CZ2021369A3 - Léčivý přípravek ve formě zubního gelu - Google Patents
Léčivý přípravek ve formě zubního gelu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2021369A3 CZ2021369A3 CZ2021-369A CZ2021369A CZ2021369A3 CZ 2021369 A3 CZ2021369 A3 CZ 2021369A3 CZ 2021369 A CZ2021369 A CZ 2021369A CZ 2021369 A3 CZ2021369 A3 CZ 2021369A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cannabidiol
- mass
- cbd
- squalane
- preparation
- Prior art date
Links
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title description 8
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims abstract description 94
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 93
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 claims abstract description 93
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 93
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims abstract description 93
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 33
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 claims abstract description 30
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 claims description 8
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000001277 chronic periodontitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 208000019884 chronic gingivitis Diseases 0.000 claims 1
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 abstract description 13
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000605862 Porphyromonas gingivalis Species 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 16
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 15
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 15
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 10
- 235000010268 sodium methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 10
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001135235 Tannerella forsythia Species 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 7
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 241000606749 Aggregatibacter actinomycetemcomitans Species 0.000 description 5
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 5
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000605986 Fusobacterium nucleatum Species 0.000 description 5
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 5
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 5
- 241000194019 Streptococcus mutans Species 0.000 description 5
- 241000589892 Treponema denticola Species 0.000 description 5
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 210000000515 tooth Anatomy 0.000 description 5
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 5
- 241000589996 Campylobacter rectus Species 0.000 description 4
- 241000168484 Capnocytophaga sp. Species 0.000 description 4
- 241000588878 Eikenella corrodens Species 0.000 description 4
- 206010018276 Gingival bleeding Diseases 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 4
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 4
- 241001464887 Parvimonas micra Species 0.000 description 4
- 241001135221 Prevotella intermedia Species 0.000 description 4
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 4
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 4
- 241001494431 [Eubacterium] nodatum Species 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 4
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004261 periodontium Anatomy 0.000 description 4
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 4
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 4
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 4
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 208000002064 Dental Plaque Diseases 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- -1 salts chlorhexidine gluconate Chemical class 0.000 description 3
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 2
- 230000003632 chemoprophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 210000004268 dentin Anatomy 0.000 description 2
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 2
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 description 2
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-ethylhexyl)-5-methyl-1,3-diazinan-5-amine Chemical compound CCCCC(CC)CN1CN(CC(CC)CCCC)CC(C)(N)C1 DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002679 Alveolar Bone Loss Diseases 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 102000009135 CB2 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010073376 CB2 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000907788 Cordia gerascanthus Species 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000034619 Gingival inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010049305 Gingival oedema Diseases 0.000 description 1
- 101000898034 Homo sapiens Hepatocyte growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 102100026019 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 208000005565 Marijuana Use Diseases 0.000 description 1
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 description 1
- 208000007457 Oral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 241001134658 Streptococcus mitis Species 0.000 description 1
- 241000194025 Streptococcus oralis Species 0.000 description 1
- 241000194023 Streptococcus sanguinis Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 206010044029 Tooth deposit Diseases 0.000 description 1
- XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N Triclosan Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 201000003463 Uvulitis Diseases 0.000 description 1
- 235000012545 Vaccinium macrocarpon Nutrition 0.000 description 1
- 244000291414 Vaccinium oxycoccus Species 0.000 description 1
- 235000002118 Vaccinium oxycoccus Nutrition 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 201000009329 acute pericementitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 210000000250 cementoblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229920002770 condensed tannin Polymers 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 235000004634 cranberry Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024693 gingival disease Diseases 0.000 description 1
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004867 hexetidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000017306 interleukin-6 production Effects 0.000 description 1
- 230000021995 interleukin-8 production Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZVVSSOQAYNYNPP-UHFFFAOYSA-N olaflur Chemical compound F.F.CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(CCO)CCCN(CCO)CCO ZVVSSOQAYNYNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001245 olaflur Drugs 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000002379 periodontal ligament Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 238000009160 phytotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 101150025733 pub2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical class [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- ANOBYBYXJXCGBS-UHFFFAOYSA-L stannous fluoride Chemical compound F[Sn]F ANOBYBYXJXCGBS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002799 stannous fluoride Drugs 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 229960003500 triclosan Drugs 0.000 description 1
- VXYADVIJALMOEQ-UHFFFAOYSA-K tris(lactato)aluminium Chemical compound CC(O)C(=O)O[Al](OC(=O)C(C)O)OC(=O)C(C)O VXYADVIJALMOEQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/658—Medicinal preparations containing organic active ingredients o-phenolic cannabinoids, e.g. cannabidiol, cannabigerolic acid, cannabichromene or tetrahydrocannabinol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/01—Hydrocarbons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0063—Periodont
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Předkládané řešení poskytuje léčivý přípravek pro dentální použití, který obsahuje účinnou složku kanabidiol a rozpouštědlo skvalan, přičemž přípravek je ve formě zubního gelu. Přípravek může dále obsahovat účinnou složku kyselinu hyaluronovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Přípravek je určen pro léčbu a/nebo prevenci chronického zánětu gingivy a/nebo parodontitidy.
Description
Léčivý přípravek ve formě zubního gelu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká léčivého přípravku ve formě zubního gelu, vhodného zejména pro podpůrnou terapii hojení chronického zánětu gingivy a parodontu.
Dosavadní stav techniky
Zvýšená tvorba zubního plaku a jeho kalcifikace vede k tvorbě supra/sub-gingiválního zubního kamene. Akumulací zubního kamene dochází k narušení dentogingiválního uzávěru, což je příčinou nebakteriálního zánětu gingivy (gingivitidy). U jedince s oslabenou imunitní ochranou, vrozenou genovou dispozicí, psychickými problémy nebo špatně prováděnou ústní hygienou dochází k narušení orální ekologie a změnám ve složení ústní mikroflóry a osídlení gingivy parodontopatogenními anaerobními bakteriemi Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Pravotela intermedia, Tannerella forsythia a Treponema denticola a fakultativně anaerobními bakteriemi Streptococcus oralis, S. mitis, S. sanguis a A mutans. Virulentní a prozánětlivé faktory těchto bakterií aktivují makrofágy a neutrofily/leukocyty, klíčové buňky imunitního systému tkáně dutiny ústní, k masivní produkci prozánětlivých cytokinů a chemokinů (Pandit N, Changela R, Bali D, Tikoo P, Gugnani S. Porphyromonas gingivalis: Its virulence and vaccine. J Int Clin Dent Res Organ 2015;7:51-8). Zánětlivý proces, vyvolaný periopatogeny, ničí jak tyto bakterie, tak působí destrukci tkáně parodontu, zejména fibroblastů parodontálních ligament, cementoblastů dentinu a osteoblastů alveolámí kosti. Toto stadium zánětu a onemocnění gingivy je klasifikováno jako akutní nebo chronická parodontitida (Kinane DF, Mobelli A. Periodontal disease. Frontiers of oral biology Vol. 15. S. Karger AG, Basel 2012, ISBM 978-3-8055-9833-0).
Gingivitida resp. parodontitida je zdravotním problémem, který se týká 20 až 50 % světové populace (Nazir MA. Prevalence of periodontal disease, its association with systemic diseases and prevention. Int J Health Sciences 2016;1:1-9). Přípravky ústní hygieny (zubní pasty, gely a ústní vody) by měly obsahovat syntetické nebo přírodní látky s účinky na zpomalení tvorby bakteriálního biofilmu a následnou kalcifikaci zubního plaku, mít protizánětlivý a hojivý účinek na gingivu, bakteriostatický nebo baktericidní účinek na patogenní bakterie s malým vlivem na komenzální bakterie ústní mikroflóry. Použití takových přípravků v denně prováděné ústní hygieně může významně snížit riziko nebo průběh onemocnění parodontu (závěsného aparátu zubu, dentinu a kosti zubního lůžka) (Pihstrom BL, Michalowicz BS, Johnson NW. Periodontal diseases. Lancet 2005;366:1809-1820).
K chemoprofylaxi dutiny ústní jsou v kosmetických/zdravotních přípravcích aktivními komponentami anorganické soli jako např. fluorid sodný, chlorid/síran zinečnatý, fluorid cínatý nebo laktát hlinitý. Ze syntetických organických sloučenin to jsou aminfluorid, cetylpyridinium chlorid, hexetidin a problematický triklosan. Nejčastěji zastoupeným chemoprofylaktikem v přípravcích ústní hygieny, používaným jak pacienty, tak zubními lékaři, je chlorhexidin a jeho soli chlorhexidin glukonát nebo diglukonát (Shapiro S, Guggenheim B, Chemoprophylaxis in the oral cavity: „plus on change les choses, plus elles devraient rester les memes“ v Oral Biology at the Turn of the Centure. (Edits. Guggenheim B, Shapiro S) S. Karger AG. Str. 226-238. Zurich 1998). Chlorhexidin patří k silným („hard“) chemoprofylaktikům, která působí proti širokému spektru gram-pozitivních a gram-negativních bakterií, kvasinkám, některým plísním a virům. Jeho aplikace ve formě gelu (1%) může být doprovázena řadou nežádoucích účinků, jako jsou zvýšená tvorba zubního kamene, hyperkeratóza chuťových buněk jazyka, deskvamace epidermis ústní sliznice a zbarvení zubní skloviny (James P, Worthington HV, Parnell C, Harding M, Lamont T, Cheung A, Whelton H, Riley P. Chlorhexidine mouthrinse as an adjunctive treatment for gingival
- 1 CZ 2021 - 369 A3 health. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 3. Art. No.: CD008676. DOI: 10.1002/14651858.CD008676.pub2.).
Častou složkou v prostředcích ústní hygieny jsou komplexní extrakty léčivých rostlin nebo jednotlivá fytoceutika s protizánětlivými účinky, antimikrobiálními účinky vůči gram-pozitivním a/nebo gram-negativním bakteriím a antiadherenčním účinkem na tvorbu bakteriálního biofilmu na sliznici a pevných strukturách v dutině ústní (Groppo FC, Bregamaschi CdeCC, Cogo K, FranzMontan M, Motta RH, de Andrade ED. Use of phytotherapy in dentistry. Phytother Res. 2008;22:993-998.; Petti S, Scully C. Polyphenols, oral health and diseases: A review. J Dentistry 2009;37“413-423; Hirasawa M, Takada K, Otake S. Inhibition of acid production in dental plaque bakteria by the green tea catechins. Carries Res. 2006;40:265-270; Feghali K, Feldman M, Vu Dang La, Santos J, Grenier D. Cranberry proanthocyanidins: Natural Weapons against periodontal diseases. J Agric Food Chem 2012; 60: 5728-35.).
Fytoceutikem, o kterém je dosud málo klinických údajů o jeho účinku na gingivu a parodont je kanabidiol (CBD), nepsychotropní majoritní sloučenina komplexního extraktu rostlin rodu Cannabis. CBD je agonista CB2 receptoru endokanabinoidního systému, který po aktivaci tlumí tvorbu prozánětlivých cyto- a chemokinů, makrofágů a neutrofilů/leukocytů slizničního imunitního systému (Gu Z, Singh S, Niyogi RG, Lamont GJ, Wang H, Lamont RJ, Scott DA. MarijuanaDerived Cannabinoids Trigger a CB2/PI3K Axis of Suppression of the Innate Response to Oral Pathogens, Front Immunol 2019; 10: Article 2288). Protizánětlivé působení CBD na měkké tkáně modulací imunitní odpovědi může být prospěšné pro pacienty po stomatochirurgickém zásahu nebo u pacientů s parodontologickými problémy či na snížení resorpce alveolámí kostní tkáně. V nedávné době bylo prokázáno, že CBD snižuje u P. gingivalis tvorbu membránových váčků, inhibuje komunikaci mezi bakteriemi a tím tvorbu biofilmu s komenzálními bakteriemi hostitele (Kosgodage US, Matewele P, Awamaria B, Kraev I, Warde P, Mastroianni G, Nunn AV, Guy GW, Bell JD, Inal JM, Lange S. Cannabidiol Is a Novel Modulator of Bacterial Membrane Vesicles. Front Cell Infect Microbiol 2019; 9: Article 324).
Na druhou stranu bylo nedávno pozorováno, že zdravotním problémem pro měkké tkáně parodontu je užívání konopí a konopných přípravků, které obsahují CBD, nebo jeho kombinaci s A9-THC. Je prokázáno, že CBD způsobuje edém gingivy, stomatitidy a uvulitidu (a. Rawal SY, Tatakis DN, Tipton DA. Periodontal and oral manifestations of marijuana use. J Tenn Dent Assoc 2012;92:2631, b. Park JB, Jung KM, Piomelli D, J. Periodontal Implant. Sci. 2020, 50, 355). CBD je také toxický pro některé bakterie v dutině ústní, čímž dochází k narušení orální ekologie a změnám ve složení ústní mikroflóry a osídlení gingivy parodontopatogenními anaerobními bakteriemi a fakultativně anaerobními bakteriemi. Protizánětlivý efekt CBD dále utlumí imunitní odpověď organizmu proti těmto patogenům. Následkem toho dochází k neřízenému rozvoji zánětlivého procesu, či progresi již existujícího.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je léčivý přípravek pro dentální použití, který obsahuje účinnou složku sestávající z kanabidiolu (CBD) a pomocné látky skvalanu. Skvalan má v přípravku nezastupitelnou roh, která se projevuje v efektivním prostupu CBD skrz sliznici/pokožku, čímž je umožněno jeho vstřebávání do gingiválních fibroblastů. Tímto mechanismem je snížena jeho koncentrace na povrchu dásně a výsledkem je významná redukce negativních účinků kanabidiolu na složení ústní mikroflóry. Tento přípravek je s výhodou ve formě zubního gelu.
Ve výhodném provedení je součástí účinné složky také kyselina hyaluronová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Funkcí kyseliny hyaluronové je snižovat cytotoxicitu kanabidiolu. Tím lze navýšit jeho koncentraci ve finálním preparátu až o dva řády, v porovnání s IC50 hodnotami pro lidské gingivální fibroblasty.
-2CZ 2021 - 369 A3
Léčivý přípravek podle předkládaného vynálezu je vhodný pro uživatele/pacienty s chronickým zánětem gingivy nebo parodontitidou způsobenou sníženou imunitní ochranou organismu, vrozenou dispozicí a/nebo špatným životním stylem (dietou, alkoholem, kouřením, stresem). Příznivý farmakologický účinek gelu je kombinací účinků CBD a pomocné látky skvalanu, a s výhodou i kyseliny hyaluronové nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a projevuje se ve zpomalení tvorby plaku, krvácivosti gingivy, hojení parodontálních chobotů a snížení (modulaci) počtu přítomných druhů parodontopatogenních bakterií subgingivální mikroflóry. V měkkých a tvrdých tkáních dutiny ústní má účinná složka regulační fúnkci v zánětlivé odpovědi organismu vyvolané mechanicky nebo parodontopatogenními bakteriemi.
Přípravek nevykazuje žádné nežádoucí vedlejší účinky a je vhodný k dlouhodobé domácí chemoprofylaktické terapii doplňující odborná ošetření parodontologem. Vzhledem k přítomnosti velmi nízkého obsahu chlorhexidinu či jeho derivátů, pouze pro účely konzervace, nevykazuje přípravek nežádoucí účinky, které jsou s touto látkou spojené. Chlorohexidin a jeho deriváty jsou schváleny jako konzervační látky v kosmetických přípravcích do zastoupení 0,3 % hmota. Výsledkem komplexního účinku jedné nebo obou aktivních komponent a skvalanu je významné zlepšení průběhu/oddálení návratu zánětu gingivy a parodontu.
S výhodou jsou kanabidiol a kyselina hyaluronová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl přítomny v poměru 20:1 až 1:1, výhodněji 20:1 až 5:1, ještě výhodněji 15:1 až 8:1.
Léčivý přípravek podle vynálezu může s výhodou obsahovat 0,1 až 5 % hmota, kanabidiolu, výhodněji 0,5 až 2 % hmota, kanabidiolu, a popřípadě do 0,3 % hmota, chlorhexidin glukonáta nebo diglukonáta.
Léčivý přípravek podle vynálezu může ve výhodném provedení obsahovat 0,1 až 5 % hmota, kanabidiolu, 0,01 až 2 % hmota, kyseliny hyaluronové nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě do 0,3 % hmota, chlorhexidin glukonáta nebo diglukonáta.
Výhodněji může léčivý přípravek obsahovat 0,5 až 2 % hmota, kanabidiolu, 0,05 až 1 % hmota, kyseliny hyaluronové nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Kyselina hyaluronová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl má s výhodou nízkou až střední molekulovou hmotnost v rozmezí 200 až 1800 kDa.
Farmaceuticky přij atelnými solemi kyseliny hyaluronové j sou typicky sodná sůl a draselná sůl. Pro dentální gel je preferováno použití sodné soli kyseliny hyaluronové.
Dentální gel podle předkládaného vynálezu dále obsahuje alespoň jednu pomocnou látku. Pomocné látky zahrnují zejména gelující látky, rozpouštědla, vodu, stabilizátory a ochucovadla.
Gelující látkou může být například glycerin, polyethylen glykol, polymery na bázi akrylové kyseliny (carbomery), a směsi těchto gelujících látek.
Rozpouštědlem pro kanabidiol je skvalan. Skvalan je hydrátující lipofilní látka, která dále napomáhá hojení a zklidnění dásní. Zároveň je skvalan vhodné rozpouštědlo pro kanabidiol a je vhodný pro jeho homogenizaci se zbytkem složek gelu. Skvalan dále snižuje jeho koncentraci na povrchu dásně. Poměr skvalanu ke kanabidiolu může s výhodou být v rozmezí 2:1 až 20:1, výhodněji do 10:1 nebo 3:1 až 5:1.
Léčivý přípravek podle vynálezu může obsahovat 0,1 až 5 % hmota, kanabidiolu, 0,01 až 2 % hmota, kyseliny hyaluronové nebo její farmaceuticky přijatelné soli, 1 až 10 % hmota, skvalanu, 5 až 40 % hmotnostních gelujících látek, a vodu v množství do 100 % hmota.
CZ 2021 - 369 A3
Přípravek může dále obsahovat do 0,3 % hmota, chlorhexidin glukonáta nebo diglukonáta, s výhodou do 0,1 % hmota, chlorhexidin glukonáta nebo diglukonáta.
Výhodněji může léčivý přípravek obsahovat 0,5 až 2 % hmota, kanabidiolu, 0,05 až 1 % hmota, kyseliny hyaluronové nebo její farmaceuticky přijatelné soli, 3 až 8 % hmota, skvalanu, 5 až 20 % hmotnostních gelujících látek, a vodu v množství do 100 % hmota.
Objasnění výkresů
Obr. 1. Cytotoxicita CBD vyjádřená jako procenta kontroly stanovená metodou MTT na modelu lidských gingiválních fibroblastů (n = 6) - Příklad 2.
Obr. 2. Produkce IL-6 po 6/24 hodinové aplikaci CBD na lidských gingiválních fibroblastech Příklad 2.
Obr. 3. Produkce IL-8 po 6/24 hodinové aplikaci CBD na lidských gingiválních fibroblastech Příklad 2.
Obr. 4. Produkce MMP-2 po 6/24 hodinové aplikaci CBD na lidských gingiválních fibroblastech - Příklad 2.
Obr. 5. Nárůst koncentrace CBD pozorovaný v lyzátech lidských gingiválních fibroblastů po jejich 6 h a 24 h inkubaci s 0,5 μΜ CBD. Stanoveno metodou UHPLC/MS. CBD nebyl v kultivačním médiu detegován - Příklad 5.
Obr. 6. Permeace CBD ze zubních gelů s obsahem lipofilní složky (2. a 3. sloupec) a bez lipofilní složky (1. sloupec) skrz syntetickou lidskou kůži Strat-M® po 24 h. Stanoveno metodou UHPLC/MS - Příklad 6.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1. Složení a příprava zubního gelu
| Složka | hm. % |
| Carbopol Ultrez 10 NF polymer | 0,50 |
| Glycerin | 10,00 |
| Skvalan | 4,00 |
| Kanabidiol | 1,00 |
| Hyaluronát sodný | 0,10 |
| Chlorhexidin diglukonát | 0,02 |
| Čištěná voda | 84,38 |
1. Postup přípravy zubního gelu: V části vody (cca 10 % z celkového množství vody) se rozpustí hyaluronát sodný, vznikne transparentní roztok.
2. Ve zbylém množství vody se smočí Carbopol Ultrez 10 NF polymer, vznikne lehce bílá suspenze.
-4CZ 2021 - 369 A3
3. Do suspenze z bodu 2. se přidá glycerin, chlorhexidin diglukonát a roztok z bodu 1, směs se promíchá.
4. Trietylaminem se adjustuje pH směsi získané v bodě 3. na hodnotu pH = 6,0, vytvoří se transparentní gel.
5. Ve skvalanu se rozpustí CBD záhřevem na max. 60 °C.
6. Rozpuštěné CBD ve skvalanu se nalije do gelu (viz bod 4.) a směs se promíchá.
7. Pro dokonalou dispergaci CBD v gelu lze doporučit homogenizaci při otáčkách min 3000 minutu - cca 15 sekund.
Příklad 2. Výsledky testování kanabidiolu na lidských gingiválních fibroblastech.
V in vitro studii účinku kanabidiolu (CBD) byly použity lidské gingivální fibroblasty (HGF) izolované z gingivy odebrané dobrovolníkům na Klinice ústní, čelistní a obličejové chirurgie Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty Univerzity Palackého Olomouc schválené Etickou komisí Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty Univerzity Palackého Olomouc (2019). V první fázi experimentu byla stanovena bezpečná koncentrace CBD na základě výsledků z měření MTT, což je test sledující redukci 3-(4.5-dimethylthiazol-2-vl)-2.5-difenvltetrazolium bromidu (MTT) na odpovídající formazan. Test byl prováděn podle M.D. Maines, L.G. Costa, D.J. Reed, etal. Current protocols in toxicology. New York: John Wiley & Sons. (1998). Výsledky testu jsou znázorněny na Obrázku 1.
K buňkám vysetým na 96-ti jamkové desce v koncentraci 3 χ 104 buněk/ml a 100 μΐ/jamku, které byly ponechány 24 h adherovat a po následné 24 h inkubaci s CBD v koncentračním rozmezí 25 až 0,78 pmol/l se přidalo 100 pl MTT (0,5 mg/mL v kultivačním médiu bez séra) směs na dobu 2 h. Po uplynutí inkubační doby a odsátí MTT směsi byl přidáno 100 μΐ DMSO (dimethylsulfoxidu) s NH3 (1%, v/v). Absorbance byla změřena při 540 nm.
Dle hodnot MTT byly zvoleny dvě subtoxické koncentrace CBD (0,25 a 0,5 pmol/l), které byly použity pro stánovení/ověření jeho protizánětlivého účinku. Zánět na HGF byl indukován lipopolysacharidem (LPS) P. gingivalis podle How K.Y., Song K.P., Chan K.G., Porphyromonas gingivalis: An Overview of Periodontopathic Pathogen below the Gum Line.
Front Microbiol 2016;7:53. HGF byly vysety na 6 ti jamkové desky nechány narůst pro dosažení konfluence. Buňky byly opláchnuty 1 ml PBS a poté byl přidán LPS (Ipg/ml, 2 ml/jamku) v kultivačním médiu bez séra, který byl aplikován na 24 hod. Část buněk byla ponechána bez předchozí aplikace LPS. Po uplynutí inkubační doby bylo přidáno CBD do kultivačního média bez séra v koncentracích 0,25 a 0,5 pmol/l (2 ml/jamku) na 6 a 24 hodin a to jak na buňky kultivované s LPS tak na buňky bez předchozí aplikace LPS (tj. bez indukovaného zánětu). V námi zvolených časových intervalech bylo kultivační médium odsáto a zamraženo na -80 °C pro další analýzu. V kultivačním médiu byla stanovena hladina prozánětlivých interleukinů IL-6, IL-8 (Human ELISA Development Kit, k.č. 900-K16 a 900-K18, PeproTech, Baria, Česká republika) a matrixové metaloproteinázy (MMP-2) (Duo Set ELISA Development System, k.č. DY902, R&D, Bio-Techne, UK) metodou ELISA. Zvolené parametry hrají hlavní úlohu při patologických procesech a plní významnou roli při onemocněních parodontu (Noh K.M., Jung M., Kim S.H., Lee S.R., Park K.H., Kim D.H., Kim H.H., Park Y.G. Assessment of IL-6, IL-8 and TNF-α levels in the gingival tissue of patients with periodontitis. EXP Ther Med 2013; 6(3):847-851). První ze stanovovaných cytokinů IL-6, hraje úlohu při zánětlivé odpovědi. V případě přetrvávajícího zánětu dochází k zvýšení hladiny MMP-2, což výrazně přispívá k destrukci tkáně. Mediátor zánětu IL-8 působí také jako chemoatraktant. V experimentu po indukci zánětu LPS a následné aplikaci kanabidiolu byl zjištěn pokles hladiny IL-6 (obrázek 2) a IL-8 (obrázek 3). U stanovované hladiny MMP-2 nedocházelo k výraznějším změnám (obrázek 4). Závěrem lze říci, že naše experimenty
-5CZ 2021 - 369 A3 potvrdily protizánětlivý účinek obou dávek kanabidiolu, a to především/prokazatelně v delší časové perspektivě 24-h inkubace.
Příklad 3. Testování antimikrobiálních účinků kanabidiolu.
K testování byly vybrány kmeny Streptococcus mutans CCM 7409 a Porphyromonas gingivalis CCM 3985. Oba z České sbírky mikroorganizmů (Brno). Ke kultivaci S. mutans bylo použito médium BHI+kh - Mozko-srdcová infúze (Oxoid, UK) obohacená s vitamínem K (0,001 mg/mL) a heminem (5 mg/mL) a pro P. gingivalis médium WCHA - Wilkins-Chalgren agaru (HiMedia, India), se 7 % ovčích erytrocytů a vitamínem K (0,001 mg/mL).
Citlivost vybraných mikrobů k testovaným substancím byla ověřena mikrodiluční metodou dle Clinical and Laboratory Standards Institute (Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria. 9thed. CLSI standard MIL Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2018). Pro lepší růst P. gingivalis bylo Brucella growth medium nahrazeno BHI+kh (Blaskovich MAT, Kavanagh AM, Elliott AG, Zhang B, Rámu S, Amado M et al. The antimicrobial potential of cannabidiol. Commun Biol 2021;4(l): 1-18).
Z testovaných látek byly ředěním v DMSO připraveny základní pracovní roztoky. Tyto pracovní roztoky jednotlivých látek pak byly dále ředěny médiem BHI+kh [Mozko-srdcová infúze (Oxoid, UK) obohacená vitamínem K (0,001 mg/mL) a heminem (5 mg/mL)] tak, aby podíl DMSO byl minimálně 1:100 a neinhiboval tak růst mikrobů. Sériovým ředěním, ředící faktor 1:2, pak byly připraveny požadované koncentrace jednotlivých substancí. 135 pL každého ředění bylo napipetováno do jamek 96 jamkové mikrotitrační deštíčky z tvrzeného polystyrenu s kulatým dnem (Gamma České Budějovice, a.s.).
Z čerstvých kultur testovaných kmenů na Wilkins-Chalgren agaru (WCHA; HiMedia, India), se 7 % ovčích erytrocytů a vitamínem K, byly připraveny suspenze v BHI+kh o optické denzitě odpovídající 0,5 stupni McFarlandovy zákalové stupnice (po odečtení optické denzity média). Suspenze byly následně ředěny v poměru 1:15 (výsledná koncentrace inokula 5x106 CFU/mL). Jednotlivé jamky s 135 pL naředěnými substancemi i kontrolními jamkami byly inokulovány 15 pL připraveného inokula.
Inokulované mikrotitrační destičky byly inkubovány v Anaerobic Work Station (Ruskinn Technology, UK) s anaerobní atmosférou (80 % N2, 10 % CO2 and 10 % H2) při teplotě 37 °C. Inkubace trvala v případě P. gingivalis 60 hod., v případě S. mutans 24 hod.
Sterilita média byla kontrolována přenesením 150 pL BHI+kh do tří jamek mikrotitrační destičky. Tři jamky na každé destičce obsahující pouze s 135 pL BHI+kh a 15 pL připraveného inokula sloužily jako kontrola růstu testovaného mikroba.
Po odečtu MIC byl obsah jamek s nejvyšší koncentrací příslušné substance a s viditelným mikrobiálním růstem vyočkován na WCHA. Stejně bylo vyočkované samotné inokulum. Po 48 hod. (S. mutans) či 14 dnech (P. gingivalis) inkubace v anaerobní atmosféře byla hodnocena čistota narostlé mikrobiální kultury. V případě kontaminace byl výsledek považovaný za nevalidní.
V jednotlivých jamkách mikrotitrační destičky byl sledován růst mikroba, který se projevil zákalem média nebo jako sediment na dně jamky mikrotitrační destičky. Při inhibici růstu mikroba zůstalo médium čiré, bez viditelné sedimentace nebo zákalu. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) byla stanovena jako nejnižší koncentrace příslušné substance, při které nebyl pozorovaný růst mikroba. Stanovení MIC kanabidiolu bylo u obou testovaných mikrobů provedeno ve třech nezávislých experimentech, v každém se třemi opakováními.
Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 1.
-6CZ 2021 - 369 A3
Tabulka 1: Hodnoty minimální inhibiční koncentrace CBD proP. gingivalis aS. mutans.
| P. gingivalis | S. mutans | |||
| MIC medián [pg/mL] | MIC rozsah [pg/mL] | MIC medián [pg/mL] | MIC rozsah [pg/mL] | |
| CBD | 1.5 | 1-2 | 16 | 16 |
Příklad 4. Výsledky z randomizované, dvojitě zaslepené klinické zkoušky kontrolované placebem 5 „Pilotní studie vlivu kanabidiolu na parodontitis chronica“ schválené Etickou komisí Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty Univerzity Palackého (2020).
Studie byla provedena se vzorky zubních gelů následujícího složení:
ίο Zubní gel s účinnou látkou CBD a skvalanem:
| Složka | % hmotn. |
| Carbopol Ultrez 10 NF polymer | 0,50 |
| Glycerin | 10,00 |
| Skvalan | 4,00 |
| Kanabidiol | 1,00 |
| Methylparaben sodný | 0,15 |
| Čištěná voda | 84,35 |
Postup přípravy zubního gelu:
1. Ve vodě se smočí Carbopol Ultrez 10 NF polymer, vznikne lehce bílá suspenze.
2. Do suspenze z bodu 1. se přidá glycerin a methylparaben sodný, směs se promíchá.
3. Trietylaminem se adjustuje pH směsi získané v bodě 2. na hodnotu pH = 6,0, vytvoří se transparentní gel.
4. Ve skvalanu se rozpustí CBD záhřevem na max. 60 °C.
5. Rozpuštěné CBD ve skvalanu se nalije do gelu (viz bod 3.) a směs se promíchá.
6. Pro dokonalou dispergaci CBD v gelu lze doporučit homogenizaci při otáčkách min 3000 minutu - cca 15 sekund.
Placebo směs
| Složka | % hmotn. |
| Carbopol Ultrez 10 NF polymer | 0,50 |
| Glycerin | 10,00 |
| Skvalan | 4,00 |
| Methylparaben sodný | 0,15 |
| Čištěná voda | 85,35 |
-7 CZ 2021 - 369 A3
Postup přípravy zubního gelu:
1. Ve vodě se smočí Carbopol Ultrez 10 NF polymer, vznikne lehce bílá suspenze.
2. Do suspenze z bodu 1. se přidá glycerin a methylparaben sodný, směs se promíchá.
3. Trietylaminem se adjustuje pH směsi získané v bodě 2. na hodnotu pH = 6,0, vytvoří se transparentní gel.
4. Skvalan se nalije do gelu a směs se promíchá.
Nábor pacientů a provedení studie: Po náboru pacientů (muži a ženy ve věku 35-65 let) následovalo několik návštěv. 1) Při první návštěvě (0 den) byl pacientům, kteří splňují kritéria pro přijetí do studie, zhotoven set i.o. fotografií, proveden mikrobiologický odběr z parodontálního chobotu, odstraněn zubní kamen a plak a proveden výplach H2O2. Dále byl proveden odběr vzorku gingivy k histopatologickému vyšetření a proběhla hygienická instruktáž. 2) Při druhé návštěvě (7. den) byla u pacienta proveden kontrola dodržování správné ústní hygieny, pořízen set i.o. fotografií a byl aplikován CBD gel (nebo identické placebo bez CBD) do chobotů a na gingivu (5 min. působení). Proběhlo předání zubních gelů obsahujících CBD nebo placebo přípravků. Pacient jimi substituoval svoji běžnou zubní hygienu po dobu studie. 3) Při třetí návštěvě (37. den) byl pořízen set i.o. fotografií. V případě ukončení terapie byl proveden odběr vzorků gingivy k histopatologickému vyšetření. Byl proveden mikrobiologický odběr z parodontálního chobotu. V případě pokračování terapie proběhla hygienická reinstruktáž a opakovaná aplikace CBD gelu do chobotů a na gingivu (5 min. působení). 4) Během poslední návštěvy byl pořízen set i.o. fotografií, byl proveden mikrobiologický odběr z parodontálního chobotu a odběr vzorku gingivy k histopatologickému vyšetření. Celková doba trvání studie byla stanovena na 67 dní.
Vstupní kritéria: 1) diagnóza parodontitis chronica, 2) věk 35-65 let, 3) počet vlastních zubů 16 a více, 4) podepsaný informovaný souhlas, 5) bez fýzického nebo mentálního hendikepu.
Vylučovací kritéria: 1) chronická onemocnění (diabetes mellitus, onkologické onemocnění), 2) zvýšená krvácivost (medikace - antikoagulancia, antiagregancia, hemoragické diatézy), 3) těhotné a kojící ženy, kuřáci, uživatel konopí či konopných produktů, 4) ATB v posledních 3 měsících, 5) paralelní účast na jiné klinické zkoušce, 6) pacient se snímatelnou náhradou.
Použité metody, vyšetřovací postupy a způsob zpracování výsledků: V klinické studii byl hodnocen parodontální index dle Russella, index plaku (Silness a Loe), gingivální index (Loe a Silness, 1963), index krvácivosti gingivy (Ainamo a Bay, 1975), modifikovaný gingivální index (Lobene et al., 1986). Dále byl proveden mikrobiologický odběr z parodontálního chobotu pro vyšetření dle metodiky VariOr-Dento. Asi u 20 % subjektů byl standardně proveden odběr vzorku gingivy k histopatologickému vyšetření. Z neinvazivních vyšetření byl pořízen set i.o. fotografií.
Z výsledku vyplývá, že užívání CBD přípravku vedlo k významnému zlepšení parodontálních indexů (pacient B) ve srovnání s pacientem, který užíval přípravek (placebo) (pacient A), viz tabulka 2. Taktéž došlo u pacienta B k redukci počtu patogenních bakterií v dutině ústní; srovnej tabulky 3 a 4.
Tabulka 2: Hodnoty parodontálních indexů u pacienta A užívající přípravek (placebo) a pacienta B užívajícího přípravek s obsahem CBD.
| Pacient A | 1. návštěva | 5. návštěva | Hodnocení | |
| Plakový index | 1,24 | 1,04 | Beze změny | |
| Modifikovaný gingivální index | 0,68 | 0,92 | Beze změny | |
| Index gingiválního krvácení | 0,52 | 0,48 | Beze změny | |
| Gingivální index | 1,32 | 1,40 | Beze změny | |
| Periodontální index | 2,64 | 2,96 | Beze změny |
-8CZ 2021 - 369 A3
| Pacient B | 1. návštěva | 5. návštěva | Hodnocení |
| Plakový index | 0,72 | 0,83 | Beze změny |
| Modifikovaný gingivální index | 1,16 | 0,62 | Změna ze střední formy zánětu na mírnou |
| Index gingiválního krvácení | 0,60 | 0,33 | Snížení krvácivosti o cca 50% |
| Gingivální index | 1,48 | 1,04 | Změna ze střední formy zánětu na mírnou |
| Periodontální index | 5,92 | 5,83 | Beze změny |
Tabulka 3: Příklad osídlení parodontálních chobotů u pacienta A užívající přípravek (placebo) v odběru 1. (start studie) a 5. (ukončení studie) návštěvy. Bez zjevného zlepšení z hlediska osídlení 5 patogenními bakteriemi.
1. návštěva:
| Komplex | Patogeny | Zkratka | Nález |
| Aa | Aggregatibacter actinomycetemcomitans | Aa | — |
| Červený | Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia (Bacteroides forsythus) Treponema denticola | Pg Tf Td | +++ +++ |
| +++ | |||
| Oranžový | Parvimonas micra Prevotella intermedia Fusobacterium nucleatum | Pm Pi Fn | +++ +++ |
| Asociován s oranž. | Campylobacter rectus Eubacterium nodatum | Cr En | + +++ |
| Zelený | Eikenella corrodens Capnocytophaga sp. | Ec Cs | +++ |
| Rezistence k β-laktamovým ATB | - | ||
| Celkové riziko resorpce závěsného aparátu | Vysoké |
5. návštěva:
| Komplex | Patogeny | Zkratka | Nález |
| Aa | Aggregatibacter actinomycetemcomitans | Aa | — |
| Červený | Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia (Bacteroides forsythus) Treponema denticola | Pg Tf Td | +++ +++ |
| ++ | |||
| Oranžový | Parvimonas micra Prevotella intermedia Fusobacterium nucleatum | Pm Pi Fn | +++ +++ |
| Asociován s oranž. | Campylobacter rectus Eubacterium nodatum | Cr En | + |
| ++ | |||
| Zelený | Eikenella corrodens Capnocytophaga sp. | Ec Cs | + |
| + | |||
| Rezistence k β-laktamovým ATB | - | ||
| Celkové riziko resorpce závěsného aparátu | Vysoké |
Tabulka 4: Příklad osídlení parodontálních chobotů u pacienta B užívající přípravek (s obsahem CBD) v odběru 1. (start studie) a 5. (ukončení studie) návštěvy. S významnou redukcí počtu ίο patogenních bakterií.
-9CZ 2021 - 369 A3
1. návštěva:
| Komplex | Patogeny | Zkratka | Nález |
| Aa | Aggregatibacter actinomycetemcomitans | Aa | — |
| Červený | Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia (Bacteroides forsythus) Treponema denticola | Pg Tf Td | +++ ++ |
| + | |||
| Oranžový | Parvimonas micra Prevotella intermedia Fusobacterium nucleatum | Pm Pi Fn | +++ +++ |
| Asociován s oranž. | Campylobacter rectus Eubacterium nodatum | Cr En | — |
| ++ | |||
| Zelený | Eikenella corrodens Capnocytophaga sp. | Ec Cs | ++ |
| +++ | |||
| Rezistence k β-laktamovým ATB | - | ||
| Celkové riziko resorpce závěsného aparátu | Vysoké |
5. návštěva:
| Komplex | Patogeny | Zkratka | Nález |
| Aa | Aggregatibacter actinomycetemcomitans | Aa | — |
| Červený | Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia (Bacteroides forsythus) Treponema denticola | Pg Tf Td | — |
| — | |||
| — | |||
| Oranžový | Parvimonas micra Prevotella intermedia Fusobacterium nucleatum | Pm Pi Fn | +++ +++ |
| Asociován s oranž. | Campylobacter rectus Eubacterium nodatum | Cr En | ++ |
| ++ | |||
| Zelený | Eikenella corrodens Capnocytophaga sp. | Ec Cs | ++ |
| ++ | |||
| Rezistence k β-laktamovým ATB | - | ||
| Celkové riziko resorpce závěsného aparátu | Střední |
Legenda:
(—) nedetekován, odpovídá počtu bakterií <103 (+) slabě pozitivní, odpovídá počtu bakterií 103 - 104 (++) středně pozitivní, odpovídá počtu bakterií 104 - 105 (+++) silně pozitivní, odpovídá počtu bakterií >105
Příklad 5. Vstup CBD do gingiválních fibroblastů
Gingivální fibroblasty (izolované ze tří různých pacientů) byly vysety na 6-jamkové desce (plocha jamky 9,6 cm2) a nechány narůst do druhého dne (konfluence). Na buňky byl aplikován CBD v ίο koncentraci 0,5 μΜ po dobu 6 a 24 hodin. Po uplynutí inkubační doby bylo 250 μΐ média smícháno s 250 pl methanolu s 1% HC1 a buňky byly opláchnuty 2 x PBS (1 ml), seškrábány ze 4 jamek do PBS (fosfátový pufir, 1 ml), centrifugovány 5 minut při 3000 ot/min. Po centrifugaci bylo odstraněno PBS a přidáno 0,5 ml methanolu s 1% (hm./hm.) HC1 abuňky byly sonikovány (cyklus 0.5, amplituda 50, 10 krát). Poté byly vzorky centrifugovány 2 min při 8 000 ot/min. a supernatant 15 byl přepipetován do čisté zkumavky a podroben UHPLC/MS analýze.
-10 CZ 2021 - 369 A3
UHPLC/MS analýzy byly prováděny na kapalinovém chromatografu ACQUITY I Class (Waters, Milford, MA, USA). Jedná se o modulární systém tvořený chromatografickou pumpou (Binary Solvent Manager), autosamplerem (Sample Manager) a termostatem kolony (Column Manager). Jako analytická kolona byla použita Kinetex Polar C18 (100 * 2,1 mm i.d., 2,6 pm; Phenomenex, CA, USA). Systém pracoval s gradientovou elucí mobilní fáze (MFA 0,1% kyseliny mravenčí ve vodě, MFB 0,1% kyselina mravenčí v acetonitrilu) při průtoku 0,6 ml/min a teplotě 25°C. Gradientová eluce měla následující parametry: 0 až 11 min 50 až 70% MFB, 11 až 12,5 min 70 až 100% MFB, 12,5 až 13 min 100 až 50% MFB, 13 až 16 min 50% MFB. Objem nástřiku byl 2 pl.
Pro metabolickou studii byl použit hmotnostní spektrometr Synapt G2-S s vysokým rozlišením (Waters Corp., Manchester, UK), který byl připojen k systému UPUC přes rozhraní elektrosprejové ionizace (ESI). Iontový zdroj pracoval v režimu pozitivní ionizace s kapilárním napětím 3,0 kV a vzorkovacím kuželem (sample cone) 30 V. Teplota zdroje a teplota desolvatačního plynu byly nastaveny na 120 °C a 320 °C. Průtok desolvatačního plynu byl 900 1/hod. Rozsah sběru dat byl 50 až 1200 Da s dobou skenování 0,2 s v režimu MSE (funkce skenování umožňující současné získávání hmotnostních spekter s nízkou kolizní energií (2 eV) a vysokou kolizní energií (15-30 eV) v rámci jednoho experimentu). Přístroj byl kalibrován pomocí aduktů mravenčanu sodného v acetonitrilu s korekcí pro měření přesné hmoty s využitím externího standardu (roztok leucinenkefalin, 20 gg/l ve směsi voda: acetonitril: kyselina mravenčí (100: 100: 0,2, v/v/v), průtok 5 μΐ/min). Jako ovládací software pro sběr a vyhodnocení dat byl použit MassEynx V4.1 (Waters) a následné zpracování dat bylo provedeno pomocí MetaboEynx XS Application Manager (Waters).
Z výsledků vyplývá, že CBD je poměrně rychle vstřebáváno gingiválními fibroblasty, což je potvrzeno také tím, že nebylo detegováno v kultivačním médiu, ale pouze ve vyšetřovaných gingiválních fibroblastech (obrázek 5). Po 24 h kultivaci nebyly identifikovány žádné metabolity CBD, což je v souladu s tím, že gingiva není tkáň s biotransformačním potenciálem. To, že CBD není metabolizováno gingiválními fibroblasty, také přispívá k prodloužení jeho protizánětlivému účinku.
Příklad 6. Permeace zubních gelů s CBD na modelu syntetické kůže Strat-M®
Studie byla provedena se vzorky zubních gelů následujících složení.
Zubní gel s účinnou látkou CBD a skvalanem:
| Složka | % hmota. |
| Carbopol Ultrez 10 NF polymer | 0,50 |
| Glycerin | 10,00 |
| Skvalan | 4,00 |
| Kanabidiol | 1,00 |
| Methylparaben sodný | 0,15 |
| Čištěná voda | 84,35 |
Postup přípravy zubního gelu:
1. Ve vodě se smočí Carbopol Ultrez 10 NF polymer, vznikne lehce bílá suspenze.
2. Do suspenze z bodu 1. se přidá glycerin a methylparaben sodný, směs se promíchá.
3. Trietylaminem se adjustuje pH směsi získané v bodě 2. na hodnotu pH = 6,0, vytvoří se transparentní gel.
4. Ve skvalanu se rozpustí CBD záhřevem na max. 60 °C.
5. Rozpuštěné CBD ve skvalanu se nalije do gelu (viz bod 3.) a směs se promíchá.
-11 CZ 2021 - 369 A3
6. Pro dokonalou dispergaci CBD v gelu se směs homogenizuje při otáčkách 3000 ot/min cca 15 sekund.
Zubní gel s účinnou látkou CBD a slunečnicovým olejem:
| Složka | % hmota. |
| Carbopol Ultrez 10 NF polymer | 0,50 |
| Glycerin | 10,00 |
| Slunečnicový olej | 4,00 |
| Kanabidiol | 1,00 |
| Methylparaben sodný | 0,15 |
| Čištěná voda | 84,35 |
Postup přípravy zubního gelu:
1. Ve vodě se smočí Carbopol Ultrez 10 NF polymer, vznikne lehce bílá suspenze.
2. Do suspenze z bodu 1. se přidá glycerin a methylparaben sodný, směs se promíchá.
3. Trietylaminem se adjustuje pH směsi získané v bodě 2. na hodnotu pH = 6,0, vytvoří se transparentní gel.
4. Ve slunečnicovém oleji se rozpustí CBD záhřevem na max. 60 °C.
5. Rozpuštěný CBD v oleji se nalije do gelu (viz bod 3.) a směs se promíchá.
6. Pro dokonalou dispergaci CBD v gelu se směs homogenizuje při otáčkách 3000 ot/min cca 15 sekund.
Zubní gel s účinnou látkou CBD:
| Složka | % hmota. |
| Carbopol Ultrez 10 NF polymer | 0,50 |
| Glycerin | 10,00 |
| Kanabidiol | 1,00 |
| Methylparaben sodný | 0,15 |
| Čištěná voda | 88,35 |
Postup přípravy zubního gelu:
1. Ve vodě se smočí Carbopol Ultrez 10 NF polymer, vznikne lehce bílá suspenze.
2. Do suspenze z bodu 1. se přidá glycerin a methylparaben sodný, směs se promíchá.
3. Trietylaminem se adjustuje pH směsi získané v bodě 2. na hodnotu pH = 6,0, vytvoří se transparentní gel.
4. CBD se nasype do gelu (viz bod 3.) a směs se promíchá.
6. Pro dokonalou dispergaci CBD v gelu se směs homogenizuje při otáčkách 3000 ot/min cca 15 sekund.
Experimenty byly prováděny ve vertikálních Franzových celách o objemu 50 ml a difuzní ploše 2,5 cm2. Na horní plochu bylo naneseno 5 g vzorku. Experimenty byly prováděny ve třech opakováních při 37 °C a 400 ot/min. po dobu 24 h. Receptorovým mediem byl fosfátový pufir o pH 7,4 s 5 % BSA (hovězí sérový albumin) napodobující fyziologické podmínky. Pro experimenty byl použit transdermální difuzní testovací model Strat-M® [T. Uchida, W. Kadhum, S. Kanai, T. Oshizaka, H. Todo, K. Sugibayashi Prediction of skin permeation by chemical compounds using the artificial membrane Strat-M®. Eur. J. Pharm. Sei. 2015; 67:113-118.]. Po 24 h byl
-12 CZ 2021 - 369 A3 z receptorového prostoru odebrán 1 ml vzorku a analyzován pomocí UHPLC/MS dle podmínek specifikovaných v příkladu 5.
Z výsledků vyplývá, že CBD nejlépe difunduje přes model syntetické kůže z formulace obsahující 5 jako rozpouštědlo skvalan. Slunečnicový olej jako solubilizační medium byl o více než 90 % horší, nejhůře pak dopadla formulace bez obsahu lipofilní složky.
Průmyslová využitelnost to
Přípravek podle technického řešení lze v různých formách použít jako účinný prostředek ústní hygieny spojený s pravidelnou péčí o chrup zajišťující ochranu před akutním zánětem gingivy vyvolaným zvýšenou formou tvorby biofilmu.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Léčivý přípravek pro dentální použití, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou složku kanabidiol a rozpouštědlo skvalan, přičemž přípravek je ve formě zubního gelu.
- 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že poměr skvalanu ke kanabidiolu je v rozmezí 2:1 až 20:1.
- 3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 až 5 % hmota, kanabidiolu, výhodněji 0,5 až 2 % hmota, kanabidiolu, a popřípadě do 0,3 % hmota, chlorhexidin glukonátu nebo diglukonátu.
- 4. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že přípravek dále obsahuje účinnou složku kyselinu hyaluronovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 5. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že kanabidiol a kyselina hyaluronová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl jsou přítomny v poměru 20:1 až 1:1, výhodněji 20:1 až 5:1, ještě výhodněji 15:1 až 8:1.
- 6. Přípravek podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že kyselina hyaluronová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl má s výhodou nízkou až střední molekulovou hmotnost v rozmezí 200 až 1800 kDa.
- 7. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu pomocnou látku vybranou ze skupiny gelující látky, rozpouštědla, vodu, stabilizátory a ochucovadla.
- 8. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 až 5 % hmota, kanabidiolu, 0,01 až 2 % hmota, kyseliny hyaluronové nebo její farmaceuticky přijatelné soli, 1 až 10 % hmota, skvalanu, 5 až 40 % hmotnostních gelujících látek, popřípadě do 0,3 % hmota, chlorhexidin glukonátu nebo diglukonátu, a vodu v množství do 100 % hmota.
- 9. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 až 2 % hmota, kanabidiolu, 0,05 až 1 % hmota, kyseliny hyaluronové nebo její farmaceuticky přijatelné soli, 3 až 8 % hmota, skvalanu, 5 až 20 % hmotnostních gelujících látek, popřípadě do 0,3 % hmota, chlorhexidin glukonátu nebo diglukonátu, a vodu v množství do 100 % hmota.
- 10. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro použití pro léčbu a/nebo prevenci chronického zánětu gingivy a/nebo parodontitidy.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2021-369A CZ309967B6 (cs) | 2021-08-07 | 2021-08-07 | Léčivý přípravek ve formě zubního gelu |
| US18/580,273 US20250082653A1 (en) | 2021-08-07 | 2022-06-13 | Therapeutic product in the form of a dental gel |
| CA3222474A CA3222474A1 (en) | 2021-08-07 | 2022-06-13 | Therapeutic product in the form of a dental gel |
| AU2022325388A AU2022325388B2 (en) | 2021-08-07 | 2022-06-13 | Therapeutic product in the form of a dental gel |
| PCT/CZ2022/050057 WO2023016589A1 (en) | 2021-08-07 | 2022-06-13 | Therapeutic product in the form of a dental gel |
| EP22741689.8A EP4380550A1 (en) | 2021-08-07 | 2022-06-13 | Therapeutic product in the form of a dental gel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2021-369A CZ309967B6 (cs) | 2021-08-07 | 2021-08-07 | Léčivý přípravek ve formě zubního gelu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2021369A3 true CZ2021369A3 (cs) | 2023-02-15 |
| CZ309967B6 CZ309967B6 (cs) | 2024-03-13 |
Family
ID=82557927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2021-369A CZ309967B6 (cs) | 2021-08-07 | 2021-08-07 | Léčivý přípravek ve formě zubního gelu |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20250082653A1 (cs) |
| EP (1) | EP4380550A1 (cs) |
| AU (1) | AU2022325388B2 (cs) |
| CA (1) | CA3222474A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ309967B6 (cs) |
| WO (1) | WO2023016589A1 (cs) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10172786B2 (en) * | 2014-12-16 | 2019-01-08 | Axim Biotechnologies, Inc. | Oral care composition comprising cannabinoids |
| WO2020220141A1 (en) * | 2019-05-02 | 2020-11-05 | Betterlife Pharma Inc. | Cannabinoid stock transdermal formulations |
| WO2021046130A1 (en) * | 2019-09-04 | 2021-03-11 | Omni Bioceutical Innovations, Inc. | Compositions of fulvic acid and cannabinoid and uses thereof |
| US11607442B2 (en) * | 2019-09-30 | 2023-03-21 | Concept Matrix Solutions | Topical antibiotic |
| CA3160323A1 (en) * | 2019-11-07 | 2021-05-14 | Amyris, Inc. | Compositions and methods for delivering cannabinoids to skin |
-
2021
- 2021-08-07 CZ CZ2021-369A patent/CZ309967B6/cs unknown
-
2022
- 2022-06-13 AU AU2022325388A patent/AU2022325388B2/en active Active
- 2022-06-13 CA CA3222474A patent/CA3222474A1/en active Pending
- 2022-06-13 WO PCT/CZ2022/050057 patent/WO2023016589A1/en active Application Filing
- 2022-06-13 EP EP22741689.8A patent/EP4380550A1/en active Pending
- 2022-06-13 US US18/580,273 patent/US20250082653A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2022325388B2 (en) | 2025-02-13 |
| EP4380550A1 (en) | 2024-06-12 |
| US20250082653A1 (en) | 2025-03-13 |
| CZ309967B6 (cs) | 2024-03-13 |
| CA3222474A1 (en) | 2023-02-16 |
| AU2022325388A1 (en) | 2024-01-18 |
| WO2023016589A1 (en) | 2023-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2606336T3 (es) | Composiciones para el cuidado bucal que comprenden mayores niveles de biodisponibilidad de cloruro de cetilpiridinio | |
| Lobo et al. | Dose–response evaluation of a novel essential oil against Mutans streptococci in vivo | |
| CN108464965A (zh) | 一种含有天然活性成分的蜂胶漱口水及其制备方法 | |
| Neto et al. | Dose-response evaluation of propolis dental varnish in children: a randomized control study | |
| RU2699560C1 (ru) | Стоматологический гель с фитопелоидной композицией | |
| US20210161862A1 (en) | Use of statins for periodontal disease and bone regeneration | |
| Alghutaimel et al. | Propolis use in dentistry: a narrative review of its preventive and therapeutic applications | |
| KR101951024B1 (ko) | D-갈락토오스를 포함하는 쿼럼센싱 저해제 | |
| KR100361880B1 (ko) | 옥수수불검화 정량 추출물 및 후박 추출물을 함유하는치주질환 예방 및 치료제 조성물 | |
| US20250082653A1 (en) | Therapeutic product in the form of a dental gel | |
| JP2004231602A (ja) | 抗酸化活性を有する生薬抽出物を含む口腔内組成物 | |
| JP2023097067A (ja) | 口腔菌叢改善剤 | |
| KR20160061852A (ko) | 금속이온 봉쇄제와 이소프로필메틸페놀을 함유하는 구강 조성물 | |
| JP2013151442A (ja) | 哺乳類が分泌する抗菌ペプチド分泌促進剤 | |
| RU2817976C1 (ru) | Гель стоматологический с антибактериальным эффектом | |
| US20140186271A1 (en) | Reducing dental caries | |
| RU2712121C1 (ru) | Средство для ухода за полостью рта и горла | |
| Tua-Ngam et al. | Evaluation of newly formulated chlorhexidine mouthwash | |
| RU2716501C1 (ru) | Композиция для профилактики и лечения воспалительных заболеваний полости рта | |
| Chytilova et al. | Combination of plant phenolics and isoquinolinium alkaloids protects gingival fibroblast and improves post-extraction healing after lower third molar extraction. | |
| Preethy et al. | INTERNATIONAL JOURNAL OF RESEARCH IN PHARMACEUTICAL SCIENCES | |
| KR20210119382A (ko) | 구강 감염성 질환 치료용 사카로마이세스 세레비지애 var. 바울라르디 균주 | |
| IT202100000176A1 (it) | Preparazioni orali a base di carnosina ad attività antivirale | |
| Jeevitha et al. | In vitro evaluation of antimicrobial activity of chemical and Aloe vera mouthwashes against Candida albicans | |
| JP2024089169A (ja) | 口腔用組成物 |