CZ281566B6

CZ281566B6 - Derivát indolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ281566B6
Application number: CS92163A
Authority: CZ
Inventors: Henning Dr. Böttcher; Hartmut Dr. Greiner; Christoph Dr. Seyfried; Gerd Bartoszyk
Original assignee: MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Priority date: 1991-01-22
Filing date: 1992-01-20
Publication date: 1996-11-13
Also published as: ES2123521T3; DE59209487D1; JP3327473B2; KR920014803A; SK279363B6; PT100041B; AU655623B2; HU220061B; HK1011991A1; IE920181A1; PT100041A; EP0496222B1; KR100225702B1; CS16392A3; CA2059708A1; DK0496222T3; MX9200239A; ZA92451B; CA2059708C; JPH04334366A

Abstract

Derivát indolu obecného vzorce I, kde znamená Ind indol-3-ylovou skupinu substituovanou substituentem ze souboru zahrnujícího CN, CO-R.sup.1.n., C.sub.n.n.H.sub.2n.n.R.sup.1.n., Hal, OH, OA, O-C.sub.n.n.H.sub.2n.n.-CO-R.sup.1.n., CO-NR.sup.3.n.R.sup.4 .sup..n.nebo NHR.sup.2.n.. Q znamená C.sub.n.n.H.sub.2n.n., Ar znamená fenyl popřípadě až třikrát substituovaný A, F, Cl, Br, J, CN, OH, NHCOA, CF.sub.3.n., methylendioxyskupinou a OA a jeho soli. Ostatní symboly mají v nárocích uvedený význam.ŕ

Description

Vynález se týká derivátů indolu, které vykazují účinnost na centrální nervový systém, způsobu jejich přípravy, a farmaceutických prostředků, který je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Podobné deriváty piperazinu jako podle vynálezu, které jsou na indolovém jádru substituovány atomem halogenu, jsou popsány například v evropském patentovém spisu číslo 376607. V evropském patentovém spisu číslo 407844 je popsán 3-[4-(4-p-methoxyfenylpiperazino)butyl]-5-methoxyindol. V britském patentovém spisu číslo 1189064 se popisují sloučeniny, které mají vždy substituent v poloze 2 indolového jádra. Indolové systémy, které jsou substituovány atomy halogenu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou, jsou popsány například v britském patentovém spisu číslo 1 075156.

Jakkoliv jsou známy četné účinné látky na centrální nervový systém, hledají se stále nové selektivní sloučeniny s takovým působením. Vynález je výsledkem takového výzkumu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát indolu obecného vzorce I

Ind - Q - N N - Ar ( τ) kde znamená

Ind skupinou CN, CO-R¹, CONR³R⁴ nebo NHR² substituovaný indol-3-ylový zbytek,

R¹ NH₂, NHA, NA₂, NHC_nH_2nNA₂, NHC_nH_2nHet nebo NHC_nH_2nOA,

R² CO-NH₂, CO-NHA nebo CO-NA₂,

R³ a R⁴ spolu dohromady alkylenovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, přerušenou atomem kyslíku nebo substituovanou skupinou NR⁵, a/nebo 0, NA₂, NHCOA, COOA, CONH₂, Ar nebo Het, a/nebo může obsahovat přídavnou dvojnou vazbu,

R⁵ H, A, Ar, Het, Ar-CO, COOA, CH₂CONH₂, CH₂CONHA, CH₂CONA₂ nebo CHO,

Q C₄H₈, n 1,2,3,4,5 nebo 6,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

-1CZ 281566 B6

Ar fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo s jedním, se dvěma nebo se třemi substituenty ze souboru, zahrnujícího A, F, Cl, Br, J, CN, OH, OA, NHCOA a/nebo CF₃ a methylendioxyskupinu a

Het nasycenou nebo nenasycenou pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu s jedním až čtyřmi heteroatomy ze souboru, zahrnujícího dusík, kyslík a síru, kondenzovanou popřípadě s benzenovým jádrem a/nebo jednou nebo dvakrát substituovanou skupinou A, Ar, -O(CH)₂O- nebo oxoskupinou nebo piperidinoskupinou, a jeho soli.

S překvapením se zjistilo, že deriváty indolu obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinami mají hodnotné farmakologické vlastnosti. Vykazují zvláště působení na centrální nervový systém, především serotonin agonistické a antagonistické působení. Brání vázání tritiovaných serotoninových ligandů na hyppocampální receptory /Cossery a kol., European J. Pharmacol., 140, str. 143 až 155, 1987/. Kromě toho dochází ke změnám DOPA-akumulace v striatu a 5-HTP-skumulace v N.raphe /Sey-fried a kol., European J. Pharmacol., 160, str. 31 až 41, 1989/. Vykazují také analgetické a krevní tlak snižující působení: katetehr mající bdělé krysy spontáně hypertonické /kmen

SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg - způsob popsal WEEk a Jones, Proč. Soc. Exptl. Biol. Med. 104, str. 646 až 648, 1960/ vykazují snížení přímo měřeného krevního tlaku po perorálním podání sloučeniny podle vynálezu. Stejně dobře se hodí k profylaxi a k potírání následků mozkových infarktových příhod /Apoplexia cerebri/, jako je mozková mrtvice a mozková ischemie.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinami se mohou proto používat jakožto účinné látky pro anxiolytika, antidepresiva, neuroleptika a/nebo antihypertonika, a také jakožto meziprodukty pro přípravu účinných látek pro jiná léčiva.

Předmětem vynálezu jsou tedy deriváty indolu obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinami.

Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, zvláště s 1 nebo se 2 atomy uhlíku, s výhodou skupinu methylovou, dále skupinu ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu. Symbol OA znamená s výhodou methoxyskupinu, dále také ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu nebo terc.-butoxyskupinu. Symbol NHA znamená s výhodou methylaminoskupinu, dále také ethylaminoskupinu, n-propylaminoskupinu, isopropylaminoskupinu, n-butylaminoskupinu, isobutylaminoskupinu, sek.-butylaminoskupinu nebo terč.-butylaminoskupinu. Symbol NA₂znamená s výhodou dimethylaminoskupinu, dále také N-ethyl-N-methylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, di-n-propylaminoskupinu, diisopropylaminoskupinu, nebo di-n-butylaminoskupinu.

Podobně symbol CO-NHA znamená s výhodou skupinu N-methyl-karbamoylovou nebo N-ethyIkarbamoylovou. Symbol CO-NA₂

-2CZ 281566 B6 znamená s výhodou N,N-dimethylkarbamoylovou skupinu nebo Ν,Ν-diethylkarbamoylovou skupinu a symbol SO₂-A znamená s výhodou methylsulfonylovou skupinu nebo ethylsulfonylovou skupinu.

Symbol Ar znamená s výhodou fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo s jedním, se dvěma nebo se třemi substituenty. V případě, že má fenylová skupina dva substituenty, mohou být tyto substituenty stejné nebo různé. Jakožto vhodné substituenty fenylové skupiny se uvádějí atom fluoru nebo chloru, methoxyskupina, kyanoskupina, trifluormethylové skupina nebo skupina vzorce NHCOCH₃, nebo methylová skupina. Případné substituenty substituované fenylové skupiny jsou v poloze orto, meta a/nebo para, přičemž v případě fenylové skupiny se dvěma nebo se třemi substituenty jsou tyto substituenty s výhodou v poloze orto a v poloze para. S výhodou znamená Ar skupinu fenylovou, o-, m- nebo p-trifluormethylfenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, mnebo p-fluorfenylovou, o-, m- nebo p-kyanfenylovou, nebo

2,4-dimethoxyfenylovou, avšak také o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, nebo o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou,

2.3- , 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimethoxyfenylovou, 2,3- nebo

3.4- methylendioxyfenylovou, jakož také 3,5-dichlor-4-methoxyfenylovou skupinu.

Symbol Het znamená s výhodou skupinu 1-pyrrolidinylovou,

1-piperidinylovou, 1,2-dihydro-l-pyridinylovou, 1,2,3,6-tetrahy- dro-l-pyridinylovou, 4-morfolinylovou nebo 1-piperazinylovou skupinu, dále také 2,6-, 2,5-, 3,5- nebo 3,6-dimethyl-4-morfolinylovou skupinu.

Kromě toho znamená symbol Het s výhodou skupinu 2- nebo

3- furylovou, 2- nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou,

1- , 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou,

2- , 4- nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4-, nebo 5-isoxazolylovou, 2-,

4- nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-1-, -3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou,

1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6-2H-thiopyranylovou, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou, 3nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo

7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-,

2- , 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-isoindolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolylovou, 1-,

3- , 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo

7-benzoxazolylovou, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7- benzisoxazolylovou,

2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo

7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 1-, 2-, 3-, 4- nebo 9-karbazolylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- nebo 9-akridinylovou, 3-, 4-,

5- , 6-, 7- nebo 8-cinnolylovou, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-china- zolylovou skupinu.

-3CZ 281566 B6

Jakožto další heterocyklické skupiny, které jsou částečně nebo plně hydrogenovány se příkladné uvádějí skupina 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylová, 2,5-dihydro-2, -3-, -4- nebo

-5-furylová, tetrahydro-2- nebo -3-furylová, tetrahydro-2- nebo -3-thienylová, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylová,

2.5- dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylová, 1-, 2- nebo

3-pyrrolidinylová, tetrahydro-1-, -2- nebo -4-imidazolylová,

2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrazolylová, tetrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazolylová, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3-, nebo -4-

-pyridylová, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo

-6-pyridylová, 1,2,3,6-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo

-6-pyridylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-piperidinylová, 2- nebo 3-morfolinylová, tetrahyďro-2-, -3- nebo -4-pyranylová, 1,4-dioxanylová, l,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-ylová, hexahydro-1-, -3- nebo -4-pyridazinylová, hexahydro-1-, -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylová,

2- nebo 3-piperazinylová, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-,

-5-, -6-, -7- nebo -8-chinolylová, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-,

-3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-isochinolylová.

Heterocyklické skupiny mohou být také, jak shora uvedeno, substituovány. Symbol Het může proto také znamenat skupinu ze souboru, zahrnujícího příkladné skupinu, jako je skupina 4- nebo

5-methyl-2-thiazolylová, 4-, 5- nebo 6-methyl-2-pyrimidinylová,

4.5- dimethyl-2-thiazolylová, 3-, 4- nebo 5-methyl-2-furylová,

2- , 4- nebo 5-methyl-2-furylová, 2,4-dimethyl-3-furylová, 3-, 4- nebo 5-methyl-2-thienylová, 2-, 4- nebo 5-methyl-3-thienylová,

3- methyl-5-terc.-butyl-2-thienylová, a dále skupina například

2-, 3- nebo 4-fenyl-l-piperidinylová, 2-, 3-, 5- nebo 6-fenyl-l-

-morfolinylová skupina.

Symbol Ind znamená shora uvedenou skupinou substituovanou indol-3-ylovou skupinu. S výhodou je v poloze 5, dále také v poloze 4, 6 nebo 7 substituována. Dále je možná substituce v poloze 1 nebo 2. Jakožto výhodné substituenty indol-3-ylové skupiny se uvádějí skupina CO₂CH₃, COOH, CN, CONH₂, H₂N-CO-NH, CH₃-SO₂-NH a CH₂O, CH₃~CO-NH, avšak také hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, skupina NH₂, NHA a NA₂, přičemž symbol A znamená s výhodou methylovou nebo ethylovou skupinu.

Symbol n může znamenat 1, 2, 3, 4, 5, 6, s výhodou však znamená 1, 2 nebo 4.

Symbol Q znamená s výhodou skupinu -/CH₂/₄, dále také -CH₂-, -/CH₂/₂- nebo -/CH₂/₃-.

Symbol R¹ znamená s výhodou aminoskupinu, zvláště methylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu.

Symbol R² znamená s výhodou skupinu CO-NH₂, nebo CONHCH₃, nebo CO-N/CH₃/₂.

Symboly R³ a R⁴ přicházejí v úvahu vždy ve formě -NR³R⁴. S výhodou znamená -NR³R⁴ skupinu 1-piperidinylovou, 4-R⁵-piperidinylovou, 1,2-dihydro-l-pyridinylovou, 1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridinylovou, 4-morfolinylovou, 1-piperazinylovou, 3-keto-l-4CZ 281566 B6

-piperazinylovou, 4-R⁵-l-piperazinylovou nebo 1-pyrrolidinoskupinu a dále také skupinu 2,6-, 2,5- nebo 3,5-dimethyl-4-morfolinylovou.

Symbol R⁵ znamená s výhodou atom vodíku, A, Ar, skupinu

2-pyrimidinylovou, 4- nebo 5-methyl-2-thiazolovou, Ar-CO, COOA, CH₂CONHA nebo CHO.

Vynález se proto týká především sloučenin obecného vzorce I, význam, dílčími přičemž uvedený kde alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný Některé výhodné skupiny sloučenin mohou být vyjádřeny vzorci Ia až Ie, které odpovídají obecnému vzorci I, blíže nespecifikované zbytky a parametry mají význam, u obecného vzorce I, přičemž však znamená

v Ia	Ind	indolyl-3-ylovou pinou COR¹,	skupinu,	substituovanou v poloze 5 sku-
v	lb	Ind	indolyl-3-ylovou pinou NHR²,	skupinu,	substituovanou	v	poloze	5	sku-
v	lc	Ind	indolyl-3-ylovou pinou COCH-j,	skupinu,	substituovanou	v	poloze	5	sku-
v	Id	Ind	indoly1-3-ylovou pinou CONH₂,	skupinu,	substituovanou	v	poloze	5	sku-
v	Ie	Ind	indolyl-3-ylovou pinou CN.	skupinu,	substituovanou	v	poloze	5	sku-

Dále jsou obzvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce If, jakož také Iaf až Ief, které odpovídají dílčímu obecnému vzorci I a Ia až Ie, přičemž znamená Ar skupinu fenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, 2,4-dimethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou nebo o-, m- nebo p-kyanfenylovou skupinu.

Způsob přípravy derivátu indolu obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II

Ind - Q - X¹ (II), kde znamená

X¹ skupinu symbolu X nebo skupinu NH₂ a

X atom chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu nebo reaktivní, funkčně obměněnou hydroxyskupinu, jako alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například methansulfonyloxyskupinu, nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, například benzensulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu, 1- nebo

2-naftalensulfonyloxyskupinu, a Ind a Q mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

-5CZ 281566 B6

X² - CH₂ - CH₂NAr - CH₂ -CH₂X³ (III), kde znamená

X a X , které jsou stejné nebo různé, v případě, že X znamená skupinu NH₂, vždy skupinu X a jinak spolu skupinu NH a Ar má shora uvedený význam, nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV

Ind - Q - N(CH₂ - CH₂ - X)₂ (IV), kde X, Q a Ind má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V

Ar-NH₂ (V), kde Ar má shora uvedený význam, nebo se zpracovává redukčním prostředkem sloučenina, odpovídající jinak obecnému vzorci I, která má však místo jednoho nebo několika atomů vodíku jednu nebo několik redukovatelných skupin a/nebo jednu nebo několik přídavných vazeb C-C a/nebo C-N, nebo se zpracovává solvolyzačním prostředkem sloučenina, odpovídající jinak obecnému vzorci I, která má však místo jednoho nebo několika atomů vodíku solvolyzovatelnou skupinu nebo solvolyzovatelné skupiny, a/nebo se popřípadě skupina OA za vytvoření hydroxylové skupiny odštěpuje a/nebo se skupina Ind a/nebo skupina Ar převádí na jinou skupinu Ind nebo/a Ar, a/nebo se získaná zásada nebo kyselina obecného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.

Sloučenina obecného vzorce I se připravuje o sobé známými způsoby, které jsou popsány v literatuře /například ve standardních spisech, jako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie - Metody organické chemie - Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions - Organické reakce - John Wiley and Sons, lne., New York; DE-OS 33 42 632/, a to za takových reakčních podmínek, které jsou pro takové reakce známé a vhodné. Jsou také možné o sobé známé obměny takových způsobů, které zde nebudou podrobněji popisovány.

Výchozí látky pro sloučeniny obecného vzorce I se mohou popřípadě vytvářet in sítu, přičemž se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakčních směsí používá přímo pro další přípravu sloučenin obecného vzorce I.

V indolových derivátech obecného vzorce II znamená X¹s výhodou X; v souhlasu s tím znamenají ve sloučenině obecného vzorce III X² a X³ s výhodou dohromady NH. Zbytek X znamená s výhodou atom chloru nebo bromu; může však také znamenat atom jodu nebo hydroxyskupinu, nebo reaktivní, funkčňě obměněnou hydroxyskupinu, zvláště alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku /například methansulfonyloxyskupinu/ nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku /například benzensulfonyloxysku

-6CZ 281566 B6 pinu, p-toluensulfonyloxyskupinu, 1- nebo 2-naftalensulfonyloxyskupinu/.

V souhlasu se shora uvedeným se deriváty indolu obecného vzorce I připravují zvláště reakcí sloučenin obecného vzorce

Ind - Q - Cl nebo

Ind - Q - Br s deriváty piperazinu obecného vzorce III, kde X² a X³ znamenají dohromady skupinu NH /dále označovanými jakožto lila/.

Sloučeniny obecného vzorce II a zvláště obecného vzorce III jsou zčásti známy; neznámé sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III se mohou snadno připravovat obdobné, jako známé sloučeniny.

Primární alkoholy obecného vzorce Ind-Q-OH se například připravují redukcí odpovídajících karboxylových kyselin nebo jejich esterů. Zpracování thionylchloridem, bromovodíkem, bromidem fosforitým nebo podobnými halogenovými sloučeninami poskytuje odpovídající halogenidy obecného vzorce Ind-Q-Hal. Odpovídající sulfonyloxysloučeniny jsou získátelné z alkoholů obecného vzorce Ind-Q-OH reakcí s odpovídajícími chloridy sulfonové kyseliny.

Jodové sloučeniny obecného vzorce Ind-Q-J se získají například působením jodidu draselného na příslušný ester p-toluensulfonové kyseliny. Aminy obecného vzorce Ind-Q-NH₂ se připravují například z halogenidů ftalimidkaliem nebo redukcí odpovídajícího nitrilu.

Deriváty piperazinu obecného vzorce lila jsou z větší části známy a získají se například reakcí di-/2-chlorethyl/aminu s anilinem nebo s odpovídajícím derivátem anilinu, substituovaným na fenylovém jádru. Sloučeniny obecného vzorce III /X² a X³znamenají vždy X/ jsou připravitelné například redukci diesterů vzorce alkylOOC-CH₂-NAr-CH₂-COOalkyl na sloučeniny obecného vzorce

HO-CH₂-CH₂-NAr-CH₂-CH₂OH /III, X² = X³ = OH/ a popřípadě následnou reakcí s SOC1₂ nebo PBr₃.

Reakce sloučenin obecného vzorce II a III probíhá způsoby, které jsou pro alkylaci aminů z literatury obecně známy. Je možné v nepřítomnosti rozpouštědla reagující složky spolu roztavit, popřípadě v uzavřené trubici nebo v autoklávu. Je však také možné nechávat sloučeniny reagovat v přítomnosti indiferentního rozpouštědla. Jakožto rozpouštědla jsou vhodné uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen; ketony, jako aceton a butanon; alkoholy, jako methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol; ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy, jako dimethylformamid nebo

-7CZ 281566 B6

N-methylpyrrolidon; nitrily, jako acetonitril, popřípadě další podobná rozpouštědla a popřípadě také směsi těchto rozpouštědel navzájem nebo s vodou. Při reakci může být příznivá přísada prostředků, vázajících kyselinu, jako jsou například hydroxidy, hydrogenuhličitany a uhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, nebo jiné soli slabých kyselin alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zvláště sodíku, draslíku nebo vápníku, nebo organické zásady, například triethylamin, dimethylanilin, pyridin nebo chinolin, popřípadě nadbytek aminové složky obecného vzorce Ind-Q-NH₂ nebo piperazinového derivátu obecného vzorce lila. Reakční doba je podle reakčnich podmínek několik minut až 14 dní, reakční teplota je přibližně 0 °C až 150 ’C, zpravidla 20 až 130 ’C.

Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I mohou získat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV

Ind-Q-N/CH₂-CH₂-X/₂ (IV) se sloučeninou obecného vzorce V

Ar-NH₂ (V)

Sloučeniny obecného vzorce IV a zvláště sloučeniny obecného vzorce V jsou zčásti známy, sloučeniny, které známy nejsou, se mohou připravovat obdobně, jako sloučeniny známé. Tak je možno připravovat sloučeniny obecného vzorce IV snadno reakci sloučenin obecného vzorce Ind-Q-NH₂ s 1,2-dihalogenethanem, přičemž je halogenem s výhodou atom chloru nebo bromu. Rovněž je možné připravovat sloučeniny obecného vzorce IV reakcí sloučenin obecného vzorce Ind-Q-Cl nebo Ind-Q-Br nebo Ind-Q-J se sekundárními aminy obecného vzorce NH/CH₂-CH₂-X/₂.

Primární aminy obecného vzorce V se mohou připravovat z anilinu různými, o sobě známými možnostmi elektrofilní substituce na aromátech. Kromě toho je možné převádět odpovídajícím způsobem substituované nitrosloučeniny redukcí na aminy obecného vzorce V.

Reakce sloučenin obecného vzorce IV a V probíhá způsoby, které jsou o sobě známy pro alkylaci aminů z literatury. Složky se mohou spolu přímo roztavit v nepřítomnosti rozpouštědla, popřípadě v uzavřené trubici nebo v autoklávu za tlaku okolí nebo za zvýšeného tlaku, přičemž se ke zvýšení tlaku zavádí inertní plyn, jako například dusík. Je však také možné nechávat sloučeniny obecného vzorce IV a V navzájem reagovat v přítomnosti inertního rozpouštědla. Jakožto rozpouštědla se pro takovou reakci hodí rozpouštědla shora uvedená pro reakci sloučenin obecného vzorce II a III. Rovněž tak je možná přísada prostředků, vázajících kyselinu, do reakční směsi, která má na průběh reakce příznivé působeni. V úvahu přicházejí stejné zásady, jako shora uvedeno pro reakci sloučenin obecného vzorce II a III. Optimální reakční doba je podle zvolených reakčnich podmínek několik minut až 14 dní a reakční teplota je 0 až 150 °C, zpravidla 20 až 130 °C.

Je také možné připravovat sloučeniny obecného vzorce I, přičemž se získá předprodukt, který místo atomů vodíku má jednu

-8CZ 281566 B6 nebo několik redukovatelných skupin a/nebo jednu nebo několik přídavných vazeb C-C a/nebo C-N, který se zpracovává redukčním prostředkem, s výhodou při teplotě -80 až +250 ’C v přítomnosti alespoň jednoho inertního rozpouštědla.

Jakožto redukovatelné /vodíkem nahraditelné/ skupiny se uvádějí zvláště kyslík, skupina karbonylová, hydroxylová, arylsulfonyloxyskupina /například p-toluensulfonyloxyskupina/, N-benzensulfonylová, N-benzylová a O-benzylová skupina.

V zásadě je možné sloučeniny, které obsahují jen jednu, nebo sloučeniny, které obsahují dvě nebo několik shora uvedených skupin, popřípadě obsahující přídavné vazby, převádět redukcí na sloučeniny obecného vzorce I; současně je možné také redukovat substituenty skupiny symbolu Ind, které jsou obsaženy ve výchozí sloučenině. S výhodou se k takovému účelu používá vodíku ve stavu zrodu nebo komplexních kovových hydridů, dále redukce podle Wolff-Kishnera, jakož také redukce s plynným vodíkem za katalýzy přechodovými kovy.

Výhodné výchozí látky pro redukci mají obecný vzorec VI (VI), kde znamená

Ind' skupinu symbolu Ind, mající popřípadě přídavné v poloze 1 jakožto substituent arylsulfonylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

L skupinu symbolu Q nebo skupině Q odpovídající řetězec, přičemž však jedna nebo několik skupin -CH₂- je nahrazeno skupinou -CO- a/nebo jeden nebo několik atomů vodíku je nahrazeno atomem chloru, bromu, fluoru, skupinou SH nebo hydroxylovou skupinou,

Ar' fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru, zahrnujícího A, F, Cl, Br, J, CN, OA, OH, CF₃, NHCOA a/nebo O-benzylovou skupinu nebo methylendioxyskupinu, kde však nemůže současně znamenat Ind' = Ind, L = Q a Ar' = Ar.

Ve sloučenině obecného vzorce VI znamená L s výhodou skupinu -CO-/CH₂/_n_₂-CO- [jednotlivě skupinu -COCO-, -COCH₂CO-, -CO/CH₂/₂-CO-, -CO-/CH₂/₃-CO-], -/CK₂/n-l~^C0~ [j^ednotlivě skupinu -CH₂-CO-, -CH₂CH₂-CO, -/CH₂/₃-CO nebo -/CH₂/₄-CO-J, dále například skupinu -CO-CH₂CH₂-, -CO-/CH₂/₃-, -CH₂-CO-CH₂CH₂-, -ch₂ch₂-co-ch₂-, -co-/ch₂/₄-, -ch₂-co-/ch₂/₃-, -ch₂ch₂-co-ch₂ch₂nebo -/CH₂/₃-CO-CH₂-.

-9CZ 281566 B6

Sloučeniny obecného vzorce VI jsou připravítelné například reakcí 4-Ar'-piperazinu se sloučeninou obecného vzorce VII

Ind' - L - X¹ (VII), kde Ar', Ind', L a X¹ mají shora uvedený význam, za podmínek, které, jak shora uvedeno, jsou vhodné pro reakci sloučenin obecného vzorce II a III.

Jestliže se k redukci používá vodíku ve stavu zrodu, může se vytvářet například působením slabých zásad nebo kyselin na kovy. Tak se může například používat směsi zinku s alkalickým louhem nebo směsi železa š kyselinou octovou. Vhodné je také používání sodíku nebo jiného alkalického kovu s alkoholem, jako s ethanolem, isopropanolem, butanolem, amylalkoholem nebo isoamylalkoholem, nebo s fenolem. Může se také používat slitiny hliníku a niklu v alkalickovodném roztoku, popřípadě za přísady ethanolu. Vhodný je také sodný nebo hlinitý amalgam ve vodněalkoholickém nebo ve vodném roztoku pro přípravu vodíku ve stavu zrodu. Reakce se také může provádět v heterogenní fázi, přičemž se účelně používá vodné nebo benzenové, nebo toluenové fáze.

Jakožto redukční prostředek jsou dále obzvláště vhodné kovové hydridy, jako je lithiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, diisobutylaluminiumhydrid nebo NaAl/OCH₂CH₂OCH₃/₂H₂, jakož také diboran, popřípadě za přísady katalyzátorů, jako je fluorid boritý, chlorid hlinitý nebo bromid lithný. Jakožto rozpouštědla se pro tento účel obzvláště hodí ethery, jako je diethylether, di-n-butylether, tetrahydrofuran, dioxan, diglym nebo 1,2-dimethoxyethan, jakož také uhlovodíky, jako benzen. Pro redukci natriumborhydridem jsou jakožto rozpouštědla obzvláště vhodné alkoholy, jako methanol, ethanol, dále voda a vodné alkoholy. Při těchto způsobech se redukce provádí při teplotě -80 až +150 °C, zvláště při teplotě přibližně 0 až přibližně 100 ’C.

Obzvláště výhodně se redukují skupiny -CO- v amidech kyselin /například obecného vzorce VI, kde L znamená skupinu -/CH₂/_n..j_-CO/ lithiumaluminiumhydridera v tetrahydrofuranu při teplotě přibližně 0 až 66 ’C na skupiny -CH₂· Přitom se mohou současně redukčně odštěpit arylsulfonylové chránící skupiny na indolovém kruhu. N-Benzylové skupiny se mohou redukčně odštěpit sodíkem v kapalném amoniaku.

Je také možné redukovat jednu nebo několik karbonylových skupin způsobem podle Wolff-Kishnera na skupiny -CH₂, například zpracováním vodným hydrazinem v absolutním ethanolu za tlaku a při teplotě přibližně 150 až 250 °C. Jakožto katalyzátoru se s výhodou používá natriumalkoholátu. Redukce se také může obměnit způsobem podle Huang-Minlona, přičemž se reakce s hydrazinhydrátem provádí ve vysokovroucím s vodou mísitelném rozpouštědle, jako je diethylenglykol nebo triethylenglykol, v přítomnosti alkálie, jako je hydroxid sodný. Reakční směs se zpravidla vaří po dobu 3 až 4 hodin. Pak se voda oddestiluje a vytvořený hydrazon se rozloží při teplotě až přibližné 200 ’C. Wolff-Kishnerova redukce se také může provádět při teplotě místnosti v dimethylsulfoxidu s hydrazinem.

-10CZ 281566 B6

Nadto je možné provádět určité redukce za použití plynného vodíku za katalytického působení přechodových kovů, jako je například Raneyův nikl, nebo palladia. Tímto způsobem se může nahradit například atom chloru, bromu nebo jodu nebo skupina SH, v určitých případech také hydroxylové skupiny, vodíkem. Rovněž se mohou nitroskupiny katalytickou hydrogenací se systémem palladium/vodík v methanolu převést na NH₂ skupiny.

Sloučeniny, které jinak odpovídají obecnému vzorci I, avšak místo jednoho nebo několika atomů vodíku mají jednu nebo několik solvolyzovatelných skupin, se mohou převádět na sloučeniny obecného vzorce I solvolýzou, obzvláště hydrolýzou.

Výchozí látky pro solvolýzu se získají například reakcí sloučenin obecného vzorce lila se sloučeninami, které odpovídají obecnému vzorci II /X¹ = X/, avšak místo jednoho nebo několika atomů vodíku mají jednu nebo několik solvolyzovatelných skupin. Tak se mohou obzvláště 1-acylindolové deriváty /odpovídající obecnému vzorci I, avšak obsahující v poloze 1 skupiny Ind acylovou skupinu, s výhodou alkanoylovou, alkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinu vždy s až 10 atomy uhlíku, jako je skupina methansulfonylová, benzensulfonylová nebo p-toluensulfonylová/ hydrolyzovat na odpovídající v poloze 1 indolového kruhu nesubstituované indolové deriváty, například v kyselém nebo lépe v neutrálním nebo v alkalickém prostředí při teplotě 0 až 200 ’C. Jakožto zásad se účelné používá hydroxidu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo uhličitanu sodného nebo draselného, nebo amoniaku. Jakožto rozpouštědla se s výhodou používá vody; nižších alkoholů, jako je methanol nebo ethanol; etherů, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan; sulfonů, jako je tetramethylensulfon; nebo jejich směsí, obzvláště směsí, obsahujících vodu. K hydrolýze může docházet již při zpracování pouhou vodou, zvláště za teploty varu.

Kromě toho se mohou sloučeniny obecného vzorce I o sobě známými způsoby převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ind indol-3-ylovou skupinu, substituovanou skupinou CO-R¹, se mohou získat derivatizací odpovídajících karboxyindol-3-ylových sloučenin. Například se mohou kyseliny nebo jejich reaktivní deriváty, jako například jejich halogenidy nebo anhydridy, esterifikovat alkoholy nebo alkoholáty za použití o sobě známých způsobů nebo jejich variant. Dále je možné amidovat kyseliny, halogenidy kyselin, anhydridy nebo estery primárními nebo sekundárními alifatickými nebo cyklickými aminy. Výhodná je reakce volné karboxylové kyseliny s aminem za podmínek peptidové syntézy. Tato reakce se daří s výhodou v přítomnosti dehydratizačních prostředků, například karbodiimidu, jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo N-/3-dimethylaminopropyl/-N-ethylkarbodiimid, dále anhydridu propanfosfonové kyseliny /viz Angew. Chem. 92., str. 129 /1980//, difenylfosforylazidu nebo 2-ethoxy-N-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolinu, v inertním rozpouštědle, jako je například halogenovaný uhlovodík, jako dichlormethan, etheru, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidu, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid, nitrilu, jako je acetonitril, při teplotě -10 až 40 ’C, s výhodou 0 až 30 °C. Místo kyseliny nebo amidu se mohou používat také reaktivní deri

-11CZ 281566 B6 váty těchto látek při uvedené reakci, například se může používat látek, ve kterých jsou reaktivní skupiny přechodně blokovány. Kyselin se může používat také ve formě jejich aktivovaných esterů, které se účelné vytvářejí in šitu, například přísadou 1-hydroxybenztriazolu nebo N-hydroxysukcinimidu.

Kromě toho se mohou kyanoskupinou substituované indol-3-ylové skupiny hydrolyzovat na karboxy-indol-3-ylové nebo karbamidoindol-3-ylové skupiny.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou dále obměnou skupiny Ar převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I.

Ether obecného vzorce I, ve kterém je zbytek Ar jednou nebo dvakrát substituován O-alkylovou skupinou, se může štěpit, přičemž vznikají odpovídající hydroxyderiváty. Například se ethery mohou štěpit zpracováním dimethylsulfidbortribromidovým komplexem, například v toluenu, v etherech, jako je tetrahydrofuran, nebo v dimethylsulfoxidu, nebo tavením s pyridinhydrohalogenidy nebo s anilinhydrohalogenidy, s výhodou s pyridinhydrochloridem při teplotě přibližně 150 až 250 °C.

Skupiny Ar se mohou, pokud mají být vyloučeny vedlejší reakce indolového systému, za podmínek Friedel-Craftsovy reakce chlorovat, brómovat nebo alkylovat, přičemž se nechává reagovat odpovídající halogen nebo alkylchlorid, popřípadě alkylbromid za katalytického působení Lewisovy kyseliny, jako například chloridu hlinitého, bromidu železitého nebo železa, při teplotě 30 až 150 'C, s výhodou 50 až 150 “C v inertním rozpouštědle, jako jsou například uhlovodíky, tetrahydrofuran nebo tetrachlormethan, s derivatizovanou sloučeninou obecného vzorce I.

se při syntéze získají obecně se jednotlivé racemáty mohou překrystalovánim z inertního mohou popřípadě o sobě známými své optické antipody.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít několik center asymetrie. Při své přípravě se proto mohou získat jakožto racemáty, pokud se použije opticky aktivních výchozích látek, také v opticky aktivní formě. Pokud mají sloučeniny podle vynálezu dvě nebo několik center asymetrie, pak jako směsi racemátú, ze kterých izolovat v čisté formě například rozpouštědla. Získané racemáty se způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na

S výhodou se vytvářejí z racemátú reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem diastereomery. Jakožto dělicí činidla jsou vhodné například opticky aktivní kyseliny, jako jsou D- a L- formy kyseliny vinné, dibenzoylvinné, diacetylvinné, kafrsulfonové, mandlové, jablečné nebo máselné. Různé formy diastereomerů se mohou o sobě známým způsobem, například frakcionovanou krystalizací, dělit a opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I se mohou o sobě známým způsobem uvolňovat z diastereomerů.

Získaná zásada obecného vzorce I se může působením kyseliny převádět na svoji adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci jsou vhodné kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Tak se může používat anorganických kyselin, jako je například kyselina sírová, halogenovodíková, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, dále kyselina fosforečná, jako ortofosforečná, dále kyselina dusičná, sulfaminová; dále kyseliny organické, a to alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické

-12CZ 281566 B6 jednosytné nebo několikasytné kyseliny karboxylové, sulfonové nebo sírové, jako je například kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová.

Volné zásady obecného vzorce I se mohou popřípadě uvolňovat ze svých solí zpracováním silnými zásadami, jako je hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný, pokud nejsou žádné další kyselé skupiny v molekule. V případě, kdy sloučeniny obecného vzorce I mají volné kyselinové skupiny, mohou se zpracováním zásadami rovněž převádět na soli. Jakožto zásady jsou pro tento účel vhodné hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, nebo organické zásady ve formě primárních, sekundárních nebo terciárních aminů.

Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí k výrobě farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou mísit s alespoň jedním nosičem nebo s pomocnou látkou, popřípadě ještě s jednou nebo několika jinými účinnými látkami a zpracovávat na vhodnou dávkovači formu.

Předmětem vynálezu jsou dále prostředky, zvláště farmaceutické prostředky, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl. Těchto prostředků se může používat v humánní i veterinálni medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu organické a anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální /například orální/, parenterální nebo topické podávání a nereagují se sloučeninou obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylenglykoly, želatina, uhlohydráty, jako laktóza a škrob, stearát hořečnatý, mastek, vazelína. K enterálnímu podávání jsou vhodné zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy, kapky nebo čípky, k parenterálnímu podání roztoky, s výhodou olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické podání masti, krémy a pudry. Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou také lyofilizovat a získané lyofilizáty se mohou používat například pro výrobu prostředků pro vstřikování.

Uvedené farmaceutické prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné prostředky, jako jsou kluzné prostředky, prostředky konzervační, stabilizační a/nebo smáčedla, emulgátory a soli pro ovlivňování osmotického tlaku, dále pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě mohou obsahovat alespoň jednu jinou účinnou látku, například jeden nebo několik vitaminů.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli se mohou používat k terapeutickému ošetřování lidí a zvířat a k potírání nemocí. Hodí se k ošetřování nemocí centrálního nervového systému, jako stavů napětí, depresí a/nebo psychóz a vedlejších příznaků při ošetřováni vysokého krevního tlaku /například použitím v a-methyldopa/. Dále se sloučenin obecného vzorce I může používat v endokrinologii a gynekologii, například

-13CZ 281566 B6 k terapii akromegalie, hypogonadismu, sekundární amenorrhoe, premenstruačního syndromu, nežádoucí puerperalerní laktace, dále k profylaxi a terapii mozkových poruch /například migrény/, a zvláště v geriatrii, podobné jako určitých ergot-alkaloidů a k potírání následků mozkových infarktových příhod /Apoplexia cerebri/, jako je mozková mrtvice a mozková ischemie.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se podávají obdobné jako obchodní prostředky /například bromcriptin, dihydroergocornin/, s výhodou v dávce přibližně 0,2 až 500 mg, zvláště 0,2 až 50 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou 0,001 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Nižší dávkování /přibližně 0,2 až 1 mg na dávkovači jednotku; přibližně 0,001 až 0,005 mg/kg tělesné hmotnosti/ přicházejí v úvahu zvláště v případě migrény; pro ostatní indikace je výhodné dávkování 10 až 50 mg na dávkovači jednotku. Určitá dávka pro každého ošetřovaného jedince závisí na různých faktorech, například na účinnosti určité používané sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, obecném zdravotním stavu, pohlaví, na chuti, na způsobu podání a na chvíli podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léků, na závažnosti onemocnění, pro které se léčiva užívá. Výhodné je orální podání.

V náledujících příkladech znamená výraz obvyklé zpracováni: popřípadě se přidává voda, extrahuje se dichlormethanem, oddělí se, organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se, odpaří se a čistí se chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. Teploty se uvádějí ve *C. Hodnoty Rf získány chromatografií v tenké vrstvě na silikagelu. Následující příklady vynález objasňují, nijak jej však neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Míchá se roztok 2,6 g 3-/4-chlorbutyl/-5-indolylmočoviny [připravené reakci 5-nitroindolu se 4-chlorbutyrylchloridem za vzniku 3-/4-chlorbutyryl/-5-nitroindolu, redukcí s diboranem na

3-/4-chlorbutyl/-5-nitroindol, hydrogenací na 3-/4-chlorbutyl/-5-aminoindol a reakcí s KCNO] a 16,3 g 1-fenylpiperazinu /A/ ve 200 ml acetonitrilu po dobu 12 hodin při teplotě 20 ’C, zpracuje se obvyklým způsobem a tak se získá 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]-5-indolylmočovina ve formě hydrochloridu, o teplotě tání 207 °C /za rozkladu/.

Obdobně se získá z 3-/4-chlorbutyl/-5-kyanindolu a A 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]-5-kyanindol, hydrochlorid o teplotě tání 225 až 227 °C, z 3-/4-brombutyl/indol-5-karboxylové kyseliny ve formě amidu a A amid 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, hydrát, hydrochlorid, Rf 0,45 /dichlormethan : methanol 20 : 1/, z 3-/4-chlorbutyl/-5-hydroxymethylindolu a A 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]-5-hydroxymethylindol o teplotě tání 157 až 158 ’C,

-14CZ 281566 B6 z methylesteru 3-/4-brombutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a A

3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylová kyselina ve formě methylesteru o teplotě tání 126 až 128 C, z 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a A 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylová kyselina, ve formě hydrochloridu, o teplotě tání 305 až 307 C, z morfolidu 3-/4-brombutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a A morfolid 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, z piperidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a A piperidid 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, z 4-piperidinopiperidu 3-/4-brombutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a A 4-piperidinopiperidid 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, z 4-morfolinopiperididu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a A 4-morfolinopiperidid 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, z 4-p-chlorfenylpiperididu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a A” 4-p-chlorfenylpiperidid 3-[4-/4-fenylpiperazino/ /butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, z 4-N,N-dimethylaminopiperidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a A 4-N,N-dimethylaminopiperidid 3-[4-/4-fenylpiperaz ino/buty1]indo1-5-karboxylové kyše1iny, z p-fluoranilidu 3-/4-brombutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a A p-fluoranilid 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, z N-benzylamidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a A” N-benzylamid 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxy lové kyše1iny, z pyrrolididu 3-/4-brombutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a A pyrrolidid 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, z 4-methylpiperazidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a A 4-methylpiperazid 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]indol -5-karboxylové kyseliny, z 4-N-/2-acetoxyethyl/amidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a A 4-N-/2-acetoxyethyl/amid 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl ] indol-5-karboxylové kyseliny.

Příklad 2

Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí methylesteru

3-/4-brombutyl/indol-5-karboxylové kyseliny s l-/o-methoxyfenyl/piperazinem /B/ methylester 3-[4-/4-o-methoxyfenylpiperazino/

-15CZ 281566 B6 butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, hydrát, hydrochlorid, o teplotě tání 195 až 196 'C.

Obdobně se získá z 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a B 3-[4-/4-o-niethoxyf enylpiperazino/butyl ] indol-5-karboxylová kyselina, dihydrát, hydrochlorid, teplota tání 202 až 204 ”C, z amidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a B amid

3-[4-/4-o-methoxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, hydrát, hydrochlorid, teplota tání 157 ’C, z - 3-/4-chlorbutyl/indolylmočoviny a B 3-[4-/4-o-methoxyfenylpiperazino/butyl ] indol-5-indolylmočovina , hydrochlorid, teplota tání 130 “C /za rozkladu/, z morfolidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a B morfolid 3-[4-/4-o-methoxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, z anilidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a B” anilid 3-[4-/4-o-methoxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, z 3-/4-brombutyl/-5-kyanindolu a B 3-[4-/4-o-methoxyfenylpiperazino/butyl ]-5-kyanindol, z N-methylpiperazidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a 1-fenylpiperazinu N-metylpiperazid 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl ]indol-5-karboxylové kyseliny, z N-p-methoxyfenylpiperazidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a 1-fenylpiperazinu N-p-methoxyfenylpiperazid 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, z 3-keto-piperazidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a 1-fenylpiperazinu 3-keto-piperazid 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, z N-2-pyrimidinylpiperazidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a 1-fenylpiperazinu N-2-pyrimidinylpiperazid 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, z n-formylpiperazidu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a 1-fenylpiperazinu N-formylpiperazid 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl ]indol-5-karboxylové kyseliny, z 4-ethoxykarbonylpiperididu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a 1-fenylpiperazinu 4-ethoxykarbonylpiperidid 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, z 1,2,3,6-tetrahydropyrididu 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a 1-fenylpiperazinu 1,2,3,6-tetrahydropyridid 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny.

-16CZ 281566 B6

Příklad 3

Směs 2,87 g 3-/4-aminobutyl/5-indolylmočoviny/připravitelné z 5-indolylmočoviny přes 3-/4-chlorbutyryl/-5-indolylmočovinu, 3-/4-chlorbutyl/-5-indolylmočovinu a 3-/4-ftalimidobutyl/-5-indolylmočovinu/ a jednoho ekvivalentu N,N-bis-/2-chlorethyl/-o-kyananilinu /C/ ve 40 ml acetonu a 40 ml vody se vaří po dobu 24 hodin a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se -[4-/4-o-kyanfenylpiperazino/butyl]-5-indolylmočovina, hydrochlorid, o teplotě tání 164 až 166 °C.

Obdobným způsobem se získá z 3-/4-aminobutyl/“5-kyanindolu a N,N-bis-/2-chloretyl/p-methoxyanilinu 3-[4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl]-5-kyanindol, hydrochlorid, teplota tání 207 ’C /za rozkladu/, z 3-/4-aminobutyl/-5-kyanindolu a C 3-[4-/4-o-kyanfenylpiperazino/butyl ] -5-kyanindol , z amidu 3-/4-aminobutyl/indol-5-karboxylové kyseliny a N,N-bis-« -/2-chlorethyl/-p-methoxyanilinu amid 3-[4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl ]indol-5-karboxylově kyseliny, hydrochlorid, teplota tání 217 ’C /za rozkladu/.

Příklad 4

Roztok 3,5 g 3-[4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl]-5-aminoindolu [D, připravítelného redukcí odpovídajícího 5-nitroindolu] ve 35 ml tetrahydrofuranu se smíchá s roztokem 0,9 g acetylchloridu v 10 ml tetrahydrofuranu, míchá se dvě hodiny při teplotě 50 °C, odpaří se a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se 3-[4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl]-5-acetamidoindol, hydrochlorid, teplota tání 240 'C /za rozkladu/.

Obdobným způsobem se získá z methansulfonylchloridu a D 3-[4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl]-5-methansulfonylaminoindol, hydrochlorid, teplota tání 208 ’C /za rozkladu/, z Ν,Ν-dimethylkarbamoylchloridu a D 3-[4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl]-5-N,N-dimethylureidoindol, hydrochlorid, teplota tání 187 ’C /za rozkladu/, z Ν,Ν-diethylkarbamoylchloridu a D 3-[4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl ]-5-N,N-diethylureidoindol, hydrochlorid, teplota táni 145 ’C /za rozkladu/, z benzoylchloridu a D 3-[4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl]-5-benzamidoindol.

Přiklad 5

Roztok 3,74 g 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny v 500 ml dimethylformamidu se smísí s 1,01 g N-methylmorfolinu. Za míchání se přidá roztok 1 ekvivalentu terc.-butylaminu v 5 ml dimethylformamidu, 1,35 g 1-hydroxybenz

-17CZ 281566 B6 triazolu a roztok 1,92 g N-/3-dimethylaminopropyl/-N'-ethylkarbodiimidhydrochloridu ve 20 ml dimethylformamidu. Míchá se po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C a filtrát se odpaří. Po obvyklém zpracování se získá N-terc.-butylamid 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny.

Obdobným způsobem se získá z 3-(4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny a terč.-butylaminu N-terc.-butylamid 3-[4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, z 3-[4-/4-methoxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny a morfolinu morfolid 3-[4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl ]indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 112 až 116 °C, z 3-[4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny a 4-piperidinopiperidinu 4-piperidinopiperidid 3-(4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, hydrát, teplota tání 116 až 124 ’C, z 3-[4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny a 2,6-dimethylmorfolinu 2,6-dimethylmorfolid 3-[4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, hydrát, teplota tání 115 až 120 °C.

Příklad 6

Směs 4,05 g 3-[4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl]-5-kyanindolu, 3,5 g pyridinhydrochloridu a 80 ml pyridinu se vaří po dobu tří hodin. Ochladí se, odpaří se a zpracuje se obvyklým způsobem, tak se získá 3-[4-/4-p-hydroxyfenylpiperazino/butyl]-5-kyanindol.

Příklad 7

Suspenze 3,75 g 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]-5-nitroindolu ve 45 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 30 ml ethanolu se smísí za míchání s 9,3 g chloridu cínatého a pak se vaří po dobu půl hodiny. Nalije se na led, zpracuje se obvyklým způsobem a tak se získá 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]-5-aminoindol, Rf = 0,45 /dichlormethan : methanol 20 : 1 /.

Obdobným způsobem se získá z 3-[4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl]-5-nitroindolu redukcí

3-[4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl]-5-aminoindol.

Příklad 8

Směs 30,6 g 3-[4-/4-m-methoxyfenylpiperazino/butyl]-5-kyanindolu, 27,1 g hydroxidu sodného, 520 ml vody a 420 ml diethylenglykolmonoethyletheru se míchá tři hodiny při teplotě lázně 140 “C. Ochladí se a zpracuje se obvyklým způsobem. Tak se získá

3-[4-/4-m-methoxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylová kyselina ve formě amidu.

-18CZ 281566 B6

Obdobně se parciální hydrolýzou odpovídajícího nitrilu získá amid 3-[4-/4-o-methoxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, amid 3— [4—/4-fenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, amid 3-[4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 217 ^eC /za rozkladu/, amid 3- [4-/4-fluorfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, amid 3-[4-/4-m-fluorfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny , amid 3-[4—/4-p—fluorfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny a amid 3—[4-/4-p-trifluormethylfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny.

Přiklad 9

Podobně jako podle příkladu 8 se získá 16 hodinovým varem a následným obvyklým zpracováním z 3-[4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl ]-5-kyanindolu 3-[4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl]indolkarboxylová kyselina, dihydrát, hydrochlorid, teplota tání 268 až 270 ’C /za rozkladu/.

Obdobným způsobem se získá z 3-[4-/4-m-methoxyfenylpiperazino/butyl]-5-kyanindolu

3-[4-/4-m-methoxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylová kyselina, teplota tání 146 až 148 °C, z 3-[4-/4-o-fluorfenylpiperazino/butyl]-5-kyanindolu

3-[4-/4-o-fluorfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylová kyselina, teplota táni 281 až 283 ’C /za rozkladu/, z 3-[4-/4-m-fluorfenylpiperazino/butyl]-5-kyanindolu

3—[4-/4-m-fluorfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylová kyselina, z 3-[4-/4-p-fluorfenylpiperazino/butyl]-5-kyanindolu

3-[4-/4-p-fluorfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylová kyselina, teplota táni 264 až 266 °C /za rozkladu/, z 3-[4-/4-o-methylfenylpiperazino/butyl]-5-kyanindolu

3-[4-/4-o-methylfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylová kyselina , z 3-[4-/4-m-methylfenylpiperazino/butyl]-5-kyanindolu

3-[4-/4-m-methylfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylová kyselina , z 3-[4-/4-p-methylfenylpiperazino/butyl]-5-kyanindolu

3-[4-/4-p-methylfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylová kyselina,

-19CZ 281566 B6 z 3- [4-/4-o-trifluormethylfenylpiperazino/butyl]-5-kyanindolu

3-[4-/4-o-trifluormethylfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylová kyselina, z 3-[4-/4-m-trifluormethylfenylpiperazino/butyl]-5-kyanindolu

3-[4-/4-m-trifluormethylfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylová kyselina, teplota tání 217 až 219 ’C, z 3-[4-/4-p-trifluormethylfenylpiperazino/butyl]-5-kyanindolu

3-[4-/4-p-trifluormethylfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylová kyselina, z 3-[4-/4-/2,4-diméthoxyfenyl/piperazino/butyl]-5-kyanindolu

3-[4-/4-/2,4-dimethoxyfenyl/piperazino/butyl]indol-5-karboxylová kyselina, teplota tání 257 až 258 °C, z 3-[4-/4-/2,4-difluorfenyl/piperazino/butyl]-5-kyanindolu

3-[4-/4-/2,4-difluorfenyl/piperazino/butyl]indol-5-karboxylová kyselina.

Příklad 10

Do suspenze 0,6 g lithiumaluminiumhydridu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přikape za míchání v prostředí dusíku a při teplotě 20 °C roztok 4,3 g 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]indo-5-karboxylové kyseliny ve formě methylesteru ve 40 ml tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C, rozloží se zředěným sodným louhem, zfiltruje se, filtrát se zpracuje obvyklým způsobem a tak se získá 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]-5-hydroxymethylindol o teplotě tání 157 až 158 °C.

Podobným způsobem se získá z methylesteru 3-[4-4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny 3-[4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl]-5-hydroxymethylindol, teplota táni 162 až 164 C.

Příklad 11

Do vroucího roztoku 4 g 3-[4-/4-m-methoxyfenylpiperazino/butyl ] indol-5-karboxylové kyseliny v 50 ml absolutního methanolu se zavádí po dobu dvou hodin plynný chlorovodík. Pak se vaří po dobu další hodiny, zpracuje se obvyklým způsobem a tak se získá methylester 3-[4-/4-m-methoxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny o teplotě tání 176 až 177 C.

Obdobným způsobem se esterifikací methanolem získá z 3-[4-/4-o-methoxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny methylester 3-[4-/4-o-methoxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, z 3-[4/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny methylester 3 - [4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 236 až 238 ’C /za rozkladu/,

-20CZ 281566 B6 z 3— [4-/4-o-fluorfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny methylester 3-[4-/4-o-fluorfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 214 až 217 ’C, z 3-[4-/4-m-fluorfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny methylester 3-[4-/4-m-fluorfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, z 3-[4-/4-p-fluorfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny methylester 3-[4-/4-p-fluorfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 121 až 124 ’C, z 3-[4-/4-p-trifluormethylfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny methylester 3-[4-/4-p-trifluormethylfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, z 3-[4-/4-m-trifluormethylfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny methylester 3-[4-/4-m-trifluormethylfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 142 až 144 °C, z 3-[4-/4-m-methylfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny methylester 3-[4-/4-m-methylfenylpiperaz ino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 158 až 162 ’C, z 3-[4-/4-o-kyanfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny methylester 3-[4-/4-o-kyanfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 230 až 232 ’C, z 3-[4-/4-p-kyanfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny methylester 3-[4-/4-p-kyanfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, z 3-[4-/4-m-kyanfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny methylester 3-[4-/4-m-kyanfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, z 3-[4-/4-/2,4-dimethoxyfenyl/piperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny methylester

3-[4-/4-/2,4-dimethoxyfenyl/piperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 190 až 192 ^OC.

Příklad 12

Vaří se 4,8 g methylesteru 3-[4-/4-o-methoxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny pul hodiny s 20 ml vody a 100 ml 2n ethanolického roztoku hydroxidu draselného, zpracuje se

-21CZ 281566 B6 obvyklým způsobem a tak se získá 3-[4-/4-o-methoxyfenylpiperazino /butyl]indol-5-karboxylová kyselina.

Příklad 13

Podobně jako podle příkladu 1 se reakcí 17,8 g 3-/4-chlorbutyl/-5-indolylmočoviny s ekvivalentem l-/o-kyanfenyl/piperazinu získá 3-[4-/4-o-kyanfenylpiperazino/butyl]-5-indolylmočovina o teplotě tání 220 až 222 ’C.

Příklad 14

Podobně jako podle příkladu 1 se reakcí 9,6 g 3-/4-chlorbutyl/-5-indolylmočoviny s jedním ekvivalentem l-/p-methoxyfenyl/pipera z inu získá 3-[4-/4-p-methoxyfenyl/pipera z ino/buty1]-5-indolylmočovina o teplotě tání 225 ’C /za rozkladu/.

Příklad 15

Míchá se roztok 10,8 g 3-[4-/N,N-bis-/2-chlorethyl/amino/butyl]-5-kyanindolu /E/ [připravitelného reakci 3-/4-chlorbutyl/-5-kyanindolu s N,N-bis-/2-chlorethyl/aminem] a jednoho ekvivalentu p-methoxyanilinu ve 20 ml acetonitrilu po dobu 12 hodin při teplotě místnosti, zpracuje se obvyklým způsobem a tak se získá 3-[4-/4-p-methoxyfenylpiperazino/butyl]indol o teplotě tání 207 °C /za rozkladu/.

Obdobným způsobem se získá reakcí

E s o-methoxyanilínem

3-[4-/4-o-methoxyfenylpiperazino/butyl]-5-kyanindol,

E s 2,4-dimethylanilinem

3-[4-/4-/2,4-dimethylfenyl/piperazino/butyl]-5-kyanindol,

E s p-fluoranilinem

3-[4-/4-p-fluorfenylpiperazino/butyl]-5-kyanindol,

E s o-fluoranilinem

3-[4-/4-o-fluorfenylpiperazino/butyl]-5-kyanindol,

E s m-methoxyanilínem

3-[4-/4-m-methoxyfenylpiperazino/butyl]-5-kyanindol,

E s p-trifluormethylanilinem

3-[4-/4-p-trifluormethylfenylpiperazino/butyl]-5-kyanindol,

E s 2,4-dimethoxyanilinem

3-[4-/4-/2,4-dimethoxyfenyl/piperazino/butyl]-5-kyanindol.

Přiklad 16

Smés 4 g 3-[4-/4-o-methoxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, 3,2 g pyridinhydrochloridu a 80 ml pyridinu se vaří tři hodiny. Ochladí se, odpaří se a zpracuje se obvyklým

-22CZ 281566 B6 způsobem, čímž se získá 3-[4/4-p-hydroxyfenylpiperazino/butyl]indol- 5-karboxylová kyselina.

Obdobně se získá z 3-[4/4-/2,4-dimethoxyfenol/piperazino/butyl]-5-kyanindolu

3-[4/4-/2,4-dihydroxyfenyl/piperazino/butyl]-5-kyanindol.

Příklad 17

Vaří se 4,6 g l-benzosulfonyl-3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl] -5-indolylmočoviny [připravítelná z l-benzensulfonyl-3-/4-chlorbutyl/-5-indolylmočoviny a 1-fenylpiperazinu] s 1,5 g hydroxidu draselného ve vodném ethanolovém roztoku po dobu 16 hodin, zpracuje se obvyklým způsobem a tak se získá 3-[4-/4-fenylpiperazino/ butyl]-5-indolylmočovina, hydrochlorid, o teplotě tání 207 “C /za rozkladu/.

Příklad 18

2,4 g 3-[4-/4-p-benzyloxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny ve formě amidu ve 30 ml toluenu se rozpustí a při teplotě místnosti se zpracovává po dobu jedné hodiny plynným vodíkem /za tlaku 0,1 MPa/ za katalytického působení 200 mg palladia na uhlí /obsah palladia 1 %/. Pak se reakční smés zflitru je a obvyklým způsobem se získá 3-[4-/4-p-hydroxyfenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylová kyselina ve formě amidu.

Příklad 19

Podobné jako podle příkladu 1 se získá reakcí l-/4-methoxyfenyl/piperazinu s 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylovou kyselinou ve formě 4-/p-methoxyfenyl/piperazidu

4-/p-methoxyfenyl/piperazid 3-[4-/4-/4-methoxyfenyl/piperazino/butyl ] indol-5-karboxylová kyselina, teplota táni 146 až 148 C, s 4-methylpiperazidem 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny

4-methylpiperazid 3-[4-/4-/4-methoxyfenyl/piperazino/butyl]indol-5-karboxylová kyselina, teplota tání 92 až 94 °C, s N-/4-methylpyridin/amidem 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny

N-/4-methylpyridin/amid 3-[4-/4-/4-methoxyfenyl/piperazino/butyl ] indol-5-karboxylová kyselina, teplota tání 180 až 182 ’C, s 3-oxopiperazidem 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny

3- oxopiperazid 3 -[4-/4-/4-methoxyfenyl/piperazino/butyl]-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 162 až 164 ’C, s 4-formylpiperazidem 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny

4- formylpiperazid 3-[4-/4-/4-methoxyfenyl/piperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 159 až 162 ’C,

-23CZ 281566 B6 s N-/2-methoxyethyl/amidem 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny

N-/2-methoxyethyl/amid 3-[4-/4-/4-methoxyfenyl/piperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 187 až 190 °C, s N-/2-piperidinoethyl/amidem 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny

N-/2-piperidinoethyl/amid 3-[4-/4-/4-methoxyfenyl/piperazino/butyl]indol-5-karboxylově kyseliny, teplota táni 219 až 221 “C, s N-/2-pyrrolidinoethyl/amidem 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny

N-/2-pyrrolidinoethyl/amid 3-[4-/4-/4-methoxyfenyl/piperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 180 až 184 ’C, s N-/2-/N,N-diethylamino/ethyl/amidem 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny

N-/2-/N,N-diethylamino/ethyl/amid 3-[4-/4-/4-methoxyfenyl/piperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 221 až 225 ’C, s /4-di-oxoethylen/piperididem 3-/4-chlorbutyl/indol-5-karboxylové kyseliny /4-di-oxoetylen/piperidid 3-[4-/4-/4-methoxyfenyl/piperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 120 až 131 °C.

Příklad 20

Obdobné jako podle příkladu 8 se parciální hydrolýzou odpovídajících nitrilů získá amid 3-[4-/4-/3,4-methylendioxyfenyl/piperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 177 až 179 “C, amid 3-[4-/4-/3,5-dichlor-4-methoxyfenyl/piperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 115 °C, /Z/, amid 3-[4-/4-/4-hydroxyfenyl/piperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 141 “C /Z/, amid 3-[4-/4-/4-acetamidofenyl/piperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, teplota tání 230 C /Z/.

Následující příklady se týkají farmaceutických prostředků, které obsahují aminy obecného vzorce I nebo jejich adiční soli s kyselinami.

Příklad A

Tablety

Směs 1 kg methylesteru 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]indol-5-karboxylové kyseliny, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se o sobě známým způsobem lisuje na tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

-24CZ 281566 B6

Příklad B

Dražé

Podobně jako podle příkladu A se lisují tablety, které se pak o sobě známým způsobem povlékají povlakem, sestávajícím ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad C

Kapsle

Plní se o sobě známým způsobem 2 kg 3-[4-/4-fenylpiperazino/~ butyl]-5-indolylmočoviny do tvrdých želatinových kapslí tak, aby každá kapsle obsahovala 20 mg účinné látky.

Příklad D

Ampulky

Roztok dihydrátu 3-[4-/4-fenylpiperazino/butyl]-5-indolylmočoviny v 60 litrech destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulek, za sterilních podmínek se lyofilizuje a za sterilních podmínek se uzavře. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinné látky.

Obdobně se připravují o sobě známými způsoby tablety, dražé, kapsle a ampulky, které obsahuji jiné účinné látky obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinami.

Pro posouzení schopnosti sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu inhibovat vázáni tritiovaných serotoninových ligandů na hyppocampálních receptorech se používá podobného způsobu, jaký popsal Cossery a kol. /European J. Pharmacol., 140, str. 143 až 155, 1987/. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce /kde se v prvním sloupci uvádí číslo příkladu, ve třetím sloupci teplota tání ve ’C nebo hodnota Rf a v posledním sloupci charakteristika farmakologická IC₅₀ [mmol/1], /zkratka Et je ethyl a Me methyl/ pro sloučeniny obecného vzorce

-25CZ 281566 B6

I	II	III	R	Ar	VI
1	HC1	225-227	-CN	-fenyl	4 x 10^-7
1	HC1	R_f=0,45	-conh₂	-fenyl	1 x 10'¹⁰
1	HC1	207(Z)	-nhconh₂	-fenyl	6 x 10'⁹
2	HC1	157	-conh₂	-2-MeO-fenyl	1 x 10'¹⁰
2	HC1	130(Z)	-nhconh₂	-2-MeO-fenyl	2 x 10⁹
3	HC1	164-166	-nhconh₂	-2-CN-fenyl	5 x 10’⁹
14 -		225(Z)	-nhconh₂	-4-MeO-fenyl	1 x 10‘⁹
3	HC1	207(Z)	-CN	-4-MeO-fenyl	1 x 10⁹
3	HC1	217(Z)	-conh₂	-4-MeO-fenyl	9 x 10'¹¹
4	HC1	187(Z) >	-NHCONMe₂	-4-MeO-fenyl	3 x 10‘⁹
4	HC1	145(Z)	-NHCONEt₂	-4-MeO-fenyl	3 x 10“⁹
5	Hydrát	116-124	CO-l-piperidíno- 4-piperidino	-4-MeO-fenyl	2 x 10’⁷
5	Hydrát	115-120	-CO-3,5-Di-Memorfolino	-4-MeO-fenyl	2 x 10'⁸
5		112-116	-CO-morfolino	-4-MeO-fenyl	3 x 10’⁸
20		177-179’	-conh₂	-3,4-(0CH₂O)-fenyl	4 x 10’¹⁰
19		146-148'	-CO(4-piperazino- (4-MeO-(fenyl))	-4-MeO-fenyl	2 x 10’⁸
19		92-94	-CO-4-Me-piperazino	-4-MeO-fenyl	1 x 10‘⁷
19		120-131	-CO-4-(OCH₂CH₂O)piperidino	-4-MeO-fenyl	1 x 10⁷
19		180-182	-CONH-CH₂-4-pyridinyl	-4-MeO-fenyl	5 x 10'⁹
19		162-164	-C0-3-oxo-piperazino	-4-MeO-fenyl	1 x 10'⁸
19		187-190	-CO-NH-CH₂CH₂OMe	-4-MeO-fenyl	2 x 10‘⁹
19		159-162*	-CO-4-CHO-piperazino	-4-MeO-fenyl	4 x 10‘⁸
20		115(Z)	-conh₂	-3,5-di-Cl-4-OMe-fenyl	7 x 10'¹⁰
19		219-221	-CONH-CH₂CH₂-piperidino	-4-MeO-fenyl	6 x 10‘¹⁰
19		180-184	-conh-ch₂ch₂pyrrolidino	-4-MeO-fenyl	5 x 10’¹⁰
19		221-225	-CONH-CH₂CH₂NEt₂	-4-MeO-fenyl	2 x 10'⁹
20		230(Z)	-conh₂	-4-NHCOMe-fenyl	1 x 10‘¹⁰
20		141(Z)	-conh₂	-4-OH-fenyl	2 x 10¹⁰

-26CZ 281566 B6

Průmyslová využitelnost

Derivát indolu je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro svůj účinek na centrální nervový systém, schopnost snižovat krevní tlak a pro vhodnost k profylaxi a k potírání následků mozkových infarktových příhod, jako mozkové mrtvice a mozková ischemie.

Claims

1. Derivát indolu obecného vzorce I

Ind - Q - N N - Ar (I), kde znamená Ind skupinou CN, CO-R¹, CONR³R⁴ nebo indol-3-ylový zbytek, NHR² substituovaný R¹ NH₂, NHA, NA₂, NHC_nH_2nNA₂, NHC_nH_2nHet nebo NHC_nH_2nOA, R² CO-NH₂, CO-NHA nebo CO-NA₂,

R³ a R⁴ spolu dohromady alkylenovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, přerušenou atomem kyslíku nebo substituovanou skupinou NR⁵, a/nebo O, NA₂, NHCOA, COOA, CONH₂, Ar nebo Het a/nebo může obsahovat přídavnou dvojnou vazbu,

R⁵ H, A, Ar, Het, Ar-CO, COOA, CH₂CONH₂, CH₂CONHA, CH₂CONA₂nebo CHO,

Q £4^3# n 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Het nasycenou nebo nenasycenou pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu s jedním až čtyřmi heteroatomy ze souboru, zahrnujícího dusík, kyslík a síru, kondenzovanou popřípadě s benzenovým jádrem a/nebo jednou nebo dvakrát substituovanou skupinou A, Ar, -O(CH)₂O~ nebo oxoskupinou nebo piperidinoskupinou, a jeho soli.

-27CZ 281566 B6 (I) ,

2. Derivát indolu podle nároku 1 obecného vzorce I

Ind kde znamená

R¹ NH₂, NHA nebo NA₂,

R² CO-NH₂, CO-NHA nebo CO-NA₂,

R³ a R⁴ spolu dohromady alkylenovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, přerušenou atomem kyslíku nebo substituovanou skupinou NR⁵ a/nebo 0, NA₂, NHCOA, COOA, CONH₂, Ar nebo Het a/nebo můžé obsahovat přídavnou dvojnou vazbu,

Q C₄H₈, n 1,2,3,4,5 nebo 6,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Ar fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo s jedním, se dvěma nebo se třemi substítuenty ze souboru, zahrnujícího A, F, Cl, Br, J, CN, OH, OA, NHCOA a/nebo CF₃ a methylendioxyskupinu a

Het nasycenou nebo nenasycenou pétičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu s jedním až čtyřmi heteroatomy ze souboru, zahrnujícího dusík, kyslík a síru, kondenzovanou popřípadě s benzenovým jádrem a/nebo jednou nebo dvakrát substituovanou skupinou A, Ar nebo piperidinoskupinou a jeho soli.

3. Derivát indolu podle nároku 2 obecného vzorce I, kterým je

a) amid kyseliny 3-[4-(4-p-methoxyfenylpiperazino)butyl]indol-5-karboxylové,

b) 3-[4-(4-p-methoxyfenylpiperazino)butyl]indol-5-kyanindol,

c) amid kyseliny 3-[4-(4-o-methoxyfenylpiperazino)butyl]indol-5-karboxylové,

d) amid kyseliny 3-[4-(4-fenylpiperazino)butyl]indol-5-karboxylové.

-28CZ 281566 B6

4. Derivát indolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je

a)' amid kyseliny 3-[4-(3,4-methylendioxyfenylpiperazino)butyl]indol-5-karboxylové.

5. Způsob přípravy derivátu indolu obecného vzorce I podle nároků laž 4, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II

Ind - Q - X¹ (II), kde znamená

X¹ skupinu symbolu X nebo skupinu NH₂ a

X atom chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu nebo reaktivní, funkčně obměněnou hydroxyskupinu, jako alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například methansulfonyloxyskupinu, nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, například benzensulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu, 1- nebo 2-naftalensulfonyloxyskupinu, a Ind a Q má v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

X² - CH₂ - CH₂NAr - CH₂ - CH₂X³ (III), kde znamená

2 2 Ί

X a X , které jsou stejné nebo různé, v případě, že X^x znamená skupinu NH₂, vždy skupinu X a jinak spolu skupinu

NH a

Ar má shora uvedený význam, nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV

Ar - NH₂ (V), kde Ar má shora uvedený význam, nebo se derivát indolu obecného vzorce I, který má však místo jednoho atomu vodíku nebo místo několika atomů vodíku redukovatelnou skupinu nebo redukovatelné skupiny a/nebo jednu nebo několik přídavných vazeb C-C a/nebo C-N, zpracovává redukčním činidlem, nebo se derivát indolu obecného vzorce I, který má však místo jednoho atomu vodíku nebo místo několika atomů vodíku solvolyzovatelnou skupinu nebo solvolyzovatelné skupiny, zpracovává solvolyzačnim činidlem, a/nebo se popřípadě skupina OA za vytváření hydroxyskupiny štěpí a/nebo se skupina aminoskupina převádí na ureidoskupinu

-29CZ 281566 B6 a/nebo se získaná zásada nebo kyselina derivátu indolu obecného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.

6. Farmaceutický prostředek, působící na centrální nervový systém, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát indolu obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky vhodnou sůl.

7. Derivát indolu obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli jako léčivo.