CZ284187B6

CZ284187B6 - Gestagenně účinné 19,11-přemostěné 4-estreny, způsob jejich výroby, farmaceutické preparáty tyto látky obsahující, jejich použití a meziprodukty pro jejich výrobu

Info

Publication number: CZ284187B6
Application number: CZ95919A
Authority: CZ
Inventors: Eckhard Ottow; Wolfgang Schwede; Wolfgang Halfbrodt; Karl-Heinrich Fritzemeier
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1992-10-13
Filing date: 1993-10-13
Publication date: 1998-09-16
Also published as: SK280991B6; DE59307133D1; IL107232A; AU677019B2; DE4235220A1; EP0664811A1; GR3024940T3; NO951444L; PL308349A1; CZ91995A3; CN1092428A; NZ256865A; JP3302366B2; AU5177493A; ATE156837T1; ZA937614B; HU9501057D0; RU95109891A; KR950703576A; HU223315B1

Abstract

Řešení se týká nových ethono- a ethano-19,11-přenostěných 4-esternů obecného vzorce I , ve kterém mají substituenty významy uvedené v popisné části a způsobu jejich výroby. Nové sloučeniny mají silné gestagenní účinky a jsou vhodné pro výrobu léčiv. Dále se řešení týká farmaceutických preparátů, obsahujících uvedené látky a meziproduktů pro výrobu předmětných sloučenin. ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových 19,11-Přemostěných 4-estrenů, způsobu jejich výroby, jejich použití, meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických prostředků, uvedené látky obsahujících.

Dosavadní stav techniky

19,11 β-Přemostěné steroidy jako nejblíže strukturně příbuzný druh popisovaným sloučeninám vyplývají z DE-A 37 08 942 (EP-A 0 283 428).

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou 19,11-Přemostěné 4-estreny obecného vzorce I

(D>

ve kterém

W značí kyslíkový atom, hydroxyiminoskupinu >N-OH nebo dva vodíkové atomy,

R¹ a R² značí vodíkový atom nebo společně dodatečnou vazbu nebo α-stojící methylenový' můstek,

R^6a a R^6b značí vodíkový atom nebo společně methylenovou skupinu nebo společně s uhlíkovým atomem 6 vytvořený trojčlenný kruh, přičemž v těchto případech značí R⁷ vodíkový atom, nebo

R^6a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo přímý nebo rozvětvený nasycený a v poloze a- nebo β—stojící alkylový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy, přičemž potom R^6b a R⁷ značí vodíkový atom nebo představují dodatečnou vazbu, nebo

R^6b a R⁷ značí společně a- nebo β—stojící methylenový můstek, přičemž potom R^6a značí vodíkový atom

- 1 CZ 284187 B6

R⁷ značí přímý nebo rozvětvený, nasycený, a- nebo β—stojící alkylový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy nebo thioskupinu -SR²⁰, přičemž

R²⁰ značí vodíkový atom nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ značí vodíkový atom, nebo

R¹⁴ značí α-stojící vodíkový atom a R¹’ a R¹⁶ značí společně dodatečnou vazbu nebo a- nebo β-stojící methylenový můstek, nebo

R¹⁴ a R¹⁵ značí vodíkový atom a R¹⁶ značí a- nebo β-stojící alkylenovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R¹⁶ tvoří společně s R^17a α-stojící methylenový můstek a R¹⁷° značí skupinu -C(=0)-R²², nebo

R¹⁶ značí vodíkový atom, přičemž R¹⁴ a R¹⁵ společně dodatečnou vazbu,

R¹¹, R¹¹ a R¹⁹ značí vodíkový atom, nebo

R¹¹ značí α-stojící vodíkový atom a R¹¹ a R¹⁹ značí společně dodatečnou vazbu, nebo

R¹⁹ značí vodíkový atom a R¹¹ a R¹¹ značí společně dodatečnou vazbu,

R^17p/R¹⁷“ značí skupiny

-OR²¹/-(CH₂)_n-A,

-OR^2l/-(CH2)m-C=C-B, -OR²¹/-(CH2)p-CH=CH-(CH₂)_k-D, -OR²¹/-HC=C=CEG, -OR²¹/-CF₃,

-C(=O)-R²²/-OR²³,

-C(=O)-R²²/-(Cl-C4)-alkyl nebo -(C=O)-R²²/-F, nebo

R¹⁷°/R^17a značí společně skupiny

ve kterých značí x 1 nebo 2 a

U kyslík nebo skupinu přičemž

— 2 —

R²¹ a R²³ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

R²² značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

A značí vodíkový atom, kyanoskupinu, nebo skupinu -COOR²⁴ nebo -OR'⁵, přičemž

R²⁴ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a

R²⁵ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

B značí vodíkový' atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo hydroxyalkylovou. alkoxyalkylovou nebo alkanoyloxyalkylovou skupinu se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové, alkoxylové nebo alkanoylové části,

D značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

E a G značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, n značí 0, 1, 2, 3 nebo 4, m značí 0, 1 nebo 2, p značí 0 nebol, k značí 0,1, 2 nebo 3 a

R¹⁸ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu.

Výhodné jsou podle předloženého vynálezu takové sloučeniny obecného vzorce I. ve kterém

W značí kyslíkový atom nebo dva vodíkové atomy,

R^6a a R^6b značí vodíkový' atom nebo společně s uhlíkovým atomem 6 vytvořený trojčlenný kruh, nebo

R^6a značí atom chloru nebo bromu nebo přímý, nasycený a- nebo β-stojící alkylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R^6b a R^7b značí společně β-stojící methylenový můstek nebo společně dodatečnou dvojnou vazbu, nebo

R⁷ značí přímý nebo rozvětvený, nasycený a- nebo β-stojící alkylový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy,

R¹⁴, R¹⁵aR¹⁶ značí vodíkový atom nebo

R¹⁴ značí α-stojící vodíkový atom a R¹⁷ a R¹⁶ značí společně dodatečnou vazbu nebo β-stojící methylenový můstek.

R^,7P/Ri⁷“ značí skupiny — J —

-OH/CH₃,

OC(O)CH₃/-CH₃, -OH/-OCH, -OC(0)CH₃/-OCH, -oh/-oc-ch₃, -OC(O)CH₃/-C=C-CH₃, -C(O)CH₃/-OC(O)CH₃ nebo přičemž ostatní substituenty mohou mít všechny ve vzorci I uvedené významy.

V následujícím uvedené sloučeniny jsou podle předloženého vynálezu obzvláště výhodné:

17-(acetyloxy)-9,11 ct-dihydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 9-norpregna-4-en-3,20-dion;

17-(acetyloxy)-9,11 a-dihydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

17-(acetyloxy)-9,11 a-dihydro-6-methyl-6'H-benzo[ 10,9,11 ]— 19-norpregna-4,6-dien-3,20dion;

17-(acetyloxy)-9,11 a-dihydro-6a-methyl-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-19-norpregna-4-en-3,20dion;

17-(acetyloxy}-6-chlor-l β,2β,9,1 la-tetrahydro-3'H-cyklopropal[l,2][6H]benzo[10,9,l 1]19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

17-(acetyloxy)-4',5',9,11 a-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 9-norpregna-4-en-3,20-dion;.

17-(acetyloxy)-6-methyl—Γ,5',9,11 a-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 9-norpregna-4,6-dien3,20-dion;

17-(acetyloxy)-6-chlor-l β,2β,4,5,9,1 la-hexahydro-3'H-cyklopropal[ 1,2][6H]benzo[ 10,9,11 ]—1 9-norpregna-4.6-dien-3,20-dion;

17-(acetyloxy)-5',6'-dihydro-9H-benzo[ 10,9,11 ]-l 9-norpregna-4—en-3,20-dion;

17-(acetyloxy)-5',6'-dihydro-6-methyl-9H-benzo[10,9,l l]-19-norpregna-4-en-3,20-dion;

17-(acetyloxy)-9,11 cc-dihydro-6'H-benzo[ 10,9,11 )-l 8a-homo-19-norpregna-4-en-3,20-dion;

17-(acetyloxy)-9,11 a-dihydro-6-methy l-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homo-l 9-norpregna-4,6dien-3,20-dion;

9,1 Ια-dihydro-l 7-methyl-6'H-benzo[ 10,9,1 l]-19-norpregna-4-en-3,20-dion;

3',9,11 a, 16β-ίείΓηΙινύΓθονΤ1ορΓορη1-[ 16,17][6H]benzo[ 10,9,1 l]-19-norpregna-4-en-3,20dion;

9, lla-dihydro-17-methyl-6'H-benzo-[ 10,9,1 l]-18a-homo-19-norpregna-4-en-3,20-dion;

3',9,11 α,Ι6β-Ιεΐ™1^Γθο\Τ1ορΓορ31-[ 16,17] [6H]benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homo-l 9-norpregna-4en-3,20-dion;

— 4 CZ 284187 B6

9,11 α-dihydro-17p-hydroxy-17a-methyl-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4-en-3-on;

9,11 α-dihydro-17a-ethiny 1-17[3-hydroxy-6’H-benzo[ 10,9,11 Jestra—4—en-3—on;

9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-17a-( 1 -propiny l)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4-en-3-on;

9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-1 7a-( 1,3-pentadiinyl)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4-en-3-on;

(Z)-9,11 a-dihydro-17(3-hydroxy-l 7a-(3-hydroxy-l-propenyl)-6'H-benzo[l 0,9,11 ]estra-4en-3-on;

9,11 a-dihydro-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4-en-3-on;

β—hy droxy—1 7a-methyl-4',5',9,11 a-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4-en-3-on;

17a-ethiny 1-17 β-hydroxy—4',5',9,11 a-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4-en-3-on;

17p-hydroxy-l 7a-( l-propinyl)-4’,5',9,1 la-tertrahydro-6'H-benzo[l 0,9,11 ]estra-4-en-3-on;

5',6'-dihydro-17a-ethinyl-17p-hydroxy-9H-benzo[l 0,9,1 l]estra-4-en-3-on;

5',6'-dihydro-l 7p-hydroxy-17a-(-propyl)-9H-benzo[ 10,9,1 l]estra-4-en-3-on;

9.11 a-dihydro-17a-ethinyl-l 7|3-hydroxy-6'H-benzo[ 10,9,11 J-l 8a-homoestra—4-en-3-on;

9.11 a-dihydro—17 β-hydroxy-17a-( 1-propiny l)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4—en-3on;

17a-( 1-butinyl)-9.11 a-dihydro-17p-hydroxy-6'H-benzo[ 10.9,11 ]-l 8a-homoestra-4-en-3on;

9.11 a-dihydro-l 7a-( 1,2-propadienyl)-l 7P~hydroxy-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4en-3-on;

17a-ethinyl-l 7 [3-hydroxy-4’,5’, 11 a-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ] 18a-homoestra-4-en-3on;

17(3-hydroxy-17a-( 1 -propinyl)-4',5', 11 a-tetrahydro-6’H-benzo[ 10,9,11 ] 18a-homoestra-4en-3-on;

5',6'-dihydro-l 7a-ethinyl-l 7|3-hydroxy-9H-benzo[l 0,9,11 J-l 8a-homoestra-4-en-3-on;

5',6'-dihydro-17|3-hydroxy-17a-(propinyl)-9H-benzo[10,9,l l]-18a-homoestra-4-en-3-on;

9,11 a-dihydro-17a-ethinyl-l 7p-hydroxy-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4,15-dien-3-on;

9,1 la-dihydro-17[3-hydroxy-17a-( l-propinylý-ó^I-benzof 10,9,11 ]estra-4,15-dien-3-on;

17a-ethinyl-l 7|3-hydroxy-4',5',9,11 a-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,11 Jestra—1, 15-dien-3-on;

5',6'-dihydro-17a-ethinyl-17a-hydroxy-9H-benzo[10,9,l l]estra-4,15-dien-3-on; 5',6'-dihydro-17[3-hydroxy-17a-(l-propinyl)-9H-benzo[10,9,l l]estra-4,15-dien-3-on;

9,1 la-dihydro-17a-ethinyl-l 7[3-hydroxy-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4,15-dien-3on;

9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-17a-( 1 -propinyl)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4,15dien-3-on;

17a-ethinyl-17 β-hy droxy-^t',5',9, 11 a-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4,15dien-3-on;

5',6'-dihydro-l 7a-ethinyl-l 7β-1^πτψ-9Ι-Μ>εηζο[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra^4,15-dien-3-on;

- 5 CZ 284187 B6

5',6'-dihydro-l 7(3-hydroxy-l 7a-( I-propinyl)-9H-benzo[ 10,9,1 i ]-l 8a-homoestra-4,15-<iien—

3-on;

4,5,9,11 a-tetrahydrospiro-[6'H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4-en-l 7p,2(3H)-furan]-3-on;

3,4,9,1 la-tetrahydrospiro-[6'H-benzo[ 10,9,1 l]estra-4-en-17p-,2 (5H)-furan]-3,5-dion;

,4,6α,7a,9,11 a, 15 a, 16a-octahydrospiro[3'H,3H-dicyklopropa[6,7:15,16]-[6H]benzo- [ 10,9,11 Jestra-Xen-17p,2(5H)-furan]-3,5-dion;

3,4,9,11 a, 15a, 16a-hexahydrospiro-[cyklopropan-l ,6'-[3H]-cyklopropan[ 15,16][6H]benzo[ 10,9,11 ]estra-4-en-l 7p,2”(5)-furan]-3',5-dion;

3,4'',9,11 a, 15a, 16a-hexahydrospiro[cyklopropan-l ,6'-[3H]-cykiopropan[ 15,16]-[6H]benzo[ 10,9,11 ]estra-l ,4-dien-l 73,2(5H>-furan]-3',5-dion;

3'',4',4,5',6a,7a,9,11 a. 15a, 16a-decahydrospiro[3'H,3H-dicyklopropa[6,7:15,16]-[6HJbenzo[ 10,9,1 l]estra-4-en-l 7p,2(5H)-furan]-3,5-dion;

3,4,9,11 a-tetrahydrospiro-[6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4-en-l 7p,2(5)-furan]3,5-dion;

3,4,6a,7a,9,1 la, 15a, 16a-octahydrospiro[3'H,3H-dicyklopropa[6,7:15,16][6H]benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestra—4-en-17 β,2”( 5 ”H)-furan)-3,5’'-d ion;

9,1 la-dihydro-17a-ethinyl-6'H-benzo[10,9,l 1]ε5ΐΓ3-4-εη-17β-ο1;

17a-ethiny 1—4’,5'.9,11 a-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4-en-l 7β-ο1;

5',6'-dihydro-17a-ethinyl-9H-benzo[l 0,9,1 ljestra—4-βη-17β-ο1;

9,1 la-dihydro-17a-ethinyl-6'H-benzo[l 0,9,11]ε5ίΓ3-4,15-<1ϊεη-17β-ο1;

9,1 la-dihydro-17a-ethiny|-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8-homoestra-4-en-l 7β-ο1;

9,1 la-dihydro-17a-ethinyl-6'H-benzo[ 10,9,11]-183-1ιθΓηοε5ίΓ3-4,15-<1ΐεη-17β-ο1;

19,11 β-Přemostěné steroidy jako nejblíže strukturně příbuzný druh popisovaným sloučeninám vyplývají z DE-A 37 08 942 (EP-A 0 283 428). Známé sloučeniny nemají ale na rozdíl od zde v úvahu přicházejících sloučenin žádné ethenové nebo ethanové můstky mezi Cil a C19; většinou jsou tam oba uhlíkové atomy přemostěné dvěma sousedními uhlíkovými atomy obvykle substituovaného fenylového kruhu. Jak známé, tak také zde popisované sloučeniny se vyznačují značně vysokou afinitou ke gestagenovému receptoru.

V testu vazby gestagenového receptoru na gestagenní účinek za použití cytosolu z homogenátu králičí dělohy a Ή-progesteronu jako vztahovací substance, vykazují nové sloučeniny velmi silnou afinitu ke gestagenovému receptoru a jsou v testu těhotenství na krysách po subkutánní aplikaci silně účinné.

V následující tabulce jsou uvedeny kompetitiční faktory (K_F) v gestagenreceptorovém vazebném testu. Kompetitiční faktor K_F jako míra síly vazby je definován jako poměr koncentrace zkoušené substance ke koncentraci standardu (progesteron), přičemž obě sloučeniny vykazují stejně veliké vytěsnění Ή-progesteronu z komplexu progesteron-receptor, takže nízká hodnota K_F ukazuje velkou sílu vazby (vy sokou afinitu) (tabulka 1):

-6CZ 284187 B6

Tabulka 1

Gestagenreceptorový vazebný test

Sloučenina	K_F(gestagen)
B	0,6
C	0,7
D	0,4
E	0,6
F	0,5
G	0,5
H	0,6
I	0,7
J	0,3
K	0,3
L	0,4

A: 9,1 la-dihydro-17a-ethinyl-17P-hydroxy-6H-benzo[10,9,l 1 ]estra-4—en-3-on;

B: 9,1 la-dihydro-17p-hydroxy-17a-(l-propinyl)-6'H-benzo[10,9,l 1 ]estra-4-en-3-on;

C: 9,1 la-dihydro-17a-ethinyl-173-hydroxy-6'H-benzo[10,9,l l]estraX,15-dien-3-on;

D: 9,1 lcc-dihydro-17[3-hydroxy-17a-(l-propinyl)-6'H-benzo[10,9,l l]estra-4,15-dien-3-on;

E: 9,1 la-dihydro-17a-ethinyl-17[3-hydroxy-6'H-benzo[l 0,9,1 l]-18a-homoestra-4-en-3-on;

F: 9,1 la-dihydro-17|3-hydroxy-17a-(l-propinyl)-6'H-benzo[10,9,l l]-18a-homoestra-4-en3-on;

G: 9,1 la-dihydro-17a-ethinyl-17(3-hydroxy-6'H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestra-4,15-dien3-on;

H: 9,1 la-dihydro-17 |3-hydroxy-17a-(l-propinyl)-6'H-benzo[ 10,9,1 l]-18a-homoestra-4,15dien-3-on;

I: 17-(acetyloxy )-9,1 la-dihydro-6'H-benzo[ 10,9,1 l]-19-norpregna-4-en-3,20-dion;

K: 17-(acetyloxy )-9,11 a-dihydro-6'H-benzo[ 10,9,1 l]-19-norpregna—4,6-dien-3,20-dion;

L: 17-(acetyloxy )-9,1 la-dihydro-6-methyl-6'H-benzo[ 10,9,1 l]-19-norpregna-4,6-dien3,20-dion;

Zatímco tato silná vazba ale u známých sloučenin v první řadě vede k význačnému kompetitivnímu progesteron-antagonistickému účinku a tyto sloučeniny se v první řadě mohou používat k vyprovokování potratů, proti hormonálním nesrovnalostem, pro vyprovokování menstruace a pro zahájení porodu, vyznačují se sloučeniny podle předloženého vynálezu překvapivě silným agonistickým, to znamená gestagenním účinkem.

Gestagenní účinek se zjišťuje pomocí známého těhotenského testu u krys po subkutánní aplikaci sloučenin. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.

- 7 CZ 284187 B6

Tabulka 2

Těhotenský test na kry sách po subkutánní aplikaci

Sloučenina	plně účinná při (mg/den/zvíře)
A	0,1
B	0,1
C	0,03
D	0,03
E	0,03
F	0,1
G	0,03
H	0,1

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I tedy disponují velmi silným gestagenním účinkem při velmi slabé androgenní nebo dokonce slabé antiandrogenní aktivitě (disociaci).

Na základě svého gestagenního účinku se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I použít samotné nebo v kombinaci s estrogenem ve preparátech pro kontracepci.

Dávkování sloučenin podle předloženého vynálezu v kontracepčních preparátech by mělo činit výhodně 0,01 až 2 mg za den.

Gestagenní a estrogenní komponenty účinných látek se v kontracepčních preparátech aplikují výhodně společně orálně. Denní dávka se výhodně aplikuje jednorázově.

Jako estrogeny přicházejí výhodně v úvahu syntetické estrogeny, jako je například ethinylestradiol, 14a,17a-ethano-l,3.5(10)-estratrien-3,17p-diol (WO 88/01275) nebo 14a,17a-ethano1,3,5(10)—estratrien-3.16a, 17 β—trio I.

Estrogeny se aplikují v množství, které odpovídá 0,01 až 0,05 mg ethinylestradiolu.

Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou také použít v preparátech pro ošetření gynekologických poruch a pro substituční terapii. Kvůli svému dobrému profilu účinku jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obzvláště dobře vhodné pro ošetření premenstruačních potíží, jako jsou bolesti hlavy , depresivní rozmrzelost, retence vody a mastodynie. Denní dávka při ošetření premenstruačních potíží je asi 1 až 20 mg.

Formulace farmaceutických preparátů na bázi nových sloučenin podle předloženého vynálezu se provádí o sobě známými způsoby tak, že se účinná látka, popřípadě v kombinaci s estrogenem, zpracuje s v galenice použitelnými nosnými látkami, zřeďovadly, popřípadě chuť korigujícími látkami a podobně a potom se převede na požadovanou aplikační formu.

Pro výhodnou orální aplikaci přicházejí v úvahu obzvláště tablety, dražé, kapsle, pilulky, suspense nebo roztoky.

Pro parenterální aplikaci jsou vhodné obzvláště olejové roztoky, jako jsou například roztoky v sezamovém oleji, ricinovém oleji a oleji z bavlníkových semen. Pro zvýšení rozpustnosti se mohou přidávat látky zprostředkující rozpouštění, jako je například benzylbenzoát nebo benzyí alkohol.

-8CZ 284187 B6

Je také možné zapracovat látky podle předloženého vynálezu do transdermálního systému a aplikovat je transdermálně.

Konečně je možné nové sloučeniny použít také jako gestagenní komponentu v nově ve známost uvedených komposic pro kontrolu samičí fertility, které se vyznačují dodatečným použitím kompetitivních antagonistů progesteronu (Η. B. Croxatto a A. M. Salvatierra, Female Contraception and Male Fertility Regulation, Runnebaum, Raabe & Kiesel, Vol. 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group-1991, str. 245).

Dávkování leží v již uvedené oblasti, přípravky se mohou připravovat jako konvenční OC-preparáty. Aplikace přídavných, kompetitivních antagonistů progesteronu se při tom může také provádět sekvenčně.

Předmětem předloženého vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

ve kterém

K značí ochrannou skupinu ketoskupiny nebo chráněnou hydroxyskupinu a vodíkový atom,

X značí syn- nebo anti- atom chloru nebo bromu,

R¹⁸' značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a

Q značí β-stojící hydroxyskupinu a S α-stojící vodíkový atom, nebo

Q a S společně značí kyslíkový atom ketoskupiny, nebo kromě toho

Q a S značí ve vzorci I uvedenou kombinaci substituentů R^17(í/R^l7a, zahrnující spirosloučeniny, přičemž zde přítomné hydroxyskupiny a/nebo ketoskupiny jsou popřípadě chráněné,

a) převede radikálovou cyklizací na sloučeninu obecného vzorce III

-9CZ 284187 B6

ve kterém mají K, R¹⁸, Q a S výše uvedený význam,

b) potom, když Q značí hydroxyskupinu, tak se tato podle požadavků oxiduje,

c) když R¹¹, R¹¹ a R¹⁹ mají být konečně vodíkové atomy, tak se 19,11 β-ethenový můstek hydrogenuje, nebo

d) když R¹⁹ má být konečně vodíkový' atom a R a R¹¹ mají konečně značit dodatečnou dvojnou vazbu, tak se dvojná vazba v 19,11 β-ethenovém můstku v poloze 11 (exostojící) isomerizuje,

e) pokud je to žádoucí, tak se v D-kruhu zavede 15,16-dvojná vazba a tato

f) se podle potřeby v poloze 14,15 isomerizuje, nebo

g) se převede methylenací na odpovídající 15p,16[3-methylenovou sloučeninu, jakož i

h) když Q a S společně značí kyslíkový atom ketoskupiny, tak se vystaví nukleofilní addicí substituentu R¹⁷“ nebo reaktivního prekurzoru R¹⁷“ a popřípadě etherifikací nebo esterifikací 17[3-hydroxyskupiny s reagencií, poskytující odpovídající zbytek R²¹, nebo se vystaví 17ahydroxy-17P-alkanoylsubstituční vzor a 17a-hydroxyskupina se popřípadě etherifikuje nebo esterifikuje s reagencií. poskytující odpovídající zbytek R²³,

i) popřípadě se částečnou nebo úplnou hydrogenací nenasyceného Ci7-postranního řetězce a

j) pokud je to žádoucí oxidací odpovídající 17-(3-hydroxypropylové), popřípadě 17—(4—hydroxybutylové) sloučeniny pro tvorbu 17-spirolaktonu, nebo

k) pokud je to žádoucí reakcí uzavření kruhu odpovídající (Z)-17a-(3-hydroxyprop-l-enyl)17|3-hydroxysloučeniny. popřípadě (Z)-17a-(4-hydroxybut-l-enyl)-17[3-hydroxysloučeniny nebo odpovídající v postranním řetězci nasycené sloučeniny pro tvorbu spiroetheru a

l) zpracováním kyselinou v rozpouštědle, mísitelném s vodou převede na delta⁴-3-keto-systém. přičemž se další přítomné ochranné skupiny rovněž odštěpí a tím se převede na sloučeninu obecného vzorce I a tato sloučenina obecného vzorce I se popřípadě

m) zavedením 1,2- a/nebo 6-7-dvojné vazby a popřípadě methylenací jedné nebo obou dvojných vazeb.

n) zavedením lineárního nebo rozvětveného a- nebo β-stojícího alkylového zbytku nebo thioskupiny -SR²⁰ v poloze 7,

-10CZ 284187 B6

o) epoxidací 6,7-dvojné vazby a otevřením epoxidu halogenovodíkem (hal = F, Cl, Br, J) a eliminací vytvořené 7a-hydroxyskupiny,

p) 6a-hgydroxymethylací a následujícím odštěpením vody na 6-methylenovou sloučeninu,

q) isomerizací exo-stojící dvojné vazby 6-methylenové skupiny nebo přímým zavedením

6-alkylové skupiny (6-alky W,6-dien-3-on),

r) hydrogenací 6-methylenové skupiny, přemění na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém mají R¹ R² R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷“, R¹⁷⁰, R¹⁸, R¹¹a R¹⁹ konečně požadovaný význam a

R^6a značí α-methylovou skupinu a R^6b a R⁷ značí vodíkový atom nebo společně dodatečnou vazbu, nebo

s) když R^6a má být konečně lineární nebo rozvětvený a- nebo β—stojící alkylový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy, se ketalisací za současné isomerace 4(5)-dvojné vazby po 5(6)-epoxidaci 5(6)-dvojné vazby a nukleofílním otevření 5,6a-epoxidu s chráněnou 3-ketoskupinou pomocí lineárního nebo rozvětveného alkylmagnesiumhalogenidu nebo alkyllithné sloučeniny s až 4 uhlíkovými atomy v alkylovém zbytku a odštěpení ochranné skupiny 3-ketoskupiny ve vytvořené 5a-hydroxy-6[3-alkylsloučenině za mírně kyselých podmínek na odpovídající 3-keto-5a-hydroxy6p-alkyl-sloučeninu a bázické eliminace 5a-hydroxyskupiny převede na odpovídající 3keto-4-en-sloučeninu obecného vzorce I s β—stojící 6-alkylovou skupinou nebo odštěpením 3-ketoskupiny za drastických podmínek na odpovídající 3-keto-4-en-sloučeninu obecného vzorce I s α-stojící 6-alkylovou skupinu a

t) popřípadě se dříve získané 3-ketosloučeniny pomocí hydroxylaminhydrochloridu za přítomnosti terciárních aminů při teplotě v rozmezí -20 °C až 40 °C přemění na 3-hydroxyiminosloučeninu (W = =N~OH; = značí syn- nebo anti-stojící OH), nebo

u) se přemění na 3-thioketal, výhodně 3-(l',3'-ethylendithio)-ketal, a tento se reduktivně štěpí na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém značí W dva vodíkové atomy.

Reakční schéma pro nové sloučeniny, obsahující nové přemostění, je znázorněno v následujícím schéma 1:

-11CZ 284187 B6

Schéma 1

5 6

Podle schéma 1 se epoxid 1, popsaný například v evropských patentových přihláškách 0 110 434 a 0 127 864, ve kterém R^1S značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a K značí ochrannou skupinu ketalu, převede otevřením kruhu pomocí propargylmagnesiumhalogenidu (příprava viz Synthesis of Acetylenes. Allenes and Cumulenes, L. Brandsma a H. D. Verkruijsse, str. 16, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam, Oxford, New York /1981/) na sloučeninu 10 vzorce 2. K je vhodná ochranná skupina ketalu, například ethylendioxyskupina nebo 2,2—dimethylpropylen-l,3-diox)skupina. V úvahu přicházejí také jiné vhodné ochranné skupiny ketoskupin. K může také značit chráněnou hydroxyskupinu a vodíkový atom, přičemž hydroxylová skupina je potom chráněná jako methoxymethylether, methoxyethylether, tetrahydroxypyranylether nebo silylether. Odštěpením ochranné skupiny a oxidací volné hydroxylové skupiny 15 se dojde ke ketoskupině.

Sloučenina 2 se potom pomocí známého způsobu brómuje na terminálním konci trojné vazby (H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent a R. Weichert, Angew. Chem. 96, str. 720 /1984/)- Potom se získaná sloučenina 3 převede pomocí, hydrogenace, popřípadě převodu hydridu na vinylhaloge20 nid vzorce 4. Výhodně se reakce provádí pomocí diimid-redukce.

Radikálová cyklizace sloučeniny vzorce 4 se provádí analogicky jako u již mnohokrát popsaných cyklizací odpovídajících arylhalogenů (viz například B. E. Ottow, G. Neef a R. Weichert; Angew. Chem. 101, str. 776 /1989/). Z možných způsobů generace intermediámích radikálů 25 přicházejí také zde k použití obzvláště:

Reakce s trialkylcínany, výhodně s tributylcínhydridem, ve vhodných rozpouštědlech, jako je například toluen, nebo reakce s lithiem v kapalném amoniaku, smíšeném s organickým rozpouštědlem, jako je například tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí -78 °C až -33 °C.

— 12

Sloučenina vzorce 5 se potom známým způsobem převede oxidací 17-hydroxyfunkce na sloučeninu vzorce 6. Sloučeniny vzorce 5 a 6 jsou výchozí produkty při přípravě sloučenin obecného vzorce I.

Když značí R¹¹, R¹¹ a R¹⁹ vodíkový atom, tak se může dvojná vazba, přítomná ve sloučeninách 5 a 6, pomocí známých způsobů hydrogenovat.

Když má být R¹⁹ vodíkový atom a R¹¹ a R¹¹ má tvořit společně dodatečnou dvojnou vazbu, tak se isomerace původní dvojné vazby (R¹¹ = H, R¹¹ a R¹⁹ tvoří společně dodatečnou vazbu) dosáhne zahřátím sloučeniny 5 nebo 6 v ethylalkoholu s 5% palladiem na uhlí jako katalyzátorem, který byl předem zpracován buď vodíkem nebo zahřátím s nepatrným množstvím cyklohexenu. Izomerace se může také dosáhnout reakcí s katalyzátorem palladium na uhlí, například v ethylalkoholu nebo směsi tetrahydrofuranu a ethylalkoholu v atmosféře vodíku za tlaku při teplotě místnosti nebo varem této reakční směsi s cyklohexenem namísto vodíku.

Následující kroky obsahují potom eventuelně požadované funkcionalizace v D-kruhu. Zavedení 15,16-dvojné vazby (R¹³ a R¹⁶ tvoří společně dodatečnou vazbu) se provádí například modifikovanou Saegusa-oxidací (I. Minami, K. Takahashi, I. Shimizu, T. Kimura, J. Tsuji; Tetrahedron 42 /1986/ P, str. 2971; EP-A 0 299 913) odpovídající enolsloučeniny 17-ketonu.

Popřípadě se může dvojná vazba isomerizovat podle posice 14. K tomu se zpracují 15,16-sloučeniny pomocí silikagel/triethylaminu (S. Scholz a kol., Lieb. Ann. Chem. 1989, str. 151).

Pro příklady, ve kterých představují R¹³ a R'⁶ společně (β—stojící methylenovou skupinu, se provádí zavedení této skupiny například reakcí odpovídající 15,16-en-17-on-sloučeniny s dimethylsulfoxoniummethyiidem (viz například DE-AS 11 83 500, DE-OS 29 22 500, EP-A 0 019 690, US 4 291 029; E. J. Corey, M. Chaykovsky, J. Am. Chem. Soc. 84, str. 867 /1962/).

Po proběhnuté modifikaci D-kruhu probíhá v následujícím kroku nejprve zavedení zbytků R¹⁷“ a R^l?3 na atomu C-17. Toto zavedení se provádí analogicky jako ve způsobech, známých z literatury (například J. Fried. J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company. 1972. Vol. 1 a 2; Terpenoids and Steroids¹, Specialist Periodical Report. The Chemical Society, London, Vol. 1-2) ve většině případů nukleofilní addicí substituentu R^{1 a}nebo reaktivního prekurzoru R^17a na atom C-l 7.

V případě lehce enolizovatelného 17-ketonu, jako je například 14,15-en sloučenina, se nukleofily zavedou za přídavku solí ceru (T. Imamoto, N. Takiyana, K. Nakamura, Y. Sugiura, Tet. Lett. 25, 4233 /1984/).

Zavedení substituentu C=C-B jako R¹⁷“ s uvedeným významem pro B se provádí za pomoci kovové sloučeniny, která se vytváří také in šitu a může se přivést k reakci se 17-ketonem. Tvorba kovové sloučeniny se provádí například reakcí acetylenu s alkalickým kovem, obzvláště draslíkem, sodíkem nebo lithiem, za přítomnosti alkoholu nebo za přítomnosti amoniaku. Alkalický kov se může ale také nechat působit ve formě například methyllithia nebo butyllithia. Sloučeniny, ve kterých je B brom nebo jod, se připraví ze 17-ethinyl-sloučenin známým způsobem (viz například H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent a R. Weichert, Angew. Chem. 96, 720/1984/).

Zavedení 3-hydroxy-l-propinu do polohy 17 se provádí reakcí 17-ketonu s dianiontem propargylalkoholu (3-hydroxypropin) například s in sítu generovanou dvojdraselnou solí propargylalkoholu nebo s odpovídajícím derivátem, chráněným na hydroxylové funkci, jako je například lithiová sloučenina 3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-l-propinu.

-13CZ 284187 B6

Hydroxypropylové a hydroxypropenylové sloučeniny se mohou připravit z hydroxypropinylových derivátů. Příprava hydroxypropylového řetězce se provádí například hydrogenací při teplotě místnosti a za normálního tlaku v rozpouštědlech, jako je methylalkohol, ethylalkohol, tetrahydrofuran nebo ethylester kyseliny octové, za přídavku katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako je platina nebo palladium.

Příprava sloučenin se Z-konfigurovanou dvojnou vazbou v postranním řetězci se provádí hydrogenací acetylenické trojné vazby pomocí desaktivovaného katalyzátoru na bázi vzácného kovu, například 10% palladia na síranu bamatém za přítomnosti aminu, nebo 5% palladia na uhličitanu vápenatém za přídavku octanu olovnatého. Hydrogenace se ukončí po příjmu jednoho ekvivalentu vodíku.

Sloučeniny s E-konfigurovanou dvojnou vazbou v postranním řetězci vznikají redukcí trojné vazby například pomocí sodíku v kapalném amoniaku (K. N. Cambell, L. T. Eby, J. Am. Chem. Soc. 63 /1941/, str. 216), pomocí amidu sodného v kapalném amoniaku nebo pomocí lithia v nízkomolekulámích aminech (R. A. Benkeser a kol., J. Am. Chem. Soc. 77 /1955/, str. 3378).

Zavedení hydroxyalkenů a hydroxyalkanů se může také provádět přímo reakcí 17-ketonu s kovovým derivátem (E. J. Corey, R. H. Wollenberg, J. Org. Chem. 40, 2265 /1975/; Η. P. On, W. Lewis, G. Zweifel, Synthesis 1981, str. 999; G. Gohiez, A. Alexakis, J. F. Normant, Tet. Lett. 1978, str. 3013; P. E. Eaton a kol., J. Org. Chem. 37, 1947). Zavedení homologních hydroxyalkinových, hydroxyalkenových a hydroxyalkanových skupin je možné odpovídajícím způsobem.

Produkty , ve kterých R¹ '7R' ³ značí skupinu

ve které X = 1 nebo 2, se dají připravit ze 17-(3-hydroxypropyl)-sloučenin, popřípadě 17-(4-hydroxybutyl)-sloučenin oxidací známým způsobem, například pomocí Jonesova reagenz, burelu, pyridiniumdichromátu, pyridiniumchlorchromátu, kyseliny chromové a pyridinu nebo Fetizonova reagenz.

Produkty, ve kterých R¹ '^a/R^l7B značí skupiny

ve kterých x = 1 nebo 2, se mohou připravit reakcí uzavření kruhu odpovídajících (Z)-17a-(3-hydroxy-l-propenylových) sloučenin, popřípadě (Z)-17a-(4-hydroxy-l-butenylových) sloučenin nebo odpovídají

-14CZ 284187 B6 cích v postranním řetězci nasycených sloučenin. Sloučeniny s nasyceným spiroetherem se mohou připravit hydrogenací nenasyceného spiroetheru na platinovém nebo palladiovém katalyzátoru.

17a-l,2-alkdienylové substituované steroidy jsou dostupné například reakcí 17a-(3-hydroxy1-alkin) substituovaných sloučenin, popřípadě chráněných jako tetrahydropyranyl-ethery, aalkoxyethylethery, alkylsulfonáty nebo arylsulfonáty, s komplexními hydridy v alifatických nebo alicyklických etherech (viz například A. Burger, J. P. Roussel, C. Hetru, J. A. Hoffmann a B. Luu, Tetrahedron 45, 155 /1989/; A. Claesson, L. I. Olsson a C. Bogentoft, Acta Chem. Scand., 27, 2941 /1973/; L. I. Olsson a A. Claesson, Acta Chem. Scand., B31, 614 /1977/). ale také pomocí jiných z literatury známých postupů (viz například DE-AS 19 58 533 a DE-OS 16 68 679).

Zavedení trifluormethylové skupiny se provádí reakcí 17-ketonu s trifluormethyltrimethylsilanem za přítomnosti tetrabutylamoniumfluoridu (viz například R. Krshnamurti, D. R. Bellew a G. K. S. Prahash, J. Org. Chem., 56, 984 /1991/).

Výstavba 17-kyanmethylového postranního řetězce se provádí ze 17-ketonu přímo addicí acetonitrilu nebo štěpením spiroepoxidu pomocí HCN podle K. Ponsolda a kol., Z. Chem. 18 (1978), 259-260.

Syntesa 16,17a-methylen-17[3-alkanoyl-substituovaných sloučenin se provádí pomocí způsobů popsaných v literatuře. Tak se dají například připravit, když se vychází ze 17-ketonů. delta¹⁶17-perfluorsulfonyloxysloučeniny, které se za přítomnosti katalyzátorů na bázi přechodových kovů mohou kopulovat s alkoxyvinylcínatými nebo zinečnatými sloučeninami (viz například B. M. Kosugi, T. Sumiya, Y. Obara, M. Suzuki, H. Hano a T. Migita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 60, 767 /1987/; P. G. Ciattini, E. Morera a G. Ortar, Tetrahedron Lett. 31, 1889 /1990/). Kyselá hydrolysa kopulačních produktů poskytuje delta¹⁶-17-acetyl-sloučeniny. Tyto enony se dají, jak je uvedeno výše pro způsob cyklopropanování delta”-17-ketonů, zreagovat na 16,17amethylen-17[3-acetylové sloučeniny, nebo také převést konjugovanou addicí alkylměďnatých sloučenin na 16a-progesteronové deriváty.

Sloučeniny, ve kterých R‘ ^α značí alkylový zbytek a R¹⁷⁰ alkanoylový zbytek, se dají například připravit z delta¹⁶-17-alkanoylových sloučenin nebo 17a-hydroxy-17p-alkanoylových sloučenin tak, že se redukcí lithiem v kapalném amoniaku, smíšeném s tetrahydrofuranem, vyrobí 17enolátové anionty, které se dají alkylovat pomocí alkylhalogenidů na požadované sloučeniny (viz například M. J. Weiss, R. E. Schaub, G. R. Allen Jr., J. F. Poletto, C. Pidacks, R. B. Conroe a C. J. Coscia, Tetrahedron 20. 357 /1964/).

Příprava derivátů, ve kterých R¹⁷“ a R¹⁷⁰ společně značí skupiny

probíhá ze 17-ketonu pomocí metod známých z literatury (viz například EP-A-0 444 3951. 1991 a EP-A-0 154 429. 1989). K tomu se například připraví reduktivní allylací výše uvedené delta^l6-17-acetylové sloučeniny odpovídající 17a-(2-propenyl)-sloučenina (allylace allylbromidem). Koncová dvojná vazba se potom může převést buď hydroborací, například pomocí 9.BBN (9-borabicyklononan), oxidativním zpracováním a další oxidací na odpovídající C—

-15CZ 284187 B6 aldehyd, nebo také ozonolytickým odbouráváním na Cj-aldehyd. Šestičlenný kruh, popřípadě pětičlenný kruhový spiroketony se mohou potom připravit aldolovou reakcí. Při tom vznikají nejprve α,β-nenasycené ketony, které se potom popřípadě mohou pomocí známých metod redukovat na nasycené ketony.

Zavedení hydroxyprogesteronového substitučního vzoru (17β = acetyl, 17a = hydroxy) nebo výstavba odpovídajících homologních 17a-hydroxy-17[3-alkanoylových sloučenin se provádí pomocí z literatury známých metod. Obzvláště výhodná je zde cesta přes 17(3-kyano-17ahydroxy-sloučeninu (kyanhydrinová metoda; viz mimo jiné DE 39 31 064 AI /1989/; DD 147 ío 669 /1981/; DE 21 10 140 /1971/; JP 57 062296-300 /1982/; J. C. Gase a L. Nedelec, Tet. Lett.

1971, str. 2005; J. N. M. Batist, N. C. MN. E. Barendse a A. Marx, Steroids 1990, str. 109).

Při tom se nechá reagovat 17-keton s například acetokyanhydrinem (2-hydroxy-2-propannitril) ve vhodném rozpouštědlovém systému, například ethylalkoholu nebo methylalkoholu a dichlor15 methanu při vhodné hodnotě pH (většinou lehce bázické, nastavené přídavkem KCN nebo NaCN, popřípadě KOH nebo NaOH). Za těchto reakčních podmínek se může dosáhnout vykrystalizování 17[3-kyanosloučeniny. 17a-hydroxylová funkce se potom chrání a potom se může kyanoskupina nechat zreagovat s alkyllithiem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, například s methyllithiem, nebo s alkylmagnesiumhalogenidem, například s methylmagnesiumhalogenidem, načež 20 se po kyselém štěpení dospěje k 17a-hydroxy-173-alkanoylové sloučenině. Když se vychází ze 17a-hydroxy-17[3-alkanoylové sloučeniny, mohou se potom známým způsobem získat 17a— alkanoyloxy-deriváty.

Za další je obzvláště výhodné převedení 17a-ethinyl-17fJ-nitrooxy-sloučenin (viz H. Hof25 meister, K. Annen a R. Niechert, Chem. Ber. 111, 3086 /1978/), popřípadě allensulfoxidů, generovaných ze 17a-ethinyl-17[3-hydorxylových sloučenin reakcí s fenylsulfenylchloridem (viz V. VanRheen a K. P. Shepard, J. Org. Chem. 44, 1582 /1979/) na 17a-hydroxy-17pacetylové sloučeniny.

17[3-acetyl-17a-fluor-sloučeniny se mohou například připravit z odpovídajících 17(3—acetyl— 17a-hydroxylových sloučenin reakcí s DAST (diethylaminosíratrifluorid) ve vhodném rozpouštědle, jako je například trichlormethan.

Následující uvolnění 3-ketofunkce za odštěpení vody a za vytvoření 4(5)-dvojné vazby se 35 provádí zpracováním s kyselinou nebo s kyselým iontoměničem. kyselé zpracování se provádí o sobě známým způsobem tak, že se odpovídající 5a-hydroxy-3-ketal rozpustí ve s vodou mísitelném rozpouštědle, jako je vodný methylalkohol, ethylalkohol nebo aceton a na tento roztok se nechá tak dlouho působit katalytické množství minerální nebo sulfonové kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina chloristá nebo 40 kyselina p-toluensulfonová, nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, až se přítomné ochranné skupiny odštěpí. Reakce probíhá při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C, může se také provádět s kyselým iontoměničem. Průběh reakce se může sledovat pomocí analytických metod, například na odebraných vzorcích pomocí chromatografie na tenké vrstvě.

Následující kroky platí podle všech pravidel pro výstavbu zbytků R^6a, R^6b, R . R¹ a R².

Pro konečné sloučeniny, ve kterých se vyskytuje 1,2- a 6,7-dvojná vazba, nebo pro odpovídající meziprodukty, ve kterých jsou požadovány obě dvojné vazby vedle sebe, se může v případě, že se vychází ze 3-ketonu (W = kyslík), provádět současně principielně přes 2,6-dibromaci a 50 následující eliminaci zavedení obou dvojných vazeb (viz DE-AS 11 19 266). Často je však na základě jiných funkcionalit v molekule nutné zavádět obě dvojné vazby postupně. Při tom nastává zpravidla nejprve zavedení 6,7-dvojné vazby. Toto zavedení se provádí přes dienolether-16CZ 284187 B6 bromaci a následující odštěpení bromovodíku (viz například J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, str. 265-374).

Dienoletherbromace se může provádět například analogicky jako v předpise ve Steroids 1, 233. Odštěpení bromovodíku se provádí zahřátím 6-brom-sloučeniny s bazickými činidly, jako je například bromid lithný nebo uhličitan lithný, v aprotických rozpouštědlech, jako je například dimethylformamid, při teplotě v rozmezí 50 až 120 °C nebo tak, že se 6-brom-sloučenina zahřeje v kollidinu nebo lutidinu.

Zavedení 1,2-dvojné vazby se může provádět vždy podle požadované konečné sloučeniny přímo po zavedení 6,7-dvojné vazby nebo také v pozdějším mezistupni. Tato dehydrogenace se provádí chemickou, nebo také mikrobiologickou cestou způsoby, známými z literatury (například DE 34 02 329 AI a EPA-0 150 157).

Chemická dehydrogenace se provádí například zahřátím s oxidem seleničitým, 2,3-dichlor-5,6dikyanobenzochinonem, chloranilem, thaliumtriacetátem nebo octanem olovičitým ve vhodném rozpouštědle, jako je například dioxan, terč-butanol, tetrahydrofuran, toluen, benzen, popřípadě směsi těchto rozpouštědel.

Zavedení 1,2-dvojné vazby se může ale také provést pomocí modifikované Saegusa-oxidace (I. Minami, K. Takahasi, I. Shimizu, T. Kimura, J. Tsuji, Tetrahedron 42 /1986/, str. 2971; EP-A-0 299 913) odpovídající enolové sloučeniny 3-ketonu.

Sloučeniny, které nesou l,2a-methylenovou funkci, se připraví z 1,2-nenasycených sloučenin reakcí s dimethylsulfoxoniummethylidem analogicky, jako je výše uvedeno pro přípravu 15,16βmethylenové sloučeniny. Při tom je možné selektivní zavedení 1,2-methylenové funkce také za přítomnosti 4,6—dien-3-onové jednotky (viz například DE-AS 11 83 500).

Pro sloučeniny se 6,7-methylenovou funkcí se zavedení provádí rovněž z dienonu reakcí s dimethylsulfoxoniummethylidem, přičemž zde se ovšem vyskytuje směs a- a β-isomerů (poměr je závislý na použitých substrátech a je okolo 1 : 1), které se mohou dělit pomocí sloupcové chromatografie.

Sloučeniny, ve kterých značí R⁷ alkylovou skupinu nebo skupinu SR²⁰, přičemž R'° má výše uvedený význam, se vyrobí ze 4,6-dien-3-on-sloučenin 1,6—addicí pomocí známých metod (J. Fried, J. A. Edwards. Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company, 1972, str. 75-82; A. Hosomi, H. Sakurai, J. Am. Chem. Soc. 99 /1977/, str. 1673).

Zavedení 7-alkyiových funkcí se provádí při tom zpravidla přes dialkylměďnatolithné sloučeniny. Zavedení skupiny SR²⁰ se provádí 1,6-addicí kyseliny thiooctové. Při tom vznikají obvykle směsi stereoisomeru. přičemž ovlivnění této reakce v případě addice kyseliny thiooctové přídavkem Lewisových kyselin, jako je například bortrifluoretherát v tetrahydrofuranu jako rozpouštědle, vede ke drastickému zvýšení 7a-isomeru.

Sloučeniny, ve kterých R^6a značí atom chloru a R^6b a R⁷ společně tvoří dodatečnou vazbu, se rovněž připraví tak, že se vychází ze 4,6-dien-3-on-sloučenin. K. tomu se nejprve epoxiduje 6,7-dvojná vazba za použití organických perkyselin, jako je například kyselina meta-chlorperbenzoová v methy lenchloridu, popřípadě za přítomnosti roztoku hydrogenuhličitanu sodného (viz W. Adam a kol., J. Org. Chem. 38 /1973/, str. 2269). Otevření tohoto epoxidu a eliminace primárně vytvořené 7a-hydroxyskupiny se provádí například reakcí s plynným chlorovodíkem v ledové kyselině octové (viz mimo jiné DE A—11 58 966 a DE-A 40 06 165).

-17CZ 284187 B6

Obě reakce se mohou také provádět po sobě tak, že se epoxid nejprve nukleofilně otevře například pomocí halogenidů alkalických kovů (například chloridu lithného) v rozpouštědle, jako je například kyselina octová, a potom se eliminuje vytvořená 7a-hydroxylová skupina po převedení na odštěpitelnou skupinu (například mesylát nebo tosylát).

Zavedení 6-methylenové skupiny se může například provést, když se vychází z 3-amino-3,5dienového derivátu, reakcí s formaldehydem v alkoholickém roztoku, za tvorby 6a-hydroxymethylové skupiny a následujícím kyselým odštěpením vody, například pomocí kyseliny chlorovodíkové ve směsi dioxan/voda. Odštěpení vody se ale může provádět tak, že se nejprve zavede odštěpitelná skupina a potom se eliminuje. Jako odštěpitelné skupiny je vhodný například mesylát, tosylát nebo benzoát (viz například DE-A 34 02 329 AI; EP-A-0 150 157; US-P 4 584 288 (86); K. Nickisch a kol., J. Med. Chem. 34, 2464 /1991/)Další možnost pro zavedení 6-methylenových sloučenin spočívá v přímé reakci 4(5)-nenasycených 3-ketonů s acetaly formaldehydu za přítomnosti octanu sodného s například fosforoxychloridem nebo chloridem fosforečným ve vhodných rozpouštědlech, jako je například chloroform (viz například B. K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent a R. Weichert, Synthesis 1982, str. 34).

6-methylenové sloučeniny se mohou použít pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^6a značí methylovou skupinu a R^6b a R' tvoří společně dodatečnou vazbu.

K tomu se může například využít způsob, popsaný D. Brunem a kol. v Tetrahedronu 21 (1965). str. 1619. při kterém se isomerizace dvojné vazby dosáhne zahřátím 6-methylenových sloučenin v ethylalkoholu s 5% palladiem na uhlí jako katalyzátorem, který byl předem zpracován bud vodíkem nebo zahřátím s malým množstvím cyklohexenu. Isomerizace se může také provádět s předem nezpracovaným katalyzátorem, když se do reakční směsi přidá nepatrné množství cyklohexenu. Výskytu nepatrných podílů hydrogenovaných produktů se může zabránit přídavkem přebytku octanu sodného.

Příprava 6-methyl-4,6-dien-3-on-derivátů se může ale také provádět přímo (viz K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent a R. Wiechert, Lieb. Ann, 1983, str. 712).

Sloučeniny, ve kterých R^6a značí α-methylovou funkci, se mohou připravit ze 6-methylenových sloučenin hydrogenací za vhodných podmínek. Nejlepších výsledků (selektivní hydrogenace exo-methylenové funkce) se dosáhne transfer-hydrogenací (E. A. Brande, R. P. Linstead a P. W. D. Mitchell, J. Chem. Soc. 3578 /1954/). Když se zahřívají 6-methylenové deriváty ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethylalkohol, za přítomnosti donorů vodíku, jako je například cyklohexen, tak se dojde k velmi dobrým výtěžkům 6a-methylderivátů. Nepatrné podíly 6(3— methylových sloučenin se mohou kysele isomerizovat (viz například D. Bum, D. N. Kirk a V. Petrow, Tetrahedron /1965 ⁷. str. 1619).

Také je možná cílená příprava 6(3-alkylových sloučenin. K tomu se 4(5)-nenasycené 3-ketony nechají reagovat například s ethylenglykolem nebo trimethylorthoformiátem v dichlormethanu za přítomnosti katalytického množství kyseliny (například kyseliny p-toluensulfonové), na odpovídající 3-ketaly. Během této ketaiisace se isomerizuje dvojná vazba v poloze 5(6). Selektivní epoxidace této 5(6)-dvojné vazby se provádí například za použití organických perkyselin ve vhodných rozpouštědlech, jako je například dichlormethan. Alternativně k tomu se může epoxidace také provádět pomocí peroxidu vodíku za přítomnosti například hexachloracetonu nebo 3-nitrofluoracetofenonu. Vytvořené 5,6a-epoxidy se mohou potom za použití například alkylmagnesiumhalogenidů nebo alkyllithných sloučenin axiálně otevřít. Dospěje se tak ke 5ahydroxy-6[3-alkylovým sloučeninám. Štěpení ochranné skupiny 3-ketoskupiny se může provádět za získání 5a-hydroxylové funkce zpracováním za mírných kyselých podmínek (kyselina

-18CZ 284187 B6 octová nebo 4 n kyselina chlorovodíková při teplotě 0 °C). Bázická eliminace 5a-hydroxylové funkce například pomocí zředěného hydroxidu sodného poskytuje 3-keto-4—en-sloučeninu s βstojící 6-alkylovou skupinou. Alternativně k tomu dává štěpení ketalu za drastických podmínek (vodná kyselina chlorovodíková nebo jiná silná kyselina) odpovídající 6a-alkylové sloučeniny.

Získané sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí W kyslíkový atom, se mohou v případě potřeby převést reakcí s hydroxylaminhydrochloridem za přítomnosti terciárních aminů při teplotě v rozmezí -20 až 40 °C na oximy (obecný vzorec I, ve kterém značí X skupinu =N-OH, přičemž hydroxylová skupina může být v poloze syn- nebo anti—).

Odstranění 3-oxoskupiny na konečný produkt obecného vzorce I, ve kterém značí W dva vodíkové atomy, se může například provádět reduktivním štěpením thioketalu podle předpisu, uvedeného v DE-A 28 05 490.

Předmětem předloženého vynálezu jsou také meziprodukty obecného vzorce ΠΓ

ve kterém

K. značí ochrannou skupinu ketoskupiny nebo chráněnou hydroxyskupinu a vodíkový atom,

R¹¹ a R¹⁹ značí společně dodatečnou vazbu a R¹¹ značí α-stojící vodíkový atom, nebo

R¹⁹ značí vodíkový atom a R¹¹ a R¹¹ značí společně dodatečnou vazbu, nebo

R”, R¹¹ a R¹⁹ značí vodíkový atom,

R¹⁴, R¹’ a R¹⁶ mají významy, uvedené u obecného vzorce I,

R¹⁸ značí vodíkový atom nebo methylenovou skupinu a

Q značí β-stojící hydroxylovou skupinu a

S značí α-stojící vodíkový atom, nebo

Q a S značí kyslíkový atom ketoskupiny, nebo kromě toho

Q a S značí kombinaci substituentů R^l7(5/R^l7ct, zahrnující spirosloučeniny, uvedenou u obecného vzorce I, přičemž zde přítomné hydroxyskupiny a/nebo ketoskupiny jsou popřípadě chráněné.

-19CZ 284187 B6

Tyto sloučeniny mají již proběhnutou cyklisační reakci a mohou v poloze 17 mít ještě původní hydroxy skupinu, již ketoskupinu nebo konečně platný R^l7a/R^l70-substituční vzor.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění vynálezu.

Základní připomínky

I) Všechny pokusy se dělají pod ochrannou atmosférou (argon).

II) Pokud není uvedeno jinak, provádí se zpracování experimentu následujícím způsobem. Reakční roztok se vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (A), nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (B) nebo nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (C). Potom se několikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí buď nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (D) nebo nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (E), jakož i nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (F) a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Potom se roztok přefiltruje a ve vakuu se zahustí.

III) Pokud není uvedeno jinak, čistí se získané surové produkty pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu.

IV) Všeobecné předpisy.

1) Štěpení C-3-ketalů popřípadě s eliminací 5a-hydroxyskupiny, jakož i štěpení eventuelně přítomné tetrahydropyranylové ochranné skupiny v 17a-postranním řetězci.

mmol výchozího materiálu a 5 ml 4 N kyseliny chlorovodíkové se rozpustí v 60 ml acetonu. Tento roztok se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a po dobu 30 minut při teplotě 40 °C. Po následujícím vodném zpracování (A, E, F) se získá odpovídající 3-keton.

2) Addice ethinvlového, propinylového nebo 1-butinylového řetězce na C-l 7.

100 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C sytí po dobu 30 minut plynným ethinem nebo propinem; pro addici 1-butinylového postranního řetězce se zavede 5 g 1butinu do 100 ml tetrahydrofuranu. Potom se adduje 31 ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia v hexanu a nechá se míchat po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Potom se adduje roztok odpovídajícího výchozího materiálu (5 mmol) v absolutním tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom se podrobí vodnému zpracování (C, F).

3) Oxidace pomocí směsi oxidu chromového a pyridinu.

K. 10 ml pyridinu v 80 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C adduje 30 mmol oxidu chromového. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom se adduje při teplotě 0 °C 5 mmol výchozího materiálu v 15 ml dichlormethanu a míchá se dále při této teplotě po dobu jedné hodiny. Potom se reakční roztok oddekantuje a získaný zbytek se třikrát promyje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí třikrát 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Potom se zfiltruje a ve vakuu se zahustí.

-20CZ 284187 B6

4) Zavedení 15(16)-dvojné vazby z nasyceného 17-ketonu tvorbou silylenoletheru a následující Saegusa-oxidací:

a) Příprava silylenoletheru:

Z 15 mmol diisopropylaminu ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu a 9 ml 1,5 molámího roztoku n-butyllithia v hexanu se při teplotě -30 °C připraví lithiumdiisopropylamid. Potom se adduje roztok 5 mmol odpovídajícího 17-ketonu v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě -30 °C. Potom se adduje 17 mmol trimethylchlorsilanu, reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a při tom se míchá po dobu jedné hodiny. Po následujícím vodném zpracování (B, D, F) se získá odpovídající silylenolether.

b) Zavedení 15(16)-dvojné vazby:

mmol silylenoletheru, popsaného v odstavci a), se rozpustí v 60 ml acetonitrilu. Adduje se 5,5 mmol octanu palladnatého a nechá se potom míchat po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok přefiltruje přes celíte a ve vakuu se zahustí.

Příklad 1

9,11 α-dihydro-17 β-hydroxy-17a-methy l-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estr-4-en-3-on

a) 3,3-[2,2-dimethyl-1.3-propandiyl-bis(oxy)]-19-ethinyl-5a-androst-9(l 1)—en—5,17β—diol

K suspensi 48,6 g hořčíkových hoblin v 700 ml absolutního diethyletheru se přidají 3 g chloridu rtuťnatého. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut, potom se ochladí na teplotu 0 °C a adduje se nejprve 7,5 ml 3-brompropinu. Po započetí reakce (vzestup teploty) se reakční směs ochladí na teplotu -5 °C. Polom se přikapává dalších 67,5 ml 3-brompropinu s takovou rychlostí, aby vnitřní teplota nepřestoupila 0 °C. Po dokončení přídavku se míchá ještě po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom se přikape roztok 50 g 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)J5,10a-epoxy-5a-estr-9(l l)-en-17[3-olu ve 300 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá míchat ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom se přebytečný hořčík oddekantuje. Potom se opatrné přidá 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti (silný vývin plynu). Potom se provede vodné zpracování (F). Po krystalizaci surového produktu z diisopropyletheru se získá 45,2 g sloučeniny la).

'H-NMR (CDCIj): δ = 5.42 ppm m (1H, H-l 1); 4,40 s (1H, OH); 3,75 dd (J=14, 7.5 Hz, 1H, H-17); 3,40-3,60 m (4H. Ketal); 1,93 t (J=1.5 Hz, 1H, Ethin); 0,99 s (3H, Me-Ketal); 0,92 s (3H, Me-Ketal); 0,76 s (3H, C-l8)

b) 19-(bromethinyl)-3.3-[2.2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-5a-androst-9( 1 l)-en5,17(3-diol g látky, popsané v odstavci la), se rozpustí v 750 ml acetonu a přidá se 1,85 g dusičnanu stříbrného a 23,3 g N-bromsukcinimidu. Potom se reakční směs míchá po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Po vodném zpracování (B, F) se získá 52,5 g sloučeniny lb), která se bez čištění použije v následujícím stupni.

-21CZ 284187 B6

c) 19-(bromethenyl)-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-5a-androst-9(l l)-en5,17β—diol

52,5 g látky, popsané v odstavci lb), se rozpustí v 1000 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (1:1) a potom se přidá 79 g hydrazidu kyseliny p-toluensulfonové a 52 g octanu sodného. Reakční směs se potom vaří po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Po vodném zpracování (B, F) se získá 36,9 g sloučeniny lc) ve formě bílé pěnovité látky.

‘H-NMR (CDC1₃): δ = 6,18 ppm m (1H, Vinyl); 5,85 m (1H, Vinyl); 5,43 m (1H, H-l 1); 4,40 s (1H, OH); 3,73 dd (J=14, 7.5 Hz, 1H, H-17); 3,48-3,58 m (4H, Ketal); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,70 s (3H, C-18)

d) 9,1 la-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-6'H-benzo[10,9,l l]-5aestran-5,17[3-diol

Příprava za použití tributy Icínhydridu g látky, popsané v odstavci lc) se rozpustí v 500 ml absolutního toluenu, přidá se 12 mi tributyIcínhydridu a 25 mg azoisobutyronitrilu a reakční směs se vaří po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem za současného ozařování UV lampou. Po úplném proběhnutí reakce se reakční roztok ve vakuu zahustí a získaný zbytek se čistí krystalizací z diisopropyletheru. Získá se takto 9,1 g sloučeniny ld) ve formě bílých krystalů. Pomocí sloupcové chromatografie matečného louhu na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu se získá dalších 3.84 g sloučeniny ld) ve formě bílé pěnovité látky.

‘H-NMR (CDC1₃): δ = 5,50 ppm dbr (J=l0 Hz, 1H,); 5,47 m (1H,); 4,37 s (1H, OH); 3,50-3,62 m (5H, Ketal H-17); 2,47 m (1H, H-l 1); 0,99 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,80 s (3H, C-18)

Příprava za podmínek podle Bircha

Ke 400 ml kondenzovaného amoniaku se při teplotě -78 °C přidá pomalu 3,5 g lithia. Po úplném rozpuštění se přidá 5 g látky⁷, popsané v odstavci lc), rozpuštěných v 600 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 15 minut při teplotě -40 °C. Potom se do reakčního roztoku přidá voda, amoniak se přes noc odtáhne a zbytek se podrobí vodnému zpracování (F). Po vyčištění se vedle sloučeniny ld) získá 1,6 g 3,3-(2,2dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-19-ethenyl-5a-androst-9(l 1)—en—5,17β—diolu.

le) 9,1 la-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxv)]-5-hydroxy-6'H-benzo[10,9,1 l]-5a-estran-5,17[3-diol

1. alternativa přípravy z ld):

Podle obecného předpisu 3) se ze 12,9 g látky, popsané v odstavci ld), 18,5 g oxidu chromového a 62 ml pyridinu ve 450 ml dichlormethanu získá 11,34 g sloučeniny le) ve formě bílé pěnovité látky.

2. alternativa přípravy 1 e) lei) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-19-ethinyl-5-hydroxy-5a-androst-9(l 1)en-17-on

-22·

Podle všeobecného předpisu 3 se nechá reagovat 5 g látky, popsané v odstavci la), přičemž se získá 4,82 g sloučeniny lei) ve formě bílé pěnovité látky.

‘H-NMR (CDC1₃): δ = 5,43 ppm dbr (J=5.5 HZ, 1H, H-l 1); 4,40 s (1H, OH); 3,40-3,60 m (4H, Ketal); 1,92 t (J=l.5 HZ, 1H, Ethin);l,02 s (3H, C-18); 0,95 s (3H, Me-Ketal); 0,91 s (3H, Me-Ketal) le2) 19-(2-bromethinyl)-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-5a-androst -9(ll)-en-17-on

Analogicky jako je popsáno v příkladě lb) se nechá reagovat 4,82 g látky z odstavce lei) s 5,5 g N-brom-sukcinimidu a 200 mg dusičnanu stříbrného ve 100 ml acetonu, přičemž se získá 5,7 g sloučeniny 1 e2), která se použije jako surový produkt v následujícím stupni.

e3) 19-(2-bromethenyl)-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-5a-androst -9(1 l)-en-17-on

Analogicky jako je popsáno v příkladě lc) se nechá reagovat 5,7 g sloučeniny z odstavce le2) s 9g hydrazidu kyseliny p-toluensulfonové a 6g octanu sodného ve 100 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (1 : 1), přičemž se získají po přečištění 3 g sloučeniny le3) ve formě bílé pěnovité látky.

'H-NMR (CDCh): δ = 6.19 m (1H, Vinyl); 5,83 m (1H, Vinyl); 5,33 dbr (J=5.5 Hz, 1H, H-l 1), 4,40 s (1H, OH); 3,45-3,60 m (4H, Ketal); 1,00 s (3H, C-18); 0,95 s (3H, Me-Ketal); 0,82 s (3H, Me-Ketal) le) 9,1 la-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-5-hydroxy-6'H-benzo[10,9,1 l]-5a-estran-5,17p—diol

Analogicky jako je popsáno v odstavci ld) se nechá reagovat sloučenina z odstavce le3) se 3 ml tributylcínhydridu a 25 mg azo-bisisobutyronitrilu ve 100 ml absolutního toluenu. Po vyčištění se získá 2,39 g sloučeniny le) ve formě bílé pěnovité látky.

'H-NMR (CDCl·,): δ = 5,57 ppm dbr (1=10 Hz, 1H,); 5,49 m (1H,); 4,40 s (1H, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 2.53 m (1H, H-l 1); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0.92 s (3H, C-18) lf) 9,1 la-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-17a-methyl-6’H-benzo[10,9,1 l]-5a-estran-5,17 β-diol

Ke 13 ml 1,6-molámího roztoku methyllithia v diethyletheru se při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou přidá roztok 882 mg sloučeniny, vyrobené podle odstavce le) ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C a potom se podrobí vodnému zpracování (C, F). Získá se takto 845 mg sloučeniny lf) ve formě bílé pěnovité látky, která se bez čištění použije v následujícím stupni.

g) 9,11 α-dihydro-l 7a-hydroxy-l7a-methyl-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estr-4—en-3-on

Podle všeobecného předpisu 1) se nechá reagovat 839 mg sloučeniny lf) se 4N kyselinou chlorovodíkovou v acetonu, přičemž se po přečištění získá 594 mg sloučeniny lg) ve formě bílé pěnovité látky.

-23CZ Ml»7

H-NMR (CDCl·,): δ = 5,5 (1H.H-11); 1,23 s(3H, Ni.	j,·. r-' :-I5F>	Hz	.. ,50m(lH, ); 2,69 m
Příklad 2
9,1 la-dihydro— 17a-ethir	J · xy- čbéen	:str e	n-3-on
a) 9.1 la-dihydro-3.3— [ 10,9.11 ]-5a-estran—	'iinc -1,3- - φίρβη< . :< d·.	v)l- ''·	Tinyl-6'H-benzo-
Podle všeobecného předpů 1,6 molámího roztoku nfuranu. Po přečištění se ta' .	se r»e: 3 reagnvatft,. llithii hexaúpjilk .íská 3.25 g slo .íšir	ny . dle odstavce le) a 18,9 ml etb v solutním tetrahydroě b ' ;.>£ /ité látky.
'H-NMR (CDCh): δ = 5.. m (4H, Ketal); 2,59 s (i Me-Ketal); 0,90 s (3H, C	jpm dbr *..'—10 Η .c,HH, . athin); i. :9 ni')1¾ 1	H,. 3 ( ' i.	l··. (1H, OH); 3,50-3,62 >- -Ketal); 0,97 s (3H,
b) 9.11 α-dihy dro-’ a—.	. nyl-1 hydro:	.11 ··	. m-3-on
Podle všeobecného před; chlorovodíkové v aceton.. kyseliny octové 76 mg si.	lise nechá re árcaat řičeniž zisk: opn-1 : ceniny 2~:, ve formě tel	eni*. tru	e 3 ml 4 N kyseliny . >duktu z ethylesteru
'H-NMR (CDCh): δ = 5.: (1H. H-í 1); 2,59 s (1H, ř	opm sbr (i '4, m); 0,91 s/Hj 1S\|	Hz, ¹¹	.5,56 m (1H,); 2,67 m
Příklad 3
9,1 Ια-dihydro—177p—hv ?	. xy- i ,⁷a-‘ ; -prop h.ýfe6	9,; . es	.n : -en-3-on
a) 9.1 la-dih>dro-3.3- 5 benzo[ 10,9.1 l]-5a—	2-di metřr. ’ -1,3-t [ógEr •.ran-5,17T -diol	')]	-propinyl)-6'H-
Podle všeobecného před; 1,6 molámího roztoku : hydrofuranu. Takto se ; následujícím stupni.	.. .2) se -”í,:há rea;;qpK utylliů. v he.· \ni<: <á 1,05 g koučů'cayL	y : ný , r· ί\ .	.· 'stávce le) a 15,1 ml r . v absolutním tetra- . o čištění použije v
b) 9.1 la-dihydro-I7(č-.	droxy-4 '\c -(1-r Tj⁵®’	.[K .	tr-4—en-3—on
Podle všeobecného pře kyseliny chlorovodíkoví, própyletheru 600 mg sic ...	•u 1) se nechá řehte»* cetonu cičemž* síďčs . .:.'r/3^£' form. .TKc	<·</	' c e 2,5 ml 4 N vodné p eho produktu z di i so-

Teplotatání: 161.6 C [a]_D ^:> = -53,4° ^CHCh;

'H-NMR (CDCh): δ = (1H, H-l 1);1,8~ s (3H, 'H, H- .il 15.

, 3H.C -f.)

H?

\50m(IH,); 2,68 m

Příklad 4 (Z)-9,11 α-dihydro-l 7(3-hydroxy-l 7a-(3-hydroxy-l-propenyl)-6'H-benzo[l 0,9,11 ]estr-4en-3-on

a) 9,1 la-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-17a-[3-[(tetrahydro-2Hpyran-2-yl)oxy]-l-propinyI]-6'H-benzo[ 10,9,1 l]-5a-estran-5,17 β—diol

Ze 17 ml 3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-l-propinu v 600 ml absolutního tetrahydrofuranu a 75,4 ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia v hexanu se při teplotě 0 °C vyrobí pod argonovou atmosférou organolithná sloučenina. Potom se přidá roztok 5 g sloučeniny le) ve 120 ml absolutního tetrahydrofuranu, reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom se podrobí vodnému zpracování (C, F). Získá se takto po přečištění 5,75 g sloučeniny 4a) ve formě bílé pěnovité látky.

'H-NMR (CDCls): δ = 5,56 ppm dbr (J=l0 HZ, 1H,); 5,48 m (1H,); 4,84 m (IH, THP); 4,40 s (1H, OH); 4,32 m (2H, CH,OTHP); 3,87 m (1H, THP); 3,50-3.70 m (5H, Ketal THP); 2,50 m (IH, H-l 1); 0,95 m (6H. Me-Ketal); 0,89 s (3H, C-l8)

b) (Z)—9,1 la-dihydro-3.3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-17a-[3-[(tetrahydro2H-pyran-2-yl)oxy]-l-propenyl]-6’H-benzo[ 10,9.11 ]—5cc—estran—5.17[3—diol

K roztoku 5,4 g sloučeniny 4a) ve 45 ml tetrahydrofuranu se přidá 549 mg palladia na síranu bamatém (10%), aparatura se zaplní vodíkem a reakční směs se nechá míchat po dobu 20 minut, potom se reakční směs přefiltruje přes celíte a ve vakuu se zahustí. Po přečištění se takto získá 4,56 g sloučeniny 4b) ve formě bílé pěnovité látky.

‘H-NMR (CDClj): δ = 5,73 ppm dbr (J=10 HZ, IH,); 5,55 m (2H); 5,47 m (IH,); 4,71 m (IH, THP); 4,38 m (2H, CH₂OTHP); 3,85 m (IH, THP); 3,50—3,65 m (5H, Ketal THP); 2,45 m (IH, H-l 1); 0,99 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,94 s (3H, C-l 8)

c) (Z)-9,l Ια-dihydro-l 7[3-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propenyl)-6'H-benzo[10,9,l ljestr4-en-3-on

Podle všeobecného předpisu 1) se nechá reagovat 1 g sloučeniny 4b) se 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetonu. Po krystalizaci surového produktu z diisopropyletheru se získá 440 mg sloučeniny 4c) ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 219až22I°C [a]_D ²⁰ = 21,3° (CHC1₃; c=0,535).

‘H-NMR (CDCb): δ = 5,81 ppm sbr (IH, H-4); 5,70 m (IH); 5,62 dbr (J=l0 Hz, IH, ); 5,59 m (2H); 4,26 m (2H, CH₂OH); 2,63 m (IH, H-l 1); 1,00 s (3H, C-l8)

-25CZ 284187 B6

Příklad 5

9,11 α-dihydro-l 7[3-hydroxy-l 7a-(3-hydroxypropyl)-6'H-benzo[ 10,9,1 l]estr-4-en-3-on

a) 9,11 a-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiyl-bis(oxy)]-l 7a-[3-[(tetrahydro-2Hpyran-2-yl)oxy]-propyl]-6'H-benzo[ 10,9,1 l]-5a-estran-5,17β—<1 iol

K roztoku 3,56 g sloučeniny 4b) ve 175 ml ethylesteru kyseliny octové se přidá 360 mg palladia na aktivním uhlí (10%), načež se aparatura zaplní vodíkem a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se tato směs přefiltruje přes celíte a ve vakuu se zahustí. Získaný surový produkt (3,49 g) se bez čištění použije v následujícím stupni.

b) 9,1 la-dihydro-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6'H-benzo[10,9,l 1 ]estr-4-en-3-on

Podle všeobecného předpisu 1) se nechá reagovat 3,23 g sloučeniny 5a) se 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetonu, přičemž se po přečištění získá 1,5 g sloučeniny 5b) ve formě bílé pěnovité látky.

[a]_D ²⁰ = -23,7° (CHClj: c=0.510).

‘H-NMR (CDCh): δ = 5.81 ppm sbr (1H, H-4); 5,63 dbr (J=10 Hz, 1H,); 5,50 m (1H, ); 3,603,75 m (2H. CH₂OH); 2,68 m (1H, H-l 1); 0,96 s (3H, C-18)

Příklad 6

5,4,9,1 la-tetrahydrospiro[6H'-benzo[10,9,l l]estr-4-en-173,2(5)-furan]-3,5-dion

Podle všeobecného předpisu 3) se nechá reagovat 700 mg sloučeniny 5b), 1,1 g oxidu chromového a 3.62 ml pyridinu v dichlormethanu, přičemž se po přečištění získá 485 mg sloučeniny 6) ve formě bílé pěnovité látky.

[a]_D ²⁰ = -31,4° (CHC1₃; c=0.5 15).

‘H-NMR (CDCIj): δ = 5,82 ppm sbr (1H, H-4); 5,58 m (2H,); 2,71 m (1H, H-l 1); 1,02 s (3H, C—19)

Příklad 7

5,4,9,11 a-tetrahydrospiro[6H'-benzo[ 10,9,11 ]estr—4-en-17 P,2(5)-furan]-3-on

600 mg sloučeniny 5b) se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu a smísí se se 3,3 ml triethylaminu. Tato směs se ochladí na teplotu 0 °C, přidá se 770 mg chloridu kyseliny p-toluensulfonové a nechá se potom míchat při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Po vodném zpracování (B, F) a po přečištění se získá 380 mg sloučeniny 7) ve formě bílé pěnovité látky.

Teplota tání: 127,3 °C [a]_D ²⁰ = -52,3° (CHC1₃; c=0,485).

-26CZ 284187 B6 'H-NMR (CDCIj): δ = 5,82 ppm sbr (1H, H-4); 5,62 dbr (J=l 0 Hz, 1H, ); 5,55 m (1H,); 3,703,81 m (2H, Spiroether); 2,63 m (1H, H-l 1); 0,93 s (3H, C-18)

Příklad 8

9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-l 7a-( 1,3-pentadienyl)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estr-4-en—3-on

700 mg sloučeniny 2b) se rozpustí v 60 ml triethylaminu, roztok se při teplotě místnosti nasytí plynným propinem, přidá se 250 mg tetrakis(trifenylfosfm)palladia a 120 mg jodidu měďného, reakční směs se zahřeje na teplotu 60 °C a nechá se při této teplotě za zachování přívodu plynného propinu míchat po dobu jedné hodiny. Potom se reakční roztok přefiltruje přes celíte a ve vakuu se zahustí. Po přečištění se získá 311 mg sloučeniny 8) ve formě bílé pěnovité látky.

'H-NMR (CDClj): δ = 5,80 ppm sbr (1H, H^l); 5,58 m (2H, ); 2,70 m (1H, H-l 1); 1,95 s (3H. Butinyl); 0,82 s (3H, Methyl)

Příklad 9

9,1 la-dihydro-17a-ethinyl-17p-hydroxy-6'H-benzo[10,9,l l]-estr-4-en-3-on

a) 9.1 la-dihydro-3,3-[2.2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-17-[(trimethylsilyl)oxy]6'H-benzo[ 10,9,11 ]-5a-estr-16-en-5-ol

Podle všeobecného předpisu 4a) se nechá reagovat 2,7 g sloučeniny le) se 3,2 ml diisopropylaminu, 14,4 ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia v hexanu a 4 ml trimethylchlorsilanu v absolutním tetrahydrofuranu. Po krystalizaci surového produktu z acetonitrilu se získá 2,5 g sloučeniny 9a).

b) 9,1 la-dihydro-3.3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-5-hydroxy-6'H-benzo [10,9,1 l]-5a-estr-15-en-17—ol

Podle všeobecného předpisu 4b) se nechá reagovat 2,5 g sloučeniny 9a) s 1,3 g octanu palladnatého v acetonitrilu, přičemž se získá po přečištění 1,8 g sloučeniny 9b).

'H-NMR (CDCb): δ = 7,52 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-l5); 5,98 dd (J=6,3 Hz, 1H, H-16): 5,60 dbr (J=l0 Hz, 1H,); 5,50 m (1H, ); 4,47 s (3H, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 2,60 m (1H. H-l 1); 1,18 s(3H, C-18); 1,00 s(3H, Me-Ketal); 0,98 s(3H, Me-Ketal)

c) 9,1 la-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-17a-ethinyl-6'H-benzo[10,9,1 l]-5a-estr-15-en-5,17[3-diol

Podle všeobecného předpisu 2) se nechá reagovat 1,8 g sloučeniny 9b), 15 ml 1,6 molámího roztoku n—butyl—lithia v hexanu a plynný ethin v absolutním tetrahydrofuranu, přičemž se získá 1,59 g sloučeniny 9c), která se bez čištění použije pro další reakci v následujícím stupni.

d) 9,11 α-dihydro-l 7a-ethinyl-17[3-hydroxy-6'H-benzo[ 10,9,1 l]estra-4,15-dien-3-on

Podle všeobecného předpisu 1) se nechá reagovat 1,59 g sloučeniny 9c) se 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetonu, přičemž se získá po přečištění 970 mg sloučeniny 9d).

Teplota tání: 198 °C

-27CZ 284187 B6 [a]_D ²⁰ = -202,9° (CHC1₃; c=0.515).

'H-NMR (CDClj): δ = 6,00 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,72 sbr (1H, H-4); 5,21 dd (J=6,3 Hz, 1H, H-16); 5,60 m (2H, ); 2,77 m (1H, H-l 1); 2,60 s (1H, Ethin); 1,00 s (3H, C-18)

Příklad 10

9,11 α-dihydro-l 7|3-hydroxy-l 7a-( l-propinyl)-6'H-benzo[ 10,9,1 l]estra-4,15-dien-3-on

a) 9,1 la-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-17a-(l-propinyl)-6'H-benzo [ 10,9,11 ]-5a-estra-l 5-en-5,17β—diol

Podle všeobecného předpisu 2) se nechá reagovat 1 g sloučeniny 9b), 15 ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia v hexanu, jakož i plynný propin v absolutním tetrahydrofuranu, přičemž se získá 1 g sloučeniny 10a), která se použije bez čištění v následujícím stupni.

b) 9,1 lct-dihydro-17(3-hydroxy-l 7a-(l-propinyl)-6'H-benzo[10,9,11 ]estra-4,15-dien-3-on

Podle všeobecného předpisu 1) se nechá reagovat 1 g sloučeniny 10a) se 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetonu, přičemž se po přečištění získá 610 mg sloučeniny 10b).

[a]_D ²⁰ = -204,2° (CHC1₃: c=0,520).

'H-NMR (CDClj): δ = 5,94 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,72 sbr (1H, H-4); 5,20 dd (J=6,3 Hz, 1H, H-16); 5,60 m (2H,); 2,73 m (1H, H-l 1); 1,90 s (3H, Propin); 0,99 s (3H, C-18)

Příklad 11

9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-17a-methyl-6'H-benzo[ 10,9,11 )estra-4,14-dien-3-on

a) 9,11 a-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiyI-bis(oxy)]-5-hydroxy-6'H-benzo [10,9,1 l]-5a-estra-14-en-l 7-dion

2,3 g sloučeniny 9b) se rozpustí ve 300 ml směsi z ethylesteru kyseliny octové a hexanu (9 : 1). přidá se 180 g silikagelu a 35 ml triethylaminu a reakční směs se nechá míchat po dobu 2 dnů při teplotě místnosti. Potom se přefiltruje přes celíte a zahustí se, přičemž se získá 1,02 g sloučeniny 1 la) vedle 1,15 g výchozího materiálu.

'H-NMR (CDC1₃): δ = 5.65 ppm dbr (J=10 Hz, 1H,); 5,55 m (1H,); 5,52 m (1H, H-15): 4,40 s (1H, OH); 3,50-3,62 m (4H, Ketal): 3,00 ddd (J=20, 3, 1 Hz, 1H, H-16); 2,80 dt (J=20, 1.5 Hz. 1H, H-16’); 2,51 m (1H, H-l 1): 1,12 s (3H, C-18); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H. Me-Ketal)

b) 9,1 la-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-17a-methyl-6'H-benzo[10,9,1 l]-5a-estra-14-en5,l 7[3-dion

2.5 g chloridu čeřitého se přidá ke 20 ml absolutního tetrahydrofuranu a suspense se nechá míchat po dobu jedné hodiny. Potom se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 3,34 ml 3 M roztoku methylmagnesiumchloridu v absolutním tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá míchat další

1.5 hodiny při teplotě 0 °C a potom se přidá roztok 413 mg sloučeniny 1 la) v 5 ml absolutního

-28CZ 284187 B6 tetrahydrofuranu. Po dalším míchání po dobu 30 minut při teplotě 0 °C se reakční směs podrobí vodnému zpracování (C, F), přičemž se získá po přečištění 170 mg sloučeniny 1 lb).

'H-NMR (CDCIj): δ = 5,60 ppm dbr (J=10 Hz, 1H, ); 5,52 m (1H, ); 5,18 m (1H, H-15); 4,40 s (1H, OH); 3,50-3,62 m (4H, Ketal); 2,52 m (1H, H-l 1); 2,42 dtr (J=10,l Hz, 1H, H-16); 2,30 dtr (J=20, 1 Hz, 1H, H-16’); 1,22 s (3H, 17-Methyl); 1,10 s (3H, C-18); 0,98 s (6H, Me-Ketal)

c) 9,1 la-dihydro-I7[3-hydroxy-17a-methyl-6'H-benzo[10,9,l l]estra-4,14-dien-3-on

Podle všeobecného předpisu 1 se nechá reagovat 170 mg sloučeniny 11b) se 4N kyselinou chlorovodíkovou v acetonu, přičemž se získá po přečištění 100 mg sloučeniny 1 lc).

[a]_D ²⁰ = -38,0° (CHC1₃; c=0,505).

‘H-NMR (CDC1₃): δ = 5,83 sbr (1H, H-4); 5,68 dbr (J=10 Hz, 1H, ); 5,62 m (1H, ); 5,18 m (1H, H-15); 1,23 s(3H, 17-Methyl); 1,13 s(3H, C-18)

Příklad 12

9,11 α-dihydro-17 β-hydroxy-l 7a-( l-propinyl)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4,14-dien-3-on

a) 9,1 la-dihydro-3.3-[2.2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-17a-(l-propinyl)-6'H-benzo [ 10,9,11 ]-5cc-estra-l 4-en-5,17β—diol

Podle všeobecného předpisu 2) se nechá reagovat nasycený roztok plynného propinu ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu se 6,25 ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia v hexanu a tento roztok se přidá k suspensi 2,5 g bezvodého chloridu čeřitého ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu, která byla předem zpracována analogicky jako v příkladě 1 lb). Potom se analogicky jako v příkladě 1 lb) nechá reagovat se 4,13 mg sloučeniny 1 la) v absolutním tetrahydrofuranu. Získá se takto 420 mg surového produktu, který se z čištění použije pro následující stupeň.

b) 9,1 la-dihydro-17[3-hydroxy-17a-(l-propinyl)-6'H-benzo[10,9,l l]estra-4,14-dien-3-on

Podle všeobecného předpisu 1) se nechá reagovat 420 mg sloučeniny 12a) se 4N kyselinou chlorovodíkovou v acetonu, přičemž se získá po přečištění 200 mg sloučeniny 12b) ve formě bílé pěnovité látky.

‘H-NMR (CDCh): δ = 5.82 ppm sbr (1H, H-4); 5,69 dbr (J=10 Hz, 1H,); 5,62 m (1H,); 5,15 m (1H, H-15); 1,88g s (3H, Propin);l,15 s (3H, C-18)

Příklad 13

17-(acetyloxy)-9,11 a-dihydro-6'H-benzo[ 10,9,11]—19-norpregn-4-en-3,20-dion

a) 9,11 a-dihydro-5,17a-dihydroxy-3,3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiyl-bis(oxy)]-6'H-benzo [ 10,9,1 l]-5a-estran-l 7 β—karbon itr i 1 g sloučeniny le) se rozpustí společně s 0,74 ml 20% vodného roztoku hydroxidu sodného při teplotě 80 °C v 50 ml 2-hydroxy-2-methylpropannitrilu. Po ochlazení vysrážený produkt se odfiltruje a překrystalizuje se z diisopropyletheru, přičemž se získá 8,6 g sloučeniny 13a) ve formě bílých krystalů.

-29CZ 284187 B6 'H-NMR (CDCI3): δ = 5,58 ppm dbr (J=lO Hz, 1H,); 5,50 m (1H, ); 4,60 (1H, OH); 3,50-3,62 m (4H, Ketal); 2,59 m (1H, H-ll); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, C-18)

b) 9,1 la-dihydro-17-hydroxy-6'H-benzo[ 10,9,1 l]-19-norpregn-4-en-3,20-dion

K roztoku 4 g sloučeniny 13a) ve 100 ml diethyletheru se přidá 350 mg kyseliny p-toluensulionové a 8,8 ml ethoxyethenu a reakční směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě 10 místnosti, načež se podrobí vodnému zpracování (B, F). Získaný surový produkt se znovu rozpustí ve 100 ml diethyletheru, ochladí se na teplotu 0 °C a přidá se 16 ml 1,6 molámího roztoku methyllithia v diethyletheru. Reakční směs se potom míchá po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C a podrobí se vodnému zpracování (C, F). Získaný surový produkt se dále nechá reagovat podle všeobecného předpisu 1), přičemž se získá po krystalizaci ze směsi diisopropyletheru a 15 methylalkoholu 2,9 g sloučeniny 13b) ve formě bílých krystalů.

‘H-NMR (CDCI3): δ = 5,81 ppm sbr (1H, H-4); 5,55 m (2H,); 2,27 s (3H, Acetyl); 0,71 s (3H, C-18)

c) 17-(acetyloxy )-9,1 la-dihydro-6'H-benzo[ 10,9,1 l]-19-norpregn-4-en-3,20-dion

K suspensi 2,9 g sloučeniny 13b) ve 40 ml ledové kyseliny octové se při teplotě 0 °C přidá 15 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se nechá míchat po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a potom se podrobí vodnému zpracování (B, F). Po přečištění se získá 2,3 g sloučeniny 25 13c).

Teplota tání: 223 °C [a]_D ²⁰ = -29,3° (CHCb; c=O,515).

‘H-NMR (CDCh): δ = 5.82 ppm sbr (1H, H-4); 5,56 m (2H, ); 2,72 m (1H, H-ll); 2,15 s (3H, Acetyl); 2,10 s (3H, Acetoxy); 0,70 s (3H, C-18)

Příklad 14

17-(acetyloxy )-9,1 la-dihydro-6'H-benzo[ 10,9,1 l]-19-norpregna—4,6-dien-3,20-dion

a) 17-(acetyloxy)-9,1 la-dihydro-3-ethoxy-6'H-benzo[ 10,9,1 l]-19-norpregna-3,5-dien20-on

Směs 800 mg sloučeniny 13c), 2 ml triethylorthoformiátu, 2 ml ethylalkoholu a 40 mg kyseliny p-toluensulfonové ve 20 ml tetrahydrofuranu se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 40 °C. Potom se reakční směs podrobí vodnému zpracování (B, F) a získaný produkt (850 mg) se bez čištění použije v následujícím stupni.

b) 17-(acetyloxy)-6P-9.1 la-dihydro-6'H-benzo[ 10,9,1 l]-19-norpregna-4-en-3,20-dion

K roztoku 850 mg sloučeniny 14a) v 10 ml dioxanu se přidají 4 ml 10% vodného roztoku octanu sodného a potom 285 mg 1.3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu a reakční směs se míchá po dobu 5 minut při teplotě 0 °C, načež se podrobí vodnému zpracování (B, F). Po přečištění se takto 50 získá 600 mg sloučeniny 14b).

-30CZ 284187 B6 'H-NMR (CDCIj): δ = 6,02 ppm sbr (1H, H-4); 5,60 m (1H, ); 5,52 dbr (1=10 Hz, 1H, ); 5,05 dbr (J=4 Hz, 1H, H-6a); 2,28 m (1H, H-l 1); 2,15 s (3H, Acetyl); 2,10 s (3H, Acetoxy); 0,79 s (3H, C-l 8)

c) 17-(acetyloxy)-9,1 la-dihydro-6'H-benzo[ 10,9,1 l]-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

Směs 600 mg sloučeniny 14b), 550 mg bromidu lithného a 375 mg uhličitanu lithného v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 100 °C. Potom se podrobí vodnému zpracování (A, F) a po přečištění se získá 435 mg sloučeniny 14c).

[a]_D ²⁰ = -35,5° (CHClj; c=0,520).

'H-NMR (CDCI3): δ = 6,13 ppm m (2H, H-6, H-7); 5,73 sbr (1H, H-4); 5,60 m (2H, ); 2,79 m (1H, H-l 1); 2,15 s (3H, Acetyl); 2,10 s (3H, Acetoxy); 0,73 s (3H, C-l 8)

Příklad 15

17-(acetyloxy)-6-chlor-9,11 ot-dihydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-19-norpregna-4,6-dien-3,20dion

a) 17-(acetyloxy)-9,11 ct-dihydro-6a,7a-epoxy-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 9-norpregna-4-en-

3.20— dion

K roztoku 2 g sloučeniny 14c) v 50 ml dichlormethanu se přidá 1,8 g kyseliny m-chlorbenzoové (70%) a reakční směs se míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Potom se vlije reakční směs do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se dichlormethanem a organická fáze se promyje nasyceným roztokem thiosíranu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po přečištění se takto získám 832 mg sloučeniny 15a).

'H-NMR (CDCh): δ = 6.20 s (1H, H^t); 5,55 m (2H,); 3,52 d (J=4 Hz, 1H, H-6); 3,45 dbr (J=4 Hz, 1H, H-7); 2,70 m (1H, H-l 1); 2,15 s (3H, Acetyl); 2,10 s (3H, Acetoxy); 0,73 s (3H, C-l 8)

b) 17-(acetyloxy)-6[3-chlor-9,l la-dihydro-7a-hydroxy-6'H-benzo[ 10,9,1 l]-19-norpregna4-en-3,20-dion

K roztoku 832 mg sloučeniny 15a) ve 20 ml ledové kyseliny octové se přidá 4,8 g chloridu lithného a reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodiny. Potom se podrobí vodnému zpracování (B, F) a surový produkt (900 mg) se bez čištění použije v následujícím stupni.

c) 17-(acetyloxy)-6[3-chlor-9,l la-dihydro-7a-[(methylsulfonyl)oxy]-6'H-benzo[ 10,9,11]-

19-norpregna-4-en-3,20-dion

K roztoku 900 mg sloučeniny 15b) v 10 ml pyridinu se při teplotě 0 °C přidá 1,2 ml chloridu kyseliny methansulfonové a reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Potom se vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se potom promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a získaný surový produkt se použije bez čištění v následujícím stupni.

d) 17-(acetyloxy)-6-chlor-9,11 a-dihydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-19-norpregna-4,6-dien-

3.20- dion —31—

K. roztoku 930 mg sloučeniny 15c) ve 25 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 3,5 g bezvodého octanu sodného, tato směs se zahřeje na teplotu 100 °C a při této teplotě se míchá po dobu

1,5 hodiny. Potom se reakční produkt vlije do ledové vody, míchá se další hodinu a potom se vytvořená sraženina odfiltruje. Po přečištění surového produktu se získá 450 mg sloučeniny 15d).

Teplota tání: 225 °C [a]_D ²⁰ = -39,2° (CHC1₃; c=O,5O5).

‘H-NMR (CDCI3): δ = 6,40 ppm sbr (1H, H-4); 6,35 d (J= 2 Hz, 1H, H-7); 5,60 m (2H, Bugel); 2,80 m (1H, H-l I); 2,13 s (3H, Acetyl); 2,09 s (3H, Acetoxy); 0,72 s (3H, C-18)

Příklad 16

17-(acetyloxy)-9,11 a-dihydro-6-methylen-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 9-norpregna-4-en-3,20dion g sloučeniny 13c) se rozpustí v 75 ml tetrahydrofuranu, přidá se 7,5 ml ethylalkoholu, 7,5 ml triethylorthoformiátu a 170 mg kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 40 °C. Potom se přidá 2,3 ml N-methylanilinu a 2.6 ml 37% vodného roztoku formaldehydu a míchá se po dobu 30 minut při teplotě 40 °C. Dále se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se 7,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se míchá další 3 hodiny při teplotě místnosti a podrobí se vodnému zpracování (A, E, F). Po přečištění se získají 2 g sloučeniny 16).

‘H-NMR (CDClj): δ = 6,02 ppm sbr (1H, H-4); 5,55 m (2H, ); 5,15 m (1H, exo-Methylen), 5,02 m (1H, exo-Methylen); 2,76 m (1H, Η—11); 2,13 s (3H, Acetyl); 2,10 s (3H, Acetoxy); 0,72 s(3H, C-18)

Příklad 17

17-(acetyloxy)-9,11 cc-dihydro-6a-methyl-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 9-norpregna-4-en-3,20-dion g sloučeniny 16) se rozpustí ve 30 ml ethylalkoholu a přidají se 3 ml cyklohexenu a 250 mg palladia na aktivním uhlí (10%), načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny za varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční roztok přefiltruje přes celíte a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se vyjme do 30 ml acetonu, přidá se 1,4 ml 4 N kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 2,5 hodin při teplotě 40 °C, načež se směs podrobí vodnému zpracování (B, F). Po přečištění se takto získá 1,1 g sloučeniny 17).

Teplota tání: 248 °C [a]_D ²⁰ = -39,4° (CHCh; c=0,510).

'H-NMR (CDClj): δ = 5,90 ppm sbr (1H, H-4); 5,57 m (2H, ); 2,73 m (1H, H-l 1); 2,13 s (3H, Acetyl); 2,09 s (3H, Acetoxy);l,12 d (J=6 Hz, 3H, 6a-Methyl): 0,72 s (3H, C-18)

Příklad 18

17-(acetyloxy)-9,1 la-dihydro-6a-methyl-6'H-benzo[lO,9,l l]-19-norpregna-4,6-dien-3,20dion

-32CZ 284187 B6

K 0,25 ml cyklohexenu v 15 ml ethylalkoholu se přidá 125 mg palladia na aktivním uhlí (10%), načež se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a potom se přidá roztok 5 mg sloučeniny 16) v 5 ml ethylalkoholu. Reakční směs se potom vaří další dvě hodiny pod zpětným chladičem, přefiltruje se přes celíte a ve vakuu se zahustí. Po přečištění se získá 400 mg sloučeniny 18).

Teplota tání: 203 °C [a]_D ²⁰ = 28,1° (CHC1₃; c=0,515).

'H-NMR (CDCIj): δ = 6,00 ppm sbr (1H, H-7); 5,92 sbr (1H, H-4); 5,60 m (2H,); 2,77 m (1H, H-l 1); 2.14 s (3H, Acetyl); 2,10 s (3H, Acetoxy); 1,88 sbr (3H, 6-Methyl); 0,73 s (3H, C-l8)

Příklad 19

17[3-hydroxy-l 7a-methy I—4',5',9,11 a-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4-en-3-on

a) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-5-hydroxy-4',5',9,l la-tetrahydro-6'H-benzo [10,9,11 ]-5a-estran 17-on

Hydrogenace za použití palladia na aktivním uhlí

K roztoku 1,6 g sloučeniny le) v 65 ml ethylalkoholu se přidá 165 mg palladia na aktivním uhlí (10%), aparatura se natlakuje vodíkem na tlak 1,5 MPa a nechá se reagovat po dobu 2 hodin. Potom se reakční směs přefiltruje přes celíte a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 1,5 g sloučeniny 19a), která se použije bez čištění dále.

Hydrogenace za použití oxidu platiny

K. roztoku 1 g sloučeniny le) ve směsi 24 ml ethylesteru kyseliny octové a 6 ml tetrahydrofuranu se přidá 100 ml oxidu platičitého. Aparatura se zaplní vodíkem a reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok přefiltruje přes celíte a zahustí se, přičemž se získá po přečištění 600 mg sloučeniny 19a) a 150 mg 3,3-[2,2-dimethyll,3-propandiyl-bis(oxy)]—T,5'.9,l la-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,1 l]-5a-estran-5,17[3-diolu.

‘H-NMR (CDCIj): δ = 4.30 ppm s (1H, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 2,40 dd (J=l7, 9 Hz, 1H. H-l 6); 1,00 s (3H, C-l 8): 0,96 s (3H, Me-Ketal); 0,94 s (3H, Me-Ketal)

b) 3,3-[2,2-dimethyl-1.3-propandiyl-bis(oxy)]-17a-methyl-4',5',9,l 1 a-tetrahydro-6'Hbenzo[l 0,9,11 ]-5cc-estran-5,17β—diol

Analogicky jako v příkladě 1 f) se nechá reagovat 1,65 g sloučeniny 19a) ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu s 18,8 ml 1,6 molámího roztoku methyllithia v diethyletheru, přičemž se získá

1,5 g sloučeniny 19b), která se bez čištění použije v následujícím stupni.

c) 17[3-hydroxy-17a-methyl-4',5',9,l la-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4-en-3-on

Podle všeobecného předpisu 1 se nechá reagovat 1,5 g sloučeniny 19b) se 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetonu a získá se po přečištění 0,97 g sloučeniny 19c) ve formě bílé pěnovité látky.

[a]_D ²⁰ = 107,8° (CHCI3; c=0,520).

'H-NMR (CDCI3): δ = 5,75 ppm sbr (1H, H-4);l,22 s (3H, Methyl); 1,03 s (3H, C-19)

-33CZ 284187 B6

Příklad 20

17(3-hydroxy-l 7a-( l-propinyl)-4',5',9,11 a-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4-en-3-on

a) 3,3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiyl-bis(oxy)]-l 7cc-( l-propinyl)-4',5',9,11 a-tetrahydro6'H-benzo[ 10,9,11 ]-5a-estran-5,17a-dion

Podle všeobecného předpisu 2) se nechá reagovat 1 g sloučeniny 19a a 15 ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia v hexanu a plynný propin v absolutním tetrahydrofuranu. Získaný surový produkt (1,19 g) se bez čištění použije v následujícím stupni.

b) 17[3-hydroxy-17a-(l-propinyl)-4',5',9,l la-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,1 l]estra-4-en-3— on

Podle všeobecného předpisu 1) se nechá reagovat 1,19 g sloučeniny 20a) se 4N kyselinou chlorovodíkovou v acetonu a získá se po přečištění 720 mg sloučeniny 20b).

Teplota tání: 186,7 °C [a]_D ²⁰ = 70,1° (CHC1₃; c=0,510).

‘H-NMR (CDCh): δ = 5.73 ppm s (1H, H-4);l,84 s (3H, Propin); 1,01 s (3H. C-I8)

Příklad 21

17(3-hydroxy-l 7a-( l-propinylj-A'^'^,! la-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4,15-dien-3on

a) 3,3-[2,2-dimethyl-1.3-propandiyl-bis(oxy)J—4’,5',9,1 la-tetrahydro-17-[(trimethylsilyl)oxy]-6'H-benzo[10,9,1 l]-5a-estra-16—en-5-ol

Podle všeobecného předpisu 4a) se nechá reagovat 1 g sloučeniny 19a, 1,2 ml diisopropylaminu,

5,6 ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia v hexanu a 1,5 ml trimethylchlorsilanu v absolutním tetrahydrofuranu. Po krystalizaci surového produktu z acetonitrilu se získá 940 mg sloučeniny 21a).

b) 3,3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiyl-bis(oxy)]-5-hydroxy-4',5',9,11 a-tetrahydro-6'Hbenzo[ 10,9,11 ]-5a-estra-l 5-en-l 7-on

Podle všeobecného předpisu 4b) se nechá reagovat 940 mg sloučeniny 21a) se 475 mg octanu palladnatého v acetonitrilu, přičemž se získá po přečištění 650 mg sloučeniny 21b).

'H-NMR (CDC1₃): δ = 7,52 ppm dbr (1=6 Hz, 1H, H-15); 5,96 dd (J=6,3 Hz, 1 H, H-16); 4,45 s (1H, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 1,21 s (3H, C-18); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal)

c) 3,3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiyl-bis(oxy)]-l 7a-( l-propinyl)-4',5',9,1 la-tetrahydro6'H-benzo[ 10,9,11 ]-5a-estra-l 5-en-5,17 β—diol

-34CZ 284187 Β6

Podle všeobecného předpisu 2) se nechá reagovat 650 mg sloučeniny 21b, 10 ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia v hexanu a plynný propin v absolutním tetrahydrofuranu. Získaný surový produkt (712 mg) se bez čištění použije v následujícím stupni.

d) 17p-hydroxy-l 7a-( l-propinyl)-4',5',9,11 a-tetrahydro-6'H-benzo[l 0,9,11 ]estra-4,15dien-3-on

Podle všeobecného předpisu 1) se nechá reagovat 712 mg sloučeniny 21c) se 4N kyselinou chlorovodíkovou v acetonu, přičemž se získá po přečištění 440 mg sloučeniny 2 ld).

[a]_D ²⁰ = -79,6° (CHCh; c=0,510).

'H-NMR (CDCI3): δ = 5,98 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,76 sbr (1H, H-^l) 5,70 dd (J=6,3 Hz, 1H, H-l6); 1,90 s (3H, Propin);l,09 s (3H, C-l8)

Příklad 22

5’,6'-dihydro-l 7|3-hydroxy-l 7a-( l-propinyl)-9H-benzo[ 10;9,11 Jestra—4-en-3—on

a) 5',6’-dihydro-3,3-[2.2-dimethyl-l ,3-propandiyl-bis(oxy)]-5-hydroxy-9H-benzo[ 10,9,11 ] -5a-estran-l 7-on g sloučeniny le) se rozpustí ve 120 ml směsi tetrahydrofuranu a ethylalkoholu (1 : 1), přidá se 25 ml cvklohexenu a 1 g palladia na aktivním uhlí (10%) a reakční směs se vaří po dobu 24 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs přefiltruje přes celíte a ve vakuu se zahustí. Po přečištění se takto získá 1,9 g sloučeniny 22a).

'H-NMR (CDCb): δ = 5.29 ppm m (1H, 11-exo); 4,40 s (1H, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 2,43 dd (J= 17,9 Hz, 1H. H-l6); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,80 s (3H, C-l 8)

b) 5',6’-dihydro-3,3-[2.2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-17a-(l-propinyl)-9H-benzo[10,9,1 l]-5a-estran-5,17(3-diol

Podle všeobecného předpisu 2) se z 1 g sloučeniny 22a) a 15 ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia v hexanu, jakož i plynného propinu v absolutním tetrahydrofuranu získá 1,1 g sloučeniny 22b) jako surový produkt, který se bez čištění použije v následujícím stupni.

c) 5',6'-dihydro-l 7|3-hydroxy-l 7a-( l-propinyl)-9H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4-en-3-on

Podle všeobecného předpisu 1) se nechá reagovat sloučenina 22b) se 4N kyselinou chlorovodíkovou v acetonu, přičemž se po přečištění získá 640 mg sloučeniny 22c).

Teplota tání: 197,3 °C [ot]_D ²⁰ = 40,7° (CHCh; c=0.520).

'H-NMR (CDCI3): δ = 5.27 ppm sbr (1H, H-4); 5,48 m (1H, 11-exo); 1,86 s (3H, Propin); 0,80 s(3H, C—18)

-35CZ 284187 B6

Příklad 23

5',6'-dihydro-l 7p-hydroxy-17a-( l-propinyl)-9H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4,15-dien-3-on

a) 5',6'-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiyl-bis(oxy)]-l 7-[(trimethylsilyl)oxy]-9Hbenzo[ 10,9,11 ]-5a-estra-l 6-en-5-ol

Podle všeobecného předpisu 4a) se nechá reagovat 1 g sloučeniny 22a) s 1,2 ml diisopropylaminu, 5,6 ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia v n-hexanu a 1,5 ml trimethylchlorsilanu v absolutním tetrahydrofuranu, přičemž se po krystalizaci surového produktu z acetonitrilu získá 920 mg sloučeniny 23a).

b) 5',6'-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis-(oxy)]-5-hydroxy-9H-benzo- [ 10,9,11 ]-5a-estra-15-en-17-on

Podle všeobecného předpisu 4b) se nechá reagovat 920 mg sloučeniny 23a) se 470 mg octanu palladnatého v acetonitrilu, přičemž se po přečištění získá 630 mg sloučeniny 23b).

‘H-NMR (CDCh): δ = 7.55 ppm dbr (J=6 Hz, 1H. H-15); 6,02 dd (J=6,3 Hz, 1H, H-16); 5,48 m (1H, 11-exo); 4.42 s (1H, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 1,04 s (3H, C-l 8); 1.00 s (3H, MeKetal); 0,97 s (3H. Me-Ketal)

c) 5',6’-dihydro-3,3-[2.2-dimethyl-l ,3-propandiyl-bis(oxy)]-l 7a-( l-propinyl)-9H-benzo[10,9,1 l]-5a-estra-15-en-17[3-diol

Podle všeobecného předpisu 2) se nechá reagovat 630 mg sloučeniny 23b) s 1,6 molámím roztokem n-butyllithia a plynným propinem v absolutním tetrahydrofuranu. Získá se takto surový produkt (685 mg), který se bez čištění použije v následujícím stupni.

d) 5',6'-dihydro-l 7(3-hydroxy-l 7a-( l-propinyl)-9H-benzo[ 10,9,1 l]estra-4,15-dien-3-on

Podle všeobecného postupu 1) se nechá reagovat 685 mg sloučeniny 23b) se 4N kyselinou chlorovodíkovou v acetonu, přičemž se po přečištění získá 430 mg sloučeniny 23d).

[a]_D ²⁰ = -128,7° (CHCh; c=0,515).

‘H-NMR (CDCb): δ = 5.97 ppm dbr (J= 6 Hz, 1H, H-15); 5,78 sbr (1H, H-4); 5,73 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5,40 m (1H, 11-exo); 1,90 s (3H, Propin); 0,90 s (3H, C-l 8)

Příklad 24

17-(acetyloxy)-5',6'-dihydro-9H-benzo[ 10,9,11 ]-l 9-norpregna-4-en-3,20—diion

a) 5',6'-dihydro-5,17a-dihydroxy-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-9H-benzo[ 10,9,11 ]-5a-estran-17 β-karbon itril

Analogicky jako v příkladě 13a) se ze 1,6 g sloučeniny 22a), 8 ml 2-hydroxy-2-methylpropannitrilu a 0,15 ml 20% vodného roztoku hydroxidu sodného získá 1,3 g sloučeniny 24a).

‘H-NMR (CDCh): δ = 5,38 ppm m (1H, 11-exo); 4,50 s (1H, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,90 s (3H, C—18)

-36CZ 284187 B6

b) 5',6'-dihydro-l 7-dihvdroxy-9H-benzo[ 10,9,11 ]-l 9-norpregna-4-en-3,20-dion

Analogicky jako v příkladě 13b) se nechá reagovat 1,3 g sloučeniny 24a) se 2,8 ml ethoxyethenu a 120 mg kyseliny p-toiuensulfonové v diethyletheru. Získaný surový produkt se znovu rozpustí v diethyletheru a nechá se reagovat s 5 ml 1,6 molámího roztoku methyllithia v diethyletheru. Získaný surový produkt se kysele štěpí (podle všeobecného postupu 1) pomocí 4 N kyseliny chlorovodíkové v acetonu. Po krystalizaci ze směsí diisopropyletheru a methylalkoholu se získá 700 mg sloučeniny 24b).

'H-NMR (CDClj): δ = 5,77 ppm sbr (1H, H-4); 5,32 m (1H, 11-exo); 2,28 s (3H, Acetyl); 0,78 s(3H, C-18)

c) 17-(acetyloxy)-5’,6'-dihydro-9H-benzo[ 10,9,11 ]-19-norpregna-4-en-3,20-dion

700 mg sloučeniny 24b) se analogicky jako v příkladě 13c) nechá reagovat s 9 ml ledové kyseliny octové a 3,5 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Po přečištění se získá 520 mg sloučeniny 24c).

‘H-NMR (CDClj): δ = 5.79 ppm sbr (1H, H-4); 5,48 m (1H, 11-exo); 2,15 s (3H, Acetyi); 2,10 s (3H, Acetoxy); 0,62 s (3H, C-18)

Příklad 25

9,11 a-dihydro-17a-ethinvl-l 7|3-hydroxy-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4-en-3-on

a) 17 β-hydroxy-l 8a-homoestra-5( 10)-en-3-on

K. suspensí 355 g 17(3-hydroxy-3-methoxy-18a-homoestra-2,5(10)-dienu ve 4 1 acetonu se během 15 minut přikape roztok 252 g dihydrátu kyseliny oxalové ve 2 1 vody, míchá se po dobu 3 hodin, potom se přimísí 3,6 1 vody a dvakrát se extrahuje vždy 2 1 dichlormethanu. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí vždy 1,5 1 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po krystalizaci získaného zbytku z ethylesteru kyseliny octové se získá 293 g sloučeniny 25a).

Teplota tání: 103 až 105 °C [a]_D ²⁰ = 155,0° (CHC1₃; c=0,505).

'H-NMR (CDC1₃): δ = 3,78 ppm dd (J=14, 7.5 Hz, 1H, H-17); 1.00 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

b) 17 β-hydroxy-l 8a-homoestra-4,9-dien-3-on

K. roztoku 290 g sloučeniny 25a) ve 4 litrech pyridinu se za chlazení přidá 443 g pyridiniumhydrobromidperbromidu tak pomalu, aby teplota nepřestoupila 25 °C. Potom se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C, ochladí se v ledové lázni, vmíchá se do 4 litrů ledem ochlazené polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se jednou 4 litry a dvakrát vždy 2 litry dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 4 litry ledem ochlazené polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po digeraci s horkým ethylesterem kyseliny octové se získá 147,5 g sloučeniny 25b) a chromatografií matečného louhu dalších 41,5 gtéto sloučeniny.

Teplota tání: 136 až 138 °C

-37CZ 284187 B6 [a]_D ²⁰ = -293,9° (CHC1₃; c=0,510).

'H-NMR (CDCI3): δ = 5.68 ppm sbr (1H, 4-H); 3,77 dd (J=14, 7.5 Hz, 1H, H-17); 1.08 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

c) 3,3-[2,2-dimethyl-l .3-propandiyl-bis(oxy) ]-l 8a-homoestra-5( 10),9( 11 }-dien-l 7β-οΙ

K roztoku 189 g sloučeniny 25b) v 1,8 1 dichlormethanu se přidá 180g 2,2-dimethylpropan1,3-diolu, 84 g trimethylorthoformiátu a 1 g monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Po tříhodinovém míchání se reakční směs zředí jedním litrem dichlormethanu, promyje se 2 litry nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 400 ml dichlormethanu a spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se rozpustí ve 200 ml dichlormethanu, smísí se s 900 ml methylalkoholu a 180 g uhličitanu draselného a směs se zahřívá po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem. Směs se potom ve vakuu co nejvíce zahustí, smísí se se 2 litry vody a potom se extrahuje jednou 2 litry a ještě třikrát 400 ml dichlormethanu. Po vysušení spojených organických fází pomocí bezvodého síranu sodného a odtažení rozpouštědla ve vakuu se získá 252 g sloučeniny 25c), která se bez čištění použije v následujícím stupni.

'H-NMR (CDCh): δ = 5.55 ppm m (1H, 11-H); 3,86 dd (J= 14, 7.5 Hz, 1H, H-17); 3,40-3,68 m (4H. Ketal); 1,07 s (3H, Me-Ketal); 0.94 t (J= 7.5 Hz, 3H, I8a-CH₃); 0,90 s (3H, Me-Ketal)

d) 3,3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiyl-bis(oxy)]-5,1 Οα-epoxy-l 8a-homo-5a-estra-9( 11 )en— 17β—ol

252 g sloučeniny 25c) se rozpustí v 1,2 1 dichlormethanu a tento roztok se smísí s 59 g 2-(3nitrofenyl)-l,l,l-trifluorethanonu a 190 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Za chlazení v ledové lázni se potom přidá 240 ml 30% roztoku peroxidu vodíku a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě nižší než 10 °C. Potom se opatrně přikape 500 ml nasyceného roztoku thiosíranu sodného, zředí se 500 ml vody, fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 500 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, dvakrát vždy 500 ml 5% hydroxidu sodného a opět 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 250 g surového produktu 25d), který se bez čištění použije v následujícím stupni.

‘H-NMR (CDCb): δ = 6.03 ppm m (1H, 11-H); 3,82 m (1H, H-17); 3,36-3,63 m (4H, Ketal); 1,07 s (3H, Me-Ketal); 0.98 t (J= 7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,87 s (3H, Me-Ketal)

e) 3,3-[2,2-dimethyl-1.3-propandiyl-bis(oxy)]-19-ethinyl-18a-homo-5a-androsta-9(l 1)en—5,17β—diol g sloučeniny 25d) se nechá reagovat podle la) s Grignardovým činidlem, připraveným z 3brompropinu. Po vodném zpracování (F) a přečištění produktu se získá 33,6 g sloučeniny 25e).

Teplota tání: 112ažll4°C [a]_D ²⁰ = -16,2° (CHClj; c=0,510).

‘H-NMR (CDCI3): δ = 5.42 ppm m (1H, H-l 1); 4,38 s (1H, OH); 3,82 m (1H, H-17); 3,42-3,60 m (4H, Ketal); 1,88 t (J=l.5 Hz, 1H, Ethin); 0,99 s (3H, Me-Ketal); 0,92 s (3H, Me-Ketal); 0,92 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

-38CZ 284187 B6

f) 19-(bromethinyl)-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-18a-homo-5a-androsta9(11)—en—5,17β—diol

75,5 g sloučeniny 25e) se podle lb) nechá ve 2 litrech acetonu reagovat se 2.99 g dusičnanu stříbrného a 32,9 g N-bromsukcinimidu. Po vodném zpracování (B, F) se získá 96 g sloučeniny 25f), která se bez čištění použije v následujícím stupni.

g) 19-(2-bromethenyl)-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-18a-homo-5a-androsta -9(1 l)-en-5,17(3-diol g sloučeniny 25f) se podle le) nechá v 1,8 1 směsi tetrahydrofuranu a vody (1:1) reagovat se 131 g hydrazidu kyseliny p-toluensulfonové a 87 g octanu sodného. Po vodném zpracování (B, F) a přečištění se získá 66,7 g sloučeniny 25g) ve formě světle žluté pěnovité látky.

[a]_D ²⁰ = -157,2° (CHC1₃; c=0,5 15).

'H-NMR (CDC1₃): δ = 6,15 ppm m (1H, Vinyl); 5,78 m (1H, Vinyl); 5,34 m (1H, H-l 1); 4,40 s (1H, OH); 3,83 dd (J=14, 7.5 Hz, 1H, H-l7); 3,46-3,58 m (4H, Ketal); 0,98 s (3H, xMe-Ketal); 0,96 s (3H, Me-Ketal); 0,94 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

h) 9,1 la-dihydro-3,3-[2.2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-6'H-benzo[ 10.9,1 l]—18a— homo-5a-estran-5,17β-diol

66,3 g sloučeniny 25g) se podle ld) nechá reagovat v 1,3 1 toluenu se 40 ml tributylcínhydridu a 75 mg azoisobutyronitrilu. Po přečištění surového produktu se získá 31 g sloučeniny 25h).

Teplota tání: 213 až 215 °C [a]_D ²⁰ = -45,1° (CHCh; c=0,505).

'H-NMR (CDCI3): δ = 5.70 ppm dbr (J=10 Hz, 1H, ); 5,48 m (1H, ); 4,37 s (1H, OH); 3,70 m (1 Η, 17—H); 3,48-3,63 m (4H, Ketal); 1.07 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,99 s (3H. Me-Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal)

i) 9,1 la-dihydro-3,3-[2.2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-5-hydroxy-6'N-benzo- [10,9,1 l]-18a-homo-5ct-estran-17-on

Podle všeobecného předpisu 3) se ze 12,0 g sloučeniny 25h), 16,7 g oxidu chromového a 57 ml pyridinu v 500 ml dichlormethanu získá 11,0 g sloučeniny 25i) ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 200 až 203 °C [cc]_D ²⁰ = -17,4° (CHCb; c=0,510).

'H-NMR (CDCh): δ = 5.61 ppm dbr (J=10 Hz, 1H,); 5,52 m (1H,); 4,40 s (1H. OH); 3,48-3,63 m (4H, Ketal); 2.51 m (1H, H-l 1); 0,99 s (3H, Me-Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,79 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

j) 9,1 la-dihydro-3,3-[2.2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-17a-ethinyl-6'H-benzo- [ 10,9,11 ]-18a-homo-5a-estran-5,17 β—d i o 1

Podle všeobecného předpisu 2) se nechá reagovat 750 mg sloučeniny 25i), 11 ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia v hexanu a plynný ethin v absolutním tetrahydrofuranu. Po přečištění se získá 620 mg sloučeniny 25j) ve formě bílých krystalů.

-39CZ 284187 B6

Teplota tání: 124 °C [a]_D ²⁰ = -49,6° (CHCI,; c=0,520).

'H-NMR (CDClj): δ = 5,72 ppm dbr (J=10 Hz, 1H,); 5,49 m (1H, ); 4,40 s (1H, OH); 3,50-3,65 m (4H, Ketal); 2,60 s (1H, Echin); 2,50 m (1H, Η—11); 1,06 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,98 s (6H, Me-Ketal)

k) 9,1 la-dihydro-17a-ethinyl-17p-hydroxy-6’H-benzo[ 10,9,1 l]-18a-homoestra-4-en-3-on

Podle všeobecného předpisu 1) se nechá reagovat 600 mg sloučeniny 25j) s 1,5 ml 4 N kyseliny chlorovodíkové v acetonu, přičemž se po přečištění surového produktu získá 348 mg sloučeniny 25k) ve formě bílých krystalů.

Teplota tání. 242 až 245 °C [a]_D ²⁰ = -60,3° (CHCI₃; c=0,520).

‘H-NMR (CDCIj): δ = 5,81 ppm sbr (1H, H-4); 5,77 dbr (J=10 Hz, 1H, ); 5,58 m (1H, Bugel);

2,67 m (1H, H-l l); 2.62 s (1H, Ethin): 1,08 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Příklad 26

9,11 α-dihydro-l 7p-hydroxy-l 7a-( 1 -propinyl)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4-en-3on

a) 9,1 la-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-17a-(l-propinyl)-6'Hbenzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homo-5a-estran-5.17β—diol

Podle všeobecného předpisu 2) se nechá reagovat 750 mg sloučeniny 25i), 11 ml 1,6 molámího roztoku n-buty llithia v hexanu a plynný propin v absolutním tetrahydrofuranu, přičemž se získá 705 mg sloučeniny 26a) ve formě amorfní pevné látky.

[a]_D ²⁰ = -42,4° (CHC1₃; c=0,972).

‘H-NMR (CDCIj): δ = 5,71 ppm dbr (1=10 Hz, 1H,); 5,48 m (1H,); 4,46 s (1H, OH); 3,50-3.63 m (4H, Ketal); 2,50 m (1H. H-l 1); 1,88 s (3H, Propin); 1,06 t (J=7.5 Hz, 3H. 18a-CH₃); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H. Me-Ketal)

b) 9,11 α-dihydro-17 β-hydroxy-l 7a-( 1-propiny l)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestra-4en-3-on

Podle všeobecného předpisu 1) se nechá reagovat 690 mg sloučeniny 26a) se 2 ml 4 N kyseliny chlorovodíkové v acetonu, přičemž se po přečištění surového produktu získá 380 mg sloučeniny 26b) ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 201 až 203 °C [a]_D ²⁰ = -57,4° (CHC1₃; c=0,510).

'H-NMR (CDCIj): δ = 5,81 ppm sbr (1H, H-4); 5,76 dbr (J= 10 Hz, 1H, ); 5,56 m (1H,); 2,68 m (1H, H-l 1); 1,87 s (3H, Propin); 1,07 t(J=7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

-40CZ 284187 B6

Příklad 27

9,11 α-dihydro-l 7α-( l-butinyl)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4-en-3-on

a) 9,1 la-dihydro-3,3-[2.2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-17a-butinyl-6'H-benzo- [ 10,9,11 ]—1 8a-homo-5a-estran-5,17β—diol

Podle všeobecného předpisu 2) se nechá reagovat 800 mg sloučeniny 25i), 15 ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia v hexanu a 5 g 1-butinu v absolutním tetrahydrofuranu, přičemž se získá 545 mg sloučeniny 27a) ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 186 až 191 °C [a]_D ²⁰ = -51,2° (CHClj; c=0,500).

'H-NMR (CDClj): δ = 5,7 ppm dbr (J=l0 Hz, 1H,); 5,48 m (1H, ); 4,42 s (1H, OH); 3,46-3,62 m (4H, Ketal); 2,48 m (1H, H-l 1); 2,23 q (J=7,5 Hz, 2H, Butin-CH₂); 1,12 t (J=7,5 Hz, 3H, ButinCHj); 1,06 t (J=7,5 Hz, 3H. 18a-CH₃); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, Me-Ketal)

b) 9,1 la-dihydro-17a-(l-butinyl)-6'H-benzo[10,9,l l]-18a-homoestra—4-en-3-on

Podle všeobecného předpisu 1) se nechá reagovat 485 mg sloučeniny 27a) s 1 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v acetonu, přičemž se po přečištění surového produktu získá 323 mg sloučeniny 27b) ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 143 až 146 °C [a]_D ²⁰ = -52,5° (CHClj; c=0,500).

'H-NMR (CDClj): δ = 5.81 ppm sbr (1H, H-4); 5,77 dbr (J=10 Hz, 1H, ); 5,56 m (1H,; 2,68 m (1H, H-l l); 2,23 q (J= 7.5 Hz, 2H, Butin-CH₂); 1,12 t (J=7.5 Hz, 3H, Butin-CHj); 1,07 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CHj)

Příklad 28

9,11 α-dihydro-l 7a-ethenyl-l 7[3-hydroxy-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4-en-3-on

a) 9,1 la-dihydro-3,3-[2.2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-17a-ethenyl-6'H-benzo[10,9,11 ]—1 8a-homo-5a-estran-5,17 β—d io 1

Při teplotě 0 °C se k roztoku 1,32 g tetravinylcínu v 50 ml diethyletheru přikape 14,5 ml 1,6 molámího roztoku n-buty llithia v hexanu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá roztok 1 g sloučeniny 25i) ve 25 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom se podrobí vodnému zpracování (C, F). Po přečištění surového produktu se získá 660 mg sloučeniny 28a) ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 117 až 121 °C [a]_D ²⁰ = -37,8° (CHClj; c=0,520).

1H-NMR (CDC13): S= 6,08 ppm dd (J=l7.5, 10 Hz, 1H, Vinyl); 5,7 dbr (J=l0 Hz, 1H, ); 5,46 m (1H, ); 5,12 dd (J=17,5, 2 Hz, 1H, Vinyl); 5,07 dd (J= 10, 2 Hz, 1H, Vinyl); 4,38 s (1H, OH);

-41CZ 284187 B6

3,48-3,60 m (4H, Ketal); 2,42 m (1H, H-ll); 1,09 t (1=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,98 s (6H, Me-Ketal)

b) 9,11 α-dihydro-l 7a-ethenyl-l 7[3-hydroxy-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4-en-3-on

Podle všeobecného předpisu 1) se nechá reagovat 600 mg sloučeniny 28a) s 1,3 ml 4 N kyseliny chlorovodíkové v acetonu, přičemž se po přečištění surového produktu získá 406 mg sloučeniny 28b) ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 170 až 173 °C [a]_D ²⁰ = -24,4° (CHC1₃; c=0,515).

'H-NMR (CDCh): δ = 6,06 ppm dd (J=17.5, 10 HZ, 1H, Vinyl); 5,80 sbr (1H, H-4); 5,75 dbr (J=10 Hz, 1H, ); 5,56 m (1H, ); 5,12 dd (J=17.5, 2 Hz, 1H, Vinyl); 5,08 dd (J=10, 2 Hz, 1H, Vinyl); 1,12 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Příklad 29

9,1 la-dihydro-l Vp-hydroxy-lVa-ítrifluormethvlj-óU-benzot 10.9,11]-18a-homoestra-4-en3-on

a) 9,1 la-dihydro-3.3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-17a-(trifluormethyl)-5-(trimethylsilyloxy)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]— 18a-homo-5a-estran-l 7β-ο1

K roztoku 1 g sloučeniny 25i) v 15 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -10 °C přikape 1,7 ml trifluormethyltrimethylsilanu a potom 2,8 ml jednomolámího roztoku tetra-n-butylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut, potom se vlije do směsi ethylesteru kyseliny octové a vody, vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 1.39 g sloučeniny 29a) ve formě bílé pěnovité látky, která se bez čištění použije v následujícím stupni.

'H-NMR (CDClj): δ = 5.70 ppm dbr (J=l0 Hz, 1H,); 5,50 m (1H, ); 3,63 m (2H, Ketal); 3,30 m (2H, Ketal); 2,50 m (1H, H-l 1); 1,16 s (3H, Me-Ketal); 1,04 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,77 s (3H, Me-Ketal); 0,14 s (9H, Me₃Si)

b) 9,11 α-dihydro-l 7(3-hydroxy-l 7a-(trifluormethyl)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra4-en-3-on

Podle všeobecného předpisu 1) se nechá reagovat 1,38 g sloučeniny 29a) se 2,8 ml 4 N kyseliny chlorovodíkové v acetonu, přičemž se po přečištění surového produktu získá 302 mg sloučeniny 29b) ve formě bílé pěnovité látky.

[a]_D ²⁰ = -17,6° (CHC1₃; c=O,5O5).

'H-NMR (CDCI3): δ = 5.80 ppm sbr (1H, H-4); 5,77 dbr (J=l0 Hz, 1H,); 5,58 m (1H, ); 2,67 m (1H, H-ll); 1,08 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

-42CZ 284187 B6

Příklad 30

9,11 α-dihydro-l 7a-(kyanomethyl)-l 7|3-hydroxy-6'H-benzo[l 0,9,11 ]— 18a-homoestra—4-en3-on

a) 9,1 la-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-17a-(kyanomethyl)-6'Hbenzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homo-5a-estran-5,17 β—dio 1

K roztoku lithiumdiisopropvlamidu, vyrobeného podle všeobecného předpisu 4a) ze 2,8 ml diisopropylaminu a 12,5 ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia, se při teplotě -70 °C přikape 0,82 g acetonitrilu, reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -70 °C a potom se přidá roztok 1,29 g sloučeniny 25i) v 10 ml tetrahydrofuranu, načež se reakční směs nechá během 4 hodin zahřát na teplotu -40 °C. Po vodném zpracování (C, F) a přečištění se získá takto 1,06 g sloučeniny 30a).

'H-NMR (CDClj): δ = 5,70 ppm dbr (J=10 Hz, 1 H, ); 5,49 m (IH,); 4,40 s (IH, OH); 3,47-3,65 m (4H, Ketal); 2,65 2,52 AB-Signal (Jab=15 Hz, 2H, CH₂CN); 2,50 m (IH, H-l 1); 1,06 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃): 0,98 s (6H, Me-Ketal)

b) 9,1 la-dihydro-17a-(kyanomethyl)-17[3-hydroxy-6’H-benzo[10,9,l l]-18a-homoestra—I— en-3-on

Podle všeobecného předpisu 1) se nechá reagovat 1,04 g sloučeniny 30a) s 1,1 ml 4 N kyseliny chlorovodíkové v acetonu, přičemž se po přečištění surového produktu získá 604 mg sloučeniny 28b) ve formě bílých kry stalů.

Teplota tání: 207až212°C.

'H-NMR (CDClj): δ = 5.80 ppm sbr (IH, H-4); 5,76 dbr (J=l0 HZ, IH, ): 5,59 m (IH,); 2,67 2,52 AB-Signal (Jab=15 Hz. 2H. CH₂CN); 1,10 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Příklad 31

9,11 α-dihydro-l 7[3-hydroxy-l 7a-( 1,2-propadienyl)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4en-3-on

a) 9,1 la-dihydro-3,3-[2.2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-17a-[3-[(tetrahydro-2Hpyran-2-yl)oxy]-l-propinyl]-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homo-5a-estran-5,17 β—d io l

Z 10,7 ml 3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-l-propinu ve 380 ml absolutního tetrahydrofuranu a 48 ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia v hexanu se vyrobí při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou lithiumorganická sloučenina. Potom se přidá roztok 3.3 g sloučeniny 25i) v 80 ml absolutního tetrahy drofuranu a reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C, načež se podrobí vodnému zpracování (/C, F). Po přečištění se získá 3,7 g sloučeniny 31a) ve formě bílé pěnovité látky.

[a]_D ²⁰ = -39,4° (CHC1₃; c=0,545).

'H-NMR (CDC1₃): δ = 5,70 ppm dbr (J=l0 HZ, IH, ); 5,48 m (IH, ); 4,82 m (IH, THP); 4,39 s (IH, OH); 4,32 m (2H, CH₂OTHP); 3,87 m (IH, THP); 3,47-3,63 m (5H. Ketal THP); 2,48 m (IH, H-l 1); 1,02 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,95 m (6H, Me-Ketal)

-43CZ 284187 B6

b) 9,11 a-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiy l-bis(oxy)]-l 7α-( 1,2-propandieny 1)6'H-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homo-5a-estran-5,17β—diol

Ke 30 ml jednomolámího roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu se přikape roztok

1,1 g sloučeniny 31a) ve 25 ml diethyletheru a reakční směs se zahřívá po dobu 6 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se přikape za chlazení ledem 10 ml acetonu a dále 50 ml nasyceného roztoku síranu sodného, pevná látka se odsaje, promyje se dichlormethanem, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek io se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu. Získá se takto 230 mg sloučeniny 3 lb) ve formě bílé pěnovité látky.

‘H-NMR (CDCIj): δ = 5,71 ppm dbr (J=10 Hz, 1H, ); 5,48 m (1H, ); 5,42 dd (J=7, 7 Hz, 1H, Allen); 4,88 m (2H, Allen); 4,40 s (1H, OH); 3,48-3,63 m (4H, Ketal); 2,46 m (1H, H-l 1); 1,08 t 15 (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,98 s (6H, Me-Ketal)

c) 9,1 la-dihydro-17[3-hydroxy-17a-(l,2-propadienyl)-6'H-benzo[10,9,l l]-18a-homoestra -4—en-3—on

180 mg sloučeniny 31b) se podle všeobecného předpisu 1) nechá reagovat v acetonu s 0,38 ml

4N vodné kyseliny chlorovodíkové, přičemž po přečištění surového produktu se získá 135 mg sloučeniny 3 lc) ve formě bílé pěnovité látky.

'H-NMR (CDC1₃): δ = 5.80 ppm sbr (1H, H-4); 5,77 dbr (J= 10 Hz, 1H,); 5,57 m (1H,); 5,41 dd 25 (J=7, 7 Hz, 1H, Allen); 4,90 d (J=7 Hz, 2H, Allen); 2,54 m (1H, H-l 1); 1,12 t (J=7.5 Hz, 3H,

18a-CH₃)

Příklad 32

9,11 α-dihydro-l 7p-hydroxy-l 7a-(3-methyl-l ,2-butadienyl)-6'H-benzo[l 0,9,11 ]-l 8ahomoestra-4-en-3-on

a) 9,11 a-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiyl-bis(oxy)]-l 7a-[3-[3-methyl-3(tetra- hydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-l-butÍnyl]-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homo-5a-estran-5,17βdiol

Z 19,5 ml 3-methyl-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-l-butinu v 570 ml absolutního tetrahydrofuranu a 72,5 ml 1.6 molámího roztoku n-butyllithia v hexanu se vyrobí při teplotě 0 °C 40 pod argonovou atmosférou lithiumorganická sloučenina. Potom se přidá roztok 5 g sloučeniny 25i) ve 120 ml absolutního tetrahydrofuranu a reakční směs se nechá míchat po dobu 30 minut při teplotě 0 °C, načež se podrobí vodnému zpracování (C, F). Po přečištění se získá 4,22 g sloučeniny 32a) ve formě bílé pěnovité látky.

[a]_D ²⁰ =-47,4° (CHC1₃; c=O,535).

'H-NMR (CDC1₃): δ = 5.70 ppm dbr (J=10 HZ, 1H,); 5,48 m (1H,); 5,00 m (1H, THP); 4,30 s (1H, OH); 3,96 m (1H, THP); 3,42-3,65 m (5H, Ketal THP); 2,48 m (1H, H-l 1): 1,52 s (3H, Me); 1,49 s (3H, Me); 1,05 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,97 s (3H, 50 Me-Ketal)

b) 9,11 a-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l, 3-propandiyl-bis(oxy)]-17a-(3-methyl-1.2-butadienyl)-6’H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homo-5a-estran-5,17 β—diol

-44CZ 284187 B6

Suspense 3,8 g lithiumaluminiumhydridu v 70 ml diethyletheru se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem, načež se přikape při teplotě místnosti během 30 minut roztok 4 g sloučeniny 32a) ve 100 ml diethyletheru a reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se do reakční směsi vmíchá 40 g dekahydrátu síranu sodného, míchá se po dobu jedné hodiny, pevná látka se odfiltruje přes celíte, promyje se dichlormethanem, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Získá se tak po přečištění 1,2 g sloučeniny 32b) ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 155 °C [ct]_D ²⁰ = -54,0° (CHC1₃; c=0,525).

'H-NMR (CDClj): δ = 5,72 ppm dbr (J=10 HZ, 1H, ); 5,48 m (1H, 5,42 m (1H, Allen); 4,38 s (1H, OH); 3,46-3,64 m (4H, Ketal); 2,45 m (1H, H-l 1); 1,75 d (J=2 Hz, 3H, Me-Allen); 1,74 d (J=2 Hz, 3H, Me-Allen): 1,08 t (7=7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,99 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal)

c) 9,1 la-dihydro-17|3-hydroxy-17a-(3-methyl-l,2-butadienyl)-6TS[-benzo[10,9,l l]—18a— homoestra-4-en-3-on

620 mg sloučeniny 32b) se podle všeobecného předpisu 1) nechá reagovat v acetonu se 4N kyselinou chlorovodíkovou, přičemž po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti, vodném zpracování (B, F) a přečištění surového produktu se získá 177 mg sloučeniny 32c) ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 150 až 152 °C [a]_D ²⁰ = -68,5° (CHC1₃; c=0,460).

'H-NMR (CDC1₃): δ = 5.78 ppm sbr (1H, H-4); 5,76 dbr (J=10 Hz, 1H,); 5,55 m (1H, ); 5,20 m (1H, Allen); 2,52 m (1H. H-l 1); 1,75 d (J=2.5 Hz, 3H, Me-Allen); 1,7? d (J=2.5 Hz, 3H, Me-Allen); 1,12 c (J=7.5 Hz. 3H, 18a-CH₃)

Příklad 33

5,49,1 la-tetrahydrospiro[6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4-en-l 7p,2(5)-furan]-3,5dion

a) 5,49,1 la-tetrahydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)][spiro[5-hydroxy-6'Hbenzo[10,9,11 ]-l 8a-homo-5a-estran-l 7p,2(5)-furan]-5-ol-5-on

Ke směsi 70 ml tetrahydrofuranu a 60 ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia v n-hexanu se při teplotě -50 °C přikape v průběhu 20 minut roztok 8,6 ml allyltetramethylfosfordiamidátu ve 40 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -30 °C. Potom se přikape roztok 2 g sloučeniny 25i) v 15 ml tetrahydrofuranu, nechá se v průběhu jedné hodiny zahřát na teplotu místnosti a potom se míchá ještě po dobu 4 hodin. Po vodném zpracování (C, F) a přečištění se získá 995 mg sloučeniny 33a) ve formě bílé pěnovité látky.

'H-NMR (CDC1₃): δ = 5.70 ppm dbr (J=10 Hz, 1H, ); 5,50 m (1H,); 4,42 s (1H, OH); 3,48-3,63 m (4H, Ketal); 1,03 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,98 s (6H, Me-Ketal)

b) 5,49,11 a-tetrahydrospiro[6'H-benzo[ 10,9,11 ]— 18a-homoestra-4-en-l 73,2(5)-furan]3,5-dion

-45CZ 284187 B6

818 mg sloučeniny 33a) se podle všeobecného předpisu 1) nechá reagovat v acetonu se 2,3 ml 4 N kyseliny chlorovodíkové, přičemž po přečištění surového produktu se získá 441 mg sloučeniny 33b) ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 100 až 102 °C [a]_D ²⁰ = 23,75° (CHC1₃; c=0,500).

'H-NMR (CDC1₃): δ = 5,82 ppm sbr (1H, H-4); 5,75 dbr (J=l0 Hz, IH, ); 5,58 m (1H, ); 2,68 m (1H,11-H); 1,05 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Příklad 34

9,11 α-dihydro-l 7a-ethinyl-l 7(3-hydroxy-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4,15-dien-3on

a) 9,11 a-dihydro-3,3-[2.2-dimethyl-l ,3-propandiyl-bis(oxy)]-l 7-[(trimethylsilyl)oxy]6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homo-5a-estra-l 6-en-5-ol

Podle všeobecného předpisu 4a) se nechá reagovat 2,15 g sloučeniny 25i) s 11 ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia v hexanu a 3,1 ml trimethylchlorsilanu v ml absolutním tetrahydrofuranu. Jako surový produkt se získá 2,52 g sloučeniny 34a), který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

Teplota tání: 172 až 174 °C.

'H-NMR (CDC1₃): δ = 5,58 ppm dbr (J=10 Hz, 1H, ); 5,44 m (1H, ); 4,46 m (1H, H-16); 4,37 s (1H, OH); 3,48-3,64 m (4H, Ketal); 2,48 m (1H, H-l 1); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, MeKetal); 0,87 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,18 s (9H, Me-Si)

b) 9,11 a-dihydro-3,3-[2.2-dimethyl-l ,3-propandiyl-bis(oxy)]-5-hydroxy-6'H-benzo- [ 10,9,11 ]-l 8a-homo-5a-estra-l 5-en-17-on

Podle obecného předpisu 4b se nechá reagovat 2,42 g sloučeniny 34a) s 1,19 g octanu palladnatého v acetonitrilu, přičemž se po přečištění získá 1,34 g sloučeniny 34b) ve formě bílých krystalů

Teplota tání: 210 až 212 °C [a]_D ²⁰ = -128,5° (CHC1₃; c=0,505).

'H-NMR (CDC1₃): δ = 7.54 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,96 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5,63 dbr (J=10 HZ, 1H ); 5,52 m (1H, ); 4,47 s (3H, OH); 3,46-3,63 m {4H, Ketal); 2,56 m (1H, H-l 1); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, Me-Ketal); 0,78 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

c) 9,1 la-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-17a-ethinyl-6'H-benzo- [ 10,9,11 ]-18a-homo-5a-estra-l 5-en-5,17 β—diol

Podle všeobecného předpisu 2) se nechá reagovat 1,0 g sloučeniny 34b), 15 ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia v hexanu a plynný ethin v absolutním tetrahydrofuranu, přičemž se získá 1,23 g sloučeniny 34c), která se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

-46CZ 284187 B6 'H-NMR (CDCI3): δ = 5,97 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-15}; 5,63 m (2H, H-16); 5,48 m (1H); 4,42 s (1H, OH); 3,50-3,65 m (4H, Ketal); 2,62 s (1H, Ethin); 2,58 m (1H, H-l 1); 0,98 s (6H, Me-Ketal); 0,82 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

d) 9,1 la-dihydro-17a-ethinyl-17|3-hydroxy-6'H-benzo[10,9,l l]-18a-homoestra-4,15dien-3-on

1,1 g sloučeniny 34c) se podle všeobecného předpisu 1) nechá reagovat v acetonu se 4N kyselinou chlorovodíkovou, přičemž po přečištění surového produktu se získá 620 mg sloučeniny 34d).

Teplota tání: 201 až 203 °C [a]_D ²⁰ = -198,0° (CHC1₃; c=0,510).

'H-NMR (CDCI3): δ = 5.97 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,82 sbr (1H, H-4); 5,68 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5,66 m (1H. ); 5,58 m (1H, ); 2,75 m (1H, H-l 1); 2,66 s (1H, Ethin); 0,86 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Příklad 35

9,11 α-dihydro-l 7[3-hydroxy-l 7a-( l-propinyl)-6'H-benzo[l 0,9,11 ]-l 8a-homoestra-4,15dien-3-on

a) 9,1 la-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-17a-(l-propinyl)-6'Hbenzof 10,9,11 ]-l 8a-homo-5a-estra-l 5-en-5,17 β—dio 1

Podle všeobecného předpisu 2) se nechá reagovat 600 mg sloučeniny 34b), 8,7 ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia v hexanu, jakož i plynný propin v absolutním tetrahydrofuranu, přičemž se získá 715 mg sloučeniny 35a), která se nechá bez čištění použít v následujícím stupni.

'H-NMR (CDCI3): δ = 5,90 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,62 m (2H, H-16); 5,48 m (1H,); 4,46 s (1H, OH); 3,48-3.63 m (4H, Ketal); 2,56 m (1H, H-l 1); 1,90 s (3H, Propin); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,82 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

b) 9,1 la-dihydro-5,17[3-dihydroxy-17a-(l-propinyl)-6'H-benzo[10,9,l l]-18a-homo-5aestra-15-en-3-on

542 mg sloučeniny 35a) se rozpustí v 10 ml acetonu, smísí se s 1,2 ml 0,5 normální kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě místnosti. Potom se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se třikrát dichlormethanem a spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného. Po odstranění rozpouštědla se získá 438 mg sloučeniny 35b), která se bez čištění použije v následujícím stupni.

'H-NMR (CDClj): δ = 5.90 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,72 dbr (J=l0 Hz, 1H, ); 5,65 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5,56 m (1H. ); 2,64 m (1H, H-l 1); 1,92 s (3H, Propin); 0,85 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

c) 9,11 α-dihydro-l 7[3-hydroxy-l 7a-( l-propinyl)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-

4,15-dien-3-on

-47CZ 284187 B6

400 mg sloučeniny 35b) se rozpustí v 10 ml acetonu, smísí se s 0,5 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Po vodném zpracování (B, F) a přečištění se získá 139 mg sloučeniny 35c) ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 68 až 73 °C [a]_D ²⁰ = -53,2° (CHC1₃; c=0,500).

‘H-NMR (CDC1₃): δ = 5,90 dbr (J=6 Hz, 1H, H-l5); 5,83 sbr (1H, H-4); 5,68 m (1H,); 5,66 m (1H, H-16); 5,58 m (1H, ); 2,72 m (1H, H-l 1); 1,90 s (3H, Propin); 0,86 t {J=7.5 Hz, 3H, 10 18a-CHj)

Příklad 36

17a-(l-butinyl)-9,l la-dihydro-17[3-hydroxy-6'H-benzo[10,9,l l]-18a-homoestra-4,15-dien3-on

a) 17a-( l-butinyl)-9,1 la-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiyl-bis(oxy)]-6'H-benzo- [ 10,9,11 ]—1 8a-homo-5a-estra-l 5-en-5,17 β—d io 1

Podle všeobecného předpisu 2) se nechá reagovat 800 mg sloučeniny 34b), 15 ml 1,6 molámího roztoku n—butyllithia v hexanu, jakož 1-butin v absolutním tetrahydrofuranu, přičemž se získá po přečištění 637 mg sloučeniny 36a) ve formě bílé pěnovité látky.

'H-NMR (CDCI3): δ = 5.90 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-I5); 5,63 m (2H, H-16 ); 5,48 m (1H. ); 4,43 s (1H, OH); 3,46-3,63 m (4H, Ketal); 2,25 q (J=7.5 Hz, 2H, Butin-CH₂); 1,16 t (J=7.5 Hz, 3H, Butin-CHj); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, Me-Ketal); 0,811 (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

b) 17a-(l-butinyl)-9,l lcc-dihydro-17[3-hydroxy-6'H-benzo[10,9,l l]-18a-homoestra-4,15— dien-3-on

Podle všeobecného předpisu 1) se nechá reagovat 364 mg sloučeniny 36a) se 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetonu. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs podrobí vodnému zpracování (B, F) a po přečištění surového produktu se získá 145 mg slouče35 niny 36b) ve formě bílé pěnovité látky.

[a]_D ²⁰ = -195,2° (CHCI3; c=0,500).

'H-NMR (CDClj): δ = 5.87 dbr (J=6 Hz, 1H, H-l5); 5,82 sbr (1H, H-4); 5,68 m (2H, H-16 ); 40 5,56 m (IH ); 2,72 m (1H, H-l 1); 2,26 q (J= 7.5 Hz, 2H, Butin-CH₂); 1,14 t (J=7.5 Hz, 3H.

Butin-CHj); 0,85 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Příklad 37

9,11 α-dihydro-l 7(3-hvdroxy-l 7a-( 1,3-pentadiinyl)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra4,15-dien-3-on

300 mg sloučeniny 34d) se rozpustí ve 40 ml triethylaminu a roztok se při teplotě místnosti 50 nasytí plynným propinem. Potom se přidá 90 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia a 45 mg jodidu měďného, zahřeje se na teplotu 60 °C a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při této teplotě za zachování přívodu propinu. Potom se reakční roztok přefiltruje přes celíte a ve vakuu se zahustí. Po přečištění se takto získá 66 mg sloučeniny 37) ve formě amorfní pevné látky.

-48CZ 284187 B6 'H-NMR (CDClj): δ = 5,95 dbr (J=6 Hz, 1H, Η—15); 5,82 sbr (1H, H-4); 5,68 m (1H, ); 5,63 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H—16); 5,56 m (1H, ); 2,74 m (1H, H-ll); 1,96 s (3H, Pentadiin-Me); 0,82 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Příklad 38

9,1 Ια, 15α, 16a-tetrahydro-l 7a-ethinyl-l 7p-hydroxy-6^rN-benzo[ 10,9,1 1 ][3H]cyklopropa[15,16]-18a-homoestra-4-en-3-on

a) 9,11 α, 15α, 16a-tetrahydro-3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propan-diy l-bis(oxy)]-5-hydroxy-6'Hbenzo[ 10,9,1 l][3H]cyklopropa[ 15,16]-l 8a-homo-5a-estran-l 7-on

K suspensi 3,68 trimethvlsulfoxoniumjodidu v 50 ml dimethylsulfoxidu se přidá 430 mg natriumanhydridu, míchá se po dobu 90 minut, přidají se potom 2 g sloučeniny 34b) a reakční směs se nechá míchat po dobu 6 hodin. Potom se vmíchá do ledové vody, vysrážený materiál se odsaje, vyjme se do methylenchloridu, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odtáhne. Získá se tak 1,67 g sloučeniny 38a ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 226 až 230 °C [a]_D ²⁰ = -70,0° (CHC1₃; c=0,500).

'H-NMR (CDC1₃): δ = 5.56 ppm dbr (J=10 Hz, 1H, ); 5,48 m (1H,); 4,45 s (1H, OH); 3.46-3,64 m (4H, Ketal); 2,54 s (1H, H-ll); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,76 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

b) 9,11 α, 15a, 16a-tetrahvdro-3,3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiyl-bis(oxy)]-l 7a-ethinyl6'H-benzo[ 10,9,11 ][3”H]cyklopropa[ 15,16]-18a-homo-5a-estran-5,17 β—dio 1

Podle všeobecného předpisu 2) se nechá reagovat 1,0 g sloučeniny 38a), 14 ml 1,6-molámího roztoku n-butyllithia v hexanu a plynný ethin v absolutním tetrahydrofuranu, přičemž se po přečištění získá 949 mg sloučeniny 38b) ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 197 až 202 °C [a]_D ²⁰ = -86,8° (CHC1₃; c=0.530).

‘H-NMR (CDCI₃): δ = 5,72 ppm dbr (J=10 Hz, 1H,); 5,47 m (1H,); 4,40 s (1H, OH); 3,48-3,55 m (4H, Ketal); 2,70 s (1H. Ethin); 2,50 m (1H, H-ll); 0,99 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,97 s (6H, Me-Ketal); 0,81 m (1H, Cyclopropyl-H)

c) 9,11 a, 15a, 16a-tetrahydro-17a-ethinyl-17[3-hydroxy-6'H-benzo[ 10,9,1 l][3H]cyklopropa[l 5,16]—18a-homoestra-4-en-3-on

Podle všeobecného předpisu 1) se nechá reagovat 650 mg sloučeniny 38b) se 4N kyselinou chlorovodíkovou v acetonu, přičemž se získá po přečištění 348 mg sloučeniny 38c).

Teplota tání: 227 až 230 °C [a]_D ²⁰ = -82,9° (CHC1₃; c=O,5O5).

'H-NMR (CDC1₃): δ = 5,83 sbr (1H, H-4); 5,78 dbr (J= 10 Hz, 1H,); 5,56 m (1H,); 2,72 s (1H, Ethin); 1,02 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,48 m (1H, Cyclopropyl-H)

-49CZ 284187 B6

Příklad 39

17-(acetyloxy)-9,11 a-dihydro-6'H-benzo[l 0,9,11 ]-l 8a-homo-l 9-norpregna-4-en-3,20-dion

a) [ 17(21 )S]-2 l-fenylsulfmyl}-9,11 a-dihydro-3,3-[2,2-dimethy 1-1,3-propandiyl-bis(oxy)]5-hydroxy-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homo-l 9-nor-5a-pregna-l 7(20),20-dien

K roztoku 500 mg sloučeniny 25i) v 7 ml dichlormethanu s 1 ml triethylaminu se při teplotě -70 °C přikape roztok 285 mg fenylsulfenylchloridu v 0,7 ml dichlormethanu, reakční směs se nechá zahřát na teplotu -30 °C a při této teplotě se míchá po dobu 3 hodin. Potom se smísí s vodou, dvakrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se promyjí 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po přečištění se takto získá 445 mg sloučeniny 39a).

‘H-NMR (CDC1₃): δ = 7,68 ppm m (2H, Aromát); 7,50 m (3H, Aromát); 6,06 t (J=3.5 Hz, 1H, Allen); 5,60 dbr (J=10 Hz. 1H,); 5,50 m (1H,; 4,37 s (1H, OH); 3,48-3,63 m (4H, Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H. Me-Ketal); 0,93 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

b) 9,11 a-dihydro-3,3-[2.2-dimethyl-l ,3-propandiyl-bis(oxy)]-5,17-dihydroxy-20-(methyloxy)-6'H-benzo[ 10,9.11 ]-l 8a-homo-l 9-nor-5cc-pregna-20-en

K roztoku 3,3 g sloučeniny 39a) ve 30 ml tetrahydrofuranu se přikape 24 ml 1 M roztoku ethanolátu sodného v methylalkoholu, míchá se po dobu 48 hodin při teplotě místnosti a vlije se do vody. Potom se tato směs extrahuje třikrát dichlormethanem, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují se a rozpouštědlo se ve vakuu odtáhne. Získaný zbytek se rozpustí v 65 ml methylalkoholu, přidá se 10 ml triethylfosfitu, reakční směs se zahřívá po dobu 45 minut pod zpětným chladičem a nakonec se ve vakuu zahustí Po přečištění se získá

2,1 g sloučeniny 39b).

'H-NMR (CDCl·.): δ = 5.6' ppm dbr (J=10 Hz, 1H. ); 5,43 m (1H,); 4,30 d (J=4 Hz, 1H, H-21); 4,30 s (1H, OH); 3,98 d (J=4 Hz, 1H, H-21); 3,52 s (3H, MeO); 3,45-3,64 m (4H, Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal); 0.72 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

c) 9,1 la-dihydro-5-hydroxy-6'H-benzo[ 10,9,1 l]-18a-homo-19-nor-5a-pregnan-3,20dion

K roztoku 2,0 g sloučeniny 39b) ve 25 ml acetonu se přidají 2 ml 4 N vodné kyseliny chlorovodíkové, reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a vysrážená substance se potom odsaje. Získá se takto 1,31 g sloučeniny 39c), která se použije bez čištění v následujícím stupni.

‘H-NMR (CDC1₃): δ = 5.76 ppm dbr (J=10 HZ, 1H, ); 5,62 m (1H, ); 5.17 s (1H, OH); 4,40 s (1H, OH); 2,25 s (3H. Acetyl); 0.701 (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

d) 17-(acetyloxy )-9,1 lct-dihydro-6'H-benzo[ 10,9,1 l]-18a-homo-19-norpregna-4-en-3,20dion

Analogicky jako v příkladě 13c) se nechá reagovat 1,3 g sloučeniny 39c) ve 25 ml ledové kyseliny octové se 6.6 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Po vodném zpracování (B, F) a přečištění se získá 1,0 g sloučeniny 39d).

-50CZ 284187 B6

Teplota tání: 225 až 229 °C.

'H-NMR (CDC1₃): δ = 5,82 ppm sbr (1H, H-4); 5,70 dbr (J=l0 Hz, 1H, ); 5,58 m (1H,); 2,72 m (1H, H-l 1); 2,12 s (3H, Acetyl); 2,10 s (3H, Acetoxy); 0,72 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Příklad 40

17-(acetyloxy )-9,1 la-dihydro-6-methylen-6'H-benzo[10,9.1 l]-18a-homo-19-norpregna-4en-3,20-dion

1,41 g sloučeniny 39d) se nechá reagovat stejně jako je uvedeno v příkladě 16), přičemž se získá 1,03 g sloučeniny 40) ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 215 až 219 °C [cc]_D ²⁰ = 126,4° (CHCI3; c=0,500).

'H-NMR (CDCI3): δ = 6,01 ppm sbr (1H, H-4); 5,70 dbr (J=10 Hz, 1H,); 5,55 m (1H, ); 5,15 m (1H, exo-Methylen), 5,00 m (1H, exo-Methylen); 2,74 m (1H, H-ll); 2,14 s (3H, Acetyl);

2,12 s (3H, Acetoxy); 0,72 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Příklad 41

17-(acetyloxy)-9,11 α-dihy dro-6-methyl-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homo-l 9-norpregna-4,6dien-3,20-dion

423 mg sloučeniny 40) se nechá reagovat stejně jako je uvedeno v příkladě 18), přičemž se získá 303 mg sloučeniny 41) ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 260 až 264 °C [cc]_D ²⁰ = 43,4° (CHClj; c=0,500).

‘H-NMR (CDCI3): δ = 6.00 ppm sbr (1H, H-7); 5,92 sbr (1H. H-4); 5,72 dbr (J=10 Hz, 1H, ); 5,62 m (1H, ); 2,75 m (1H, H-ll); 2,15 s (3H, Acetyl); 2.11 s (3H, Acetoxy); 1.86 sbr (3H, 6-Methyl); 0,73 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Příklad 42 ',6'—dihydro— 17(3-hydroxy-l 7a-( l-propinyl)-9H-benzo[l 0,9,11 ]-l 8-homoestra-4-en-3-on

a) 5'.6'-dihydro-3,3-[2.2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis-(oxy)]-9H-benzo[l 0,9,1 l]-18ahomo-5a-estran-5.17 β—d iol g sloučeniny 25h) se rozpustí ve směsi 5 ml tetrahydrofuranu a 50 ml ethylesteru kyseliny octové a přidá se 550 mg palladia na aktivním uhlí (10%), načež se pod vodíkovou atmosférou třepe po dobu 3 hodin. Potom se směs přefiltruje přes celíte a ve vakuu se zahustí. Po přečištění se takto získá 1,69 g sloučeniny 42a).

‘H-NMR (CDCI3): δ = 5.30 ppm m (1H,); 4,38 s (1H, OH); 3,85 dd (J=14, 7.5 Hz, 1H, 17-H); 3,50-3,65 m (4H, Ketal); 1,04 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,98 s (6H, Me-Ketal)

-51CZ 284187 B6

b) 5',6'-<iihydro-3,3-[2.2-dimethy 1-1,3-propandiyl-bis(oxy)]-5-hydroxy-9H-benzo- [ 10,9,11 ]-l 8a-homo-5a-estran-l 7—on

Podle všeobecného předpisu 3) se z 1,68 g sloučeniny 42a), 2,35 g oxidu chromového a 8 ml pyridinu v 70 mi dichlormethanu získá 1,50 g sloučeniny 42b).

'H-NMR (CDCI3): δ = 5,28 ppm m (1H,); 4,40 s (1H, OH); 3,48-3,60 m (4H, Ketal); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, Me-Ketal); 0,761 (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

c) 5',6’-dihydro-3,3-[2.2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-17a-(l-propinyl)-9H-benzo- [ 10,9,11 ]-18a-homo-5a-estran-5,17 β-diol

Podle všeobecného předpisu 2) se z 1,35 g sloučeniny 42b) a 19,5 ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia v hexanu, jakož i plynného propinu získá 1,02 g sloučeniny 42c).

[a]_D ²⁰ = -78,8° (CHCh; c=0,510).

'H-NMR (CDCI3): δ = 5.31 ppm m (1H, ); 4,44 s (1H, OH); 3,45-3,62 m (4H, Ketal); 1,87 s (3H, Propin); 1,02 t (J=7.5 Hz. 3H, 18a-CH₃); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal)

d) 5'.6'-dihydro-l 7[3-hydroxy-l 7a-( l-propinyl)-9H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8-homoestra-4-en3-on

Podle všeobecného předpisu 1) se nechá reagovat 0,99 g sloučeniny 42c) se 4N kyselinou chlorovodíkovou v acetonu, přičemž po přečištění surového produktu se získá 421 mg sloučeniny 42d).

Teplota tání: 188 až 190 °C [a]_D ²⁰ = 20,3° (CHC1₃; c=0.515).

‘H-NMR (CDClj): δ = 5.78 ppm sbr (1H, H-4); 5,48 m (1H, ); 1,88 s (3H, Propin); 1.05 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Příklad 43 β-hydroxy-l 7α-( 1 -propinyl)-4',5',9,11 a-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestera4-en-3-on

a) 3,3-[2,2-dimethyl-I.3-propandiyl-bis(oxy)]-4',5',9,l la-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,11]-

18a-homo-5a-estran—5,17 β—diol g sloučeniny 25h) se ve třepacím zařízení rozpustí ve směsi 5 ml tetrahydrofuranu a 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Potom se přidá 400 mg oxidu platičitého a zařízení se třepe pod vodíkovou atmosférou po dobu 8 hodin. Potom se směs přefiltruje přes celíte a ve vakuu se zahustí. Po přečištění se získá 1,61 g sloučeniny 43a).

'H-NMR (CDCI3): δ = 4.28 ppm s (1H, OH); 3,68 ddbr (J= 14, 7.5 Hz, 1H, 17-H); 3,46-3.62 m (4H, Ketal); 1,02 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,95 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal)

b) 3,3-[2,2-dimethyl-1.3-propandiyl-bis(oxy)]-5-hydroxy-4',5',9,l la-tetrahydro-6'Hbenzo[10,9,l 1 ]—18a-homo-5a-estran-17-on

-52CZ 284187 B6

Podle všeobecného předpisu 3) se z 1,4 g sloučeniny 43a), 1,95 g oxidu chromového a 6,7 ml pyridinu v 60 ml dichlormethanu získá 1,26 g sloučeniny 43b).

'H-NMR (CDCb): δ = 4.30 ppm s (1H, OH); 3,45-3,63 m (4H, Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, Me-Ketal); 0,84 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

c) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-17a-(l-propinyl)-4’,5',9,lla-tetrahydro-

6'H-benzo [ 10,9,11 ]— 18a-homo-5 a-estran-5,17 β-dio 1

Podle všeobecného předpisu 2) se z 1,4 g sloučeniny 43b) a 29 ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia v hexanu, jakož i plynného propinu získá 761 mg sloučeniny 43c).

[a]_D ²⁰ = -5,1° (CHC1₃; c=O,5O5).

'H-NMR (CDC1₃): δ = 4,34 ppm s {1H, OH); 3,45-3,62 m (4H, Ketal); 1,87 s (3H, Propin); 1,02 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal)

d) 17[3-hydroxy-17a-(l-propinyl)-4'.5',9,l la-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,1 l]—18a— homoestera-4-en-3-on

Podle všeobecného předpisu 1) se nechá reagovat 700 mg sloučeniny 43c) se 4N kyselinou chlorovodíkovou v acetonu, přičemž se po přečištění surového produktu získá 463 mg sloučeniny 43d).

[a]_D ²⁰ = 71,7° (CHCh; c=0,510).

‘H-NMR (CDC1₃): δ = 5.73 ppm sbr (1H, H-4}; 1,88 s (3H, Propin); 1,06 t (J=7.5 Hz, 3H, 18aCH₃)

Příklad 44

5',6'-dihydro-l 7a-ethinyl-l 7p-hydroxy-9H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8-homoestra-4,15-dien-3-on

a) 5',6'-dihydro-3,3-[2.2-dimethyl-l ,3-propandiyl-bis(oxy)]-l 7-[(trimethylsilyl)oxy]-9Hbenzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homo-5a-estra-l 6—en-5-ol

Podle všeobecného předpisu 4a) se nechá reagovat 4,1 g sloučeniny 42b) se 47 ml diisopropylaminu, 20 ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia v hexanu a 5,7 ml trimethylchlorsilanu v absolutním tetrahydrofuranu. Získá se takto jako surový produkt 5,0 g sloučeniny 44a).

‘H-NMR (CDClj): δ = 5.21 ppm m (1H, ); 4,52 m (1H, H-16); 4,35 s (1H, OH); 3,45-3,64 m (4H, Ketal); 0,95 s (6H, Me-Ketal); 0,83 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,18 s (9H, Me-Si)

b) 5’,6'-dihydro-3,3-[2.2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-5-hydroxy-9H-benzo- [ 10,9,11 ]-18a-homo-5a-estra-15-en-17-on

Podle všeobecného předpisu 4b) se nechá reagovat 4,99 g sloučeniny 44a) se 2,5 g octanu palladnatého v acetonitrilu, přičemž se po přečištění získá 3,15 g sloučeniny 44b).

'H-NMR (CDC1₃): δ = 7,55 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,99 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16);

5,35 m (1H, ); 4,42 s (1H, OH); 3,45-3,62 m (4H, Ketal); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,75 t (J= 7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

c) 5',6'-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiyl-bis(oxy)]—17a-ethinyl-9H-benzo- [ 10,9,11 ]—1 8a-homo-5a-estra-l 5-en-5,17 β—d io I

Podle všeobecného předpisu 2) se nechá reagovat 1,2 g sloučeniny 44b) se 29 ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia a s plynným ethinem v absolutním tetrahydrofuranu, přičemž se získá 1,2 g sloučeniny 44c).

‘H-NMR (CDClj): δ = 5,98 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,65 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5,32 m (1H, ); 4,42 s (1H, OH); 3,45-3,65 m (4H, Ketal); 2,62 s (1H, Ethin); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal); 0,82 t (J= 7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

d) 5',6'-dihydro-l 7a-ethinyl-l 73-hydroxy-9H-benzo[ 10,9,11 ]-l8-homoestra-A, 15-dien-3-on

Podle všeobecného předpisu 1) se nechá reagovat 1,1 g sloučeniny 44c) se 4N kyselinou chlorovodíkovou v acetonu, přičemž se po přečištění surového produktu získá 432 mg sloučeniny 44d).

Teplota tání: 203 až 204 °C [a]_D ²⁰ = -89,9° (CHCl·,; c=0,500).

‘H-NMR (CDC1₃): δ = 5,98 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,78 sbr (1H, H-4); 5,73 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5,47 m (1H,); 2,65 s (1H, Ethin); 0,85 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Příklad 45

5',6'-dihydro-l 7(3-hydroxv-l 7a-( l-propinyl)-9H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8-homoestra-4,15-dien3-on

a) 5',6'-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-17a-(l-propinyl)-9H-benzo[10,9,11 ]— 18a-homo-5a-estra-l 5-en-5,17β—diol

Podle všeobecného předpisu 2) se nechá reagovat 1,2 g sloučeniny 44b) se 29 ml 1,6 molámího roztoku n-butyllithia a s plynným propinem v absolutním tetrahydrofuranu, přičemž se získá 1,3 g sloučeniny 45a).

'H-NMR (CDC1₃): δ = 5,92 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,62 dd (>6, 3 Hz, 1H, H-16); 5,32 m (1H, ); 4,46 s (1H, OH); 3,48-3,64 m (4H, Ketal); 1,88 s (3H, Propin); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal); 0,82 t (J= 7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

b) 5',6'-dihydro-l 7P-hydroxy-l 7a-( l-propinyl)-9H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8-homoestra—4,15dien-3-on

Podle všeobecného předpisu 1) se nechá reagovat 1,1 g sloučeniny 45a se 4N kyselinou chlorovodíkovou v acetonu. Po čištění surového produktu pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu a následující HPLC se získá 155 mg sloučeniny 45b).

Teplota tání: 210 až 217 °C

-54CZ 284187 B6 [a]_D ²⁰ = -117,6° (CHC1₃; ¢=0,500).

‘H-NMR (CDCla): δ = 5,92 ppm dbr (J= 6 Hz, 1H, H-15); 5,78 sbr (1H, H-4); 5,70 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5,46 m (1H,); 1,91 s (3H, Propin); 0,84 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Příklad 46

3, 16β,9,11 a-tetrahydro-6’H-benzo[ 10,9,11 ]cyklopropa[ 16,17J-18a-homo-l 9-norpregna—4en-3,20-dion

a) 9,1 la-dihydro-17 β4^κ»^-6Ή-66ηζο[ 10,9,11 J-l 8a-homoestra-4-en-3-on

Podle všeobecného předpisu 1) se nechá reagovat 7 g sloučeniny 25h) se 4 N kyselinou chlorovodíkovou v acetonu. Po krystalizaci z ethylesteru kyseliny octové se získají 4 g sloučeniny 46a) ve formě bílých krystalů.

Teplota tání. 172 až 175 °C.

'H-NMR (CDCb): δ = 5.80 ppm sbr (1H, H-4); 5,75 dbr (J=10 Hz, 1H,); 5,58 m (1H, ); 3,75 ddbr (J=14, 7.5 Hz, 1H,17-H); 1,08 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

b) 9,1 la-dihydro-3.3-[2.2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis-(oxy)]-6'H-benzo[l 0,9,1 l]—18a— homoestra-15-en-l 7β-ο1

3,98 g sloučeniny 46a) se nechá reagovat analogicky jako v příkladě 25c), přičemž se po přečištění získá 2,59 g sloučeniny 46b) ve formě bílé pěnovité látky.

[a]_D ²⁰ = 7,4° (CHC1₃; c=0.500).

'H-NMR (CDC1₃): δ = 5.70 ppm dbr (J=l0 Hz, 1H,); 5,47 m (1H,); 5,32 m (1H, H-6); 3,68 m (1H,17-H); 3,42-3,60 m (4H, Ketal); 1,06 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 1.02 s (3H, Me-Ketal); 0,92 s (3H, Me-Ketal)

c) 9,1 la-dihydro-3,3-[2.2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-6'H-benzo[l 0,9,11]—18a— homoestra-15-en-l 7—on

Podle všeobecného předpisu 3) se ze 2,57 g sloučeniny 46b), 3,74 g oxidu chromového a 13 ml pyridinu ve 110 ml dichlormethanu získá 2,55 g sloučeniny 46c) ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 190 °C.

'H-NMR (CDCb): δ = 5.62 ppm dbr (J=10 Hz, 1H, ); 5,48 m (1H, ): 5.35 m (1H, H-6); 3,42-3,62 m (4H. Ketal); 1.04 s (3H, Me-Ketal); 0,92 s {3H, Me-Ketal); 0.78 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

d) 9,11 a-dihydro-3,3-[2.2-dimethyl-l ,3-propandiyl-bis(oxy)]-l 7—[[(1.1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)sulfonyl]oxv]-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-5,16-dien

2,54 g sloučeniny 46c) se rozpustí ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu a přidá se roztok 3,11 g kaliumbis(trimethylsilyl)-amidu v 15 ml absolutního 1,2-dimethoxyethanu a 1,45 ml perfluorbutansulfonylfluoridu. Potom se nechá reakční směs míchat po dobu 5 hodin při teplotě

-55CZ 284187 B6 místnosti, načež se podrobí vodnému zpracování (B, F). Získá se takto po přečištění 1,73 g sloučeniny 46d).

'H-NMR (CDC1₃): δ = 5,60 ppm m (2H, H-l 6,); 5,50 m (1H, ); 5,35 m (1H, H-6); 3,42-3,60 m (4H, Ketal); 1,02 s (3H, Me-Ketal); 0,92 s (3H, Me-Ketal); 0,89 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

e) 9,1 la-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-6'H-benzo[10,9,l 1 ]—18a— homo-19-norpregna-5,16-dien-20-on

1,7 g sloučeniny 46d) se rozpustí ve 32 ml absolutního dimethylformamidu a smísí se s 1,25 ml (l-ethoxyvinyl)tributylcínu, 320 mg bezvodého chloridu lithného, 27 mg octanu palladnatého a 65 mg trifenylfosfinu. Reakční směs se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 60 °C a potom po dobu 20 minut na teplotu 100 °C. Po vodném zpracování (B, F) a přečištění se získá 682 mg sloučeniny 46e).

Teplota tání: 165 až 168 °C 'H-NMR (CDClj): δ = 6,81 ppm dd (J=3, 2 Hz, 1H, H-l 6); 5,68 m (1H,); 5,46 m (1H,); 5,36 m (1H, H-6); 3,40-3,63 m (4H, Ketal); 2,28 s (3H, Acetyl); 1,02 s (3H, Me-Ketal); 0,90 s (3H. Me-Ketal); 0,73 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

f) 3, 16β,9.1 la-tetrahydro-3,3-[2,2-dimethyl-l ,3-propandiyl-bis(oxy)]-6’H-benzo- [ 10.9,11 ]—1 8a-homo-l 9-norpregna-5-en-20—on

K suspensi 670 mg trimethvlsulfoxoniumjodidu v 8,5 ml dimethylsulfoxidu se přidá 78 mg 80% suspense hydridu sodného v minerálním oleji. Reakční směs se nechá míchat po dobu 90 minut při teplotě místnosti a potom se přidá suspense 672 mg sloučeniny 46e) ve 2,8 ml dimethylsulfoxidu. Potom se reakční směs nechá míchat po dobu 10 hodin při teplotě místnosti, načež se podrobí vodnému zpracování (A, F). Po přečištění se získá 168 mg sloučeniny 46f).

'H-NMR (CDClj): δ = 5.64 ppm dbr (J=10 Hz, 1H, ); 5,45 m (1H, ); 5,33 m (1H, H-6); 3,40-3,61 m (4H, Ketal); 2.03 s (3H, Acetyl); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,92 s (3H, Me-Ketal); 0,73 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

g) 3,16β,9,1 la-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,1 l]cyklopropa[16,17]-18a-homo-19-norpregna4-en-3,20-dion

154 mg sloučeniny 46f) se rozpustí v 8 ml acetonu a smísí se s 0,18 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se míchá po dobu 5,5 hodin při teplotě místnosti. Po vodném zpracování (B, F) se surový produkt čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu a potom pomocí HPLC, přičemž se získá 36 mg sloučeniny 46 g).

'H-NMR (CDClj): δ = 5,82 ppm sbr (1H, H-4); 5,68 dbr (J=l0 Hz, 1H,); 5,56 m (1H,); 2,54 m (1H, H-l 1); 2,03 s (3H, Acetyl); 0,78 t (J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH₃)

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 19,11-Přemostěné 4-estreny obecného vzorce I ve kterém

W značí kyslíkový· atom, hydroxyiminoskupinu >N-OH nebo dva vodíkové atomy,

R¹ a R² značí vodíkový atom nebo společně dodatečnou vazbu nebo α-stojící methylenový můstek,

R^6a a R^6b značí vodíkový atom nebo společně methylenovou skupinu nebo společně s uhlíkovým atomem 6 vytvořený trojčlenný kruh, přičemž v těchto případech značí R⁷ vodíkový atom, nebo

R^6a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo přímý nebo rozvětvený nasycený a v poloze a- nebo β—stojící alkylový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy, přičemž potom R^6b a R značí vodíkový atom nebo představují dodatečnou vazbu, nebo

R^6b a R⁷ značí společně a- nebo β—stojící methylenový můstek, přičemž potom R^6a značí vodíkový atom,

R⁷ značí přímý nebo rozvětvený, nasycený, a- nebo β-stojící alkylový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy nebo thioskupinu -SR²⁰, přičemž

SR²⁰ značí vodíkový atom nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

R¹⁴, R¹³ a R¹⁶ značí vodíkový atom, nebo

R¹⁴ značí α-stojící vodíkový atom a R¹³ a R¹⁶ značí společně dodatečnou vazbu nebo α-, nebo β-stojící methylenový můstek, nebo

R¹⁴ a R¹³ značí vodíkový atom a R¹⁶ značí a- nebo β-stojící alkylenovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R¹⁶ tvoří společně s R¹⁷“ α-stojící methylenový můstek a R¹⁷⁰ značí skupinu -C(=O)-R²², nebo

-57CZ 284187 B6

R¹⁶ značí vodíkový atom, přičemž R¹⁴ a R¹⁵ tvoří společně dodatečnou vazbu,

R¹¹, R¹¹ a R¹⁹ značí vodíkový atom, nebo

R¹¹ značí α-stojící vodíkový atom a R¹¹ a R¹⁹ značí společně dodatečnou vazbu, nebo

R¹⁹ značí vodíkový atom a Rⁿ a R¹¹ značí společně dodatečnou vazbu,

R^l7p/R^17a značí skupiny

-OR²¹/-(CH2)n-A, -OR^2l/-(CH2)_m-CsC-B, -OR²¹/-(CH₂)_P-CH=CH-(CH₂X-D, -or²¹/-hc=c=ceg,

-or²¹/-cf₃,

-C(=O)-R²²/-OR²³,

-C(=O)-R²²/-(Cl-C4)-alkyl nebo

-<C=O}-R²²/-F, nebo

R¹⁷⁽⁵/R^17a značí společně skupiny ve kterých značí x 1 nebo 2 a

U kyslík nebo skupinu přičemž

R²¹ a R²³ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

R²² značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

A značí vodíkový atom, kyanoskupinu, nebo skupinu -COOR²⁴ nebo -OR²⁵, přičemž

R²⁴ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a

R²⁵ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

-58CZ 284187 B6

B značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo hydroxyalkylovou, alkoxyalkylovou nebo alkanoyloxyalkylovou skupinu se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové, alkoxylové nebo alkanoylové části,

D značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

E a G značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, n značí 0, 1, 2, 3 nebo 4, m značí 0, I nebo 2, p značí 0 nebol, k značí 0,1, 2 nebo 3 a

R¹⁸ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu.
2. 19,11-Přemostěné 4-estreny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém značí W kyslíkový atom nebo dva vodíkové atomy.
3. 19,11-Přemostěné 4-estreny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R^6a a R^6b značí vodíkový atom nebo společně s uhlíkovým atomem 6 vytvořený trojčlenný kruh.
4. 19,1 l-Přemostěné 4—estreny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R^6a značí atom chloru nebo bromu nebo přímý, nasycený a- nebo β-stojící alkylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
5. 19,11-Přemostěné 4-estreny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R^6b a R⁷ značí společně a- nebo β-stojící methylenový můstek nebo dodatečnou dvojnou vazbu.
6. 19,11-Přemostěné 4-estreny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R⁷ značí přímý nebo rozvětvený a- nebo β-stojící alkylový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy.
7. 19,11-Přemostěné 4-estreny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R¹⁴, R¹' a R¹⁶značí vodíkový atom.
8. 19,11-Přemostěné 4-estreny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R¹⁴ značí astojící vodíkový atom a R¹⁷ a R¹⁶ společně značí dodatečnou vazbu nebo β-stojící methylenový můstek.
9. 19,11-Přemostěné 4-estreny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R^l7p/R¹⁷“ značí skupiny

-OH/CH3,

OC(O)CH₃/-CH₃, -OH/-OCH, -OC(0)CHj/-OCH, -OH/-C=C-CH₃, -OC(O)CH₃/-CsC-CH₃, -C(0)CH₃/-OC(0)CH₃ nebo

-59CZ 284187 B6
10. 19,11-Přemostěné 4—estreny podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou

17-(acetyloxy )-9,1 la-dihydro-6'H-benzo[l 0,9,1 l]-19-norpregna-4-en-3,20-dion;

17-(acetyloxy)-9,11 a-dihydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

17-(acetyloxy)-9,11 a-dihydro-6-methyl-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20dion;

17-(acetyloxy)-9,11 a-dihydro-6a-methyl-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 9-norpregna-4-en—3,20dion;

17-(acetyloxy)-6-chlor-ip,2p,9,l la-tetrahydro-3'H-cyklopropal[l,2][6H]benzo[l 0,9,11]19-norpregna—4,6-dien-3,20-dion;

17-(acetyloxy)-4',5',9,11 a-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 9-norpregna-4-en-3,20-dion;,

17-(acetyloxy)-6-methy 1-4',5',9,11 cc-tetrahydro-6’H-benzo[ 10,9,11 ]-19-norpregna-4.6-dien3,20-dion;

17-(acetyloxy)-6-chlor-ip,2p,4,5,9,l la-hexahydro-3'H-cyklopropaI[l,2][6H]benzo[10,9,
11 ]-l 9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

17-(acetyloxy)-5',6’-dihydro-9H-benzo[ 10,9,11 ]-l 9-norpregna-4-en-3,20-dion;

17-(acetyloxy)-5',6’-dihydro-6-methyl-9H-benzo[ 10,9,1 l]-19-norpregna-4-en-3,20-dion;

17-(acetyloxy)-9,11 a-dihydro-6'H-benzo[l 0,9,11 ]—18a-homo-l 9-norpregna-4-en-3,20-dion;

17-(acetyloxy )-9,1 la-dihydro-6-methyl-6'H-benzo[ 10,9,11 ]—18a-homo-19-norpregna-4,6dien-3,20-dion;

9,1 la-dihydro-17-methyl-6’H-benzo[l 0,9,1 l]-19-norpregna-4—en-3,20-dion;

3',9,11 α, 16[3-tetrahydrocyklopropal-[ 16,17] [6H]benzo[ 10,9,11 ]-l 9-norpregna—4—en-3,20dion;

9,11 α-dihydro-17-methy l-6’H-benzo-[ 10,9,11 ]-18a-homo-19-norpregna-4-en-3,20-dion;

3',9,11 a,16|3-tetrahydrocyklopropal-[ 16,17] [6H]benzo[ 10,9,11 ]-18a-homo-l 9-norpregna-4en-3,20-dion;

9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-l 7a-methyl-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4-en-3-on;

9,11 a-dihydro-17a-ethinyl-l 7[3-hydroxy-6'H-benzo[l 0,9,1 1 ]estra-4-en-3-on;

9,1 la-dihydro-17 β-hydroxy-l 7a-( l-propinyl)-6'H-benzo[10,9,1 l]estra-4-en-3-on;

9,1 la-dihydro-17β-Ιη^π^-Ι7α-( 1,3-pentadiinyl)-6'H-benzo[10,9,11 ]estra-4-en-3-on;

(Z)—9,1 la-dihydro-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propenyl)-6Ή-benzo[10,9,l l]estra-4en-3-on;

9,11 a-dihydro-17 β-hydroxy-l 7a-(3-hydroxypropyl)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4—en-3-on;

-60CZ 284187 B6

17 [3—hydroxy— 1 7a-methyl-4',5',9,11 a-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estra—4-en-3-on;

17a-ethiny 1-17 P-hydroxy-4',5’,9,11 a-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4-en-3-on;

17[3-hydroxy-l 7a-( l-propinyl)-4',5',9,1 la-tertrahydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4—en-3-on; 5',6’-dihydro-l 7a-ethinyl-17(3-hydroxy-9H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4-en-3-on;

5 5',6'-dihydro-17p-hydroxy-17a-(-propyl)-9H-benzo[10,9,l 1 ]estra-4-en-3-on;

9,11 α-dihydro-l 7a-ethinyl-l 7|3-hydroxy-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4-en-3-on;

9,11 α-dihydro-l 7p-hydroxy-l 7a-( l-propinylj-óTl-benzof 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4-en-3on;

17a-( l-butinyl)-9,11 α-dihydro-l 7P-hydroxy-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra—4-en-310 on;

9,11 a-dihydro-1 7a-( 1,2-propadienyl)-l 7p-hydroxy-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4en-3-on;

17a-ethinyl-l 7p-hydroxy-4',5', 11 a-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4-en-3on;

15 17P-hydroxy-17a-(l-propinyl)-4^,,5', 1 la-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,1 l]-18a-homoestra-4en-3-on;

5',6’-dihydro-17a-ethinyl-17[3-hydroxy-9H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4-en-3-on; 5',6'-dihydro-l 7(3-hydroxy-l 7a-(propinyl)-9H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4-en-3-on;

9,11 a-dihydro-17a-ethiny 1-17 p-hydroxy-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4,15-dien-3-on;

20 9,1 la-dihydro-17(3-hydroxy-17a-(l-propinyl)-6’H-benzo[10,9,l l]estra-4,15-dien-3-on;

17a-ethinyl-l 7(3-hydroxy-4',5',9,11 a-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4,15-dien-3-on; 5’,6'-dihydro-l 7a-ethiny 1-17 β -hydroxy-9H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4,15-dien-3-on; 5',6’-dihydro-17(3-hydroxy-17a-(l-propinyl)-9H-benzo[l 0,9,1 l]estra-4,15-dien-3-on;

9,11 a-dihydro-17a-ethiny 1-17β-Ιιν^Γθχγ-6Ή^βηζο[10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4,15-dien-3-

25 on;

9,11 a-dihydro-17β-hydroxy-17a-( 1 -propinyl)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4,15dien-3-on;

17a-ethinyl-l 7β-1^Γθχν-4',5',9,1 la-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,11 ]—18a-homoestra-4,15dien-3-on;

30 5',6'-dihydro-l 7a-ethiny 1-17β-Ιιν^π^-9Η-6εηζο[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4,15-dien-3-on;

5',6'-dihydro-l 7β-hydroxy-l 7a-( l-propinyl)-9H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4,15-dien3-on;

4,5,9,1 la-tetrahydrospiro-[6'H-benzo[ 10,9,11]ε5ίΓ3-4-εη-17β,2(3Ή)-ίυΓ3η] -3-on;

3,4,9,1 la-tetrahydrospiro-[6’H-benzo[ 10,9,11]ε5ίΓ3-4-εη-17β,2(5Ή)-ί'ιΐΓ3η]-3,5^ίοη;

35 3,4,6a,7a,9,1 la,15a,16a-octahydrospiro-[3'H,3H-dicyklopropa[6,7:15,16]-[6H]benzo[10,9,11 ]estra-4-en-l 7fr2(5H)-furan]-3,5-dion;

3,4'',9,11 a, 15 a, 16a-hexahydrospiro-[cyklopropan-l ,6'-[3H]-cyklopropan[ 15,16]-[6H]benzo [10,9,1 l]estra-^-en-17R2(5H)-furan]-3^,,5-dion;

-61CZ 284187 B6

3 ,4,9,11 α, 15α, 16a-hexahydrospiro[cyklopropan-l ,6'-[3H]-cykIopropan[ 15,16]-[6H]benzo[ 10,9,11 ]estra-l ,4-dien-17p,2''(5H)-furan]-3',5^,Mion;

3 ,4',4,5',6α,7a,9,11 a, 15a, 16a-decahydrospiro[3'H,3H-dicyklopropa[6,7:15,16]-[6H]benzo[10,9,ll]estra-^-en-173,2’'(5'^mH)-furan]-3,5-dion;

3,4,9,11 a-tetrahydrospiro-[6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4-en-l 7p,2(5H)-fiiran]3,5-dion;

3,4,6a,7a,9,11 a, 15a, 16a-octahydrospiro[3'H,3''H-dicyklopropa[6,7:15,16] [6H]benzo[10,9,11]-18a-homoestra-4-en-l 7P,2(5H)-furan]-3,5-dion;

9,1 la-dihydro-17a-ethinvl-6’H-benzo[10,9,l l]estra-4—en-l7[3-ol;

17a-ethinyl-4',5',9,11 a-tetrahydro-6'H-benzo[l 0,9,11 ]estra-4-en-l 7β-ο1;

5',6'-dihydro-l 7a-ethinyl-9H-benzo[ 10,9,11 ]estra-4-en-l 7[3-ol;

9,1 la-dihydro-17a-ethinyl-6'H-benzo[ 10,9,1 l]estra-4,15-dien-17[3-ol;

9,1 la-dihydro-17a-ethinyl-6'H-benzo[l 0,9,11 ]-l 8-homoestra-4-en-l 7β-οΙ;

9,1 la-dihydro-17a-ethinyl-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestra-4,15-dien-l 7β-ο1.

11. Způsob výroby 19,11-Přemostěných 4-estrenů obecného vzorce I, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém

K značí ochrannou skupinu ketoskupiny, například ethylendioxyskupinu nebo 2,2-dimethylpropylen-l,3-dioxyskupinu, nebo chráněnou hydroxyskupinu například ve formě methoxymethyl-, methoxyethyl-, tetrahydroxypyranyl-, nebo silyletherové skupiny a vodíkový atom,

X značí syn- nebo anti- atom chloru nebo bromu,

R¹⁸ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a

Q značí β-stojící hydroxyskupinu a S α-stojící vodíkový atom, nebo

Q a S společně značí kyslíkový atom ketoskupiny, nebo kromě toho

-62CZ 284187 B6

Q a S značí ve vzorci I uvedenou kombinaci substituentů R^i7p/R^17a, zahrnující spirosloučeniny, přičemž zde přítomné hydroxyskupiny a/nebo ketoskupiny jsou popřípadě chráněné v případě ketoskupin například ethylendioxyskupinou nebo 2,2-dimethylpropylen-l,3dioxyskupinou, nebo v případě hydroxyskupin například ve formě methoxymethyl-, methoxyethyl- tetrahydroxypyranyl- nebo silyletherové skupiny

a) převede radikálovou cyklizací na sloučeninu obecného vzorce III ve kterém mají K, R¹⁸, Q a S vý še uvedený význam,

b) potom, když Q značí hydroxyskupinu, tak se tato podle požadavků oxiduje,

c) když R¹¹, R'¹ a R¹⁹ jsou vodíkové atomy, tak se 19,1 Ιβ-ethenový můstek hydrogenuje, nebo

d) když R¹⁹ je vodíkový atom a R¹¹ a R¹¹ jsou dodatečná dvojná vazba, tak se dvojná vazba v

19,1 Ιβ-ethenovém můstku v poloze 11 exostojící isomerizuje,

e) pokud je to žádoucí, tak se v D-kruhu zavede 15,16-dvojná vazba a tato

f) se podle potřeby v poloze 14,15 isomeruje, nebo

g) se převede methylenací na odpovídající 15β, Ιόβ-methylenovou sloučeninu, jakož i

h) když Q a S společně značí kyslíkový atom ketoskupiny, tak se vystaví nukleofilní addici substituent R¹⁷“ nebo reaktivní prekurzor R^{1 α} a popřípadě etherifikaci nebo esterifikaci 17[3-hydroxyskupiny s reagencií, poskytující odpovídající zbytek R²¹, nebo se vystaví této addici 17a-hydroxy-17|3-alkanoylsubstituční vzor a 17a-hydroxyskupina se popřípadě etherifikuje nebo esterifikuje s reagencií, poskytující odpovídající zbytek R ,

i) popřípadě se částečnou nebo úplnou hydrogenací nenasyceného Ci7-postranního řetězce a

j) pokud je to žádoucí oxidací odpovídající 17-(3-hydroxypropylové), popřípadě 17-(4— hydroxybutylové) sloučeniny pro tvorbu 17-spirolaktonu, nebo

k) pokud je to žádoucí reakcí uzavření kruhu odpovídající (Z)-17a-(3-hydroxyprop-l-enyl)17 β-hydroxysloučeniny, popřípadě (Z)-17a-(4-hydroxybut-1 -enyl)-17 β-hydroxysloučeniny nebo odpovídající v postranním řetězci nasycené sloučeniny pro tvorbu spiroetheru a

63—

l) zpracováním kyselinou v rozpouštědle, mísitelném s vodou převede na delta⁴-3-keto-systém, přičemž se další přítomné ochranné skupiny rovněž odštěpí a tím se převede na sloučeninu obecného vzorce I a tato sloučenina obecného vzorce I se popřípadě

m) zavedením 1,2- a/nebo 6-7-dvojné vazby a popřípadě methylenací jedné nebo obou dvojných vazeb,

n) zavedením lineárního nebo rozvětveného a- nebo β-stojícího alkylového zbytku nebo thioskupiny -SR²⁰ v poloze 7,

o) epoxidací 6,7-dvojné vazby a otevřením epoxidu halogenovodíkem (hal = F, Cl, Br, J) a eliminací vytvořené 7a -hydroxyskupiny,

p) 6a-hydroxymethylací a následujícím odštěpením vody na 6-methylenovou sloučeninu,

q) isomerizací exo-stojící dvojné vazby 6-methylenové skupiny nebo přímým zavedením 6-alkylové skupiny (6-alky 1—4,6-dien-3-on),

r) hydrogenací 6-methylenové skupiny, přemění na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém mají R¹ R² R¹⁴, R¹³, R¹⁶. R¹⁷“, R¹⁷⁰, R¹⁸, R¹¹ a R¹⁹ konečně požadovaný význam a R^6a značí amethylovou skupinu a R°° a R⁷ značí vodíkový atom nebo společně dodatečnou vazbu, nebo

s) když R^6a má byl konečně lineární nebo rozvětvený a- nebo β—stoj ící alkylový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy, se ketalizací za současné isomerace 4(5)-dvojné vazby po 5(6)-epoxidaci 5(6)-dvojné vazby a nukleofilním otevření 5,6a-epoxidu s chráněnou 3-ketoskupinou pomocí lineárního nebo rozvětveného alkylmagnesiumhalogenidu nebo alkyllithné sloučeniny s až 4 uhlíkovými atomy v alkylovém zbytku a odštěpení ochranné skupiny 3-ketoskupiny ve vytvořené 5ahydroxy-6p-alkylsloučenině za mírně kyselých podmínek na odpovídající 3-keto-5ahy droxy-6p-alky!sloučeninu a bazické eliminace 5α-hydroxyskupiny převede na odpovídající 3-keto-4-en-sloučeninu obecného vzorce I s β—stojící 6-alkylovou skupinou nebo odštěpením 3-ketoskupiny za přítomnosti silné kyseliny na odpovídající 3-keto-4-ensloučeninu obecného vzorce I s α-stojící 6-alkylovou skupinu a

t) popřípadě se dříve získané 3-ketosloučeniny pomocí hydroxylaminhydrochloridu za přítomnosti terciárních aminů při teplotě v rozmezí -20 °C až 40 °C přemění na 3-hydroxyiminosloučeninu (W = =Ν«ΟΗ; » značí syn- nebo anti-stojící OH), nebo

u) se přemění na 3-thioketal, výhodně 3-(l',3'-ethylendithio)-ketal, a tento se reduktivně štěpí na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém značí W dva vodíkové atomy.
12. Farmaceutický prostředek s gestagenním účinkem pro antikoncepci, ošetření gynekologických poruch a substituční terapii, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden 19,11-Přemostěný 4-estren obecného vzorce I, podle nároku 1, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné nosiče.
13. Použití 19,11-Přemostěných 4-estrenů obecného vzorce I, podle nároku 1 pro výrobu léčiv.

—64
14. Meziprodukt obecného vzorce III’ ve kterém

K značí ochrannou skupinu ketoskupiny, například ethylendioxyskupinu nebo 2,2-dimethylpropylen-l,3-dioxyskupinu, nebo chráněnou hydroxyskupinu například ve formě methoxymethyl-, methoxyethyl- tetrahydroxypyranyl-, nebo silyletherové skupiny a vodíkový atom,

R¹¹ a R¹⁹ značí společně dodatečnou vazbu a R¹¹ značí α-stojící vodíkový atom, nebo

R¹⁹ značí vodíkový atom a R¹¹ a R¹¹ značí společně dodatečnou vazbu, nebo

R¹¹, R¹¹ a R¹⁹ značí vodíkový atom,

R¹⁴, R¹³ a R¹⁶ mají významy, uvedené u obecného vzorce I,

R¹⁸ značí vodíkový atom nebo methylenovou skupinu a

Q značí β-stojící hydroxvlovou skupinu a

S značí α-stojící vodíkový atom, nebo

Q a S značí kyslíkový atom ketoskupiny, nebo kromě toho

Q a S značí kombinaci substituentů R^l7|3/R^17<1, zahrnující spirosloučeniny, uvedenou u obecného vzorce I, přičemž zde přítomné hydroxyskupiny a/nebo ketoskupiny jsou popřípadě chráněné v případě ketoskupin například ethylendioxyskupinou nebo 2,2-dimethylpropylen1,3-dioxyskupinou, nebo v případě hydroxyskupin například ve formě methoxymethylmethoxyethyl-, tetrahydroxypyranyl- nebo silyletherové skupiny, pro výrobu 19,11— Přemostěných 4-estrenů podle nároku 1.