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CN107021937A - 苯并噻唑甲酰胺类化合物及其应用 - Google Patents

苯并噻唑甲酰胺类化合物及其应用 Download PDF

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CN107021937A
CN107021937A CN201710188629.7A CN201710188629A CN107021937A CN 107021937 A CN107021937 A CN 107021937A CN 201710188629 A CN201710188629 A CN 201710188629A CN 107021937 A CN107021937 A CN 107021937A
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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及苯并噻唑甲酰胺类化合物及其应用。苯并噻唑甲酰胺类化合物包括苯并噻唑甲酰胺类化合物的衍生物和药学上适用的盐，其结构通式如下所示：其中R1、R2、Ar如权利要求书和说明书所述。苯并噻唑甲酰胺类化合物以及该类化合物药学上适用的酸加成的盐可以与现有药物合并或单独使用作为表皮上生长因子酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗表皮生长因子受体信号转到失调的相关疾病如小细胞肺癌，鳞癌，腺癌，大细胞癌，结肠直肠癌、乳腺癌，卵巢癌，肾细胞癌。

Description

苯并噻唑甲酰胺类化合物及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及苯并噻唑甲酰胺类化合物及其作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂应用和制备方法。
背景技术
长期以来，属于世界性难题的肿瘤治疗一直是医药研究领域面临的一项重要挑战。近年来，随着肿瘤发病机制的进一步阐明和抗肿瘤作用靶点的不断发现，蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)已经成为效果显著且前景广阔的抗肿瘤药物靶点之一。
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)，是一种同时具有膜外配体受体结合域及细胞内酪氨酸激酶活性域的跨膜蛋白。EGFR家族主要包括四类成员：EGFR/ErbB-1、HER-2/ErbB-2、HER-3/ErbB-3和HER-4/ErbB-4。EGFR广泛分布在哺乳类动物的上皮细胞膜，其基因定位于7号染色体P12-P14区段，是一种由1186个氨基酸所组成的相对分子量约为170kD的跨膜糖蛋白。它包括：由621个氨基酸残基组成的N端胞外区(ECD)，具有配体结合位点，细分为I、II、III、IV四个亚区；由23个氨基酸残基组成的具有α螺旋结构的跨膜区(TM)，其通过一个脯氨酸与胞外区相连；由542个氨基酸残基构成的C端胞内区，具有一个酪氨酸激酶结构域，包含近膜区(JM)、酪氨酸激酶区(TK)、C-末端等三个亚区。
EGFR信号通路包括配体诱导胞外区构象变化、跨膜信号转导、胞内区形成激酶活性与下游信号激活、信号灭活四部分。配体与EGFR结合后形成二聚体，同时结合1个ATP分子，促使胞内域相互作用形成激酶活性，并完成胞内域酪氨酸残基的磷酸化。EGFR二聚体化和磷酸化后，激活下游的信号转导系统并成为亲和位点，与多种参与有丝分裂的信号转导分子发生高亲和作用。这些系统将有丝分裂信号从细胞外传递到细胞内，进而有效调节细胞对外界刺激的反应及细胞增殖、存活、黏附、迁移和分化等。
目前大量的研究表明，人类许多实体肿瘤与EGFR和/或其一级配体中的任一个过度表达或行为失调密切相关。Sebastian等报道了EGFR信号转导与肿瘤的关系，研究结果表明，至少有33％-50％的人类表皮肿瘤与EGFR相关，它是表皮肿瘤治疗的重要靶点。EGFR在多种肿瘤细胞中均存在高表达现象，头颈癌中为90％-95％，子宫颈癌中为90％，乳腺癌中为82％-90％，肾癌中为76％-89％，食道癌中为43％-89％。而在卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤等肿瘤细胞中，EGFR同样呈现高水平表达现象。由于EGFR及其配体在多种肿瘤的发生发展中发挥着重要作用，针对EGFR的抗肿瘤治疗成为近年来肿瘤治疗研究的热点。
目前，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factorreceptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI)主要分为两大类：(1)EGFR单克隆抗体，代表药物有西妥昔单抗、帕尼单抗等；(2)小分子EGFR-TKI，代表药物有吉非替尼、阿法替尼等。
EGFR-TKI类药物，尤其是以吉非替尼和阿法替尼等为代表的小分子EGFR-TKI靶向治疗药物，在人类肿瘤治疗领域应用已经取得了显著成果。然而，该类药物的研制与开发也面临着诸多挑战：由于肿瘤细胞基因突变而造成的耐药问题日益严重；多靶点抑制作用和高选择性抑制作用之间应该寻求平衡；在临床前实验中准确预测化合物毒性、药动学特征等。这些问题亟待科学家去解决，从而提高新药研发效率和避免浪费资源。因此，研制高效低毒、结构新颖的小分子EGFR-TKI具有重大理论意义和实际意义。
本发明所述化合物作为全新结构类型的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，具有结构类型新颖，药效作用与现有药物相当或优于现有药物的特点，可用于治疗或预防与表皮生长因子受体信号转导失调引起的相关疾病如小细胞肺癌，鳞癌，腺癌，大细胞癌，结肠直肠癌、乳腺癌，卵巢癌，肾细胞癌，具有良好的应用价值和开发应用前景。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种如式I所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，并提供了其在制备预防和治疗EGFR信号转导失调相关的疾病的药物中的应用。
其中
R1、R2可以独立地选自H，C1-C4烷基，苄基或取代苄基，取代或未取代的C1-C4烷氧基苯基；或R1、R2与它们相连的氮原子一起组成5-6元芳基或杂环基，所述杂环基除了所连接的氮原子外，还可以含有1-3个N、O或S的杂原子；所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素；
Ar可以独立地选自取代或未取代的5-6元芳基，取代或未取代的C1-C4烷氧基苯基，取代或未取代的苄基，所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素；
本发明优选具有如下结构的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，
R1、R2可以独立地选自H，C1-C4烷基，苄基或取代苄基，取代或未取代的C1-C4烷氧基苯基；或R1、R2与它们相连的氮原子一起组成6元芳基或杂环基，所述杂环基除了所连接的氮原子外，还可以含有1个O原子；所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素；
Ar可以独立地选自取代或未取代的5-6元芳基，取代或未取代的C1-C4烷氧基苯基，取代或未取代的苄基；
本发明优选具有如下结构的化合物及其药学上可接受的盐，
R1、R2可以独立地选自H，C1-C4烷基；或与它们相连的氮原子一起组成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，2-(4-吗啉基)乙基，3-(4-吗啉基)丙基，苄胺基或取代苄胺基，苯胺基或取代苯胺基，或2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺；
Ar可以独立地选自取代或未取代的5-6元芳基，取代或未取代的C1-C4烷氧基苯基，取代或未取代的苄基；
本发明优选具有如下结构的化合物及其药学上可接受的盐，
R1、R2可以独立地选自H，C1-C4烷基；或与它们相连的氮原子一起组成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，2-(4-吗啉基)乙基，3-(4-吗啉基)丙基，苄胺基或取代苄胺基，苯胺基或取代苯胺基，或2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺；
Ar可以独立地自苯基或取代苯基，呋喃基，苄基或取代苄基，苯氧甲基或取代苯氧甲基，或取代氨基烷基。
本发明优选具有如下结构的化合物及其药学上可接受的盐，
R1、R2可以独立地选自H，C1-C4烷基；或与它们相连的氮原子一起组成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，2-(4-吗啉基)乙基，3-(4-吗啉基)丙基，苄胺基，苯胺基，4-氟苯胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基，4-甲氧基苯胺基，或2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺；
Ar可以独立地选自苯基、4-氟苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，2-呋喃基，(2-甲氧基苯氧基)甲基，3,4-二甲氧基苄基，(4-吗啉基)甲基，或2-(4-吗啉基)乙基。
“药物可接受的盐”指保留了式I化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，和氨基酸的盐，例如精氨酸，赖氨酸等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯，溴和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸和醋酸。
“药学上可接受的”如药学上可接受的载体、赋型剂、前体药物等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的患者基本上无毒性。
“药学活性代谢物”指药学上可接受并有效的式I化合物的代谢产物。
本发明也涉及抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的药用组合物，该组合物含有式I化合物或衍生物或其药学上适用的酸加成盐以及药学上适用的载体。
本发明化合物可以通过不同的方法给患者服用，例如以胶囊剂或片剂口服，以无菌溶液剂或混悬剂给药，并且在某些情况下，可以以溶液剂形式静脉注射。可以将本发明的游离碱化合物以其药学上适用的酸加成盐形式进行配制和服用。
具体实施方式
如下反应流程概括了制备本发明化合物的合成步骤。
以下述实例详细叙述本发明。但是，应当明白，本发明不限于具体叙述的下述实例。
实施例1 N-苄基-6-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL01)的合成
步骤A：L-半胱氨酸乙酯盐酸盐的合成
将L-半胱氨酸(24.20g,0.20mol)与乙醇300mL置于500mL茄形瓶中，冰水浴条件下缓慢滴加氯化亚砜(22mL,0.30mol)，滴加完毕后室温条件下继续反应3h，加热回流反应12h。反应液凉至室温，蒸除溶剂得白色粉末36.42g，收率98.1％。
步骤B：S-(2,5-二羟基苯基)半胱氨酸乙酯的合成
将L-半胱氨酸乙酯盐酸盐(22.28g,0.12mol)和甲醇60mL置于1000mL茄形瓶中，搅拌使其溶解。冰水浴条件下滴加对苯醌(6.48g,0.060mol)和甲醇150mL配制的溶液，滴加完毕后室温条件下继续反应3h，蒸除溶剂得产物粗品13.81g，收率89.6％，未经纯化，直接用于下一步反应。
步骤C：6-羟基苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯的合成
将上步制得的S-(2,5-二羟基苯基)半胱氨酸乙酯粗品(13.81g,0.054mol)和异丙醇360mL置于1000mL茄形瓶中，搅拌下依次滴加1M K3Fe(CN)6水溶液300mL和4M NaOH水溶液20mL，滴加完毕后室温条件下继续反应14h。反应液抽滤，滤液以乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后蒸除反应溶剂，所得棕色油状物经硅胶柱层析分离(v(石油醚):v(乙酸乙酯)＝3:1)得到黄色粉末6.41g，收率53.4％,M.p.:176-177℃(lit.:178-180℃)；ESI-MS,m/z:calcd.223.03(M+)；found 224.1([M+H]+),246.1([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.98(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.12(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),4.46(q,J＝7.0Hz,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤D：6-(2-取代胺基-2-氧代乙氧基)苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯的合成
合成通法：将氯乙酰基取代胺0.020mol、6-羟基苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯(2.23g,0.010mol)、无水碳酸钾(13.81g,0.10mol)、碘化钾(0.16g,0.0010mol)及丙酮50mL置于100mL茄形瓶中，加热回流反应16h，反应液趁热滤除碳酸钾，蒸除溶剂得产物粗品，乙醇重结晶。
(1)6-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯的合成
按照合成通法，得到白色固体3.32g，收率98.8％,M.p.:139-140℃；ESI-MS,m/z:calcd.336.11(M+)；found 337.1([M+H]+),359.1([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10(d,J＝9.1Hz,1H),7.72(d,J＝2.5Hz,1H),7.25(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),4.93(s,2H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),3.30(q,J＝7.0Hz,4H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
(2)6-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯的合成
按照合成通法，得到黄色固体3.01g，收率86.5％,M.p.:87-89℃；ESI-MS,m/z:calcd.348.11(M+)；found 349.1([M+H]+),371.1([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.11(d,J＝9.1Hz,1H),7.44(d,J＝2.5Hz,1H),7.22(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),4.79(s,2H),4.53(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(t,J＝5.1Hz,2H),3.54(t,J＝5.1Hz,2H),1.65–1.61(m,6H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H)。
(3)6-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯的合成
按照合成通法，得到黄色固体2.92g，收率83.4％,M.p.:181-183℃；ESI-MS,m/z:calcd.350.09(M+)；found 351.1([M+H]+),373.1([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10(d,J＝9.0Hz,1H),7.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.22(dd,J＝9.1,2.3 Hz,1H),4.64(s,2H),4.57(q,J＝7.0Hz,2H),3.68–3.59(m,8H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H)。
(4)6-(2-苄基-2-氧代乙氧基)苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯的合成
按照合成通法，得到黄色固体3.64g，收率98.4％,M.p.:152-154℃；ESI-MS,m/z:calcd.370.10(M+)；found 371.1([M+H]+),393.1([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14(d,J＝9.1Hz,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.36–7.33(m,5H),7.19(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),4.64(s,2H),4.55–4.54(m,4H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H)。
(5)6-[2-(4-氟苄基)-2-氧代乙氧基]苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯的合成
按照合成通法，得到黄色固体2.81g，收率72.4％,M.p.:141-143℃；ESI-MS,m/z:calcd.388.09(M+)；found 389.1([M+H]+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.15(d,J＝9.1Hz,1H),7.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.27–7.24(m,2H),7.20(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.05–7.02(m,2H),4.65(s,2H),4.56–4.53(m,4H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H)。
(6)6-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基]苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯的合成
按照合成通法，得到黄色固体3.83g，收率89.1％,M.p.:151-152℃；ESI-MS,m/z:calcd.430.12(M+)；found 431.1([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34(d,J＝9.0Hz,1H),6.96(d,J＝2.7Hz,1H),6.91(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),6.91–6.82(m,4H),4.43(s,2H),4.12(t,J＝5.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.75(t,J＝5.4Hz,2H),3.48-3.41(m,2H),1.72(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤E：N-苄基-6-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL01)的合成
将6-(2-取代胺基-2-氧代乙氧基)苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯0.030mol、苄胺(0.96g,0.0090mol)及乙醇20mL置于100mL茄形瓶中，加热回流反应12h，反应液凉至室温并将其倾入250mL水中，搅拌1h，抽滤得黄色固体，经硅胶柱层析分离(v(石油醚):v(乙酸乙酯)＝1:1)得到白色粉末0.64g，收率：53.8％。M.p.:146-148℃；IR:(KBr,cm-1):υ3422.8,3347.7,2932.2,1665.3,1632.0,1523.6,1554.6,1259.9,1213.0,1060.2,1030.6,945.7,827.4,699.0；ESI-MS,m/z:calcd.397.15(M+)；found 398.1([M+H]+),420.1([M+Na]+)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.39–7.35(m,5H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),4.77(s,2H),4.68(d,J＝5.8Hz,2H),3.41(q,J＝7.1Hz,4H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例2：N-苄基-6-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL02)的合成
参照实施例1的合成方法，得到粉色固体0.92g，收率：74.8％。M.p.:198-199℃；IR:(KBr,cm-1):υ3429.8,2921.8,2852.9,1649.8,1521.6,1495.8,1384.4,1249.8,1216.9,1122.7,1085.8,956.0,829.1,730.0,694.4；ESI-MS,m/z:calcd.409.15(M+)；found 410.1([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.5Hz,1H),7.40–7.34(m,5H),7.21(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),4.78(s,2H),4.68(d,J＝6.0Hz,2H),3.59(t,J＝5.1Hz,2H),3.48(t,J＝5.1Hz,2H),1.68–1.55(m,6H)。
实施例3：N-苄基-6-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL03)的合成
参照实施例1的合成方法，得到白色固体0.77g，收率：62.6％。M.p.:186-188℃；IR:(KBr,cm-1):υ3421.4,3277.0,2923.5,2845.7,1666.0,1637.9,1496.5,1436.6,1359.1,1253.8,1210.2,1114.7,1001.5,838.4,827.6,697.5；ESI-MS,m/z:calcd.411.13(M+)；found 412.1([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.3Hz,1H),7.38–7.34(m,5H),7.19(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),4.79(s,2H),4.68(d,J＝6.0Hz,2H),3.67–3.65(m,8H)。
实施例4：N-苄基-6-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL04)的合成
参照实施例1的合成方法，得到白色固体0.81g，收率：55.1％。M.p.:139-141℃；IR:(KBr,cm-1):υ3438.8,2920.5,1651.4,1548.3,1508.0,1384.2,1254.4,1227.3,1124.3,1071.8,1022.1,824.6,735.9,698.6；ESI-MS,m/z:calcd.491.15(M+)；found492.2([M+H]+),514.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.5Hz,1H),7.39–7.35(m,5H),7.17(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),6.89–6.86(m,4H),4.69(d,J＝6.0Hz,2H),4.60(s,2H),4.13(t,J＝5.0Hz,2H),3.82(s,3H),3.78-3.73(m,2H)。
实施例5：6-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-N-(4-氟苄基)-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL05)的合成
参照实施例1的合成方法，得到黄色固体0.59g，收率：47.2％。M.p.:152-153℃；IR:(KBr,cm-1):υ3425.9,3349.2,2935.9,1665.7,1630.7,1511.6,1437.9,1384.3,1259.4,1211.8,1162.2,1059.4,1035.2,947.4,829.1,765.7,645.5；ESI-MS,m/z:calcd.415.14(M+)；found 416.1([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.43(d,J＝1.7Hz,1H),7.35(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.21(dd,J＝9.1,1.8Hz,1H),7.04(t,J＝8.0Hz,2H),4.77(s,2H),4.64(d,J＝5.9Hz,2H),3.42(q,J＝7.2Hz,4H),1.24(t,J＝6.7Hz,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例6：6-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-N-(4-氟苄基)-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL06)的合成
参照实施例1的合成方法，得到白色固体0.84g，收率：65.6％。M.p.:151-153℃；IR:(KBr,cm-1):υ3422.8,3333.9,2919.3,2850.6,1656.0,1508.8,1431.0,1250.9,1215.5,1085.2,1006.0,847.0,825.1,753.5,673.2；ESI-MS,m/z:calcd.427.14(M+)；found 428.1([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.5Hz,1H),7.36(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.21(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.04(t,J＝8.7Hz,2H),4.78(s,2H),4.64(d,J＝6.0Hz,2H),3.59(t,J＝5.0Hz,2H),3.48(t,J＝5.1Hz,2H),1.60–1.55(m,6H)。
实施例7：6-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-N-(4-氟苄基)-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL07)的合成
参照实施例1的合成方法，得到白色固体0.51g，收率：39.5％。M.p.:184-185℃；IR:(KBr,cm-1):υ3422.6,2928.2,2851.6,1671.2,1635.5,1509.9,1440.0,1384.4,1227.2,1206.4,1117.5,1001.0,951.5,825.0,767.0,708.8；ESI-MS,m/z:calcd.429.12(M+)；found 430.1([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(dd,J＝8.5,5.4Hz,2H),7.18(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.03(t,J＝8.6Hz,2H),4.79(s,2H),4.63(d,J＝6.1Hz,2H),3.69–3.60(m,8H)。
实施例8：6-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-N-(4-氟苄基)-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL08)的合成
参照实施例1的合成方法，得到白色固体0.72g，收率：47.1％。M.p.:144-146℃；IR:(KBr,cm-1):υ3422.7,2921.1,1651.1,1509.7,1384.3,1254.8,1225.5,1124.0,1072.0,1024.0,825.6,735.7,699.8；ESI-MS,m/z:calcd.509.14(M+)；found510.1([M+H]+),532.1([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝9.0Hz,1H),7.41(d,J＝2.1Hz,1H),7.36(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.18(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.05(t,J＝8.6Hz,2H),6.91–6.85(m,4H),4.65(d,J＝6.0Hz,2H),4.60(s,2H),4.13(t,J＝4.9Hz,2H),3.82(s,3H),3.78–3.71(m,2H)。
实施例9：6-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-N-(呋喃-2-甲基)-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL09)的合成
参照实施例1的合成方法，得到黄色固体0.41g，收率：35.3％。M.p.:144-146℃；IR:(KBr,cm-1):υ3381.3,2919.1,1677.9,1660.8,1535.7,1490.4,1223.9,1076.7,1010.9,967.0,940.8,837.4,816.4,738.8,618.8；ESI-MS,m/z:calcd.387.13(M+)；found 388.1([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(d,J＝2.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.21(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.36–6.30(m,2H),4.77(s,2H),4.67(d,J＝5.1Hz,2H),3.41(q,J＝7.1Hz,4H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H),1.14(t,J＝6.7Hz,3H)。
实施例10：6-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-N-(呋喃-2-甲基)-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL10)的合成
参照实施例1的合成方法，得到白色固体0.81g，收率：67.5％。M.p.:196-198℃；IR:(KBr,cm-1):υ3426.6,2927.1,2853.3,1653.1,1529.7,1498.4,1384.4,1251.5,1221.3,1127.3,1084.8,1008.4,962.8,829.1,753.0；ESI-MS,m/z:calcd.399.13(M+)；found400.1([M+H]+),422.1([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(d,J＝2.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.21(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),6.35–6.33(m,2H),4.78(s,2H),4.67(d,J＝5.9Hz,2H),3.58(t,J＝5.1Hz,2H),3.43(t,J＝5.1Hz,2H),1.68–1.63(m,6H)。
实施例11：6-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-N-(呋喃-2-甲基)-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL11)的合成
参照实施例1的合成方法，得到白色固体0.72g，收率：60.0％。M.p.:188-190℃；IR:(KBr,cm-1):υ3422.6,2919.0,2850.2,1640.8,1497.3,1384.1,1255.3,1208.7,1112.1,1000.6,828.3,745.0；ESI-MS,m/z:calcd.401.10(M+)；found 402.1([M+H]+),424.1([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.19(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),6.35–6.33(m,2H),4.79(s,2H),4.67(d,J＝5.9Hz,2H),3.69–3.65(m,8H)。
实施例12：6-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-N-(呋喃-2-甲基)-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL12)的合成
参照实施例1的合成方法，得到白色固体0.79g，收率：62.7％。M.p.:166-168℃；IR:(KBr,cm-1):υ3413.3,2921.4,1659.0,1530.7,1442.6,1384.2,1226.0,1069.5,1006.6,969.4,917.1,834.0,731.7,698.0；ESI-MS,m/z:calcd.421.11(M+)；found422.1([M+H]+),444.1([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.31–7.27(m,5H),7.16(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.36–6.33(m,2H),4.68(d,J＝5.9Hz,2H),4.64(s,2H),4.56(d,J＝5.9Hz,2H)。
实施例13：6-[2-(4-氟苄基)-2-氧代乙氧基]-N-(呋喃-2-甲基)-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL13)的合成
参照实施例1的合成方法，得到白色固体0.76g，收率：57.6％。M.p.:185-186℃；IR:(KBr,cm-1):υ3421.8,2919.1,1656.9,1640.5,1533.2,1509.5,1384.2,1222.2,1065.6,1014.3,870.6,844.2,827.4,744.0；ESI-MS,m/z:calcd.439.10(M+)；found440.1([M+H]+),462.1([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(dd,J＝1.7Hz,1H),7.26–7.24(m,3H),7.16(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.01(t,J＝8.7Hz,2H),6.36–6.33(m,2H),4.68(d,J＝5.9Hz,2H),4.63(s,2H),4.53(d,J＝6.0Hz,2H)。
实施例14：6-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-N-(呋喃-2-甲基)-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL14)的合成
参照实施例1的合成方法，得到白色固体0.81g，收率：56.3％。M.p.:144-146℃；IR:(KBr,cm-1):υ3444.9,2921.7,1664.9,1646.6,1527.5,1509.1,1384.4,1257.4,1225.5,1122.7,1070.7,1018.2,847.2,821.9,742.5；ESI-MS,m/z:calcd.481.13(M+)；found482.2([M+H]+),504.1([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.18(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),6.89–6.85(m,4H),6.36–6.34(m,2H),4.68(d,J＝5.9Hz,2H),4.60(s,2H),4.12(t,J＝5.0Hz,2H),3.82(s,2H),3.77–3.68(m,2H)。
实施例15：6-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL15)的合成
参照实施例1的合成方法，得到白色固体0.86g，收率：62.8％。M.p.:141-143℃；IR:(KBr,cm-1):υ3435.5,2965.8,1688.8,1651.5,1533.8,1454.8,1257.7,1218.4,1124.3,1077.6,1026.7,826.2,799.0,730.4；ESI-MS,m/z:calcd.457.17(M+)；found458.2([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.99–6.93(m,4H),4.77(s,2H),4.23(t,J＝5.1Hz,2H),3.93(s,3H),3.88(dd,J＝10.7,5.4Hz,2H),3.44–3.40(m,4H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例16：6-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL16)的合成
参照实施例1的合成方法，得到白色固体0.68g，收率：48.2％。M.p.:136-137℃；IR:(KBr,cm-1):υ3460.5,2936.4,2856.6,1651.0,1529.1,1507.8,1439.8,1252.5,1218.1,1123.7,1086.8,865.5,752.5；ESI-MS,m/z:calcd.469.17(M+)；found470.2([M+H]+),492.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(d,J＝2.5Hz,1H),7.21(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.00–6.93(m,4H),4.78(s,2H),4.23(t,J＝5.2Hz,2H),3.93(s,3H),3.88(dd,J＝10.8,5.4Hz,2H),3.58–3.49(m,6H),1.67–1.61(m,6H)。
实施例17：6-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL17)的合成
参照实施例1的合成方法，得到白色固体0.87g，收率：61.7％。M.p.:193-194℃；IR:(KBr,cm-1):υ3423.4,2920.1,1677.1,1657.8,1527.9,1507.4,1433.1,1254.5,1217.8,1121.8,1030.8,864.2,797.9,748.4,702.9；ESI-MS,m/z:calcd.471.15(M+)；found 472.1([M+H]+),494.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.5Hz,1H),7.20(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.99–6.92(m,4H),4.79(s,2H),4.23(q,J＝5.0Hz,2H),3.92(s,3H),3.90–3.86(m,2H),3.69–3.61(m,8H)。
实施例18：6-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL18)的合成
参照实施例1的合成方法，得到白色固体0.94g，收率：63.9％。M.p.:176-178℃；IR:(KBr,cm-1):υ3428.6,3306.5,2923.9,1692.5,1651.7,1536.2,1500.3,1435.4,1384.4,1253.1,1226.2,1117.3,1028.3,856.4,836.7,753.4,701.3；ESI-MS,m/z:calcd.491.15(M+)；found 492.2([M+H]+),514.1([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.41(d,J＝2.5Hz,1H),7.35–7.27(m,5H),7.16(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.01–6.93(m,4H),4.64(s,2H),4.57(d,J＝5.9Hz,2H),4.24(t,J＝5.1Hz,2H),3.93(s,3H),3.88(dd,J＝10.7,5.5Hz,2H)。
实施例19：6-[2-(4-氟苄基)-2-氧代乙氧基]-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL19)的合成
参照实施例1的合成方法，得到白色固体0.56g，收率：36.6％。M.p.:147-149℃；IR:(KBr,cm-1):υ3420.4,2919.9,1656.1,1535.0,1508.3,1384.0,1254.9,1219.2,1123.2,1079.8,1021.8,843.1,743.9；ESI-MS,m/z:calcd.509.14(M+)；found510.1([M+H]+),532.1([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.26–7.23(m,2H),7.15(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.03–7.00(m,2H),6.98–6.91(m,4H),4.63(s,2H),4.52(d,J＝6.0Hz,2H),4.23(t,J＝5.1Hz,2H),3.92(s,3H),3.88(dd,J＝10.4,5.2Hz,2H)。
实施例20：6-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL20)的合成
参照实施例1的合成方法，得到粉色固体0.61g，收率：43.3％。M.p.:169-170℃；IR:(KBr,cm-1):υ3323.3,2927.1,1657.7,1543.7,1515.5,1430.7,1262.7,1236.2,1137.7,1076.7,1025.2,861.7,819.6,767.1,700.3；ESI-MS,m/z:calcd.471.18(M+)；found 472.2([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.21(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝1.8Hz,1H),6.78(t,J＝1.7Hz,1H),4.77(s,2H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),3.72(dd,J＝13.4,6.9Hz,2H),3.46–3.38(m,4H),2.91(t,J＝7.1Hz,2H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例21：6-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL21)的合成
参照实施例1的合成方法，得到黄色固体0.81g，收率：62.3％。M.p.:70-72℃；IR:(KBr,cm-1):υ3423.5,2923.4,2853.0,1666.2,1526.9,1460.9,1383.8,1256.9,1221.6,1113.1,1075.8,856.5,810.4,738.5；ESI-MS,m/z:calcd.434.20(M+)；found435.2([M+H]+),457.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(d,J＝2.5Hz,1H),7.21(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),4.77(s,2H),3.92(t,J＝4.3Hz,4H),3.62(dd,J＝11.8,5.7Hz,2H),3.46–3.37(m,4H),2.64–2.55(m,6H),1.88–1.81(m,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例22：6-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL22)的合成
参照实施例1的合成方法，得到白色固体0.73g，收率：52.1％。M.p.:172-174℃；IR:(KBr,cm-1):υ3422.3,2920.8,2806.2,1664.5,1528.0,1441.2,1384.4,1253.2,1225.8,1115.3,1071.8,987.7,930.0,833.0,742.2；ESI-MS,m/z:calcd.468.18(M+)；found 469.2([M+H]+),491.3([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.5Hz,1H),7.34–7.28(m,5H),7.16(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),4.64(s,2H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),3.92(t,J＝4.0Hz,4H),3.62(dd,J＝11.6,5.6Hz,2H),2.68–2.53(m,6H),1.89–1.83(m,2H)。
实施例23：6-[2-(4-氟苄基)-2-氧代乙氧基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL23)的合成
参照实施例1的合成方法，得到白色固体0.82g，收率：56.2％。M.p.:160-161℃；IR:(KBr,cm-1):υ3330.3,2924.7,2855.1,1699.6,1653.9,1545.0,1510.2,1435.5,1254.6,1223.4,1115.4,1068.1,986.4,849.5,814.2,770.3；ESI-MS,m/z:calcd.486.17(M+)；found 487.3([M+H]+),509.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.5Hz,1H),7.25–7.23(m,2H),7.15(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.02–6.99(m,2H),4.63(s,2H),4.53(d,J＝6.0Hz,2H),3.91(t,J＝4.6Hz,4H),3.62(dd,J＝11.6,5.6Hz,2H),2.63–2.52(m,6H),1.86–1.79(m,2H)。
实施例24：6-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺(化合物ZL24)的合成
参照实施例1的合成方法，得到白色固体0.57g，收率：36.1％。M.p.:156-158℃；IR:(KBr,cm-1):υ3424.6,2923.0,1656.7,1506.6,1384.7,1256.7,1225.3,1122.6,1076.2,1050.6,1018.1,827.5,733.2；ESI-MS,m/z:calcd.528.20(M+)；found529.2([M+H]+),551.2([M+Na]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.26–7.24(m,2H),7.17(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.03–6.98(m,2H),4.62(s,2H),4.51(d,J＝6.0Hz,2H),3.94(t,J＝4.6Hz,4H),3.64–3.58(m,2H),2.63–2.52(m,6H),1.86–1.79(m,2H)。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
药理实施例
实施例25：受试化合物对A549、HeLa、SW480、HepG2及HL7702细胞增殖的抑制活性初筛实验方法。
1.实验材料
细胞系：A549、HeLa、SW480、HepG2及HL7702细胞，以6000/孔的密度铺于96孔板，每孔100ul，24h后使用。
编号ZL01-ZL24目标化合物：以DMSO溶解，用培养液稀释配制为50μM、20μM、10μM、5μM、2μM五个不同浓度保存于-20℃待用，DMSO在培养液中的终浓度低于0.1％。
阳性对照药：5-氟尿嘧啶(5-Fu)。
MTT：以PBS溶解为5mg/mL，保存于-20℃。
2.实验方法
利用MTT方法，选取A549、HeLa、SW480、HepG2及HL7702细胞来评价供试样品的抗肿瘤增值活性。细胞株在Dulbecco氏改进的Eagle培养基(DMEM)上进行培养，该培养基包含10％小牛血清(FBS)。当细胞增殖至80-90％时使其合并随后进行不超过20代的传代培养，然后在下一步处置前使它们适应环境达到24h。将这些细胞置于96孔板上(8×104/mL)，然后在含有5％CO2的湿润环境中培养过夜并控温在37℃。24h过后加入不同浓度的发明代表性化合物。再经过24h的培养，向其中加入MTT(5mg/mL)并继续培养4h。移除培养基质，将晶体溶解于DMSO中，利用酶标仪(TECAN SPECTRA,Wetzlar,德国)在490nm 波长下测量吸光度。根据公式：细胞生长抑制率＝(1-药物组OD值/对照组OD值)×100％，计算相应浓度下的细胞生长抑制率，以受试化合物的不同浓度及对细胞的抑制率作对数曲线，计算受试化合物相对应的IC50值。按照上述方法测定本发明代表性化合物，结果示于表1：
表1
实施例26：受试化合物对EGFR激酶活性的体外抑制效果实验方法。
(1)实验材料
野生型及各种突变型(T790M,L858/T70M)EGFR，待测化合物均为细胞增殖抑制活性较好的化合物。
(2)实验方法
将一系列梯度浓度的受试化合物，在室温条件下与特定浓度的酶溶液共同孵育5min，之后加入适量的酶反应底物、ATP，启动酶反应过程，30min后，向酶反应体系中加入适量的反应终止液和检测液，孵育1h后，在Molecular Device公司的Flexstation III多功能酶标仪上，测定特定化合物浓度下的酶活力，并计算不同浓度的化合物对酶活力的抑制活性，之后根据四参数方程，对不同浓度化合物下酶活力的抑制活性进行拟合，计算出IC50值。按照上述方法测定本发明代表性化合物，结果示于表2：
表2
制剂实施例
下列制剂实施例仅举例说明本发明的保护范围，但不以任何方式构成限定。
实施例27：明胶胶囊
硬明胶胶囊的制备采用：
可以根据所提供的合理变化来改进上述制剂。
实施例28：片剂
片剂的制备采用
将上述组分混合并压制成片剂。
实施例29：片剂
每片中含有2.5-1000mg活性组分的片剂制备如下：
使活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号目筛并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，随后经美国14号目筛。将生成的颗粒在50-60℃下干燥并经美国18号目筛。将预先经过美国60号目筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石粉加入到上述颗粒中，随后混合，在压片机上压制得到片剂。
实施例30：混悬液
每5ml含有0.1-1000mg药物的混悬液制备如下：
令药物经美国45号目筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成平滑的糊剂。将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用一些水稀释并在搅拌下加入上述糊剂。随后加入足量的水以达到所需的体积。
实施例31：组合片剂
使活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号目筛并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，随后经美国14号目筛。将生成的颗粒在50-60℃下干燥并经美国18号目筛。将预先经过美国60号目筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石粉加入到上述颗粒中，随后混合，在压片机上压制得到片剂。
对于上述说明，本领域技术人员可容易地理解本发明的必要特征，不背离本发明的精神和范围，本发明可进行各种改变和改进以适应不同的应用和条件。

Claims (10)

1.式I所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，
其中
R1、R2可以独立地选自H，C1-C4烷基，苄基或取代苄基，取代或未取代的C1-C4烷氧基苯基；或R1、R2与它们相连的氮原子一起组成5-6元芳基或杂环基，所述杂环基除了所连接的氮原子外，还可以含有1-3个N、O或S的杂原子；所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素；
Ar可以独立地选自取代或未取代的5-6元芳基，取代或未取代的C1-C4烷氧基苯基，取代或未取代的苄基，所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素。
2.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，其中，
R1、R2可以独立地选自H，C1-C4烷基，苄基或取代苄基，取代或未取代的C1-C4烷氧基苯基；或R1、R2与它们相连的氮原子一起组成6元芳基或杂环基，所述杂环基除了所连接的氮原子外，还可以含有1个O原子；所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素。
3.如权利要求1或2所述的式I所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，其中，
R1、R2可以独立地地选自H，C1-C4烷基；或与它们相连的氮原子一起组成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，2-(4-吗啉基)乙基，3-(4-吗啉基)丙基，苄胺基或取代苄胺基，苯胺基或取代苯胺基，或2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺，优选地，
R1、R2可以独立地选自H，C1-C4烷基；或与它们相连的氮原子一起组成1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，2-(4-吗啉基)乙基，3-(4-吗啉基)丙基，苄胺基，苯胺基，4-氟苯胺基，4-氯苯胺基，4-甲基苯胺基，4-甲氧基苯胺基，或2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺。
4.如权利要求1-3任何一项所述的式I所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，其中，
Ar可以独立地自苯基或取代苯基，呋喃基，苄基或取代苄基，苯氧甲基或取代苯氧甲基，或取代氨基烷基，优选为：苯基、4-氟苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，2-呋喃基，(2-甲氧基苯氧基)甲基，3,4-二甲氧基苄基，(4-吗啉基)甲基，或2-(4-吗啉基)乙基。
5.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，选自：
N-苄基-6-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
N-苄基-6-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
N-苄基-6-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
N-苄基-6-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
6-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-N-(4-氟苄基)-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
6-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-N-(4-氟苄基)-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
6-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-N-(4-氟苄基)-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
6-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-N-(4-氟苄基)-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
6-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-N-(呋喃-2-甲基)-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
6-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-N-(呋喃-2-甲基)-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
6-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-N-(呋喃-2-甲基)-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
6-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-N-(呋喃-2-甲基)-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
6-[2-(4-氟苄基)-2-氧代乙氧基]-N-(呋喃-2-甲基)-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
6-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-N-(呋喃-2-甲基)-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
6-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
6-[2-(1-哌啶基)-2-氧代乙氧基]-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
6-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基]-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
6-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
6-[2-(4-氟苄基)-2-氧代乙氧基]-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
6-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
6-(2-二乙胺基-2-氧代乙氧基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
6-(2-苄胺基-2-氧代乙氧基)-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
6-[2-(4-氟苄基)-2-氧代乙氧基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
6-{2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-2-氧代乙氧基}-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺。
6.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-5任何一项所述的式I所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐。
7.权利要求1-5任何一项所述的式I所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.权利要求1-6任何一项所述的式I所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗表皮生长因子受体信号传导失调的相关疾病药物中的应用。
9.如权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤以及表皮生长因子受体信号传导失调的相关疾病为小细胞肺癌，鳞癌，腺癌，大细胞癌，结肠直肠癌、乳腺癌，卵巢癌，肾细胞癌。
10.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的表皮生长因子受体为HER-1、HER-2、HER-3或HER-4。
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