CZ272494A3

CZ272494A3 - Quinazoline derivatives, synergetic combinations of said derivatives with other matters against hiv and a pharmaceutical preparation containing the quinazolidine derivatives or the synergetic combinations

Info

Publication number: CZ272494A3
Application number: CZ942724A
Authority: CZ
Inventors: Terry A Lyle; Thomas J Tucker; Catherine M Wiscount
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1992-05-07
Filing date: 1993-04-28
Publication date: 1995-10-18
Also published as: KR950701322A; AU3841393A; SI9300244A; FI945199A; AU4220493A; FI945199A0; HRP930857A2; IL105551A0; BG99149A; CN1085550A; CA2095194A1; WO1993022292A1; JPH0813805B2; EP0569083A1; EP0639184A1; MX9302681A; JPH069578A; HUT71401A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká chinazolinových derivátů, které jsou inhibitory reverzní transkriptázy HIV a také synergní kombinace těchto derivátů s dalšími látkami s účinností proti HIV. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které jako účinnou složku obsahují nové chinazolinové deriváty nebo jejich svrchu uvedenou synergní kombinaci.

Dosavadní stav techniky

Retrovirus získaného syndromu lidské imunodeficience, HIV je příčinou komplexního onemocnění, které zahrnuje postupnou destrukci celého systému imunity, syndrom se obecně nazývá AIDS. Mezi další příznaky patří zejména degenerace centrálního a periferního nervového systému. Dříve byl virus uváděn také jako LAV, HTLV-III nebo ARV. Společnou vlastností replikace retroviru je reverzní transkripce RNA genomu reverzní transkriptázou, kódovanou virem, čímž vznikají kopie DNA řetězců HIV, jde o nutný stupeň replikace viru. Je známo, že určité látky mohou způsobit inhibici reverzní transkriptázy a je proto možno je použít k léčení AIDS a podobných onemocnění. Jde například o azidothymidin, AZT.

Při analýze nukleotidového řetězce HIV je možno prokázat přítomnost genu pol v otevřeném čtecím rámci podle Ratner L. a další, Nátuře, 313, 277, 1985. Homologie řetězce aminokyselin prokazuje, že řetězec genu pol jé kódovým řetěz-*, cem pro reverzní transkriptázu, endonukleázu a proteázu HIV, jak bylo uvedeno v publikacích Toh H. a další, EMBO J., 4,

1257, 1935, Power M. D. a další, Science, 231, 1537, 1933, Pearl L. K. a další, Nátuře 329, 351 1957.

Bylo by zapotřebí najít další s nebyly příliš toxické a přitom byly úči verzní transkriptázy HIV. Vynález si kl sloučeniny navrhnout.

ými inhibitory ree za ůkcl takové

Podstata vynálezu ^: - Podstatu vynálezu tvoří skupina chinazolínových derivátů, které mají tu výhodu, že mohou způsobit inhibici i odolných typů reverzní transkriptázy HIV a je tedy možno je použít k prevenci a léčení infekce HIV a k léčení syndromu AIDS a/nebo ARC, a to jako takové, ve formě farmaceuticky přijatelných solí nebo farmaceutických prostředků, popřípadě v kombinaci s dalšími protivirovými nebo protiinfekčními látkami, modulátory imunologického systému, antibiotiky nebo vakcínami.'

Podstatu vynálezu tedy tvoří nové chinazolinové deriváty obecného vzorce I

kde

X znamená atom kyslíku,

G v případě své přítomnosti znamená atom halogenu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu, n znamená celé číslo 0 až 4,

R¹ znamená cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 5 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo kyanoskupinu,

R² znamená alkinyl o 2 až 5 atomech uhlíku,' substituovaný .alespoň Jedním substituentem ze skupiny A nebo _ alkenyl o .2 až 5 atomech uhlíku, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny A, přičemž

A může znamenat

i) -	atom halogenu, .....*
ii) .	hydroxyskupinu,
iii)	aminoskupinu,
iv)	kyanoskupinu,
v)	nitroskupinu,
Vi)	azidoskupinu,
vii)	cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku,
viii)	alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu,
íx)	dialkylaminoskupinu s každou alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku,
x)	alkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
xi)	aryl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem D, kde D znamená aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,

xii) aryloxyskupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním substituentem D, xiii) heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem D, xiv) heterocyklickou oxyskupinu, xv) alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku, xvi) skupinu COOR, kde R,je atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo.aryl,

--•.••iλ·- xvii) CONR₂ nebo · xviii) COR, -

-·_;ϊ i) _ . atom vodíku, : • - · - - 7 i i) - - -kyanóskupinu, iii) aminoskupinu, iv) hydroxylovou skupinu,

v) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem E, kde E je atom halogenu, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina,““kyanoskupina, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku, vi) alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem E nebo vii) alkinyl o 2 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný substituentem E, znamená

i) atom vodíku, ••!^Μν·*Ύν**·»^.******’**Μ**ί'νΤ7Π»*7*ΰ»?»ν^,.·**Γ* j,r,’ ii) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iii) alkylkarbonyl o 1.až 5 atomech uhlíku, iv) benzoyl, popřípadě substituovaný alespoň •jedním substituentem A nebo...

v) heterocyklickou karbonylovou skupinu, za předpokladu,'že'jakýkoliv koncový atom “uhlíku alkinylcvé skupiny není substituován substituentem ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, aminoskupina, kyanoskupina, nitroskupina, azidoskupina, alkoxyskupina o 1 až 4 -atomech uhlíku, popřípadě substituovaná alespoň jedním atomem halogenu,, dialkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku>v každé alkylové části, alkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, aryloxyskupina, popřípadě.substituovaná alespoň jedním substituentem D nebo heterocyklická oxyskupina, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce II

NH O

znamená alkinyl o 2 až 5 atomech uhlíku, substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, azidoskupinou, cykloalkylovou skupinou o 3 až 8 atomech uhlíku, alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, dialkylaminoskupinou ol až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylovou skupinou, 2-nitrofenylovou skupinou, pyridylovou, pyrimidylovou,' pyrazinylovou, nebo imidazolylovou skupinou nebo znamená alkenyl o 2 až 3 atomech uhlíku,

R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech

..jžjahlíku, ..........„ .-'i------------— -· -·-

.. ~ V/' \ f 7 ' ·“ jakož i farmaceuticky přijatelné sóli těchto látek.

'Specifické sloučeniny podle vynalezu jsou uvedeny v následující tabulce:

• ·-; · :-’Ό /MOLÍ Κ.Π MM, £.r, .

Tabulka

sIquS.g / Ex. R3 R_1C>n IC^oDBL Mutant

7 S 9

Ol

a+í	, H . >·	•_rCH₂OCH₃ ^!	.49 nM	£tt7300 nM
3	ch₃	CH₂OCH₃	13. nM	700 nM
20 .	ch₃	CH₂OCH₂CF₃	19 nM	2600 nM
13	' ch₃	CH₂CH₂F	: 7 nM	- 230nM
16	H	ch₂ch₂f	31 nM	3500 nM
14	ch₃	ch₂ch₂ci	7nM	250 nM
18	ch₃	ch₂n₃	20 nM	1750 nM
17 -	• ch₃	ch₂f	24 nM	2900 nM
33^!	ch₃	CH₂N(CH₃)₂	54 nM	273 nM

10	29	ch₃	2-pyridyl	21 nM	87 nM
11	24	H	2-pyridyl (⁺/-)	19 nM	635 nM
12	25	H	3-pyridyl	84 nM	310 nM
13	26	H	4-pyridyl	470 nM	3000 nM
14	28	H	5-pyrimidyl	1750 nM	3000 nM
15	35	H	2-pyrimidyl	130 nM	8800 nM
16	27	H	2-pyrazinyl	270 nM	9000 nM
17	21	ch₃	CH₂O-4-	165 nM	3900 nM
			pyridyl
18	22	ch₃	CH₂O-4-	9400 nM	65000 nM
			pyridyl-N-oxide
19	9	ch₃	CH₂(4-	1000 nM	22000 nM

morpholinyl)

22	36	ch₃	CHoOH	255 ηλί
Λ (-» / -í	34	H	phsnvl'	6.! ηλί	155 ηλί
24	0/	ch₃	CH₂Ó-2-	_ i 25 ηλί	4900 ηλί
	-· .		pyridyl
25	38	K -	“2-niirophenyl	I0.5 ηλί	390 ηλί
25	40	H	2-pvridyI (-) _	7 ηλί	400 ηλί

- .L-znlh? s Z ^výhodných-sloučenin je” možno' uvést zejména------” '

6-chlor-4-cyklopropyl-4-(4-f luor-1-butinyl )-3,4-dihydro-3-methylchinazolin-2(lH)-on, (sloučenina 4),

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-3-methyl-4-((2-pyridyl)~ ethinyl) chinazolin-2 (1H)-on,(sloučenina č. 10), ~ ......

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-( (2-pyridyl) -ethinyl) chinazolin-2(lK)-on, (sloučenina 11),

6-chlor—4-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-(fenylethinylchinazolin-2(1H)-on, (sloučenina 23), nebo .. .. xm:*..' /. ~ - -⁷ ’ (-) -6-chlor-4-cyklopropy 1-3,4-dihydro-4-((2-pyridyl)ethinyl) chinazolin-2(lH)-on, (sloučenina 26), jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Sloučenina 26 má (S) konfiguraci v poloze 4 se strukturou

·,λ» iivt.yvwwa··

6-chlOf-4(Sj-cyklpprppylr3,4-dihydro-4-( (2-pyřídyl) ethinyl) chinazolin-2(lH)-on

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat středy asymetrie' a není-li' uvedeno jinak, mohou se vyskytovat jako racemáty, racemické směsi nebo jako jednotlivé diastereomery nebo enanciomery, přičemž,vynález zahrnuje všechny isomerní formy těchto látek.

. V případě, že se některý ze symbolů (například G,

R , R“, R a podobně) vyskytuje v jakékoliv složce nebo ve vzorci I více než jednou, může být význam nezávislý na významech při dalších výskytech tohoto symbolu. Kombinace substitientů a/nebo jiných součástí jsou přípustné pouze v případě, že vznikají stálé látky.

Není-li výslovně uvedeno jinak, zahrnuje pojem alkyl nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem uhlíkových atomů. Pod pojmem alkenyl jsou zahrnuty přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové zbytky s alespoň jednou meziuhlíkovou dvojnou vazbou, pojem alkinyl zahrnuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové zbytky s alespoň jednou meziuhlíkovou trojnou vazbou.

Pod pojmem atom halogenu se rozumí atom fluoru, chloru, bromu a jodu.

Pod pojmem aryl?_se. .rozumíIfenyí ,' naftyl, tetrahydronaftyl, bifenyl, fenanthryl, anthryl nebo acenaftyl.

Heterocyklickými skupinami se v případě, že není výslovně uvedeno jinak, rozumí stálé monočýklické heterocyklické zbytky o 5 až 7 členech nebo stálé bicyklické heterocyklické zbytky o 8 až 11-členech,—a to nasycené, částečně nenasycené nebo nenasycené a tvořené atomy uhlíku a jedním až čtyřmy heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, atomy dusíku a síry mohou být oxidovány a pojmy zahrnují také bicyklické skupiny, v nichž je kterýkoliv z uvedených heterocyklických kruhů kondenzován s benzenovým kruhem. Heterocyklický kruh může být vázán na jakémkoliv heteroatomu nebo uhlíkovém atomu v případě, že vzniká stálá struktura. Příkladem heterocyklických zbytků mohou být piperidinyl, piperazinyl,. 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl,

2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pirazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, chinuklidinyl, isothiazolidinyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, thiadiazolyl, benzopyranyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, benzofuranyl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzothienyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon a oxadiazolyl.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny následujícími postupy:

CI^^CN ^1] íť^>~’^M9®^r/THF . IL i .......2] KNCO/HOAc ··:

^^nh₂

- ? · — γ· r - ··· ' ;,J ’ ;

5a

Metoda Β

R⁴=p-methoxybenzyl (PMB), H

Metoda C

r

1) Nu:/DMF

2) TFA/CH₂CI₂

Metoda A

Charakteristickou vlastností metody A je adice R-kovu na dihydrochinazolin v přítomnosti horečnatých iontů nebo' jiné Lewisovy kyseliny. Tento postup je popsán v příkladech 24 až 29.

Metoda B

Metoda' B zahrnuje zkříženou vaznou reakci v přitomX>·· nosti komplexu dvojmocného paladia a chloridtrifenylfosfinu jako katalyzátoru, .získají se^aryíové 'a heterocyklické substituenty na 4-acetylenové skupině. Tento postup je popsán v příkladu 35.

Metoda C

Při provádění metody C je rovněž možno získat substituované 4-acetylenové deriváty. Tetrahydropyranový derivát 9 se vytvoří adicí R-kovu stejně jako při provádění metody A a pak se provádí reakce s alkoholem v přítomnosti pyridinium-p-toluensulfonátu, PPTS za vzniku odpovídajícího alkoholového meziproduktu 11, v němž R znamená methyl. Chlorací s následnou nukleofilní substitucí se pak získá příslušný produkt 5a. Metoda C je specificky popsána v následujících příkladech 5 až 9.

ννοε.

EtOH/PPTS

1) dast/ch₂c₂ ~2) TFA/CH₂CI₂ xójs Lsq ohěrpomůονó

x* halogen · 7>-\ žr/Sfí 7- ·77>Χ·5ο':

ό ...

Metoda D

Metoda D je vhodná pro získání 4-alkinylových derivátů, substituovaných halogeny. Hydroxyderivát vzorce 11 se vyrobí jako při postupu C a pak se provádí reakce s fluoračním činidlem, diethylaminotrifluoridem síry, DAST. Odstranění ochranné skupiny je v případě potřeby možno rovněž uskutečnit. Vedlejší reakcí je chlorace. Postup D je specificky uveden v příkladech 11 až 14.

Sloučeniny podle vynálezu je možno použít k inhibici reverzní transkriptázy HIV, k prevenci a léčení infekce virem lidské imunodeficience HIV a k léčení pathologických stavů, vznikajících v důsledku této infekce, například AIDS. Léčba AIDS nebo prevence nebo léčení~infekce HIV je definováno tak,' že zahrnuje širokou škálu stavu, které může infekce HIV vyvolat. Jde o komplexy AIDS, ARC (komplex, příbuzný AIDS), a to jak v případě, že jsou přítomny příznaky, tak i v případě,' že tyto stavy dosud probíhají bez příznaků, 'sloučeniny je možno použít také v~případě již vzniklého nebo potenciálního ohrožení infekcí HIV.' Uvedené látky, je tedy možno použít k léčení «infekce'pó'předpokládané již proběhlé expozici HIV například po krevní transfuzi, výměně tělesných tekutin,' po pokousání nebo náhodném poranění injekční jehlou nebo po vystavení působení krve nemocného v průběhu

-chirurgického zákroku. · ; ? : ~

Zvláštní výhodou sloučenin podle vynálezu je jejich účinná inhibice reverzní transkriptázy HIV,, a to i typů, které jsou již odolné proti jiným protivirovým látkám, například proti L-697 661, to znamená proti 3-(/(4,7-dichlor-1,3-benzoxazol-2-yl)methyl/amino)-5-ethyl-6-methyÍpyridin. -2(lH)onu nebo proti·L-696 229, to znamená proti 3-/2-(1,3-benzoxazol-2-yl)ethyl/-5-ethyl-6-methylpýřídin-2(1H)-onu nebo proti AZT. Sloučeniny podle vynálezu je možno použít také při zkouškách, při nichž jsou vyhledávány protivirové látky. Pomocí uvedených látek je například možno izolovat mutanty enzymu, které jsou velmi vhodným nástrojem pro vyhledávání účinnějších protivirových sloučenin. Pomocí sloučenin podle vynálezu je mimoto možno stanovit také vazná místa dalších protivirových látek na reverzní transkriptázu HIV, například pomocí kompetitivní inhibice.

K uvedeným účelům je možno sloučeniny podle vynálezu podávat perorálně, parenterálně, například podkožně, nitrožilně, nitrosvalově, ve formě intrasternální injekce nebo infuze, dále inhalací ve formě spreje nebo rektálně, přičemž sloučeniny mohou být podávány.ve .formě.prostředků, obsahujících běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče nebo pomocné látky.

’ Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické· prostředky pro léčení, infekce HIV a syndromu AIDS. Farmaceutický prostředek pro toto použití obsahuje farmaceutický nosič a _a-jako_:účinnou.složku, alespoň, jednu-.sloučeninu podle vynálezu.

5ť. ;ňvr:-í oc. bělM-Hcsn VZP :Z

-- Farmaceutické prostředky mohou být určeny pro peroxrální podání ve formě suspenzí nebo tablet, pro podání do nosu ve formě spreje nebo může jít o sterilní injekční prostředky, například sterilní suspenze ve vodě nebo v oleji pro injekční podání nebo může jít také o čípky.

Při perorálním podání ve formě suspenze je možno far. maceutické prostředky podle vynálezu připravovat známým způ~sobem. Tyto prostředky mohou obsahovat mikrokrystalickou ce__;lulosu pro zvětšení objemu, kyselinu.alginovou nebo alginát sodný, jako činidlo pro vznik suspenze, methylcelulosu pro zvýšení viskosity a mimoto známá sladidla nebo látky pro úpra vu chuti. V případě tablet, jejichž obsah má být okamžitě uvolněn, mohou tablety obsahovat mikrokrystalickou celulosu, hydrogenfosforečnanvápenatý, škrob, stearan hořečnatý a laktosu a/nebo další pomocné látky, pojivá, desintegrační činidla, ředidla a kluzné látky, tak jak jsou běžně známy.

Při podávání do nosu ve formě aerosolu nebo pro podávání inhalací se farmaceutické prostředky rovněž připravují známým způsobem, může jít například o roztoky ve fyziologickém roztoku chloridu sodného, použít je možno také benzylalkohol nebo jiné vhodné konzervační činidlo, dále látky, podporující vstřebávání ke zvýšení biologické dostupnosti, fluorované .uhlovodíky a/nebo další solúbilizační nebo dispergační činidla, užívaná v oboru. · .....

„.Injekční roztoky nebo .suspenze je rovněž možno připravit známým způsobem při použití netoxických, parenterál. ně použitelných ředidel nebo rozpouštědel, jako .jsou mannitol,

1,2-butandiol, voda, Ringerův roztok nebo isotonický roztok

.. chloridu sodného,^ přidávat .je možno různá..,dispergační činid. Ia, smáčedla nebo činidla pro vznik suspenze, jako sterilní oleje včetně syntetických mono- nebo di-glyceridů a také alifatických kyselin včetně kyseliny olejové.

V případě rektálního podání ve formě čípků je možno farmaceutické prostředky připravit tak, že se účinná látka smísí s vhodnými pomocnými látkami nedráždivé povahy, jako jsou kakaové máslo, syntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly, které se při běžných teplotách nacházejí v pevném stavu, avšak kapalný a/nebo se rozpouštějí v konečníku za současného uvolnění účinné látky.

Sloučeniny podle vynálezu se v případě perorálního podání u lidí používají v rozmezí dávek 0,1 až 100 mg/kg, obvykle rozděleně na jednotlivé dávky. Výhodné rozmezí dávek v případě perorálního podání je 0,1 až 10 mg/kg hmotnosti, opět rozděleně v jednotlivých dávkách. Další výhodné rozmezí dávek pro perorální podání je 0,1 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Je však zřejmé, že specifická dávka a časové intervaly podání sloučeniny podle vynálezu se mohou měnit pro každého jednotlivého nemocného a závisí na celé řadě faktorů, například na účinnosti specifické sloučeniny, na její metabolické stálosti a délce jejího působení, na věku nemocného, jeho hmotnosti, celkovém zdravotním stavu,

- pohlaví, způsobu stravování, způsobu a době podání, na rych- losti vylučování, na použité kombinaci účinných látek a také na závažnosti léčeného onemocnění.

--- Vynález je zaměren také há'p'oůžití sloučenin, které -'jsou inhibitory reverzní transkriptázy HIV spolu s jednou ^.-nebo větším počtem sloučenin, které se užívají k léčení AIDS.

'.Sloučeniny podle vynálezů je možno” s úspěchem podávat v kom-bJtbiňaci·'s'účinnými přótiviróvými látkami’ přóti'”ÍÁDS,' 'společně ns imunomodulačníml látkami,' anťiinfekčními látkami nebo vakcínami, což znamená také kromě současného podání i podání před těmito látkami nebo po nich.“ Sloučeniny, které jsou vhodné pro použití v uvedených kombinacích jsou například ^-shrnuty’v'následující tabulce^{i t} .Tabulka C t·.*

Protivirové látky _; název výrobce indikace

AL-721 rekombinantní lidský interferon beta

Acemannan

Ethigen (Los Angeles, CA)

Triton Biosciences (Almeda, CA)

Carrington Labs (Irwing, TX)

ARC, PGL, HIV positivita,

AIDS

AIDS, Kaposiho sarkom, ARC

ARC (viz také imunomodulátory)

název	výrobce	indikace
Cytovene	Syntex (Palo Alto, CA)	nemoci zraku hrozící CMV
Ganciclovir	Syntex (Paolo Alto, CA)	periferní CMV retinitis
,d4T (didehydrodeoxythymidin)	Bristol-Myers (New York, NY)	AIDS, ARC
ddl (dideoxyinosin)	.„.«Bristol-Myers (New.York, NY)	AIDS, ARC
EL10	Elán Corp., PLC . (Gainesville, GA)	infekce HIV (viz také imunomodulátor)
fosfonomravenčan sodný	Astra Oharm Products, - Inc.,(Westborough,MA)	CMV retinitis, infekce HIV, CMV infekce
dideoxycytidin, ddC ...... . - -	Hoffman-La Roche ·«.- (Nutley, NJ)	AIDS, ARC
Novapren	Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH) Diapren, Inc. (Roseville, MN,)	inhibitor HIV
peptid T (oktapeptidový řetězec)	Peninsula Labs (Belmont, CA)	AIDS

název výrobce indikace

Zidovudin, AZT Burroughs Wallcome AIDS, adv, ARC (Rsch.Triangle Park, AIDS dětí, KapoNC) siho sarkom, HIV bez příznaků,HIV mírného typu, ne..... urologické poruchy a zvláště kombi' načni therapie

Ansamycin LM 427	Adria Laboratories (Dublin,'OH) Rrbamont (Stamford, CT)	ARC
Dextransulfát	Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japonsko)	AIDS, ARC, HIV positivní bez příznaků
Virazol, Ribavirin	Viratek/ICN (Costa Mesa, CA)	asymptomatická HIV positivní, LAS, ARC
Alfa-interferon	Burroughs Wellcome (Rsch. Triangle Park, NC)	Kaposiho sarkom, HIV v kombinaci w/retrovir
Acyclovir	Burroughs Wellcome	AIDS, ARC, HIV bez příznaků, positivní, v kombinaci s AZT
protilátka, neutralizující pH-labilní, alfa- -aberantní interferon	Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD)	AIDS, ARC

název	výrobce	indikace
L-697 661	Merck (Rahway, NJ)	AIDS, ARC, HIV 'asymťomatický a positivní, také v kombinaci” s AZT
L-696 229	Merck (Rahway, NJ)	AIDS, ARC, HIV asymptomatický, positivní,- také v kombinaci s AZT
L-735 524	Merck.. (Rahway, NJ)	AIDS, ARC, HIV asymptomatický a positivní, také v kombinaci s AZT
Imunomodulátory	? λ“': ·’ ·'· :
AS-101	Wyeth-Ayerst Labs. (Philadelphia, PA)	AIDS
Bropirimin	Upjohn (Kalamazoo, MI) :	pokročilý AIDS
Acemannan	Carrington Labs,Inc. (Irving, TX)	AIDS, ARC, viz také protivirovou látku
CL-246 738	American Cyanamid (Pearl River, NY) Lederle Labs (Wayne, NJ)	AIDS, Kaposiho sarkom

- 23 název

EL10 gamma interferon faktor pro stimulaci ' kolonií granulocytů a makrofágů ' VIK ,ÓHÁ. \3GíA ·/· ·. - ' .5 v;·c f.Tzmoícmvas

-'•-faktor pro stimulaci kolonií 'granulocytů a makrofágů faktor pro stimulaci kolonií granulocytů a makrofágů ,λ -/4»-Ú O O TXC Cl imunostimulační prostředek pro částice . jádra HIV

IL-2

Interleukin-2

IL-2

Interleukin-2 výrobce

Elán Corp.,PLC (Gainesville, GA)

Genentech (S,San Francisco,CA)

Genetics Institute (Cambridge, MA) Sandoz .

(East* Hanover, NJ) . .•'•-jwr/új-?*:. Hoeschst-Roussel (Somerville, NJ) Immunex (Seattle, WA)

Schering-Plougg (Madison, NJ) indikace

HIV infekce · (viz také protivirové látky)

ARC, v kombinaci w/TNF

AIDS í·' TvC '» ^í

AIDS 'c Rover (Ft.Washington,PA)

AIDS

AIDS, v kombinaci w/AZT seropositivní

HIV

Cetus (Emeryville, CA)

Hoffman-La Roche (Nutley, NJ) Immunex

AIDS, v kombinaci w/AZT

AIDS, ARC, HIV, v kombinaci w/AZT

název	výrobce	indikace
imunoglobulin nitrožilně (člověk)	Cutter Biological (Berkeley, CA)	AIDS dětí, v kombinaci s w/AZT
IMREG-1 -	Imreg · (New Orlenas, LA)	AIDS, Kaposiho sarkon, ARC.PGL
IMREG-2	Imreg - (New Orleans, LA)	AIDS, Kaposiho sarkom, ARC,PGL
Imuthiol (diethyldithiokarbamát) ... -	Merieux Institute (Mlami, FL)	AIDS, ARC
alfa-2 interferon	Schering Plough : : (Madison, NJ)	Kaposiho sarkom w/AZT, AIDS
methionin-enkephalin	TNI Pharmaceutical (Chicago, IL)	AIDS, ARC
MTP-PE (muramyltripeptid)	Ciba-Geigy Corp. (Summit, NJ)	Kaposiho sarkom
faktor stimulace kolonií granulocytů	Amgen ‘ (Thoúsand Oaks,CA)	AIDS, v kombinaci w/ATZ
rCD4 (rekombinantní rozpustný lidský CD4)	Genentech (S.San Francisco,CA)	AIDS, ARC
rCD4-IgG hybridy	Genentech	AIDS, ARC
rekombinantní rozpustný lidský CD4	Biogen (Cambridge, MA)	AIDS, ARC

název výrobce indikace interferon alfa 2a

SKaF106528~ rozpustný T4

Thymopentin _: HCCA 52;j faktor nekrosy nádorů TNF

Protiinfekěni látky

Clindamycin s primachinem

Fluconazol

Nystatin ve formě pastilek

Ornidyl (Eflornithin)

Hoffman-La Roche (Nutley, NJ)

Smith, Kline a French Laboratories (Philadelphie, PA)

Kaposiho sarkom, AIDS, ARC, v kombinaci w/AZT

HIV infekce

Smith/ Kline a French HIV

Immunobiology HIV infekce

Research Institute -² ío .'.rui-i.

.(Annandale, NJ) : · - - Genentech ARC, v kombinaci (S.San Francisco,CA) w/gamma interferon

Upjohn (Kalamazoo, MI)

Pfizer (New York, NY)

Squibb Corp. (Princeton, NJ)

Merrell Dow (Cincinnati, OH)

PCP kryptokoková meningitis, kandidosa prevence kandidosy úst

PCP

název	výrobce	indikace
Pentamidinisethionát	LyphoMed	léčení PCP
(IM a IV)	(Rosemont, IL)
Piritrexim	Burroughs Wellcome	léčení PCP ;
	(Rsch. Triangle	. , .. . · - ·
— '......;	Park, NC)
Pentamidinisethionát	Fisons Corporation	profylaxe PCP
pro inhalaci	(Bedford, MA)
Spiramycin	Rhone-Poulenc , . ..	.cryltpsporidiální
	, Phařmaceuti cals. (Princeton, NJ)	/průjem /
Intraconazol-	Janssen Pharm	histoplasmosa
R51211	(Piscataway, NJ)	kryptokoková meningitis
Trimetrexat	Warner-Lambert	PCP
Látky z jiných skupin
rekombinantní lidský	Ortho Pharm.Corp.	těžká anemie
Erythropoetin	(Raritan, NJ)	spolu s AZT
Megestrolácetát	Bristol-Myers	léčení anrexie
	(New York, NY)	spojené s AIDS
celková enterální	Norwich Eaton	průjem a mal-
výživa	Pharmaceuticals	absorpce při
	(Norwich, NY)	AIDS

Je zřejmé, že možnosti různých kombinací sloučenin podle vynálezu s protivirovými látkami, účinnými při AIDS, imunomodulačními látkami, protiinfekčními látkami nebo vakcínami nemohou být omezeny na kombinaci s látkami, které jsou uvedeny v tabulce C, zásadně je možno použít jakoukoliv kombinaci s jakýmkoliv'farmaceutickým prostředkem, který se užívá pro léčení AIDS. Sloučenina L-735 524 je inhibitor proteázy HIV s chemickým názvem N-(2(R).-hydroxy-l(S)-indanyl) ^w’ -2 ( r ) -f eny lme thyl-~4-(S j -hýdroxýAs- (1- (4-(3-pyridylmethy 1) -2(S)-N’-(terč.butylkarboxamido)piperazinyl))pentenamid.

•x. t .«* _A . t p- ~ - , * - — -¹*,’'Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které'však nemají sloužit k omezení rozsahu

V **· f * *’ ** ' vynálezu. ' ~‘

- Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-l-(4-methoxybenzyl) 4-(3-methoxy-l-propynyl)chinazolin-2(lH)-on . ξ _: ; A. . ·(2-Amino-4-chlorfenylJcyklopropylketon

?.^Roztok cyklopropylmagnezium bromidu, 'připravený ze 2.4 g (0.099 g atomu) částic hořčíku a 13.0 g _n, -(0.107 molu) cyklopropylbromidu ve .100.ml THF, byl , í P promíchávaný .při teplotě 38 °C, pak .byl v průběhu >_r20 minut jořidaný roztok _;5-chlor-antranilnitrilu (3.65 g, 0.0239 molu) ve 40 ml THF. Promíchávání pokračovalo po dobu 2 hodin při teplotě 40 °C, pak následovalo zchlazení reakční směsi ~v ledové lázni a bylo přidáno 50 ml nasycceného NH^Cl, .potom.100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Chladící lázeň byla odstraněna a promíchávání pokračovalo .2 hodiny při teplotě místnosti. Potom byla směs upravena na pH 9 , přidáním 20% NaOH a byla třikrát extrahována etherem.

• - Smíchané organické části byly promyty fyziologickým ; - -roztokem a vysušeny přes síran hořečnatý.Následovalo

-^v^ohpdstranění rozpouštědel olejovitých .zbytků.rychlou ; -v chromatograf iíeluce se prováděla 15% EtOAc v hexanu byly získány 3.0 g (64%) výsledné sloučeniny jako žlutá pevná látka, teplota tání 66-68 °C.

^TH NMR (CDC1₃) :řl.O2 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 2.57 (m 1H), 6.17 (s, 1H), 6.61 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=2, 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2 Hz, 1H).

B. 6-chlor-4-cyklopropylchinazolin.-2 (1H) -on

K promíchané suspenzi 150 mg (0.767 mmolů) výrobku ze stupně A ve 3 ml ledové kyseliny octové při teplotě 0 °C byl přidaný roztok 75 mg (0.922 mmolu) cyanátu draselného v 0.3 ml vody v jedné části. Po promíchání při teplotě 0 °-5 ⁰ po dobu 1 hodiny byla reakční směs ponechána během 1 hodiny ohřát se na teplotu místnosti. Reakční směs byla rozdělena mezi EtOAc a HjO, organická vrstva byla promyta vodou, filtrována, promyta fyziologickým roztokem, vysušena přes síran sodný a zkoncentrováním bylo získáno 120 mg světle žluté pevné látky.

• Tato látka byla chromatografována na silikagelu za vzniku 122 mg výsledné sloučeniny jako pevné látky:

: ?NMR (CDC1₃) : íl.27 (m,2H),' 1.57 (m,· 2H),2.55 (m, ..1H) , 7.48 .(d, J=8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.2 Hz, 1H) ,

8.10 (d:J=2 Hz,- ΊΗ).FAB MS M+H=22í,- ”teplótá~ tání :215-217 -°C.' J.- ’> :··· Llíj-:

'. ,-í c , O si :' - - ^; . - -- - -- *.

.--C. :6-chlor-4-cyklopropyl-l-( 4-methoxybenzyl) chinazolin-2(lH)-on ³ • V

K promíchanému roztoku 75 mg (0.338 mmolu) výrobku stupně B v 6 ml suchého DMF bylo přidáno 17 mg (0.423 mmolu) hydridu sodného (60% v minerálním oleji) :v jedné části. Po 20 minutách, když ustalo uvolňování . par, bylo přidáno v jedné části 50 ml (0.372 mmolu) :cí4-methoxybenzylchloridu. Reakční roztok byl promícháván . při teplotě místnosti po dobu 2.5 hodiny,’ potom byl zahříván na teplotu 80 ° ^v Prostředí Ar po dobu 4 hodin a pak byl ponechán při promíchávání při teplotě místnosti po dobu 2.5 dne. Reakční směs byla zkoncentrována při sníženém tlaku a odparek byl ) rozdělený mezi EtOAc a vodu. Organická část byla promyta vodou, fyziologickým roztokem, vysušena přes bezvodý síran sodný a zkoncentrováním byl získaný odparek, který byl chromatografován na silikagelu při použití EtOAc a hexanu v objemovém poměru 1 : 1 za vzniku 73 mg výsledné sloučeniny. Analytický vzorek

- 20 byl získaný krystalizaci z EtOAc-hexanu :

¹H-NMR (CDC1₃): O 1.25 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 2.52 (ra, 1H) , 3.76 (s, 3H), 5.40 (s,2H), 6.83 (d,J=8.7 Hz,2H), 7.18 (d,J=8.7 Hz, 2H), 7.21 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.53 .

(dd,J=2.3, 9.2 Hz, 1H),8.1 (d,J=2.3 Ηζ,ΐΗ).

FAB MS M+H=34l, teplota tání 211-213 °C.

D. 6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-l-(4-methoxybenzyl )-4-(3-methoxy-l-propyny1)chinazolin-2(1H)-on

Suspenze 548 mg (1.61 mmolu) 6-chlor-4-cyklo·,,propyl-l-(4-methoxybenzyl)-chinazolin-2(1H)onu a 1.55g ,.._;(4.82 mmolu) magneziumtriflatu byla promíchávána po dobu .30 minut v 18 ml etheru v prostředí Ar při teplotě ... místnosti. K. tomuto roztoku byl přidaný -78° roztok . l-lithio-3-methoxypropynu (připravený přidáním 543 ul . (6.4 mmoly) ,3-methoxy-l-propynu po kapkách k -78° roztoku lithiumdiisopropylamidu v 18 ml THF v prostředí

Ar) sondou. Po 2 hodinách při teplotě místnosti byla reakce zpomalena nalitím do lM ledové kyseliny citrónové a byla extrahována dvěma porcemi CHCl^. Organické vrstvy byly. promyty 10% Na₂CO₃, vysušeny přes MgSO₄, zpracovnány s aktivním uhlíkem a odstraněním rozpouštědel bylo získáno 622.mg jantarové pěny: . . .

NMR (CDC1₃): / 0.55-0.72 (m,2H), 0.74-0.90(m,2H), 1.38-1.50 (m,lH), 3.32 (s,3H), 3.76 (S,3H), 4.08 (s,2H), 5.02 (d,J=16.8 Ηζ,ΐΗ), 5.19(ď,J=16.8 Ηζ,ΐΗ), 5.36(s,

1H), 6.75 (d,J=9.0 Ηζ,ΐΗ), 6.82(d,J=9.0 Hz,2H), 7.12 (dd,J=9.0,2.4 Ηζ,ΐΗ),7.18(d,J=9.0Hz,2H),7.49(d,J=2.4 Ηζ,ΐΗ).

Příklad 2

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-3-methyl-l-(4methoxybenzyl)-4-(3-methoxy-l-propyny1)chinazolin2(1H)-on

130 mg (0.316 mmolu) výrobku z Příkladu 1 bylo rozpuštěno v 5 ml suchého DMF a zpracováno s 25 mg (0.63 mmoly) 60% hydridu sodného'v'oleji v prostředí

Ar. Po promíchávání při teplotě místnosti po dobu /40 minut bylo v jedné části injekční stříkačkou přidáno 40 ul ' (0.63 mmolu) methyl 'jodidu (vysušeného í -přes hliník) ~a 'reakční -směs'-byla’promíchá vána při M teplotě ritíštnosti přes'noc.-DMF byl‘Odpařený ha --“rotačním zařízení a odparek byl rozdělen mezi CHC1₃--‘ -a smíšené organické vrstvy byly promyty 10% NajCO^, vysušeny přes MgSO₄~ a odstraněním rozpouštědel bylo ;c-získáno' 140 mg temně hnědého oleje,který byl dále : - chromatografován na 13 g SÍO2 při použití 98.5:1.5 — až 90:10 CHC1₃“CH₃CN za vzniku 49 mg výsledné sloučeniny jako světle žlutý olej: NMR (CDC1₃): X 0.40-0.55 (m,2H), 0.66-0.90 (m,2H), 1.25-1.40 (m,lH), 3.29 (s,

3H), 3.40 (s, 3H), 3.76 (s,3H),'4.21 (s,2H), 4.98 (d,

J=16.8 Ηζ,ΐΗ) ,^v5.21 (d,J=16.8 Hz,lH),6.70 (d,J=8.8 Hz 1H) ,6.38 (d,J=8.8 Hz ,2H)',7 .ϊθ' Vdd/j-8.8/2.4 Ηζ,ΐΗ), 7.165 (d,J=8.8 Hz,2H) , 7.47 (d,J=2.4' Hz,1H).

Příklad 3

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-3-methyl-4-(3methoxy-l-propynyl)chinazolin-2(1H)-on mg (0.115 mmolu)výrobku z Příkladu 2 bylo zpracováno s roztokem 2.5 ml trifluorooctové kyseliny ve 3.5 ml methylénchloridu v prostředí Ar po dobu hodin.Rozpouštědla byla odpařena na rotačním zařízení pro odpařování a odparek byl rozdělen mezi CHCl^ a 10% Na₂CO₃· Organická vrstva byla vysušena přes Na₂SO₄ a odstraněním rozpouštědel bylo získáno 47 mg žlutého oleje, který byl chromatografován na 5 g SiO₂ při použití CHCJ^-CH^OH v objemovém poměru 98;2 za vzniku 33 mg výsledné sloučeniny, která tuhla během lyofilizace z dioxanu: teplota tání 119-121 °C. NMR (CDC1₃); 0.40-0.55(m,2H), 0.66-0.87(m,2H),

Í.32-1.42(m,lH), 3.25 (s,3H), 3.41 (s,3H), 4.21 (s,2H), 6.77 (d,J=8.5 Ηζ,ΙΗ), 7.17(dd,J=8.5,2.3 Hz,1H), 7.38 (d,J=2.3^Hz,lH),9.23 (s,1H). Analýza vypočtena pro :

c* rSl6^H17^^N2^O2·⁰-^{5 H}2° ,61.24 ..H 5.78^,^8..92, Nalezeno:

.... ________ ’ C 61.07 H 5.47 N 8.63 .....

______ ,, ·. Příklad 4

..6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-(3-methoxy-l. ... propynyl)-chinazolin-2(lH)-on.....

mg (0.116 mmolú) výrobku z Příkladu 1 bylo , zpracováno stejně jako v postupu Příkldu 3 výše po dobu 21 hodin, byl získaný žlutý olej, který byl ^chromatografován na _;7 g SiO₂ při _;použití CHCl^-CH^OH v objemovém poměru 97:3 za vzniku 12 mg výsledné sloučeniny jako amorfní tuhá látka během lyofilizace z dioxanu:

NMR (CDC1₃): í 0.57-0.68 (m,2H), 0.74-0.88(m,2H),

1.40-1.48(m,1H), 3.32(s,3H), 4.09(s,2H), 5.23(s,lH), 6.69(d,J=8.5 Ηζ,ΙΗ),7.21(dd,J=8.5,2.3 Hz,1H),7.38(s , 1H), 7.45(d,J=2.3 Ηζ,ΙΗ), Analýza vypočtena pro :

^C15^H15^C1N2°2·⁰*^{3 dioxan c} 61-35 H 5.53 N 8.83 Nalezeno : C 61.05 H 5.24 N 8.75

Příklad 5

6-chlor-4-cyklopropyl-3, 4-dihydro-l-(4-methoxybenzyl)4-(3-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-l-propynyl)chinazolin2(lH)-on

Suspenze 4.8 g (14.1 mmolú) 6-chlor-4-cyklopropyl-1-(4-methoxybenzyl)-chinazolin-2(1H)-onu (z Příkladul, stupeň C) a 13.6 g (42.2 mmolú) magneziumtriflátu byla promíchávána 30 minut ve 125 ml etheru v prostředí AR při teplotě místnosti.'K tomuto roztoku

- byl přidaný -78° roztok l-lithio-3-( tětrahydropyran^:: 2-yl) -óxýpřopynú (připravený přidáním 5.94 ml (42.2 mmolú) 3-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-l-propynu po kapkách k -78° roztoku 16.9 ml 2.5 M butyllithia v hexanu a 75 ml etheru). Po promíchání v prostředí Ar přes noc při teplotě místnosti byly k reakční směsi dvě dodatečné části l-lithio-3-(tetrahydropyran-2-yl) oxypropynu (připravený tak/ jak to bylo popsáno výše).

Po 1 hodině byla reakce zpomalena nalitím do ledové lM kyseliny citrónové. Vodní vrstva byla extarhována EtOAc a smíchané organické vrstvy byly promyty 10% NaHCOgi vodou, fyziologickým roztokem, vysušeny přes ' Na₂SO₄, odstraněním rozpouštědel vznikl olej, který byl chromatografován na SiO₂ při použití EtOAc-hexanu v objemovém poměru 1:2 za vzniku 4.51 g (67%) výsledné sloučeniny jako bezbarvá pěna:

NMR (CDC1₃): £ 0.55-0.87(m,4H), 1.40-1.85(m,7H), 3.453.55(m,lH), 3.73-3.85(m,lH), 3.76(s,3H), 4.25(s,2H), 4.71(t,J=2 Ηζ,ΐΗ), 5.11(dd,J=34.2, 16.8 Hz,2H), 5.28 (s,lH), 6.735(d,J=9.0 Ηζ,ΐΗ), 6.835(d,J=8.2 Hz,2H), 7.10(dd,J«9.0,2.4 Hz, 1H),7.18(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.47 (d,J=2.4 Hz, 1H).

Příklad 6

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-3-methyl-l-(4methoxybenzyl)-4-(3-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-1propynyl)chinazolin-2(1H)-on

..- 4.1 g (8.52 mmolů) výrobku z Příkladu 5 bylo zpracováno postupem z Příkladu 2 výše za vzniku 4.4 g výsledné sloučeniny jako olej, který byl použitý .v následujícím, stupni bez jakékoliv purifikace.

',· / J::7: Příklad 7 v .. Í3U L?

6-chlor-4-cyklopropyl-3 ^-dihydro-S-methyl-l-í^methoxyb.enzyl )-4-(3-hydroxy-l-propynyl)chinazolin2(lH)on : λ , 57. ·· . /-7 . _£ , '-7 . . . λ .

j “ .Výrobek z Příkladu 6 (4.22 g, 0.85 mmolů) byl .. rozpuštěný v 75 ml ethanolu a’zpracován s 214 mg (852 mmolů) pyridinium p-toluensulfonátu při teplotě 60θΟ v prostředí Ar po dobu 5 hodin, následovalo 17 hodin při teplotě místnosti.Reakční směs byla zkoncentrována a zbytek byl rozdělen mezi EtOAc a 10%

-c : NaHCOg. Organická vrstva byla promyta 10% NaHCOg, vodou, fyziologickým roztokem, vysušena přes ^£50^ a odstraněním rozpouštědel bylo získáno 3.73 g (kvantitativní výtěžek) vybledlé pevné látky, která byla použita v následující reakci bez jakékoliv další purifikace.

Příklad 8

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-3-methyl-l-(4methoxybenzyl)-4-(3-chlor-l-propynyl)chinazolin2(lH)-on

K roztoku 1.25 g (3.04 mmolů) výrobku z Příkladu 7 ve 30 ml CHjClj bylo přidáno 223 mg (1.82 mmolů) 4(dimethylamino)pyridinu, 696 mg (3.65 mmolů) p-toluensulf onylchloridu, 424 ul (3.04 mmoly) triethylaminu a 129 mg (3.04 mmoly) lithiumchloridu. Po promíchání při teplotě místnosti v prostředí.Ar přes noc byla c reakční směs rozředěná 75 ml etheru a byla přefiltrována. Filtrát byl promyt 10% CuSO₄, vodou, 10% NaHCOy, fyziologickým roztokem, vysušen přes Na₂SO₄a odstraněním rozpouštědel byla'získána Olejovitá tuhá látka, která byla chromatografována na SiO₂ při • použití EtOAc-CHCl^ v objemovém poměru 1:12 za vzniku

1.0 g (77%) výsledné sloučeniny jako bezbarvá tuhá

-látka: Lvríj-sfr.-t-o:

- NMR (CDCl₃):f. 0.40-0.57 (m,2H), 0.68-0.86 (m,2H), 1.31-1.38 (m,lH), 3.27 (s,3H), 3.76 (s,3H), 4.22 (s, 2H), 4.97 (d,J=16.2 Hz, 1H), 5.21 (d,J=16.2 Ηζ,ΐΗ), 6.71 _:(d,J=8.8 Ηζ,ΙΗ), 6.825 (d,J=8.8 Hz,2H), 7.11 (dd, J=8.8,2.4 Ηζ,ΙΗ),:7.16 (d,J=8.8 Hz,2H), 7.44(d,J»2.4

Ηζ,ΙΗ).

·.. .. Příklad 9 , 6-chlor-4-cyklopropy1-3,4-dihydro-3-methyl-4-(3-(4- morfolinyl)-1-propynyl)chinazolin-2(1H)-on '

Roztok 50 mg (0.116 mmolů)výrobku z Příkladu 8 v 1 ml morfolínu byl promíchávaný při teplotě místnosti v prostředí Ar po dobu 1 hodiny, potom byl uložen v mrazáku na 56 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno na rotačním zařízení a odparek byl rozdělen mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou, fyziologickým roztokem, vysušena přes Na₂ŠO₄ '' a odstraněním rozpouštědel byla získána olejovitá tuhá látka, která byla zpracována tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 3 za vzniku 33 mg (78%) výsledné sloučeniny jako bezbarvá tuhá látka: teplota tání 157-160 °C.

NMR (CDC1₃): £ 0.43-0.51 (m,2H), 0.66-0.84 (m,2H), 1.30-1.42 (m,lH), 2.59 (t,J=4.6 Hz,4H), 3.25 (s,3H), 3.46 (s,2H), 3.76 (t,J=4.5 Hz,4H),6.76 (d,J=8.5 Ηζ,ΙΗ), 7.17 (dd,J=8.5,2.2 Ηζ,ΙΗ), 7.379 (d,J=2.2 Ηζ,ΙΗ),

.. 9.215 (s,1H). . - _r .. Λ..Τ .. τ— L __· .. Příklad 10 -.

. 6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-l-(4-methoxybenzyl)' · 4g(4-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-l-butynyl)chinazolin2(lH)-on . .

200 mg (0.587 ramolu) 6-chlor-4-cyklopropyl-l-(4methoxybenzyl)-chinazolin-2(lH)-onu (z Příkladu 1, stupeň C) bylo zpracováno s . l-lithio-4-(tetrahydropyran-2-yl)oxyJbutynera;tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 5 výše, bylo získáno 281 mg (97%) výsledné sloučeniny jako bezbarvá pěna:

NMR (CDC1₃): Λ 0.55-0.87 (m,4H), 1.40-1.85 (m,7H), .

3.45-3.55 (m,lH), 3.73-3.85 (m,lH), 3.76 (s,3H), 4.25 . (s,2H), 4.71 (t,J=2 Ηζ,ΙΗ), 5.11 (dd,J=34.2,16.8 Hz, ,2H) ,5.28 (S,1H) , 6.735 _(d,J=9 .0 Hz,1H), 6.835 (d,

8.2 Hz,2H), 7.10Jdd,J=9.0,2.4 Ηζ,ΙΗ),7.18 (d,J=8.2 Hz,2H), 7.47 (d,J=2.4 Ηζ,ΙΗ). .·

Příklad 11

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-l-(4-methoxybenzyl)

3-methyl-4-{4-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-l-butynyl) chinazolin-2(1H)-on

28-1 mg (0.568 mmolú) výrobku z Příkladu 10 výše bylo zpracováno tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 2 výše, bylo získáno 264 mg (91%) výsledné sloučeniny,

která byla použita v následující reakci bez jakékoliv další purifikace.

Příklad 12

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-l- (4-methoxybenzyl) 3-methyl-4- (4-hydroxy-l-»butynyl )chinazolin-2 (1H) -on

264 mg (0.519 mmolu) výrobku z Příkladu 11 bylo zpracováno tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 7,bylo získáno 107 mg (48%) výsledné sloučeniny, která byla “ £·£ použita bezcjakékoliv další purifikace v následující reakci. .

..Příklad 13 - - “n

- -r;6-chlor-4-cykloprčpyl-4-f4-fluor-l-butynyl) -3,4-dihydro-3-methylchinazolin-2 (IH)-on .·K promíchanému roztoku ze 107 mg (0.252 mmolu) výrobku z Příkladu 12 ve 2 ml CH₂C1₂ při teplotě 0° C bylo přidáno 100 ul (0.755 mmolu) diethylaminosulfur; - trifluoridu. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční . bsměs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu ^2.5 hodiny, pak byla’nalita ďo 2Ó mí nasyceného' roztoku NaHCO^, extrahována dvěma částmi EtOAc.

Smíchané organické vrstvy byly promyty vodou, fyziologickým roztokem, byly vysušeny přes MgSO^ a odstraněním rozpouštědla byl získaný olej, který byl chromatografován na 10 g SiOj při použití EtOAchexanu v objemovém poměru 3:7 za vzniku 60 mg bezbarvého oleje, který byl zpracován tak, jak to bylo uvedeno v Příkladu 3 a byl purifikován reverzní fází HPLC, byl použit acetonitril-0.1% vodný roztok kyseliny trifluoroctové na C-18 koloně, bylo získáno 29 mg (37%) výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka :

NMR (CDC1₃): / 0.39-0.47 (m,2H), 0.63-0-71 (m,lH), 0.76-0.84 (m,lH), 1.30-1.38 (m,lH), 2.72 (dt,J=21.4,

6.2 Hz,2H), 3.23 (s,3H),4.54 (dt,J=46.7, 6.2 Hz,2H), 6.76 (d,J=8.4 Ηζ,ΙΗ), 7.168 (dd,J=8.4, 2.4 Ηζ.,ΐΗ), 7.362 (d,J=2.2 Ηζ,ΙΗ), 9.2 (s,lH).

·; · - Příklad 14 · , ·.· ~

6-chlor-4-(4-chlor-l-butynyl)-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-3-methylchinazolin-2(lH)-on . Množství 8 mg (10%)'výsledné sloučeniny bylo izolováno jako ^vedlejší produkt z Příkladu 13 jako amorfní tuhá látka:

NMR (CDC1₃): Γ 0.40-0.51 (m,2H), 0.64-0.72 (m,lH), 0.80-0.90 (m,1H), 1.30-1.38 (m,1H), 2.785 (t,J=6.6 Hz, 2H), 3.23 (s,3H), 3.65 (t,J=6.6 Hz,2H), 6.68 (d,J=8.4 Ηζ,ΙΗ), 7.173 (dd,J=8.4,2.2 Ηζ,ΙΗ), 7.42 (d,J=2.2 Hz, 1H), 7.94 (s,lH). . ‘7 7/.· ’/,/

Příklad 15

6-chlor-4-cyklopropyl-3, 4-dihydro-l-(4-methoxybenzyl)

4-(4-hydroxy-l-butynyl)chinazolin-2(1H)-on

Množství 75 mg (0.152 mmolů) výrobku z Příkladu 10 bylo zpracováno postupem takovým, jaký byl uvedený v Příkladu 7, bylo získáno 61 mg (97%) výsledné sloučeniny,která byla použita bez jakékoliv další purifikace v následující reakci.

Příklad 16

6-chlor-4-cyklopropyl-4-(4-fluor-l-butynyl)-3,4-dihydrochinazolin-2(1H)-on mg (0.148 mmolujvýrobku z Příkladu 15 bylo zpracováno postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 13, bylo získáno 7 mg (14%) výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka :

NMR (CDC1₃):<T 0.53-0.85 (m,4H), 1.37-1.46 (m,lH), _2.60 (dt, J=20,. 5,6_.5 Hz,2H), 4.44 (dt,J=46.6,6.5 Hz,2H) 5.44 (s,lH), 6.73 (d,J»8.'4'Hz/IH), 7.18 (dd,J=8.4,

2.3 Ηζ,ΙΗ), 7.415 (d,J=2.2 Ηζ,ΙΗ), 8.52 (s,lH).

-Příklad 17 g'6-chlor-4-cykloprópýl-4-(3-fluór-l-přopynýl)-3, 4-dihydro-3-měťhýlchinázolin-2(ÍH)-on

.. r~; iqq _mg (ó.243 mmolů) výrobku z Příkladu 7 bylo ⁷ zpracováno postupem podobným tomu, který byl popsaný · v Příkladu Ϊ3, bylo získáno 29 mg“ ’ ( 41% ) výsledné -·-sloučeniny jako amorfní'pevná látka r '

NMR (CDC1₃): 9 0.46-0.57 (m,2H), 0.68-0.84 (m,2H), 1.34-1.42 (m,lH), 3.23 (s,3H), 5.06 (d,J=47.2 Hz,2H), 6.63 (d,J=8.4 Ηζ,ΙΗ), 7.12 (s,lH), 7.20 (dd,J=8.4,

2.2 Ηζ,ΙΗ), 7.397 (d,J=2.4 Ηζ,ΙΗ).

-Příklad 18

4-(3-azido-l-propýnyl)-6-chlór-4-cyklopropyl-3,4dihydro-3-methylchinazolin-2(1H)-on

K promíchanému roztoku z 50 mg (0.116 mmolů) výrobku Příkladu 8 bylo přidáno 38 mg (0.582 mmolů) azidu sodného v 0.5 ml suchého DMF v prostředí Ar po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno na rotačním zařízení pro odpařování a odparek byl rozdělen mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou, fyziologickým roztokem, vysušena přes MgSO₄ a odstraněním rozpouštědel byl získaný olej, který byl zpracovaný postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 3, bylo získáno 20 mg (54%) výsledné sloučeniny jako amorfní pevné

.......látky,.:.

. NMR (CDClj): <5* 0.48-0.58 (m,2H), 0.69-0.77(m,1H), „0.77-0.85 (m,lH), 1.35-1.43 (m,lH), 3.25 (s,3H), 4.04 . .(s,2H), 6.79 (d,J=8.4 Ηζ,ΐΗ), 7.18 (dd,J=8.4,2.4 Hz,

1H), 7.39 (d,J=2.2 Ηζ,ΐΗ), 9.23 (s,lH).

Příklad 19 . ...

..... 6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-(3-(1-imidazolyl)

1-propynyl )-3rmethylchinazolin-2(lH)jon_;í /.ago

Promíchaný roztok z 50 mg (0.116 mmolů) výrobku z Příkladu 8 byl zpracován se 40 mg (0.582 mmoly) imidazolu v 1.0 ml DMF v prostředí Ar při teplotě místnosti, během 0.5 hodiny. Reakce byla zahřáta na teplotu 50 °C na 14 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno na rotačním zařízení pro odpařování a odparek byl rozdělen mezi vodu a CHCl^. Organická vrstva byla promyta fyziologickým roztokem, vysušena přes Na2SO^ a odstraněním rozpouštědel byl získaný olej, který byl zpracovaný tak, jak to bylo popsáno.v Příkladu,2 za vzniku 15 mg (38%) výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka:

NMR (CDC1₃): 6 0.40-0.48 (m,lH), 0.51-0.58 (m,lH), 0.67-0.75 (m,2H), 1.34-1.42 (m,lH), 3.20 (s,3H), 4.88 (s,2H),6.779 (d,J=8.4 Ηζ,ΐΗ), 7.03(s,lH), 7.14 (s,lH) 7.194 (dd,J=8.5,2.4 Ηζ,ΐΗ), 7.333 (d,J=2.2 Ηζ,ΐΗ),

7.69 (s,lH), 9.13 (s,lH).

Příklad 20

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-3-methyl-4-(3-(2,2,2trifluorethoxy)-1-propynyl)chinazolin-2(1H)-on

Roztok 20 mg (0.047 mmolu) výrobku z Příkladu 8 v 1 ml CH₂C1₂ byl přidaný k promíchané směsi 4.0 ul (0.047 mmolu) trifluorethanolu, 3 mg (0.051 mmolu) práškovému K₂CO₃ ^{a 1} trikaprylylmethylamoniumchloridu v prostředí Ar. Po třídenním promíchávání při teplotě místnosti byla reakce rozředěna 15 ml CHCI2 a promyta vodou, fyziologickým roztokem, vysušena přes Na₂SO^ a odstraněním rozpouštědel byl získaný olej, který byl chromatografován na 3 g SiO₂ při použití EtOAc a hexanu v objemovém poměru 1:3, byl získaný olej, který byl zpracovaný postupem podobným ⁵ * tomu,“ který býl popsaný v Příkladu 3 za vzniku 6 mg (13%) výsledné sloučeniny jako pevná látka:teplota tání 128-129 °C,

- NMR (CDC1₃): í 0.42-0.51 (m,lH), 0.51-0.57 (m,lH), 0.68-0.80 (m,2H), 1.34-1.42 (m,lH), 3.22(s,3H), 3.90 ' (q,J=8.6 Hz,2H), 4.42 (s,2H), 6.645 (d,J=8.4 Ηζ,ΐΗ) ,

- 7.191 (dd,J=8.4,2.2 Ηζ,ΐΗ), 7.23 (s,1H), 7.385 (d,

J=2.2 H2,1H)/ ’

Příklad 21

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-3-méthyl-4-(3-(4- pyridyloxy)-l-propynyl)chinazoÍin-2(lH)-on

Promíchaný roztok z 50 mg (0.116 mmolu) výrobku z Příkladu 8 byl zpracován s 96 mg (0.349 mmoly) uhličitanu stříbrného a 12 mg (0.128 mmolu) 4-hydroxypyridinu ve 2.0 ml DMF v prostředí Ar po dobu 1.5 hodiny při teplotě místnosti. Reakce byla přes noc zahřáta na 50 °C. Rozpouštědlo bylo odpařeno na rotačním zařízení pro odpařování a odparek byl rozdělen mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou, fyziologickým roztokem, vysušena přes Na₂SO^ a odstraněním rozpouštědel byl získaný olej, který byl chromatografován na SiO₂ při použití CHCl₃-EtOAc v objemovém poměru l:3za vzniku 20 mg oleje,který byl zpracován postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 3 za vzniku 15 mg (17%) výsledné sloučeniny jako tuhá látka: teplota tání 180-184 °C,

NMR (CDC1₃): C0.35-0.47 (m,1H), 0.48-0.58 (m,lH), 0.63-0.72 (m,2H), 1.28-1.38 (m,lH), 3.16 (s,3H), 4.90 (s,2H), 6.77 (d,J=8.4 Ηζ,ΙΗ), 6.98 (d,J=6.5 Hz,2H), 7.18 (dd,J«8.4,2.3 Ηζ,ΙΗ), 7.29 (d,J=2.3 Ηζ,ΙΗ), 8.55 (br d,J=6 Hz,2H), 8.78 (s,lH).

·. Příklad 22 .... .

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-3-methyl-4-(3-(4-(Noxopyridyl)oxy)-1-propynyl)chinazolin-2(1H)-on

Výsledná sloučenina (41 mg,46%) byla oddělena jako vedlejší produkt Příkladu 21 jako tuhá látka: teplota tání 139-141 °C,

NMR (CDC1₃+CD₃OD):í0.42-0.53 (m,lH),0.60-0.82 (m,3H) 1.34-1.45 (m,lH), 3.16 (s,3H), 5.07 (s,2H), 6.75 (d, J=8.5 H2f,lH), 6.90-6.97 (m,2H), 7.21 (dd, J=8.5,1.8 Hz 1H), 7.33 (d,J=2.2 Ηζ,ΙΗ), 8.00 (d,J=7.4 Hz,2H).

Příklad 23

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-l-(4-methoxybenzyl) 4-((2-pyridiyl)ethynyl)chinazolin-2(lH)-on

Suspenze 200 mg (0.59 mmolu) 6-chlor-4-cyklopropyl-1-(4-methoxybenzyl)-chinazolin-2(1H)-onu (z Příkladu 1,stupeň C) a 567 mg (1.76 mmolu) magneziumtriflátu byla 30 minut promíchávána v 10 ml etheru v prostředí Ar při teplotě místnosti. Odděleně bylo rozpuštěno 181 mg (1.76 mmolu) 2-ethynylpyridinu v 10 ml suchého THF v prostředí Ar, zchlazeno na -78°C

a zpracováno se 704 ml 2.5M n-butyllithia v hexanech.

Po 0.5 hodinnovém promíchání této sloučeniny při teplotě -78 °C byla po kapkách přidána suspenze etheru popsaná výše. Ledová lázeň byla odstraněna a promíchávání pokračovalo při teplotě místnosti po dobu 2.5 hodiny. K reakční směsi byla přidána druhá část 1.76 ^s mmolární části Í-lithio-2-(2-pyridyl)acetylénového roztoku a směs byla promíchávána přes noc až byla reakce dokončena. Reakce byla zastavena nalitím do 10% kyseliny citrónové á byla extrahována dvěma částmi EtOAc. Organické vrstvy byly promyty vodou, fyziologickým roztokem, vysušeny'přes MgSO^ a odstraněním rozpouštědel byl získaný olej, který byl chromatogra' fován” na'ŠiÓj- pří póužiťí hexanu-ÉtoÁc v ob jemovém poměru 1:3 za vzniku 183 mg (70%) výsledné sloučeniny jako tuhá žlutá látka, která byla použita bez další purifikace v následujícím stupni.' ‘ ' - — Příklad 24

6-chlor-4-cyklopropýl-3, 4-dihydro-4- ((2-pyridyl)ethynyl) chinazolin-2(1H)-on mg (0.16 mmolů) výrobku z Příkladu 24 bylo zpracováno postupem popsaným v Příkladu 3 během 96 hodin za vzniku 38 mg (73%) výsledné sloučeniny jako amorfní tuhá látka:

NMR (CDC1₃₎. Γο.58-0.72 (m,lH), 0.73-0.90 (m,2H), 0.91-1.04 (m,lH), 1.47-1.60 (m,lH), 5.85 (s,lH), 6.78 (d,J=8 Ηζ,ΙΗ), 7.15 (dd,J=8,2 Ηζ,ΙΗ), 7.20-7.28 (m,lH), 7.39 (d,J=8 Ηζ,ΙΗ), 7.52 (d,J=2 Ηζ,ΙΗ), 7.63 (td,

J=8,2 Ηζ,ΙΗ), 8.58 (d,J=4 Ηζ,ΙΗ), 9.13 (s,lH).

Příklad 25

6-chlor-4-cyklopropyl-3, 4-dihydro-4-((3-pyridyl)ethynyl) chinazolin-2(1H)-on

300 mg (0.88 mmolu) 6-chlor-4-cyklopropyl-l-(4methoxybenzyl)-chinazolin-2(1H)-onu (z Příkladu 1,

Stupeň C) bylo zpracováno s 3-ethynyl-pyridinem (připravený podle Sakamoty a kol.,Synthesis , No 1, str.312, 1983) postupem popsaným v Příkladu 23 za . vzniku 187 mg tuhé žluté látky. ,100 mg této látky ' bylo zpracováno podle postupu z Příkladu 3 za vzniku <£ ._y(39%) výsledné^sloučeniny jako bezbarvá pěna.

r...... Analytický vzorek byl získaný rozmělněním v etheru. hexanu : teplota tání 231-233 °C. , , NMR (CDC1₃):<T 0.6-0.78. Jm, 2H), 0.79-0.95 (m,2H), 1.49

1.60 (m,lH), 5.90-6.20 (m,lH), 6.84 (d,J=8 Ηζ,ΐΗ),

7.22 (dd,J=8,2 Ηζ,ΐΗ) , 7.32-7.41 „(m,lH), .7.49 (s,lH), 7.76-7.84 (m,lH), 8.40 (br s ,1H), 8.50-8.62 (m,lH), 8.75-8.90 (m,lH). <

Příklad 26

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-((4-pyridyl) ethynyl)chinazolin-2(1H)-on

250 mg (0.73 mmolu) 6-chlor-4-cyklopropyl-l-(4methoxybenzyl)-chinazolin-2(1H)-onu ( z Příkladu 1, Stupeň C) bylo zpracováno s 4-ethynylpyridinem (připraveným podle Sakamoty a kol., supra) postupem jako v Příkladu 23 za vzniku 155 mg bezbarvé krystalické látky, teplota tání 157-160 °C. 125 mg této, látky bylo zpracováno podle postupu v Příkladu 3 za vzniku 58 mg (32%) výsledné sloučeniny jako tuhá látka: teplota tání 131-133 °C.

NMR (CDCl₃): 0.63-0.76 (m,lH), 0.77-0.81 (m,lH),

0.84-0.96 (m,lH), 0.97-1.04 (m,lH), 1.58-1.63 (m,lH), 5.62 (s,lH), 6.83 (d,J=»8 Ηζ,ΙΗ), 7.20-7.40 (m,lH),

7.51 (s,lH), 7.76 (s,lH), 7.80-7.83 (m,2H),8.74-8.76 (m,2H).....................

·-·· Příklad 27 - · · - ' c· a i ? S-iíCSř-n ; Lj'í,T3//·

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-((2-pyrazinyl) ethynyl)-chinazolin-2(1H)-on

- 120 mg (0.352 mmoly) 6-chlor-4-cyklopropyl-l·.· (4-méthoxybénzýl) -chinázolin-2 (1H)onu (z Příkladu 1, ě .Stupeň C) bylo zpracováno¹ postupem'jako v Příkladu 23 ? *jako vé Stupni'W za'vžniku^r 110 mg'olé je',⁷ který byl dále zpracován postupem’z Příkladu 3 při poskytnutí . 33 mg (29%) výsledné sloučeniny jako tuhá látka :

-teplota tání 245 °C (dec)i- · — ^J. r ·. ·- ϊ NMR (DMSO-dg)i¢0.50-0.60 (m,lH), 0.61-0.72 (m,2H), 0.76-0.84 (m,1H),1.44-1.52 (m,1H), 6.88 (d,J=8.6 Hz,

1H), 7.30 (dd,J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.467 (d,J=2.4 Hz,

1H), 7.78 (d,J=1.7 Ηζ,ΙΗ), 8.62-8.66 (m,2H), 8.737 (d,J=1.3 Ηζ,ΙΗ), 9.64 (s,lH).

: L ·: Příklad 28 TFA- -- ' 6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-((5-pyrimidinyl)ethynyl)-chinazolin-2(1H)-on

300 mg (0.88 mmolů) 6-chlor-4-cyklopropyl-l(4-methoxybenzyl)-chinazolin-2(1H)-onu (z Příkladu 1, stupeň C) bylo zpracováno s 5-ethynyl-pyrimidinem (připravený podle Sakamoty a kol., supra) podle postupu z Příkladu 23 za vzniku 125 mg tuhé žluté látky, · teplota tání 165-167 °C, která byla dále zpracována postupem podle Příkladu 3 za vzniku 49 mg (18%) výsledné sloučeniny jako tuhá látka : teplota tání 255-256 °C (dec),

NMR (CDCl₃-DMSO-d_g):Í0.60-0.92 (m,4H), 1.47-1.57 (m, 6.54 (s,lH), 6.91 (d,J=8.4 Ηζ,ΙΗ), 7.177 (dd,J=8.6,

2.4 Ηζ,ΙΗ), 7.456 (d,J=2.2 Ηζ,ΙΗ), 7.662 (s,lH), 8.70-8.90(m,2H), 9.10-9.20 (m,lH), 9.45 (s,lH).

......‘ P _ Příklad 29 / .. .

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihro-3-methyl-4-((2-pyridyl) ethynyl)-chinazolin-2(1H)-on mg (0.21 mmolú) výrobku z Příkladu 23 bylo • zpracováno postupem jako v Příkladu 2 za vzniku 78 mg oleje,,který byl dále zpracován .podle postupu .

U % £* ’·. í. > t i '.i. » '4 · «· -ϊ ‘w Λ ·· / f x. ám. - \ t Ti « «* J '-·^? · «· ’ ’»/· z Příkladu 3 za vzniku 39 mg (54%) výsledné sloučeniny jako bezbarvá tuhá látka: teplota tání 185.5-186.5 °C NMR (CDC1₃): í0.53-0.65 (m,2H), 0.73-0.80 (m,lH), 0.91-0.93 (m,lH), 1.44-Í.51 (m,lH), 3.33 (s,3H),

.. ..... A-JAJ*'?*®·^{4 H2}.' A^Hh(dd,J=8.4,2.2 Ηζ,ΙΗ) ,

7.28-7.32 (m,lH),7.47 (d,J=8 Ηζ,ΙΗ)Λ 7.51 (d,J=2.2 Hz, 1H), 7.697 (td,J=7.7,1.6 Ηζ,ΙΗ),8.3 (s,lH), 8.62-8.64 (m,lH).

. , . Příklad 30

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-l-(4-methoxybenzyl) 4-ethynyl)chinazolin-2(1H)-on

5.0 g (14.67 mmolú) 6-chlor-4-cyklopropyl-l-(4methoxybenzyl)-chinazolin-2(lH)onu (z Příkladu 1, Stupeň C) bylo zpracováno s (trimethylsilyl)acetylénem podle postupu z Příkladu 23 za vzniku přibližně 7 g oleje, který byl rozpuštěný ve 200 ml THF a byl prudce promícháván se 150.ml 1M KOH po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Reakce byla okyselena 3M HC1 a byla extrahována 2 částmi etheru. Organické vrstvy byly smíchány a promyty vodou, fyziologickým roztokem

vysušeny přes MgSO^a odstraněním rozpouštědel byl získána žlutá olejovitá tuhá látka, která byla rozmělněna s etherem-hexany, následovalo rozmělnění s acetonitrilem za vzniku výsledné sloučeniny jako tuhá bezbarvá látka. Všechny filtráty získané rozmělňováním byly smíchány, zkoncentrovány a znovu rozmělněny s acetonitrilem za vzniku tuhé bezbarvé látky, která poskytla smíchaný výtěžek 3.54 g (66%) výsledné sloučeniny: NMR (CDCip : Z*0.59-0.72 (m,2H), 0.77-0.90 (m,2H), 2.52 (s,lH),3.77 (s,3H), 5.04 (d, >n r

.i

J=16.3 Ηζ,ΙΗ), 5.17 (d,J=16.3 Hz), 5.34 (s,lH), 6.755 (d, J=8 .V Ηζ,ΙΗ);' 6 845 (d.8 Hz?2H)‘, 7.125 (dd,

J=8 .87 2~. (d,J=8 .'79,20)7'7.5θ (d, J=2.4 “-příklad ₃₁'^!

6-chÍor-4-éykÍopropyl-4-ethýňyl-3,4-dihydrochinazolin2(lH)-on ··'··· ^!·-'···

Roztok 1.4 g (4.11 mmolů) výrobku Příkladu 30 v 5 ml CH₂C1₂ byl zpracován s 10 ml trif luoroctové kyseliny v prostředí N₂ během noci při teplotě místnosti. Reakce byla zkoncentrována na rotačním zařízení pro

- -^{> :}·'odpařování aodparek byl rozdělen'mezi ethylacetát a 10% kyselinu citrónovou. Organická vrstva byla promyta vodou, fyziologickým roztokem, vysušena přes MgSO^ a odstraněním rozpouštědel byl získaný olej, který byl chromatograf ován rychlou chromatograf ií na SiO₂ při použití CHCl^-CH^OH v objemovém poměru 95:5 za vzniku pěny. Rozmělnění tého látky s etherem poskytlo 720 mg (80%) výsledné sloučeniny jako tuhá bezbarvá látka. .

Příklad 32

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-((2-pyrimidinyl)ethynyl)-chinazolin-2(1H)-on

Směs 87 mg (0.35 mmolů) 6-chlor-4-cyklorpopyl3,4-dihydro-4-ethynylchinazolin-2(1H)-onu (výrobek Příkladu 31), 111 mg (0.7 mmolů) 2-brompyrimidinu, mg (0.018 mmolů) bis(trifenylfosfinJpaladiumdichloridu a 1.5 ml triethylaminu byla promíchávána v zatavené rouře při 80 °C přes noc.Po zchlazení byla reakce rozředěna methanolem, filtrována přes filtr Celite a zkoncentrováním byla získána tuhá„olejovitá látka, která byla chromatograf ována přes SiO₃ při použití CHCl^-CH^OH v objemovém poměru 95:5 za vzniku 75 mg (66%) výsledné sloučeniny jako tuhá bezbarvá látka. Analytický vzorek byl získaný krystalizací z ether-chloroformu: teplota tání 259-261 °C (dec).

....... · - - ......f ‘ ' -..........

NMR (CDCl₃-DMSO-dg):/ 0.61-0.73 (m,lH),0.77-0.87 (m, 2H),0.95-1.03 (m,lH), 1.51-1.59 (m,lH), 6.03 (s,lH), 6.88 (d,J=8.4 Ηζ,ΙΗ), 7.169 (dá,J=S.6,2.4 Ηζ,ΙΗ), 7.31 (t,J=4.8 Ηζ,ΙΗ), 7.52 (d,J=2.2 Ηζ,ΙΗ), 8.726 (d,

J=4.7 Hz,2H), 9.27 (s,lH).

Příklad 33 <

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-3-methyl-4-(3-(N,Ndimethylami.no) -1-propynyl)chinazolin-2 (1H) -on mg (0.175 mmolů) vzorku výrobku z Příkladu 8 bylo zpracováno s 5 ml dimethylaminn (zkandensovaný při -78 °C) v tlakové nádobě. Promíchaný roztok byl ponechán ohřát se na teplotu místnosti během 4 hodin. Potom byl dimethylamin ponechán odpařit se a odparek byl rozdělen mezi CHC1₃ a 10% NaHCO₃- Organická vrstva byla promyta vodou, fyziologickým roztokem vysušena přes Na₃SO₄ a zkoncentrováním bylo získáno 79 mg oleje, který byl zpracován podle Příkladu 3 za vzniku 52 mg (93%) výsledné sloučeniny jako tuhá bezbarvá látka, teplota tání 135-137 °C.

NMR (CDC1₃): <Γθ.42-Ο.54 (m,2H), 0.63-0.77 (m,lH), 0.78-0.90 (m,lH), 1.30-1.42 im,lH),,2.36 (s,6H), 3.25 (s,3H),~3.45 (s,2H),'6.78 fd,J=8.4'Ηζ,ΙΗ), 7.17 (dd, J=8.4,2.3 Ηζ,ΙΗ), 7.395 (d,J=2.2 Ηζ,ΙΗ), 9.30 (s,lH).

Bv ť příklad 34 ~'^{χ 3} • 6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihýdró-4-(fenylethynyl.)7ivc_Chiriazólin-2 (lH)-on .0x2 -;ž:c xrxvx * i.

-Směs 70 mg (0.28 mmolu) 6-chlor-4-cyklopropyl'-3,4-dihydro-4-ethynylchinazolin-2(lH)-onu (Příklad 31) - bylá spojena šjodbenzenem 'podle postupů Příkladu 32 *^e'za vzniku *50 mg výsledné sloučeniny jako tuhá bezbarválátka i teplota tání 193-195 °C (dec).

NMR (CDC1₃):Í0.59-0.67 (m,lH), 0.72-0.85 (m,2H),

0.86-0.98 (m,lH), 1.48-1.56 (m,lH), 5.44 (s,lH), 6.74 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.21 (dd,J=8.6,2.3 Hz, 1H), 7.257.40 (m,5H),

7.51 (d,J=2.3 Ηζ,ΙΗ), 8.05 (s,lH).

Příklad 35 —

4- (3-buten-l-ynyl) -6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro3-methylchinazolin-2(1H)-on

Roztok 200 mg (0.484 mmolu) krytého předposledního výrobku Příkladu 13 (před zpracováním TFA podle Příkladu 3)byl methylovaný podle Příkladu 2 za vzniku 200 mg olé'je. Zpracování tohoto oleje s TFA podle Příkladu 3 poskytlo 20 mg výsledné sloučeniny jako tuhou bezbarvou látku: teplota tání 123-124 °C.

NMR (CDC1₃): ^0.40-0.53 (m,2H), 0.63-0.73 (m,lH),

Af

0.73-0.85 (m,lH), 1.32-1.43 (m,lH), 3.24 (s,3H), 5.56-5.93 (m,3H), 6.77 (d,J=8.3 Ηζ,ΙΗ), 7.17 (dd,J=8.4, 1.9 Ηζ,ΙΗ), 7.37 (d,J=1.9 Ηζ,ΙΗ), 9.19 (s,lH).

Příklad 36 ;67chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-(3-hydroxy-lpropynyl)-3-methylchinazolin-2 (1H)-on

Vzorek 344 mg (0.837 mmolu) výrobku z Příkladu 7 byl deprotektován působením TFA podle Příkladu 3 za _? ' vzniku 200 mg (82%) výsledné .sloučeniny jako tuhá c . “~..;b®zbarvá látka. ,Analytický vzorek.-: byl získaný i τ-,.?;-.?krystalizaci.-_z hexanu: teplota tání 76-80 °C.

NMR (COC1₃): ^*0.43-0.53 (m,2H), 0.65-0.75 (m,lH), 0.750.84 (m,lH), 1.32-1.39 (m,lH), 3.22 (s,33), 4.39 (s,

2H) , 6.68 (d,J=8.4 Ηζ,ςΙΗ), 7.17 (dd,J=8.4, 2.4 Hz,

1H), 7.39 (d,J=2.2 Ηζ,ΙΗ), 7.90 (s,lH).

; ' Příklad 37 , 6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-3-methyl-4-{ 3- ⁴... (2-pyridyloxy)-1-propynyl)chinazolin-2(1H)-on „ 7: Vzorek 63 mg (.0.129 mmolu) výrobku z Příkladu 8 a 99.7 mg (1.05 mmolu) 2-hydroxypyridinu bylo zpracováno podle postupu v Příkladu 21 za vzniku 34 mg (71%) výsledné sloučeniny jako bezbarvá tuhá látka:

teplota tání 130-132 °C.

NMR (CDC1₃): £*0.30-041 (m,2H), 0.54-0.65 (m,lH), 0.65-0.76 (m,lH), 1.28-1.38 (m,lH), 3.18 (s,3H), 5.05 (s,2H), 6.72 (d,J=8.4 Ηζ,ΐΗ), 6.81 (d,J=8.4 Ηζ,ΙΗ), 6.92-6.96 (m,lH),7.15 (dd,J=8.4,2.3 Ηζ,ΙΗ), 7.33 (d, J=2.2 Ηζ,ΙΗ), 7.59-7.65 (m,lH),8.22 (dd,J=5.1,2.0 Hz, 1H), 8.96 (s,lH).

Příklad 38 ·

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-(2-nitrofenylethynyl)-chinazolin-2(1H)-on

Směs 60 mg (0.24 mmolu) 6-chlor-4-cyklopropyl- ' -3,4-dihydro-4-ethynyíchinazolin-2 (1H) -onu' (Přiklaď 31) byl spojený s 2-jodnitrobenzenem podle postupu Příkladu 32 za vzniku 32 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvá tuhá látka: teplota tání 181-182 °C (dec).

. NMR (CDC1₃):í0.63-0.71 (m,lH), 0.77-0.91 (m,2H), 1.00-1.85 (m,lH), 1.50-1.58 (m,lH), 5.51 (s,lH), 6.76 (d,J=8.6 Hz/IH)/77723 £(dd/J=8.'4,2.4 Ηζ,ΐΗ) i '7·45-7.55 (m, 1H),=7.55-7.60 (m ,'3H), ^; 8.01~ (s ;iH) ; ’ 8.0 8 (d, J«8.0 5 Hz ,1H) ‘ . J . ÍHÍJ;.’, /’' : :. .: ΐ o) příklad 39 1,3- (di- (IS) -kamfanoyl) -6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-((2-pyridyl)ethynyl)chinazolin-2(1H) -on

Roztok 200 mg (0.618 mmolu) výrobku z Příkladu 24, 134 mg (0.618 mmolu) (IS)-kamfanikchloridu, 76 mg (0.618 mmolu) Ν,Ν-dimethylaminopyridiriu (DMAP) a 0.43 □ ml (3.09 mmolu) triethylaminu ve 2.0 ml CH₂C1₂ byl _: promícháván v prostředí Ar při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. K reakční směsi bylo přidáno dodatečných 76 mg (0.618 mmolu) DMAP a 268 mg (1.23 mmolu) (IS)-kamfanikchloridu a promíchávání pokračovalo dalších 6 hodin. Reakce byla rozředěna CHC1₃ a promyta 1M kyselinou citrónovou, vodou,10% Na₂CO₃, vysušena přes Na₂SO₄ a zpracována s aktivním uhlíkem. Odstraněním rozpouštědel -byla získána žlutá pěna, která bylá chromatografována na 50 g SiO₂ při použití EtOAc a hexanu v objemovém poměru 1:2. Dříve eluované frakce byly smíchány a odpařením bylo získáno 174 mg diastomeru 1 jako téměř bezbarvá pěna. Diastomer 2 byl získaný další elucí jako 133 mg pěny. Analytický vzorek diastomera 2 byl získaný rozmělněním z methanolu ,

Vypočteno pro C₃₃H₃gClN₃O₇ C 56.71, H 5.60, N 6.14 Nalezeno C 66.33, H 5.53, N 6.17

Příklad 40 (-)6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-d ihydro-4-((2-pyridyl) ethynyl)-chinazolin-2(1H)-on

Roztok 143 mg (0.254 mmolů) diastomeru 1 z Příkladu 39 v 1.0 ml dimethoxyethanu byl zpracován s 0.4 ml 1.0 M vodným LioH v prostředí Ar během 1.5 hodiny.

Reakce byla rozdělena maži EtOAc a vodu. Vodní vrstva byla extrahována SfcQAc a smíchané organické vrstvy byly promyty vodou,fyziologickým roztokem,vysušeny přes MgSO^ a odstraněním rozpouštědel bylo získáno 115 mg pěny. Tato látka byla rozpuštěna ve 2.0 ml ethanolu,zpracována se 32 mg (0.168 mmolu)p-toluensírové kyseliny a zahřívána pod zpětným chladičem v prostředí Ar 64 hodin.Rozpouštědla byla odpařena na rotačním zařízení pro odpařování při sníženém tlaku a odparek byl rozdělen mezi “10% Na₂CO₃ a EtOAc Vodní vrstva byla extrahována EtOAc a smíchané organické vrstvy byly promyty vodou, fyziologickým roztokem, vysušeny přes MgSO^, zpracoványs aktivním uhlíkem a odstraněním rozpouštědel byla získána tuhá látka, která byla rozmělněna s EtOAc-hexanem v objemovém) poměru 1:1 za vzniku 16 mg výsledné sloučeniny jako světle žlutá tuhá látka : NMR (COC1₃) stejné jako pro Příklad 24, alfa_D=-100° (c=0.4, CHC1₃).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Chinazollnové deriváty obecného vzorce II

J·. i .. . —.

.b'3 kde

R~ znamená.alkinyl o 2 až 5 atomech uhlíku, substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, aminoskuplnou, kyanoskupinou, nítroskupínou, azidoskupinou, cyklo. alkylovou skupinou o .3 až, 8 atomech uhlíku, alkoxy,skupinou,o.l až A .atomech uhlíku,^díalkylamíncskupí' ncu ol'až Anatomechuhlíku v kažié ^alkyiové. části, alkylamincskupincu cl až 4 atomech uhlíku, fenylovou skupinou, 2-nitrofenylovou skupinou, pyridylovou, pyrímitíylovou, pyrazínylovou, nebo ímidazclylovou skupinou nebo znamená alkenyl o 2 až 3 atomech uhlíku, znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
2. Chinazolinové deriváty obecného vzorce II podle nároku 1 ze skupiny

6-chlor-4-cyklopropy1-3,4-dihydro-3-methy1-4-(3-methoxy-l-propinyl)chinazolin-2(lH)-on,

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-(3-methoxy-l-propinyl)chinazolin-2(lH)-on,

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-3-methyl-4-(3-(4-morfolinyl )-l-propinyl)chinazolin-2(lH)-on, „ _v 6-chlor74-cykloprppyl-4- (4-flu_or-l-butinyl ) -3,4-dihydro-3-methylchinazolin-2(lH)-on,

6-chlor-4-(4-chlor-l-butinyl)-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-3-methylchinazolin-2(lH)-on,

6-chlor-4-cyklopropyl-4-(4-fludr-l-butinyl)-3,4-dihydrochinazolidin-2(lH)-on,

6-chlor-4-cyklopropyl-4-(3-fluor-l-propinyl)-3,4-dihydro3- methylchinazolin-2(lH)-on,

4- (3-azido-l-propinyl)-6-chlor-4-cyklopropy1-3,4-dihydro- . -3-methylchinazolin-2(lH)-on,

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-(3-(1-imidazolyl)-l-propinyl)-3-methylchinazolin-2(lH)-on,

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-3-methy1-4-(3-(2,2,2-trifluorethoxy)-l-peopinyl)chinazolin-2(1H)-on,

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-3-methyl-4-(3-(4-pyridyloxy)-l-propinyl)ohinazolin-2(lH)-on,

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-3-methyl-4-(3-(4-N-oxopyridyl)oxy)-l-propinyl)chinazolin-2(1H)-on,

5- chlor-4-cyklopropy1-3,4-dihydro-4-((2-pyridyl)ethyny1)chinazolin-2(lH)-on,

6- chlor-4-cyklopropy1-3,4-dihydro-4-((3-pyridyl)ethinyl) chinazolin-2(1H)-on,

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-((4-pyridy1)ethinyl)chinazolin-2(1H)-on,

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-((2-pyrazinyl)ethinyl)chinazolin-2(lH)-on,

6-chlor-4-cyklopropýl-3,4-dihydro-4-((5-pyrimidinýl) ethinyl)chinazolin-2(lH)-on, *

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-3-methyl-4-((2-pyridyl) ethinyl)chinazolin-2(1H)-on, .

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-( (2-pyrimidinyl)ethinyl)chinazolin-2(1H)-on,

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-3-methyl-4-(3-(N,N-dimethylamino)-1-propinyl)chinazolin-2(1H)-on,

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-(fenylethinyl) chinazolin-2(lH)-on, .. .·· ..

4-(3-buten-l-ynyl)-6-chlor-4-cyklopropy1-3,4-dihydro-3-methylchinazolin-2(lH)-on,

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-methylchinazolin-2(lH)-on,

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-3-methyl-4- (3- (2-pyridyloxy)-1-propinyl)chinazolin-2(1H)-on,

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-((2-nitrofenyl)ethinyl)chinazolin-2(lH)-on, nebo

6-chlor-4(S)-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-( (2-pyridyl)ethinyl)chinazolin-2(lH)-on, ή- . - I -- - - ' ' ' a z farmaceutického hlediska přijatelné soli těchto sloučenin.
3. Chinazolinové deriváty obecného vzorce II podle nároku 2, ze skupiny , , .

^6-chlor-4-čyklopřopyl-4-(4-fluor-l-butinyl)-3,4-dihydro-3-methylchinazoliriT2(ÍH)-on, i

6-chlór-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-3-methyl-4- ((2-pyřidy1) ethinyl)chinazolin-2(1H)-on,

6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-4- ((2-pyridy 1) ethinyl) chinazolin-2(lH)-on, - 6-chlor-4-cyklopropyl-3,4-dihydro-4- (fenyle thinyl) chinazolin-2 (lH)-on, nebo

6-chlor-4(S)-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-( (2-pyridyl)ethinyl)- chinazolin-2(lH)-on, ...

* nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
4. Synergní kombinace 6-chlor-4(S)-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-( (2-pyridyl)ethinyl)chinazolin-2(lH)-onu a ddl.
5. Synergní kombinace 6-chlor-4(S)-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-( (2-pyridyljethinyl)chinazolin-2(lH)onu, a AZT.
6. Synergní kombinace 6-chlor-4(S)-cyklopropyl-3,4-dihydro-4-( (2-pyridyl) ethinyl) chinazolin-2 (lH)onu a

N-( 2 (R) -hydroxy-1 (S) -indanyl) -2 (R)-fenylmethyl-4- ( S) -hydroxy

-5-(l-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(terč.butylkarboxamido)piperazinyl))-pentanamid.
7. Způsob inhibice reverzní transkriptázy. HJ3£-r v y ?zs<v-a č u- j í c í s e t *í m , že se pod^váTučinné f množství chinazolinových derivátů podle nérřoků 1 až 3, nebo synergní kcmbíhece podle nároků 4 aj>-£\ \
8. Způsob preverfc^ýfnfekce HIV nebo léčení infekce 1 HIV nebo syndromu AJBSnebo AftS^v y z n a č u j í c í s e t í m , že sě ueávcům spolu s farmaceutickým nosičem podává účinné mpožství chinazolinových derivátů po£H<n.ároků 1 až 3 npbro_synergní kombinace podle nároků 4 až 6.

Farmaceutický prostředek pro inhibici reverzní transkriptázy HIV, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický nosič a účinné množství chinazolinových derivátů podle nároku 1 až 3 nebo synergní kombinace podle nároků 4 až 6.

8 . Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení infekce HIV nebo pro léčení syndromu AIDS neboARC, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický nosič a účinné množství chinazolinových derivátů podle nároků 1 až 3 nebo synergní kombinace podle nároku 4 až 6.