CZ257196A3

CZ257196A3 - Preparation for local application employable for the control of skin wrinkles

Info

Publication number: CZ257196A3
Application number: CZ962571A
Authority: CZ
Inventors: Gerald Bruce Kasting; John Michael Gardlik
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1994-03-04
Filing date: 1995-03-01
Publication date: 1997-01-15
Also published as: ATE182069T1; US5434144A; EP0748210B1; KR970701532A; MX9603878A; DE69510775D1; TW309428B; CN1082363C; JPH09509934A; AU1974195A; DE69510775T2; EP0748210A1; JP3202239B2; CA2184479A1; WO1995023588A1; CN1145584A; ES2133753T3

Description

Způsoby použití cyklických polyaniontových polyolových derivátů k regulaci tvorby vrásek pokožky

Oblast techniky

Vynález se týká oblasti zaměřené proti stárnutí pokožky. Konkrétně se vynález týká nových způsobů použití některých sloučenin pro vyhlazování vrásek a/nebo jejich předcházení u savčí pokožky.

Dosavadní stav techniky

Pokožka je předmětem vystaveným mnoha vnějších faktorů (týkajících se okolního prostředí), stejně tak vnitřních faktorů (souvisejících s věkem). Běžným vnějším faktorem je vystaveni vlivu ultrafialového záření. V obou případech, ať vnějšího nebo vnitřního faktoru, vedou tyto vlivy ke vzniku vrásek v pokožce. Mnoha lidem vrásky připomínají ztrátu mládí výsledkem je, že eliminace vrásek se stala nastupujícím průmyslovým odvětvím v současné společnosti. Rozsah léčby je od kosmetických krémů a zvlhčovačů po různé formy chirurgických zákroků.

Přirozené stárnutí vede ke ztenčování a hlavně degradaci pokožky. Jak pokožka přirozeně stárne, dochází k redukci buněk a krevních cév, které pokožku zásobují. Dochází tak ke zplošťování dermálního-epiderrnálního spojení, což vede k oslabování mechanické odolnosti tohoto spojení. To vede k tomu, že v případě mechanického traumatu nebo nemocí jsou starší osoby více náchylné k tvorbě puchýřků, (viz Oikarinen The Aging of Skin: Chronaging Versus Photoaging, Photodermatol. Photoimmunol. Photomed., 7, str. 3 až 4 (1990)

Předmětem vynálezu je způsob regulace tvorby vrásek a/nebo atrofie pokožky u savců. Dalším předmětem vynálezu je přípravek pro lokální použití pro regulaci vrásek pokožky u savců.

Podstata vynálezu

Vynález se týká způsobu regulace tvorby vrásek a nebo atrofie pokožky u savců, zahrnující lokální aplikaci na pokožku savce přípravku obsahující bezpečné a účinné množství cyklického polyaniontového derivátu obecného vzorce:

ve kterém n znamená celé číslo 1 až 3 a každé X je nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje 0S0₃“, OPO₃ ⁼, S03“, P03 ⁼ , CO2* a OH. Alespoň tři X jsou jiné než H. Přípravek také obsahuje vhodné množství farmaceuticky přijatelných kationtů do rovnováhy náboje na polyolových derivátech. Příklady takových kationtů zahrnuji {nikoliv však s omezením) H⁺, Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺, A12(OH)5⁺, NH4⁺, (HOCH₂CH₂)₃NH⁺, (ch₃ch₂)₃nh⁺, hoch2(ch3)2cnh3⁺, (hoch2)₃cnh₃ ⁺, ch₃(hoch₂)₂cnh₃ ⁺, ch3ch2(hoch2)2cnh3⁺, (ch3ch₂)₄n⁺, ^c16^H33(CH3)3N⁺ a (NClfiH₃₃)C₅H₄N⁺ a jejich směsi.

Zde použité označeni lokální aplikace znamená přímé nanesení nebo rozetření na povrch pokožky.

Zde použité označení farmaceuticky přijatelný znamená že soli, léky, medikamenty nebo inertní příměsi jsou vhodné pro použití v kontaktu s lidskými tkáněmi a tkáněmi nižších živočichů, aniž by vykazovaly toxicitu, inkompabilitu, destabilizaci, podráždění nebo alergickou reakci a tak podobně, s přiměřeným poměrem prospěšnosti a rizika.

Zde použité označení bezpečné a účinné množství znamená množství látky nebo prostředku dostatečné k indukci pozitivní změny stavu který má být léčen, ale zároveň dostatečně nízké k vyhnutí se vážným vedlejším účinkům (s přiměřeným poměrem prospěšnosti a rizika) v medicínském smyslu. Bezpečné a účinné množství sloučeniny nebo prostředku se lisí podle zvláštnosti stavu který má být léčen, podle věku a fyzického stavu pacienta, který má být léčen, vážnosti tohoto stavu, trvání léčby, povahy souběžně prováděné terapie, podle použití specifické sloučeniny nebo prostředku, zvláštnosti použitého farmaceuticky přijatelného nosiče a podobných faktorů se znalostí a posudkem ošetřujícího lékaře.

Zde použité označení činidlo proti vráskám znamená derivát cyklického polyaniontového polyolu nebo jeho farmaceuticky použitelnou súl, jak je uvedeno dále.

Zde použité označení regulace tvorby vrásek znamená prevenci, zpomalování, zastavování nebo zvrácení procesu tvorby vrásek nebo snížení výskytu a/nebo velikosti vrásek u savčí pokožky. Ostatní efekty často spojené s regulací vrásek jsou hladší pokožka a/nebo zlepšená tkáň pokožky.

Zde použité označení regulace atrofie znamená prevenci, zpomalování, zastavování nebo zvrácení procesu atrofie u savčí pokožky.

Zde uvedená vyjádření hmotnostních procentech znamenají hmotnostní procenta, pokud není uvedeno jinak.

Aktivní látka

Vynález se týká způsobu regulace tvorby vrásek a/nebo atrofie savčí pokožky, zahrnující lokální aplikaci na pokožku bezpečného a účinného množství derivátu cyklického polyolu obecného vzorce

X—CH

CH —,

\

ve kterém n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a každé X je nezávisle vybráno ze souboru, který zahrnuje OSO₃ ^-, OPO3⁼, SO-j^-, P03^_, C0₂“ a OH. Alespoň tři X jsou jiné než H, výhodněji alespoň čtyři X, ještě výhodněji alespoň pět X a nej výhodněji šest X. Jestliže n znamená 1 nebo 2, všechny X jsou výhodně jiné než OH. Pokud jsou všechny x jiné než OH, je výhodné, když jsou stejné.

Aktivní látka je neutralizována vhodným množstvím farmaceuticky použitelného kationtu do rovnováhy náboje. Příklady takových kationtú zahrnují (nikoliv však s omezením) H⁺, Ma⁺, K-, Ca, , A12(OH)5⁺, Νιγ, (HOCH2CH₂) ₃NH⁺, (ch₃ch₂)₃hh⁺, hoch2(ch3)2cnh3⁺, (HOCH2)₃CNH₃ ⁺,

CH₃(HOCH₂)₂CNH₃ ⁺, CH3CH2(HOCH2)2CNH3⁺, (CH3CH₂)₄N⁺, ^C16^H33(CH3)3⁺ a (NC16H₃₃)C₅H₄N⁺ a jejich směsi.

Výhodně n znamená 1 nebo 2, výhodněji n znamená 2.

Výhodně X znamená 0S0₃”, OPO₃“, výhodněji X znamená OPO₃. Všechna X, která nejsou OH jsou výhodně stejné.

Výhodné kationty jsou H⁺, Na⁺, K⁺, NH4⁺, (HOCH2CH₂)₃NH⁺, HOCH2(CH3)2CNH3⁺, (HOCH2)₃CNH₃ ⁺ CH3(HOCH2)2CNH3⁺nebo jejich směsi, výhodněji H⁺, Na⁺, NH4⁺, HOCH₂(CH₃)₂ ^CNH3⁺, (hoch₂)₃cnh₃ ⁺ ch₃(hoch₂)₂cnh₃ ⁺.

výhodné aktivní látky podle vynálezu zahrnují:

1, 2 , 3,4,5,6-cyklohexanhexalfosforečnou kyselinu (scyllo, myo nebo ostatní inositolové deriváty kyseliny hexakisfosforečné) , které mají následující strukturu:

OPO3H2 QPO₃H₂

H2O3P

OPO3H2

OPO^H, OPO₃H₂ vápenatá sůl myo-inositol hexakisfosfátu, dihořeónato tetradraselná sůl myo-inositol hexakisfosfátu, hořečnato draselná sůl myo-inositol hexakisfosfátu, dvojdraselná sůl myo-inositol hexakisfosfátu, monodraselná sůl myo-inositol hexakisfosfátu, dodekasodná sůl myo-inositol hexakisfosfátu, triethanolaminová sůl myo-inositol hexakisfosfátu, amonná súl myo-inositol hexakisfosfátu, cetyipyridiniová sůl myo-inositol hexakisfosfátu, cetyltrimethylamonná sůl myo-inositol hexakisfosfátu, amonná sůl myo-inositol-l,3,4,5,6-pentakisfosfátu, amonná sůl myo-inositol-1,2,5,6-tetratakisfosfátu, amonná sůl myo-inositol-l·,3,4,5-tetrakisfosfátu, amonná sůl myo-inositol-l,3,4,6-tetrakisfosfátu, amonná sůl myo-inositol-3,4,5,6-tetrakisfosfátu, draselná sůl myo-inositol-l,4,5-trisfosfátu, amonná sůl myo-inositol-l,3,4-trisfosfátu, amonná sůl myo-inositol-l,5,6-trisfosfátu, amonná sůl myo-inositol-2,4,5-trisfosfátu,

1, 2,3,4,5,6-cyklohexanhexolsírová kyselina (scyllo, myo nebo ostatní inositolové deriváty kyseliny hexakissírové), které mají následující strukturu:

OSOihl 0SO₃H

HO3S

>—OSO3H OSO3H sodná sůl myo-inositol hexakissulfátu, hexasodná sůl myo-inositol hexakissulfátu, draselná sůl myo-inositol hexakissulfátu, hexadraselná sůl myo-inositol hexakissulfátu, amonná sůl myo-inositol hexakissulfátu, triethanolaminová sůl myo-inositol hexakissulfátu, cetylpyridiniová sůl myo-inositol hexakissulfátu, cetyltrimethylamonná sůl myo-inositol hexakissulfátu, myo-inositol pentakissulfát, myo-inositol tetrakissulfát, myo-inositol trisulfát, myo-inositol-1,2,3-trisulfát-4,5,6-trifosfát,

1,2,3,4,5,6-cyklohexanhexafosforečná kyselina, která má následující strukturu:

H^P

PO3B2 ^P°^3H2

1,2,3,4,5,6-cyklohexanhexasulfonová kyselina, která má následující strukturu:

SO3H .SO3H

HO₃S

SO3H

SO3H ^S°3^H

Ί

1,2,3,4,5,6-cyklohexanhexakarboxylová kyselina, která má následující strukturu:

HOOC

COOH

1,2,3,4,5-cyklopentapentalsírová kyselina, která má následující strukturu:

1,2,3,4,5-cyklopentapentalfosforečná kyselina, která má následující strukturu:

OPOiHj

OPOiH

OPO₃H₂

1,2,3,4,5,6,7-cykloheptanheptalsírová kyselina, která má následující strukturu:

1,2,3 , 4,5,6,7-cykloheptanheptalfosforečná kyselina, která má následující strukturu:

Výhodné aktivní látky zahrnují myo-inositol hiexakisf osf orečnou kyselinu, myo-inositol hexakissirovou kyselinu a myo-inositol 1,2,3-trisulfát-4,5,6-trifosfát. Výhodnější aktivní látky zahrnuji myo-inositol hexakisfosforečnou kyselinu a myo-inositol hexakissirovou kyselinu. Nejvýhodnější aktivní látka je myo-inositol hexakisfosforečná kyselina.

Výhodný způsob aplikace sloučenin podle vynálezu na pokožku je pasivní difúze a katodová iontoforéza (použití elektrického pole, buď pulzního nebo kontinuálního, které má takovou polaritu, aby anionty byly zavedeny do pokožky); zvlášť výhodná je pasivní difúze.

Výhodné způsoby podle vynálezu zahrnují lokální aplikaci přípravku na pokožku savce, kde přípravek obsahuje látku aktivní proti vráskám nebo směs látek aktivních proti vráskám jak jsou popsány výše a farmaceuticky přijatelný lokální nosič.

Termín farmaceuticky přijatelný lokální nosič znamená jeden nebo více slučitelných pevných nebo kapalných plniv, které jsou vhodné pro lokální podání lidem nebo nižším živočichům. Farmaceuticky přijatelný nosič musí být dostatečně čistý a netoxický, aby byl vhodný pro lokální podání lidem nebo nižším živočichům, kteří mají být léčeni. Bezpečné a účinné množství nosiče se pohybuje od 50 % do

99,99 %, výhodně od 90 % do 99 % prostředku.

Rozdíly ve složení těchto nosičů vedou k široké paletě produktů, které spadají do oblasti předkládaného vynálezu.

Prostředky pro lokální použití podle předkládaného vynálezu jsou vyrobeny v široké škále produktů, která zahrnuje typy uvedené dále, ale není na ně omezena, jako jsou pleřové vody, krémy, plážové oleje, gely, rtěnky, spreje, masti, pasty, pěny a další kosmetické prostředky. Tyto výrobky obsahují několik typů nosičových systémů, ale nejsou na ně omezeny, jako jsou roztoky, emulze, gely a pevné látky.

Prostředky pro lokální použiti podle předkládaného vynálezu jsou tvořeny roztoky, které obvykle zahrnují farmaceuticky přijatelné vodné nebo organické rozpouštědlo. Označení farmaceuticky přijatelné vodné rozpouštědlo a farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo se vztahují k rozpouštědlu, které je schopné dispergovat nebo rozpouštět látku proti vráskám a které vykazuje přijatelné vlastnosti z hlediska bezpečnosti (například podráždění a rozcitlivění). Výhodné rozpouštědlo je voda. Příklady vhodných organických rozpouštědel zahrnují: propylenglykol, polyethylenglykol (200-600), polypropylenglykol (425-2025), glycerol,

1,2,4-butantriol, dimethylisosorbid, estery sorbitolu,

1,2,6-hexantriol, ethanol, isopropanol, butandiol, butylenglykolmonoethylether a jejich směsi. Tyto roztoky výhodné obsahují 0,001 % až 20 %, výhodněji 0,1 % až 10 %, ještě výhodněji 0,5 % až 5 % a ještě výhodněji 1 % až 4 % látky proti vráskám a výhodně 80 % až 99,99 %, výhodněji 90 % až 99,9 % přijatelného vodného nebo organického rozpouštědla.

Prostředky podle vynálezu výhodně obsahují méně než 1 % hmotnostní chloridových iontů, výhodněji méně než 0,5 % a ještě výhodněji méně než 0,1 %. Prostředky podle vynálezu v podstatě neobsahují žádné uhličitanové ionty. Prostředky podle vynálezu výhodně obsahují 0,1 % nebo více sulfátových iontů, výhodněji 0,3 % nebo více, ještě výhodněji 0,5 % nebo více. Prostředky podle vynálezu výhodně obsahují 0,1 % nebo více anorganického fosfátu, výhodněji 0,3 % nebo více, ještě výhodněji 0,5 % nebo více. Prostředky podle vynálezu výhodně obsahují 0,1 % nebo více kombinace sulfátových iontů a anorganického fosfátu, výhodněji 0,3 % nebo více, ještě výhodněji 0,5 % nebo více.

Jestliže jsou prostředky pro lokální použití podle vynálezu formulovány ve formě aerosolu a jsou na pokožku aplikovány rozprašovačem, přidává se k roztoku hnací činidlo. Jako příklady hnacích činidel jsou zde uvedeny, nikoliv vsak s omezením, chlorované, fluorované a chlor-fluorované uhlovodíky s menší molekulovou hmotností. Širší popis hnacích činidel použitelných podle vynálezu je uveden v práci Sagarin, Cosmetics Science and Technology, 2. vydání, díl 2, Str. 443-465 (1972).

Prostředky pro lokální použití podle vynálezu jsou tvořeny také jako roztoky a obvykle zahrnují také zvláčňovací prostředek. Příkladem takového prostředku je plážový olej. Takové prostředky výhodně obsahují 2 % až 50 % farmaceuticky přijatelného zvláčňovacího prostředku.

Zde použitý název zvláčňovací prostředek se vztahuje na materiály užité pro prevenci nebo zmírnění vysychání nebo také pro ochranu pokožky. Je známa široká škála vhodných zvláčňovacích prostředků a mohou zde být také použity. Práce Sagarina, Cosmetics, Science and Technology, 2. vydání, díl l, str. 32-43 zde uvedena jako odkaz obsahuje mnoho příkladů použitelných prostředků.

Pleťová voda je vyráběna z roztokového nosičového systému. Pleťové vody obvykle obsahují 1 % až 20 % , výhodně % až 10 % zvláčňovacího prostředku a 50 % až 90 %, výhodně % až 80 % vody.

Další typ prostředku, který je formulován z roztokového nosičového systému je krém. Krém obvykle obsahuje 5 % až 50 %, výhodně 10 % až 20 % zvláčňovacího prostředku a 45 % až 85 %, výhodně 50 až 75 % vody.

Konečné další typ prostředku, který je formulován z roztokového nosičového systému je mast. Mast podle předkládaného vynálezu obsahuje jednoduchý základ z živočišných nebo rostlinných olejů nebo polopevných (olejovitých) uhlovodíků. Některé masti také obsahují absorpční základy, které absorbují vodu za vzniku emulzí. Nosiče mastí mohou být také rozpustné ve vodě. Masti obsahují 2 % až 10 % zvláčňovacího prostředku a 0,1 % až 2 % zahuštovadla. Detailnější přehled použitelných zahuštovadel lze nalézt v práci Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2. vydání, 1. díl, str. 72-73 (1972).

Jestliže je nosič formulován jako emulze, obsahuje obvykle 1 % až 10 %, výhodněji 2 % až 5 % nosičového systému, zahrnujícího emulgátor. Emulgátor může být neiontový, aniontový nebo kationtový. Detailnější přehled použitelných emulgátorů lze nalézt například v US patentu č. 3 755 560, vydaném 28. 8. 1973, Dickert a kol. a v US patentu č.

421 769, vydaném 20. 12. 1983, Dixon a kol. a v práci McCutcheona Detergents and Eroulsifiers, North American Edition, str. 317-324 (1986), zde uváděné jako odkaz. Výhodné emulgátory jsou aniontové nebo iontové, ačkoliv mohou být rovněž použity jiné typy emulgátorů.

Pleťové vody a krémy mohou být formulovány jako emulze nebo roztoky. Takové pleťové vody obsahují 1 % až 20 %, výhodně 5 % až 10 % zvláčňovacího prostředku, 25 % až 75 %, výhodně 45 % až 95 % vody a 0,1 % až 10 %, výhodně 0,5 % až 5 % emulgátoru. Takové krémy obsahují výhodně l % až 20 I, výhodně 5 % až 10 % zvláčňovacího prostředku, 20 % až 80 %, výhodně 30 % až 70 % vody a 1 % až 10 %, výhodně 2 % až 5 % emulgátoru.

Jednoduché emulzní prostředky k ošetřování pokožky, jako jsou pleťové vody a krémy typu olej ve vodě” nebo voda v oleji jsou v kosmetice známé a jsou obsažené v předkládaném vynálezu. Multifázové emulzní prostředky, jako voda v oleji ve vodě jsou popsány v US patentu č. 4 254 105, vydaném 3.

3. 1981, Fakuda a kol., uvedeném zde jako odkaz, lze také použít v tomto vynálezu. Obecně takové jednoduché nebo multifázové emulze obsahují vodu, zvláčňovací prostředky a emulgátory jako hlavní složky. Trojné emulzní nosičové systémy olej ve vodě v silikonu jsou popsány v US patentu č. 4 960 764, Figuera, vydaném 2. 10. 1990, lze také použít v tomto vynálezu.

Další emulzní nosičové systémy používané v prostředcích pro lokální použití jsou mikroemulzní nosičové systémy.

Takový systém obsahuje 9 % až 15 % skvalanu, 25 % až 40 % silikonového oleje, 8 % až 20 % mastného alkoholu, 15 % až 30 % polyethylensorbitanu monomastné kyseliny (komerčně dostupné pod názvem Tween) nebo jiné neiontové látky a 7 % až 20 % vody.

Liposomální formulace jsou rovněž užitečné prostředky podle vynálezu. Takové prostředky se připraví nejprve spojením látky proti vráskám s vodou a potom spojením tohoto roztoku s fosfolipidem nebo se směsí fosfolipidu a lipidu, jako je dipalmitoylfosfatidylcholin a cholesterol podle způsobu popsaném v Mezei & Gulasekharam, Liposomes - A Selective Drug Delivery System for the Topícal Routě of Administration: Gel Dosage Form, Journal of Pharmaceutics and Pharmacology, díl 34 (1982), str. 473-474, uváděný zde jako odkaz nebo jejich modifikacích. Neiontové povrchově aktivní látky nebo epidermální lipidy vhodného složení pro vznik liposomů mohou být nahrazeny za fosfolipid. Liposom se potom přidá do výše uvedených nosičových systémů pro lokální použití (například gel nebo emulze olej ve vodě) a získá se liposomální formulace. Ostatní prostředky a farmaceutické použiti lokálně aplikovaných liposomů jsou popsány v Mezei, Μ. , Liposomes as a Skin Drug Delivery System, Topics in Pharmaceutical Sciences (D.D. Breimer and P. Speiser, vyd.), Elsevier Science Publishers B.V., New York, NY, 1985, str. 345-358, uváděný zde jako odkaz. Způsob odpařování v reverzní fázi, jak je popsán v Szoka a Papahadjopoulos, Proceduře for Preparation of Liposomes with Large Internal Aqueous Space and High Capture by Reverse-Phase Evaporation, Proceedinq of the National Academy of Sciences, díl 75, str. 4194-4198 (1973) a také v DuPlessis, Egbaria a Weiner, Influence of Formulation Factors on the Deposition of Liposomal Components into the Different Strata of the Skin, Journal of the Society of Cosmetic Chemists. díl 43, str. 93-100 (1992) může být také použit k přípravě zvlášt užitečných liposomálních disperzí látek proti vráskám a jsou zde uváděny jako odkaz.

Jsou-li prostředky pro lokální použití podle předkládaného vynálezu formulovány jako gel nebo rtěnka, je do krému nebo pletové vody přidáno vhodné množství zahuštovadla, jak je popsáno výše.

Prostředky pro lokální použití podle předkládaného vynálezu mohou být také použity jako základ do makeapu.

Základy jsou roztoky nebo pletové vody s vhodným množstvím zahuštovadel, pigmentů a vonných látek.

Prostředky pro lokální použití podle předkládaného vynálezu obsahují také navíc v některých případech kromě shora zmíněných komponent také širokou paletu dalších materiálů rozpustných v oleji a/nebo ve vodě používaných v prostředcích pro lokální použití v úrovních daných ve stavu techniky.

Různé vodorozpustné materiály jsou také v některých případech přítomny v prostředcích podle tohoto vynálezu. Jsou to například zvlhčovači prostředky, proteiny a polypeptidy, ochranné prostředky a alkalické látky. Dále jsou také v některých případech přítomny v prostředcích pro lokální použití podle vynálezu běžné kosmetické adjuvanty, jako jsou barviva, kalidla (například oxid titaničitý), pigmenty a parfémy.

Prostředky pro lokální použití podle vynálezu mohou také obsahovat bezpečné a účinné množství činidla zvyšujícího penetraci. Výhodné množství tohoto činidla zvyšujícího penetraci je 1 % až 5 % přípravku. Příklady vhodných činidel zvyšujících penetraci jsou uvedeny v US patentech č. 4 537 776, Cooper, vydaný 27. 8. 1985; 4 552 872, Cooper a kol., vydaný 12. 11. 1985; 4 557 934, Cooper, vydaný 10. 12. 1985;

130 667, Smith, vydaný 19. 12. 1978; 3 989 816, Rhaadhyaksha, vydaný 2. ll. 1976; 4 017 641, DiGiulio, vydaný

12. 4. 1977; a 4 954 487, Cooper, Loomans & Wickett, vydaný

4. 9. 1990. Další vhodná činidla zvyšující pronikání jsou uvedena v Cooper, E. R., Effect of Decylmethylsulfoxide on Skin Penetration, Solution Behaviour of Surfactants, 2. díl (Mittal a Fendler, vyd.), Plenům Publishing Corp., 1982, str. 1505-1516; Mahjour, Μ., B. Mauser, Z. Rashidbaigi & Μ. B. Fawzi, Effect of Egg Yolk Lecithins and Commercial Soybean Lecithins on In Vitro Skin Permeation of Drugs, Journal of Controlled Release, díl 14 (1990), str. 243-252; Wong, O., J. Huntington, R. Konishi, J. H. Rytting & T. Higuchi, Unsaturated Cyclic Ureas as New Nontoxic Biodegradable Transdermal Penetration Enhancers I; Synthesis, Journal of Pharmaceutical Sciences, díl 77, č. ll (listopad 1988), str. 967-971; Wiliams, A. C., & B. W. Barry, Terpenes and the Lipid-Protein-Partitioning Theory of Skin Penetration Enhancement, Pharmaceutical Reasearch, 8. díl, č. 1 (1991), str. 17-24; a Wong, O, J. Huntington, T. Níshihata & J. H. Rytting, New Alkyl Ν,Ν-Dialkyl-Substituted Amino Acetates as Transdermal Penetration Enhancers, Pharmaceutical Research.

6. díl, č. 4 (1989), str. 286-295. Výše uvedené reference jsou zde uváděny jako odkaz.

Další obvyklá aditiva do prostředků na ochranu pokožky jsou v některých případech přidávána do prostředků podle předkládaného vynálezu, například kolagen, kyselina hyaluronová, elastin, hydrolyzáty, prvosenkový olej, jojobový olej, epidermální růstový faktor, saponiny ze sojových bobů, mukopolysacharidy a jejich směsi.

Do prostředků podle vynálezu lze také přidávat různé vitaminy, například vitamin A a jeho deriváty, vitamin B₂, biotin, kyselina pantothenová, vitamin D a vitamin E a jejich směsi.

čistící prostředky čistící prostředky pro pokožku podle předkládaného vynálezu zahrnují kromě látky proti vráskám také kosmeticky přijatelnou povrchově aktivní látku. Označení kosmeticky přijatelná povrchově aktivní látka se vztahuje k povrchově aktivní látce, která není jenom účinným čistícím prostředkem pro pokožku, ale také není toxická a nezpůsobuje podráždění nebo alergické reakce nebo podobné. Dále tato povrchově aktivní látka musí být misitelná s látkou proti vráskám takovým způsobem, že nedochází k interakci, která by podstatně redukovala účinnost prostředku z hlediska účinnosti nebo prevence tvorby vrásek.

Čistící prostředky pro pokožku podle předkládaného vynálezu výhodně obsahují 1 % až 90 %, výhodněji 5 % až 10 % kosmeticky přijatelné povrchově aktivní látky. Fyzikální forma prostředků pro čištění pokožky není rozhodující, mohou to být například toaletní mýdla, kapaliny, pasty nebo pěny. Toaletní mýdla jsou nejvýhodnější, poněvadž jsou na čištění pokožky nejpoužívanéjší.

Složka povrchově aktivního činidla prostředku podle předkládaného vynálezu je bud aniontová, neiontová, amfoterní, obojetná a amfolytická nebo jejich směs. Takové povrchově aktivní látky jsou běžně známy.

Čistící prostředky podle předkládaného vynálezu optimálně obsahují materiály, které se běžně používají pro tyto účely v obvyklých úrovních.

Kombinované aktivní směsi

A. Sluneční filtry a ochranné látky proti slunci

Regulace tvorby vrásek v důsledku expozice UV zářením lze dosáhnout použitím směsi látky proti vráskám spolu se slunečním filtrem nebo s látkou proti slunci. Výhodné látky proti slunci jsou například oxid zinečnatý a oxid titaničitý.

Poškození způsobené slunečním zářením je rozhodující příčinou tvorby vrásek. A tak jsou k prevenci tvorby vrásek nejvhodnější kombinované směsi látky proti vráskám s UVA a/nebo UVB slunečními filtry. Obsažení slunečních filtrů v prostředcích podle předkládaného vynálezu v nízkých hladinách nesnižuje nesnižuje opalování ale zvyšuje bezprostřední ochranu proti akutnímu poškození UV.

Ke kombinaci s aktivní látkou proti vráskám lze použít širokou paletu běžných účinných látek slunečních filtrů. V práci Segarin a kol., Cosmetics Science and Technology, kap. VIII, str. 189 a dále, jsou uvedeny četné vhodné látky. Mezi specifické vhodné účinné látky slunečních filtrů patří například: kyselina p-aminobenzoová, její soli a deriváty (ethyl, isobutyl, glycerylestery; kyselina p-dimethylaminobenzoová); antraniláty (tj. o-aminobenzoáty; methyl, menthyl, fenyl, benzyl, fenylethyl, linalyl, terpinyl a cyklohexenylestery); salicyláty (amyl, fenyl, benzyl, menthyl, glyceryl, oktyl a dipropylenglykolestery); deriváty kyseliny cinnamové (menthyl, oktyl, 2-ethylhexyl a benzylestery, alfa-fenylcinnamonitril; butylcinnamoylpyruvát); deriváty kyseliny dihydroxycinnamové (umbelliferon, methylumbelliferon, methylacetoumbelliferon); deriváty kyseliny trihydroxycinnamové (eskuletin, methyleskuletin, dafnetin a glukosidy, eskulin a dafnin); uhlovodíky (difenylbutadien, stilben); dibenzalaceton a benzalacetofenon; naftolsulfonáty (sodné soli 2-naftol-3,6-disulfonové a 2-naftol-6,8-disulfonové kyseliny); kyselina dihydroxynaftoová a její soli; o- a p-hydroxybífenyldisulfonáty; deriváty kumarinu (7-hydroxy, 7-methyl, 3-fenyl); diazoly (2-acetyl-3-bromindazol, fenylbenzoxazol, methylnaftoxazol, různé arylbenzothíazoly); soli chininu (bisulfát, sulfát, chlorid, oleát a tannát); deriváty chinolinu (soli 8-hydroxychinolinu,

2-fenylchinolin); hydroxy- nebo methoxysubstituované benzofenony; kyselina močová a 2,4,5,6{IH,3H)-pyridintetron-5-oxim, tanin a jeho deriváty (například hexaethylether); (butylkarbitol) (6-propylpiperonyl)ether; hydrochínon; benzofenony (oxybenzen, sulfobenzon, dioxybenzon, benzoresorcinol, 2,2',4,4'-tetrahydroxybenzofenon,

2,2'-dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzofenon, oktabenzon); butylmethoxydibenzoylmethan; etokrylen a 4-isopropyldibenzoylmethan.

Vhodné jsou následující sloučeniny a jejich směsi: 2-ethylhexyl-p-methoxycínnamát, 4,4'-terč.butylmethoxydibenzoylmethan , 2-hydroxy-4-methoxybenzofenon, kyselina oktyldimethyl-p-aminobenzoová, digalloyltrioleát,

2,2-dihydroxy-4-methoxybenzofenon, ethyl-4-(bis(hydroxypropyl)Jaminobenzoát, 2-ethylhexyl-2-kyano-3,3-difenylakrylát, 2-ethylhexylsalicylát, glyceryl-p-aminobenzoát,

3,3,5-trimethylcyklohexylsalicylát, methylantranilát, kyselina p-dimethylaminobenzoová nebo aminobenzoát, 2-ethylhexyl-p-dimethylaminobenzoát, kyselina 2-fenylbenzimidazol-5-sulfonová a kyselina 2-(p-dimethylaminofenyl)-5-sulfonbenzoxazoová.

Vhodnější sluneční filtry obsažené v prostředcích podle předkládaného vynálezu jsou 2-ethylhexyl-p-methoxycinnamát, butylmethoxydibenzoylmethan, 2-hydroxy-4-methoxybenzofenon, kyselina oktyldimethyl-p-aminobenzoová a jejich směsi.

Také zvlášt výhodné sluneční filtry obsažené v prostředcích podle předkládaného vynálezu jsou popsány v US patentu č. 4 937 370, vydaném 26. 6. 1990, Sabatelli a v US patentu č. 4 999 186, vydaném 12. 3. 1991, Sabatelli &

Sprink, oba zde uváděné jako odkaz. Účinné látky slunečního filtru zde uvedené mají v jednoduché molekule dva distinktní chromofory, které vykazují různá absorpční spektra v UV oblasti. Jeden z chromoforů absorbuje především v oblasti UVB záření a druhý absorbuje silně v UVA záření.

Výhodnými zástupci této třídy účinných látek slunečního filtru je ester kyseliny 4-N,N-(2-ethylhexyl)methylaminobenzoové s 2,4-dihydroxybenzofenonem; ester N,N-di-(2-ethylhexyl)-4aminobenzoové kyseliny s 4-hydroxydibenzoylmethanem; ester 4-N,N-(2-ethylhexyl)methylaminobenzoové kyseliny s 4-hydroxydibenzoylmethanem; ester 4-N,N-(2-ethylhexylJmethylaminobenzoové kyseliny s 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)benzofenonem; ester 4-N,N-(2-ethylhexyl)methylaminobenzoové kyseliny s 4-(2-hydroxyethoxy)dibenzoylmethanem; ester N,N-di-(2-ethylhexyl ) -4-aminobenzoové kyseliny s 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy ) benzof enonem a ester N,N-di-(2-ethylhexyl}-4-aminobenzoové kyseliny s 4-(2-hydroxyethoxy)dibenzoylmethanem a jejich směsi.

V prostředcích proti vráskám podle předkládaného vynálezu se může použít bezpečné a účinné množství slunečního filtru. Účinné látky slunečního filtru musí být kompatibilní s látkou proti vráskám. Obecně prostředek obsahuje 1 až 20 %, výhodněji 2 až 10 % látky slunečního filtru. Přesná množství velmi závisejí na výběru účinné látky slunečního filtru a na požadovaném slunečním ochranném faktoru (SPF).

Ke kterémukoliv prostředku podle předkládaného vynálezu může být přidáno činidlo ke zlepšení substantivity těchto prostředků, zejména ke zvýšení jejich rezistence k opláchnutí vodou nebo k setření. Takovým výhodným činidlem je kopolymer ethylenu a kyseliny akrylové. Prostředky obsahující tento kopolymer jsou popsány v US patentu č. 4 663 157, Brock, vydaný 5. 5. 1987, uváděný zde jako odkaz.

B. Protizánětlivá činidla.

Ve výhodném prostředku pro regulaci tvorby vrásek podle předkládaného vynálezu je protizánětlivé činidlo složkou prostředku spolu s látkou proti vráskám. Přítomnost protizánětlivého činidla zvyšuje účinnost prostředku při regulaci tvorby vrásek. Protizánětlivé činidlo ochraňuje významně před účinky UVA záření a zčásti také proti UVB záření. Lokální použití protizánětlivých činidel redukuje stárnutí pokožky v důsledku chronické expozice UV zářením (viz. US patent č. 4 847 071, Bissett, Bush a Chatterjee, vydaný 11. 7. 1989 a US patent č. 4 847 069, Bissett a Chatterjee, vydaný 11. 7. 1989), které jsou zde uvedeny jako odkaz.

Bezpečné a účinné množství protizánětlivého činidla se přidává do prostředků podle předkládaného vynálezu výhodně v množství 0,1 až 10 %, výhodněji v množství 0,5 až 5 % přípravku. Přesné množství užitého protizánětlivého činidla v prostředku závisí na použitém protizánétlivém činidle, protože síla účinku jednotlivých činidel se výrazně liší.

V některých případech jsou použita steroidní protizánětlivá činidla, která zahrnují, nikoliv však s omezením, kortikosteroidy, jako hydrokortizon, hydroxyltriamcinolon, alfa-methyldexamethazon, dexamethazonfosfát, beklomethazondipropionát, klobetazolvalerát, dezonid, dezoxymethazon, dezoxykortikosteronacetát, dexamethazon, dichlorizon, diflorazondiacetát, diflukortolonvalerát, fluadrenolon, fluklorolonacetonid, fludrokortizon, flumethazonpivalát, fluozinolonacetonid, fluocinonid, flukortinbutylester, fluokortolon, fluprednidenacetát (fluprednylidenacetát), flurandrenolon, halcinoid, hydrokortizonacetát, hydrokortizonbutyrát, methylprednizolon, triamcinolonacetonid, kortizon, kortodoxon, flucetonid, fludrokortizon, difluorozondiacetát, fluradrenolonacetonid, medryzon, amcínafel, amcinafid, betaraethazon a jeho estery, chlorprednizon, chlorprednizonacetát, klokortelon, klescinolon, dichlorizon, difluorprednát, flukloronid, flunizolid, fluromethalon, fluperolon, fluprednizolon, hydrokortizonvalerát, hydrokortizoncyklopentylpropionát, hydrokortamát, meprednizon, paramethazon, prednizolon, prednizon, beklomethazondipropionát, triamcinolon a jejich směsi.

Výhodné steroidní protizánětlivé činidlo pro použití podle předkládaného vynálezu je hydrokortizon.

Další třídou protizánětlivých činidel použitých v některých případech podle předkládaného vynálezu jsou nesteroidní protizánětlivá činidla. Široká škála těchto látek je obecně známá a detailní rozbor z hlediska chemické struktury, postranních efektů atd., jsou popsány například v knihách Antiinflammatory and Anti-Rheumatic Druqs, K. D. Rainsford, díl I-III, CRC Press, Boča Raton, (1985) a Anti-inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, 1, R.

A. Scherrer a kol., Academie Press, New York (1974).

Specifická nesteroidní protizánětlivá činidla použitá v prostředku podle předkládaného vynálezu zahrnuji, nikoliv vsak s omezením:

1) oxikamy, jako je pyroxikam, izoxikam, tenoxikam, sudoxikam a CP-14,304;

2) salicyláty, jako je aspirin, disalicid, benorylát, trilizát, safapryn, solprin, diflunizal a fendozal;

3) deriváty kyseliny octové, jako je diclofenac, fenclofenac, indomethacin, sulindac, tolmetin, izoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacin, acematacin, fentizac, zomepirac, clidanac, oxepinac a felbinac;

4) fenamáty, jako je kyselina mefenamová, meclofenamová, flufenamová, niflumová a tolfenamová;

5) deriváty kyseliny propionové, jako je ibuprofen, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, ketoprofen, fenoprofen, fenbuten, indoprofen, pirprofen, karprofen, oxaprozin, pranoprofen, miroprofen, tioxaprofen, suprofen, alminoprofen a kyseliny tiaprofenové a

6) pyrazoly, jako je fenylbutazon, oxyfenbutazon, feprazon, azapropazon a trimethazon.

Směsi těchto nesteroídních protizánětlivých činidel mohou být také použity, stejně tak jako farmaceuticky přijatelné soli a estery těchto činidel. Například etofenamát a deriváty kyseliny flufenamové jsou zvlášt vhodné pro lokální aplikaci. Výhodná nesteroidní protizánětlivá činidla jsou ibuprofen, naproxen, kyselina flufenamová, kyselina mefenamová, kyselina meclofenamová, piroxicam a felbinac, nejvýhodnější jsou ibuprofen, naproxen a kyselina flufenamová.

Další třídou protizánětlivých činidel použitých v přípravcích podle předkládaného vynálezu jsou činidla popsaná v US patentu č. 4 703 966, Loomans a kol., vydaný 24. 11.

1937. Tento patent popisuje nesteroidní protizánětlivé sloučeniny na bázi substituovaných fenylových sloučenin, zejména substituovaných 2,6-di-terc.butylfenolů. Jsou to například 4-(4'-pentin-3¹-on)-2,6-di-terc.butylfenol,

4-(5'-hexinoyl)-2,6-di-terc.butylfenol, 4-((S)-(-)-3’methyl-5’-hexinoyl)-2,6-di-terc.butylfenol, 4-((R)-(+)-3'methyl-5’-hexinoyl)-2,6-di-terc.butylfenol a 4-(3',3'dimethoxypropionyl)-2,6-di-terc.butylfenol; zvlášť výhodný je 4-(5'-hexinoyl)-2,6-di-terc.butylfenol.

Další třídou protizánétlivých činidel použitých v přípravcích podle předkládaného vynálezu jsou činidla popsaná v US patentu č. 4 912 248, Mueller, vydaný 27. 3. 1990. Tento patent popisuje diastereoizomerní směsi některých

2-naftylových esterů, zvlášť esterů naproxenu a naproxolu, které mají dvě nebo více chirálních center, jako jsou (S)-naproxen-(S)-2-butylester, (S)-naproxen-(R)-2-butylester, (S)-naproxol-(R)-2-methylbutyrát, (S)-naproxol-(S)-2-methylbutyrát, diastereoizomerní směsi (S)-naproxen-(S)-2-butylesteru a (S)-naproxen-(R)-2-butylesteru a diastereoizomerní směsi (S)-naproxol-(R)-2-methylbutyrátu a (S)-naproxol-(S)-2-methylbutyrátu.

Posledními tak zvanými přírodními protizánětlivými činidly použitými podle předkládaného vynálezu jsou například candelillový vosk, alfa bisabolol, aloe vera, Manjistha (extrahováno z rostlin rodu Rubia, zejména Rubia Cordifolia), a Guggal (extrahováno z rostlin rodu Commiphora. zejména Commiphora Mukul).

Další výhodné prostředky použité podle předkládaného vynálezu pro regulaci tvorby vrásek obsahují dohromady činidlo proti vráskám, sluneční filtr a protizánětlivé činidlo, v množstvích popsaných pro každé individuum viz. výše.

c. Antioxidanty/zachycovače radikálů

Výhodné prostředky pro regulaci tvorby vrásek podle předkládaného vynálezu obsahují spolu s činidlem proti vráskám také antioxydant/zachycovač radikálů. Přítomnost antioxidantu/zachycovače radikálů zvyšuje účinek prostředku při regulaci tvorby vrásek.

Bezpečné a účinné množství antioxidantu/zachycovače radikálů se přidává do prostředků podle předkládaného vynálezu výhodně v množství 0,1 až 10 %, výhodněji v množství 1 až 5 % prostředku.

Jako antioxidanty/zachycovače radikálů se používají kyselina askorbová (vitamin C) a její soli, tokoferol (vitamin E), tokoferolsorbát, další estery tokoferolu, butylované hydroxybenzoové kyseliny a jejich soli, 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-karboxylová kyselina (komerčně TM dostupná pod názvem Trolox , kyselina gallova a její alkylestery, zejména propylgallát, kyselina močová a její soli a alkylestery, kyselina sorbová a její soli, askorbylestery mastných kyselin, aminy (například Ν,Ν-diethylhydroxylamin, aminoguanidin), sulfhydrylsloučeniny (například glutathion) a kyselina dihydroxyfumarová a její soli.

Podle výhodného způsobu prostředky pro regulaci tvorby vrásek obsahují kromě vlastní látky proti vráskám jednu, dvě nebo všechny tři aktivní součásti, tj. sluneční filtr, protizánětlivé činidlo a/nebo antioxidant/zachycovač radikálů. Přítomnost dvou nebo tří těchto činidel spolu s látkou proti vráskám zvyšuje pozitivní účinek prostředku pro regulaci tvorby vrásek.

D. Chelátory

Ve výhodných prostředcích pro regulaci tvorby vrásek podle předkládaného vynálezu je chelátotvorné činidlo přítomno jako další aktivní součást spolu s látkou proti vráskám. Zde použité označení chelátotvorné činidlo znamená aktivní součást schopnou odstraňovat ionty kovů tvorbou komplexů tak, že tyto ionty nemohou dále katalýzovat chemické reakce. Přítomnost chelátotvorného činidla zvyšuje pozitivní účinek prostředku pro regulaci tvorby vrásek.

Bezpečné a účinné množství chelátotvorného činidla se přidává do prostředku podle vynálezu výhodně v množství 0,1 až 10 %, výhodněji 1 až 5 % prostředku. Chelátotvorná činidla, která lze použít v prostředcích podle předkládaného vynálezu jsou popsána v US patentové přihlášce č. 619 805, Bissett, Bush & Chatterjee, přihlášeno 27. 11. 1990 (která je pokračováním US patentové přihlášky č. 251 910, podané 4. 10. 1988), US patentové přihlášce č. 514 892, Bush & Bissett, podané 26. 4. 1990 a US patentové přihlášce č. 657 847, Bush, Bissett & Chatterjee, podané 25. 2. 1991, všechny zde uváděné jako odkaz. Výhodná chelátotvorná činidla z hlediska prostředků podle předkládaného vynálezu jsou furyldioxim a jeho deriváty.

Podle výhodného způsobu prostředky pro regulaci tvorby vrásek obsahují kromě vlastní látky proti vráskám jednu, dvě, tři nebo všechny čtyři aktivní součásti, tj. sluneční filtr, protizánětlivé činidlo, antioxidant/zachycovač radikálů a/nebo chelátotvorné činidlo. Přítomnost dvou, tří nebo čtyř těchto činidel spolu s látkou proti vráskám zvyšuje pozitivní účinek prostředku pro regulaci tvorby vrásek.

E. Retinoidy

Ve výhodných prostředcích pro regulaci tvorby vrásek podle předkládaného vynálezu se retinoid, výhodně kyselina retinoová, použije jako další aktivní součást spolu s látkou proti vráskám. Přítomnost retinoidu zvyšuje pozitivní účinek prostředku pro regulaci tvorby vrásek. Bezpečné a účinné množství retinoidu se přidává do prostředků podle předkládaného vynálezu v množství výhodně 0,001 až 2 %, výhodněji 0,01 až 1 % prostředku. Zde použité označení retinoid zahrnuje všechny přírodní a/nebo syntetická analoga vitaminu A nebo podobných látek vykazujících vůči pokožce stejnou biologickou aktivitu jako vitamin A, stejně jako geometrické izomery a stereoizomery těchto látek, jako jsou například všechny trans retinoové kyseliny a 13-cisretinoová kyselina.

Podle výhodného způsobu prostředky pro regulaci tvorby vrásek obsahují kromě vlastni látky proti vráskám jednu, dvě, tři, čtyři nebo všech pět aktivních součástí, tj . sluneční filtr, protizánětlivé činidlo, antioxidant/zachycovač radikálů, chelátotvorné činidlo a/nebo retinoid. Přítomnost dvou, tří čtyř nebo pěti těchto činidel spolu s látkou proti vráskám zvyšuje pozitivní účinek prostředku pro regulaci tvorby vrásek.

Způsoby použití polyolových derivátů

Předkládaný vynález se týká způsobů regulace tvorby vrásek a/nebo atrofie pokožky u savců. Způsoby zahrnují lokální aplikaci bezpečného a účinného množství látky proti vráskám. Množství použité látky proti vráskám a frekvence aplikace je závislé na úrovni existujících vrásek, rychlosti tvoření vrásek a na úrovni požadované regulace. Výhodná regulace vrásek zahrnuje prevenci nebo zpomalení tvorby vrásek. Zvlášt výhodná regulace vrásek zahrnuje zahlazení vrásek.

Bezpečné a účinné množství činidla proti vráskám v lokálním prostředku činí obvykle 0,001 μ9 až 1 000 y.g na cm² pokožky na aplikaci, výhodně 1 ^g až 500 μg/cm² pokožky na aplikaci, výhodněji 10 μ-g až 300 μ9/οκι² pokožky, ještě výhodněji 20 μg až 200 pg/cm² pokožky. Aplikace se pohybuje v rozmezí od jednou týdně až po desetkrát denně, výhodně od dvakrát týdně do čtyřikrát denně, výhodněji od třikrát týdně po dvakrát denně, ještě výhodněji jedenkrát denně. Léčba se minimálně provádí po dobu čtyř týdnů, výhodněji po dobu osmi týdnů, ještě výhodněji po dobu dvanácti týdnů.

Výhodný způsob regulace tvorby vrásek u pokožky savců podle předkládaného vynálezu zahrnuje simultánní aplikaci bezpečného a účinného množství látky proti vráskám a bezpečného a účinného množství jedné nebo více dalších aktivních součástí, tj. slunečního filtru, protizánětlivého činidla, antioxidantu/zachycovače radikálů, chelátotvorného činidla a/nebo retinoidu. Simultánní aplikací nebo termínem simultánně je zde míněna aplikace činidel na pokožku na stejném místě těla současně. To lze doplnit podáváním aktivních činidel na pokožku jednotlivě, výhodnější je však aplikace prostředku zahrnujícího směs všech požadovaných činidel. Množství aplikovaného slunečního filtru se pohybuje výhodné v rozmezí 0,05 mg az 0,5 mg na cm pokožky. Množství apikovaného protizánětlivého činidla se pohybuje výhodně v rozmezí 0,005 mg až 0,5 mg, výhodněji 0,01 mg až 0,1 mg na cm pokožky. Množství aplikovaného antioxidantu/zachycovače radikálů se pohybuje výhodně v rozmezí 0,01 mg až 1,0 mg, výhodněji 0,05 až 0,5 mg na cm² pokožky. Množství aplikovaného chelátotvorného činidla se pohybuje výhodně v rozmezí 0,001 mg až 1,0 mg, výhodněji 0,01 mg až 0,5 mg, ješte výhodněji 0,05 mg až 0,1 mg na cm pokožky. Množství aplikovaného retinoidu se pohybuje výhodně v rozmezí 0,001 mg až 0,5 mg na cm pokožky, výhodněji 0,005 mg až 0,1 mg na cm pokožky. Množství aplikovaného činidla proti vráskám se pohybuje výhodně v rozmezí 0,001 mg až 2 mg na cm pokožky na aplikaci, výhodněji 0,01 mg až 1 mg na cm⁶ na aplikaci.

Další výhodný způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje aplikaci bezpečného a účinného množství činidla proti vráskám ve vodivém krému nebo gelu a poté řízenou aplikaci elektrického pole majícího takovou polaritu, aby bylo negativně nabité činidlo proti vráskám zavedeno do pokožky. Tento způsob, známý jako kathodická iontoforéza je popsán v A. K. Banga a Y. W. Chien, Iontophoretic Delivery of Drugs: Fundamentals, Developments, and Biomedical Applications J. Controlled Release díl 7, str. 1 až 24 (1988) a zde uvedených odkazech, uváděný zde jako odkaz. Další příklady jsou uvedeny v R. R. Burnette, Iontophoresis, J. Hadgraft a R. H. Guy (vydavatelé), Transdermal Druq Delivery: Developmental Issues and Research Initiatives, Marcel Dekker, New York, NY, 1989, str. 247 až 291 a ve zde uváděných odkazech a v G. B. Kasting, E. W. Merritt a J. c. Keister,

An In Vitro Method for Studying the Iontophoretic Enhancement of Drug Transport Through Skin, Journal of Membrane Science, díl 35, str. 137 až 159, (1988) a zde uváděných odkazech, které jsou zde uváděny jako odkaz. V tomto způsobu se roztok činidla proti vráskám aplikuje na pokožku a kontaktuje se s kathodou elektrického zařízení vhodného pro dodání řízeného napětí nebo proudu do pokožky. Obvod se dokončí umístěním anody zařízení na pokožku v místě vzdáleném od místa dodávání. Elektrické pole (tj. napětí nebo proud) může být pulsní, sinusoidní nebo kontinuální, jak je popsáno ve výše uvedených odkazech. Doba trvání aplikace je v rozmezí od 1 minuty do 24 hodin, výhodně od 1 minuty do 30 minut, ještě výhodněji od 2 minut do 5 minut. Série vysokonapěťových pulsů následovaná kontinuální kathodickou iontoforézou je popsána v M. R. Prausnitz, V. G. Bose, R. Langer a J. C. Weaver, Electroporation of Mammalian Skin: A mechanism to Enhance Transdermal Drug Delivery, Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), díl 90, str.

504 až 10 508, (1993) a zde uváděných odkazech, uváděný zde jako odkaz, ve všech případech se elektrické pole aplikuje bezpečným a účinným způsobem, takže činidlo proti vráskám je dodáváno do kůže bez nevhodných vlivů nebo ozařování subjektu.

Polyolové deriváty podle vynálezu mohou být také použity pro jedno nebo více z následujících: regulace suchosti pokožky, vyrovnání pokožky snížením nestejnoměrnosti pigmentace, regulace tmavých kruhů pod očima, snížení velikosti pórů, zlepšení barvy, zářivosti a růžovosti pokožky, snížení ochablosti a zlepšení pevnosti pokožky a hladkosti pokožky.

Následující příklady dále popisují a demonstrují výhodné způsoby prostředků podle předkládaného vynálezu. Příklady jsou uvedeny za účelem objasnění a neomezují předkládaný vynález, který poskytuje řadu možností kombinací.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1 až 3

Poztok se připraví kombinací následujících složek, za použití obvyklých mísících technik:

Složka	Příklad č.
1	2	3
dodekasodná sůl myoinositolhexakisfosfátu	1	-	-
hexadraselná sůl myoinositolhexakissulfátu	-	2	-
myoinositolhexakisfosforečná kyselina (ky-	-	-	10
selina fytová),
50¾ roztok ve vodě
99% triethanolamin	-	-	5
kyselina fosforečná, 85%	0,25	0,25	-
propylenglykol	30	30	30
ethanol, absolutní	20	20	20
deionizovaná voda	zbytek	do 100	%

Tento prostředek se užívá k regulaci tvorby vrásek lokálním použitím. Přípravek se aplikuje na pokožku v úrovni 1 mg/cm jedenkrát denně po dobu 6 měsíců. Katodická iontoforéza se provádí 2 minuty na aplikaci při proudové hustotě 0,050 ma/cm², čímž se zvýší dodávání činidla proti vráskám do pokožky.

Příklad 4 až 7

Emulze olej ve vodě se připraví spojením následujících složek za použití obvyklých mísících technik.

Složka Příklad č.

	4	5	6	7
kyselina myoinositolhexakissírová,	6	-	-	-
50% roztok ve vodě
kyselina myoinositolhexakisfosforečná	-	4	-	-
(kyselina fytová), 50% roztok ve vodě
kyselina 1,2,3,4,5-cyklopentanpentolsírová	-	-	6	-
kyselina 1,2,3,4,5,6,7-cyklopentanheptol-
fosforečná	-	-	-	6
Glycerin	3	3	3	3
Methylparaben	0,2	0,2	0,2	0,2
Steareth 20 (Brij 78R)	1	1	1	1
Glycerylmonostearát a PEG 100	0,5	0,5	0,5	0,5
(Arlacel 165R)
Carbopol 940	0,2	0,2	0,2	0,2
Cetylalkohol	1	1	1	1
Stearylalkohol	1	1	1	1
Propylparaben	0,1	0,1	0,1	0,1
Diisopropyldimerát	2	2	2	2
C^2^-<-i5 alkoholbenzoát	6	6	6	6
Imidazolidinalurea	0,3	0,3	0,3	0,3
Hydroxid amonný, 30% roztok	1,6	1,6	1,6	1,6
Deionizovaná voda	zbytek do	100	%

Přípravek se použije k lokální aplikaci pro regulaci tvorby vrásek. Množství prostředku dostatečného k nanesení na pokožku obsahuje 20 μ-g/cm² činidla proti vráskám. Přípravek se aplikuje dvakrát denně po celý život.

Příklad 8 až ll

Čirý gel se připraví spojením následujících složek za použití obvyklých mísících technik.

Složka kyselina myoinositolhexakisfosforečná,

50% roztok ve vodě kyselina rayoinositolhexakissírová,

50% roztok ve vodé kyselina myoinositolhexakisfosforečná,

50% roztok ve vodě kyselina myoinositolhexakissírová,

50% roztok ve vodě Carbopol 980 Dvoj sodná EDTA 99% triethanolamin Propylenglykol MethyIparaben Deionizovaná voda

Příklad č.

8	9	10	11
0,5	-	-	-
-	0,5	-	-
-	-	2	-
-	-	-	2
0,55	0,5	0,5	0,5

0,02 0,02 0,02 0,02

2	1,2	2 1,2
3	3	3 3
0,2	0,2	0,2 0,2
zbytek do	100 %

Přípravek se použije k lokální aplikaci pro regulaci tvorby vrásek. Množství prostředku dostatečného k nanesení na pokožku obsahuje 10 pg/cm² činidla proti vráskám. Přípravek se aplikuje třikrát denně po dobu jednoho roku.

Příklad 12 až 15

Polymerní emulze olej ve vodě se připraví spojením následujících složek za použití obvyklých mísících technik.

Složka	Příklad č.
12	13	14	15
kyselina myoinositolhexakisfosforečná,	3	-	-	-
50% roztok ve vodě
kyselina myoinositolhexakissírová,	-	0,1	-	-
50% roztok ve vodě
cetyltrimethylamonná sůl myoinositol-
hexakisfosfátu	-	-	0,1	-
cetylpyridiniová sůl monoinositolhexakis-
fosfátu	-	-	-	0,1
Carbopol 954	0,2	0,2	0,2	0,2
Permulen TR-2	0,15	0,15	0,15	0,15
Glycerin	3	3	3	3
Cetylpalmitát	2	2	2	2
Stearoxytrimehylsilan a stearylalkohol	1	1	1	1
Squalan	6	6	6	6
Propylparaben	0,1	0,1	0,1	0,1
Methylparaben	0,2	0,2	0,2	0,2
Imidazolidinolurea	0,3	0,3	0,3	0,3
Hydroxid amonný, 30% roztok	5	5	-	-
99% triethanolamin	-	-	0,35	0,35
Deionizovaná voda	zbytek do	100	%

Přípravek se použije k lokální aplikaci pro regulaci tvorby vrásek. Množství prostředku dostatečného k nanesení na pokožku obsahuje 1 pg/cm² činidla proti vráskám. Přípravek se aplikuje jedenkrát týdně po dobu 3 let.

Příklad 16 až 19

Mikroemulze olej ve vodě se připraví spojením následujících složek za použití obvyklých mísících technik

Složka Příklad č.

17 dodekasodná sůl myoinositolhexakisfosfátu 1,5 18 19

hexasodná sůl myoinositolhexakissulfátu	-	1,5	-	-
kyselina myoinositolhexakisfosforečná, 50% roztok ve vodě	—		3	—
kyselina myoinositolhexakissírová, 50% roztok ve vodě	—	-·	—	3
kyselina fosforečná, 85% roztok	0,4	0,2	-	-
Hydroxid amonný, 30% roztok	-	-	1,5	1
PEG4 sorbitan monolaurát	22,5	22,5	22,5	22,5
PEG5 sorbitan monooleát	2,5	2,5	2,5	2,5
Cetaryloktanoát DMDM hydantíon a 3-jod-2-propynylbutyl-	25	25	25	25
karbamát (Glydant Plus)	0,2	0,2	0,2	0,2
Deionizované voda	zbytek do	100	%

Přípravek se použije k lokální aplikaci pro regulaci tvorby vrásek. Množství prostředku dostatečného k nanesení na pokožku obsahuje 20 p,g/cm² činidla proti vráskám. Přípravek se aplikuje třikrát týdně po dobu 5 let.

Zatímco zde jsou popsány jednotlivé způsoby provedení vynálezu, odborníkům je jasné, že mohou být provedeny rŮ2né změny a modifikace vynálezu, které nemusí vycházet ze smyslu a uplatnění vynálezu. Připojené nároky mají pokrýt takové modifikace, které spadají do oblasti předkládaného vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Prostředek pro lokální aplikaci vhodný pro regulaci tvorby vrásek na pokožce, vyznačující se tím,že obsahuje j

a) bezpečné a účinné množství cyklického polyaniontového derivátu obecného vzorce

3!dd

S 7' i \ a vy o

X ch

X—CH

X

CH \

ve kterém n znamená celé číslo 1 až 3 a každé X znamená nezávisle skupinu obsahující OSO₃~, SO₃“, OPO₃ ⁼, PO3⁼, CO2 a OH, přičemž alespoň 3 X jsou jiné než OH,

b) kationty, které vyrovnávají náboj derivátu a),

c) bezpečné a účinné množství slunečního filtru a

d) lokální nosič obsahující změkčovadlo.

96 .X L 0 ! CISCO

I * : [· S 7 L ¹f‘2
2. Prostředek podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že

a) kationty jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje H⁺, Na⁺, K⁺, ca⁺⁺, Mg⁺⁺, A12(OH)5⁺, nh4⁺, (hoch2ch2)3nh⁺, (ch3ch₂)₃nh⁺, hoch2(ch3)2cnh3⁺, (hoch2)₃cnh₃ ⁺, ch3(hoch2)2cnh3⁺, ch3ch₂(hoch₂)₂cnh₃ ⁺, (ch₃ch₂)₄n⁺,

Ci₆H₃₃(CH₃)X a (NC₁₆H₃₃)C₅H₄N⁺ nebo jejich směsi a

b) každé X je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující OPO₃ ⁼, OSO₃ a OH.
3. Prostředek podle kteréhokoliv nároku 1 až 2, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 % až 5 % polyolového derivátu.
4. Prostředek podle kteréhokoliv nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že polyol je schopný dodání do pokožky katodickou iontoforésou.
5. Prostředek podle kteréhokoliv nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že X znamená 0P0₃ ⁼nebo 0S0₃“.
6. Prostředek podle kteréhokoliv nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že

a) X znamená 0P0₃~,

b) n znamená 1 nebo 2 a

c) alespoň 5 X neznamená OH.
7. Prostředek podle kteréhokoliv nároku 1 až 6, vyznačující se tím, že obsahuje méně než 1 % hmot. Cl“ a že prostředek je v podstatě bez CO₃~.
8. Prostředek podle kteréhokoliv nároku 1 až 7, vyznačující se tím, že množství polyolového derivátu, které se aplikuje na pokožku bude v koncentraci 0,001 ug/cm² až 1 000 ^g/cm².
9. Prostředek podle kteréhokoliv nároku 1 až 8, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 % nebo více hmot. jednoho nebo více anorganického fosfátu, SO₄ ^_ nebo kombinaci anorganického fosfátu a SO₄ ⁼.
10. Použití složek pro přípravu prostředku pro lokální použití, vhodného k regulaci tvorby vrásek na pokožce, podle kteréhokoliv nároku 1 až 9,vyznačující se tím, že obsahuje

a) bezpečné a účinné množství cyklického polyaniontového derivátu obecného vzorce ve kterém n 2namená celé číslo 1 až 3 a každé X 2namená nezávisle skupinu obsahující 0S0₃', S0₃~, 0P0₃ ⁼, P03⁼, C02* a OH, přičemž alespoň 3 X jsou jiné než OH,

b) kationty, které vyrovnávají náboj derivátu a),

c) bezpečné a účinné množství slunečního filtru a

d) lokální nosič obsahující zmékčovadlo.