nižší alkylaminokarbonylová skupina znamená například N,N-dimethylkarbamoylovou skupinu, N,N-diethylkarbamoylovou skupinu, N-methyl-N-ethylkarbamoylovou skupinu, N,N4 di-n-propyLkarbamoyLovou skupinu, N-methyl-N-isopropylkarbamoylovou skupinu, výhodně N,N-dimethykarbamoylovou skupinu,
N,N-diethyLkarbamovlovou skupinu a N-methyl-N-ethyLkarbamoyLovou skupinu.
Nižší alkvlenová skupina jako taková nebo jako součást jiných skupin, jakými jsou například (nižší alkelen)dioxyskupina, (nižší alkylen)hydroxy-skupina, (nižší alkylen)aminová skupina, (nižší alkylen)karboxy-skupina nebo (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkylen)ová skupina, znamená skupinu -^CH2^n-' n znamená celé číslo od 1 do 7, výhodně od 1 do 4, například methylenovou skupinu, 1,2-ethylenovou skupinu, 1,3-propylenovou skupinu nebo 1,4-butylenovou skupinu.
(Nižší alkylen)dioxy-skupina znamená skupinu -O-(Cři-) -0-, kde n znamená celé číslo od 1 do 7, například methylendioxyskupinu, 1,2-ethylendioxy-skupinu, 1,3-n-propylendioxy-skupinu, výhodně methyler.dioxy-skupinu a 1 , 2-ethylendioxy-skupinu.
(Nižší alky Len) hydroxy-skupina znamená skupinu -Cí^) -OH, kde n znamená celé číslo od 1 do 7, výhodně od 1 do 4, například methyLenhydroxy-skupinu, ethylenhydroxy-skupinu, propylenhyaroxy-skupinu, zejména však ethylenhydroxy-skupinu a propylenhydroxy-skupinu.
(Nižší alkylen)(nižší alkoxy)-skupinou je (nižší alkylen) hydroxy-skupina etherifikovaná nižší alkylovou skupinou, například methoxymethylenová skupina, methoxyethylenová skupina, ethoxymethylenová skupina, ethoxyethylenová skupina, zejména ethoxyethylenová skupina, zatímco (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkylenová skupina je (nižší alkylen)hydroxy-skupina esterifikovaná nižší alkanoylovou skupinou, například acetoxyethylenová skupina, acetoxypropylenová skupina, výhodně acetoxyethylenová skupina.
(Nižší alkylen)karboxy-skupina znamená skupinu vzorce —(c:
o
II
C-CH ve kterém n znamená celé číslo od
Ic 7, výhodně od 1 do 4 , například methyienkarboxy-skupinu, ethylenkarboxy-skupinu, propylenkarboxy-skupinu, butylenkarboxy-skupinu, především methylenkarboxy-skupinu, ethylenkarboxy-skupinu nebo propylenkarboxy-skupinu, zatímco (nižší alkyLen)karbonyl(nižší alkoxy)-skupina znamená (nižší alkylen)karboxy-skupinu esteri fikova.nou nižší alkylovou skupinou, například imethylester ethylenkarboxylové kyseliny, ethylester ethylenkarboxylové kyseliny/ methylester propylenkarboxylové kyseliny, ethylester propylenkarboxylové kyseliny, methylester butylenkarboxylové kyseliny, ethylester butyLe.nkarbcxylové kyseliny, zejména ethylester ethylenkarboxylové kyseliny, ethylester propylenkarboxylové kyseliny nebo ethylester butylenkarboxvlové kyseliny.
(Nižší alkylen)aminová skupina znamená skupinu vzorce -(CH^)n”NH2' ve kterém n znamená celé :číslo od 1 do 7, výhodně od 1 do 4, například methylenaminovou skupinu, ethylenaminovou skupinu, propylenaminovou skupinu, butvlenaminovou skupinu, ale také zbytky, u kterých jsou jeden nebo dva atomy vodíku na dusíkovém atomu nahrazeny nižší alkylovou skupinou, výhodně zbytky, jakými jsou například N-methyl(nižší alkylen)· aminová skupina, N,N-dimethyl(nižší alkylen)aminová skupina, N-ethyl(nižší alkylen)aminová skupina, N,N-di(nižší alkylen)aminová skupina nebo N-methyl-N-ethyl(nižší alkylen)aminová skupina.
U N-(nižší aLkanoyi)-(nižší alkylen)aminového zbytku j jeden z atomu vodíku vázaných na dusíkový atom (nižší alkylen) aminové skupiny nahrazen nižším alkanoylovým zbytkem a znamená takto například acetamidoethylenovou skupinu, acetamidopropylenovou skupinu, zejména acetamidoethylenovou skupinu.
Nižší alkanoylovou skupinou je například acetylová skupina, propanoylová skupina nebo butanoylová skupina, avšak také formylová skupina.
Formyl(nižší alkylen)ová skupina znamená skupinu vzorce o
—(CHj)-C-H ve kterém n znamená celé číslo od 1 do 7, výhodně od 1 do 4, například ethylenaldehydovou skupinu, propylenaldehydovou skupinu, butylenaldehydovou skupinu, zejména ethylenaldehydovou skupinu.
(Nižší alkoxyJkarbonylová skupina znamená skupinu vzorce o
-C-0-(CH2)-CH3 ve kterém m znamená celé číslo od 0 do 6, výhodně od 0 do 3, zejména methyloxykarbonylovou skupinu.
Heterocyklické kruhy obsahující kyslík jsou nasycenými nebo nenasycenými kruhy s pěti až sedmi kruhovými čLeny, z nichž je alespoň jeden tvořen atomem kyslíku a ve kterých jsou případně jeden nebo více dalších heteroatomů, například atom dusíku, a znamenají například dioxolanový kruh, dioxanový kruh, oxazolový kruh nebo oxazinový kruh, přičemž jeden nebo více kruhových uhlíkových atomů mohou být oxidovány na karbonylovou skupinu a uvedené heterocyklické kruhy znamenají například dioxanonový kruh, oxazolonový kruh nebo oxazinonový kruh. Tyto kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované, zejména nesubstituované nebo substituované nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy-skupinou nebo hydroxy-skupinou.
Aralová skupina znamená například fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, která je substituována nebo nesubstituována. Arylovou skupinou je výhodně fenylová skupina, která je nesubstituována nebo substituována jedním nebo více, zejména jedním nebo dvěma substituenty, například nižší a.lkylovou skupinou, nižší aLkoxy-skupinou, hydroxy-skupinou, nitroskupinou, amino-skupinou, halogenem, trifluormethylovou skupinou, karboxy-skupinou, amino-skupinou nebo kyano-skupinou. Arylová skupina především znamená nesubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je substituována nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxy-skupinou, hydroxy-skupinou, halogenem nebo trifluormethylovou skupinou.
Heteroarylovou skupinou je aromatický zbytek obsahující 3 až 7, zejména 5 až 7 kruhových atomů, ve kterých je alespoň jedním kruhovým atomem heteroatom, například pyrrolylová skupina, furanylová skupina, thiofenylová skupina, pyridylová skupina, pyranylová skupina, pyrimidinylová skupina. Výhodná je azaheteroarylová skupina, což znamená, že alespoň jedním z kruhových atomů je atom dusíku. Azaheteroarylová skupina může obsahovat ještě další kruhové heteroatomy, například atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry. Potom tato skupina znamená například pyrrolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu. Heteroarylová skupina může být substituována nebo nesubstituována. Výhodná je heteroarylová skupina, která je nesubstituována nebo substituována jedním nebo více, zejména jedním nebo dvěma, substituenty, například nižší alkylovou skupinou, halogenem nebo trifluormethylovou skupinou. Heteroarylová skupina především znamená nesubstituovanou pyridylovou skupinu.
Zbytky, jakými jsou pyrrolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyrazinylová skupina, mohou být vázány přes kruhový dusíkový atom nebo přes kruhový uhlíkový atom, přičemž zbytky, jakými jsou pyridylová skupina nebo pyrimidinylová skupina jsou výhodně vázány přes uhlíkový atom.
Solemi sloučenin obecného vzorce I jsou zejména farma3 ceuticky použitelné soli, především soli s bázemi, jako jsou soli alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin, například sodné soli, draselné soli nebo horečnaté soli, farmaceuticky použitelné soli přechodových kovů, jakými jsou zinečnaté soli nebo soli mědi, nebo soli s amoniakem nebo s organickými aminy, jakými jsou cyklické aminy, jako mono-, di- nebo tri(nižš£ alkyDaminy, jako hydroxy(nižší alkyDaminy, například mono-, di- nebo trihydroxy(nižší alkyl)aminy, hydroxy(nižší alkyl)-(nižší alkyl)aminy nebo polyhydroxy(nižší alkyl)· aminy. Cyklickými aminy jsou například morfolin, thiomorfolin, piperidin nebo pyrrolidin. Jako mono(nižší alkyDaminy přichází v úvahu například ethyl- a terč.butylamin, jako di(nižší alkyDaminy přichází v úvahu například diethyl- a diisopropyl amin a jako tri(nižší alkyDaminy přichází v úvahu například trimethyl- a triethylamin. Odpovídajícími hydroxy(nižší alkyDaminy jsou například mono-, di- a triethanolamin. Hydroxy(nižší alkyl)-(nižší alkyDaminy jsou například N,Ndimethylamino- a N,N-diethylaminoethanol a jako polyhydroxy(nižší alkyl).amin přichází v úvahu například gluosamin. V dalších případech mohou být taká vytvořeny adiční soli s kyselinami, například se silnými anorganickými kyselinami, jakými jsou minerální kyseLiny, například kyselina sírová, s kyselinou fosforečnou nebo s kyselinou halogenovodíkovou, se silnými organickými kyselinami, jakými jsou (nižší alka)karboxylové kyseliny, například kyselina octová, případně nenasycené dikarboxylové kyseliny, například kyselina malonová, kyselina· maleinová nebo kyselina fumarová, nebo hydroxykarboxylové kyseliny, například kyselina vinná nebo kyselina citrónová, nebo se sulfonovými kyselinami, jakými jsou (nižší alkan)- nebo případně substituované benzensulfonové kyseliny, například methan- nebo p-roLuensulfonová kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce I se silnou kyselou skupinou, například s karbcxylovou skupinou, a básickou skupinou, například amino-skupinou, se mohou také vyskytovat ve formě vnitřních solí, t.zn. ve formě zwitterionu, anebo může být část molekuly ve formě vnitřní soli a další část molekuly může být ve formě normální soli. Solemi sloučenin obecného vzorce I mohou být také soli těchto sloučenin nevhodné pro farmaceutické účely, poněvadž takové soli mohou být například použity pro izolaci, popřípadě čistění volných sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich farmaceuticky použitelných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména výrazně váží trojmocné kovové ionty, obzvláště ionty železa (A.E.Martell a R.J.Motekaitis,Determination and Use of Stability Constants”, VCH Publishers,
New York 1992). Tyto sloučeniny jsou schopné, jak to bylo například prokázáno na zvířecím modelu za použití krys se žlučníkovým píštělem nemajících nadbytek železa v krvi (R.J.Bergeron a kol., J.Med.Chem.34, 2072-2078 (1991), G.F. Smith, W.H. McCurdy a H.Diehl, Anaiyst 77, 418-422(1952)) nebo s opicemi s přemírou železa v krvi (R.Bergeron a kol., Blood 81, 2166— 2173 (1993)) v dávkách od asi 50/Umol/kg, mezi jiným inhibovat ukládání pigmentů obsahujících železo a způsobit vylučování železa železa z organismu v případě, kdy již došlo k uložení uvedených pigmentů v organismu.
Při rozmanitých onemocněních teplokrevných živočichů, zejména lidí, dochází k vytvoření přebytku železa ve formě iontů trojmocného železa v krvi a k ukládání pigmentů obsahujících železo do tkání. K tomu dochází zejména při hemochromatóze, hemosideróze, cirhóze jater a při otravách sloučeninami železa. Dalšími nemocemi a chorobnými stavy lidského těla (jakož i těla dalších teplokrevných živočichů), při kterých dochází k nadměrnému zatížení organismu ionty trojmocného železa (ionta Fe^+), jsou například thalasémie , sideroachrestická anemie, aplastická anemie a další anemické formy, ve kterých hraje roli hemosideróza (t.zn. lokální nebo všeobecné zvýšení zásob železa v jinak nepoškozených tělesných tkáních). K tomuto typu patří také chorobné stavy, které se vyvíjejí u pacientů po opakovaných krevních transfuzích nebo dialyzačních ošetřeních při chybějící nebo poškozené funkci ledvin. Snížení hladiny trojmocného železa je také důležité při léčení onemocnění způsobených mikroorganismy závislými na trojmocném železe nebo parazity závislými na trojmocném železe, což má principiální důležitost nejen v humánní medicíně, například při léčení malárie, nýbrž také ve veterinární medicině. Komplexotvorné vazby také s ostatními trojmocnými kovy může být využito k vyloučení těchto kovů z organismu a to například k odstranění hliníku při dialyzoencefalopatii a osteomalacii, jakož i při Alzheimerově chorobě.
K těmto účelům se již dlouho terapeuticky používá Desferrioxamin B (H.Bickel, H.Keberle a E.Vischer, Helv.Acta 46, 1385-9/1963/). Jako nevýhoda tohoto přípravku se však ukazuje skutečnost, že Desferrioxamin a jeho soli vykazují při perorálním podání pouze nízkou nepostačující účinnost a všechny výše uvedené aplikační možnosti vyžadují parenterální způsob podání. Takto je například doporučována jako obzvláště účinná metoda spočívající v tom, že se účinná látka podává pomalou (8- až 12-hodinovou) subkutánní infuzí, což ale vyžaduje použití přenosného mechanického zařízení, jakým je infuzní stříkačka ovládaná elektrickým pohonem. Nehledě na zdlouhavost uvede né infuze je tento způsob podání spojen s relativně vysokými aplikačními náklady, což silně omezuje .jeho využití a zejména znemožňuje rozsáhlé využití při léčení thalasémie v zemích obklopujících Středozemní moře, v zemích středního východu,
Indie a v zemích jihovýchodní Asie, při celosvětovém léčení malárie a při léčení srpkovité anémie v afrických zemích. Tyto široce rozšířené choroby představují závažný problém pro zdraví v těchto .zemích a vedou ke snaze najít jednodušší a lacinější terapii pro uvedené nemoci, například za použití účinného perorálního přípravku.
Z patentového dokumentu GB 2 118 176 je známo, že perorální podání 1,2-dimethyl-3-hydroxypyrid-4-onu a jeho alkylových derivátů je schopno snížit přebytek železa ve tkáni.
Existují však jednoznačné indicie, že například výše uvedená Látka, která je také známa pod označením Deferripron, vykazuje zjevnou toxicitu a její podání může takto vést k vážným vedlejším příznakům. Kromě toho jsou takové látky schopné při podání překonat bariéru krev/mozek a vyvolat v mozku nežádoucí vedlejší účinky. Ve srovnání se známými sloučeninami se nové sloučeniny podle vynálezu ukazují nejen jako perorálně účinnější, nýbrž také jako dobře akceptovatelné organismem.
Vynález takto poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, které se vyznačují jak znamenitou perorální účinností, tak také dobrou snesitelností pro organismus a to dokonce při vysokých dávkách.
Vynález se obzvláště týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R.j znamená atom vodíku, atom halogenu, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu nebo (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, amino-skupinu, (nižší alkyl) amino-skupinu, di(nižší alkyl)amino-skupinu, aminokarbonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou N-(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu nebo N,N-di(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, kyano-skupinu, hydroxy-skupinu, nitroskupinu nebo (nižší alkylen)dioxy-skupinu, která se skupinou B tvoří heterocyklický kruhový systém obsahující kyslík,
R2 znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu nebo (nižší alkylen)hydroxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou (nižší alkyle)-(nižší alkoxy)-skupinu, (nižší alkylen)karboxyskupinu, nižší alkylen)karbonyl(nižší alkoxy-skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou (nižší alkylen)aminovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou N-(nižší aLkanoyl)(nižší alkylen)aminovou skupinu nebo tvoří společně s A a s ním spojenými atomy substituovaný nebonesubstituovaný hěterocyklý kruh obsahující kysík nebo tvoří společně s a s ním spojenými atomy substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh obsahující kyslík, znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkylen)ovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou (nižší alkyLen)aminokarbonylovou skupinu nebo tvoří společně s R£ a s ním spojenými atomy substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh obsahující kyslík,
R4 znamená atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, (nižší aikoxy)karbonyLovou skupinu nebo zbytek odštěpitelný za fyziologických podmínek,
A znamená substituovanou nebo nesubstituovanou methylenovou skupinu, karbonylovou skupinu nebo tvoří společně 5 R2 a s ním spojenými atomy substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh obsahující kyslík a
B znamená jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, a jejich stereoizomerů, tautomerů a farmaceuticky přijatelných solí.
Vynález se především týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém znamená atom vodíku, atom halogenu, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkoxy-skupinu, kyano-skupinu, hydroxy-skupinu nebo nitro-skupinu, znamená substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou (nižší alkyLen)hydroxy-skupinu nebo (nižší alkyien)aminovou skupinu nebo tvoří společně s A nesubstituovaný nasycený heterocyklický kruh obsahující kyslík,
R^ znamená atom vodíku,
R^ znamená atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu nebo zbytek odštšpitelný za fyziologických podmínek,
A znamená substituovanou nebo nesubstituovanou methylenovou skupinu, karbonylovou skupinu nebo tvoří společně s R2 a s ním spojenými atomy nesubstituovaný heterocyklický kruh obsahující kyslík a
B znamená jednou substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo jednou substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, a jejich stereoizomerů, tautomerů a farmaceuticky přijatelných solí.
V prvé řadě se vynález týká sloučenin obecného vzorce
I, ve kterém
R^ znamená atom vodíku, atom halogenu, nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu,
R2 znamená nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alky lovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou (nižší alkylen)hydroxy-skupinu nebo tvoří společně s A a s ním spojenými atomy nesubstituovaný heterocyklický kruh obsahující kyslík,
R^ a R4 znamenají atom vodíku,
A znamená substituovanou nebo nesubstituovanou methylenovou skupinu nebo tvoří společně s R^ a s ním spojenými atomy nesubstituovaný heterocyklický kruh obsahující kyslík a
B znamená jednou substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo jednou substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, a jejich stereoizomerů, tautomerů a farmaceuticky přijatelných solí.
Vynález se zejména týká specifických sloučenin a jejich solí popsaných v příkladech.
Vynález se obzvláště týká 3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)2- (hydroxyfenyImethyl)-1H-pyridin-4-onu, 3-hydroxy-1(2-hydroxy ethyl)-2-(4-methylbenzyl)-1H-pyridin-4-onu, 3-hydroxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2- (hydroxy-4-fluorfenylmethyl)-1H-pyridin-4-onu,
3- hydroxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-(4-fluorbenzyl)-1H-pyridin-4onu, 3-hydroxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxy-4-chlorfenylmetnyl)-1H-pyricin-4-onu a 3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(4chlorbenzyl)-1H-pyridin-4-onu a jejich stereoizomerů, tautomerů a farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny o sobě známým způsobem spočívajícím v tom, že se například sloučenina obecného vzorce II
ve kterém a B mají význam uvedený pro obecný vzorec I,
Z znamená nesubstituovanou nebo substituovanou methylenovou skupinu, přičemž případné substituenty mohou být v chránšnné formě, nebo karbonylovou skupinu a R^ má stejný význam jako R4 uvedený pro obecný vzorec I nebo případně znamená vhodnou ochrannou skupinu, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III
H2N- R2 (III) ve kterém R^ má význam uvedený pro obecný vzorec I, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
Rs
Z R.
(IV) ve kterém R,, R_ , i Z né vzorce I a II,
R.
, R_, B a Z mají významy tato sloučenina se uvedené pro obec
a) v případě, že je to žádoucí, převede současným odštěpením ochranné skupiny R^ a ochranné skupiny případně se nacházející na skupině Z na sloučeninu obecného vzorce I a v případě, že je to žádoucí se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo v případě, že je to žádoucí, se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a v př pádě, že je to žádoucí, se získaná volná sloučenina obecného vzorce I se solitvornými vlastnostmi převede na sůl, nebo
b) v případě, že je to žádoucí, převede po odštěpení ochranné skupiny R^ nebo ochranné skupiny případně se nacházející na skupině Z nejdříve na jinou chráněnou formu sloučeniny obecného vzorce I a v případě, že je to žádoucí, na chráněnou formu jiné sloučeniny obecného vzorce I a potom odštěpením zbývající ochranné skupiny převede na sloučeninu obecného vzor ce I a v případě, že je to žádoucí se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a v případě, že je to žádoucí se získaná sloučenina obecného vzorce I se solitvornými vlastnostmi převede na sůl.
V následujícím bližším popisu způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu mají obecné symboly až R. , A, B Z významy uvedené pro obecné vzorce I a II, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Uvedený způsob odpovídá o sobě známé reakci 3-hydroxypyran-4-onu s amoniakem nebo primárními aminy.
Ochranné skupiny, jejich zavedení a odštěpení jsou například popsány v J.F.W.McOmie, protective Groups in Organic Chemistry1’, Plenům Press, Londýn, New York, 1 973 a v Methoden der orga.nischen Chemie, Houben-Weyl, 4.vydání, sv. 15/1, Georg-Thieme-Verlac, Stuttgart 1974, jakož i v Theodora W.
Greene, Proteccive Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York 1981. Charakteristické pro tyto ochranné skupiny je to, že jsou snadno odštěpitelné, to znamená bez nežá doucích vedlejších reakcí, například solvolyticky, redukčně, fotolyticky nebo také za fyziologických podmínek.
Hydroxy-skupiny mohou být například ve formě lehce štěpitelné esterové nebo etherové skupiny, výhodně alkanoylnebo araikanoylesterové skupiny nebo cykloheteroalkyl-, aralkyl- nebo alkoxyalkyletherové skupiny, avšak také ve formě silylesterové nebo silyletherové skupiny, zejména jako acetylnebo benzoylester nebo jako tetrahydropyranyl-, benzyi- nebo methoxymethylether.
Reakce mezi pyranonem obecného vzorce II a aminem obecného vzorce III se provádí bez rozpouštědla nebo ve vhodném inertním polárním rozpouštědle, zejména v jednomocném nebo vícemocném alkoholu, například v nižších alkanolech nebo v (niší alkan)polyciech, jakými jsou methanol, propanol, isopropanol, glykoi, propandiol nebo především ethanol, ethylenglykol nebo diethylenglykol. Výhodný je přídavek báze, například terciárního aminu.
Reakce se provádí při okolní teplotě nebo při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě mezi okolní teplotou a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Reakční zeplota může být také v průběhu reakční doby zvýšena nebo snížena.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou novými sloučeninami a jako takové rovněž tvoří předmět vynálezu. Tyto sloučeniny mohou být připraveny o sobě známým způsobem reakcí kyseliny pyromekonové /CAS-Registry-Nr496-63-9/ nebo vhodného derivátu s odpovídajícím aryl- nebo heteroarylaldehydem a případně následným zavedením vhodných ochranných skupin a případně další derivatizací o sobě známými postupy.
Takto se sloučenina obecného vzorce II získá například tím, že se kyselina pyromekonová uvede v reakci s aldehydem obecného vzorce V
O
R-B-Č-H ve kterém R^ a B mají významy uvedené pro obecný vzorec I, o sobě známým způsobem v ethanolickém roztoku hydroxidu sodného, načež se případně zavedou vhodné ochranné skupiny, přičemž může být takto 3-hydroxy-funkce například etherifikována o sobě známým způsobem aralkylhelogenidem a exocyklicxá funkce může být chráněna cykloheteroalkyletherem.
Odštěpení ochranných skupin, které netvoří součást požadovaného finálního produktu obecného vzorce I, se provádí o sobě známým způsobem, například solvolýzou, zejména hydrolýzou, alkoholýzou nebo acidolýzou anebo redukcí, zejména hydrogenolýzou nebo chemickou redukcí, případně postupně nebo současně.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také převedeny na jiné sloučeniny obecného vzorce I.
Takto může .'být například sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A znamená hydroxymethylidenovou skupinu, oxidována na odpovídající karbonylovou sloučeninu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A znamená karbonylovou skupinu. Tato reakce se například provádí v inertním nepolárním rozpouštědle, jakým je halogen(nižší alkan), za přídavku bisalkansulfoxidu a komplexu pyridin-SO^.
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A znamená hydroxymethyl idenovou skupinu, může být také například redukovánana na odpovídající alkan, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A znamená methylenovou skupinu. Za tím účelem se uvedená sloučenina například nejdříve acyluje a potom še uvede v reakci s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, kterým je například palladium.
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém znamená hydroxyalkylenovou skupinu a A znamená hydroxymethylidenovou skupinu, může být o sobě známým způsobem, například v přítomnosti kyseliny, ;převedena na vnitřní ether, takže a A společně s atomy, se kterými jsou vázány, tvoří azaheterocyklickou skupinu obsahující kyslík.
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená hydroxyalkylenovou skupinu a R^ znamená karboxy-skupinu, může být o sobe známým způsobem, například.v přítomnosti kyseliny, převedena na vnitřní ester, takže R£ a R^ tvoří spoLečně s atomy, se kterými jsou vázány, azaheterocyklickou skupinu obsahující kyslík.
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R£ znamená (nižší aLkyLen)karboxy-skupinu a A znamená hydroxymethylidenovou skupinu, může být o sobě známým způsobem, například v přítomnosti kyseliny, převedena na vnitřní ester, takže R^ a A tvoří společně s atomy, se kterými jsou vázány, azaheterocyklickou skupinu obsahující kyslík.
V případě, že výchozí sloučeniny obecného vzorce I nebo jiné meziprodukty obsahují rušivé reakční skupiny, například karboxy-skupiny, hydroxy-skupiny nebo amino-skupiny, potom mohou být takové skupiny předběžně chráněny snadno odštěpitelnými ochrannými skupinami. Výhodně však může být pro reakci použit také vhodný meziprodukt obecného vzorce IV.
Za účelem zpracování získaných sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí a případně meziproduktů se používají obvyklé postupy, například solvolýza přebytečných reakčních složek, rekrystalizace, chromatografie, například rozdělovači, iontová nebo gelová chromatografie, rozdělení mezi organickou a anorganickou rozpouštědlovou fázi, jednoduchá nebo vícenásobná extrakce, zejména po okyselení nebo zvýšení bazicity nebo obsahu soli, vysušení nad hygroskopickými solemi nebo při zvýšené teplotě, případně za zavádění nebo předběžného zavedení proudu plynu, digesce, filtrace, promývání, rozpouštění, odpařování (případně za vakua nebo hlubokého vakua), destilace, srážení, odstředění, krystalizace, například získané sloučeniny ve formě oleje nebo z matečného louhu, přičemž může být také použito naočkování krystalizačního roztoku zárodečným krystalem finálního produktu, lyofilizace nebo kombinace dvou nebo více uvedených zpracovatelských kroků, které mohou být také opakovány, atd..
Výchozí látky a meziprodukty mohou být použity v čisté formě, například po zpracování, které bylo uvedeno v předcházejícím odstavci, nebo v částečně vyčištěné formě nebo také například ve formě surových produktů.
Sloučeniny podle vynálezu včetně jejich solí mohou být také získány ve formě hydrátů nebo solvátů nebo jejich krystaly mohou například obsahovat rozpouštědla použitá při krystali20 zaci.
Rozpouštědla a ředidly jsou například voda, alkoholy, například nižší alkanoly, jako methanol, ethanol, propanol nebo butanol, dioly, jako ;ethylenglykol, tri- nebo polyoly, jako glycerol nebo diethylenglykol, nebo arylalkoholv, jako fenol nebo benzylalkohol, amidy kyselin, například amidy karboxylových kyselin, jako Ν,Ν-dimethylformamid, nebo N,N-dimethylacetamid, amidy anorganických kyselin, jako triamid kyselí ny hexamethylfosforečné, ethery, například cyklické ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, acyklické ethery, jako diethylether nebo ethylenglykoldimethylether, halogenované uhlovodíky, jako halogen(nižší alkany, například methylenchlorid nebo chloroform, ketony, jako aceton, nitrily, jako acetonitril, estery, jako ethylester.kyseliny octové, bisalkansuloxidy, jako dimethylsulfoxid, dusíkaté heterocykly, jako Nmethylpyrrolidon nebo pyridin, uhlovodíky, například nižší alkany, jako hexan nebo heptan, nebo aromáty, jako benzen, toluen nebo xylen(y)' anebo směsi těchto rozpouštědel, přičemž se pro výše uvedené reakce a zpracovatelské stupně zvolí vždy příslušné vhodné rozpouštědlo.
Při způsobu podle vynálezu se výhodně použijí takové výchozí látky a meziprodukty a to ve volné formě nebo ve formě solí, které vedou ke sloučeninám obecného vzorce I, popřípadě k jejich solím, které byly výše uvedeny jako obzvláště výhodné. Nové výchozí látky a meziprodukty a to ve volné formě nebo ve formě soli pro přípravu sloučenin obecného vzorce I popřípadě jejich solí, jejich použití a způsob jejich přípravy rovněž tvoří předmět vynálezu.
Vynález, se týká také těch forem provedení způsobu podle vynálezu, při kterých se vychází ze sloučeniny, která se získá jako meziprodukt při při některém z reakčních stupňů způsobu, načež se provedou zbývající reakční stupně způsobu nebo při kterých se výchozí látka vytvoří za reakčních podmínek nebo se použije ve formě derivátu, například ve formě soli.
Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být připraveny o sobe známým způsobem. Takto se například získají adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami reakcí s vhodnou kyselinou nebo s vhodným iontomšničem a soli s bázemi se získají reakcí s vhodnou bází nebo s vhodným iontoměničem. Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být obvyklým způsobem převedeny na volné sloučeniny obecného vzorce I, přičemž adiční soli s kyselinami takto mohou být převedeny reakcí s vhodným bazickým činidlem nebo s vhodným iontoměničem a soli s bázemi mohou být takto převedeny reakcí s vhodnou kyselinou nebo s vhodným iontoměničem.
Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být také o sobě známým způsobem převedeny na jiné soli sloučenin obecného vzorce I, přičemž adiční soli s kyselinami mohou být například převedeny na jiné adiční soli s kyselinami například reakcí soli organické kyseliny, jakou je hydrochlorid, s vhodnou solí kovu, například se sodnou, barnatou nebo stříbrnou solí, jakou je například octan stříbrný, ve vhodném rozpouštědle, ve kterém je tvořící se organická sůl, například chlorid stříbrný, nerozpustná, čímž se tato sůl vyloučí z reakční směsi.
Podle způsobu provedení způsobu podle vynálezu, popřípadě podle zvolených reakčních podmínek mohou být sloučeniny se solitvornými vlastnostmi získány ve volné formě nebo ve formě solí.
Vzhledem k těsnému vztahu mezi sloučeninou obecného vzorce I ve volné formě a ve formě její soli je třeba v předcházejícím a následujícím textu rozumět pod volnou sloučeninou obecného vzorce I popřípadě pod její solí smysluplně a účelně také odpovídající soli, popřípadě volnou sloučeninu obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I včetně jejich solí soli22 tvorných sloučenin mohou být také získány ve formě jejich hydrátu nebo/a tyto sloučeniny obsahují další rozpouštědla, například rozpouštědla takto případně použitá ke krystaLizací sloučenin vyskytujících se v pevné formě.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou být podle volby výchozích Látek a pracovních postupů získány ve formě některého z možných izomerů, například stereoizomerů nebo tautomerů, nebo ve formě jejich směsi. Přitom je možné získat tyto látky získat jako čisté izomery, například jako čisté enantiomery, čisté diastereizomery nebo čisté tautomery Stejně mohou být tyto sloučeniny získány získány jako izomerní směsi, například racemáty nebo diastereoizomerní směsi. Způsobem podle vynálezu nebo jinak získané izomerní směsi sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli mohou být obvyklým způsobem rozděleny na jednotlivé složky, například na základě rozdílu fyzikálně-ohemických vlastností složek, přičemž to může být provedeno o sobě známým způsobem například frakční krystalizaci, destilací nebo/a chromatografií. Výhodně se izolují účinné izomery.
Vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzor ce I a jejich farmaceuticky použitelných solí k léčení nemocí, které způsobují přebytek železa v lidském nebo zvířecím těle nebo které jsou způsobeny přebytkem železa v lidském nebo zvířecím těle, výhodně ve formě farmaceuticky použitelných kompozic, zejména při způsobu terapeutického ošetření lidského těla, jakož i takového způsobu ošetření.
Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic, které obsahují jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jakož i způsobu jejich přípravy. U těchto farmaceutických kompozic se jedná o kompozice pro enterální, zejména perorální, dále rektální podání a o kompozice pro parenterální podání teplokrevným živočichům, převším lidem, přičemž farmakologicky účinná látka je zde pří23 tomna samotná nebo ve směsí s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami. Tyto farmaceutická kompozice obsahují (ve hmotnostních procentech) například asi 0,001 až 100 %, výhodně asi 0,1 až asi 100 % účinné látky.
Farmaceutickými kompozicemi pro enterální, popřípadě parenterální podání jsou například kompozice ve formě dávkovačích jednotek, jakými jsou dražé, tablety, dispergovatelné tablety, šumivé tablety, kapsle, suspendovateiné prášky, suspenze nebo čípky anebo ampule. Tyto galenické formy se připraví o sobě známým způsobem, například za použití konvenčních dražírovacích, směšovacích, granulačních nebo Lyofilizačních postupů. Takto mohou být farmaceutické kompozice pro peroráiní použití získány způsobem spočívajícím v tom, že se účinná látka smísí s pevnými nosiči, načež se získaná směs případně granuluje a získaná směs, popřípadě granulát se v případě, že je to žádoucí nebo nutné, '.zpracuje po přidání vhodných pomocných látek na tablety nebo na zrna dražé.
Vhodnými nosiči jsou zejména plniva, jako cukr, například laktóza, sacharóza, mannitol nebo sorbitol, celuiózové pre pařáty nebo/a fosforečnan vápenatý, například primární nebo sekundární fosforečnan vápenatý, dále pojivá, jako škrobový maz, za použití například kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulóža nebo polyvinylpyrrolidon, a v případě, že je to žádoucí, bubřidla, jako výše uvedené škroby, dále karboxymethylškrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar nebo kyselina algová nebo její soli, jako alginát sodný. Pomocnými látkami jsou především činidla regulující kluznost a maziva, například kyselina křemičitá, talek, kyselina stearová nebo její soli, jako stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé se opatří vhodnými povlaky, které jsou případně odolné proti působení žaludečních štáv, přičemž se k tomuto účelu používají koncentrované cukerné roztoky, které případně obsahují arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidon, polyethy24 lenglykol nebo/a oxid titaničitý, lakové roztoky za použití vhodných organických rozpouštědel nebo směsí takových rozpouš tědel nebo se pro výrobu povlaků odolných vůči působení žaludečních štáv používají roztoky vhodných celulózových přípravků, jakými jsou acetylcelulosoftaiát nebo hydroxypropylmethyl celulosoftalát. Tablety nebo povlaky dražé mohou obsahovat barviva nebo pigmenty, například pro identifikaci nebo označe ní různých dávek účinné látky.
Dispergovatelnými tabletami jsou tablety, které rychle se desintegrují v poměrně malém množství kapaliny, například . vody, a které případně obsahují aromatická činidla nebo látky pro zamaskování chuti účinné látky. Tyto tablety mohou být po užity pro perorální podání větších jednotkových dávek, u kterých je množství účinné dávky určené k podání tak veliké, že by již toto množství nebylo snadno spolknuteiné ve formě nedesintegrovatelné tablety a to zejména dětmi. Dalšími perorál ně použitelnými farmaceutickými aplikačními formami jsou zasouvatelné kapsle z želatiny, jakož i měkké, případně uzavřené kapsle z želatiny a změkčovadla, jakým je giycerol nebo sorbitol. Zasouvatelné kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granuláru, například ve směsi s plnivy, jakými jsou laktóza, pojivý, jakým je škrob, nebo/a mazivy, jakými jsou talek nebo stearát hořečnatý, a případně stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka obsažena ve vhodných tekutinách, jakými jsou oleje, parafinový olej nebo polyethylenglykc ly, a to v rozpuštěné nebo suspendované formě, přičemž mohou být přidány také stabilizátory.
Kromě toho přichází pro perorální podání také v úvahu suspendovatelné prášky, například prásky, které jsou označovány jako Powder in Bottle, zkráceně PI3, a pitné suspenze. V případě těchto aplikačních forem je účinná látka například smíšena s farmaceuticky použitelnými povrchově aktivními látkami, jakými jsou například laurylsulfát sodný nebo polysorbát, pomocnými suspendačními činidly, jakými jsou napři25 klad hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza nebo další činidla známá z dosavadního stavu techniky a popsaná například v Handbook of Pharmaceutical Excipients, látkami regulujícími pH, jakými jsou kyselina vinná, kyselina citrónová a jejich soli nebo USP-pufr, případně plnivy, jakým je například laktoza, a dalšími pomocnými látkami, a naplněna do vhodných zásobníků, jakými jsou výhodně lékovky nebo ampule. Bezprostředně před použitím se přidá určité množství vody a suspenze se připraví třepáním. Alternativně může být voda přidána již před naplněním uvedených zásobníků.
Jako rektálně aplikovatelné farmaceutické kompozice přichází v úvahu například čípky, které jsou tvořeny kombinací účinné látky s čípkovým základem. Jako čípkové základy jsou vhodné například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinický uhlovodík, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále mohou být použity také rektální želatinové kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky s vhodným základem. Jako základy přichází v tomto případě v úvahu například tekuté triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.
Pro parenterální podání se hodí především vodné roztoky účinné látky ve vodně-rozpustné formě, například ve formě soli rozpustné ve vodě, dále suspenze účinné látky, jakými jsou odpovádající olejové injekční suspenze, přičemž se používají vhodná lipofilní rozpouštědla nebo vehikula, jakými jsou oleje, například sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyloleát nebo triglyceridy, nebo vodné injekční suspenze, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například natriumkarboxymethylcelulóza, sorbitol nebo/a dextran, a případně také stabilizátory.
Použité dávky účinné látky mohou záviset na různých faktorech, jakými jsou účinnost a doba účinku účinné látky, závažnost léčené nemoci, popřípadě jejích příznaků, způsob podání, druh, pohlaví, věk, hmotnost nebo/a individuální stav teplokrevného živočicha, který je subjektem uvedeného léčení. Denní dávky se u perorálního podání pohybují mezi 10 a 120 mg/kg, zejména mezi 20 a asi 30 mg/kg a pro teplokrevného^živočicha s tšLesnou hmotností od asi 40 kg výhodně mezi asi 400 mg a asi 4800 mg, zejména asi 300 až asi 3200 mg, přičemž se tato denní dávka výhodně rozdělí na 2 až 12 dílčích dávek.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně definován formulací patentových nároků. V těchto příkladech výraz dimethylformamid označuje Ν,Ν-dimethylformamid, výraz ethylacetát označuje ethylester kyseLiny octové, výraz ether označuje diethylether, výraz kyselina chlorovodíková označuje vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a výraz hydroxid sodný označuje vodný roztok hydroxidu sodného.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3- Hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin4- on
12,37 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin-4-onu se rozpustí ve 200 ml methanolu a získaný roztok se hydrogenuje v přítomnosti 1,2 g 5% palladia na uhlí až do okamžiku, kdy je dosaženo spotřeby 1 molu vodíku/mol eduktu. Hydrogenační katalyzátore se potom odfiltruje a filtrát se odpaří v rotační odparce k suchu. Po rekrystalizaci z methanolu se získá 3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-2(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů .
Teplota tání: 193-200 °C.
Použitá výchozí Látka může být získána například následujícím způsobem.
a) 3-3enzyLoxy-2-(hydroxyfenyImethy1)pyran-4-on
29,5 g 3-hydroxy-2-(hydroxyfenyImethyl)pyran-4-onu (popsán v: 3Ξ 651427/CAS-Nr.:4940-15-2/) a 40 g práškového uhličitanu draselného se za míchání přidá k 210 ml dimethylformamidu. Ke směsi se přidá 24,3 g benzylbromidu a získaná suspenze se míchá po dobu 18 hodin při okolní teplotě. Za účelem zpracování reakční směsi se tato směs nalije do 1000 ml vody a získaná směs se dvakrát extrahuje vždy 300 ml ethylacetátu. Organické fáze se čtyřikrát promyjí vždy 50 ml vody, sloučí a vysuší nad síranem hořečnatým. Sušící činidlo se potom odfiltruje a filtrát se odpaří v rotační odparce. Zbytek se rozmíchá s diethyletherem a odfiltruje. Po vysušení se získá 3-benzyloxy-2-(hydroxyfenyImethyl)pyran-4-on ve formě světležlutých krystalů.
Teplota tání: 121-122 °C.
b ) 3-Senzyloxy-2-/fenyi-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-on
23,1 g 3-benzyloxy-2-(hydroxyfenyImethyl)pyran-4-onu se přidá k 250 ml dichlormethanu a 10 ml 3,4-dihydro-2H-pyranu /CAS-Nr.: 11 0-87-2/. Po přidání 0,1 g kyseliny paratoluensulfonové se získaná směs míchá po dobu 5 hodin při okolní teplotě. Získaný roztok se jednou promyje zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vodou. Potom se provede vysušení nad síranem hořečnatým a filtrace. Po odpaření se získá 3-benzyloxy-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran4-on ve formě nažloutlé krystalické diastereoizomerní směsi. Teplota tání: 115-116,5 °C.
c) 3-BenzyLoxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-on
11,8 g 3-benzyloxy-2-/fenyl (tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-onu se společně s 10 ml eťnanolaminu ve 100 ml ethanolu zahřívá po dobu 26 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Za účelem zpracování reakční směsi se odežene ethanol v rotační odparce. Zbytek se vyjme 200 ml ethylacetátu a třikrát promyje vždy 50 ml vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a filtrát se odpaří v rotační odparce k suchu. Jako zbytek se získá 3-benzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl) -2-/fenyl (tetrahydropyran-2-yloxy) methyl,/-1 H-pyridin4-on ve formě hnědé pryskyřice, tvořené diastereoizomerní směsí.
Hodnota R^: 0,2 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
d) 3-Benzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl )-2-(hydroxyfenylmethy1)1-H-pyridin-4-on
3,39 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-onu se zahřívá ve 40 ml ethanolu a 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové po dobu 3 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Za účelem zpracování reakční směsi se ethanol odežene v rotační odparce. Zbytek se zředí 50 ml vody a převrství 10 ml ethylacetátu. Za míchání se potom přidá 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliči tanu sodného. Vyloučený produkt se odfiltruje a promyje vodou a ethylacetátem. Po vysušení zbyde 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 191,5-192,5 °C.
Příklad 2
2-Benzyl-3-hydroxy-1 -(2-hydroxyethy1)-1H-pyridin-4-on
2,14 g 3-benzyloxy-1 -( 2-hydroxyethyl)-2-(hydroxyfenyl29 methyl)-1H-pyridin-4-onu (příklad Id) se hydrogenuje ve 200 ml methanolu v přítomnosti 0,5 g 5% palladia na uhlí za normálního tlaku při teplotě 50 °C a to až do okamžiku, kdy je spotřeba vodíku 2 moly/mol eduktu. Hydrogenační katalyzátor se potom odfiltruje a filtrát se odpaří v rotační odparce. Zbytek se rekrystalizuje z ethanolu, přičemž se získá 2-benzyl-3-hydroxy1- (2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 228-230 °C.
Stejný produkt může být získán následujícím způsobem.
0,915 g 2-benzyl-3-hydroxy-1-(2-acetoxyethyl)-1H-pyridin-4-onu (příklad 42) se míchá ve směsi tvořené 2 ml 2N hydroxidu sodného a 10 ml ethanolu po dobu 24 hodin při okolní teplotě. Potom se přidají 2 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě. Provede se filtrace a promytí chladným ethanolem. Po vysušení se získá
2- benzyl-3-hydroxy-1 -{2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-onu.
Příklad 3 —/(4-Fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-hydroxy-1 -(2-hydroxyethyl)-1Hpyridin-4-on
1,72 g 2-/(4-fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-benzyloxy-1(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-onu se hydrogenuje způsobem, který je analogický s postupem podle příkladu 1, přičemž se získá 2-/( 4-fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-hydroxy-1 -(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 180-185 °C, krystalizační přechod, potom teplota tání: 200-203 °C.
Výchozí látka může být například získána násLedujícím způsobem.
a) 2-/( 4-fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-hydroxypyran-4-on
5,6 g kyseliny pyromekonové (3-hydroxypyran-4-on) /CAS-Nr.:496-63-9/ se za míchání rozpustí v 10 ml vody a 24,5 ml 2N hydroxidu sodného a to při okolní teplotě. Přidá se
6,33 g 4-fluorbenzaldehydu a 25 ml ethanolu a získaná směs se míchá po dobu 13 hodin při okolní teplotě. Za účelem zpracová ní reakční směsi se ethanol odežene v rotační odparce a zbylý vodný roztok se neutralizuje přidáním 24,5 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Vykrystalizovaný produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 2-/(4-fluorfenyl)hydroxymethyl/·
3- hydroxypyran-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 154-156 °C.
b) 2-/(4-Fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-benzyloxypyran-4-on
Z 9 g 2-/( 4-fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-hydroxypyran4- onu se reakcí s benzylbromidem v dimethylformamidu a v přítomnosti uhličitanu draselného provedenou analogicky jako v příkladu la získá 2-/(4-fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-benzyloxypyran-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 117-117,5 °C.
c) 3-Benzyioxy-2-/(4-fluorfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyi/pyran-4-on
Z 10,8 g 2-/(4-fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-benzyloxypyran-4-onu se získá reakcí s 3,4-dihydro-2H-pyranem provedenou analogicky jako v příkladu 1b 3-benzyloxy-2-/(4-fluorfenyl )-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-on ve formě krystalické diastereoizomerní směsi.
Teplota tání: 104-107 °C.
d) 3-Benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/(4-fluorfenyl)- (tetra hydropyran-2-yloxyImethyl/-1H-pyridin-4-on
4,1 g 3-benzyloxy-2-/(4-fluorfenyl)-(tetrahydropyran2-yloxy)methyl/pyran-4-onu se zahřívá ve 40 ml ethanolu a 8 ml ethanolaminu po dobu 24 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zpracování provedeném analogicky jako v příkladu 1c se získá 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/(4-fluorfenyl)(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-on ve formě křehké pryskyřice.
Hodnota R-: 0,15 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethanolu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:9).
e) 2-/(4-Fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-on
13,7 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyL)—2—/(4-fluorfenyl)(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-onu se zahřívá ve 150 mi ethanolu a 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkové po dobu 3 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Za účelem zpracování reakční směsi se ethanol odežene v rotační odparce. Zbytek se zředí 50 ml vody a převrství 50 ml ethylacetátu. Za míchání se přidá 50 ml 2N hydroxidu sodného. Vyloučený produkt se odfiltruje a promyje ethylacetátem. Po vysušení zbyde 2-/(4fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-benzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl)-1Hpyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 187—187,5 °C.
Příklad 4
3-Hydroxy-1-methyl-2-(hydroxyfenyImethyl)-1H-pyridin-4-on
0,643 g 3-benzyloxy-1-methyl-2-(hydroxyfenylmethyl)-1Hpyridin-4-onu se hydrogenuje ve 25 ml methanolu v přítomnosti 0,1 g 5% palladia na uhlí za normálního tlaku a při okolní teplotě až do okamžiku, kdy je dosaženo spotřeby 1 molu vodíku na 1 mol eduktu. Po odstranění hydrogenačního katalyzátoru a rekrystalizaci z methanolu se získá 3-hydroxy-1-methyl-2-(hydroxyfenvlmethyl)-1H-pyridin-4-on.
Teplota tání: 210-213 °C.
Výchozí látka může být například získána následujícím způsobem.
a) 3-Benzyloxy-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyL/1-methyl-1H-pyridin-4-on
4,6 g 3-benzyloxy-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-onu (příklad lb) se přidá k 50 ml 30% roztoku methylaminu v ethanolu, načež se získaná směs ponechá stát v uzavřené nádobě po dobu 96 hodin. Za účelem zpracování reakční směsi se směs odpaří v rotační odparce do sucha. Takto se získá surová diastereoizomerní směs 3-benzyloxy-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-onu.
Hodnota : 0,2 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1)
b) 3-Benzyloxy-1-methyl-2-(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin4-on
Ze 4,1 g 3-benzyloxy-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-onu se analogicky jako v příkladu 1d získá 3-benzyloxy-1-methyl-2-(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin4-on ve formě světležlutých krystalů.
Teplota tání: 181,5-183,5 °C.
Příklad 5
2-Benzoyl-3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-lH-pyridin-4-on
0,95 g 2-benzoyl-1-(2-benzyloxyethyl)-1H-pyridin-4-onu se hydrogenuje v methanolu při normálním tlaku a okolní teplotě až do okamžiku, kdy je dosaženo spotřeby 2 molů vodíku na mol eduktu. Po odstranění hydrogenačního katalyzátoru se filtrát odpaří v rotační odparce a zbytek se chromatografuje na 20 g silikagelu. Jako eluční soustava přitom slouží směs ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 95:5. Při objemu jed33 notlivých frakcí 17 ml produkt eluuje ve frakcích 6 až 20.
Po rekrystalizací z ethanolu se získá 2-benzoyl-3-hydroxy-1(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 195-200 °C.
Výchozí látka může být například připravena následujícím způsobem.
a) 3-3enzyloxy-1-(2-benzyloxyethyl)-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-on
3,39 g 3-benzyloxy-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/oyran-4-onu (příklad 1b) se společně s 5 ml 2-benzyloxyethylaminu míchá ve 25 ml diethylglykolu po dobu 26 hodin při teplotě 120 °C. Za účelem zpracování se směs zředí 300 ml vody a dvakrát extrahuje 100 ml ethylacetátu. Organické fáze se třikrát promyjí vždy 50 ml vody. Organické fáze se potom sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a filtrát se po filtraci odpaří k suchu v rotační odparce. Získaný zbytek se chromatografuje na 260 g silikagelu. Jako eluční soustava se přitom použije směs ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 98:2. Při objemu jímaných frakcí 140 ml je produkt obsažen ve frakcích eluátu 11 až 24. Takto se získá 3-benzyloxy-1-(2-benzyloxyethyl )-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin4-on ve formě žluté čiré pryskyřice, tvořené diastereoizomerní směsí.
Hodnota R^: 0,31 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 95:5).
b) 3-Benzyloxyethyl)-2-(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin4-on
2,65 g 3-benzyloxy-1-(2-benzyloxyethyl)-2-/fenyl/tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-onu se zahřívá ve 25 ml ethanolu a 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové po dobu 3 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po odehnání ethanolu v rotační odparce se zbylý vodný roztok neutralizuje přebytkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučený produkt se dvakrát extrahuje 50 mi ethylacetátu. Organické fáze se dvakrát promyjí vždy 20 ml vody. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a filtrát se odpaří k suchu v rotační odparce. Získaný zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 3-benzyloxy-1-(2-benzyloxyethyl)-2-(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě nažloutlých krystalů.
Teplota tání: 154-155 °C.
c ) 2-Ββηζον1-3'-·5βηζγ1οχν-1 - ( 2-benzyloxyethyl) -1 H-pyridin4-on
1.79 g 3-benzyloxy-1-(2-benzyloxyethyl)-2-(hydroxyfenyl t
methyl)-IH-pyridin-4-onu se zavede do 20 ml dichlormethanu a 5 ml dimethylsulfoxidu. Přidá se 3,5 ml triethylaminu a směs se ochladí na ledové lázni na vnitřní teplotu 3 až 5 °C. Nyní se přidá 2,53 g komplexu pyridin-SO^ (CAS-Nr.:26412-87-3/ a směs se opětovně ponechá ohřát na okolní teplotu. Po 18 hodinách míchání při okolní teplotě se směs dvakrát vytřepe do vody, organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltru je a odpaří k suchu v rotační odparce. Získaný zbytek se chromatografuje na siLikagelu. Jako eluční soustava se přitom použije směs ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 95:5. Získá se 2-benzoyl-3-benzyloxy-1-{2-benzyloxyethyl)-1H-pyridin 4-on ve formě žlutého hutného oleje.
Hodnota : Q,18 (silikagel, eLuční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 95:5) .
Příklad 6
3-Hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxypyridin-3-ylmethyl)35
1H-pyridin-4-on
0,6 g 3-benzyloxy-1 -( 2-hydroxyethy1)-2-(hydroxypyridin3-ylmethyl) -1 H-pyridin-4-onu se hydrogenuje ve 20 ml methanolu při okolní teplotě a za normálního tlaku až do okamžiku, kdy je dosaženo spotřeny 1 molu vodíku na mol eduktu. Hydrogenační katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se rekrystalizuje z methanolu. Tímto způsobem se získá
3- hydroxy-1 -(2-hydroxyethy1)-2-(hydroxypyridin-3-ylmethyl)1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 189-190,5 °C.
Výchozí látka 'může být připravena například následujícím způsobem.
a) 2-(Hydroxypyridin-3-ylmethyl)-3-hydroxypyran-4-on
5.6 g kyseliny pyromekonové se rozpustí v 11 ml· vody a 23,7 ml 2N hydroxidu sodného při okolní teplotě a za míchání K získanému roztoku se přidá 5,52 g pyridin-3-karbaldehydu /CAS-Nr.:500-22-1/ a získaná směs se míchá po dobu 18 hodin při okolní teplotě. Směs se potom neutralizuje přidáním 23,7 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a získaná suspenze krystalů se chladí na ledové lázni po dobu 2 hodin. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí malým množstvím chladné vody. Po vysušení se získá 2-(hydroxypyridin-3-ylmethyl)-3-hydroxypyran4- on ve formě světležlutých krystalů.
Teplota tání: 176-180 (za rozkladu).
b) 3-Benzyloxy-2-(hydroxypyridin-3-ylmethyl)pyran-4-on
10.6 g 2-(hydroxypyridin-3-ylmethyl)-3-hydroxypyran4-onu a 14 g uhličitanu draselného se přelije 60 ml dimethylformamidu. Získaná směs se míchá na ledové lázni, načež se ke směsi přidá 8,27 g benzylbromidu. Po 6 hodinách míchání na ledové lázni se reakční směs ponechá ohřát na okolní teplotu, načež se ještě míchá po dobu 16 hodin. Směs se nalije na 500 ml vody a extrahuje dvakrát vždy 100 ml ethylacetátu. Organické fáze se čtyřikrát promyjí vždy 50 mi vody. Organické fáze se potom sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým zfiltrují a filtrát se odpaří k suchu v rotační odparce. Zbytek se potom chromatografuje na 300 g silikagelu. Jako eluční soustava přitom slouží směs ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 95:5. Získá se 3-benzyloxy-2-(hydroxypyridin-3-ylmethyl)pyran-4-on ve formě žluté křehké pěny.
Hodnota R^: 0,4 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
c) 3-3enzyloxy-2-/pyridin-3-yl-(tetrahydropyran-2-yioxy)methylpyran-4-on
7,39 g 3-benzyloxy-2-(hydroxypyridin-3-ylmethyl)pyran4-onu se rozpustí v 75 ml dichlormethanu a 4,3 ml 3,4-di’nydro-2H-pyranu. Přidá se 5 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru (5N) a směs se ponechá stát při okolní teplotě po dobu 48 hodin. Směs se potom jednou vytřepe do 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy do 20 ml vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Jako zbytek se získá 3-benzyloxy-2-/pyridin-3-yl(tetrahydropyran-2-yloxy)methy1/pyran-4-on ve formě žluté pryskyřice, tvořené diastereoizomerní směsí.
Hodnota R^: 0,42 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
d) 3-Benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/pyridin-3-vl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl-1H-pyridin-4-on
4,3 g 3-benzyloxy-2-/Pyridin-3-yl(tetrahydropyran-2yloxy)methylpyran-4-onu se společně s 5 ml ethanolaminu zahří37 vá v 50 ml ethanolu po dobu 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ethanol odežene v rotační odparce. Po zpracování, které je analogické jako v příkladu 1c, se získá 3-benzyLoxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/pyridin-3-vl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-on ve formě žluté nepodájné pryskyřice, tvořené diastereoizomerní směsí. Hodnota Rc: 0,4’ (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 4:1).
e) 3-benzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxypyridin-3ylmethyl)-1H-pyridin-4-on
2,7 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/pyridin-3-yl(tatrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-onu se zahřívá ve směsi 12 ml ethanolu a 12 ml 2N kyseliny chlorovodíkové po dobu 3 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Ethanol se odežene v rotační odparce a zbylý vodný roztok se neutralizuje přidáním přebytku vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučený produkt se dvakrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Organické fáze se dvakrát promyjí vždy 20 ml vody. Organické fáze se potom sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a filtrát se po filtraci odpaří k suchu v rotační odparce. Po rekrystalizaci z dichlormethanu se získá 3-benzyloxy- 1 -(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxypyridin-3-ylmethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 182-183 °C.
Příklad 7
3- Hydroxy-2-(hydroxypyridin-3-ylmethyl)-1-methyl-1H-pyridin4- on
1,34 g 3-benzyloxy-2-(hydroxypyridin-3-ylmethyl)-1methyl-1H-pyridin-4-onu se hydrogenuje ve 30 ml methanolu v pří tomnosti 0,13 g 5% paLLadia na uhlí při okolní teplotě a za
- 38,normálního tlaku až do okamžiku, kdy se dosáhne spotřeby 1 molu vodíku na mol Eduktu. Po odstranění hydrogenačního katalyzátoru a rekrystalizací ze směsi methanolu a vody se získá 3-hydroxy-2-( hydroxypyridin-3-ylethyl) - 1 -methyl- 1 H-pyridin-4-onu ve formě monohydrátu.
Teplota tání: 275—220 °C.
Výchozí látka může být připravena například následujícím zoůsobem.
a) 3-Benzvloxy-1-methyl-2-/pyridin-3-yl(tetrahydropyran2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-on
Ke 2 g 3-benzyíoxy-2-/pyridin-3-yl(tetrahydropyran-2yloxy)methyl/pyran-4-onu (příklad 6c) se přidá 13 mi ethanolu a 13 ml 30% rozcoku methylaminu v ethanolu. Získaná směs se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 40 °C a potom ještě po dobu 24 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Za účelem zpracování reakční směsi se reakční směs odpaří k suchu v rotační odparce. Zbytek se potom chromatografuje na 75 g silikagelu. Jako eluční soustava se přitom použije směs ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 6:1. Získá se takto 3benzyloxy-1-methvl-2-(pyridin-3-yl(tetcahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-on ve formě žluté pěny, tvořené diastereoizomerní směsí.
Hodnota : 0,09 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 6:1).
b) 3-Benzyloxy-2-(hydroxypyridin-3-ylmethyl)-1-methyl1-H-pyridin-4-on
2,45 g 3-benzyloxy-1-methyl-2-/pyridin-3-yl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-onu se ponechá stát ve směsi 10 ml ethanolu a 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové při okolní teplotě. Ethanol se potom odežene v rotační odparce a zbylý vodný roztok se neutralizuje přidáním přebytku vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučený produkt se dvakrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Organické fáze se dvakrát promyjí vždy 20 ml vody. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a filtrát se odpaří k suchu v rotační odparce. Po rekrystalizaci z ethylacetátu se získá
3- benzyíoxy-2-(hydroxypyridin-3-ylmethyl)-1-methyl-1H-pyridin4- on ve formě světležlutých krystalů.
Teplota tání: 169-174 °C.
Příklad 8
Kyselina 4-/3-hydroxy-2-(hydroxyfenyLmethyL)-4-oxo-4H-pyridin1-yl/máselná
K kyseliny 4-/3-benzyloxy-2-(hydroxyfenylmethyl)-4-oxo4H-pyridin-1-yl/máselné se katalytickou hydrogenací provedenou analogicky jako v příkladu 1 po rekrystalizaci z měthanolu: získá kyselina 4-/3-hydroxy-2-(hydroxyfenylmethyl)-4-oxo-4Hpyridin-1-yl/másalná ve formě načervenalých krystalů:
Teplota tání: 192-195 °C.
Výchozí látka může být například připravena následujícím způsobem.
a) Kyselina 4-/3-benzyloxy-4-oxo-2-/fenyLtetrahydropyran2-yloxy)methyl/-4H-pyridin-1-yl/máselná
2,5 g 3-benzyloxy-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-onu (příklad 1 b) a 2,57 g kyseliny 4-aminomáselné /CAS-Nr.:56-12-2/ se míchá ve směsi 10 ml tributylaminu a 5 ml ethylenglykolu po dobu 12 hodin při teplotě 120 °C.
Směs se potom nalije na 100 ml vody a pH směsi se nastaví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 5. Vyloučený produkt se dvakrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Organické fáze se dvakrát promyjí vždy 20 ml vody. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltrují a filtrát se odpaří k suchu v rotační odparce. Po rekrystalizaci z ethyl acetátu se získá kyselina 4-/3-benzyloxy-4-oxo-2-/fenyltětrahydropyran-2-yloxy)methyl/-4H-pyridin-1-yl/máselná ve formě diastereoizomerní směsi. Produkt má formu bezbarvých krystalů. Teplota tání: 205-210 °C.
b) Kyselina 4-/3-benzyloxy-2-(hydroxyfenylmethyl)-4-oxo4H-pyridin-1-yl/máselná
0,95 g kyseliny 4-/3-benzyloxy-4-oxo-2-/fenyltetrahydropyran-2-yloxy)'methyl/-4H-pyridin-1-yl/máselné se zahřívá ve směsi 10 ml ethanolu a 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové po dobu 3 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přidá se 15 ml 2N hydroxidu sodného a ethanol se odežene v rotační odparce. Zbylý roztok se zředí 50 ml vody a dvakrát vyjme vždy 50 ml ethylacetátu. Ethylacetátové fáze se vylijí. Vodná alkalická fáze se okyselí 6 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a vyloučený produkt se dvakrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Organické fáze se dvakrát promyjí vždy 20 ml vody. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltrují a filtrát se odpaří k suchu v rotační odparce. Po rekrystalizaci z ethanolu se získá kyselina 4-/3-benzyloxy-2-(hydroxyfenylmethyl)-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/máselná ve formě bezbarvých krystalů..
Teplota tání: 205-210 °C.
Příklad 9
Kyselina 4-(2-benzyl-3-hydroxy-4-oxo-4H-pyridin-1-yl)máselná
1,2 g kyseliny 4-/2-(acetoxyfenylmethyl)-3-benzyloxy4-oxo-4H-pyridin-1-yl/máselné se hydrogenuje analogicky jako v příkladu 2, načež se po rekrystalizaci z ethanolu získá kyselina 4-(2-benzyl-3-hydroxy-4-oxo-4H-pyridin-1-yl)máselná ve formě béžové zbarvených krystalů.
Teplota tání: 170-172 °C.
Výchozí látka může být připravena například následujícím zoůsobem.
a) Kyselina 4-/2-(acetoxyfenyImethy1)-3-benzyloxy-4-oxo4H-pyridi.n-1 -yi/máselná
1,28 g kyseLiny 4-/3-benzyloxy-2-(hydroxyfenylmethyl)-4oxo-4H-pyridin-1-yl/máselné (příklad 8b) se při okolní teplotě suspenduje v 60 ml dichlormethanu. Potom se k suspenzi přidá
1,1 ml pyridinu a 0,48 ml acetanhydridu. Po přidání 0,05 g 4-dimethyLaminopvridinu /CAS-Nr.:1122-58-3/ se reakční směs míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Za účelem zpracování reakční směsi se směs promyje jednou 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a třikrát vždy 10 ml vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje. Filtrát se odpaří v rotační odparce. Získá se kyselina 4-/2-(acetoxyfenylmethyl)-3-benzyloxy-4-oxo-4H-oyridin-1-yl/máselná ve formě béžové zbarvené amorfní pěny.
Hodnota Rc: 0,22 (silikagel, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 4:1).
Příklad 10
3-Hydroxy-1-/2-(2-hydroxyethoxy)ethy1/-2-(hydroxyfenylmethyl)1H-pyridin-4-on
Z 2,04 3-benzyloxy-1-/2-(2-hydroxyethoxy)ethyl/-2-(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin-4-onu se získá analogicky jako v příkladu 1 3-hydroxy-1-/2-(2-hydroxyethoxy)ethyl/-2-(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání: 157-159 °C.
Výchozí látka může být připravena například následují cím způsobem.
a) 3-BenzyLoxy-1-/2-(2-hydroxyethoxy)ethyl/-2-/fenyltetrahydropyran-2-yloxy)-methyl/-1H-pyridin-4-on
Z 3-benzyloxy-2-/fenyL (-tet rahydropyran-2-yloxy)methy1/pyran-4-onu (příklad 1b) se analogicky jako v příklade 1c získá 3-benzyloxy - 1-/2-( 2-hydroxyethoxy ) ethyl,'-2-/fenyl (tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-on vs formě diastereoizomerní směsi.
Hodnota : 0,08 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylesteru a ethanolu v objemovém poměru 6:1).
b) 3-Benzyloxy-1-/2-(2-hydroxyethoxy)ethyl/-2-(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin-4-on
Z 2,8 g 3-benzyloxy-1-/2-(2-hydroxyethoxy)ethyl/-2/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-onu se analogicky jako v příkladu 1d získá 3-benzyloxy-1-/2-(2-hydroxyethoxy )ethyl/-2-( hydroxyfenylmethyl ) -1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 151-152 °C.
Příklad 11
3-Hydroxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-/hydroxy-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)methyl/1H-pyridin-4-on
1,1 g 3-'oenzyloxy-2-/( 4-benzyloxy-3-methoxyfenyL)hydroxymethyl/-1-(2-hvdroxyethyL)-1H-pyridin-4-onu se hydrogenuje v 50 ml methanolu v přítomnosti 0,2 g 5% palladia na uhlí za normálního tlaku a při okolní teplotě až do okamžiku, kdy je dosaženo spotřeby 2 molů vodíku na mol eduktu. Po odstranění hydrogenačního katalyzátoru a rekrystalizaci z ethanolu se získá 3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/hydroxy-(4-hydroxv-3methoxyfenyl)methyl·/-1H-pyridin-4-on.
Teplota tání: 179-190 °C.
Výchozí látka může být připravena například následujícím způsobem.
a) 2-/(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)hydroxymethyl/-3-hydroxypyran-4-on
Z 3,36 g kyseliny pyromekonové a 7,27 g 3-methoxy-4benzyloxybenzaldehydu se získá analogicky jako v příkladu 3a
2- /(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)hydroxymethyl/-3-hydroxypyran4-on.
Teplota tání: od 142 °C krystalizační. přechod a od 190 °C rozklad.
b) 3-Benzyloxy-2-/(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)hydroxymethyl/ pyran-4-on
Z 3,74 g 2-/(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)hydroxymethyl/3- hydroxypyran-4-onu se získá analogicky jako v příkladu la 3-benzyloxy-2-/(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)hydroxymethyl/pyran-4-on.
Teplota tání: 116-117 °C.
c) 3-Benzyloxy-2-/(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-on
Z 3-benzyloxy-2-/(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)hydroxymethyl/pyran-4-onu se získá analogicky jako v příkladu 6c 3benzyloxy-2-/(4-benzyloxy-2-/(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)- (tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-on ve formě diastereoizomerní směsi.
Hodnota R^: 0,8 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 1:1).
d) 3-Benzyloxy-2-/(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-on
Z 3-benzyloxy-2-/(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methylpyran-4-onu se získá analogicky jako v příkladu 1c 3-benzy loxy-2-/( 4-benzyloxy-3-methoxyf eny 1)-(tetrahydr opyran-2-yloxy)methyl·/-1 -(2-hydroxyethy1)-1H-pyridin4-on ve formě diastereoizomerní směsi.
Hodnora R-: 0,13 (silikagel, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
e) 3-Benzyloxy-2-/(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)hydroxymethyl/- 1 -(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-on
Z 1,58 g 3-benzyloxy-2-/(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(te trahydrcpyran-2-yloxy)methyl/-1 -(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin4-on se získá analogicky jako v příkladu 6b po rekrystalizaci z ethylacetátu 3-benzyloxy-2-/(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)hydroxymethyl/-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 172-173 °C.
Příklad 12
3-Hydroxy-1 -(2-hydroxyethyl)-6-hydroxymethyl-2-(hydroxyfenyl“ methyl) -1K-pyridin-4-on
0,834 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-6-hydroxymethyl2-(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin-4-onu se hydrogenuje analogicky jako v příkladu 1, přičemž se získá 3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl )-6-hydroxymethyl-2-(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin-4on ve formě amorfní pěny.
Hodnota Rp: 0,15 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 6:1).
Výchozí látka může být například připravena následujícím způsobem.
a) 3-Hydroxy-6-hydroxymethyl-2-( hydroxyfenylmethyl) pyran4-on
Z 2,82 g kyseliny kóji /CAS-Nr.:501-30-4/ a 2,33 g benzaldehydu se získá analogicky jako v příkladu 3a 3-hydroxy-6-hydroxymethy1-2-(hydroxyfenyImethyl)pyran-4-on.
Teplora tání: 148-149,5 °C.
b) 3-Benzyloxy-6-hydroxymethy1-2-(hydroxyfenylmethyl)pyran4-on
Z 3-hydroxy-6-hydroxymethyl-2-(hydroxyfenyImethyl)pyran4-onu se analogicky jako :v příkladu 6b získá 3-benzyloxy-6-hydroxymethyl-2-(hydroxyfenylmethyl)pyran-4-on ve formě žluté pryskyřice.
Hodnota Rp: 0,57 (silikagel, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
c) 3-3enzyloxy-6-methoxymethoxymethyl-2-(methoxymethoxyfenyImethyl)pyran-4-on
7,0 g 3-benzyloxy-6-hydroxymethyl-2-( hydroxyfeny Imethyl) pyran-4-onu se rozpustí v 15 ml dimethoxymethanu a 150 ml dichlormethanu. Přidá se 0,2 g kyseliny paratoluensulfonové a roztok se zahřívá nad molekulárním sítem 5& naplněným v extrakč ní patroně na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Roztok se ponechá vychladnout, načež se jednou promyje 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát promyje vždy 20 ml vody. Směs se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiLtruje a odpaří k suchu. Zbytek je tvořen asi 80¾ 3benzyloxy-6-methoxymethoxymethyl-2-(methoxymethoxyfenylmethyl)pyran-4-onem.
Hodnota R^: 0,55 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 98:2).
d) 3-Benzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl)-6-methoxymethoxymethy12- (methoxymethoxyfenylmethyl) - 1 H-pyridiIn-4-on
Z 3-benzyloxy-6-methoxymethoxymethyl-2-(methoxymethoxyf enylmethyl ) pyran-4-onu se získá analogicky jako v příkladu 1c 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-6-methoxymethoxymethy1-2-(methoxymethoxyf enyImethy1)-1H-pyridin-4-on ve formě hnědé pryskyřice .
Hodnota R^: 0,36 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 6:1).
e) 3-Benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-6-hydroxymethyl-2-(hydroxy fenylmethyl)-1H-pyridin-4-on
Z 2,1 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-6-methoxymethoxymethyl-2-(methoxymethoxyfenylmethyl)-1H-pyridin-4-onu se získá analogicky jako v příkladu 6e po rekrystalizací : 3-benzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl)-6-hydroxymethyl-2-(hydroxyfenylmethyl )-1H-pyridin-4-on.
Teplota tání: od 166 °C krystallzační přechod, potom 189-191°C.
Příklad 13
-(2,3-dihydroxypropyl)-3-hydroxy-2-(hydroxyfenylmethyl)-1Hpyridin-4-on
1,6 3 g 3-benzyloxy-1 -(2,3-dihydroxypropyl)-2-(hvdroxyfenylmethyl)-1H-pyridin-4-onu se hydrogenuje analogicky jako v příkladu 1, přičemž se získá 1-(2,3-dihydroxypropyl)-3-hydroxy-2-(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvé amorfní pěny, tvořené diastereoizomerní směsí.
Hodnota R^: 0,15 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 4:1).
Výchozí látka může být připravena například následujícím způsobem.
a) 3-BenzyLezy-1 -(2,3-dihydroxypropyl)-2-/fenyl-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-on
3,93 g 3-benzyl-2-/řenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-onu (příklad 1b) a 3 g 3-amino-1,2-propandiolu /CAS-Nr.:616-30-3/ se společně míchá po dobu 17 hodin při teplotě 110 °C. K tavenině se potom přidá 50 ml vody a 20 ml ethylacetátu. Při okolní teplotě vykrystalizuje slaběžlutý pro dukt ve formě jemných jehliček. Krystaly se odfiltrují a promyjí vedou a ethylacetátem. Po vysušení se získá 3-benzyloxy1 -(2,3-dihydroxypropyl)-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methy!/-1H-pyridin-4-on ve formě diastereoizomerní směsi. Teplota tání: 193-215 °C.
Výše uvedený fiicrát se rozdělí v dělicí nálevce. Organická fáze se promyje dvakrát vodou a zahustí v rotační odparce. Zby tek se rekrystalizuje z 20 mi ethylacetátu, přičemž se po vysu šení získá další podíl 3-benzyloxy-1-(2,3-dihydroxypropyl)-2/fenyl(cetrahydropyran-2-yloxy)methy1/-1H-pyridin-4-on ve formě žlutých krychličkovitých krystalů, tvořených diastereoiz měrní směsí.
Teplota tání: 190-206 °C.
b) 3-Benzyioxy-l-(2, 3-dihydroxypropyl)-2-(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin-4-on
Z 2,1 g 3-benzyloxy-1-(2,3-dihydroxypropyl)-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-onu se získá analogicky jako v příkladu 6e po chromatografii 3-benzyloxy-1(2,3-dihydroxypropyl)-2-(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvé pěny, tvořené diastereoizomerní směsí. Hodnota R^: 0,22 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 4:1).
Příklad 14
2-Benzyl-1 -(2,3-dihydroxypropy1)-3-hydroxy-1H-pyridin-4-on
Z 0,6 g 3-benzyloxy-1-(2,3-dihydroxypropyl)-2-(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin-4-onu (příklad 13b) se získá analogicky jako v příkladu 2 2-benzyl-1-(2,3-dihydroxypropyl)-3hydroxy-1H-pyridin-4-on. Provede se krystalizace z methanolu. Teplota tání: 185-186 °C.
Příklad 15
N-(2-hydroxyethyl)-4-/hydroxy-/3-hydroxy-1 -(2-hydroxyethyl)-4oxo-1,4-dihydrocyridin-2-yl/methyl/benzamid
Z 1,18 g monohydrátu 4-//3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl/hydroxymethyl/-N-(2-hydroxyethyl) benzamidu se získá analogicky jako v příkladu 1 N-(2-hydroxyethyl )-4-/hydroxy-(3-hydroxy-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl/methyl/benzamid ve formě růžově zbarvené pěny Hodnota R^: 0,05 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 4:1).
Výchozí látka může být. připravena například následujícím způsobem.
a) Kyselina 4-/hydroxy-(3-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl)methyl/benzoová
4,48 g kyseliny pyromekonové a 7,51 g karboxybenzaldehydu /CAS-Nr.:619-66-9) se rozpustí v 8 ml vody, 43 ml 2N hydroxidu sodného a 15 mi methanolu. Získaný hnědý roztok má hodnotu pH 10. Methanol· se odežene v rotační odparce a zbylý vodný roztok se neutralizuje přidáním 43 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Získaný produkt se, který se vyloučí, se odfiltru49 je a vysuší. Získá se kyselina 4-/hydroxy-(3-hydroxy-4-oxo4H-pyran-2-yl)methy1/benzoová.
Teplota tání: od 134 °C (za rozkladu).
b) Benzylester kyseliny 4-/(3-benzyloxy-4-oxo-4H-pyran-2yl)-hydroxymethyl/benzoové
10,5 g kyseliny 4-/hydroxy-(3-hydroxy-4-oxo-4H-pyran2-yl)methyl/benzoové a 22 g práškového uhličitanu draselného se míchá ve 120 ml dimethylformamidu při okolní teplotě. Přidá se 14 g benzylbromidu a získaná suspenze se míchá po dobu 18 hodin při okolní teplotě. Za účelem zpracování reakčni směsi se směs nalije na 500 ml vody a dvakrát extrahuje vždy 200 ml ethylacetátu. Organické fáze se čtyřikrát promyjí vždy 50 ml vody, potom se sloučí a vysuší nad síranem hořečnatým. Sušicí činidlo se odfiltruje a filtrát se odpaří v rotační odparce. Po chromatografií se získá benzylester kyseliny 4-/(.3benzyloxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl)hydroxymethyl/benzoové ve formě žlutého oleje.
Hodnota R^: 0,19 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí hexanu, dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1:1).
c) Benzylester kyseliny 4-/(3-benzyloxy-4-oxo-4H-pyran-2yloxy)methy1/benzoové
Z benzylesteru kyseliny 4-/(3-benzyloxy-4-oxo-4H-pyran2-yl)hydroxymethyl/benzoové se získá analogicky jako v příkladu 6c benzylester kyseliny 4-/(3-benzyloxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl)-(te trahydropyran-2-yloxy)methyl/benzoové ve formě žluté pryskyřice. Hodnota R^: 0,57 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí hexanu, dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1:1).
d) 4—/ (3-3enzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridín-2-yl/-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-N-(2-hy50 droxyethyl)benzamid
Z benzyLesteru kyseliny 4-/(3-benzyloxy-4-oxo-4H-pvran2-yl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/benzoové se získá reakcí provedenou analogicky jako v příkladu 1c4-/(3-benzyloxy-1-(2hydroxyethyl) - 4-oxo-1 , 4-dihydropyridin-2-yl,/-(tetrahydropyran2-yloxy)methyl/-N-(2-hydroxyethyl)benzamid ve formě diastereoizomerní směsi. Tento produkt má formu žluté pryskyřice.
Hodnota : 0,19 (silikagel 60, eluční soustava je tvořena směsí dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 4:1).
e) 4-//3-Benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl/hydroxymethyl/-N-(2-hydroxyethyl)benzamid
2,25 g 4-//3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-4-OXO-1,4-dihydropyridin-2-yl/-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-N-(2-hydroxyethyl)benzamidu se zahřívá v 15 ml methanolu a 5,5 ml 2H kyseliny chlorovodíkové po dobu 90 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Methanol se odežene v rotační odparce a zbytek se neutralizuje přebytkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučený produkt se dvakrát extrahuje vždy 50 ml ethyl acetátu. Organické fáze se dvakrát promyjí vždy 20 ml vody. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltrují a filtrát se odpaří k suchu v rotační odparce. Po rekrystalizaci z vody se získá monohydrát 4-//3-benzyloxy-1 -(2hydroxyethyl) -4-oxo-1 , 4-dihydropyr idin-2-yl/hydroxymethyl/'-N- ( 2hydroxyethyl)benzamidu.
Teplota tání: od 108 °C za rozkladu až 227 °C.
Příklad 16
Kyselina /3-hydroxy-2-(hydroxyfenylmethyl)-4-oxo-4H-pyridin1-yl/octová
Z 1,02 g tetrahydrátu sodné soli kyseliny /3-benzyl51 oxy-2-(hydroxyfenylmethyl)-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/octové se získá katalytickou hydrogenací provedenou analogicky jako v příkladu 1 po rekrystalizaci z methanolu dihydrát sodné soli kyseLiny /3-hydroxy-2-(hydroxyfenylmethyl)-4-oxo-4H-pyridin-1 yl/octové ve formě ŽLutých krystalů.
Teplota tání: od 120 °C ztráta krystalové vody, od 300 °C roz klad.
Výchozí látka může být například získána následujícím způsobem.
a) Ethylester kyseliny /3-benzyloxy-4-oxo-2-/fenyl-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-4H-pyridin-1-yl/octové
2,5 g 3-benzyLoxy-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-onu (příklad 1b) a 3,5 g glycinethylesterhydrochloridu /CAS-Nr.:623-33-6/ se zahřívá ve směsi 25 ml tributvl aminu 'a 5 ml ethylenglykolu za míchání po dobu 40 hodin na teplotu 110 °C. K reakční směsi se přidá 200 ml vody a pH směsi se nastaví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 4. Směs se potom dvakrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Orga nické fáze se třikrát promyjí vždy 50 ml vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltrují a filtrát se odpaří. Po chromatografii zbytku po odpaření se získá ethylester kyseliny /3-benzyloxy-4-oxo-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-4H-pyridin-1-yl/octové ve formě žluté pryskyřice.
Hodnota R^: 0,25 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
b) Ethylester kyseliny /3-benzyloxy-2-(hydroxyfenylmethyl)· 4-oxo-4H-pyridin-1-yl/octové
Z 1,3 g /3-benzyloxy-4-oxo-2-/fenyl(tetrahydropyran-2yloxy)methyl/-4H-pyridin-1-yl/octové kyseliny ve formě ethylesteru se získá po zpracování 2N kyselinou chlorovodíkovou a ethanolem a chromatografií analogicky jako v příkladu 6e ethylester kyseliny /3-benzyloxy-2-(hydroxyfenyImethyl)-4oxo-4H-pyridin-1-yl/octové ve formě nažloutlé pryskyřice. Hodnota R^: 0,4 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
c) Kyselina /3-benzyloxy-2-(hydroxyfenyImethyl)-4-oxo4H-pyridin-1-y1/octová
1,2 g ethylesteru kyseliny /3-benzyloxy-2-(hydroxyfenylmethyl)-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/octové se rozpustí při okolní teplotě v 5 ml 2N hydroxidu sodného a v 1 ml ethanolu. Získaný roztok se ponechá stát po dobu 20 hodin při okolní teplotě, načež se chladí po dobu jedné hodiny na ledové lázni. Pevný podílí se odfiltruje a promyje malým množstvím ledové vody.
Po vysušení při okolní teplotě se získá tetrahydrát sodné soli kyseliny /3-benzyloxy-2-(hydroxyfenylmethyl)-4-oxo-4H-pyridin-1 yi/octové ve formě bezbarvých lístků.
Teplota tání: po krystalizačním přechodu při 85-95 °C 190 až 195 °C.
Příklad 17
Kyselina 4-/2-/4(4-fluorfenyi)hydroxymethyl/-3-hydroxy-4-oxo4H-pyridin-1-yi/máselná
Z 1,9 g kyseliny 4-/3-benzyloxy-2-/(4-fluorfenyi)hydroxymethyl/-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/máselné se získá hydrogenací analogicky jako v příkladu 1 a rekrystalizaci z methanolu kyselina 4—/(4-fLuorfenyi)hydroxymethyl/-3-hydroxy-4-oxo-4H-pyridin-1 -yl/másel.ná ve formě slabé růžově zbarvených krystalů. Teplota tání: 177,5-178 °C.
Výchozí látka může být například připravena sásledujícím způsobem.
a) Kyselina 4-/3-benzyloxy-2-/(4-fLuorfenyL)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/máselná
Ze 4,1 g 3-benzyloxy-2-/(4-fluorfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-onu (příklad 3c) se získá reakcí s kyselinou 4-aminomáselnou analogicky jako v příkladu 3a kyselina 4-/3-benzyloxy-2-/(4-fluorfenyl)-(tetrahydropyran-2-yLoxy)methyl/-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/máselná ve formě diastereoizomerní směsi. Produkt má formu bezově zbarvených krystalů.
Teplota tání: 187-190 °C.
b) Kyselina 4-/3-benzyloxy-2-/(4-fluorfenyl)hydroxymethyl/4-oxo-4H-pyridin-1-yl/máselná
Z 1,0 g kyseliny 4-/3—benzyloxy-2-/(4-fLuorfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/máselné se získá analogicky jako v příkladu 8b kyselina 4-/3-benzyloxy-2-/(4-fluorfenyl)hydroxymethyl/-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/máselná ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 215-220 °C.
Příklad 18
Kyselina /2-/(4-fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-hydroxy-4-oxo-4Hpyridin-1-yl/octová
Z 1,47 g kyseliny /3-benzyloxy-2-/(4-fLuorfenyl)hydroxymethyl/-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/octové se získá analogicky jako v příkladu 1 hydrogenací a rekrystalizací z ethylacetátu kyselina /2-/(4-fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-hydroxy-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/octová ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 123-127 °C.
Výchozí látka může být připravena například následujícím způsobem.
a) Kyselina /3-benzyloxy-2-/(4-fíuorfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/octová
5,54 g 3-benzyloxy-2-/(4-fluorfenyl)-(tetrahydropyran2-yloxy)methyl/pyran-4-onu (příklad 3c) a 4,5 g glyclnu se míchá ve směsi tvořené 55 ml diethylglykolu a 30 ml tri-n-butylaminu po dobu 48 hodin při teplotě 110 °C. Směs se zředí 100 ml vody a 75 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Potom se provede trojnásobná extrakce vždy 100 ml ethyLacetátu. Organické fáze se třikrát promyjí vždy 50 ml vody. Organické fáze se potom sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltrují. Filtrát se odpaří k suchu v rotační odparce. Jako zbytek zůstane kyselina /3-benzyloxy-2-/(4-fluorfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/octová ve formě diastereoizomerní směsi.
Hodnota : 0,12 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 4 : 1 ) .
b) Kyselina /3-benzyloxy-2-/(4-fluorfenyl)hydroxymethyl/4-oxo-4H-pyridin-1-yl/octová
Z 6,0 g surové kyseliny /3-benzyloxy-2-/(4-fluorfenyl)(tetrahydropyran-2-yloxy)methy1/-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/octové se získá po zpracování zředěnou kyselinou chlorovodíkovou analogicky jako v příkladu 8b kyselina /3-benzyloxy-2-/(4fluorfenyl)hydroxymethy1/-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/octová ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 147—150 °C.
Příklad 19
N-/2-/3-Hydroxy-2-(hydroxyfenylmethyl)-4-oxo-4H-pyridin-1 —y L/— ethyl/acetamid
0,389 g N-/2-/3-benzyloxy-2-(hydroxyfenylmethyl)-4-oxo55
4H-pyridin-1-ylethyl/acetamidu se hydrogenuje analogicky jako v příkladu I a po krystaiizací z etheru se získá N-/2-/3-hydro xy-2-(hydroxyfenyImethyl)-4-oxo-4H-pyridin-1-y1/ethyl/acetamid ve formě béžově zbarvených krystaků.
Teplo ca tání: 1-3 7,5-190 °C.
Výchozí látka může být připravena například následujícím zoůsobem.
a) 1 -(2-Amineethyl)-3-benzyloxy-2-/fenyl(tetrahydropyran2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-on
6.5 g 3-be.nzyloxy-2-fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy )methyl/pyran-4-onu (příklad 1b) se společně se 13 ml ethylendiaminu zahřívá v 65 ml ethanolu po dobu 8 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zpracování reakční směsi provedeném analogicky jako v příkladu 1c se získá 1-(2-aminoethyl)-3benzyloxy-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin4-on ve formě diastereoizomerní směsi.
Hodnota R^: 0,2 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 4:1).
b) N-(2-/3-benzyLoxy-4-oxo-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyi/-4-4H-pyridin-1-yl/ethyl)acetamid
2.6 g surového 1-(2-aminoethyl)-3-benzyloxy-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-onu se rozpustí v 50 ml dichlormethanu. K získanému roztoku se přidá při okolní teplocě 3,5 mi Hunigovy báze /CAS-Nr7087-68-5/ a potom 0,85 ml acetanhydridu. Roztok se ponechá stát při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Roztok se potom promyje jednou 10 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a dvakrát vždy 10 ml vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje: Filtrát se odpaří k suchu v -rotační odparce. Zbytek po odpaření se chromatografuje na silikageLu. Jako eluční soustava přitom slouží směs ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 6:1. Získá se N-(2-/3-benzyloxy-4-oxo-2-/fenyl(tetrahydropyran-2yloxy)methyl/-4-4H-pyridin-1-yl/ethyl)acetamid ve formě hnědé pryskyřice.
Hodnota 0,5 ísilikagel 60, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 4:1).
c ) N-/2-/3-be.nzy loxy-2 -( hydroxyf enylmethyl) -4-oxo-4H-pyridin-1-yl/ethyl/acetamid
0,33 g N-(2-/3-benzyloxy-4-oxo-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-4-4H-pyridin-1-yl/ethyl)acetamidu se rozpustí v 3,5 ml methanolu a k získanému roztoku se přidá 0,69 mi 2N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se potom zahřívá po dobu 13 hodin na teplotu 40 °C. Přidá se přebytek vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje 50 ml ethylacetátu a to třikrát. Získané extrakty se třikrát promyjí vždy 10 ml vody, organické fáze se sloučí a vysuší nad síranem hořečnatým, načež se zfiltrují a filtrát se odpaří k suchu v rotační odparce. Zbytek se ponechá vykrystalizovat z ethylacetátu. Získá se N-/2-/3-benzyloxy-2-(hydroxyfenylmethyl)-4-oxo4H-pyridin-1-yl/ethyl/acetamid ve formě béžových krystalů. Teplota tání: 130-132 °C.
Příklad 20
1-(2-Dimethylaminoethyl)-3-hydroxy-2-(hydroxyfenylmethyl)-1Hpyridin-4-on
1,97 g 3-benzyloxy-1-(2-dimethvlaminoethyi)-2-(hydroxyfenylmethyl ) -1 K-pyridin-4-onu se hydrogenuje analogicky jako v příkladu 1 a po krystalizaci z methanolu se získá 1-(2-dimethyLamínoethy1)-3-hydroxy-2-(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 186-138 °C.
Výchozí látka může být připravena následujícím způsobem .
a) 3-Benzyloxy-1 -(2-dimethylaminoethy1)-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl·/-1H-pyridin-4-on
Z 3-benzyloxy-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yLoxy)methyl/pyran-4-onu (příklad 1b) se získá reakcí s 2-dimechyLaminoethy aminu /CAS-N.:108-00-9/ analogicky jako v příkladu 18a 3-benzyloxy-1-(2-dimethylaminoethyl)-2-/fenyl(tetrahvdropyran-2yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-on ve formě diastereoizomerní směsi Produktem je hnědá pryskyřice.
Hodnota : 0,44 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 4:1).
b) 3-Benzyloxy-1 -(2-dimethylaminoethy1)-2-(hydroxyfeny1methyl)-1H-pyridin-4-on
Z 5,2 g 3-benzyloxy-1-(2-dimethylaminoethyl)-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl·/-1H-pyridin-4-onu se získá analogicky jako v příkladu 6e po chromatografii 3-benzyLoxy1 -(2-dimethylaminoethyl)-2-(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin-4on ve formě amorfní pěny.
Hodnota R^: 0,16 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 4:1).
Příklad 21
2-(Hydroxyfenylmethyl)pyridin-3,4-diol
Z 0,465 g 3-benzyloxy-2-(hydroxyfenylmethyl)pvridin-4olu se hydrogenací získá analogicky jako v příkladu 1 2-(hydroxyfenylmethyl)pyridin-3,4-diol ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: od 200 °C za rozkladu.
Výchozí látka může být připravena například následujícím způsobem.
a) 3-Benzyloxy-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyridin-4-ol g 3-benzyloxy-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxylmethyl/ pyran-4-onu (příklad 1b) se přelije při okolní teplotě 100 ml roztoku amoniaku v methanolu (6M) a získaná směs se ponechá stát v uzavřené baňce při okolní teplotě po dobu šesti dnů. Reakční směs se potom odpaří za vakua k suchu a ke zbytku po odpaření se přidá 100 ml etheru. Takto získaná suspenze krystalů se zfiltruje, produkt se promyje etherem a vysuší. Získá se 3-benzyLoxy-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyridin-4-ol ve formě diastereoizomerní směsi. Produktem jsou nažloutlé krystaly.
Teplota tání: 192-192,5 °C.
b) 3-Benzyloxy-2-(hydroxyfenylmethyl)pyridin-4-ol
Z 0,783 g 3-benzyloxy-2-/fenyl(tetrahydropyraan-2-yloxy)methyl/pyridin-4-olu se postupem, který je analogický s postupem podle příkladu ;1d, získá 3-benzyloxy-2-(hydroxyfenylmethyl)pyridin-4-ol ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 215-218 °C za rozkladu, krystalizační přechod od 205 °C.
Příklad 22
2-/Hydroxy-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)methyl/pyridin-3,4-diol
0,9 g 3-benzyloxy-2-/(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)hydroxymethyl/pyridin-4-olu se rozpustí ve 100 ml methanolu a roztok se hydrogenuje v přítomnosti 0,18 g 5% palladia na uhlí při okolní teplotě až do okamžiku, kdy se dosáhne spotřeby 2 molů vodíku na mol eduktu. Hydrogenační katalyzátor se odfil59 truje a fiLtrát se odpaří. Po rekrystalizaci z methanolu se získá 2-/hydroxv-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)methyL/-pyridin
3,4-diol ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: od 210 °C za rozkladu.
Výchozí látka může být například připravena následujícím způsobem.
a) 3-Benzyloxy-2-/(4-benzyLoxy-3-methoxyfenyl)-(tetrahydropyran-2 -yloxy ) methy l/pyridin-4 -o 1
3-Benzyloxy-2-/(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-on (příklad 11c) se zreaguje analogicky jako v příkladu 21a. Získá se 3-benzyloxy-2-/(4benzyLoxy-3-methoxyfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyL/pyridin-4-ol ve formě žluté pryskyřice. Produkt je tvořen diastereoizomerní směsí.
Hodnota R^: 0,35 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
b) 3-Benzyloxy-2-/(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)hydroxymethy l/pyridin-4 -o 1
Z 3-benzyloxy-2-/(4-benzyLoxy-3-methoxyfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyridin-4-olu se získá postupem, který je analogický s postupem podle příkladu 1d, 3-benzyloxy-2-/(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)hydroxymethyl./pyridin-4-ol ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 248-252 °C.
Příklad 23
3-Hydroxy-1-methy1-2-(pyridin-3-karbonyl)-1H-pyridin-4-on
Hydrogenací 1,35 g 3-benzyloxy-1-methyl-2-(pyridin-360 karbonyl)-1H-pyridin-4-onu se analogicky jako v příkladu 1 po krystaíizací z ethylacetátu získá 3-hydroxy-l-methyl-2(pyridin-3-karbony1)-1H-pyridin-4-on ve formě žlutých krystalů.
Teplota tání: 210-216 °C.
Výchozí látka může být například připravena následujícím způsobem.
a ) 3-Benzyloxy-1-methy1-2-(pyridin-3-karbonyl)-1H-pyridin-4-on
2,2 g 3-benzyloxy-2-(hydroxypyridin-3-yImethyl)-1-methyl-1H-pyridin-4-onu (příklad 7b) se rozpustí ve 35 ml dichlormethanu a 7 ml dimethylsulfoxidu. K získanému roztoku se přidá při okolní teplotě 4,9 ml triethylaminu a potom 4,33 g komplexu pyridin-SO^ /CAS-Nr.:26411-37-3/. Roztok se potom ponechá stát při okolní teplotě po dobu 8 dnů, načež se zředí 50 ml dichlormethanu. Směs se potom vytřepe třikrát vždy do 20 ml vody, organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří k suchu v rotační odparce. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Jako eluční soustava přitom slouží směs dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 6:1. Získá se 3-'oenzyloxy-1 -methy 1-2 - (pyridin-3-karbonyl) -1 H-pyr idin-4on ve formě žluté pryskyřice.
Hodnota : 0,32 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 6:1).
Příklad 24
3-Hydroxy-2-/pyridin-3-yl-(acetoxy)methyl·/-1-methyl-1H-pyridin-4-on
2,7 g 3-benzyloxy-1-methyl-2-/pyridin-3-yl-(acetoxy)methyl-1H-pyridin-4-on se rozpustí v 50 ml methanolu a získaný roztok se hydrogenuje při okolní teplotě v přítomnosti 0,6 g 5% palladia na uhlí až do okamžiku, kdy se dosáhne spotřeby 1 molu vodíku na mol eduktu. Hydrogenační katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří v rotační odparce k suchu. Po rekryst lizaci z ethylacetátu se získá 3-hydroxy-2-/pyridín-3-yl(acetoxy )methyl/-1-methyl-1H-pyridin-4-on ve formě světlerúžových krystalů.
Teplota tání: 153-154 °C.
Výchozí látka může být připravena například následujícím způsobem.
a) 3-Benzyloxy-1-methyl-2-/pyridin-3-yl(acetoxy)methy11H-pyridin-4-on
3-3enzyloxy-2-(hydroxypyridin-3-ylmethyl)-1-methyl-1Hpyridin-4-on (příklad 7b) se acetyluje analogicky jako.v příkladu 9a. Získá se 3-benzyloxy-1-methyl-2-/pyridin-3-yl(acetoxy )methyl-1 H-pyridin-4-on ve formě žluté kalné pryskyřice. Hodnota R_: 0,37 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 4:1).
Příklad 25
3-Hydroxy-1-methy1-2-pyridin-3-yImethy1-1H-pyridin-4-on
2,83 g 3-benzyloxy-1-methyl-2-/pyridin-3-yl(acetoxy)methyl-1H-pyridin-4-onu (příklad 24a) se rozpustí v 50 ml methanolu a získaný roztok se nejdříve hydrogenuje při okolní teplotě v přítomnosti 0,6 g 5% palladia na uhlí až do okamžiku, kdy se dosáhne spotřeby 1 molu vodíku na mol eduktu. Potom se zvýší teplota na 50 °C a v hydrogenací se pokračuje až do okamžiku, kdy se dosáhne spotřeby dalšího molu vodíku na mol eduktu. Hydrogenační katalyzátor se potom odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu v rotační odparce. Po rekrystali62 žací ze směsí ethanolu a diethyletheru se získá 3-hydroxy-1methyl-2-pyridin-3-yLmethyl-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 209-2 12 °C, krys ta 1 i začni přechod od 188 °C.
Příklad 26
3-Hydroxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-/hydroxy-(2-hydroxyfenyl)methyl/ 1H-pyridin-4-on
Z 1,84 g 3-benzyloxy-2-/(2-benzyloxyfenyl)hydroxymethyl/
1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-onu se analogicky jako v příkladu 11 získá 3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/hydroxy-(2-hydroxyfenyl)methvL/-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 196-197 °C
Výchozí látka může být připravena například následujícím způsobem.
a) 3-Hydroxy-2-/hydroxy-(2-hydroxyfenyl)methyl/pyran-4-on
Z 2,24 g kyseliny pyromekonové a 3,05 g salicylaldehydu še analogicky jako v příkladu 3a získá 3-hydroxy-2-/hydroxy-(2-hydroxyfenyl)methyl/pyran-4-on.
Hodnota R^: 0,45 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu >.a ethanolu v objemovém poměru 95:5) .
b) 3-Benzyloxy-2-/(2-benzyloxyfenyl)hydroxymethyl/-4-on
Z 4,22 g 3-hydroxy-2-/hydroxy-(2-hydroxyfenyl)methy1/pyran-4-onu se analogicky jako v příkladu 1a získá 3-benzyloxy2-/(2-benzyloxyfenyl)hydroxymethyl/pyran-4-on ve formě žlutých krystalů.
Teplota tání: 144-145,6 °C.
c) 3-Benzyloxy-2-/(2-benzyLoxyfenyL)-(tetrahydropyran-2yloxy)methyLpyran-4-on
Z 3-benzyLoxy-2-/(2-benzyLoxyfenyl)hydroxymethyl/pyran-4-on se získá analogicky jako v příkladu 1b 3-benzyloxy2-/(2-benzyloxyfenyl)-(tetrahydropyran-2-yLoxy)methyl/pyran4-on ve formě žlutého hutného oleje. Produkt je tvořen diastereoizomerní směsí.
Hodnota R^: 0,48 a 0,56 (silikagel, eluční soustava tvořená směsí hexanu, dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1:1).
d) 3-Benzyloxy-2-/(2-benzyloxyfenyl)-(tetrahydropyran-2yloxy)methyL/-1 -(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-on
Z 5,31 g 3-benzyloxy-2-/(2-benzyloxyfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-onu se získá analogicky jako v příkladu 1c po chromatografií 3-benzyloxy-2-/(2-benzyloxyfenyl)(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1 -(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin4-on ve formě béžové zbarvené pěny. Produkt je tvořen diastereoizomerní směsí.
Hodnota R^: 0,15 a 0,2 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
e) 3-aenzyloxy-2-/(2-benzyloxyfenyl)hydroxymethyl/-1-(2hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-on
Z 2,42 g 3-benzyloxy-2-/(2-benzyloxyfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methvl/-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-onu se získá analogicky jako v příkladu 6e po chromatografií 3-benzyloxy-2-/(2-benzyioxyfenyi)hydroxymethyl/-1 -(2-hydroxyethyl)1H-pyridin-4-on ve formě béžové zbarvené pěny.
Hodnota R^: 0,17 (siLikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
Příklad 27
3- Hydroxy-2-(hydroxypyridin-2-ylmethyl)-1-methyl-1H-pyridin4- on
Z 1,88 g 3-benzyloxy-2-(hydroxypyridin-2-yimethyL)-1 methyl-1H-pyridin-4-onu se získá analogicky jako v příkladu 7 3-hydroxy-2-(hydroxypyridin-2-ylmethyl)-1-methyl-1H-pyridin
4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 202-204 °C
Výchozí látka může být připravena například následujícím způsobem.
a) 2-(Hydroxypyridin-2-ylmethyl)-3-hydroxypvran-4-on
Z 5,05 g kyseliny pyromekonové a 4,82 g pyridin-2-karb aldehydu /CAS-Nr.:1121-60-4/ se získá analogicky jako .v příkladu 6a 2-(hydroxypyridin-2-ylmethyl)-3-hydroxypyran-4-on ve formě žlutých krystalů.
Teplota tání: 161,2-164 °C.
b) 3-Benzyloxy-2-(hydroxypyridin-2-ylmethyl)pyran-4-on
Z 2-(hydroxypyridin-2-ylmethyl)-3-hydroxypyran-4-onu se získá analogickým způsobem jako v příkladu 6b 3-benzyloxy2-(hydroxypyridin-2-ylmethyl)pyran-4-on ve formě oranžového oleje.
Hodnota R^: 0,56 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
c) 3-Benzyloxy-2-/pyridin-2-yl-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-on
Z 12 g 3-benzyloxy-2-(hydroxypyridin-2-ylmethyl)pyran65
4-onu se analogicky jako v příkladu 6c získá 3-benzyloxy-2/pyridin-2-yl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-on ve formě diastereoizomerní směsi. Produktem jsou béžově zbarvené krystaly.
Teplota tání: 107-121 °C.
d) 3-Senzyloxy-1-methyl-2-/pyridin-2-yl(tetrahydropyran2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-on
Z 4,5 g 3-benzyloxy-2-/pyridin-2-yl(tetrahydropyran2-yloxy)methyl/pyran-4-onu se získá analogicky jako v příkladu 7a 3-benzyloxy-1-methyl-2-/pyridin-2-yl(tetrahydropyran-2yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-on ve formě červené pryskyřice. Produkt je tvořen diastereoizomerní směsí.
Hodnota R-: 0,05 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí
L ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
e) 3-Benzyioxy-2-(hydroxypyridin-2-ylmethyl)-1-methyl-1Hpyridin-4-on
Z 2,5 g 3-benzyloxy-1-methyl-2-/pyridin-2-yl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-onu se získá -analogicky jako v příkladu 7b 3-benzyloxy-2-(hydroxypyridin-2-ylmethyl)1-methyl-1H-pyridin-4-on ve formě žluté pryskyřice.
Hodnota R^: 0,52 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 4:1).
Příklad 28
3-Hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxypyridin-2-ylmethyl>1H-pyridin-4-on
Z 0,877 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxypyridin-2-ylmethyl)-1H-pyridin-4-onu se získá analogicky jako v příkladu 6 3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxypyridin2-ylmethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání: od 135 °C rozklad.
Výchozí látka může být získána například následujícím způsobem.
a) 3-3enzyioxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-/pyridin-2-yl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-on
Z 4,4 g 3-benzyloxy-2-/pyridin-2-yl(tetrahydropyran2-yloxy)methyl/pyran-4-onu (příklad 27c) se získá analogicky jako v příkladu od 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/pyridin2-yl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-}H-pyridin-4-on ve formě žluté pěny. Produkt je tvořen diastereoizomerní pěnou.
Hodnota R-: 0,43 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 6:1).
b) 3-3enzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxypyridin-2-ylmethyl)-1H-pyridin-4-on
Z 1,4 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/pyridin-2yl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-onu se získá analogicky jako v příkladu 6e 3“benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)2-(hydroxypyridin-2-ylmethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě béžové zbarvených krystalů.
Teplota tání: 173-176 °C.
Příklad 29
- (benzo,/1 , 3/dioxol-5-ylhydroxymethyl) -3-hydroxy-1 -methy 1-1Hpyridin-4-on
Hydrogenací 1,19 g 2-(benzo/1,3/dioxol-5-ylhydroxymethyl)-3-benzyloxy-1-methyl-1H-pyridin-4-onu se analogicky jako v příkladu 1 získá 2-(benzo/1,3/dioxol-5-ylhydroxymethyl)-3- 67 hydroxy-1-methyl-1H-pyridin-4-on've formě světležkutých krystalů .
Teplota tání: 230-231,2 °C.
Výchozí látka může být například připravena následujícím způsobem.
a) 2-(Benzo/1,3/dioxol-5-ylhydroxymethyl)-3-hydroxypyran4-on
Z 5,04 g kyseliny· pyromekonové a 7,11 g piperonalu /CAS-Nr.:120-57-0/ se získá analogicky jako v příkladu 3a
2-(benzo/1,3/dioxol-5-ylhydroxymethyl)-3-hydroxypyran-4-on ve formě béžové zbarvených krystalů.
Teplota tání: 158-160 °C.
b) 2-(Benzo/1,3/dioxol-5-ylhydroxvmethyl)-3-benzyloxypvran-4-on
Z 6,74 g 2-(benzo/1,3/dioxol-5-ylhydroxymethyl)-3-hydroxypyran-4-onu se analogicky jako v příkladu 1a po chromatografii získá 2-(benzo/l,3/dioxoL-5-ylhydroxymethyl)-3-benzyloxypyran-4-on ve formě žluté pryskyřice.
Hodnota R^: 0,19 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1).
c) 2-/Benzo/1,3/dioxol-5-yl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/
3-benzyloxypyran-4-on
Z 7,1 g 2-(benzo/1,3/dioxol-5-ylhydroxymethyl)-3-benzyloxypyran-4-onu se získá analogicky jako v příkladu 1b po chromatografii 2-/benzo/1,3/dioxol-5-yl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-3-benzyloxypyran-4-on ve formě světležlutého oleje. Hodnota R^: 0,47 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1).
d) 2-/Benzo/1,3/-dioxol-5-yl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/- 3 -benzy loxy-1 -methyl-1H-pyridin-4-on
Z 2,4 g 2-/benzo/1,3/dioxol-5-yl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-3-benzyloxypyran-4-onu se získá analogicky jako v příkladu 7a 2-/Ber.zo/1 , 3/dioxol-5-yl (tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-3-benzyloxy-1-methy1-1H-pyridin-4-on ve formě žlutých krystalů. Produkt je tvořen diastereoizomerní směsí. Teplota tání: 148,6-153 °C.
e) 2-(Benzo/1,3/dioxol-5-ylhydroxymethyl)-3-benzyloxy-1-methyl- 1 H-pyridin-4-on
Z 1,6 g 2-/Benzo/1,3/dioxol-5-yl(tetrahydropyran-2-yloxy)meťnyl/-3-benzyloxy-1-methyl-1H-pyridin-4-onu se získá analogicky jako v příkladu 7b 2-(benzo/1,3/dioxol-5-ylmethyl)3-benzyloxy-1-methyl-1H-pyridin-4-on ve formě světležlutých krystalů.
Teploca tání: 207,5-209,3 °C.
Příklad 30
2- (Benzo/1,3/dioxol-5-ylhydroxymethyl)-3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl )-1H-pyridin-4-on
Hydrogenací 1,5 g 2-(benzo/1,3/dioxol-5-ylhydroxymethyl)
3- benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-onu se analogicky jako v příkladu 1 získá 2-(benzo/1,3/dioxol-5-ylhydroxymethyl)3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě béžově zbarvených krystalů.
Teplota tání: 195-196 °C.
Výchozí látka může být připravena například následujícím způsobem.
a) 2-/Benzo/1,3/dioxol-5-yl(tetrahydropyraan-2-yloxy)methyl/-3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-on
Z 2,4 g 2-/benzo/1,3/dioxol-5-yl(tetrahydropyran-1 yloxy)methy1)-3-benzyloxypyran-4-on (příklad 29c) se získá analogicky jako v příkladu 1 o :2-/benzo,/1 , 3/dioxol-5-yl( tetrahydropyr an-2-yloxy)methy1/-3-benzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl)-1Hpyridin-4-on ve formě diastereoizomerní směsi. Produktem je žlutá pryskyřice.
Hodnota Rc: 0,17 (siLikagel 60, eluční soustava tvořená směsí k
ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
b) 2-('Benzo/1 ,3/dioxol-5-ylhydroxvmethyl)-3-benzyloxy-1 (2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-on
Z 2,88 g 2/benzo/1,3/dioxol-5-yl(tetrahydropyran-2-yloxy)mechy1/-3-benzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl)-1K-pyridin-4-onu se analogicky jako v příkladu 1d získá 2-(benzo/1,3/dioxol-5ylhydroxymethyl)-3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4on ve formě žlutých krystalů.
Teplota tání: 35-37 °C.
Příklad 31
3-Hydroxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-/hydroxy-(4-nitrofenyl)methy 1/1H-pyridin-4-on-hydrochlorid
0,19 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/hydroxy-(4nitrofenyl)methyl-1H-pyridin-4-onu se přelije 1,9 ml koncentro vaně (37%) kyseliny chlorovodíkové. Získaná směs se potom zahřívá za míchání po dobu 45 minut na teplotu 100 °C. Přidá se 20 ml toluenu, načež se toluen oddestiluje v rotační odparce při teplotě lázně 50 °C a za tlaku 6 kPa. Přidání toluenu a jeho oddestilování se potom opakuje čtyřikrát. Krystalický zbytek se rekrystalizuje z ethanolu. Získá se 3-hydroxy-1-(2hydroxyethyl)-2-/hydroxy-(4-nitrofenyl)methyl/-1H-pyridin-4on-hydrochlorid ve formě hnědých krystalů.
Teplota tání: od 204 °C za rozkladu.
Výchozí látka může být připravena například následujícím způsobem.
a ) 3-Hydroxy-2-/hydroxy-(4-nitrofenyl)methy1pyran-4-on
Z 16,8 g kyseliny pyromekonové a 22,7 g nitrobenzaldehydu se analogicky jako v příkladu 3a získá 3-hyaroxy-2-/hydroxy-(4-nitrofenyl)methylpyran-4-on ve formě žlutých krystalů.
Teplota tání: od 176 °C za rozkladu.
b) 3-Benzyíoxy-2-/hydroxy-(4-nitrofenyl)methyl/pyran-4-on
Z 3-hydroxy-2-/hydroxy-(4-nitrofenyl)methyl/pyran-4-onu se analogicky jako v příkladu 1a získá po rekrystalizaci z ethylacetátu 3-benzyíoxy-2-/hydroxy-(4-nitrofenyl)methyI/pyran
4-on ve formě žlutých krystalů.
Teplota tání: 167-168,5 °C.
c) 3-Benzyloxy-2-/(4-nitrofenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy) methy1/pyran-4-on
Z 3-benzyloxy-2-/hydroxy-(4-nitrofenyl)methyl/pyran-4onu se analogicky jako v příkladu 1b získá 3-benzyLoxy-2-/(4nitrofenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-on ve formě diastereoizomerní směsi. Produktem je žlutá pryskyřice. Hodnota R^: 0,48 a 0,55 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí hexanu a dichlormethanu a ethyl acetátu v objemovém poměru 1:1:1).
d) 3-Benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/(4-nitrofenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl·/-1H-pyridin-4-on
Z 3-benzyloxy-2-/(4-nitrofenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-onu se analogicky jako v příkladu 1c získá
3-benzyíoxy-1 -( 2-'nydroxyethyl )-2-/( 4-nitrofenyl) -(tetrahydro71 pyran-2-yloxyJmethyl/-1H-pyridin-4-on ve formě diastereoizomerní směsi. Produktem je žlutá pryskyřice.
Hodnota Rc: 0,16 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí k
ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
e) 3-Benzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-/hydroxy-(4-nitrofenyl) methv1/-1H-pyridin-4-on
Z 0,51 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2’-/(4-nitrofenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-onu se analogicky jako v příkladu 1d získá 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)2-/hydroxy-(4-nitrofenyl)methyl/-1H-pyridin-4-on ve formě žluté pryskyřice.
Hodnota R-: 0,2 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
Příklad 32
3-Hydroxy-1 -( 2-hydroxyethyl)-2-(hydroxy-p-tolylmethyl)-1H-pyridin-4-on
1,9 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxy-p-tolylmethyi)-lH-pyridin-4-onu se hydrogenuje analogicky jako v příkladu 1, přičemž se získá 3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxy-p-tolylmethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě světležlutých krystalů.
Teplota tání: 205,5-207 °C.
Výchozí látka může být připravena například následujícím způsobem.
a) 3-Hydroxy-2-(hydroxy-p-tolylmethyl)pyran-4-on
Z 11,2 g kyseliny pyromekonové a 12,0 g p-toluylaldehy72 du /CAS-Nr.:104-87-0/ se analogicky jako v příkladu 3a získá
3-hydroxy-2-(hydroxy-p-tolylmethyl)pyran-4-on ve formě bezbarvých krvszalú.
Teploca tání: 161,3-165,3 °C.
b) 3-3enzyloxy-2-(hydroxy-p-tolylmethyl)pyran-4-on
Z 16,1 g 3-hydroxy-2-(hvdroxy-p-tolylmethyl)pyran-4-onu se analogicky jako v příkladu 1a získá po krystaíizací z ethylacetátu 3-benzyloxy-2-(hydroxy-p-tolylmethyl)pyran-4-on ve formě bezbarvých krystalu.
Teplota tání: 134,4-135,7 °C.
c) 3-Benzyloxy-2-/(tetrahydropyran-2-yloxy)-p-tolylmethyl/pyran-4-on
Z 3-benzyioxy-2-(hydroxy-p-tolylmethyl)pyran-4-onu se ana logicky jako v příkladu 1b získá 3-benzyloxy-2-/(tetrahydropyran-4-on ve formě diastereoizomerní směsi. Produktem je žlutý olej .
Hodnota R^: 0,74 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1).
d) 3-3enzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-p-tolylmethyl/-1H-pyridin-4-on
Z 4,4 g 3-benzyloxy-2-/(tetrahydropyran-2-yloxy)-p-tolylmethyl/pyran-4-onu se získá analogicky jako v příkladu 1c
3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/(tetrahydropyran-2-yloxy)p-tolylmethyl/-1H-pyridin-4-on ve formě diastereoizomerní směsi. Produktem je žlutý olej.
Hodnota R^: 0,22 (silikagel 60, eluční směs tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
e) 3-Benzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxy-p-tolylmethyl)73
1H-pyridin-4-on
Z 4,5 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/(tetrahydropyran-2-yloxy)-p-tolylmethyl/-1H-pyridin-4-onu se analogicky jako v příkladu Id získá 3-benzyloxy-l-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxy-p-tolylmethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů .
Teplota tání: 95-97 °C.
Příklad 33
2-/(4-Bromfenyl)hydroxymethyl/-3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)1H-pyridin-4-on
1,2 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/hydroxy-(4bromfe.nyl Jmethyl·/-1 H-pyridin-4-onu se rozpustí ve 100 ml methanolu. Přidá se 0,2 ml 1,2-dichlorbenzenu a směs se hydrogenuje v přítomnosti 0,24 g palladia na uhlí při okolní teplotě a za normálního tlaku až do okamžiku, kdy je dosaženo spotřeby 1 molu vodíku na mol eduktu. Hydrogenační katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se rekrystalizuje z etha nolu. Získá se 2-/(4-bromfenyl)hydroxymethyl/-3-hydroxy-1-(2hydroxyethyl)-1K-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání: 189-193 °C.
Stejný produkt může být získán následujícím způsobem.
1,2 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/hydroxy-(4-bromfenyl)methyl/-1H-pyridin-4-onu se přelije 12 ml koncentrované (37%) kyseliny chlorovodíkové a získaná směs se za míchání zahřívá po dobu 10 minut na teplotu 110 °C. Směs se ochladí a přidá se 15 g ledu. Za míchání a chlazení na ledové lázni se směs neutralizuje vodným roztokem hydroxidu sodného k dosažení hodnoty pH 6,5. Přidá se 15 ml ethylacetátu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Vyloučený produkt se odfil truje a potom promyje vodou a ethylacetátem. Po rekrystalizaci z ethanolu se získá 2-/(4-bromfenyl)hydroxymethyl/-3-hydroxy1 -(2-hydroxvethyL)-1H-pyridin-4-on.
Výchozí Látka může býr připravena například následujícím způsobem.
a) 3-Hydroxy-2-/hydroxy-(4-bromfenyl)methyl/pyran-4-on
Z 5,6 g kyseliny pyromekonové a 9,53 g 4-brombenzaldehy du /CAS-N.:1122-91-4/ se analogicky jako v příkladu 3a získá
3-hydroxy-2-/hydroxy-(4-bromfenyl)methyL/pyran-4-on ve formě béžově zbarvených krystalů.
Teplota tání: 143-145 °C.
b ) 3-Benzyloxy-2-/hydroxy-(4-bromfenyl)methyl/pyran-4-on
Ze 14,0 g 3-hydroxy-2-/hydroxv-(4-bromfeny1)methyl/pyran-4-onu se analogicky jako v příkladu 1a získá po rekrystalizaci z ethylacetátu 3-benzyloxy-2-/hydroxy-(4-bromfenyl)methy l/pyran-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 148-149 °C.
c ) 3-Benzyloxy-2-/(4-bromfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-on
Z 3-benzyloxy-2-/hydroxy-(4-bromfenyl)methyl/pyran-4onu se analogicky jako v příkladu 1b získá 3-benzyloxy-2-/(4bromfenyl)-(tetrahydropyran-2-yLoxy)methylpyran-4-on ve formě diastereoizomerní směsi. Produktem je žlutá pryskyřice.
Hodnota R^: 0,47 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí hexanu, dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1:1).
d ) 3-Benzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-/(4-bromfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-on
Z 5,25 g 3-benzyloxy-2-/(4-bromfenyl)-(tetrahydropyran75
2-yloxy)methyl/pyran-4-onu se analogicky jako v příkladu 1c získá 3-benzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl) - 2-/(4-bromfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy) methyl,/-1 H-pyridin-4-on ve formě diasteroizomerní směsi. Produktem je žlutá pěna.
Hodnota R^: 0,19 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
e) 3-Benzyloxy-1 -(2-hydroxyethvL)-2-/hydroxy-(4-bromfenyl)methyl/-1H-pyridin-4-on
Z 5,2 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/(4-bromfenyl)(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1K-pyridin-4-onu se analogicky jako v příkladu Id získá 3-benzylcxy-1-(2-hydroxyethyl)-2/hydroxy-{4-bromfenylJmethyL/-1H-pyridin-4-on ve formě světležlutých krystalů.
Teplota tání: 97-102 °C.
Příklad 34 —/( 4-Chlorfenyi)hydroxymethyl/-3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)1H-pyridin-4-on
2,65 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/hydroxy-(4chlorfenyl)methyl/-1H-pyridin-4-onu se přeLije 26 ml koncentrované (37%) kyseliny chlorovodíkové, načež se získaná směs zahřívá za míchání po dobu 10 minut na teplotu 110 °C. Směs se ochladí a přidá se 100 g ledu. Za míchání a chlazení na ledové lázni se směs neutralizuje asi 22 mi koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného k dosažení hodnoty pH 6,5. Přidá se 50 ml ethylacetátu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin. Vyloučený produkt se odfiLtruje a promyje vodou a ethylacetátem. Získá se 2-/(4-chlorfenyl)hydroxymethyl/-3hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-on.
Teplota tání: 184-186 °C.
Výchozí látka může být připravena například následujícím způsobem.
a) 3-Hydroxy-2-/hydroxy-(4-chlorfenyl)methyl/pyran-4-on
Z 5,6 g kyseliny pyromekonové a 7,1 g 4-chlorbenzaldehydu /CAS-Nr104-88-1/ se analogicky jako v příkladu 3a získá
3- hydroxy-2-/hydroxy-(4-chlorfenyl)methyl/pyran-4-on ve formě béžově zbarvených krystalů.
Teplota tání: 144-146 °C.
b) 3-Benzyloxy-2-/hydroxy-(4-chlorfenyl)methyl/pyran-4-on
Z 11,4 g 3-hydroxy-2-/hydroxy-(4-chlorfenyl)methvl/pyran-4-onu se analogicky jako v příkladu 1a získá po rekrystalizaci z ethylacetátu 3-benzyloxy-2-/hydroxy-(4-chlorfenyl)methyl/pyran-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 142-143 °C.
c) 3-Benzyloxy-2-/(4-chlorfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy) methyl/pyran-4-on
Z 12,0 g 3-benzyloxy-2-/hydroxy-(4-chlorfenyl)methy1/pyran-4-onu se analogicky jako v příkladu 1b získá 3-benzyloxy-2-/(4-chlorfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methy1/pyran4- on ve formě diastereoizomerní směsi. Produktem je žlutá pryskyřice.
Hodnota R^: 0,2 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí hexanu, dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1:1).
d) 3-Benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/(4-chlorfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-on
Z 5,0 g 3-benzyloxy-2-/(4-chlorfenyl)-(tetrahydropyran2-yloxy)methyl/pyran-4-onu se analogicky jako v příkladu 1c získá 5,1 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/(4-chlorfenyl)77 (tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-onu ve formě diasteraoizomeroí směsi. Produktem jsou žluté krystaly. Teplcza tání: 157—167 °C, hodnota Re: 0,25 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí 1_ ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
e) 3-BenzyLoxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/hydroxy-(4-chlorfenyl)methyl/-1H-pyridin-4-on
Z 5,1 g 3-benzyloxy-1~(2-hydroxyethyl)-2-/(4-chlorfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-on se analogicky jako v příkladu 1d získá 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)
2-/hydroxy-(4-chlorfenyl)methyl/-1H-pyridin-4-on ve formě béžové zbarvených krystalů.
Teplota tání: 87-92 °C.
Příklad 35
1-( 4-Chlorfeny 1)-9-hydroxy-3,4-dihydro-1H-pyrido/2,1-c//1 ,4/oxazin-S-on
X 0,345 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/hydroxy(4-chlorfenyl)methyl/-1H-pyridin-4-onu (příklad 34e) se přidá
2,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (37%). Získaný roztok se potom zahřívá za míchání po dobu 45 minut na teplotu 110 °C. Směs se ochladí a přidá se k ní 5 g ledu. Reakční směs se potom neutralizuje přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného až k dosažení hodnoty pH 6,5, načež se přidá 5 ml ethylacetátu a směs se míchá na Ledové lázni po dobu 4 hodin. Směs se zfiltruje a pevný podíl se promyje vodou a ethylacetátem.
Po vysušení se získá 1-(4-chlorfenyl)-9-hydroxy-3,4-dihydro1H-pyrido/2,1-c//1,4/oxazin-8-on ve formě růžových krystalů. Teplota tání: 211-214 °C.
Příklad 36
-(4-FLuorfenyl)-9-hydroxy-3,4-dihydro-1H-pyrido/2,1-c//1,4/oxazin-3-on
Z 1,1 g 3-benzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-/hydroxy-(4f luor fenyl) methyl/-1 H-pyridi.n-4-onu (příklad 3e) se analogicky jako v příkladu 35 získá 1-(4-fluorfenyl)-9-hydroxy-3,4-dihydro-1H-pyrido/2,1-c//1,4/oxazin ve formě oranžových krystalů. Teplota tání: 221-223 °C.
Příklad 37
-(4-Bromfenyl)-9-hydroxy-3,4-dihydro-1H-pyrido/2,1-c//1,4/oxazin-S-on
Z 1,0 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/hydroxy-(4bromfenyl)methyl/-1H-pyridin-4-on (příklad 33e) se analogicky jako v příkladu 35 získá 1-(4-bromfenyl)-9-hydroxy-3,4-dihydro 1H-pyrido/2,1-c//1,4/oxazin-3-on ve formě oranžových krystalů. Teplota tání: 200-212 °C.
Příklad 38
6-/(4-Fluorfenyi)hydroxymethyl/-7-hydroxy-3,4-dihydropyrido/2,1-c//1,4/oxazin-1,8-dion
0,266 g kyseliny 5-benzyloxy-6-/(4-fluorfenyl)hydroxymethyl/-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-karboxylové se rozpustí ve 20 ml methanolu a získaný roztok se hydrogenuje při okolní teplotě v přítomnosti 0,05 g 5% palladia na uhlí až do doby, kdy je dosaženo spotřeby 1 molu vodíku na mol eduktu. Hydrogenační katalyzátor se potom odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu v rotační odparce. Po rekrystalizaci z methanolu se získá 6-/(4-fluorfenyl)hydroxymethyl/-7hydroxy-3,4-dihydropyrido/2,1-c//1,4/oxazin-1,8-dion ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 221-225 °C.
Výchozí látka může být například připravena následujícím způsobem.
a) Kyselina 6-/(4-fluorfenyl)hydroxymethyl/-5-hydroxymethyl/-5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-karboxylová
7,8 g kyseliny 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-karboxylové /CAS-Nr.:499-78-5/ se rozpustí v 15imi vody a 47,5 ml 2N hydroxidu sodného. Potom se k získanému roztoku přidá 6,2 g 4-fluorbenzaldehydu a potom ještě 20 ml methanolu. Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 48 hodin. Methanol se odežene v rotační odparce a zbylý vodný roztok se neutralizuje přidá ním 47,5 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá suspenze krystalů se míchá na ledové lázni po dobu jedné hodiny, načež se produkt odfiltruje a promyje vodou. Po vysušení se získá 10,9 g kyseliny 6-/(4-fluorfenyl)hydroxymethvl/-5-hydroxy-4-oxo4H-pyran-2-karboxylové.
Hodnota R^: 0,27 (silikagel, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu, methanolu, vody a kyseliny octové v objemovém poměru 75:27:5:0,5.
b) Benzylester kyseliny 5-benzyloxy-6-/(4-fLuorfenyl)hydroxymethyl/- 4 -oxo- 4H-pyran-2 -karboxylové
Z kyseliny 6—/(4-fluorfenyl)hydroxymethyl/-5-hydroxy4-oxo-4H-pyran-2-karboxylové se analogicky jako v příkladu 15b po chromatografii získá benzylester kyseliny 5-benzyloxy6-/(4-fluorfenyl)hydroxymethyl/-4-oxo-4H-pyran-2-karboxylové. Hodnota R^: 0,2 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1).
c) Benzylester kyseliny 5-benzyloxy-6-/(4-fluorfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methy1/-4-oxo-4H-pyran-2-karboxylové
Z benzylesteru kyseliny 5-benzyloxy-6-/(4-fluorfenyl)hydroxymethyL,/-4-oxo-4K-pyran-2-karboxylové se analogicky jako· v pří» kladu 6c získá benzylester kyseliny 5-benzyloxy-6-/(4-fluorf enyl) - (tetrahydropyran-2-yloxy) me thy 1/-4-oxo-4 H-pyran-2-karboxylové ve formě žlutého oleje.
Hodnota R-: 0,33 (silikagel, eluční soustava tvořená směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1).
d) (2-Hydroxyethyl)amid kyseliny 5-benzyloxy-o-/(4-fluorfenyl )- (tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1 -(2-hydroxyethyl-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-karboxylové
7,2 g benzylesteru kyseliny 5-benzyloxyethyl-4-oxo1,4-dihydropyridin-2-karboxylové se zahřívá v 70 ml ethanolu a 7 ml ethanolaminu na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 43 hodin. Rozpouštědlo se odpaří v rotační odparce a zbytek se vyjme 100 ml ethylacetátu a třikrát promyje vždy 30 ml vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltru je a odpaří k suchu v rotační odparce. Po chromatografii na silikagelu se získá (2-hydroxyethyl)amid kyseliny 5-benzyloxy6-/(4-fluorfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1 -(2-hydroxy ethyl-4-oxo-1 ,4-dihydropyridin-2-karboxylové.
Hodnota : 0,1 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 4:1).
e) Kyselina 5-benzyloxy-6-/(4-fluorfenyl)hydroxymethyl/-1 (2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-karboxylová (2-Hydroxyethyl)amid kyseliny 5-benzyloxy-6-/(4-fluorfenyl ) - ( tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1 -(2-hydroxyethyl-4oxo-1,4-dihydropyridin-2-karboxylové se zahřívá ve směsi 5 ml 2N kyseliny chlorovíkové a 5 ml ethanolu na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom ochla dí na okolní teplotu, načež se k ní přidá 7,5 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Ethanol se odežene v rotační odparce a pH zbylého, vodného roztoku se upraví přídavkem 2N kyseLiny chlorovodíkové na hodnotu 4. VyLoučené krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se kyselina 5-benzyloxy-6-/(4-fluorfenyl)hydroxymethyl/- 1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-karboxylová ve formě béžově zbarvených krystalů.
Hodnota R^: 0,26 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu, methanolu, vody a kyseliny octové v objemovém poměru 75:27:5:0,5.
Příklad 39
9-Hydroxy-1-feny1-3,4-dihydro-1H-pyrido/2,1-c//1,4/oxazin-8-on
Z 1,49 g asi ekvimolární směsi 3-benzyloxv-1-(2-hydroxyethyl ) -2- ( hydroxyf enylmethyl ) -1 H-pyridin-4-onu (příklad Id) a 3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin-4-onu (příklad 1) se analogicky jako v příkladu 35 získá 9-Hydroxy-1-fenyi-3,4-dihydro-1H-pyrido/2,1-c//1,4/oxazin-8-onu ve formě béžově zbarvených krystalů.
Teplota tání: 229-234 °C.
Příklad 40
Z 0,46 g 3-benzvLoxy-1-(2-hydroxyethyL)-2-(hydroxy-p-tolylmethyl)-TH-pyridin-4-onu (příklad 32e) se analogicky jako v příkladu 35 získá 9-hydroxy-1-p-tolyL-3,4-dihydro-1H-pyrido/2,1-c/ /1,4/oxazin-8-on ve formě načervenalých krystalů.
Teplota tání: 210-218 °C za rozkladu, krystalizační přechod z tyčinek na jehličky od 200 °C.
Příklad 41
Ethylester kyseLiny 4-/2-(4-fluorbenzvl)-3-hydroxy-4-oxo-4Hpyridin-1-yl/máseiná
2,1 g ethylesteru . kyseliny 4-/2-/acetoxy-(4-fluorfenyl) methyl/-3-benzyloxy-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/máselné v 50 ml tetrahydropyranu se hydrogenuje v přítomnosti 0,5 g palladia na uhlí při normálním tlaku a za teploty 50 °C až do doby, kdy 'se dosáhne spotřeby 2 molů vodíku na mol eduktu. Hydrogenační katalyzátore se odfiltruje a filtrát se odpaří v rotační odparce. Po rekrystalizaci z ethylacetátu se získá ethylester kyseliny 4-/2-(4-fluorbenzyl)-3-hydroxy-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/máselné ve formě mírně načervenalých krystalu.
Teplota tání: 137-141 °C.
Výchozí látka může být získána například následujícím způsobem.
a) Ethylester kyseliny 4-/3-benzyloxy-2-/(4-fluorfenyl)hydroxymethyl/-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/máselné
2,15 g kyseliny 4-/3-benzyloxy-2-/(4-fluorfenyl)hydroxymethyl/-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/máselné (příklad 17 b) se rozpustí ve 100 ml absolutního ethanolu. K získanému roztoku se přidají 2 ml 5N roztoku chlorovodíku v etheru a roztok se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří v rotační odparce a ke zbytku se přidá 50 ml toluenu. Směs se znovu odpaří k suchu, načež se ke zbytku přidá 20 ml ethylacetátu. Vyloučené krystaly se odfiLtrují, promyjí ethylacetátem a vysuší. Získá se ethylester kyseliny
4-/3-benzyloxy-2-/(4-fluorfenyl)hydroxymethyl/-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/máselné ve formě hydrochloridu. Produktem jsou bezbarvé krystaly.
Teplota tání: 136-138 °C.
b) Ethylester kyseliny 4-/2-/acetoxy-(4-fluorfenylJmethyL/
3-benzyloxy-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/máselné
Z ethylesteru kyseliny 4-/3-benzyloxy-2-/(4-fluorfenyl)hydroxymethyi/-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/máselné se analogicky jako v příkladu 9a získá ethylester kyseliny 4-/2-/acetoxy-(4fluorfenyl)methyl/-3-benzyloxy-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/máselné ve formě mírně zkalené pryskyřice.
Hodnota Rf: 0,12 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém po měru 1:1).
Příklad 42
2-Benzyl-3-hydroxy-1 -(2-acetoxyethyl)-1H-pyridin-4-on
2,2 g /1-(2-acetoxyéthyl)-3-benzyloxy-4-oxo-1,4-dihydrooyridin-2-ylmethyl/fenylmethylesteru kyseliny octové v 50 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje v přítomnosti 0,5 g 5% palladia na uhlí za normálního tlaku a při teplotě 50 °C až do doby, kdy se dosáhne spotřeby 2 molů vodíku na mol eduktu. Hydrogenační katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří v rotační odparce. Po rekrystalizaci z tetrahydrofuranu se získá 2-benzyl-3-hydroxy-1-(2-acetoxyethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 139,7-140,7 °C.
Výchozí látka se může připravit například následujícím způsobem.
a) /1-( 2-Acetoxyethyl)-3-benzyloxy-4-oxo-1 , 4-di'nydropyridin
2-ylmethyl/fenylmethylester kyseliny octové
1,76 g 3-’oenzyloxy-1-( 2-hydroxyethyl)-2-( hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin-4-onu (příklad 1d) se suspenduje ve 20 ml dichlormethanu, načež se k získané suspenzi přidá 1,5 ml triethylaminu. Přidá se 1,04 ml acetanhydridu a potom ještě 20 mg dimethylaminopyridinu. Směs se potom m íchá při okolní teplotě. Po 5 hodinách se reakční roztok zředí 100 ml ethylacetátu. Roztok se čtyřikrát promyje 20 vody a jednou 10 ml nasyceného roztoku solanky. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Získá se surový /1-(2-acetoxyethyl )-3-benzyíoxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-ylmethyl/fenyl84 methylester kyseliny, octové ve formě zakalené pryskyřice. Hodnoca R-: 0,5 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
Příklad 43 /1-( 2-Acetoxyethy 1) -3 - hydroxy-4-oxo - 1 , 4-d i hydr opyr idin-2-yl methy,'fenylmethylester kyseliny octově
1,62 g /1-(2-acetoxyethyl)-3-benzyloxy-4-oxo-1,4-dihydro pyridin-2-yImethy1/fenylmethylesteru kyseliny octové se hydrogenuje ve 100 ml tetrahydrofuranu v přítomnosti 200 mg 5% oalladia na uhlí za normálního tlaku a při okolní teplotě až do doby, kdy se dosáhne spotřeby 1 molu vodíku na mol eduktu. Hydrogenační katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří v rotační odparce. Získá se /1-(2-acetoxyethyl)-3-hydroxy-4-oxo-1 , 4-dihydropyridin-2-ylmethyl/fenylmethylesteru kyseliny occové ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 154-156 °C.
Výchozí látka může být připravena například následují- . cím způsobem.
a) /1-(2-Acetoxyethyl)-3-benzyloxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-ylmethylúfenyImethylester kyseliny octové
17,4 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin-4-onu (příklad 1) se suspenduje za okolní teploty ve 200 ml dichlormethanu. K získané suspenzi se přidá 33 ml triethylaminu a 18,7 ml acetanhydridu. Po přidání 0,05 g
4-dimethylaminopyridinu /CAS-Nr.:1122-58-3/ se reakční směs míchá po dobu 23 hodin při okolní teplotě. Přidá se 5 ml ethanolu a směs se míchá po dobu 30 minut při okolní teploty. Za účelem zpracování se směs třikrát promyje vždy 50 ml vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje.
Filtrát se odpaří v rotační odparce. Získá se /1-(2-acetoxyethyl) -3-benzylcxy-4-oxo- 1 , 4-dihydrooyridln-2-ylmethyl/fenylmethylester kyseliny octové ve formě oranžové pryskyřice. Hodnota R-: 0,125 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směí_ sí dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1).
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 až 43 se získá jí taká dále uvedené sloučeniny.
Příklad 44
Ethylester kyseliny 4-/2-/(4-fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-hydro xy-4-oxo-4H-pyridin-1-yl)máselné
Příklad 45
Ethylester kyseliny 4-/3-hydroxy-2-(hydroxyfenyImethyl)-4-oxo4H-pyridin-1-yl/máselné
Příklad 46
Ethylester kyseliny 4-(2-benzyl-3-hydroxy-4-oxo-4H-pyridin1-yl)máselné
Příklad 47
3,9-Dihydroxy-1-fenyl-3,4-dihydro-1H-pyrido/2,1-c//1,4/oxazin8-on
Příklad 48
1- (4-Fluorfenyl)-3,9-dihydroxy-3,4-dihydro-1H-pyrido/2,1-c//1,4/oxazin-8-on
Příklad 49
2- /(2-fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)86
1H-pyridin-4-on
1,5 g 2-/(2-fluor£enyl)hydroxymethyL/-3-benzyLoxy-l(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-onu se hydrogenuje analogicky jako v příkladu 1, přičemž se po rekrystalizaci z ethanolu získá 2-/(2-fluorfenyl)hydroxymethyl·/-3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 177-178 °C.
Výchozí látka může být například připravena následujícím způsobem.
a) 2-/(2-fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-hydroxypyran-4-on
Z 5,6 g kyseliny pyromekonové a 6,33 g 2-fluorbenzalde· hydu /CAS-Nr.:446-52-6/ se analogicky jako v příkladu 3a získá 2-/(2-fluorfenyl)hydroxymethyL/-3-hydroxypyran-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 122,5—124 °C.
b) 2-/(2-Fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-benzyloxypyran-4-on
Z 10,9 g 2-/(2-fIuorfenyl)hydroxymethyl/-3-hydroxypyran
4-onu se reakcí s benzylbromidem v Ν,Ν-dimethylformamidu a uhl čítaném draselným získá analogicky jako v příkladu 1a 2-/(2fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-benzyloxypyran-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 116—116,5 °C.
c) 3-Benzyloxy-2-/(2-fluorfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy) methyl/pyran-4-on
Z 13,2 g 2-/(2-fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-benzyloxypyran-4-onu se reakcí s 3,4-dihydro-2H-pyranem analogicky jako v příkladu 1b surový 3-benzyLoxy-2-/(2-fLuorfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-on ve formě diastereoizomerní směsi.
Hodnota R-: 0,55 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1).
d) 2-Benzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-/(2-fluorfenyl)-(tetra hydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-on
5,66 g 3-benzyloxy-2-/(2-fLuorfenyl)-(tetrahydropyran2-yloxy)methyl/pyran-4-onu se zahřívá v 50 ml ethanolu a 10 ml ethanolaminu po dobu 24 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zpracování analogickém jako v příkladu 1c se získá 3-benzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-/(2-fluorfenyl)-(tetrahydropyran-2-ylcxy)methyl/-1H-pyridin-4-on ve formě žluté polo krystalické hmoty.
Hodnota Rp: 0,2 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
e ) 2-/(2-Fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-benzyloxy-1— (2-hydroxyethyl)-1 H-pyridin-4-on
6,3 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/(2-fluorfenyl)(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-onu v 65 ml etha nolu a 13 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá po dobu 3 hodin na tepLotu varu pod zpětným chladičem. Za účelem zpracování se z reakčni směsi odežene ethanol v rotační odparce. Zbytek se zředí 50 ml vody a převrství 50 ml ethylacetátu. Za míchání se přidá 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučený produkt se odfiltruje a promyje vodou a ethylacetátem. Po vysušení se získá 2-/(2-fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 164-166 °C.
Příklad 50
2-/(3-Fluor feny1)hydroxymethy1/-3-hydroxy-1 -(2-hydroxyethyl)1H-pyridin-4-on
1,2 g 2-·'( 3-fluorfenyl) hydroxymethyl/-3-benzyloxy-1ί 2-hydroxyethyl)-1 H-pyridin-4-onu se hydrogenuje analogicky jako v příkladu 1, přičemž se získá 2-/(3-fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-hydroxy-1 -( 2-hydroxyethyl)- 1 Eí-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 194,2-196,2 °C.
Výchozí látka může být připravena například následujícím způsobem.
a) 2-/(3-Fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-hydroxypyran-4-on
Z 5,6 g kyseliny pyromekonové a 6,33 g 3-fluorbenzaldehydu /CAS-Nr.:455-48-4/ se analogicky jako v příkladu 3a získá 2-/(3-fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-hydroxypyran-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 149-150,5 °C.
b) 2-/(3-Fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-benzyloxypyran-4-on
Z 11,2 g 2-/(3-fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-hydroxypyran-4-onu se reakcí s benzylbromidem v Ν,Ν-dimethylformamidu a uhličitanem draselným získá analogicky jako v příkladu 1a
2-/(3-fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-benzyloxypyran-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 95-96 °C.
c) 3-Benzyloxy-2-/(3-fluorfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy) methyl/pyran-4-on
Z 11,3 g 2-/(3-fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-benzyloxypyran-4-onu se reakcí s 3,4-dihydro-2H-pyranem analogicky ja89 ko v příkladu 1b získá surový 3-benzýloxy-2-/(3-fluorfenyl)(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-on ve formě diastereoizomerní směsi.
Hodnota Re: 0,5 (silikagel, eluční soustava tvořená směsí hexanu, dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1:1)., d ) 3-Benzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-/(3-fLuorfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-on
5,0 g 3-benzyloxy-2-/(3-fluorfenyl)-(tetrahydropyran2- yloxy)methyl/pyran-4-onu se zahřívá v 50 ml ethanolu a 10 ml ethanolaminu po dobu 24 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zpracování analogickém jako v příkladu 1c se získá 3-benzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-/(3-fluorfenyL)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-on ve formě žluté pryskyřice.
Hodnota R^: 0,22 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
e ) 2-/(3-Fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-benzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl )-1H-pyridin-4-on
Z 5,3 g benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/(3-fluorfenyl)(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-onu se analogicky jako v příkladu 49e získá 2-/(3-fluorfenyl)hydroxymethyl/3- benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 179-182 °C, krystalizační přechod od 80 °C.
Příklad 51
Kyselina 5-hydroxy-1 -(2-hydroxyethyl)-6-(hydroxyfenylmethyl)4- oxo-l,4-dihydropyridin-2-karboxylová
Příklad 52 ( 2-Hydroxyethyl'amid kyseliny 5-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-5(hydroxyfenylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-karboxylové
Příklad 53
2-/(4-Fluorfenvl)hydroxymethyl/-3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)6-hydroxymethyl-1H-pyridin-4-on
Příklad 54
1-(2-Acetoxyethyl)-6-/acetoxy-(4-fluorfenyl)methyl/-5-hydroxy
4-OXO-1,4-dihydropyridin-2-ylmethylester kyseliny octové
Příklad 55
3-Hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxynaft-2-yImethy1) -1Hpyridin-4-on
1,5 g 2-(hydroxynaft-2-ylmethyl)-3-benzyloxy-1-( 2-hydroxyethyl)-1 H-pyridin-4-onu se hydrogenuje analogicky jako v příkladu 1, přičemž se získá 3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-2(hydroxynaft-2-ylmethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě oranžových krystalů.
Teplota tání: od 207 °C za pomalého rozkladu.
Výchozí látka může být například připravena následujícím způsobem.
a) 2-(Hydroxynaftalen-2-ylmethyl)-3-hydroxypyran-4-on
Z 5,6 g kyseliny pyromekonové a 8,05 g 2-naftaldehydu /CAS-Nr.:66-99-9/ se analogicky jako v příkladu 3a získá 2(hydroxynaft-2-ylmethyl)-3-hydroxypyran-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 140-144
b) 2-(Hydroxynaft-2-yLmethyl)-3-benzyloxypyran-4-on
Z 12,9 g 2-(hydroxynaft-2-ylmethyl)-3-hydroxypyran-4onu se reakcí s benzylbromidem v N,N-dimethylformaldehydu v přítomnosti uhličitanu draselného získá analogicky jako v příkladu 1a 2-( hydroxynaf t-2-ylmethyl)-3-benzyloxypyran-4-on ve formě béžové zbarvených krystalů.
Teplota tání: 139-160 °C.
c) 3-3enzylcxy-2-/naft-2-yL(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-οπ
Z 12,9 g 2-(hydroxynaft-2-ylmethyl)-3-benzyloxypyran4-onu se reakcí s 3,4-dihydro-2H-pyranem získá analogicky jako v příkladu 1b 3-benzyLoxy-2-/naft-2-yl(tetrahydropyran-2yloxy)methyl/pyran-4-on ve formě diastereoizomerní směsi.
Hodnota Rc: 0,52 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí hexanu, dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1:1).
d) 3-BenzyLoxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-/naft-2-yl(tetrahydropyran-2-yloxy)mechy1/-1H-pyridin-4-on
5,7 g 3-benzyLoxy-2-/naft-2-yl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyL/pyran-4-onu se zahřívá v 60 -ml ethanolu a 6 ml ethanolaminu po dobu 24 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem.
Po zpracování analogickém jako v příkladu 1c se získá surový 2-benzvloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/naft-2-yl(tetrahydropyran2-yloxyJmethyl/-1H-pyridin-4-on ve formě žluté pevné pěny.
Hodnota R-: 0,25 (silikagel, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1)
e) 2-/Naft-2-ylhydroxymethyl/-3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl ) -1H-pyridin-4-on
Z 5,9 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/naft-2-yl92 (tetrahydropyran-2-yloxy) methyl/-1 H-pyridin-4-onu se zahřívá ve směsi tvořené 60 ml ethanolu a 12 ml 2M kyseliny chlorovodíkové po dobu 3 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Ethanol se odežene v rotační odparce a zbylý vodný roztok se neutralizuje přidáním přebytku vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučený produkt se extrahuje dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu. Organické fáze se promyjí dvakrát vždy 20 ml vody a jednou 20 ml solanky. Organické fáze se potom slo čí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a filtrát se odpa ří k suchu. Po rekrystalizací z ethylacetátu se získá 2-/naft2-ylhydroxymethyi/-3-benzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin4-on obsahující 1/3 mol/mol ethylacetátu (krystalizační činidlo) ve formě bezbarvých krystalu.
Teplota tání: 110,5-111,5 °C.
Příklad 56
Kyselina 4-/3-hydroxy-2-(hydroxynaft-2-ylmethyl)-4—oxo-4H-pyridin-1-yl/máselná
Příklad 57
Ethylester kyseliny 4-/3-hydroxy-2-(hydroxynaft-2-ylmethyl)4-oxo-4H-pyridi.n-1 -yL/máselné
Příklad 58
Ethylester kyseliny 4-(3-hydroxynaft-2-ylmethyl-4-oxo-4H-pyridin-1-yl)máselné
Příklad 59
4-/Hydroxy-/3-hydroxy-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydropy rid in-2-yl/me thy 1/benzamid
0,7 g 4-//3-Benzyloxy-1-(· 2-hydroxyethyl)-4-oxo-1 , 4-di93 hydropyridin-2-yl/hydroxymethyl/benzamidu se hydrogenuje ve 20 ml methanolu v přítomnosti 0,07 g 5% paLLadia na uhlí při normálním tlaku a za normální teploty. Po odfiLtrování hydrogenačního katalyzátoru se produkt rekrystalizuje z methanolu. Získá se 4-/hydroxy-/3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-4-OXO-1 , 4dihydropyridin-2-yl/methyl/benzamid ve formě bezbarvých krystalů .
Teplota tání: 215,4-216,5 °C.
Výchozí látka může být připravena například následujícím způsobem.
a) 4-/Hydroxy- ( 3-hyďroxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl) methyl/benzonitril
Z 11,2 g kyseliny pyromekonové a 13,1 g 4-kyanbenzaldehydu /CAS-Nr.:105-07-7/ se analogicky jako v příkladu 3a získá
4-/hydroxy-(3-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl)methyl/benzonitril ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 164-167 °C.
b) 4-/ ( 3-Benzyloxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl) hydroxymethyl/benzonitril
Z 23,3 g 4-/hydroxy-(3-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl)methy 1/benzonitrilu se získá reakcí s benzylbromidem v N,N-dimethylformamidu xa v přítomnosti uhličitanu draselného analogicky jako v příkladu 1a 4—/(3-benzyloxy-4-oxo-4H-pvran-2-yl) hydroxymethyl/benzonitril ve formě světležlutých krystalů.
Teplota tání: 134,9-137,8 °C.
c) 4-/(3-Benzyloxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl)-(tetrahydropyran2-yloxy)methy1/benzonitriL
Z 26,8 g 4-/(3-benzyLoxy-4-oxo-4H-pvran-2-yl)hvdroxymethylu se získá reakcí s 3,4-dihydro-2H-pyranem analogicky jako v příkladu 1b a po následné chromatografii 4-/(3-benzyloxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methy1/benzonitril ve formě diastereoizomerní směsi.
Hodnota R~: 0,42 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1).
d) 4-//3-Benzyl-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl/-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/benzamid
4,17 g 4-/(3-benzyloxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/benzonitrilu se zahřívá ve 40 ml ethanolu a 4,2 ml ethanolaminu po dobu 140 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zpracování analogickém jako v příkladu 1c a chromatografii se získá 4-//3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl )-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl/-(tetrahydropyran-2-yloxy)methy1/benzamid ve formě žluté pryskyřice.
Hodnota R-: 0,4 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 4:1).
e) 4-//3-Benzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl/-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/benzamid
1,7 g 4-//3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-4-OXO-1,4-dihydropyridin-2-yl/-(tetrahydropyran-2-yloxy Jmethyl/benzamidu se zahřívá v 5 ml methanolu a 3,7 ml 2N kyseliny chlorovodíkové po dobu 90 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Za účelem zpracování reakční směsi se odežene methanol v rotační odparce. Zbytek po odpaření se zředí 50 ml vody, převrství 20 ml ethylacetátu a neutralizuje 3,7 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Vyloučený produkt se odfiltruje a promyje vodou a ethylacetátem. Po vysušení se získá 4-//3-benzyloxy-1-(2hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl/hydroxymethyl)benzamid ve formě bezbarvých krystalů.
TeDlota tání: 132-137 °C.
Příklad 60
4-/Hydroxy-/3-hydroxy-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl/methyl/benzonitril
Příklad 61
3- Hydroxy -1 -(2-hydroxyethyl)-2-(4-methylbenzyl)-1H-pyridin4- on
1,18 g 2-/3-hydroxy-2-(4-methylbenzyl)-4-oxo-4H-pyridin
1-yl/ethylesteru kyseliny octové se rozpustí při okolní teplotě ve 3 ml methanolu, načež se k získanému roztoku přidají 3 ml 2N hydroxidu sodného. Roztok se míchá po dobu 18 hodili při okolní teplotě, načež se neutralizuje 3 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Methanol se odeže v rotační odparce a vyloučený produkt se odfiltruje. Po vysušení se získá 3-hydroxy-1(2-hydroxyethyl)-2-(4-methylbenzyl)-1H-pyridin-4-on váformě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 217-219 °C.
Výchozí látka může být připravena například následujícím způsobem.
a ) /1-(2-Acetoxyethyl)-3-benzyloxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl/-p-tolylmethylester kyseliny octové
3,46 g 3-benzyloxy-1-{2-hydroxyethyl)-2-(hydroxy-p-tolylmethyl)-1H-pyridin-4-onu (příklad 32e) se suspenduje při okolní teplotě v 35 ml dichlormethanu. K získané suspenzi se přidá 5,7 ml triethylaminu a 2,35 ml acetanhydridu. Po přidání 0,05 g 4-dimethylaminopyridínu /CAS-Nr.:1122-58-3/ se reakční směs míchá po dobu 18 hodin při okolní teplotě. Přidají se 2 ml ethanolu a směs se míchá po dobu 30 minut při okolní teplotě. Za účelem zpracování reakční směsi se směs promyje jednou 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a třikrát vždy 10 ml vody. Vodné fáze se jednou zpětně extrahují 20 ml díchlormethanu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltrují. Filtrát se odpaří v rotační odparce. Získá se surový /1-(2-acetoxyethyl)-3-benzyloxy-4-oxo-l,4-dihydropy ridin-2-yl/-p-tcLylmethylescer kyseliny octové ve formě béžové zbarvené pryskyřice.
Hodnota R-: 0,7 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 4:1).
b) 2-/3-Hydroxy-2-(4-methylbenzyl)-4-oxo-4H-pyridin-1-y1/ethylester kyseliny octové
4,1 g /1 -;2-acetoxyezhyl)-3-benzyloxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yL/-p-colyimethyIesteru kyseliny octové se hydrogenuje ve 100 ml tetrahydrofuranu v přítomnosti 0,4 g 5% palla dia na uhlí za normálního tlaku a při teplotě 50 °C až do doby kdy se dosáhne spotřeby 2 molu vodíku na mol eduktu. Po odfiltrování hydrogenačního katalyzátoru a zahuštění filtrátu se získá 2-/3-hydroxy-2-(4-methylbenzyl)-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/ethylesteru kyseliny octové ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání: 205-206,3 °C.
Příklad 62
Kyselina 4-/3-hydroxy-2-(hydroxy-p-tolylmethyl)-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/máselná
Příklad 63
Ethylester kyseliny 4-/3-hydroxy-2-(hydroxy-p-tolylmethyl)-4oxo-4H-pyridin-1-yl/máselné
Příklad 64
Ethylester kyseliny 4-/3-hydroxy-2-(4-methylbenzyl)-4-oxo-4Hpyridin-1-yl/máselné
Příklad 65 ( +)-3-Hydroxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxyfenyLmethyL)- 1Hpyridin-4-on
0,278 g (+)-3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxyf enylmethyl ) -1 H-pyridin-4-onu se hydrogenuje analogicky jako v příkladu 1, přičemž se získá (+)-3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl ) -2- ( hydroxyf eny Imethyl )- 1 H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalu.
Teplota tání: 169-170 °C, /alfa/D = +358° (c = 1% v methanolu).
Výchozí látka může být připravena například následujícím způsobem.
a) (+)-/1 -(2-Acetoxyethyí)-3-benzyíoxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-ylmethyl/fenylmethylester kyseliny octové
Racemický /1-(2-acetoxyethyl)-3-benzyloxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-ylmethyl/fenylmethylester kyseliny octové (příklad 43 a) se chromatografuje na sloupci s chirálním nosičovým materiálem, jakým je například Chiralcel OD. Jako eLuční soustava se použije směs hexanu a ethanolu v objemovém poměru 8:2. Jako první nepolární frakce eluuje ( +)-/l-( 2-acetoxyethyl>3-benzyíoxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-ylmethyL/fenylmethylester kyseliny octově · který -se po izolaci získá ve formě žluté pryskyřice.
/alfa/D = +104° ( = 1% v methanolu).
b) (+)-3-Benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin-4-on
0,5 g (+)-/1-(2-acetoxyethyl)-3-benzyloxv-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yi-methyl/fenylmethylesteru kyseliny octové se rozpustí v 5 ml 6M roztoku amoniaku v methanolu a získaný roz98 tok se potom míchá po dobu 5 hodin při okolní teplotě. Roztok se potom odpaří k suchu v rotační odparce a zbytek se rozmíchá 3 etherem. Po filtraci a vysušení se získá (+)-3benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2 - (hydroxyfenyimethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 222-224,6 °C, /alfa/D = +277° (c = 1% v methanolu).
Příklad 66 (-)-3-Hydroxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxyfenylmethyl) -1Hpyridin-4-on
5,98 g (-)-3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hvdroxyfenyimethyl)-1H-pyridin-4-onu se hydrogenuje analogicky jako v příkladu 1, přičemž se získá (-)-3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)2-(hydroxyfenyimethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 168-170 °C, /alfa/D = -352° (c = 1% v methanolu).
Výchozí látka může být například připravena následujícím způsobem.
a) (“) -/1-(2-Acetoxyethyl)-3-benzyloxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-ylmethyl/fenylmethylester kyseliny octové
Z racemickeho /1 -(2-acetoxyethyl)-3-benzyloxy-4-oxo-1,4-di hydropyridin-2-yimethy1/fenyImethylesteru kyseliny octové jako v příkladu 65a. Polární frakce poskytuje (-)-/1-(2-acetoxyethyl )-3-benzyioxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-ylmethy/fenylmethylester . kyseliny octové v- formě žluté pryskyřice.
/alfa/ = -100,5° (c = 1% v methanolu).
b) (-)-3-Benzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxyfenylmethyl· )-1H-pyridin-4-on
Z 1,6 g (-)-/1-(2-acetoxyethyl)-3-běnzyloxy-4-oxo-1,4dihydrcpyridin-2-ylmethyl/fenylmethylesteru kyseliny octové s získá analogický' jako v příkladu 65b (-)-3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl )-2-(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krys caLů.
Teploca tání: 223-225,5 °C, /alfa/n = -272° (c = 1% v methanolu).
Příklad 67
2-/2-(4-Fluorbenzoy1)-3-hydroxy-4-oxo-4K-pyridin-1-yl/ethylester kyseliny octové
Příklad 63
2-/(4-Fluorfenyi)hydroxymethyl/-3-hydroxy-1-methyl-1H-pyridin
4-on
Příklad 69
2-(4-Fluorbenzyl)-3-hydroxy-1-methyl-1H-pyridin-4-on
Příklad 70
2-(4-Fluorbenzoyi)-3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin4-on
Z 3-benzyloxy-2-(4-fluorbenzoyl)-1-(2-hydroxyethyl)1H-pyridin-4-onu se získá reakcí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou analogicky jako v příkladu 34 2-(4-fluorbenzoyl )-3-hydroxy-1 -(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-οπ.
Teploca tání: 209-216 °C.
Výchozí látka může být připravena například následujícím způsobem.
100
a) 3-Benzyloxy-2-(4-fLuorbenzoy!)-1-(2-hydroxyethyl)-1Hpyridin-4-on
3,69 g 2-/(4-fLuorfenyL)hydroxymethyL/-3-benzyLoxy-1(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-onu se rozpustí v 95 ml acefconitrilu, načež se k získanému roztoku přidá 7,35 g peruhličitanu sodného /CAS-Nr.:15630-39-4/, 0,37 g pyridiniumdichromátu /CAS-Nr.:20039-37-6/ a 0,4 g produkcu Aliquat 336 /CAS-Nr.: 5137-55-3/. Získaná směs se potom zahřívá za intenzivního míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež se získaná suspenze odpaří k suchu. Ke zbytku se přidá voda a produkt se extrahuje ethylacetátem. Po rekrystalizaci z ethylacetátu se získá 3-benzyloxy-2-(4-fluorbenzoy!)-1-( 2hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-on.
Teplota tání: 132-182,6 °C.
Příklad 71
Příklad 71
Ethylester kyseliny 2-/3-hydroxy-2-(4-fLuorbenzyl)-4-oxo-4Hpyridin-1-yl/octové
6,2 g methylesteru kyseliny /1-(2-acetoxyethyl)-3-benzyl oxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl/-(4-fluorfenyl)octové se hydrogenuje analogicky jako v příkladu 61b, přičemž se získá ethylester kyseliny 2-/3-hydroxy-2-(4-fluorbenzyl)-4-oxo-4Hpyridin-1-yl/octové ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 113-119 °C.
Výchozí látka může být například připravena následujícím způsobem.
a) Methylester kyseliny /1-( 2-acetoxyethyl)-3-benzyLoxy4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-y1/-(4-fluorfenyl)octové
Z 4,7 g 2-/(4-fLuorfenyl)hydroxymethyl/-3-benzyloxy-1 101 (2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-onu (příklad 3e) se získá analogicky jako v příkladu 61a methylester kyseliny /1 -(2-acetoxyethyl)-3-benzyloxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl/-(4-fIuorfenyl)octové ve formě bezbarvé pryskyřice.
Hodnota R^: 0,48 (silikagel, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru
9:1).
Příklad 72
3- Hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(4-fluorbenzyl)-1H-pyridin-4-on
2,0 g ethylesteru kyseliny 2-/3-hydroxy-2-(4-fluorbenzyl)4- oxo-4H-pyridin-1-yl/octové se rozpustí ve 20'ml methanolu a k takto získanému roztoku se přidá 5 ml 6M roztoku amoniaku v methanolu. Směs se potom míchá po dobu 13 hodin při okolní teplotě, přičemž se vyloučí produkt ve formě hutné krystalové kaše. Krystaly se odfiltrují a promyjírethanolem. Po vysušení se získá 3-hydroxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-(4-fluorbenzyij-IH-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 225-231 °C, rozklad od 190 °C.
Příklad 73
2-(4-Fluorbenzoyl)pyridin-3,4-diol
0,88 g ( 3-benzyloxy-4-hydroxypyridin-2-yl)-(,4-f luorfenyl )methanonu se hydrogenuje analogicky jako v příkladu 1, přičemž se po rekrystalizaci získá 2-(4-fluorbenzoyl)pyridin3,4-diol ve formě načervenalých krystalů.
Teplota tání: 249-251 °C za rozkladu.
Výchozí látka může být připravena například následujícím způsobem.
a) 3-Benzyloxy-2-/(4-fIuorfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 102 methyl/pyridin-4-ol
Z 3-benzyloxy-2-/(4-fluorfenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-onu (příklad 3c) se reakcí s amoniakem získá analogicky jako v příkladu 21a 3-benzyloxy-2-/(4-fluorfenyl) - ( cetra'nydropyran-2-yloxy ) methyl/pyridin-4-ol ve formě pryskyřice.
Hodnota R-: 0,62 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 4:1).
b) 3-Benzyloxy-2-/hydroxy-(4-fluorfenyl)methyl/pyridin-4ol
Z 3-benzyloxy-2-/(4-fluorfenyl)-(tetrahydropyran-2-y1oxy)methyl/pyridin-4-olu se získá postupem analogickým jako v příkladu 1d 3-ber.zyloxy-2-/hydroxy-( 4-f luorfenyl )methyl/pyridi
4-ol ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 208-213 °C za rozkladu.
c) (3-Benzyloxy-4-hydroxypyridin-2-yl)-(4-fluorfenyl)metha non
Z 1,62 g 3-benzyloxy-2-/hydroxy-(4-fluorfenyl)methyl/pyridin-4-olu se analogicky jako v příkladu 70a po chromatogra fii získá (3-benzyloxy-4-hydroxypyridin-2-yl)-(4-fluorfenyl)methanon ve formě nazelenalé pryskyřice.
Hodnota R^: 0,53 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 6:1).
Příklad 74
Kyselina /2-(4-fluorbenzyl)-3-hydroxy-4-oxo-4H-pyridin-1 -yl·/octová ve formě načervenalých krystalů.
Teplota tání: 233-235 °C, rozklad od 215 °C.
- 103
Příklad 75
Ethylester kyseliny /2-(4-fLuorbenzyl)-3-hydroxy-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/octové
Příklad 76
2-( 4-Fluor’oenzylpyridin-3,4-diol ve formě žlutých krystalů. Teplota tání: 236-240 °C, krystalizační přechod od 180 °C, po malý rozklad od 215 °C.
Příklad 77
2-(4-FLuorbenzyl)-3-hydroxy-1 -(2-morfolin-4-ylethyl)-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 160,3-161,2 °C.
Příklad 78
Kyselina 4-/2-(4-fluorbenzyl)-3-hvdroxy-4-oxo-4H-pyridin-1-ylmethyl/benzoová
Příklad 79
2é/.3m3ydsoxy-2-( 4-methylbenzyl) -4-oxo-4H-pyridin-1 -yl) ethylester kyseliny octové ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 205-206,3 °C (odpovídá příkladu 61b).
Příklad 80
3-Hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(4-chlorbenzyl)-1H-pyridín-4-on ve formě béžově zbarvených krystalů.
Teplota tání 222-224 °C (za rozkladu).
Příklad 81
2-/3-hydroxy-2-(4-chlorbenzyl)-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/ethyl104 ester kyseliny octové
Příklad 82
3-Hydroxy-1 ( 2-hydroxyethyl )-2-( 4-brombenzyl)-IH-pyridin-4-οπ
Příklad 83 /1-(2-acetoxyethyl)-3-hydroxy-4-oxo -1 , 4-dihydropyridin-2-yl/(2-fluorfenyl)methylester kyseliny octové
Z 2,15 g /1-(2-acetoxyethyl)-3-benzyloxv-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl/-(2-fluorfenyl)methylesteru kyseliny octové se hydrogenací získá analogicky jako v příkladu 1 /1-(2-acetoxyethyl) -3-hydrcxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl/-(2-fluorfenyl)methylester kyseliny octové ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání: 173-174,5 °C.
Výchozí látka může být připravena například následujícím způsobem.
/1-( 2-Acetoxyethyl) -3-'oenzyloxy-4-oxo-1 , 4-dihydropyridin-2-yl/(2-fluorfenyl)methylester kyseliny octové
Z 1,71 g 2-/(2-fluorfenyl)hydroxymethyL/-3-benzyloxy-1(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-onu (příklad 49e) se acetylací získá analogicky jako v příkladu 61a surový /1-(2-acetoxyethyl)
3-benzyloxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl/-(2-fluorfenyl)methyl ester kyseliny octové ve formě béžové pryskyřice.
Hodnota R^: 0,27 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
Příklad 84
2-/3-Hydroxy-2-(3-fluorbenzyi)-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/ethyl105 ester kyseliny octové
1,95 g /1 - ( 2-acetoxyethyl)-3-benzyloxy-4-oxo-1 , 4-dihydropyridin-2-yl/-(3-fluorfenyl)methylester kyseliny octové se hydrogenuje analogicky jako v příkladu 61b, přičemž se získá 2-/3-hydroxy-2-(3-fluorbenzyl)-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/ethylester kyseliny octové ve formě bezbarvých krystalu. Teplota tání: 147,9-149,3 °C.
Výchozí látka může být připravena například následujícím způsobem.
a) /1-(2-acetoxyethyl)-3-benzyloxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl/-(3-fluorfenyl)methylester kyseliny octové
Z 1,67 g 2-/(3-fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-benzyioxv1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyridin-4-onu (příklad 49e) se získá acetylací analogicky jako v příkladu 61a surový /1-(2-acetoxyethyl )-3-benzyloxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl/-(3-fluorfenyl )methylester kyseliny octové.
Hodnota R^: 0,37 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
Příklad 85
3-Hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(3-fluorbenzyl)-1H-pyridin-4-on
Z 0,702 g 2-/3-hydroxy-2-(3-fluorbenzyl)-4-oxo-4H-pyridin-1-yl/ethylesteru kyseliny octové (příklad 84) se získá analogicky jako v příkladu 72 3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-2(3-fluorbenzyl)-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání: 235-242 °C, pomalý rozklad od 204 °C.
Příklad 86
3-Hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxythiofen-2-yImethyl)-1H106 pyridin-4-on
Z 0,952 z 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxythiofen-2-ylmethyi)-1H-pyridin-4-onu se hydrogenací získá analogicky jako v příkladu 1 po chromatografií 3-hydroxy-1 -(2hydroxyethyl )-2-( hydroxyth iofen-2-ylmethyl)-1H-pyridin-4-on. Teplota tání: 136,9-187,3 °C.
Výchozí látka může být například připravena následujícím způsobem.
a) 3-Hydroxy-2-(hydroxythiofen-2-ylmethyl)pyran-4-on
Z 5,6 g kyseliny pyromekonové a 5,6 g thiofen-2-karbaldehvdu /CAS-Nr.:98-03-3/ se získá analogicky jako v příkladu 3a 3-hydroxy-2-íhydroxythiofen-2-ylmethyl)pyran-4-on ve formě nažloutlých kryscalů.
Teplota tání: od 144 °C za rozkladu.
b) 3-Benzyloxy-2-(hydroxythiofen-2-ylmethyl)pyran-4-on
Z 4,39 g 3-hydroxy-2-(hydroxythiofen-2-ylmethylpyran-4onu se získá reakcí z benzylbromidem v N,N-dimethylformamidu a uhličitanem draselným analogicky jako v příkladu la 3-benzyl
2-(hydroxythiofenyl-2-ylmethyl)pyran-4-on ve formě nažloutlých krystalů.
Teplota tání: 114,8-117 °C.
c) 3-Benzyloxy-2-/(tetrahydropyran-2-yloxy)thiofen-2-ylmethyl/pyran-4-on
Z 4,3 g 3-benzyloxy-2-(hydroxythiofen-2-ylmethyl)pyran4-onu se získá reakcí s 3,4-dihydro-2H-pyranem analogicky jako v příkladu 1b po chromatografií 3-benzyloxy-2-/(tetrahydropyan-2-yloxy)thiofen-2-yLmethyl/pyran-4-on ve formě diastereoisomerní směsi.
7
Hodnota R^: 0,28 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1) d ) 3-Benzy loxy - 1 - ( 2-hydroxyethyl) -2-/(, te t rahydropyran-2ylmethyl/-1H-pyridin-4-on
Ze 4,0 g benzyloxy-2-/(tetrahydropyran-2-yloxy)thiofen2-ylmethyl/pyra.n-4-onu se získá reakcí s ethanolaminem analogicky jako v příkladu 1c po chromatografii 3-benzyloxy-1-(2hydroxyethyl)-2-/(tetrahydropyran-2-yloxy)thiofen-2-ylmethyl/1H-pyridin-4-on ve formě hnědé pryskyřice.
Hodnota : 0,24 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
e) 3-Benzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxythiofen-2-ylmethyi)-1H-pyridin-4-on
1,88 g 3-benzyloxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-/(tetráhydropyran-2-yloxy)thiofen-2-ylmethy1/-1H-pyridin-4-onu se zahřívá v 7 mi methanolu a 4,25 ml 2N kyseliny chlorovodíkové po dobu 90 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Za účelem zpracování reakční směsi se methanol odežene v rotační odparce. Zbytek po odpaření se zředí 20 ml vody a převrství 20 ml ethylacetátu. Za míchání se přidá 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučený produkt se odfiltruje a promyje vodou a ethylacetátem. Po vysušení se získá 3-benzyloxy1 - (2-hydroxyethyl)-2-(hydroxythiofen-2-ylmethy1)-1H-pyridin-4on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 193,8-196 °C.
Příklad 87
9-Hydroxy-1 -(4-methylthiofenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrido/2,1-c//1,4/oxazin-8-on-hydrochlorid
5,99 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/hydroxy-(4108 methylthiofenyl) methyl/-1 H-pyridin-4-onu se zahřívá v 60 ml 6N kyseliny chlorovodíkové po dobu 45 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a převrství 10 ml ethylacetátu. Směs se za intenzivního míchání neutralizuje zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného až do okamžiku, kdy se vyloučí produkt. Směs se ponechá stát přes noc v ledničce a pevný podíl se potom odfiLtruje. Izolované krystaly se promyjí malým množscvím chladného alkoholu. Po vysušení se získá 9-hydroxy-1-(4-methylthiofenyl)3,4-dihydro-1H-pyrido/2,1-c//1,4/oxazin-8-on-hydrochlorid. Teplota tání: 235-233 °C.
Výchozí látka může být připravena například následujícím způsobem.
a) 3-Hydroxy-2-/hydroxy-(4-methylthiofenyl)methyl/pyran-4on
Z 9,3 g kyseliny pyromekonové a 14 g 4-(methylthio)benzaldehydu /CAS-Nr.:3446-89-7/ se získá analogicky jako v příkladu 3a 3-hydroxv-2-/hydroxy-(4-methylsulfanyifenyl)methyl/pyran-4-on ve formě béžových krystalů.
b) 3-Benzyloxy-2-/hydroxy-(4-methylthiofenyl)methy1/pyran4-on
Z 16,6 g 3-hydroxy-2-/hydroxy-(4-methylthiofenyl)methyl/ pyran-4-onu se získá reakcí s benzylbromidem v Ν,Ν-dimethylform amidu a uhličitanem draselným analogicky jako v příkladu 1a
3-benzyloxy-2-/hydroxy-(4-methylthiofenyl)methyl/pyran-4-on ve formě nažlotlých krystalů.
Teplota tání: 82-82,5 °C.
c ) 3-BenzyLoxy-2-/(4-methyLthiofenyl)-(tetrahydropyran-2yloxy)methyl/pyran-4-on
Z 16,7 g 3-benzyloxy-2-/hydroxy-(4-methylthiofenyl)me109 thyl/pyran-4-onu se získá reakcí s 3,4-dihydro-2H-pyranem analogicky jako v příkladu 1b surový 3-benzyloxy-2-/(4-methylthiofenyl )-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-on ve formě diastereoizomerní směsi.
Hodnota R^: 0,65 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí hexanu, dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1:1).
d) 3-Benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/(4-methylthiofenyl)(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-on
Z 11,3 g 3-benzyloxy-2-/(4-methylthiofenyl)-(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-onu se získá reakcí s ethanolaminem analogicky jako v příkladu 1c po chromatografii 3-benzyloxy 1 -(2-hydroxyethyl)-2-/(4-methylthiofenyl)-(tetrahydropyran-2yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-on ve formě žluté pěny.
Hodnota R^: 0,16 (silikagel 60, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém-poměru 9:1).
e) 3-Benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/hydroxy-(4-methy1thiofenyl)methyl/-1H-pyridin-4-on
Ze 7,8 g 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-/(4-methyLthio fenyl)(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-onu se získá analogicky jako v příkladu 1d 3-benzyloxy-1-(2-hydroxyethyl)
2-/hydroxy-(4-methylthiofenylJmethyl/-1H-pyridin-4-on.
Teplota tání: 120-125 °C.
Příklad 88
9-Hydroxy-3-methoxy-1-feny1-3,4-dihydro-1H-pyrido/2,1-c//1,4/oxazin-S-on
Z 1,3 g 9-benzyloxy-3-methoxy-1-fenyl-3,4-dihydro-1Hpyrido/2,1-c//1,4/oxazin-8-onu se získá hydrogenací analogicky jako v příkladu 1 9-hydroxy-3-methoxy-1-fenyl-3,4-dihydro-1Hpyrido/2,1-c//1,4/oxazin-8-on ve formě bezbarvých krystalů. Tepioca tání: 201,7-203,5 °C.
Výchozí cím zoůsobem.
látka může být například připravena následujía) 3-BenzyLoxy-1-(2,2-dimethoxyethyl)-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-on
4,04 g 3-benzyloxy-2-/fenyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/pyran-4-onu (příklad 1c) se zahřívá ve 40 ml ethanolu a 4 ml 2-aminoacetaldehýd-dimethylacetalu /CAS-Nr.:22483-096/ po dobu 45 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Za účelem zpracování reakční směsi se rthanol odežene v rotační odparce. Zbytek se vyjme 200 ml ethylacetátu a třikrát promyje vždy 50 ml vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiLtruje a odpaří k suchu v rotační odparce. Získá se po chromatografii 3-benzyloxy-1-í 2,2-dimethoxyethyl)-2-/fienyl(tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-on ve formě diastereoizomerní směsi. Produktem je oranžová pryskyřice.
Hodnota R^: 0,45 (silikagel 50, eluční soustava tvořená směsí ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 9:1).
b) 9-Benzyloxy-3-methoxy-1-fenyl-3,4-dihydro-1H-pyrido/2,1-c//1,4/dioxazin-8-on
2,13 g 3-benzyloxy-1-(2,2-dimethoxyethyl)-2-/fenyl (tetrahydropyran-2-yloxy)methyl/-1H-pyridin-4-onu se zahřívá v 5 ml methanolu a 8,8 ml 2N kyseliny chlorovodíkové po dobu 2 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Methanol se oddestiluje v rotační odparce a zbytek se zředí vodou a neutralizuje
8,8 ml 2N hydroxidu sodného. Po extrakci ethylacetátem se extrakty vysuší, zfiltrují a odpaří. Po chromatografii se získá 1,3 g 9-benzyioxy-3-methoxy-1-fenyl-3,4-dihydro-1H-pyrido1 1 1 diastereoizomerní směsi.
Luční soustava tvořená směs ethanolu v objemovém poměru /2,1-c//1,4/oxazin-8-on ve formě Produktem je žlutá pryskyřice. Hodnota R-: 0,45 (silikagel 60, e ethylacetátu a
9:1).
Příklad 89
9-Hydroxy-1-fenyl-1H-pyrido/2,1-c//1, 4/oxazin-3,8-dion
Příklad 90
9-Hydroxy-1-thiofen-2-y1-3,4-dihydro-1H-pyrido/2,1-c//1,4/oxazin-8-on
Z 3-benzyioxv-1-(2-hydroxyethy1)-2-(hydroxythiofen-2ylmethyL)-1H-pyridin-4-onu se analogicky jako v příkladu 35 získá 9-hydroxy-1 -thiofen-2-yl-3,4-dihvdro-1 H-pyrido/2., 1 -c//1,4/oxazin-8-on ve formě béžové zbarvených krystalů.
Teplota tání: 226-229 °C.
Příklad 91
2-(Furan-2-ylhydroxymethyl)-3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl-1Hpyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 130-182 °C.
Příklad 92
2-(Furan-2-ylhydroxymethyl)-3-hydroxy-1-methyl-1H-pyridin-4-on
Příklad 93
1-Ethyl-3-hydroxy-2-(hydroxyfenylmethy1)-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 209-216 °C.
1 2
Příklad 94
2-Benzyl-1-ethy1-3-hydroxy-1K-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 179-130 °C.
Příklad 95
N-(2-Hydroxyethyl)-2-/3-hydroxy-2-(hydroxyenylmethyl)-4-oxo 4H-pyridin-1-yl/acetamid ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání: 177-179 °C.
Příklad 96
1-Ethyl-2-/(4-fluorfenyl)hydroxymethyl/-3-hydroxy-1H-pyridin4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 206-209 °C.
Příklad 97
1-Ethyl-2-(4-fluorbenzyl)-3-hydroxy-1H-pyridin-4-on ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 170-175 °C.
Příklad 98
Methylester kyseliny /2-( 4-fluorbenzyl)-3-hydroxy-4-oxo-4H-py ridin-1-yl/octové ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 208-212 °C.
Příklad 99
3-Hydroxy-2-(hydroxy-p-tolyImethyl)-1-methyl-1H-pyridin-4-on
Příklad 100
3-Hydroxy-1-methy1-2-(4-methyIbenzyl)-1H-pyridin-4-on
1 3
Příklad 101
2—/(4-chlorfenyl)hydroxymethyl/-3-hydroxy-1-methyl-1H-pyridin-4-on
Příklad 102
2-(4-Chíorbenzyl)-3-hydroxy-1-methyl-1H-pyridin-4-on.
Příklady A až D
Farmaceutické kompozice
Pod výrazem účinná látka se dále rozumí sloučenina obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli, zejména sloučenina, která je jako finální pro dukt popsána v některém z předcházejících příkladů.
Příklad A
Tablety obsahující po 200 mg účinné látky mohou být připraveny následujícím způsobem.
Složení (10000 tablet):
účinná látka laktóza bramborový škrob želatina talek stearát hořečnatý vysocedisperzní oxid křemičitý ethanol
2000,0 g 500,0 g 352,0 g 8,0 g 60,0 g 10,0 g 20,0 g q.s. .
Účinná látka se smísí s laktózou a 292 g bramborového škrobu, načež se získaná směs zvlhčí ethanolickým roztokem že1 1 4
Latiny a granuluje přes síto. Po vysušení se přimísí zbytek bramborového škrobu, stearát hořečnatý, talek a oxid křemičitý a získaná směs se lisuje na tablety mající hmotnost 295,0 mg a obsah účinné Látky 200 mg, přičemž tyto tablety mohou být případně opatřeny zářezy pro účely jemnějšího dávko- i vání.
Příklad B
Lakované tablety obsahující po 400 mg účinné látky mohou být připraveny následujícím způsobem.
Složení (1000 tablet):
účinná Látka laktóza kukuřičný škrob talek stearát vápenatý hydroxypropyImethyIceLulóza šelak voda dichlormethan
400,0 g 100,0 g 70,0 g 8,5 g 1/5 g 2,36 g 0,64 g
q.s. q.s. .
Účinná Látka, laktóza a 40 g kukuřičného škrobu se smísí a získaná směs se zvlhčí mazem, připraveným z 15 g kukuřičného škrobu a vody (za zahřívání) a zvlhčená směs se granuluje. Granulát se potom vysuší a smísí se zbytkem kukuřičného škrobu, talkem a stearátem hořečnatým. Získaná směs se lisuje na tablety a tyto tablety se potom lakují roztokem hydroxypropylmethyLceluLÓzy a šelaku v dichlormethanu. Konečná hmotnost lakované tablety činí 583 mg.
Příklad C
Želatinové zasouvací kapsle obsahující po 500 mg účinné látky
15 mohou být vyrobeny například následujícím způsobem.
Složení (pro 1000 kapslí):
účinná látka laktoza mikrokrystalická celulóza laurylsulfát sodný stearát hořečnatý
500,0 g 250,0 g 30,0 g 2,0 g
8,0 g.
LaurylsuLfát sodný se přiseje skrze síto. s velikostí ok 0,2 mm k lyofilizované účinné Látce. Obě složky se důkladně promísí, načež se ke směsi přiseje laktoza skrze síto s velikostí ok 0,6 mm a potom mikrokrystalická celulóza skrze síto s velikostí ok 0,9 mm, načež se směs opět důkladně mísí po dobu 10 minut. Nakonec se přiseje stearát hořečnatý skrze síto s velikostí ok 0,8 mm. Po dalším 3 minutovém míchání se vždy 790 mg získané formulace plní do želatinových zasouvacích kapslí odpovídající velikosti.
Příklad D
Perorální suspendovatelný prášek ovsahující 300 mg účinné látky může být připraven například následujícím způsobem.
Složení (pro 1 aplikaci):
účinná látka 300 mg
hydroxypropylcelulóza (Klucel HF) 50 mg
kyselina vinná 100 mg
laurylsulfát sodný 100 mg.
LaurylsuLfát sodný se přiseje skrze síto s velikostí ok
0,2 mm k lyofiLizované účinné Látce. Obě složky se důkladně promísí. Potom se ke směsi přiseje skrze síto s velikostí ok mikrokrystalická celulóza, načež se získaná směs intenzivně
16 promísí po dobu 10 minut. Nakonec se k získané směsi přiseje skrze síto s velikostí ok 0,8 mm kyselina vinná. Po dalším 3~ minutovém míšení se získaná formulace naplní do nádobky- s obsahem alespoň 10 ml. Za účelem použití se formulace doplní v nádobce vodou a směs se intenzivně orotřeoe.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1 . Sloučenina obecného vzorce I ve kterém
    R znamená atom vodíku, atom halogenu, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxy-skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou'skupinu, amino-skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou (nižší alkyl)amino-skupinu nebo di(nižší alkvl)amino-skupinu, aminokarbonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou N-(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu nebo N,N-di(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxy-skupinu, nitro-skupinu, tetrazolylovou skupinu nebo (nižší alkylen)dioxy-skupinu, která se skupinou B tvoří heterocyklický kruhový systém obsahující kyslík,
    R2 znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu nebo (nižší alkylen)hydroxy-skupinu , substituovanou nebo nesubstituovanou (nižší alkylen)-(nižší alkoxy)-skupinu, (nižší alkvlen)-118 karboxy-skupinu, (nižší alkylen)karbony1(nižší alkoxy)skupinu,substituovanou nebo nesubstituovanou (nižší alky len)aminovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou N-(r.ižší alkanoyl)-( nižší alkylen ) aminovou skupinu (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkylen)ovou skupinu, formyl(nižší alkylen)ovou skupinu, společně s A a s ním spojenými atomy znamená substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo společně s R^a s ním spojenými atomy znamená substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh obsahující kyslík,
    R^ znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu> substituovanou nebo nesubstituovanou (nižší alkanoyl)oxy(nižší aikylen)ovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou N-(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu nebo společně s R£ a s ním spojenými atomy znamená substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh obsahující kyslík,
    R4 znamená •.azom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu nebo zbytek odštěpitelný za fyziologických podmínek,
    A znamená substituovanou nebo nesubstituovanou methylenovou skupinu, karbonylovou skupinu nebo společně s R^ a s ním spojenými atomy znamená substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh obsahující kyslík,
    B znamená jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, a její stereoizomery, tautomery a soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R.j znamená atom vodíku, atom halogenu, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu nebo (nižší
    1 19 aLkoxy)karbonylovou skupinu, amino-skupinu, (nižší alkyl)amino-skupinu, dKnižší alkyl) amino-skupinu, aminokarbonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubsti-uovanou N-(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu nebo N,N-di(nižší alkyL)aminokarbonylovou skupinu, karboxyiovou skupinu, kyano-skupinu, hydroxy-skupinu, nitroskupinu nebo (nižší alkyLen)dioxy-skupinu, která se skupinou 3 znamená heterocyklický kruhový systém obsahující kyslík,
    R-2 znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu nebo (nižší alkylen)hydroxy-skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou (nižší alkylen)-(nižší alkoxy)-skupinu, (nižší alkylen)karboxy-skupinu, (nižší alkylen)karbonyl(nižší alkoxy)skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou (nižší aikylen)aminovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou N-(nižší alkanoyl)-(nižší aikylen)aminovou skupinu nebo společně s A a s ním spojenými atomy znamená substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo s a s ním spojenými atomy znamená substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh obsahující kyslík,
    R^ znamená atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou (nižší alkanoyl)oxy(nižší aikylenlovou skupinu, substituovanou nebo nesubsti tuovanou N-(nižší aikylen)aminokarbonylovou skupinu nebo společně s R£ a s ním spojenými atomy znamená substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh obsahující kyslík,
    R4 znamená atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu nebo zbytek odštěpitelný za fyziologických podmínek,
    A znamená substituovanou nebo nesubstituovanou methylenovou skupinu, karbonylovou skupinu nebo společně s R£ a s ním spojenými atomy znamená substituovaný nebo ne120 substituovaný heterocyklický kruh obsahující kyslík,
    B znamená jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu , a její stereoizomery, tautomery a farmaceuticky přijatelné soli.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém znamená atom vodíku, atom haLogenu, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkoxy-skupinu, kyano-skupinu, hydroxy-skupinu nebo nitro-skupinu,.
    R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou (nižší alkylen)hydroxy-skupinu nebo (nižší alkylen)amino-skupiru nebo společně s A znamená nesubstituovaný nasycený heterocyklický kruh obsahující kyslík,
    R3 znamená arom vodíku,
    R4 znamená arom vodíku, nižší alkanoyLovou skupinu, (nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo zbytek odštšpiteLný za fyziologických podmínek,
    A znamená substituovanou nebo nesubstituovanou methylenovou skupinu, karbonylovou skupinu nebo společně s R^ a s ním spolenými atomy znamená nesubstituovaný heterocyklický kruh obsahující kyslík,
    B znamená jednou substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo jednou substituovanou nebo nésubstituovanou heteroarylovou skupinu, a její stereoizomery, tautomery a farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R1 znamená atom vodíku, atom haLogenu nebo nesubstituova-:
    121 nou nižší alkylovou skupinu,
    R.2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alky lovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou (nižší alkylen)hydroxy-skupinu nebo společně s A a s ním spojenými atomy znamená nesubstituovaný heterocyklický kruh obsahující kyslík, a R^ znamenají atom vodíku,
    A znamená substituovanou .nebo nesubstituovanou methylenovou skupinu nebo společně s R£ a s ním spojenými atomy znamená nesubstituovaný heterocyklický kruh obsahující kyslík,
    B znamená jednou substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo jednou substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, a její stereoizcmery, tautomery a farmaceuticky přijatelné soli .
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I z množiny zahrnující
    3-hydroxy-1 -(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxyfenylmethyl)-1H-pyridin-4-on,
    3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(4-methylbenzyl)-1H-pyridin-4on,
    3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxy-4-fluorfenyImethy1)1H-pyridin-4-on,
    3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(4-fluorbenzyl)-1H-pyridin-4on,
    3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxy-4-chlorfenyImethy1)1H-pyridin-4-on a
    3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-2-(4-chlorbenzyl)-1H-pyridin-4on a jejich stereoizomerytautomery a farmaceuticky přijatelné soli.
  6. 6.
    Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že
    1 22 obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 5 a alespoň farmaceuticky použitelný nosič.
  7. 7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5 pro použití při způsobu terapeutického ošetření zvířecího nebo lidského těla.
  8. 8. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5 pro použití při Léčení nemocí, které způsobují nadbytek železa v lidském nebo zvířecím těle nebo které jsou způsobeny nadbytkem železa v lidském nebo zvířecím těle.
  9. 9. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu farmaceutické kompozice.
  10. 10. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení nadbytku železa v lidském nebo zvířecím těle.
  11. 1 1 Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle, náro ku 1 a jejích stereoizomerů, tautomerů a farmaceuticky přijatelných solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II)
    123 ve kterém R^, R^ a B mají významy uvedené pro obecný vzorec I, Z znamená nesubstituovanou nebo substituovanou methylenovou .skupinu, přičemž případné substituenty mohou být v chráněné formě, nebo karbonylovou skupinu a R^ má stejný význam jako R^ uvedený pro obecný vzorec I nebo případně znamená vhodnou ochrannou skupinu, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III
    H2N - r2 (III) ve kterém R^ má význam uvedený pro obecný vzorec I, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV) ve kterém R^, R2, R^, Rg, B a Z mají významy uvedené pro obecné vzorce I a II, a tato sloučena
    a) se případně převede současným odštěpením ochranné skupiny
    R^ a ochranné skupiny nacházející se případně na skupině Z na sloučeninu obecného vzorce I a případně se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo/a se případně získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a se případně volná sloučenina obecného vzorce I se solitvornými vlastnostmi převede na sůl, nebo
    b) se případně po odštěpení ochranné skupiny R^ nebo ochranné skupiny případně se nacházející na skupině Z nejdří1 24 ve převede na jinou chráněnou formu sloučeniny obecného vzorce I a případně se převede na chráněnou formu jiné sloučeniny obecného vzorce I a potom se odštěpením zbývajících ochranných skupin převede na sloučeninu obecného vzorce I a případně se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo/a se případně získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a se případně získaná volná sloučenina obecného vzorce I se solitvornými vlastnostmi převede na sůl.
    Zastupuje :
CZ962848A 1995-09-29 1996-09-27 Novel hydroxypyridinones, process of their preparation and pharmaceutical composition in which such hydroxypyridinones are comprised CZ284896A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH275995 1995-09-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ284896A3 true CZ284896A3 (en) 1997-04-16

Family

ID=4240981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ962848A CZ284896A3 (en) 1995-09-29 1996-09-27 Novel hydroxypyridinones, process of their preparation and pharmaceutical composition in which such hydroxypyridinones are comprised

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5688815A (cs)
EP (1) EP0768302B1 (cs)
JP (1) JPH09124603A (cs)
KR (1) KR970015576A (cs)
CN (1) CN1151399A (cs)
AR (1) AR005419A1 (cs)
AT (1) ATE299135T1 (cs)
AU (1) AU6584596A (cs)
BR (1) BR9603929A (cs)
CA (1) CA2186716A1 (cs)
CZ (1) CZ284896A3 (cs)
DE (1) DE59611243D1 (cs)
ES (1) ES2244967T3 (cs)
HU (1) HUP9602681A1 (cs)
IL (1) IL119316A (cs)
MX (1) MX9604367A (cs)
NO (1) NO964095L (cs)
NZ (1) NZ299452A (cs)
PT (1) PT768302E (cs)
SA (1) SA96170399B1 (cs)
TR (1) TR199600765A2 (cs)
ZA (1) ZA968150B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9711093D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 British Tech Group Novel orally active iron (III) chelators
US6448273B1 (en) 1997-05-29 2002-09-10 Btg International Limited Orally active iron (III) chelators
GB9723078D0 (en) * 1997-10-31 1998-01-07 Cerebrus Ltd Chemical compounds
JPH11147377A (ja) * 1997-11-18 1999-06-02 Teijin Ltd 感熱転写リボン用二軸配向ポリエステルフィルム
US6767741B1 (en) * 1999-08-27 2004-07-27 Invitrogen Corporation Metal binding compounds and their use in cell culture medium compositions
ATE384120T1 (de) * 1999-08-27 2008-02-15 Invitrogen Corp Metallbindende verbindungen und deren verwendung in zusammensetzungen für zellkulturmedien
US6846915B2 (en) 2001-08-13 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Hydroxypyridonate and hydroxypyrimidinone chelating agents
US6426418B1 (en) 2001-11-02 2002-07-30 Apotex, Inc. Processes for the manufacturing of 3-hydroxy-N,1,6-trialkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide
JP2005516987A (ja) * 2002-02-05 2005-06-09 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｎ−置換された３−ヒドロキシ−４−ピリジノン化合物およびそれを含む医薬
US20050008699A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-13 Fred Wehling Effervescent glucosamine composition
NZ529657A (en) * 2003-11-20 2004-07-30 Apotex Inc Iron chelating cycloalkyl derivatives of 3-hydroxy-4-pyridinones
CA2488034C (en) * 2004-11-19 2009-10-06 Apotex Inc. Process for the manufacture of 3-hydroxy-n-alkyl-1-cycloalkyl-6-alkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide and its related analogues
GB0506677D0 (en) * 2005-04-01 2005-05-11 Btg Int Ltd Iron modulators
WO2010011814A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP2012500222A (ja) * 2008-08-15 2012-01-05 バーンハム インスティテュート フォー メディカル リサーチ 金属酵素阻害剤の設計および開発のための組成物および方法
EP3617194B1 (en) * 2008-12-11 2023-11-08 VIIV Healthcare Company Processes and intermediates for carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors
MX2011006241A (es) 2008-12-11 2011-06-28 Shionogi & Co Sintesis de inhibidores de integrasa de vih de carbamoil-piridona e intermediarios.
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
CN101906069B (zh) * 2009-06-02 2012-12-12 首都医科大学 (s)-2-取代-(3＇-乙酰基-2＇-吡啶酮-1＇-基)乙酸及其制备方法和应用
CN102712591B (zh) * 2009-07-03 2014-06-25 阿普泰克斯科技公司 3-羟基吡啶-4-酮的氟化衍生物
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
WO2012019689A2 (de) * 2010-07-27 2012-02-16 Clariant International Ltd Verwendung von hydroxypyridonen oder deren salzen zur stabilisierung von wasserstoffperoxid oder wasserstoffperoxid freisetzenden substanzen
CN105017138A (zh) * 2015-08-06 2015-11-04 中国科学技术大学 一种乙二醇化3-羟基吡啶-4-酮类化合物及其制备方法和用途
CN110790737B (zh) * 2019-11-07 2022-07-22 河南中烟工业有限责任公司 一种2,3-二氢-3,5-二羟基-6-乙基-4h-吡喃-4-酮的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518098A1 (de) * 1963-09-19 1969-04-10 Pfizer & Co C Verfahren zur Herstellung von Pyromekonsaeurederivaten
GB2118176B (en) * 1982-03-24 1985-12-04 Nat Res Dev Pharmaceutical compositions
GB8308054D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Hider R C Pharmaceutical compositions
US4908371A (en) * 1987-11-10 1990-03-13 Ciba-Geigy Corporation Esterified hydroxy dihydropyridinones for treating diseases associated with trivalent metal ion overload
ES2047149T3 (es) * 1988-01-20 1994-02-16 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de compuestos complejos.
EP0335745A1 (en) * 1988-03-31 1989-10-04 The Royal Free Hospital School Of Medicine Process for producing pyrid-4-ones
US4980371A (en) * 1988-12-21 1990-12-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Antiretroviral furan ketones
US5112968A (en) * 1989-07-28 1992-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monobactam hydrazide derivatives
GB9100465D0 (en) * 1991-01-09 1991-02-20 Hider Robert C Pharmaceutical compositions
GB9209078D0 (en) * 1992-04-27 1992-06-10 Hider Robert C Pharmaceutical compositions
EP0579221A1 (en) * 1992-07-17 1994-01-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
GB9216506D0 (en) * 1992-08-04 1992-09-16 Rice Evans Catherine A Improvements in or relating to the treatment of sickle cell disease
GB9217099D0 (en) * 1992-08-12 1992-09-23 British Tech Group Pharmaceutical compositions
US5789426A (en) * 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation

Also Published As

Publication number Publication date
TR199600765A2 (tr) 1997-05-21
HUP9602681A1 (en) 1997-09-29
NO964095L (no) 1997-04-01
ATE299135T1 (de) 2005-07-15
AU6584596A (en) 1997-04-10
BR9603929A (pt) 1998-06-09
US5688815A (en) 1997-11-18
SA96170399B1 (ar) 2007-01-20
DE59611243D1 (de) 2005-08-11
EP0768302A3 (de) 1998-02-25
NZ299452A (en) 1998-06-26
IL119316A0 (en) 1996-12-05
HU9602681D0 (en) 1996-11-28
ES2244967T3 (es) 2005-12-16
CA2186716A1 (en) 1997-03-30
JPH09124603A (ja) 1997-05-13
MX9604367A (es) 1997-10-31
EP0768302A2 (de) 1997-04-16
EP0768302B1 (de) 2005-07-06
NO964095D0 (no) 1996-09-27
KR970015576A (ko) 1997-04-28
ZA968150B (en) 1997-04-01
CN1151399A (zh) 1997-06-11
IL119316A (en) 2000-08-13
PT768302E (pt) 2005-11-30
AR005419A1 (es) 1999-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ284896A3 (en) Novel hydroxypyridinones, process of their preparation and pharmaceutical composition in which such hydroxypyridinones are comprised
CA1276633C (en) Imidazo-pyridine derivatives
DE69315920T2 (de) Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung
IE54667B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
SK2212000A3 (sk) Enantiomérne čisté deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
HU220066B (hu) Imidazo[1,2-a]piridinek alkoxi-alkil-karbamátjai, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH01500834A (ja) アザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその用途
JPH0499768A (ja) ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
US4497808A (en) N-Oxide compounds useful in the treatment of cardiovascular ailments
CS276785B6 (en) PROCESS FOR PREPARING NOVEL DERIVATIVES OF 1H,3H-PYRROLO-(1,2-c)THIAZOLE-7-CARBOXAMIDE
JPS60233089A (ja) キノリン‐ベノキサジン抗菌性化合物
US3408353A (en) 1, 3, 4, 9b-tetrahydro-2h-indeno(1, 2-c)pyridine derivatives
EP0273401B1 (en) Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent
CZ236294A3 (en) Bridge bis-aryl carbinol derivatives, preparations based thereon and their use
US3976641A (en) Cephalosporin intermediates and process therefor
US6258829B1 (en) Cycloalka[b]pyridine-3-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same, and drugs containing the same
NO140012B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin
US5409933A (en) Quinoline derivatives and processes for preparing the same
US4439436A (en) 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds
JPS61137885A (ja) １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
US4113729A (en) 3-Phenoxymorphinans and derivatives thereof
JP2000516206A (ja) 新規な化合物
JP2571411B2 (ja) 気管支拡張剤として有用なジピラゾール類
US5102900A (en) Imidazoles useful as antiatherosclerotic agents
US4442107A (en) Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for treating cardiovascular conditions with them