CZ249998A3 - Farmaceutická směs obsahující spojení aktivních látek a použití této směsi pro přípravu léčiva - Google Patents
Farmaceutická směs obsahující spojení aktivních látek a použití této směsi pro přípravu léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ249998A3 CZ249998A3 CZ982499A CZ249998A CZ249998A3 CZ 249998 A3 CZ249998 A3 CZ 249998A3 CZ 982499 A CZ982499 A CZ 982499A CZ 249998 A CZ249998 A CZ 249998A CZ 249998 A3 CZ249998 A3 CZ 249998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- aspirin
- clopidogrel
- daily
- treatment
- parenteral
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims abstract description 59
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims abstract description 50
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims abstract description 50
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 16
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 9
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 7
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 7
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 7
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 7
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims description 4
- USKPQBRNXDJQGX-CKUXDGONSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;methyl (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl USKPQBRNXDJQGX-CKUXDGONSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 3
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims 1
- 101000958041 Homo sapiens Musculin Proteins 0.000 claims 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 claims 1
- 102000046949 human MSC Human genes 0.000 claims 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 21
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 9
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 9
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKQCSJBQLWJEPU-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC=C(O)C(S(O)(=O)=O)=C1 IKQCSJBQLWJEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100032392 Circadian-associated transcriptional repressor Human genes 0.000 description 1
- 101710130150 Circadian-associated transcriptional repressor Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 102100026123 Pirin Human genes 0.000 description 1
- 101710176373 Pirin Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010052664 Vascular shunt Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000000077 angora Anatomy 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001407 anti-thrombic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008014 pharmaceutical binder Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001962 taste-modifying agent Substances 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/618—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate
- A61K31/621—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. benorylate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutické směsi obsahující spojení aktivních látek, ve kterém aktivni látky jsou clopidogrel a aspirin. Vynález se dále týká užiti uvedené farmaceutické smési p<ro pripravu léčiva. Vynález se dále tyká způsobu léčeni podáváním uvedeného léčiva.
Dosavadní stav techniky
Béhem posledního desetiletí byl velký zájem o studium úlohy krevních destiček ve vývoji nemocí sp,ojených s atherosklerozou íinfarktem myokardu, angor, mozkovou mrtvicí, nemocemi periferních cév... ). Dobré vysvětleni úlohy krevních destiček pri trombóze cév umožnilo vyvinout radu léčiv, která potlačují funkci krevních destiček a objev podstatné úlohy ADP v thrombotickem procesu vedlo k vývoji ticlop,idinu , silného, antitrombotického činidla. Tento derivát thien <3, 2-clopyridinu je popsán ve francouzském patentovém spise FR 73 03503. Ticlopidin potlačuje selektivně agregaci krevních destiček indukovanou ADP, jakož i jinými agonisty, zprostředkovanou ADP. <Féliste a spol., Thromb. Res., 1387, 43, 403-415).
V klinických mult.icentrických studiích dvojité slepoty se ticlopidin ukázal jako značné účinnější nez aspirin nebo nez placebo pri prevenci mozkově mrtvice u p,acientú s vysokým risikem vaskulárních prihc,d <Gent a spol., Lancet, 1333, 3643, 1215-1220, Hass a spol., N. Engl. J. Med., 1333, 321, 501-507). Stejné se ukázal významným a účinnějším nez placebo u pacientu s vysokým risikem centrálních i periferních vaskulárnich příhod <Janzon a spol., Scand. J. Int. Med., 1330, 227, 301-303).
Ačkoliv je v současnosti známo, ze asp,irin i ticlop,idin • · · · • * • ·
-2púsobi dvéma rušnými akčnímy mechanismy, četně studie srovnávají účinnost těchto dvou léčiv a teprve v nedávné době některé studie ukázaly, ze t.iclopidin podávaný společné s aspirinem by mohl být velmi zajímavý v případe silné trombózy jako náhrada současných postupu léčeni málo ucinných u pacientů, kterým byly implantovány kovové endovaskularni protézy <Van Belle a sol. Cor. Art. Dis., 1995, 6, 341-345).
Spojení ticlopidinu a aspirinu je nárokováno ve francouzském patentovém spise FR 75 12084 pro jeho využití jako činidla proti agregaci krevních destiček majícího hemodynamický účinek značné kvalitativně a kvantitativné vyssí než je účinek samotného ticlopidinu. Tyto výsledky byly uvedeny ve známost p«omoci farmakologických studii, ktere pojednávaly c« inhibičních vlastnostech agregace krevních destiček ovlivňujících míry agregace krevních destiček indukované ADP nebo kolagenem. Výsledky, ktere byly dosaženy, předpovídají terapeutický význam spojeni ticlopidinu a aspirinu v některých typech po sobe následujících silných trombóz, zejména u některých chirurgických zásahů, nestačí vsak pro odvození indikace v sekundární prevenci vaskulárnich příhod v atherimatickě nemoci nebo jesté v endarterectomii nebo ukládáni kovových endovaskulárnich p<rot.éz.
Ostatně je známo, že z jiných spojeni látek proti agregaci krevních destiček jako jsou například spojeni aspirinu a dipyrarademolu tvořily predmét klinických studii proti samotnému dipyrademolu nebo samotnému aspirinu ve studii o prevenci vaskulárnich cerebrálních příhod nebo okluzi vaskulárniho bočníku u p>acient.ů. Závěr těchto studií byl, že spojení aspirinu a dipyridemolu nemá žádný dobrý významnější a důležitější účinek než onen pozorovaný se samotným dipyridamolem nebo se samotným aspirinem v sekundární prevenci atherothromicke cerebrální ischemie nebo proti thrombóze <Act.a. Neurol. Scand., 1987, 76<6), 413-421, Thrombosis, 1394, Alert. no312, Thrombose, 1993, Alert no9, Thrombose, 1993, Alert no2).
Uložení kovové endovaskularni protézy na úrovni koro• ·
-3• · nárních cév a karotidních cév může být v současnosti chápáno jako významný therapeutický pokrok v prevenci a léčeni centrálních i periferních vaskulárních příhod. Nicméně tyto protézy mají silný pro-trombozni účinek, který je způsoben jejich kovovým charakterem a který je v současnosti třeba primárné potlačit pomoci antithrombických látek a látek proti agregaci krevních destiček.
Jiný derivát t.hienopyridinu, clopidogrel popsaný ve spise EP 033 802 se rovněž projevil jako mocný činitel proti trombóze působící akčním účinkem mechanismu stejným jako ticlopidin (Saví a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1334, 263, 772-777, Herbert a spol., Cardiovasc. Drug Rev., 1333, 11, 180-138).
Jeho použití bylo účinné proti pathologickým stavům jako jsou potíže kardiovaskulárního systému a cerebrovaskulárniho systému jako potíže tromboembolické spojené s atherosklerózou nebo s diabetes jako je nestabilní angína, mozková mrtvice, restenóza po angioplastii, endartorectomie nebo uloženi kovových endovaskulárnich protéz, s retrombózou po trombolyze, s infarktem, s demenci ischemického původu, s nemocemi periferních cév, s hemodialyzou s aurikulárnimi fibrilacemi nebo jesté po užíváni vaskulárních pirot.éz, přemostěni koronárních cév aorty nebo proti stabilni nebo nestabilni angor .
Clopidogrel je podle použitých agregačnich činidel pro zvirata a pro člověka asi lOkrát. až SOkrát účinnější než ticlopidin. Kromě toho na rozdíl od ticlopidinu má clopidogrel antiagregačni aktivitu témér okamžitou, objevující se do 25 minut po podáni, zatímco ticlopidin potřebuje k aktivaci prodloužené podáni alespoň tri dny pri velmi vysokých dávkách- Dále, na rozdíl od ticlopidinu může být clopidegrel podáván intravenózní cestou a dává touto cestou antiagregačni účinky zcela ekvivalentní účinkům získaným orální cestou íHerbert a spol., Cardiovasc. Drug Rev., 1333, 11, 180-138). To není případ ticlopidinu, který může být podáván pouze • · · · • ·
-4orálni cestou.
Překvapujícím a neočekávaným způsobem spojení clopidogrelu a aspirinu podle předloženého vynálezu ukázalo synergickou aktivitu dvou aktivních látek. Tento účinek se vyskytuje proti agregaci krevních destiček u králíka s kolagenem, samotným činidlem agregace, které muže být použito pro svou závislost spojenou prostřednictvím ADP a metabolismu kyseliny arašídové.
Kromé toho byl podobný synergický účinek pozorován při formaci thrombu arteriálního původu indukovaného implantací thrombogenního povrchu <hedvábné vlákno! implantovaného do katetru spojujícího karotidní tepnu a jugulární cévu králíka.
Podstata vynálezu
Vynález tudíž vytváří farmaceutickou smés obsahující spojeni aktivních látek, ve kterém aktivní látky jsou clopidogrel a aspirin, obé složky jsou přítomné ve volném stavu nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
Podle výhodného provedeni předloženého vynálezu farmaceutická smés obsahuje spojeni aktivních látek definované výše ve spojeni s alespoň jedním farmaceutickým excipientem.
Podle dalšího výhodného provedeni předloženého vynálezu je farmaceutická smés ve formě způsobilé k podávání parenterálni cestou nebo orální cestou.
Podle dalšího výhodného provedeni předloženého vynálezu clopidogrel a aspirin jsou přítomny v molárním poměru aspirin/clopidogrel rovném 2,5 az 11,5, přednostně 5 až 9.
Podle dalšího výhodného provedeni předloženého vynálezu je určena pro léčeni choroby indukované agregaci krevních destiček, zahrnující stabilní neebo nestabilní angor, potíže kardiovaskulárního a cerebrovaskulárního systému jako thromboembolii, spojené s aterosklerózou a diabetes jako nestabilní angíny, mozkové mrtvice, rest.enázy po anginoplasti i, endartorectomie nebo uloženi kovových endovaskulárních protéz, nebo potíže thromboembolické spojené s rethrombózou po throm• # • · · · • · boly ze, s infarkte», s deaencí ischemického původů, a nemocemi periferních cév, a hemodialyzou, a aurikulárnimi fibrilacemi nebo jesté po používaní vaskulárnich protéz přemostěni koronárních cév aorty.
Vynález dále vytváří užití smési definované výše pro přípravu léčiva určeného k léčení choroby indukované agregaci krevních destiček zahrnující stabilní nebo nestabilní angor, potíže kardiovaskulárního a cerebrovaskulárniho systému jako thromboemboli i spojené s aterosklerózou a diabetes jako nestabilní anginy, mozkové mrtvice, restenázy po anginoplastii, endart.orectomie nebo uloženi kovových endovaskulárnich protéz, nebo potíže thromboembolické spojené s rethrombózou po trombolyze, s infarktem, s demenci ischemického původů, s nemocemi periferních cév, s hemodialyzou, s aurikularnimi fibrilacemi nebo jesté po používání vaskulárnich protéz přemostěni koronárních cév aorty, kteréžto léčeni zahrnuje p<odáváni pacientovi denné 1 až 500 mg clopidogrelu a denné 1 až 500 mg aspirinu, přičemž dávky jsou vyjádřeny jako ekvivalentní množství clopidogrelu a aspirinu ve volné formé.
Podle výhodného provedeni předloženého vynálezu léčeni zahrnuje podáváni parenterálni 50 až 200 mg clopidogrelu denně a 100 a ne.
Podle dalšího výhodného provedeni předloženého vynálezu léčeni zahrnuje podáváni parterálni cestou a/nebo orální cestou €5 až 100 mg, přednostně 65 až S5 mg clopidogrelu denné a 200 až 400 mg, přednostně 315 až 330 mg aspirinu denné.
Vynález dále vytváří způsob léčeni choroby indukované agregaci krevních destiček zahrnující podáváni účinného množství clopidogrelu a současné podáváni účinného množství aspirinu, přičemž clopidogrel a aspirin se podávají ve volném stavu nebo ve formé farmaceuticky přijatelné soli.
Podle výhodného provedeni předloženého vynálezu je způsob určen píro léčeni stabilní nebo nestabilní angor, potíži kardiovaskulárního a cerebrovaskulárniho systému nebo potíži cestou a/nebo orální cestou SCO mg aspirinu den• · • · • · • ·
po používání vaskulárnich protéz nebo přemostění koronárních cév aorty.
Podle dalšího výhodného provedení předloženého vynálezu je způsob určen pro léčení thromboembolických potíží spojených s aterosklerozou pri diabetes, potíží throaboembolických spojených s rethrombozou po trombolyze, s infarktem, s demenci ischemického původů, s nemocemi periferních cév, s hemodialyzou, s aurikulárnimi f ibr i lácemi .
Podle dalšího výhodného provedeni předloženého vynálezu je způsob určen pro léčení potíži thromboembolických spojených s atherosklerozou a s diabetes zvolených mezi nestabilní anginou, mozkovou mrtvici, restenozou p<o anginoplast.ii, endarterectomii a po uloženi kovových endovaskulárnich protéz.
Podle dalšího výhodného provedeni předloženého vynálezu způsob zahrnuje podávání clovéku 1 až 500 mg denné clopidogrelu a 1 až 500 mg denné aspirinu, přičemž dávky jsou vyjádřeny jako ekvivalentní množství clopidogrelu a aspirinu ve volné formé.
Podle dalšího výhodného provedeni předloženého vynálezu způsob zahrnuje podávání clovéku parenterální cestou a/nebo orální cestou 50 až 100 mg clopidogrelu denné a 100 až 500 mg aspirinu denné, přičemž dávky jsou vyjádřeny v ekvivalentním množství clopidogrelu a aspirinu ve volné formé.
Podle dalšího výhodného provedeni předloženého vynálezu zpiůsob zahrnuje podávání clovéku p<arterální cestou a/nebo orální cestou 65 až 100 mg, přednostně 65 až 85 mg clopidogrelu denné a 200 až 400 mg, přednostně 315 až 330 mg aspirinu denné, přičemž dávky jsou vyjádřeny v ekvivalentním množství clopidogrelu a aspirinu ve volné formé.
Spojeni podle předloženého vynálezu nezvyšují hemorragické nebezpečí odhadnuté na prodlouženi doby krváceni a jsou ostatně málo toxické. Jejich toxicita je kompatibilní s jejich použitím jako léčiv pro léčeni potíži a nemoci thrombotického původu uvedených výše.
Příklady provedeni vynálezu
Spojení podle předloženého vynálezu mohou být formulována ve farmaceutických směsích podávaných savcům vcetné člověka, p«ro léčení nemoci uvedených výše.
Podle vynálezu mohou být clopidogrel a aspirin podávány ve formě farmaceuticky přijatelných soli.
Tyto soli jsou soli beáne uzivané ve farmacii, jako acetát, benzoát, fumarát, maleát, citrát, tartarát, gentisát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, laurylsulfonát., dobesilát a paratoluensulfonát.
Dále jsou uvedena množství clopidogrelu a aspirinu v ekvivalentech clopidogrelu a aspirinu ve volné formé, ne ve forrmé soli.
Podle vhodného způsobu směsi podle vynálezu obsahuji clopidogrel <aspirin/clopidogrel> 2,5 az 11,5, prednostné 5 výhodněji 7 az 8.
Spojeni podle piredlozeného vynálezu mohou být použita v denních dávkách clopidogrelu nebo aspirinu 0,1 az 1OO mg na 1 kg télesné. hmotnosti léčeného savce.
Pro lidské bytosti muže být denní dávka pro každou složku rovna 1 az 500 mg podle véku pacienta nebo podle typu léčeni: profylaxniho nebo kurativniho.
Ve farmaceutických smésich podle p«redlozeného vynálezu obecné formulovány v jednotkách předloženého a aspirin v molárnim poměru tz 3,
500 mg uvedeného aktivního jsou aktivní prrincipy dávkováni obsahujísich 0,1 a: principu na jednotku dávkováni.
Predméten předloženého vynálezu jsou tudíž farmaceutické směsi obsahující jako aktivní princip spojeni clopidogrelu a aspirinu. Tyto smési jsou prednostné vytvořeny tak, aby je bylo možno podávat orální cestou nebo parenterální cestou.
Ve farmaceutických smésich podle předloženého vynálezu pro podáváni orální cestou, sublinguálni cestou, podkožní cestou, intramuskulární cestou, intrevenozni cestou, transdermickou cestou, lokální nebo rektální cestou muže být ak• · · · • ·
-βtivní složka podávána zvířatům i clovéku v jednotných formách podávání, ve smési s klasickými farmaceutickými nosiči. Vhodně jednotné formy podávání jsou formy orální cestou jako tablety, gely, prásky, granule a roztoky nebo orální suspenze, formy sublinguálniho a ústního podáváni, formy podkožního, intramuskulárního, intravenozního, intranasálniho a intraokulárního podáváni a formy rektálního podáváni.
Když se piripravvuje pevná smés ve formě tablet., smíchá se základní aktivní látka s farmaceutickým pojivém jako je. želatina, amidon, laktosa, stearát. horečnatý, mastek, arabská guma nebo analogické látky. Tablety nohou být. povlečeny sacharózou nebo jinými vhodnými materiály, nebo mohou být zpracovány tak, aby mély prodlouženou nebo zpožděnou aktivitu nebo uvolňovaly plynulým způsobem předem určené množství aktivní látky.
Příprava v gelových pouzdrech se provede smícháním aktivní látky s rozpouštědlem a vlitím získané smési do měkkých nebo tvrdých gelových pouzder.
Přípravek ve formé sirupu nebo elixíru muže obsahovat aktivní látku ve spojeni se sladidlem, prednostné nekalorickým, methylparaben a propyIparaben jako antiseptikům, jakož i činidlo dávající chut a vhodné barvivo.
Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodé mohou obsahovat aktivní látku ve smési s dispergacnim činidlem nebo zmékcovacím činidlem nebo se suspenzacnimi činidly jako je pólyvinylpyrolidin nebo se zmékcovadly nebo chut upravujícími látkami.
Pro rektálním podáváni se použiji čipky, které se připravuji s pojivý tavitelnými pri teploté konečníku, například z kakaového másla nebo z polyethylenglykolu.
Pro parenterálni, intranasálni nebo int.raokulárni podávání se používají vodné suspense, sterilní a ke vstřiku způsobilé isotonické solné roztoky, které obsahuji dispersni činidlo a/nebo farmakologicky kompatibilní vlhcici činidla, například propylenglykol nebo butylenglykol.
Aktivní látka muže byt formulována stejne ve formě mikrokapsli, popřípadě & jedním nebo několika nosiči nebo přísadami .
Aktivní látky spojeni mohou být rovnéz přítomny ve for mé komplexu s cyklodextrinem, například alfa, beta nebo gamma cyklodextrinem , 2-hydroxypropy 1 -/5-cyklodextrinem nebo methyl-^-cyklodextrinem.
Jsou-li jsou smési podle předloženého vynálezu p.odávány člověku parenterální a/nebo orální cestou, přednostně je denní dávka clopidogrelu 50 až 100 mg, denní davka aspirinu je 1OO az 500 mg.
Budiž poznamenáno, že podle předloženého vynálezu clopidogrel i aspirin mohou být oba podávány orální cestou nebo oba parenterální cestou, nebo jeden muže být podáván orální cestou <přednostně aspirin) a druhý parenterální cestou <p.rednostné clopidogrel).
Podle jednoho výhodného způsobu provedeni vynálezu denní dávka clopidogrelu podávaná člověku parenterální a/nebo orální cestou je 65 až 100 mg, lépe 65 až 85 mg, denní dávka aspiirinu podávaná parenterální cestou je 200 až 400 mg, lépe 315 až 335 mg.
S výhodou je denní dávka cllopidogrelu v tomto pripadé 75 mg a denní dávka aspirinu je 325 mg.
Spojeni aktivních látek podle předloženého vynálezu mají tvořit predmét farmakologických studii. Byly provedeny pokusy týkající se agregace krevních destiček králíka kolagenem drive popsané <Born a spol., J. Physiol., 1963, 168,
178-195). Králíci Neo-Zelenda télesně hmotnosti 2,5 až 3 kg byli léčeni orální cestou ticlopidinem <100 mg/kg/i) po 3 dny nebo intrevenózni cestou clopidogrelem <1O mg/kg). 2a jednu hodinu po posledním podáni léku byl zvířatům podán intravenozní cestou aspirin <1 mg/kg).
Pét minut po podáni aspirinu byla zvirata podrobena anesthesi etherem a 2 ml krve byly odebrány ze střední cévy ucha a smíchány s 0,2 ml roztoku obsahujícího 3,8 K citrátu • · • ·
-10sodného ve vodé. Plasma bohatá na krevni destičky byla získána odstředěním krve při 500 g po 10 minut při 15 ^C. Potom byl počet krevních destiček nastaven na 10^ bunék na V1 pomocí plasmy chudé na krevní destičky získané odstředěním při 13000 g po 15 minut nekoagulující krve.
Agregace krevních destiček byla měřena způsobem podle Borna <Born a spol., J., Physiol. , 163. , 168, 178-135 s pomoci agregometru s dvojitým kanálem (Chrono Log> při pohybu <300 ot/min) při 37 °C. Agregace krevních destiček byť»a indukována kolagenem <12,5 p^/al).
Antithrombotický účinek spojeni clopidogrelu nebo ticlopidinu s aspirinem byl určen proti tvorbě thrombu na hed vábném vláknu přítomném v arterio-venickém bočniku implantovaném mezi karotidní tepnou a jugulárni žilou králíka, jak je popsáno autory Unetsu a spol.<Thromb. Haemastas., 1378, 33, 74-83). Novozélandšti králíci o tělesné hmotnosti 2,5 až 3,0 kg byli léčeni ticlopidinem orální cestou <100 mg/kg/den) po 3 dny nebo intravenozní cestou clopidogrelem <10 mg/kg).
Zvířata byla podrobena anesthesi podkožním podáním pentobarbitalu sodného <30 mg/kg). Dvé trubky z polyethylenu mající délku 12 cm, vnitřní průměr 0,6 mm, vnější průměr 0,3 mm, připojené střední části o délce 6 c.m a vnitřním průměru 0,3 mm obsahující hedvábnou nit o délce 5 cm byly uloženy mezi pravou karotidní tepnu a levou jugulárni žílu. Za jednu hodinu po posledním podání ticlopidinu nebo clopidogrelu byl zvířatům podán intravenozní cestou aspirin <1 mg/kg). Střední část bočniku byla potom uložena a vytažena po 20 minutách obéhu krve v bočniku. Hmotnost thrombu přítomného na hedvábné niti byla poto» určena.
Výsledky uvedené v tabulce 1 ukazuji, že clopidogrel <1O mg/kg) nebo aspirin <lmg/kg) podávané intravenozní cestou v jediné dávce králíkům potlačují agregaci krevních destiček indukovanou kolagenem. Ticlopidin podávaný orální cestou <100 mg/kg/den) po 3 dny ukazuje také významný potlačovací účinek proti agregaci krevních destiček způsobené kolagenem.
• · • · současné podávání clop»idogrelu a asvýznamný synergický účinek proti agzpúsobené kolagenem. To znaaaena, že ve spojení, byl antiagregacni úči než pouhý součet účinků obou léčiv
Ve. v šech pr í pa d ech pirinu melo za následek regaci krevních destiček když byla léčiva podávána nek obou léčiv vždy vyssi zkoušených jednotlivé.
Srovnatelné s jednoduchým součtovým účinkem pozorovaným mezi antiagregačním účinkem ticlopidinu a aspirinu získaným a nárokovaným v patentovém spisu FR 73 03503 je tato aktivita zřejmé nova a neočekávaná.
Timto způsobem byl antithromboidní účinek clopidogreiu zvýšen spojením s aspirinem. Za těchto podmínek a jako proti agregaci krevních destiček na kolagenu byl pozorován významný synergický účinek <Tabulka 2).
Tabulka 1
Účinek léčiv samotný nebo ve spojeni proti agregaci krevních destiček králíka způsobené kolagenem.
| — Aktivní látky | Dávky | % potlačení |
| Ti c.1 opi din | 1OO mg/kg/den - 3 | 35 +3* |
| Clopidogrel | 1O mg/kg | 42 +.6k' |
| Aspiir in | 1 mg/kg | 21 +2* |
| Ticlopidin + Aspirin | 1OO + 1 mg/kg | 52 +. 6k' |
| Clopidogrel + Aspirin | 10+1 mg/kg | 30 +. lk |
Hodnoty uvedené v tabulce jsou střední hodnoty z 5 p»okusu +_ standardní odchylky <n = 5>
• · · · • · • ·
-12Tabulka 2
Účinek ieciv samotných nebo ve tepenniho thrombu na hedvábném vláknu nóxnim bočniku králíka.
spojeni proti tvořeni uloženém v arteriove-
| '---------------------------------------f - -------- --------- | - | |
| Aktivní látky | Dávky | * potlačeni |
| T iclopidin | ICO mg./kg/den - 3 | 25 1.0¾ |
| Clopidogrel | 10 mg/kg | 34 1.4¾ |
| Aspirin | 1 mg./kg | 10 1.5¾ |
| Ticlopidin + Aspirin | 100 * 1 mg/kg | 45 r 3¾ |
| Clopidogrel + Aspirin | 10+1 mg/kg | 82 + 1¾ |
| Hodnoty uvedené v | tabulce jsou středu | i hodnoty x 5 |
pokusů i_ standardní odchylky <n = 5)
Claims (14)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Farmaceutická smés obsahující spojení aktivních látek, ve kterém aktivní látky jsou clopidogrel a aspirin, obé složky jsou přítomné ve volném stavu nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Farmaceutická smés obsahující spojeni aktivních látek podle nároku 1 ve spojení s alespoň jednim farmaceutickým excipientem.
- 3. Farmaceutická smés p>odle alespoň jednoho z nároku 1 a 2 ve formé způsobile k podávání parenterální cestou nebo orální cestou.
- 4. Farmaceutická smés podle alespoň jednoho z nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že clopidogrel a aspirin jsou přítomny v molárním poméru aspirin/clopidogrel rovném 2,
- 5 až 11,5, přednostně 5 až 35. Farmaceutická smés podle alespoň jedmoho z nároku 1 až 4 pro léčeni choroby indukované agregaci krevních destiček, zahrnující stabilní nebo nestabilní angor, potiže kardiovaskulárního a cerebrovaskulárniho systému jako thromboembolii, spojené s aterosklerozou a diabetes jako nestabilní anginy, mozkové mrtvice, restenázy po anginoplastii, endartorectomie nebo uloženi kovových endovaskulárnich protéz, nebo potíže thromboembolické spojeně s rethrombózou po thrombolyze, s infarktem, s demenci ischemického původu, s nemocemi periferních cév, s hemodialyzou, s aurikulárnimi fibrilacemi nebo jesté po používáni vaskulárnich protéz přemostěni koronárních cév aorty.
- 6. Užiti směsi podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 pro přípravu léčiva určeného k léčení choroby indukované agregaci-14krevních destiček zahrnující stabilní neebo nestabilní angor, potíže kardiovaskulárního a cerebrovaskulárniho systému jako thromboembolii spojené s aterosklerózou a diabetes jako nestabilní anginy, mozkové mrtvice, restenázy po anginoplastii, endartorectomie nebo uloženi kovových endovaskulárnich protéz, nebo potíže thromboembolické spojené s rethrombózou po trombolyze, s infarktem, s demenci ischemického původů, s nemocemi periferních cév, s hemodialyzou, s aurikulárnimi fibrilacemi nebo jesté po používáni vaskulárnich protéz přemostěni koronárních cév aorty, kteréžto léčeni zahrnuje podávání človéku denné 1 až 500 mg clopidogrelu a 1 až 500 mg denné aspirinu, přičemž dávky jsou vyjádřeny jako ekvivalentní množství clopidogrelu a aspirinu ve volné formé.
- 7. Užiti podle nároku 6, při kterém léčeni zahrnuje podáváni parenterální cestou a/nebo orální cestou 50 až 200 mg clopidogrelu denné a 100 až 500 mg aspirinu denné.S. Užiti podle nároku 6, při kterém léčeni zahrnuje podáváni parterálni cestou a/nebo orální cestou 65 až 100 mg, přednostně 65 až 65 mg clopidogrelu denné a 200 až 400 mg, přednostně 315 až 330 mg aspirinu denné.
- 9. Způsob léčeni choroby indukované agrega ček zahrnující podáváni účinného množství časné podáváni účinného množství aspirinu rel a aspirin se podávají ve volném stavu maceuticky přijatelné soli.ci krevních dešticlopidogrelu a sou, přičemž c.1 opi dognebo ve formé far
- 10. Způsob podle nároku 3 pro léčení stabilní nebo nestabilní angor, potíži kardiovaskulárního a cerebrovaskulárniho systému, nebo potíží po používáni vaskulárnich protéz nebo přemostěni koronárních cév aorty.-15• · · · · · • ·
- 11. Způsob podle nároku 10 pro léčeni thromboembolických potíži spojených s aterosklerccou p»ři diabetes, potíži thromboembolických spojených s rethroabózou po trombolyze, s infarktem, s demenci ischemickeho piůvodu, s nemocemi periferních cév, s hemodialyzou, s aurikulárnimi fibrilacemi.
- 12. Způsob podle nároku 11 pro léčeni potíži thromboembolických spojených s atherosklerózou a s diabetes zvolených mezi nestabilní angínou, mozkovou mrtvici, restenozou po anginopiastii, endarterectomii a po uložení kovových endovaskulárn i ch protéz.
- 13. Způsob podle nároku 3, zahrnující podáváni člověku 1 až 500 mg denně clopidogrelu a 1 až 500 mg denné aspirinu, p<řičemž dávky jsou vyjádřeny jako ekvivalentní množství clopidogrelu a aspiirinu ve. volné formé.
- 14. způsob podle nároku 3, zahrnující podávání člověku parenterálni cestou a/nebo orální cestou 50 až 100 mg clopidogrelu denné a 100 až 500 mg aspirinu denné, přičemž dávky jsou vyjádřeny v ekvivalentním množství clopiidogrelu a aspiirinu ve volné formě.
- 15. Způsob podle nároku 3, zahrnující podávání člověku parterální cestou a/nebo orální cestou 65 až 100 mg, piřednostné 65 až 65 mg clopidogrelu denné a 200 až 400315 až 330 mg aspirinu denné, přičemž dávky v ekvivalentním množství clopidogrelu a aspirinu ve volné formé.mg, přednostně jsou vyjádřenyZastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9602027A FR2744918B1 (fr) | 1996-02-19 | 1996-02-19 | Nouvelles associations de principes actifs contenant un derive de thieno(3,2-c)pyridine et un antithrombotique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ249998A3 true CZ249998A3 (cs) | 1998-11-11 |
| CZ292363B6 CZ292363B6 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=9489354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982499A CZ292363B6 (cs) | 1996-02-19 | 1997-02-17 | Farmaceutická směs a její použití pro přípravu léčiva |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5989578A (cs) |
| EP (1) | EP0881901B1 (cs) |
| JP (1) | JP3662028B2 (cs) |
| KR (1) | KR100295345B1 (cs) |
| CN (1) | CN1116042C (cs) |
| AT (1) | ATE218870T1 (cs) |
| AU (1) | AU715655B2 (cs) |
| BR (1) | BR9707556A (cs) |
| CA (1) | CA2246289C (cs) |
| CZ (1) | CZ292363B6 (cs) |
| DE (2) | DE122010000030I2 (cs) |
| DK (1) | DK0881901T3 (cs) |
| EE (1) | EE03513B1 (cs) |
| ES (1) | ES2176684T3 (cs) |
| FR (1) | FR2744918B1 (cs) |
| HK (1) | HK1017850A1 (cs) |
| HU (1) | HU225036B1 (cs) |
| IL (1) | IL125848A (cs) |
| IS (1) | IS1892B (cs) |
| NO (2) | NO317747B3 (cs) |
| NZ (1) | NZ331444A (cs) |
| PL (1) | PL187292B1 (cs) |
| PT (1) | PT881901E (cs) |
| RU (1) | RU2184547C2 (cs) |
| SI (1) | SI0881901T1 (cs) |
| SK (1) | SK284285B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801608T2 (cs) |
| UA (1) | UA51695C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997029753A1 (cs) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2322824A1 (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-16 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy and composition for acute coronary ischemic syndrome and related conditions |
| ATE302012T1 (de) | 1998-06-17 | 2005-09-15 | Bristol Myers Squibb Co | Vorbeugung des hirninfarkts durch kombinierte verabreichung von adp-rezeptor antiblutplättchen und antihypertensiven medikamenten |
| US6509348B1 (en) | 1998-11-03 | 2003-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of an ADP-receptor blocking antiplatelet drug and a thromboxane A2 receptor antagonist and a method for inhibiting thrombus formation employing such combination |
| FR2792836B3 (fr) | 1999-04-30 | 2001-07-27 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| FR2797400A1 (fr) * | 1999-08-11 | 2001-02-16 | Sanofi Synthelabo | Associations a activite anti-thrombotique constituees de l'hydrogenosulfate de clopidogrel et d'un antagoniste des recepteurs gpiib/iiia et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| NZ526540A (en) | 2000-12-25 | 2004-11-26 | Sankyo Co | Medicinal compositions containing aspirin and 2-acetoxy-5-(alpha-cyclopropylcarbonyl-2-flurobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine useful in preventing thrombus or embolus diseases |
| SE0101932D0 (sv) * | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations |
| FR2832929A1 (fr) * | 2001-12-05 | 2003-06-06 | Sanofi Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant un agent antithrombotique et un derive d'amines cycliques |
| WO2004031143A2 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel |
| US20070243632A1 (en) * | 2003-07-08 | 2007-10-18 | Coller Barry S | Methods for measuring platelet reactivity of patients that have received drug eluting stents |
| WO2005007868A2 (en) * | 2003-07-08 | 2005-01-27 | Accumetrics, Inc. | Controlled platelet activation to monitor therapy of adp antagonists |
| HUP0400982A2 (en) * | 2004-05-17 | 2006-08-28 | Chemor Kutato | New veterinary product for honeybees |
| US20060222640A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis |
| CA2618187C (en) * | 2005-09-21 | 2011-06-21 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Novel resinate complex of s-clopidogrel and production method thereof |
| WO2008048083A1 (es) * | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Espinosa Abdala Leopoldo De Je | Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas |
| DE102006051625A1 (de) | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Bayer Materialscience Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| CN104800210B (zh) | 2007-04-27 | 2019-08-06 | 锡德克斯药物公司 | 包含氯吡格雷和磺基烷基醚环糊精的制剂和其使用方法 |
| KR100949273B1 (ko) * | 2008-02-22 | 2010-03-25 | 한올제약주식회사 | 복합제제 |
| DE102008032361A1 (de) * | 2008-07-10 | 2010-01-21 | Csl Behring Gmbh | Der Einsatz von Faktor VIII und vWF bzw. vWF-enthaltenden Konzentraten zur Therapie der durch Thrombocyten-Inhibitoren induzierte Koagulopathie |
| JP5808739B2 (ja) | 2009-05-13 | 2015-11-10 | サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | プラスグレル及びシクロデキストリン誘導体を含む医薬組成物並びにその製造方法及び使用方法 |
| JP5706409B2 (ja) | 2009-06-25 | 2015-04-22 | テトラ，エスイーアー | 新規なサリチル酸塩 |
| WO2011071853A2 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Academic Pharmaceuticals Incorporated | Parenteral formulation of clopidogrel |
| CN102389436A (zh) * | 2011-09-09 | 2012-03-28 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种抗血小板聚集的药物组合物 |
| KR101675501B1 (ko) * | 2011-11-02 | 2016-11-14 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 클로피도그렐 및 아스피린의 복합제제 |
| US8513278B2 (en) | 2011-11-26 | 2013-08-20 | Academic Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral dextrose formulation of clopidogrel |
| CN102406938A (zh) * | 2011-11-29 | 2012-04-11 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种抗血栓的药物组合物 |
| KR101473268B1 (ko) * | 2012-03-09 | 2014-12-16 | 주식회사유한양행 | 클로피도그렐과 아스피린을 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조방법 |
| CN103720700A (zh) * | 2012-10-10 | 2014-04-16 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | 含有阿斯匹林和维卡格雷的药用组合物 |
| EP2796145B1 (en) | 2013-04-22 | 2017-11-01 | CSL Ltd. | A covalent complex of von willebrand factor and faktor viii linked by a disulphide bridge |
| KR101502588B1 (ko) | 2013-05-01 | 2015-03-16 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 클로피도그렐 및 아스피린의 복합제제 |
| JP5905165B2 (ja) | 2013-08-02 | 2016-04-20 | サノフイ | アセチルサリチル酸およびクロピドグレルを含む医薬錠剤 |
| HUP1400294A2 (hu) | 2014-06-13 | 2015-12-28 | Skillpharm Kft | Clopidogrel új alkalmazása |
| CN107698620A (zh) * | 2015-06-23 | 2018-02-16 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
| RU2745774C1 (ru) * | 2020-08-14 | 2021-03-31 | Алексей Викторович Марочков | Способ лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией (covid-19) |
| US20230059869A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-23 | Liqmeds Worldwide Limited | Oral pharmaceutical solution of clopidogrel |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2307538A1 (fr) * | 1975-04-18 | 1976-11-12 | Centre Etd Ind Pharma | Nouveau medicament anti-agregant plaquettaire |
-
1996
- 1996-02-19 FR FR9602027A patent/FR2744918B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-17 AU AU18844/97A patent/AU715655B2/en not_active Revoked
- 1997-02-17 AT AT97905218T patent/ATE218870T1/de active
- 1997-02-17 PT PT97905218T patent/PT881901E/pt unknown
- 1997-02-17 CA CA002246289A patent/CA2246289C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 EP EP97905218A patent/EP0881901B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 SK SK1105-98A patent/SK284285B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 EE EE9800247A patent/EE03513B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 US US09/117,904 patent/US5989578A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 SI SI9730355T patent/SI0881901T1/xx unknown
- 1997-02-17 NZ NZ331444A patent/NZ331444A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 KR KR1019980706556A patent/KR100295345B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 WO PCT/FR1997/000296 patent/WO1997029753A1/fr active IP Right Grant
- 1997-02-17 CN CN97192393A patent/CN1116042C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 DE DE201012000030 patent/DE122010000030I2/de active Active
- 1997-02-17 DK DK97905218T patent/DK0881901T3/da active
- 1997-02-17 IL IL12584897A patent/IL125848A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 ES ES97905218T patent/ES2176684T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 BR BR9707556A patent/BR9707556A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 RU RU98117511/14A patent/RU2184547C2/ru active
- 1997-02-17 PL PL97327923A patent/PL187292B1/pl unknown
- 1997-02-17 JP JP52906097A patent/JP3662028B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 HU HU9901144A patent/HU225036B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-02-17 CZ CZ19982499A patent/CZ292363B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 DE DE69713287T patent/DE69713287T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 UA UA98094800A patent/UA51695C2/uk unknown
- 1997-02-17 TR TR1998/01608T patent/TR199801608T2/xx unknown
-
1998
- 1998-08-18 IS IS4827A patent/IS1892B/is unknown
- 1998-08-19 NO NO19983812A patent/NO317747B3/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-08 HK HK99102920A patent/HK1017850A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-07-09 NO NO2010015C patent/NO2010015I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ249998A3 (cs) | Farmaceutická směs obsahující spojení aktivních látek a použití této směsi pro přípravu léčiva | |
| US5576328A (en) | Method for the secondary prevention of ischemic events | |
| KR100692934B1 (ko) | 아스피린을 함유하는 의약 조성물 | |
| ES2299209T3 (es) | Utilizacion de un oligosacarido inhibidor del factor xa en combinacion con un antiagregante plaquetario para el tratamiento de la trombosis arterial. | |
| ES2214632T3 (es) | Composicion farmaceutica antitrombotica y antiaterogena que comprende un derivado de tienopiridina y un inhibidor de la hmg-coa reductasa. | |
| HU193793B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing pyrimido-pyrimidines and o-acetyl-salicylic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| MXPA05000726A (es) | Composicion medicinal para tratar arteriosclerosis. | |
| US3957981A (en) | Pharmaceutical composition comprising vincamine and acetylsalicyclic acid | |
| US3060090A (en) | Pyrazolidine-quinazolone therapeutic composition | |
| KR100782246B1 (ko) | 항혈전제와 항혈소판 응집제의 조합체 | |
| HU215228B (hu) | Eljárás egy naftoxazinszármazékot tartalmazó, agyi vérelégtelenséggel kapcsolatos kóros állapotok kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MC4A | Patent revocation (annulment) |
Effective date: 20120725 |