[go: up one dir, main page]

CZ20033529A3 - Nové deriváty indolu s afinitou k receptoru 5-HT6 - Google Patents

Nové deriváty indolu s afinitou k receptoru 5-HT6 Download PDF

Info

Publication number
CZ20033529A3
CZ20033529A3 CZ20033529A CZ20033529A CZ20033529A3 CZ 20033529 A3 CZ20033529 A3 CZ 20033529A3 CZ 20033529 A CZ20033529 A CZ 20033529A CZ 20033529 A CZ20033529 A CZ 20033529A CZ 20033529 A3 CZ20033529 A3 CZ 20033529A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
indole
piperazin
compound
methyl
benzenesulfonyl
Prior art date
Application number
CZ20033529A
Other languages
English (en)
Inventor
Colin Charles Beard
Robin Douglas Clark
Lawrence Emerson Fischer
Ralph New Harris Iii.
David Bruce Repke
Original Assignee
F. Hoffman-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffman-La Roche Ag filed Critical F. Hoffman-La Roche Ag
Publication of CZ20033529A3 publication Critical patent/CZ20033529A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Nové deriváty indolu s afinitou k receptoru 5-HT6
Oblast techniky
Předmětem řešeni jsou nové deriváty indolu s afinitou k receptoru 5-HT6, přidružené farmaceutické kompozice, způsoby použiti terapeutických činidel a způsoby jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Akce neurotransmiteru 5-hydroxytryptaminu (5-HT), jako hlavni modulační látky přenášející nervové impulsy v mozku, se zprostředkovávají přes řadu receptorových skupin označovaných 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 a 5-HT7. Na základě vysoké koncentrace mRNA receptoru 5-TH6 v mozku se tvrdilo, že receptor 5-HT6 může hrát roli v patologických stavech a při léčení poruch centrální nervové soustavy (CNS). Zvláště selektivní ligandy 5-HT6 se identifikovaly jako potenciálně užitečné při léčení určitých poruch CNS, například Parkinsonovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, úzkosti, deprese, maniodeprese, psychóz, epilepsie, obsesně-kompulzivních poruch, migrény, Alzheimerovy nemoci (posílení poznávací paměti), poruchy spánku, poruchy s přijímáním potravy, jako je anorexie a bulimie, záchvaty paniky, deficit pozornosti spojený s hyperaktivitou (ADHD - attention deficit hyperactivity disorder), potíže s deficitem pozornosti (ADD), abstinenčních příznaků při drogové závislosti například na kokainu, alkoholu, nikotinu a benzodiazepinech, schizofrenie a také potíží spojených s míšním traumatem a/nebo poraněním hlavy, jako je hydrocefalus. U takových sloučenin se také předpokládá, že se použijí při léčení určitých gastrointestinálních (GI) potíží, například funkční poruchy střeva. (Viz např. B. L. Roth a spol.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, str. 1403-14120, D. R. Sibley a spol.: Mol. Pharmacol., • » • 9 * 9 · » 9 t 9 ·» β v • 9 9 9 9 9 9 9 tf « 9 9 9 » 9 9 *99 9 9 9 9 g g
9 9 »}!»»» » « «
1993, 43, 320-327, A. J. Sleight a spol. : Neurotransmission, 1995, 11, 1-5 a A. J. Sleight a spol.: Serotonin ID Research Alert, 1997, 2 (3), 115-118).
Kromě toho se publikoval účinek 5-HT6 antagonistů a 5-HT6 protismyslových aligonukleotidů na sniženi přijímáni potravy u krys {Br. J. Pharmac., 1999, Suppl. 126, str. 66 a J.
Psychopharmacol. Suppl. A64, 1997, str. 255).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I:
vzorec I kde
R1 je -S(0)o_2-A, -C(0)-A nebo -{CH2)o-i-A, kde A je aryl nebo heteroaryl, volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, thioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsufonylamino,
R2 se vybere z vodíku, ze skupiny Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy a Ci-6-alkylthio,
R3 se vybere z vodíku a ze skupiny Ci-6-alkyl,
R4 se vybere z vodíku, halogenu, skupiny Ci-6-alkyl, Ci_6• ·
9 9 9 9 9 9 · · · · • · 9999 · · · 9 9 9 9 999 999 999 99»
9 999999 99 9 alkoxy, Ci-6-alkylthio, haloalkyl, kyano a alkylkarbonyl a jeden z R5, R6 nebo R7 je skupina s obecným vzorcem B, kde W je -CH- skupina nebo atom dusiku a R8, R9 a R10 se každý nezávisle vybere z vodíku, Ci-io~alkylu a benzylu nebo R8 a R9 mohou spolu vytvořit alkylen se třemi až se čtyřmi atomy uhlíku;
vzorec B a ze zbylých substituentů R5, R6 nebo R7 se každý nezávisle vybere z vodíku, halogenu, skupiny Ci-g-alkyl, Ci_6-alkoxy, Ci-6alkylthio, haloalkyl, kyano a alkylkarbonyl, nebo jejich jednotlivé isomery, racemické nebo neracemické směsi isomerů, jejich prolátky nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli či solváty.
V dalším aspektu jsou předmětem vynálezu farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny vzorce I nebo její jednotlivé isomery, racemické nebo neracemické směsi isomerů nebo její farmaceuticky přijatelné soli či solváty v příměsi s alespoň jedním vhodným nosičem.
V dalším aspektu je předmětem vynálezu sloučenina vzorce I nebo její jednotlivé isomery, racemické nebo neracemické směsi isomerů nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty pro použití jako léčiva.
Ještě v dalším aspektu je předmětem vynálezu použití sloučeniny vzorce I pro výroby léku pro léčení nebo prevenci chorobných stavů, které lze zmírnit pomocí 5-HT6 agonistů, β · • · · · ·· · ···· • ······· · · · « · · · · • · · · · · * · I • · · ······ · · · zejména pro chorobné stavy zahrnující Alzheimerovu nemoc, poruchy centrálního nervstva, jako jsou například psychózy, schizofrenie, maniodeprese, neurologické poruchy, Parkinsonova nemoc, amyotrofní laterální skleróza a Huntingtonova nemoc. Jiné chorobné stavy, které se zmírní pomocí 5-HT6 agonistů, a tudíž pomocí sloučenin vzorce I, jsou gastrointestinální nemoci zahrnující syndrom podrážděni střeva (IBS - irritable bowel syndrom) a obezitu.
V dalším aspektu je předmětem vynálezu způsob, který zahrnuje:
i) reakci sloučeniny obecného vzorce 4
vzorec 4 kde P je chránící skupina a R2, R4, R9 a R10 jsou stejné, jak se definují výše, se sloučeninou obecného vzorce (A-Sh, kde A je aryl nebo heteroaryl, ii) oxidaci atomu síry sloučeniny-obecného vzorce (A-S)2, iii) volitelně alkylaci atomu dusíku indolové skupiny, iv) odstranění chránící skupiny z dusíku piperazinového nebo piperidinového kruhu za poskytnutí sloučeniny obecného vzorce I, • ·
kde R8 je vodík a A, R2, R3, R4, R9 a R10 jsou stejné, jak se definují výše a
v) volitelné alkylaci atomu dusíku piperazinového nebo piperidinového kruhu za poskytnutí sloučeniny obecného vzorce I, kde R8 je Ci-ioalkyl a A, R2, R3, R4, R9 a R10 jsou stejné, jak se definují výše.
V dalším provedení je předmětem vynálezu způsob, který zahrnuj e:
i) reakci sloučeniny obecného vzorce 4
vzorec 4 kde P je chránící skupina a R2, R4, R9 a R10 jsou stejné, jak se definují výše, se sloučeninou obecného vzorce (A-S)2z kde A je aryl nebo heteroaryl, ii) volitelně alkylaci atomu dusíku indolové skupiny, iii) odstranění chránící skupiny, za poskytnutí sloučeniny obecného vzorče I, • · • ·
9 9 9
9 · • 9 9 9
9 9
99 9 9
kde R8 je vodík a A, R2, R3, R' definují výše a
R9 a R10 jsou stejné, jak se iv) volitelně piperidinového kruhu alkylaci atomu dusíku piperazinového nebo za poskytnutí sloučeniny obecného vzorce I, kde R je Ci_io~ alkyl a A, R2, R3, R4, R9 a R10 jsou stejné, jak se definují výše.
V dalším provedení je předmětem vynálezu způsob, který zahrnuje:
i) reakci l-halo-2-nitrobenzenu s halomethansulfonylbenzenem, ii) aminaci produktu získaného v kroku i) s 1-alkylpiperazinem, iii) redukci nitroskupiny produktu získaného v kroku ii), iv) adici ortoformiátu k produktu získanému v kroku iii),
v) cyklizaci produktu získaného v kroku iv), aby se získala sloučenina vzorce 18a:
p
O—S—A
vzorec 18a kde R8 je Ci-io-alkyl a A, R9 a R10 jsou stejné, jak se definují výše.
Následující výrazy používané v této přihlášce, včetně popisu a patentových nároků, mají níže uvedené definice, pokud se nestanoví jinak. Je nutné poznamenat, že používání singulárů ve specifikaci a připojených patentových nárocích zahrnuje také plurál zástupných symbolů, pokud z kontextu jasně neplyne něco jiného.
„Alkyl znamená monovalentní lineární nebo rozvětvenou nasycenou uhlovodíkovou skupinu sestávající výhradně z atomů uhlíku a vodíku, která má souhrnně jeden až dvanáct atomů uhlíku, není-li uvedeno jinak. Příklady alkylových skupin zahrnují, ale nejsou omezeny na methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, n-hexyl, oktyl, dodecyl a podobně. „Alkyl také znamená cyklickou nebo kombinaci lineární nebo rozvětvené a cyklické nasycené uhlovodíkové skupiny sestávající výhradně z atomů uhlíku a vodíku, která má souhrnně jeden až dvanáct atomů uhlíku, neníli stanoveno jinak. Příklady takových alkylových skupin zahrnují, ale nejsou omezeny na cyklopropyl, cyklopropylmethyl, cyklohexyl, cyklopropylethyl a podobně.
„Nižší alkyl znamená monovalentní lineární nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu sestávající výhradně z atomů uhlíku a vodíku, která má souhrnně jeden až šest atomů uhlíku, pokud se nenaznačí jinak. Příklady nižších alkylových skupin zahrnují, ale neomezují se na -methyl, ethyl, propyl, isopropyl, šek-butyl, terc-butyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobně.
„Alkylen znamená divalentní lineární nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu sestávající výhradně z atomů uhlíku a
99 99 9 * ♦ · · 9 9 • * · · · * 9 9 9 9 9 • · 9 9 99 9999 99 vodíku, která má souhrnně jeden až šest atomů uhlíku, pokud se nenaznačí jinak. Příklady alkylenových skupin zahrnují, ale neomezují se na methylen, ethylen, propylen, 2-methylpropylen, butylen, 2-ethylbutylen a podobně.
„Alkoxy znamená skupinu -0-R, kde R je nižší alkylová skupina, jak se zde definuje. Příklady alkoxylových skupin zahrnují, ale neomezují se na methoxy, ethoxy, isopropoxy a podobně.
„Alkylthio nebo „alkylsulfanyl znamená skupinu -SR, kde R je nižší alkylová skupina, jak se zde definuje. Příklady alkylthio skupin zahrnují, ale neomezují se na methylthio, butylthio a podobně.
„Alkylsulfonyl znamená skupinu -SO2R, kde R je nižší alkylová skupina, jak se zde definuje. Příklady alkylsulfonylových skupin zahrnují, ale neomezují se na methylsulfonyl, ethylsulfonyl a podobně.
„Aryl znamená monovalentní cyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu sestávající z jednoho nebo více kondenzovaných kruhů, ve kterých alespoň jeden kruh má aromatickou povahu, který může být volitelně substituovaný skupinou hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, thioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aminokarbonyl, karbonylamino, aminosulfonyl, sulfonylamino a/nebo trifluormethyl, pokud se nenaznačí jinak. Příklady arylových skupin zahrnují, ale neomezují se na fenyl, naftyl, bifenyl, indanyl, antrachinolyl a podobně. Příklady substituovaných arylových skupin zahrnují, ale neomezují se na fluorfenyl, chlorfenyl, dichlorfenyl, trifluormethylfenyl, tolyl a podobně.
·· · • · „Heteroaryl znamená monovalentní aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která má jeden nebo více kruhů zahrnujících jeden, dva nebo tři heteroatomy v kruhovém systému (vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry), která může být volitelně substituována skupinou hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, thioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aminokarbonyl, karbonylamino, aminosulfonyl, sulfonylamino a/nebo trifluormethyl, pokud se nenaznačí jinak. Příklady heteroarylových skupin zahrnují, ale neomezují se na imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, thiofenyl, furanyl, pyridyl, chinolyl, isochinolyl, benzofuryl, benzothiofenyl, benzothiopyranyl, benzimidazolyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, naftyridinyl a podobně.
„Odstupující skupina znamená skupinu ve smyslu obvykle spojeném s tím, jak se používá v organické chemii, tj. atom nebo skupinu, kterou lze nahradit za alkylačních podmínek. Příklady odstupujících skupin zahrnují, ale neomezují se na halogen, alkyl- nebo arylsulfonyloxy, například methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy, thiomethyl, benzensulfonyloxy, tosyloxy a thienyloxy, dihalofosfinoyloxy, volitelně substituovanou benzyloxy, isopropyloxy, acyloxy a podobně.
„Skupina chránící aminoskupinu znamená chránící skupinu, která se vztahuje k těm organickým skupinám, jež jsou určeny k tomu, aby chránily atom dusíku proti nežádoucím reakcím během syntézních procedur a zahrnují, ale nejsou omezeny na benzyl (Bnz), benzyloxykarbonyl (karbobenzyloxy, Cbz), pmethoxybenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, tercbutoxykarbonyl (Boc), trifluoracetyl a podobně. Jako skupina chránící aminoskupinu se výhodně použije buď Boc nebo Cbz, protože se relativně snadno odstraňují, například v případě ·· · • · 9
9 9 9
9 99 9
9 9
9
Boc kyselinami, např. kyselinou trifluoroctovou nebo chlorovodíkovou v ethyl-acetátu, nebo pomocí katalytické hydrogenace v případě Cbz.
„Volitelný nebo „volitelně znamená, že následovně popsaná událost nebo okolnost může nebo nemusí nastat a že popis zahrnuje případy, kdy událost nebo okolnost nastane a případy, ve kterých nenastane. „Volitelná vazba například znamená, že se vazba může, ale nemusí vyskytovat a že popis zahrnuje jednoduchou, dvojnou nebo trojnou vazbu.
„Chránící skupina nebo „ochranná skupina znamenají skupinu, která selektivně blokuje jedno reaktivní místo v multifunkční sloučenině tak, že chemickou reakci lze provést na jiných nechráněných reakčních místech v obvyklém smyslu v organické syntéze. Určité způsoby tohoto vynálezu spoléhají na chránící skupiny, aby zablokovaly reaktivní atomy kyslíku přítomné v reakčních složkách. Přijatelné chránící skupiny pro alkoholové nebo fenolové hydroxylové skupiny, které lze úspěšně a selektivně odstranit, zahrnují skupiny chránící ve formě acetátů, haloalkylkarbonátů, benzyletherů, alkylsilyletherů, heterocyklyletherů a methyl nebo alkyletherů a podobně. Chránící nebo blokující skupiny pro karboxylové skupiny jsou podobné těm, které se popsaly pro hydroxyskupiny, výhodně terc-butyl, benzyl nebo methylestery.
„Inertní organické rozpouštědlo nebo „inertní rozpouštědlo znamená, že rozpouštědlo je inertní v reakčních podmínkách uváděných v souvislosti s jeho použitím, a zahrnuje například benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran, N,Ndimethylformamid, chloroform, methylénchlorid nebo dichlormethan, dichlorethan, diethylether, ethyl-acetát, methylethylketon, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxan, pyridin a podobně. Není-li specifikován opak, ·· ·· • 0 0 ► · 0 » · · · ► 000·« ► · 0 • · · ·· «0·· • · ·
9 9 · • · ·· 0 používají se v reakcích předloženého vynálezu inertní rozpouštědla.
„Farmaceuticky přijatelný znamená, že látky, které jsou užitečné při přípravě farmaceutické kompozice, jsou obecně bezpečné, netoxické a nejsou ani biologicky ani jinak nežádoucí a zahrnují látky, které jsou přijatelné pro veterinární, jakož i pro humánní farmaceutické použití.
„Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin znamenají soli, které jsou farmaceuticky přijatelné, jak se zde definovalo, a které mají požadovanou farmakologickou aktivitu mateřské sloučniny. Takové soli zahrnují:
(1) kyselé adiční soli kyselinami, například vytvořené s anorganickými kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou a podobně, nebo se vytvoří s organickými kyselinami, například kyselinou octovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou kamfdrsulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou glukoheptanovou, kyselinou glukonovou, kyselinou glutamovou, kyselinou glykolovou, kyselinou hydroxynaftoovou, kyselinou 2-hydroxyethansulfonovou, kyselinou mléčnou, kyselinou maleinovou, kyselinou jablečnou, kyselinou malonovou, kyselinou kyselinou methansulfonovou, kyselinou 2-naftalensulfonovou, kyselinou salicylovou, benzoovou, citrónovou, fumarovou, kyselinou kyselinou kyselinou mandlovou, mukonovou, propionovou, sukcinovou, sulfonovu, kyselinou kyselinou kyselinou p-toluenkyselinou kyselinou vinnou, kyselinou kyselinou trimethyloctovou, trifluoroctovou a podobně.
Soli, které se tvoří tím, že se kyselý proton přítomný ·· · ·· · v mateřské sloučenině nahradí kovovým iontem, např. iontem alkalického kovu nebo iontem alkalické zeminy či iontem hliníku, nebo se koordinuje s organickou nebo anorganickou bází. Přijatelné organické báze zahrnují diethanolamin, ethanolamin, N-methylglukamin, triethanolamin, trimethamin a podobně. Přijatelné anorganické báze zahrnují hydroxid hlinitý, hydroxid vápenatý, hydroxid draselný, uhličitan sodný a hydroxid sodný.
Výhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou soli vytvořené z kyseliny octové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny maleinové, kyseliny fosforečné, kyseliny vinné, kyseliny citrónové, sodíku, draslíku, vápníku, zinku a hořčíku.
Mělo by být zřejmé, že všechny odkazy na farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adiční formy (solváty) nebo krystalické formy (polymorfy) , jak se zde definují, stejné kyselé adiční soli.
„Solváty znamenají adiční formy rozpouštědel, které obsahují buď stechiometrické nebo nestechiometrické množství rozpouštědla. Některé sloučeniny mají tendenci zachytávat fixní molární poměr molekul rozpouštědla ve své krystalické mřížce v pevném stavu, a tudíž vytvářet solváty. Je-li rozpouštědlem voda, jsou vytvořenými solváty hydráty, když je rozpouštědlem alkohol, jsou vytvořenými solváty alkoholáty. Hydráty se vytvářejí pomocí spojení jedné nebo více molekul vody s jednou z látek, ve které si voda zachovává svůj molekulový stav jako H20, přičemž takové spojení je schopné vytvářet jeden nebo více hydrátů.
„Prolátka nebo „prolék znamená:farmakologicky neaktivní • · • · φ • φφφ formu sloučeniny, která se musí po podání subjektu metabolizovat in vivo, např. pomocí biologických tekutin nebo enzymů, na farmakologicky aktivní formu sloučeniny, aby se dosáhlo požadovaného farmakologického účinku. Prolátky sloučeniny vzorce I se připravují modifikací jedné nebo více funkčních skupin přítomných ve sloučenině vzorce I takovým způsobem, že modifikaci nebo modifikace lze rozštěpit in vivo, aby se uvolnila mateřská sloučenina. Prolátky zahrnují sloučeniny vzorce I, kde se volná hydroxy, amino, thio, karboxylová nebo karbonylová skupina ve sloučenině vzorce I váže na jakoukoli skupinu, kterou lze rozštěpit in vivo, aby se obnovila volná hydroxy, amino, thio, karboxylová nebo karbonylová skupina. Příklady prolátek zahrnují, ale nejsou omezeny na estery (např. deriváty acetátů, dialkylaminoacetátů, formiátů, fosfátů, sulfátů a benzoátů) a karbamáty hydroxylových funkčních skupin (např. N, N-dimethylkarbonyl), estery karboxylových funkčních skupin (např. ethylester, estery morfolino-ethanolu), N-acyl deriváty (např. N-acyl), NMannichovy báze, Schiffovy báze a enaminony amino funkčních skupin, oximy, acetaly, ketaly a enolestery ketonů a funkční skupiny aldehydů ve sloučeninách vzorce I a podobně.
Prolátka se může metabolizovat před absorpcí, během absorpce, po absorpci nebo na specifickém místě. Třebaže pro mnoho sloučenin dochází k metabolismu primárně v játrech, téměř všechny ostatní tkáně a orgány, zvláště plíce jsou schopné uskutečnit rozličné stupně metabolismu. Formy prolátky lze například využít pro zlepšení biologické dostupnosti, pro zlepšení přijatelnosti pro subjekt, například maskováním nebo snížením nepříjemných charakteristik, například hořké chuti nebo dráždivosti gastrointestinálního traktu, pro změnu rozpustnosti, například při intravenosním použití, pro poskytnutí prolongujícího nebo trvalého uvolňování nebo dopravování, pro usnadnění přípravy přípravku nebo zajištění
9
9
9 • 9
9999 9
9 9
9
99 9 • · 9 9 9 • 9 9 9 «
99 9999 • · 9 9 ···· 99 9 dopravy sloučeniny na specifické místo. Mluví-li se zde o sloučenině, myslí se tím také formy prolátky sloučeniny. Prolátky popisují práce: Richard B. Silver: The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academie Press, San Diego, 1992, kapitola 8: „Prodrugs and Drug delivery Systems str. 352-401; Design of Prodrugs, v redakci H. Bundgaarda, Elsevier Science, Amsterdam 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, E. B. Roche (editor), American Pharmaceutical Association, Washington, 1977 a Drug Delivery Systems, R. L. Juliano (editor) , Oxford University Press, Oxford 1980.
„Subjekt znamená savce a jiné živočichy. Savci představují jakéhokoli člena třídy savců, včetně, ale nikoliv omezené na lidi, primáty, například šimpanze a další opice a druhy opic, hospodářská zvířata, např. dobytek, koně, ovce, kozy a vepře; domestikovaná zvířata, například králíky, psy a kočky; laboratorní zvířata včetně hlodavců, například krysy, myši, morčata a podobně. Příklady jiných živočichů než savci zahrnují, ale nejsou omezeny na ptáky a podobně. Výraz „subjekt nevyjadřuje konkrétní věk nebo pohlaví.
„Terapeuticky účinné množství znamená množství sloučeniny, které při aplikaci subjektu pro léčení chorobného stavu dostačuje k tomu, aby takové léčení chorobného stavu ovlivnilo. „Terapeuticky účinné množství se bude měnit v závislosti na sloučenině, stavu nemoci, která se má léčit, na kritičnosti nebo léčené nemoci, na věku a relativním zdraví subjektu, na cestě a formě aplikace, na úsudku příslušného lékařského nebo veterinárního praktika: a na jiných faktorech.
„Chorobný stav znamená jakoukoli nemoc, podmínku, symptom nebo indikaci.
V přihlášce se používají následující zkratky s níže uvedeným významem:
Alk alkylová skupina
Boc N-terc-butoxykarbonyl
m-CPBA kyselina m-chlorperoxybenzoová
DTB di-terc-butyldikarbonát
DMF N, N-dimethylformamid
DMFDMA N, N-dimethylformamid-dimethyl-acetal
DMSO dimethylsulfoxid
L odstupující skupina
Oxon™ peroxymonosulfát draselný
P chránící skupina
TFA kyselina trifluoroctová
THF tetrahydrofuran
Použité názvosloví v přihlášce vychází celkově z počítačového systému AUTONOM v. 4,0, Beilstein Institute, pro vytváření systematického názvosloví IUPAC. Protože by však striktní zachovávání těchto doporučení vedlo k podstatným změnám názvů v důsledku pouhé změny jednoho substituentu, volí se pro sloučeniny názvy tak, aby zachovávaly důslednost názvosloví pro základní strukturu molekuly.
Například sloučenina vzorce I, kde R2, R3, R4, R5 a R6 jsou vodík, R1 je fenylsulfonyl a R7 je piperazinyl se nazve 3benzensulfonyl-7-piperazin-l-yl-lH-indol.
I když se výše uvádí nej širší definice tohoto vynálezu, určitým sloučeninám vzorce I nebo jejich jednotlivým isomerům, racemickým či neracemickým směsím isomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelným solím či solvátům se dává přednost:
• * • · φφφ φ φφφ
ΦΦ φ φ φ φ φ φ φ · • φ Φ·Φ φφφ φφ φ
R1 je -S(0)o-2~A, kde A je aryl nebo heteroaryl. Jiné výhodné sloučeniny jsou ty, kde R1 je přednostně -S(O)0-2-A, kde A je fenyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy, halo a haloalkyl. Další výhodné sloučeniny jsou ty, kde R1 je přednostně -S(O)2-A, kde A je fenyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny Ci-6-alkyl, Ci-g-alkoxy, halo a haloalkyl. Další výhodné sloučeniny jsou ty, kde R1 je přednostně -S-A, kde A je fenyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny Ci_6-alkyl, Ci-6~alkoxy, halo a haloalkyl.
V dalším výhodném provedení je R1 přednostně -S(0)o-2-A, kde A je heteroaryl, R1 je výhodněji -S(O)2 -A, kde A je pyridyl nebo benzothiazolyl.
R2 a R3 jsou výhodně vodík nebo Ci-6-alkyl.
R4 je výhodně vodík.
o 9 10
R je výhodně vodík nebo Ci-io-alkyl a R a R jsou výhodně vodík.
Ve výhodném provedení je R7 piperazinylová skupina obecného vzorce B, kde W je atom dusíku a R5 a R6 jsou vodík.
V dalším výhodné provedení je R5 piperazinylová skupina obecného vzorce B, kde W je atom dusíku a R5 a R6 jsou vodík.
Příklady zvláště výhodných sloučenin nebo jejich jednotlivých isomerů, racemických či neracemických směsí, isomerů nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí či solvátů zahrnuj i:
3-benzensulfonyl-7-piperazin-l-yl-lH-indol,
3-benzensulfonyl-l-methyl-7-piperazin-l-yl-lH-indol,
3-benzensulfonyl-2-methyl-7-piperazin-l-yl-lH-indol,
3- (4-chlorbenzensulfonyl) -2-methyl-7-piperazin-l-yl-lífindol,
3- (4-methoxýbenzensulfonyl) -2-methyl-7-piperazin-l-yl-lífindol,
3-benzensulfonyl-5-piperazin-l-yl-ltf-indol, 7-piperazin-l-yl-3-(pyridin-4-sulfonyl)-lH-indol, 7-piperazin-l-yl-3- (pyridin-2-sulfonyl) -1/f-indol,
1- methyl-7-piperazin-l-yl-3-(pyridin-2-sulfonyl)-lH-indol, 3-benzensulfonyl-7-(4-methyl-piperazin-l-yl) -Itf-indol, 3-benzensulfonyl-l-methyl-5-piperazin-l-yl-lH-indol,
3- (3, 4-dichlorbenzensulfonyl) -7-piperazin-l-yl-líf-indol,
2- (7-piperazin-l-yl-líf-indol-3-sulfonyl) -benzothiazol,
3- (4-fluorbenzensulfonyl)-2-methyl-7-piperazin-l-yl-lHindol,
3- (4-fluorbenzensulfonyl) -7-piperazin-l-yl-líf-indol,
3-benzensulfonyl-7-piperidin-4-yl-líí-indol,
7-piperazin-l-yl-3- (toluen-4-sulfonyl) -ÍJ7-indol,
3- (3, 5-dichlorbenzensulfonyl) -7-piperazin-l-yl-líř-indol,
3- (3-chlorbenzensulfonyl) -7-piperazin-l-yl-líf-indol,
3-(2-chlorbenzensulfonyl)-7-piperazin-l-yl-lH-indol,
7-piperazin-l-yl-3-(2-trifluormethylbenzensulfonyl)-1Hindol,
1-methyl-7-piperazin-l-yl-3-(2-trifluormethylbenzensulfonyl) -líf-indol,
3-(4-fluorbenzensulfonyl)-l-methyl-7-piperazin-l-yl-lHφφ φ
ΦΦ φφ » φ φ φ •φφφφ φ φ φ φ φ ·· φ φφ φ φ · · • · φ φ • φφφφ • φ φ φφ φ indol, l-methyl-7-piperazin-l-yl-3-(pyridin-2-sulfonyl)-ΙΗ-indol, l-methyl-7-piperazin-l-yl-3-(3-trifluormethylbenzensulfonyl)-1 Η-indol,
3- (2-chlorbenzensulfonyl) -l-methyl-7-piperazin-l-yl-lířindol,
3- (3-chlorbenzensulfonyl) -l-methyl-7-piperazin-l-yl-lířindol,
3-benzensulfonyl-l-methyl-7- (4-methylpiperazin-l-yl) -117indol,
3- (2,3-dichlorfenylsulfanyl) -5-piperazin-l-yl-líí-indol,
3- (2,3-dichlorbenzensulfonyl) -5-piperazin-l-yl-líf-indol,
3-(2,3-dichlorbenzensulfonyl)-l-methyl-5-piperazin-l-yl1H-indol, l-methyl-5-piperazin-l-yl-3-(3-trifluormethylbenzensulfonyl) -lH-indol,
5-piperazin-l-yl-3- (4-trifluormethylbenzensulfonyl) -117indol,
3-(4-chlorbenzensulfonyl)-5-piperazin-l-yl-lH-indol,
3- (3, 5-dichlorbenzensulfonyl) -5-piperazin-l-yl-117-indol,
3-(3, 5-dichlorbenzensulfonyl)-l-methyl-5-piperazin-l-yllíf-indol,
3-fenylsulfanyl-5-piperazin-l-yl-lJ7-indol,
3-(2-chlorbenzensulfonyl)-5-piperazin-l-yl-lH-indol,
3- (4-fluorbenzensulfonyl) -5-piperazin-l-yl-lJ7-indol,
3- (4-fluorbenzensulfonyl) -1-methyl-5-piperazin-l-yl-117indol,
3- (2-chlorbenzensulfonyl) -l-methyl-5-piperazin-l-yl-lííindol, ·· ·»
ΦΦ · • · · • φ φ « • · φφφφ φφφ
ΦΦ ·
• · • φ • · · • ΦΦ ΦΦ • 1
ΦΦ φ
3-(3,4-dichlorbenzensulfonyl)-7-(4-methylpiperazin-l-yl)1 Jí-indol,
3-(2-chlorbenzensulfonyl)-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-ÍHindol,
3-(3-chlorbenzensulfonyl)-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-1Hindol,
3-(2, 4-dichlorbenzensulfonyl)-7-(4-methylpiperazin-l-yl) lH-indol,
3-(3,5-dichiorbenzensulfonyl)-7-(4-methylpiperazin-l-yl) 1#-indol,
7-(4-methylpiperazin-l-yl)-3-(2-trifluormethylbenzensulfonyl)-1H-indol a
3-fenylsulfanyl-7-piperazin-l-yl-lH-indol.
Ukázalo se, že sloučeniny vzorce I máji dobrou afinitu k receptoru 5-HT6. Výhodné sloučeniny vykazuji pKi > 8,0.
Sloučenina pKi
3-benzensulfonyl-7-piperazin-l-yl-líf-indol 9, 28
3-benzensulfonyl-2-methyl-7-piperazin-l-yl-lH-indol 9,47
3-(4-chlorbenzensulfonyl)-2-methyl-7-piperazin-l-yl1H-indol, 8, 49
3-(4-methoxybenzensulfonyl)-2-methyl-7-piperazin-lyl-lH-indol, 7, 77
7-piperazin-l-yl-3-(pyridin-4-sulfonyl)-lH-indol 7, 16
3-benzensulfonyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-indol 10, 0
3- (3, 4-dichlorbenzensulfonyl) -7-piperazin-l-yl-lHindol 9, 09
2-(7-piperazin-l-yl-lH-indol-3-sulfonyl)benzothiazol 9, 05
3-(4-fluorbenzensulfonyl)-7-piperazin-l-yl-lH-indol 9, 37
3-benzensulfonyl-7-piperidin-4-yl-lH-indol 9, 47
7-piperazin-l-yl-3-(2-trifluormethylbenzensulfonyl)-lH-indol 9, 45
• · · · · · .
• · · · · · φ • *φφφφ φφφ · φ • · φ φ φ · ·· * ·· φφφφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφφφ • φ φ φφ φ
Sloučenina pKi
3-(4-fluorbenzensulfonyl)-l-methyl-7-piperazin-l-yllif-indol 7, 65
3- (2,3-dichlorfenylsulfanyl) -5-piperazin-l-yl-ltfindol 9, 42
3-benzensulfonyl-l-isopropyl-5-piperazin-l-yl-lH- indol 8, 80
3-(2, 6-dichlorfenylsulfanyl)-5-piperazin-l-yl-lHindol Q 31 f -·-
3-fenyl sul f anyl-7-piperazin-l-yl-líí-indol 8,20
6-piperazin-l-yl-3-(pyridin-2-sulfonyl)-1H-indol 8,09
3-(3-chlorbenzylsulfonyl)-l-methyl-5-piperazin-l-yllíř-indol 9, 36
l-methyl-5-piperazin-l-yl-3- (pyridin-2-sulfonyl) -lífindol 7, 64
3- (3-chlorbenzylsulfonyl) -7-piperidin-l-yl-líí-indol 9, 11
3-(4-fluorbenzylsulfonyl)-7-(l-methylpiperidin-4yl) -líí-indol 7,80
3- (3,4-dichlorbenzensulfonyl) -5-piperazin-l-yl-lířindol 9, 40
Sloučeniny předloženého vynálezu lze připravovat způsoby znázorněnými v ilustrativních syntetických reakčních schématech, které jsou ukázány a popsány níže.
Výchozí látky a reakční činidla použitá pro přípravu těchto sloučenin jsou obecně buď dostupné od komerčních dodavatelů, například Aldrich Chemical Co., nebo se připraví způsoby známými odborníkům v technice sledováním postupů zveřejněných v literatuře, například Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York, 1991, sv. 1-15; Rodď s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, sv. 1-5 a dodatky; a Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, sv. 1-40. Následující syntetická reakční schémata jsou pouze ilustrací některých způsobů, pomocí kterých lze sloučeniny předloženého vynálezu syntetizovat, a lze provést rozličné modifikace těchto syntetických reakčních schémat a budou inspirovat odborníka v technice, který se seznámí s objevem obsaženým v této
4· ·· • 4
4 4 • 4 4 44 4444 přihlášce.
Výchozí látky a meziprodukty schémat syntetických reakcí lze izolovat a čistit, je-li to žádoucí, použitím obvyklých technik zahrnujících, ale nikoli omezených na filtraci, destilaci, krystalizaci, chromatografii apod. Takové látky lze charakterizovat obvyklými způsoby, včetně fyzikálních konstant a spektrálních dat.
Pokud se nespecifikuje něco opačného, probíhají zde popisované reakce za atmosférického tlaku a teploty v rozmezí od asi -78 °C do asi 150 °C, výhodněji od asi 0 °C do asi 125 °C a nejvýhodněji a nejpohodlněji při laboratorní (nebo okolní) teplotě, např. asi 20 °C.
Schéma A
Schéma A popisuje způsob přípravy piperazinylových indolů.
O-nitrotolueny substituované chráněnou piperazinylovou skupinou na fenylovém kruhu lze konvertovat na 2-nesubstituované indoly (4a, R2 a R3 = Η, P je chránící skupina) cestou syntézy Leimgruber-Batcho, jak se popisuje v Organic Synthesis • · ···· ·· · ···· • ··*···· · φ 9 9 · 999 ^ 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9999 9 9 9
Collective Volume 7, str. 34 a v Hetorocycles, 1984, 22, str. 195. O-nitrotolueny (2) se kondenzují s dimethyl- nebo diethyl-acetalem N, N-dimethylformamidu, terc-butoxy-bis(dimethylamino)methanem a podobně ve vhodném rozpouštědle, například DMF, volitelně v přítomnosti přidaného aminu, například pyrrolidinu, za poskytnutí dialkylaminonitrostyrenu (3) . Redukce nitrostyrenu na indol (4a, R2 a R3 = H) lze provést řadou způsobů, například katalytickou hydrogenaci, přenosovou hydrogenaci nebo chemickými redukčními činidly, jako jsou chlorid titanitý, kovové železo nebo kovový zinek.
Nitrotoluenové prekurzory v poloze 1 chráněného 4piperazinylu pro indolovou syntézu Leimgruber-Batcho lze připravit nukleofilním nahrazením nitrobenzenu odstupující skupinou, například skupinou halo nebo trifluormethansulfonyloxy s vhodným piperazinem chráněným v poloze 1 obecného vzorce (a), kde P je chránící skupina, jak se popisuje v Synthesis, 1990, str. 1145 pro nahrazení 2trifluormethansulfonyloxy-nitrobenzenu 1-benzylpiperazinem.
Další vhodné chránící skupiny zahrnují N-terc-butoxykarbonyl (Boc), karbobenzyloxy (Cbz), karbethoxy, acetyl, benzoyl a formyl skupiny.
Nebo lze ve výměnné reakci použít piperazin, jak se popisuje v J. Med. Chem., 1999, 42, str. 4794 pro přípravu 1(2-nitrofenyl)piperazinu a vzniklý nitrofenyl-piperazin lze chránit obvyklými způsoby, například pomocí reakce s di-tercbutyldikarbonátem za poskytnutí Boc derivátu.
φφ * ·· φφ φφ · • φ φ φφφφ φ · · • ΦΦΦ φφ φ Φ··· • φφφφ· φφφ φφφ φφφφφ φφφ φφφ φ φ · φ* φ φφφφφφ φφ «
Piperazinyl-indoly nebo piperidinyl-indoly lze také připravit pomocí Bartoliho indolové syntézy, která se popisuje v Tetrahedron Letter, 1989, 30, 2129. Vhodně chráněné 2piperazinyl- nebo 2-piperidinyl-nitrobenzeny reagují s vinylovým Grignardovým činidlem v THF za poskytnutí indolu (4b) v jednom kroku. Touto cestou lze připravit 2-alkyl substituované indoly, které nejsou dostupné prostřednictvím syntézy Leimgruber-Batcho.
Piperazinyl-indoly lze také připravit z odpovídajícího aminoindolu pomocí reakce aminoskupiny s bis-chlorethylaminem nebo jeho vhodně chráněným derivátem, jak je dobře známé v technice. Příprava 7-(1-piperazinyl)indolu reakcí 7aminoindolu s bis-chlorethylaminem se například popisuje v patentu WO 94/15919.
Piperazinyl-indoly lze také připravit z o-nitrofenylacetonitrilů, jak se popisuje pro přípravu 7-(4-karbethoxypiperazin-l-yl)indolu v UK patentové přihlášce GB 2097790.
Piperazinyl-indoly lze také připravit z odpovídajícího bromindolu pomocí palladiem katalyzované kondenzační reakce s vhodně chráněným piperazinem, například Boc-piperazinem (Buchwaldova reakce).
• · · • · • ·
Piperidinyl-indoly lze připravit pomocí konverze vhodně chráněného haloindolu na lithiový derivát s následující kondenzací vhodně chráněným 4-piperidonem a následnou dehydratací a redukcí olefinu.
Schéma B
Schéma B popisuje způsoby přípravy sloučenin vzorce I, kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a A jsou stejné, jak se definovaly výše.
• · • · · • · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · « · · • ·♦····· · · • · · · · · •· · ·· ····
3-Aryl- nebo 3-heteroaryl-sulfanylindoly obecného vzorce (5) , kde P je chránící skupina a W je -CH- nebo N, se připravily reakcí sodné soli indolu s diaryl- nebo diheteroaryldisulfidem, jak se popisuje v Synthesis, 1988, str. 480. Diaryl- nebo diheteroaryldisulfidy jsou komerčně dostupné nebo je lze snadno připravit oxidací odpovídajících aryl- nebo heteroarylthiolů prostředky dobře známými odborníkům v technice.
Odstraněním chránící skupiny (P) z piperazinu nebo piperidinu obecného vzorce (5) za standardních podmínek lze získat sloučeniny vzorce (12).
Oxidace aryl- nebo heteroarylsulfanylové skupiny na arylnebo heteroarylsulfonylovou skupinu lze provést s vhodným oxidačním činidlem, například peroxymonosulfátem draselným (Oxon™) , kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou, kyselinou peroxyoctovou, peroxidem vodíku, ozonem a podobně. Ocení se, že některá z těchto oxidačních činidel oxidují piperazinylový dusík také na N-oxid. V těchto případech lze zpětnou redukci N-oxidu na mateřský piperazin obecného vzorce (6) provést s vhodným redukčním činidlem, například vodíkem (katalytickou hydrogenací), trifenylfosfinem a podobně.
Odstranění chránící skupiny (P) z piperazinu nebo piperidinu obecného vzorce (6) se provede za standardních podmínek, např. odštěpením Boc skupiny pomocí reakce se silnou kyselinou, například trifluoroctovou, ve vhodném rozpouštědle, jako jsou dichlormethan nebo kyselina chlorovodíková ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, ethanolu nebo ethylacetátu, za poskytnutí sloučenin obecného vzorce (7).
Deriváty obecného vzorce (8) substituované v poloze 1, kde Alk je alkylová skupina, se připravily pomocí alkylace sodné • · • · · • · · · · • · · • ···· soli mateřského indolu obecného vzorce (6) s vhodným alkylačnim činidlem, jako je alkylhalogenid nebo alkylsulfonát ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu nebo DMF, za poskytnutí sloučenin obecného vzorce (9).
Spojením sloučenin obecného vzorce (7) nebo (9) s karboxylaldehydem za redukčních podmínek aminace lze získat sloučeniny (10) nebo (11), kde R8 je skupina Ci-io-alkyl.
Schéma C
Schéma C popisuje alternativní způsob přípravy sloučeniny vzorce I, kde R1 je -SO2-A, R8 je Ci-i0-alkyl, R2, R3, R4, R5, R6 jsou vodík a A je stejné, jak se definovalo výše.
Nitrobenzeny vzorce 14 lze připravit z nitrobenzenů vzorce 13 s derivátem halomethanu, například s halomethansulfonylbenzenem, halómethansulfinylbenzenem nebo halomethansulfanylbenzenem v přítomnosti silné báze, například terc-butoxidu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu lithného nebo natriummethoxidu, ve vhodném rozpouštědle, například THF. Nukleofilní nahrazení odstupující skupiny L, jakou je halo skupina, v nitrobenzenu vzorce 14 skupinou 1-alkylpiperazin může poskytnout nitrobenzenovou sloučeninu vzorce 15. Redukce nitroskupiny rozličnými způsoby dobře známými v technice, jako je katalytická hydrogenace, výhodně v přítomnosti Pearlmanova katalyzátoru (hydroxid palladnatý) ve vhodném rozpouštědle, například THF, může poskytnout amin vzorce 16. Adice ortoesteru obecného vzorce R2C(OR)3z kde R je alkylová skupina a R2 je vodík nebo alkyl, v přítomnosti kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové, s následnou krystalizací lze získat indol vzorce 18, kde R2 je vodík nebo alkyl.
Sloučeniny vynálezu mají selektivní afinitu k receptoru 5HT6 a díky tomu lze očekávat, že budou prospěšné pro léčení určitých poruch CNS, například Parkinsonovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, úzkosti, deprese, maniodeprese, psychózy, epilepsie, obsesně-kompulzivních potíží, migrény, Alzheimerovy nemoci (posílení poznávací paměti), poruchy spánku, poruchy s přijímáním potravy, jako je anorexie a bulimie, záchvaty paniky, deficit . pozornosti spojený s hyperaktivitou (ADHD), potíže s deficitem pozornosti (ADD), abstinenčních příznaků při drogové závislosti například na kokainu, alkoholu, nikotinu a benzodiazepinech, schizofrenie a také potíží spojených s míšním traumatem a/nebo poranění hlavy, například hydrocefalus. Od takových sloučenin lze očekávat, že budou prospěšné také pro léčení určitých GI (gastrointestinálních) poruch, například funkční poruchy střeva nebo syndromu podráždění střeva (IBS), jakož i pro léčení obezity.
Farmakologie sloučenin vynálezu se určila způsoby známými v technice. Techniky in vitro pro určení afinit testovaných • · • ·· « · · « · · · ···· · · 9 9 9 9 9 • ····· ♦ * · 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 99 9999 99 9 sloučenin k 5-HT6 receptoru na vazbách radioaktivního ligandu a funkční zkoušky se popisují v příkladě 15.
Předložený vynález zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující alespoň jednu sloučeninu předloženého vynálezu nebo její jednotlivý isomer, racemickou nebo neracemickou směs isomerů nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl či solvát, společně s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem a volitelně jinými terapeutickými a/nebo profyiaktickými složkami.
Sloučeniny předloženého vynálezu lze obecně aplikovat v terapeuticky aktivním množství pomocí jakéhokoli přijatelného způsobu pro aplikaci činidel, který je podobně užitečný. Vhodné denní dávky se typicky pohybují od 1 do 500 mg, výhodně od 1 do 100 mg a nejvýhodněji od 1 do 30 mg, v závislosti na řadě faktorů, například kritičnosti nemoci, která se má léčit, věku a relativní zdravotní kondici subjektu, účinku použité sloučeniny, cestě podávání, indikaci, ve vztahu ke které se podávání směřuje a na zkušenosti praktického zdravotníka a na tom, čemu on dává přednost. Odborník v technice léčení takových nemocí bude schopný, bez přílišného experimentování a při spoléhání se na osobní znalosti a popis v této přihlášce, zjistit terapeuticky účinné množství sloučenin předloženého vynálezu pro danou nemoc.
Sloučeniny předloženého vynálezu budou obecně aplikovány jako farmaceutické přípravky zahrnující vhodné formy podávání pro orální (včetně bukálního a sublinguálního), rektální, nasální, topické, pulmonární, vaginální nebo parenterální (včetně podávání intramuskulárního, intraarteriálního, intratekálního, subkutánního a intravenózního) nebo ve formě vhodné pro aplikaci pomocí inhalace nebo insuflace. Obecně výhodným způsobem aplikace je orální podávání s použitím
9 • 9 9 9 ···· ♦· 9 9999 9 9 9999 9*9 9 9 9 9 999 • · · · · 9 999 ·· · 99 9999 99 * vyhovujícího denního dávkovacího režimu, který lze nastavit podle stupně potíží.
Sloučenina nebo sloučeniny předloženého vynálezu, společně s jedním nebo více pomocnými látkami, nosiči nebo ředidly, lze umístnit do formy farmaceutických kompozic a jednotkových dávek. Farmaceutické kompozice a jednotkové dávkové formy mohou obsahovat obvyklé složky v obvyklých proporcích, s dalšími aktivními sloučeninami či základy nebo bez nich a jednotkové dávkové formy mohou obsahovat jakékoli účinné množství aktivní složky souměřitelné s tím, aby se využilo zamýšleného rozsahu denní dávky. Farmaceutické kompozice lze použít jako pevné látky, například tablety, plněné tobolky, polotuhé látky, prášky, přípravky s trvalým uvolňováním aktivní látky nebo jako kapaliny, například roztoky, suspenze, emulze, elixíry, případné plněné tobolky pro orální použití; nebo ve formě čípků pro rektální nebo vaginální aplikaci; nebo ve formě sterilních injekčních roztoků pro parenterální použití. Přípravky obsahující kolem jednoho (1) miligramu aktivní složky nebo šířeji asi 0,01 až asi sto (100) miligramů na tabletu patří mezi vhodné reprezentativní formy dávkových jednotek.
Sloučeniny předloženého vynálezu lze připravovat v širokém rozpětí orálních aplikačních dávkových forem. Farmaceutické kompozice a dávkové formy mohou jako aktivní složku obsahovat sloučeninu nebo sloučeniny předloženého vynálezu nebo její či jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo soli. Farmaceuticky přijatelné nosiče mohou být buď pevné látky nebo kapaliny. Přípravky pevných látkových forem zahrnují prášky, tablety, pilulky, tobolky, oplatky, čípky nebo rozptýlitelné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou také působit jako ředidla, příchutě, solubilizační činidla, maziva, suspenzační činidla, pojivá, konzervační přípravky, • Φ φφ φφ φ • * · φ φ φ • φ φφφφ • · ·Φ φφφφφ • φ φφφ • Φ φφφφ φφ φ činidla pro desintegraci tablet nebo látky tvořící pouzdro tobolek. V práškových formách nosič obecně představuje jemně rozemletou pevnou látku ve formě směsi s jemně rozemletou aktivní složkou. V tabletách se aktivní složka obecně míchá s nosičem, který má potřebnou pojivovou schopnost ve vhodných proporcích a stlačuje se na požadovanou velikost a tvar. Prášky a tablety výhodně obsahují od asi jednoho (1) do asi sedmdesáti (70) procent aktivní sloučeniny. Vhodné nosiče zahrnují, ale nejsou omezeny na uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktosu, pektin, dextrin, škrob, želatinu, tragant, methylcelulosu, natriumkarboxymethylcelulosu, vosky s nízkým bodem tání, kakaové máslo a podobně. Výraz „příprava se zamýšlí tak, aby zahrnoval formulaci aktivní sloučeniny s látkou tvořící pouzdro tobolek jako nosičem poskytující tobolku, ve které je aktivní složka, ať už s nosiči nebo bez nich, obklopena nosičem, který je s ní sdružený. Podobně se zahrnují oplatky nebo pastilky. Tablety, prášky, tobolky, pilulky, oplatky a pastilky mohou být pevnými látkovými formami vhodnými pro perorální aplikaci.
Další formy vhodné pro perorální aplikaci zahrnují přípravky v kapalné formě včetně emulzí, sirupů, elixírů, vodných roztoků, vodných suspenzí nebo přípravky ve formě pevných látek, které se mají převést těsně před použitím na kapalné přípravky. Emulze lze připravovat v roztocích, například ve vodných roztocích propylenglykolu nebo mohou obsahovat emulgační činidla, například lecitin, monooleát sorbitanu nebo arabskou gumu. Vodné roztoky lze připravit rozpuštěním aktivní sloučeniny ve vodě s přídavkem vhodných barviv, příchutí, stabilizujících a zahušťujících činidel. Vodné suspenze lze připravit dispergováním jemně rozemleté aktivní sloučeniny ve vodě s viskózní látkou, jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulosa, natriumkarboxy-methylcelulosa a jiné dobře známé suspenzační • · · • ·
·· ♦ • · · • · * · • · ··· činidla. Přípravky pevných látkových forem zahrnují roztoky, suspenze a emulze a mohou obsahovat navíc k aktivní složce barviva, příchutě, stabilizační činidla, tlumící látky, umělá nebo přírodní sladidla, dispergační zahušťuj ící solubilizační činidla a podobně.
Sloučeniny předloženého vynálezu lze formulovat pro parenterální aplikaci (např. pomocí injekce, například jako jednorázová injekce nebo jako kontinuální infúze) a mohou být přítomné v jednotkových dávkových formách v ampulích, předem naplněných injekčních stříkačkách, infuzích s malým objemem nebo v multidávkových kontejnerech s přídavkem konzervačního činidla. Kompozice mohou mít formy jako suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných vehiklech, např. roztoky ve vodném polyethylenglykolu. Příklady olejových nebo nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo vehiklů zahrnují propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje (např. olivový olej) a injektovatelné organické estery (např. ethyl-oleát) a mohou obsahovat formulační činidla, například konzervační, smáčecí, emulgační nebo suspenzační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Nebo může být aktivní složka ve formě prášku, získaného aseptickou izolací sterilní pevné látky nebo pomocí lyofilizace z roztoku pro přípravu před použitím s vhodným vehiklem, například sterilní vodou bez pyrogenu.
Sloučeniny předloženého vynálezu lze formulovat pro topickou aplikaci do pokožky jako masti, krémy nebo pleťové vody nebo jako transdermální náplast. Krémy a masti lze například formulovat s vodným nebo olejovým základem s přídavkem vhodného zahušťovacího a/nebo gelotvorného činidla. Pleťové vody lze formulovat s vodným nebo olejovým základem a budou obecně také obsahovat jedno nebo více emulgačních činidel, stabilizačních činidel, dispergačních činidel, suspenzačních činidel, zahušťovacích činidel nebo ·· 0 • 0 · · • · · 0 0
0 0000 · 0
0 0 0
barviv. Přípravky vhodné pro topickou aplikaci v ústní dutině zahrnují bonbóny obsahující aktivní činidla v příchuťovém základu, obvykle v sacharose, arabské gumě nebo tragantu; pastilky obsahující aktivní složku v inertním základě, jako je želatina nebo glycerin či sacharosa a arabská guma; a přípravky na vyplachování ústní dutiny obsahující aktivní složku ve vhodném kapalném nosiči.
Sloučeniny předloženého vynálezu lze formulovat pro aplikaci ve formě čípků. Nejdříve se roztaví vosk s nízkým bodem tání, například směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, a aktivní složka se homogenně disperguje, například pomocí míchání. Roztavená homogenní směs se potom nalije do formiček s obvyklou velikostí a nechá se zchladnout a ztuhnout.
Sloučeniny předloženého vynálezu lze formulovat pro vaginální aplikaci. Pro vhodné použití jsou v technice známé takové nosiče jako pesary, tampony, krémy, gely, pasty, pěny nebo spreje, které se navíc přidávají k aktivní složce.
Sloučeniny předloženého vynálezu lze formulovat pro nosní aplikaci. Roztoky nebo suspenze se aplikují přímo do nosních dírek pomocí obvyklých prostředků, například kapátkem, pipetkou nebo sprejem. Přípravky lze poskytovat v jedné nebo násobné dávkové formě. V posledně jmenovaném případě kapátek nebo pipetek toho lze dosáhnout tím, že se pacientovi aplikuje vhodný, předem stanovený objem roztoku nebo suspenze. V případě spreje lze aplikace dosahovat například prostřednictvím měřící rozprašovací pumpy.
Sloučeniny předloženého vynálezu lze formulovat pro aplikaci ve formě aerosolu, zvláště do dýchacího traktu a včetně intranasální aplikace. Sloučenina bude mít obecně malou
9 • 9 9
9999
9 9
9999
9999 velikost částic, například v řádu pěti (5) mikronů nebo menší. Takovou velikost částic lze získat prostředky známými v technice, například pomocí mikronizace. Aktivní složka se dodává v tlakových obalech s vhodnou hnací látkou, takovou jako jsou chlorofluorové uhlovodíky (CFC) , například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan nebo dichlortetrafluorethan, či oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. Aerosol může příhodně také obsahovat povrchově aktivní látku, například lecitin. Dávku léčivé látky lze řídit pomocí měřícího ventilu. Nebo mohou být aktivní složky poskytovány ve formě suchého prášku, například směs prášku sloučeniny ve vhodném práškovém základě, jako je laktosa, škrob, deriváty škrobu, například hydroxypropylmethylcelulosa a polyvinylpyrrolidon (PVP). Práškový nosič vytvoří v nosní dutině gel. Prášková kompozice může být přítomna v jednotkové dávce, například v kapslích nebo nábojích z například želatiny nebo v bublinovém balení, z kterého se může prášek aplikovat pomocí inhalačního přístroje.
Když je žádoucí, lze přípravky připravovat s enterickými potahy přizpůsobenými pro aplikaci za trvalého nebo řízeného uvolňování aktivní složky. Sloučeniny předloženého vynálezu lze například formulovat pro transdermální nebo subkutánní uvolňovací zařízení. Tyto uvolňovací systémy jsou výhodné, když trvalé uvolňování sloučeniny je potřebné a když je rozhodující vyhovět pacientovi v léčebném režimu. Sloučeniny v transdermálních aplikačních systémech jsou často vloženy do nosné pevné látky, která se přilepí na kůži. Předmětná sloučenina se může také kombinovat s činidlem urychlujícím penetraci, např. azonem (l-dodecylazacykloheptan-2-on). Systémy s trvalým uvolňováním se subkutánně vkládají do podkožní vrstvy pomocí chirurgického zákroku nebo injekčně. Subdermální implantáty opouzdřují sloučeninu v lipidové rozpustné membráně, např, silikonové gumě nebo v biologicky • φ ·· · • · φ • φ φ · • φ φφ·· ·· ♦ • · ♦ • φφφ φ φφφφ φφφ
Φ· · odbouratelných polymerech, např. kyselině polymléčné.
Farmaceutické přípravky jsou výhodně v jednotkových dávkových formách. V takových formách se přípravek dále dělí na jednotkové dávky obsahující přiměřená množství aktivní složky. Forma jednotkové dávky může být baleným přípravkem, přičemž balení obsahuje oddělená množství přípravku, například balené tablety, tobolky a prášky ve vialkách nebo ampulích. Formou jednotkové dávky mohou být také samotné tobolky, tablety, oplatky nebo bonbóny nebo to může být vhodný počet kterékoli z těchto forem v balené formě.
Další vhodné farmaceutické nosiče a jejich přípravky jsou popsány v Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, redakce E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. vydání, Easton, Pennsylvánie. Reprezentativní farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu předloženého vynálezu se popisují v příkladech 8 až 14.
Příklady provedeni vynálezu
Následující preparáty a příklady se předkládají, aby umožnily odborníkům v technice jasněji porozumět a praktikovat předložený vynález. Neměly by se chápat tak, že omezují rámec vynálezu, ale pouze jako jeho ilustrace a reprezentativní ukázka.
Preparát 1 terc-butylester kyseliny 4- (líf-indol-7-yl) -piperazin-l-karboxylové • 9 9
9 • · · • ·99· ·· ·· • · · · · · 9 • · · 9 9 · 9 • · 9 9 9 9 9999 • 9 9 9 9 9 ·· ·99· 99 9
Krok 1:
3-methyl-2-nitrofenylester kyseliny trifluormethansulfonové
Roztok 3-methyl-2-nitrofenolu (15,3 g, 100 mmol) v 200 mL dichlormethanu a 42 mL triethylaminu se chladil na -30 °C a pomalu se přidával anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (21 mL, 125 mmol) . Po 15 minutách se směs promyla nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a solankou, sušila se a odpařila na tmavý olej. Kolonová chromatografíe na silikagelu (10 % ethyl-acetátu v hexanu) poskytla 26,7 g 3-methyl-2nitrofenylesteru kyseliny trifluormethansulfonové jako bezbarvý olej.
Krok 2:
terc-butylester kyseliny 4-(3-methyl-2-nitrofenyl)-piperazin1-karboxylové ·· · 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 999 9 9 9 9 · 9 ·
9 9999 999 9999 999
9 9 9 9 9 9 9 9 ·· 9 99 9999 9 9 9
·
3-methyl-2-nitrofenylester kyseliny trifluormethansulfonové (26,7 g, 93,6 mmol), 1-terc-butoxykarbonyl-piperazin (17 g, 91,3 mmol) a triethylamin (14 mL, 100 mmol) v 250 mL acetonitrilu se zahřívaly k varu po dobu 25 hodin. Směs se zahustila ve vakuu, zředila se vodou a extrahovala etherem. Etherový roztok se promyl vodným roztokem hydroxidu amonného a solankou, sušil se a odpařil. Čistění pomocí chromatografie na silikagelu (10 % ethyl-acetatu v hexanu) poskytlo 11 g tercbutylesteru kyseliny 4-(3-methyl-2-nitrofenyl)-piperazin-1karboxylové jako zlatožlutou pevnou látku, bod tání 101-102 °C.
Krok 3:
terc-butylester kyseliny 4-(lH-indol-7-yl)-piperazin-1karboxylové
Roztok terc-butylesteru kyseliny 4-(3-methyl-2-nitrofenyl)-piperazin-l-karboxylové (10 g, 31 mmol), dimethyl• φ · ·· φ* ·· φ • φ φ φφφφ φ · · • ·φ ♦ φφ φ ΦΦΦ· • · φφφφ φφφ φφφφ ··· • · φ » φ φ φφ» • · φ φφ φφ φφ ·· · acetalu 27, 27-dimethylformamidu (13,2 mL, 100 mmol) a pyrrolidinu (4 mL, 50 mmol) v 45 mL DMF se zahříval k varu po dobu 20 hodin. Směs se zahustila ve vakuu a zbytek se roztřepal mezi ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se vysušila a odpařila. Zbytek se hydrogenoval v 200 mL THF obsahujícího 2,5 g 10 % Pd na uhlíku při 50 psi (1 psi = 6,895 kPa) po dobu šesti hodin. Směs se filtrovala, zahustila ve vakuu a rozdělila mezi ethylacetát a vodnou HCI. Ethyl-acetátový roztok se promyl solankou, sušil a odpařil. Chromatografie na silikagelu (10 % ethyl-acetatu v hexanu) poskytla 2,5 g terc-butylesteru kyseliny 4- (líT-indol-7-yl) -piperazin-l-karboxylové (19) jako bílou pevnou látku, bod tání 150-151 °C.
Preparát 2 terc-butylester kyseliny 4-(lH-indol-5-yl)-piperazin-l-karboxylové
Krok 1:
terc-butylester kyseliny 4-(3-methyl-4-nitrofenyl)-piperazinl-karboxylové
0 0 • 0
0 • 0 0 • 0 0 0
0 0000 • 00
0 0 0 0 ♦ 0 0 0 • · 0 0 0 0
0 0
0
Směs 5-fluor-2-nitrotoluenu (2 mL, 16,4 mmol), 1-tercbutoxykarbonyl-piperazinu (3,35 g 18 mmol) a uhličitanu draselného (2,76 g, 20 mmol) v 7 mL DMSO se míchala a zahřívala na 100 °C po dobu dvou hodin. Přidala se voda (40 mL) a hexan (30 mL) a světložlutá sraženina se shromáždila, promyla vodou a hexanem a sušila ve vakuu za poskytnutí 4,9 g terc-butylesteru kyseliny 4-(3-methyl-4-nitrofenyl)-piperazinl-karboxylové, bod tání 145-146 °C.
Krok 2:
terc-butylester kyseliny 4-(líř-indol-5-yl)-piperazin-lkarboxylové
Roztok terc-butylesteru kyseliny 4-(3-methyl-4-nitrofenyl)-piperazin-l-karboxylové (4,3 g, 13,5 mmol), dimethylacetalu N, N-dimethylformamidu (2,12 mL, 16 mmol) a pyrrolidinu (1,3 mL, 16 mmol) v 15 mL DMF se zahříval na 110 °C po dobu tří hodin. Přidal se další dimethylacetal N, N-dimethylformamidu (0,7 mL, 5 mmol) a pyrrolidin (0,42 mL, 5 mmol) a zahřívání na 110 °C pokračovalo 15 hodin. Směs se zahustila ve vakuu, převedla se do 50 mL ethanolu a pomalu se přidávala do horkého (těsně pod bodem varu) roztoku 50 mL ethanolu obsahujícího 2 mL vody a 1 g 10 % Pd na uhlíku a amoniumformiát (4,4 g, 70 mmol) . Po ukončení přidávání se směs zahřívala k varu po dobu • ft ·
- ·* ·· ♦·· · · · · ftftft • · · · · · · ftftftft • · ···· · ♦ ft ftftftft ftftft ··· ftftft ftftft *· · ······ ftft ft minut. Směs se filtrovala, zahustila ve vakuu a roztřepala se mezi ether a vodný roztok uhličitanu sodného. Etherová vrstva se promyla vodou, solankou, sušila se (síran hořečnatý) a odpařila. Chromatografie na silikagelu (20 % ethyl-acetátu v hexanu) poskytla 3 g terc-butylesteru kyseliny 4-(líř-indol5-yl)-piperazin-l-karboxylové (20) jako hustý olej.
Alternativní cesta pro preparát terc-butylester kyseliny
4-(ltf-indol-5-yl)-piperazin-l-karboxylové (20)
Směs 5-brom-l-triisopropylsilanyl-líT-indolu (9 g, 25,5 mmol), 1-terc-butoxykarbonyl-piperazinu (5 g, 27 mmol) palladiumacetátu (0,3 g, 1,3 mmol), tri-terc-butyl-fosfinu (0,2 63 g, 1,3 mmol) a terc-butoxidu sodného (3,65 g, 3 8 mmol) v 75 mL xylenu se zahřívala na 110 °C po dobu dvou hodin. Reakční směs se zředila 200 mL 50 % ethyletheru v hexanu a směs se filtrovala přes vrstvu silikagelu. Použilo se dostatečné množství 10 % ethyl-acetátu v hexanu, aby se eluoval terc-butylester kyseliny 4-(l-triisopropylsilanyl-lHindol-5-yl)-piperazin-l-karboxylové (11,7 g) , který se získal jako světle hnědý těžký sirup pomocí zahuštění eluatu za sníženého tlaku.
K roztoku terc-butylester kyseliny 4-(1-triisopropylsilanyl-líř-indol-5-yl) -piperazin-l-karboxylové (11,7 g, 25 mmol) v 150 mL THF se přidalo 26 mL 1,0 M tetrabutylamoniumfluoridu v THF. Po dvou hodinách při laboratorní *
0 0
0 0 0
0 000
0 0
0
0 0 0 0 0 0000 0 0 «0 0
0 0 ·
0 0
0 0 0 0 • 0 0 <000 teplotě se roztok zahustil za sníženého tlaku a zbytek se rozdělil mezi 100 mL ethyletheru a 20 mL nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného. Organická fáze se promyla 20 mL vody, 10 mL nasyceného roztoku chloridu sodného, sušila se (síran hořečnatý) a zahustila se za sníženého tlaku. Zbytek se podrobil kolonové chromatografií na silikagelu s použitím 20 % ethyl-acetátu v hexanu jako eluentu za poskytnutí 7 g tercbutylesteru kyseliny 4-(líř-indol-5-yl)-piperazin-l-karboxylové (20) .
Preparát 3 terc-butylester kyseliny
4-(2-methyl-IH-indol-7-yl)-piperazin-l-karboxylové
CH3
HjC^^MgBr
THF
Isopropenyl-magnesiumbromid (234 mL 0,5 M roztoku v THF, 117 mmol) se pomalu přidával do roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-(4-nitrofenyl)-piperazin-l-karboxylové (12 g, 39 mmol) v 200 mL THF ochlazeném na -40 °C a výsledná směs se míchala při -40 °C po dobu dvaceti minut. Přidal se nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl vodou a solankou, sušil (síran sodný) a odpařil se. Chromatografie na silikagelu (20 % ethylacetát v hexanu) poskytla 4,8 g terc-butylesteru kyseliny 4- (2-methyl-líř-indol-7-yl) -piperazin-l-karboxylové (21) jako olej, hmotová spektr., M+ 315.
Preparát 4 terc-butylester kyseliny 4-(lH-indol-7-yl)-piperidin-l-karboxylové
Krok 1:
terc-butylester kyseliny 4-hydroxy-4-(lH-indol-7-yl)piperidin-l-karboxylové
K roztoku 7-bromindolu (400 mg, 2,04 mmol) v THF (20 mL) v argonové atmosféře a ochlazeném na -78 °C se po kapkách přidalo n-butyllithium (3,1 mL, 2,0 M, 6,1 mmol). Reakční směs se míchala při -78 °C po dobu 15 minut, potom se ohřála na 5 °C a udržovala se při této teplotě 30 minut. Reakční směs se ochladila zpátky na -78 °C a po kapkách se přidal tercbutylester kyseliny 4-oxo-piperidin7l-karboxylové (813 mg, 4,08 mmol) v THF (5 mL) . Reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu a míchala se jednu hodinu. Reakce se zalila vodou (15 mL) a extrahovala se EtOAc (3 x 20 mL) . Spojené acetátové vrstvy se promyly solankou, sušily nad MgSO4 a filtrovaly. Filtrát se zahustil ve vakuu a chromatografoval na křemíku s elučním činidlem 20 % acetonu v hexanech za poskytnutí terc-butylesteru kyseliny 4-hydroxy-4- (líř-indol-7yl)-piperidin-l-karboxylové jako bílé pěny (520 mg).
• ·· .··..·· ·· · : · · · ·· : ·.· • ······. j · · ··· • · · ·;.··?····
......... ·..· :
Krok 2:
terc-butylester kyseliny 4-(líf-indol-7-yl)-3, 6-dihydro-2ífpyridin-1-karboxylové
K roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-hydroxy-4-(ltf-indol7-yl)-piperidin-l-karboxylové (117 mg, 0,37 mmol) v pyridinu (5 mL) se přidal POCl3 (70 pL, 0,74 mmol) v jediné dávce. Reakční směs se 24 hodin míchala, zalila pomalým přídavkem vody (10 mL) a extrahovala EtOAc (3 x 10 mL). Spojené acetátové vrstvy se promyly solanku, sušily (MgSO4) a zahustily za poskytnutí terc-butylester kyseliny 4-(líř-indol-7-yl)-3,6dihydro-2H-pyridin-l-karboxylové jako světle žlutého oleje (100 mg) .
Krok 3:
terc-butylester kyseliny 4-(lH-indol-7-yl)-piperidin-1-
Q O
··
K roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-(líř-indol-7-yl)-3, 6dihydro-2íf-pyridin-l-karboxylové (100 mg) v EtOH (20 mL) se přidalo 10 % Pd na uhlíku (20 mg) . Reakční směs se vložila do Parrovy třepačky při tlaku vodíku 55 psi (1 psi = 6, 895 kPa) na dobu 24 hodin. Reakční směs se filtrovala přes Celíte™ a zahustila se za poskytnutí terc-butylesteru kyseliny 4-(lJYindol-7-yl)-piperidin-l-karhoxylové (22) jako čirého oleje (78 mg) .
Příklad 1
3-benzensulfonyl-7-piperazin-l-yl-líí-indol
Krok 1:
terc-butylester kyseliny 4-(3-fenylsulfanyl-lH-indol-7-yl)piperazin-l-karboxylové
Do ledem chlazeného roztoku 2,3 g (7,6 mmol) terč44 butylesteru kyseliny 4-(ltf-indol-7-yl)-piperazin-l-karboxylové (19) v 20 mL DMF připraveného, jak se popisuje pro preparát 1, se přidal natriumhydrid (0,4 g 60 % disperze v minerálním oleji, 10 mmol) a výsledná směs se deset minut míchala. Přidal se difenyldisulfid (1,85 g, 8,5 mmol) a roztok se míchal 16 hodin při laboratorní teplotě. Přidala se voda a směs se extrahovala ethyl-acetátem. Extrakt se promyl solankou, sušil a odpařil za poskytnutí 2,9 g terc-butylesteru kyseliny 4—(3— fenylsulfanyl-lH-indol-7-yl)-piperazin-l-karboxylové jako bílé pevné látky, bod tání 165-166 °C.
Krok 2:
terc-butylester kyseliny 4-(3-benzensulfonyl-lH-indol-7-yl)piperazin-1-karboxylové
K míchanému roztoku terc-butylesteru kyseliny 4—(3— fenylsulfanyl-lN-indol-7-yl)-piperazin-l-karboxylové (2,9 g) v 50 mL methanolu a 10 mL THF se přidal Oxone™ (9,2 g, 15 mmol) v 40 mL vody. Směs se dvě hodiny míchala, zředila se vodou a extrahovala diethyl-acetátem. Organická fáze se sušila (síran sodný) a odpařila za poskytnutí pevného zbytku N-oxidu sulfonu. Tento se rozpustil v 50 mL methanolu a hydrogenoval se 12 hodin při atmosférickém tlaku nad 0,3 g 10 % Pd na uhlíku. Přidal se dichlormethan a směs se filtrovala a odpařila. Triturací zbytku etherem se získalo 2,2 g terč• 4 butylesteru kyseliny 4-(3-benzensulfonyl-lH-indol-7-yl)piperazin-l-karboxylové jako bílé pevné látky, bod tání 168169 °C.
Krok 3:
3-benzensulfonyl-7-piperazin-l-yl-líř-indol
V 5 mL dichlormethanu se rozpustil terc-butylester kyseliny 4-(3-benzensulfonyl-lH-indol-7-yl)-piperazin-lkarboxylové (1 g, 2,2 mmol) a přidalo se 6 mL kyseliny trifluoroctové. Po deseti minutách se směs zahustila ve vakuu, převedla do vody a promyla etherem. Vodná vrstva se alkalizovala hydroxidem amonným, extrahovala se dichlormethanem a extrakt se sušil (síran sodný) a odpařil za poskytnutí surové volné báze. Hydrochloridová sůl se krystalizovala z ethanolu za poskytnutí 550 mg hydrochloridu 3-benzensulfonyl-7piperazin-l-yl-ltf-indolu (101), bod tání 278-280 °C.
Nahrazením v kroku 1 difenyldisulfidu příslušnými substituovanými difenyldisulfidy se podobně připravily následující sloučeniny:
7-piperazin-l-yl-3-(toluen-4-sulfonyl)-líf-indol (102), b. t. 285-287 °C,
3-(3, 4-dichlorbenzensulfonyl)-7-piperazin-l-yl-lH-indol (103), b. t. 290 °C,
3-(4-fluorbenzensulfonyl-7-piperazin-l-yl-lH-indol (104), b.
t. 247-249 °C,
3- (3, 5-dichlorbenzensulfonyl) -7-piperazin-l-yl-líř-indol (105) , b. t. 290 °C,
3-(2, 4-dichlorbenzensulfonyl)-7-piperazin-l-yl-lH-indol (106) , b. t. 300 °C,
3-(3-chlorbenzensulfonyl)-7-piperazin-l-yl-lJ7-indol (107), b. t. 295 °C,
3-(2-chlorbenzensulfonyl)-7-piperazin-l-yl-lH-indol (108), b. t. 280-282 °C,
7-piperazin-l-yl-3-(2-trifluormethylbenzensulfonyl)-ltf-indol (109), b. t. 186-187 °C,
3-(3-chlorbenzensulfonyl)-5-piperazin-l-yl-lH-indol (110), b. t. 192-197 °C a
3- (3, 4-dichlorbenzensulfonyl) -5-piperazin-l-yl-líř-indol (111) , b. t. > 300 °C.
Nahrazením v kroku 1 difenyldisulfidu příslušným diheteroaryldisulfidy se podobně připravily následující sloučeniny:
7-piperazin-l-yl-3-(pyridin-4-sulfonyl)-lH-indol (112), b. t. 207-208 °C,
7-piperazin-l-yl-3- (pyridin-2-sulfonyl) -líř-indol (113), b. t. 198-199 °C,
2- (7-piperazin-l-yl-líř-indol-3-sulfonyl) -benzothiazol (114) , b. t. 295 °C a
6-piperazin-l-yl-3- (pyridin-2-sulfonyl) -líř-indol (115), b. t. 246,7-247,2 °C.
Příklad 2
3-benzensulfonyl-5-piperazin-yl-líř-indol
Krok 1 terc-butylester kyseliny 4-(3-fenylsulfanyl-lH-indol-5-yl)piperazin-1-karboxylové
Vh
H
NaH
-► (PhS)2
Do ledem chlazeného roztoku 3 g (10 mmol) terc-butylesteru kyseliny 4-(líí-indol-5-yl) -piperazin-l-karboxylové (20) připraveného, jak se popisuje pro preparát 2, v 30 mL DMF se přidal natriumhydrid (0,29 g, 12 mmol) a výsledná směs se deset minut míchala. Přidal se difenyldisulfid (2,6 g, 12 mmol) a roztok se míchal 16 hodin při laboratorní teplotě. Přidala se voda a směs se extrahovala ethyletherem. Extrakt se promyl solankou, sušil a odpařil za poskytnutí 3,83 g tercbutylesteru kyseliny 4-(3-fenylsulfanyl-lH-indol-5-yl)piperazin-l-karboxylové jako světlehnědé, krystalické, pevné látky, bod tání 174 °C.
Krok 2 terc-butylester kyseliny 4-(3-benzensulfonyl-líí-indol-5-yl)piperazin-1-karboxylové
Roztok terc-butylesteru kyseliny 4-(3-fenylsulfanyl-ltfg, 6,28 mmol) a reagoval se 70 %
Chladící lázeň se indol-5-yl)-piperazin-l-karboxylové (2,57 v dichlormethanu (50 mL) se chladil ledem kyselinou m-chlorperoxybenzoovou (4,5 g) .
odstranila a míchání pokračovalo tři hodiny při laboratorní teplotě. Směs se zahustila do sucha, ke zbytku se přidal ethylether (50 mL) a vysušením na vzduchu se získala sulfonová sůl N-oxidu kyseliny m-chlorbenzoové jako béžová pevná látka. Tato se rozpustila v 45 mL DMF, přidalo se 0,24 g Pearlmannova katalyzátoru a čtyři hodiny se hydrogenovala za atmosférického tlaku. Potom se směs filtrovala, aby se zbavila katalyzátoru, zahustila se do sucha a zbytek se převedl do 450 mL směsi ethyl-acetátu s chloroformem (4:1), promyl se 1,5 M uhličitanem sodným, potom vodou, sušil se, filtroval se a částečně se zahustil na asi 50 mL. Po zředění směsi 75 mL ethyletheru se pevná látka odfiltrovala, promyla ethyletherem a sušila za poskytnutí 2,4 g terc-butylesteru kyseliny 4—(3— benzensulfonyl-lN-indol-5-yl)-piperazin-l-karboxylové jako růžovobéžové pevné látky, b. t. 238-41 °C (rozklad).
Krok 3
Hydrochlorid 3-benzensulfonyl-5-piperazin-l-yl-lH-indolu
Terc-butylester kyseliny 4-(3-benzensulfonyl-lN-indol-5yl)-piperazin-l-karboxylové (0,5 g, 1,13 mmol) se rozpustil v pěti mL ethanolu a přidaly se tři mL koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se dvě až tři minuty zahřívala k mírnému varu, ochladila se na laboratorní teplotu, alkalizovala se hydroxidem amonným a zředila se 20 mL vody. Směs se nechala stát přes noc a potom se pevná látka odfiltrovala, promyla • · vodou a sušila se za poskytnutí 0,37 g 3-benzensulfonyl-5piperazin-l-yl-líf-indolu (201) jako světlehnědé, krystalické, pevné látky, b. t. 254-265 °C (rozklad).
Sledování výše popsaného způsobu, ale nahrazením difenyldisulfidu příslušnými substituovanými difenyldisulfidy, se podobně připravily následující sloučeniny:
3- (2, 3-dichlorbenzensulfonyl) -5-piperazin-l-yl-12í-indol (202) , b. t. > 300 °C,
5-piperazin-l-yl-3- (4-trifluormethylbenzensulfonyl) -líf-indol (203), b. t. 274,9-280,9 °C,
3-(4-chlorbenzensulfonyl)-5-piperazin-l-yl-lH-indol (204), b. t. 282-286,4 °C,
3-(3,5-dichlorbenzensulfonyl)-5-piperazin-l-yl-lH-indol (205), b. t. > 300 °C,
3-(2-chlorbenzensulfonyl)-5-piperazin-l-yl-lH-indol t. > 300 °C, (206) , b.
3- (4-fluorbenzensulfonyl) -5-piperazin-l-yl-líř-indol (207) , b.
t. 289-291 °C a
3- (3-chlorbenzensulfonyl) -7-piperidin-l-yl-lfí-indol (208) , b.
t. 272,3-272,9 °C.
Příklad 3
3-benzensulfonyl-7-piperidin-4-yl-líí-indol
• ·
Krok 1 terc-butylester kyseliny 4-(3-fenylsulfanyl-líf-indol-7-yl)piperidin-1-karboxylové
K roztoku 220 mg (0,73 mmol) terc-butylesteru kyseliny 4(líf-indol-7-yl) -piperidin-l-karboxylové (22), který se připravil, jak se zde popisuje pro preparát 4, v DMF (15 mL) se v jediné dávce přidal NaH (95 %, 25 mg, 0,95 mmol) . Reakční směs se 30 minut míchala při laboratorní teplotě a přidal se difenyldisulfid (185 mg, 0,88 mmol). Reakční směs se 24 hodin míchala při laboratorní teplotě a nalila se do vody (50 mL) . Vodná vrstva se extrahovala EtOAc (3 x 20 mL) a spojené organické vrstvy se promyly solankou, sušily (MgSOJ a zahustily ve vakuu. Rychlá chromatografie s elucí 20 % acetonu v hexanech poskytla terc-butylester kyseliny 4—(3— fenylsulfanyl-líř-indol-7-yl) -piperi-din-l-karboxylové jako světlehnědou pevnou látku (200 mg).
Krok 2:
terc-butylester kyseliny 4-(3-benzehsulfonyl-lH-indol-7-yl)piperidin-1-karboxylové
K ledem vychlazenému roztoku terc-butylesteru kyseliny 4(3-fenylsulfanyl-líř-indol-7-yl) -piperidin-l-karboxylové (190 mg, 0,48 mmol) v methylenchloridu (20 mL) se v dusíkové atmosféře po částech přidala m-chlorperoxybenzoová kyselina (166 mg, 0,96 mmol) . Reakce se ukončila při 0 °C za dvě hodiny. Reakční směs se zředila methylenchloridem (30 mL) a promyla vodou (15 mL) . Organická vrstva se promyla 5 % KOH (15 mL) a zahustila se za poskytnutí terc-butylesteru kyseliny 4—(3— benzensulfonyl-líf-indol-7-yl) -piperidin-l-karboxylové (156 mg) .
Krok 3
3-benzensulfonyl-7-piperidin-4-yl-lH-indol
K roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-(3-benzensulfonyl• 9 • * • · · • ·«·· ·· lH-indol-7-yl)-piperidin-l-karboxylové (200 mg, 0,45 mmol) v methylenchloridu (20 mL) se v dusíkové atmosféře přidala TFA (5 mL) . Po 30 minutách se reakční směs zahustila ve vakuu a rozdělila se mezi 10 % vodný roztok KOH (30 mL) a EtOAc (30 mL) . Acetátová vrstva se vysušila (MgSO4) a zahustila za poskytnutí produktu jako světle hnědého oleje. Triturace s etherem poskytla 3-benzensulfonyl-7-piperidin-4-yl-l/í-indol (301) jako světlehnědou pevnou látku (113 mg), b. t. 186-189,5
c.
Příklad 4
3-benzensulfonyl-l-methyl-7-piperazin-l-yl-lff-indol
Krok 1:
terc-butylester kyseliny 4- (3-benzensulfonyl-l-methyl-lífindol-7-yl)-piperazin-l-karboxylové
Natriumhydrid (0,12 g 60 % disperze v minerálním oleji, 3 mmol) se přidal do ledem chlazeného roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-(3-benzensulfonyl-lff-indol-7-yl) -piperazin-1• · · • · · · · ·· • · • · · • ···· • ·
karboxylové (1 g, 2,3 mmol) v 20 mL DMF. Po 15 minutovém míchání při laboratorní teplotě se přidal methyljodid (0,17 mL, 3 mmol) . Přidala se voda a směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl vodou a solankou, sušil se (síran sodný) a odpařil. Chromatografie na silikagelu (20 % ethylacetátu v hexanu) poskytla 0,9 g terc-butylesteru kyseliny 4(3-benzensulfonyl-l-methyl-lH-indol-7-yl)-piperazin-1karboxylové jako pěnu, hmot. spekt. M+ 455.
Krok 2:
3-benzensulfony1-1-methyl-7-piperazin-l-yl-líf-indol
Odstranění ochrany terc-butylesteru kyseliny 4—(3— benzensulfonyl-1-methyl-líí-indol-7-yl) -piperazin-1karboxylové, jak se popisuje v kroku 3 příkladu 1, poskytlo volnou bázi hydrochloridu 3-benzensulfonyl-l-methyl-7piperazin-l-yl-lH-indolu (401) jak bílou pevnou látku, b. t. 249-250 °C. Hydrochloridová sůl měla b. t. 293-295 °C.
Sledováním výše popsaného způsobu, ale nahrazením tercbutylesteru kyseliny 4- (3-benzensulf onyl-líf-indol-7-yl) piperazin-l-karboxylové v kroku 1 příslušnými deriváty indolu, se podobně připravily následující sloučeniny:
l-methyl-7-piperazin-l-yl-3-(pyridin-2-sulfonyl)-1H-indol (402), b. t. 297-298 °C,
3-benzensulfonyl-l-methyi-5-piperazin-l-yl-lH-indol (403), b.
• ···«
t. 239-240 °C (rozklad), l-methyl-7-piperazin-l-yl-3-(2-trifluormethylbenzensulfonyl) líí-indol (404), b. t. 295 °C,
3- (4-fluorbenzensulfonyl) -l-methyl-7-piperazin-l-yl-líí-indol (405), b. t. 300 °C, l-methyl-7-piperazin-l-yl-3-(3-trifluormethylbenzensulfonyl) líí-indol (406), b. t. 279-280 °C,
3-(2-chlorbenzensulfonyl)-l-methyl-7-piperazin-l-yl-líí-indol (407) , b. t. 295-297 °C,
3-(3-chlorbenzensulfonyl)-l-methyl-7-piperazin-l-yl-lH-indol (408) , b. t. 300 °C,
3- (2,3-dichlorbenzensulfonyl) -l-methyl-5-piperazin-l-yl-lífindol (409), b. t. 198-203 °C, l-methyl-5-piperazin-l-yl-3-(3-trifluormethylbenzensulfonyl)líí-indol (410), b. t. 235-240 °C,
3- (3,5-dichlorbenzensulfonyl) -l-methyl-5-piperazin-l-yl-lííindol (411), b. t. 282-284,5 °C, l-methyl-7-piperazin-l-yl-3- (pyridin-2-sulfonyl) -líí-indol (412) , b. t. 297-298 °C,
3- (4-fluorbenzensulfonyl) -l-methyl-5-piperazin-l-yl-líí-indol (413) , b. t. 195-207 °C,
3- (2-chlorbenzensulfonyl) -l-methyl-5-piperazin-l-yl-líí-indol (414) , b. t. 249,6-253 °C,
3- (3-chlorbenzensulfonyl) -l-methyl-5-piperazin-l-yl-líí-indol (415) , b. t. 185, 5-188,5 °C a l-methyl-5-piperazin-l-yl-3- (pyridin-2-sulfonyl) -líí-indol (416) , b. t. 256, 8-257,5 °C.
Sledováním výše popsaného způsobu, ale nahrazením methyljodidu v kroku 1 isopropyljodidem se podobně připravila ·· ·· následující sloučenina:
3-benzensulfonyl-l-isopropyl-5-piperazin-l-yl-lH-indol (417) , M+H = 384.
Příklad 5
3-benzensulfonyl-7-(4-methyl-piperazin-l-yl-lH-indol
Roztok 3-benzensulfonyl-7-piperazin-l-yl-lH-indolu (101) (500 mg, 1,46 mmol) a 1 mL 37 % vodného formaldehydu v 25 mL ethanolu se třicet minut hydrogenoval za atmosférického tlaku v přítomnosti 250 mg 10 % Pd-C. Směs se filtrovala, zředila vodou a extrahovala ethyl-acetátem. Organická vrstva ethylacetátu se promyla vodou a solankou, sušila se a odpařila za výtěžku surové volné báze 3-benzensulfonyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl) -líf-indolu.
Hydrochloridová sůl vykrystalizovala z roztoku ethanolu s etherem za poskytnutí 290 mg sloučeniny (501), b. t. 160-162 °C.
Sledováním výše popsaného způsobu, ale nahrazením 3benzensulfonyl-7-piperazin-l-yl-lH-indolu příslušnými deriváty indolu, se podobně připravily následující sloučeniny:
3-benzensulfonyl-l-methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl) -lH-indol (502) , b. t. 260-262 °C,
3-(3,4-dichlor-benzensulfonyl)-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-IH56 indol (503), b. t. 196-203 °C,
3-(2-chlorbenzensulfonyl)-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-indol (504) , b. t. 168,5-175,9 °C,
3-(3-chlorbenzensulfonyl)-7-(4-methylpiperazin-l-yl) -lH-indol (505) , b. t. 163-171 °C,
3-(2,4-dichlorbenzensulfonyl)-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-1Hindol (506), b. t. 199-203 °C,
3-(3, 5-dichlorbenzensulfonyl)-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-1Hindol (507), b. t. 237,1-241,5 °C,
7-(4-methylpiperazin-l-yl)-3-(2-trifluormethylbenzensulfonyl)liř-indol (508), b. t. 237,1-241, 5 °C,
3-benzensulfonyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-indol (509),
M+H 356 a
3-(4-fluorbenzensulfonyl)-7-(l-methylpiperazin-4-yl)-lH-indol (510), b. t. 178-182 °C.
Sledováním výše popsaného způsobu, ale nahrazením formaldehydu příslušnými aldehydy, se podobně připravily následující sloučeniny:
3-benzensulfonyl-7-(4-propylpiperazin-l-yl)-lH-indol (512), b. t. 290-295 °C a
3-benzensulfonyl-7-(4-ethylpiperazin-l-yl)-ltf-indol (513), b. t. 274-275 °C.
Alternativní příprava 3-benzensulfonyl-7-(4-methyl-piperazin1-yl) -líf-indolu
Krok 1:
l-benzensulfonylmethyl-3-chlor-2-nitrobenzen ·« ·
Ve 450 mL THF obsahujícího 86 g chlormethasulfonylbenzenu (0,52 mol) se rozpustilo 100 g l-chlor-2-nitrobenzenu (0,52 mol) . Roztok se nalil do 12 % (1 M) roztoku terc-butoxidu draselného (KOtBu) v THF (1,1 kg, 2,2 ekv.), který se chladil na -48 °C a mechanicky míchal. Rychlost přidávání se řídila tím, aby vnitřní teplota roztoku THF/KOtBu nepřekročila -40 °C. Po přidání se směs (sytě nachová) míchala další tři hodiny při teplotě mezi -45 °C až -40 °C, dokud TLC analýza, 4:1 hexany s ethyl-acetátem, neukázala, že veškeré výchozí látky se spotřebovaly. Směs se zalila 200 mL kyseliny octové a tím se ohřála na -15 °C. Tato směs se potom pomalu zalila celkem 2,4 L vody. Směs se míchala dalších 18 hodin, filtrovala se a promyla se 1,5 L vody v 500 mL alikvotních částech. Filtrační koláč se promyl hexany a vakuově sušil při 45-50 °C za proplachování dusíkem s výtěžkem 136 g 1-benzensulfonylmethyl-3-chlor-2-nitrobenzenu, bod tání 141-142 °C.
Krok 2:
1-(3-benzensulfonylmethyl-2-nitrofenyl)-4-methylpiperazin
V 25 mL N-methylpiperazinu se pod dusíkem a za míchání vytvořila kaše s 10 g l-benzensulfonylmethyl-3-chlor-2-nitrobenzenu. Směs se 14 hodin zahřívala na 80 °C (teplota olejové lázně). Reakce se zalila při 80 °C 125 mL vody a hustá kaše se filtrovala, promyla 100 mL vody a 100 mL hexanů a čtyři hodiny se vakuově sušila při 45 °C za proplachování dusíkem s výtěžkem 11,7 g 1-(3-benzensulfonylmethyl-2-nitrofenyl)-4-methylpiperazinu, bod tání 180-182 °C.
Krok 3:
2-benzensulfonylmethyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-fenylamin
Roztok 1-(3-benzensulfonylmethyl-2-nitrofenyl)-4-methylpiperazinu (25 g) v tetrahydrofuranu (500 mL) , který se připravil pomocí zahřívání na 45 °C, se přidal do suspenze připravené na hydrogenaci s Pearlmanovým katalyzátorem (20 %
Pd(OH)2/C, 0,5 g) v tetrahydrofuranu (20 mL) . Míchání ·· « ···· «· · « · · « • ····· · · · · · · ····· • · · ··· · · · ·· · ··€··· «· 0 pokračovalo v atmosféře vodíku při 45 °C, dokud se reakce nedokončila (asi 29 hodin). Po ochlazení se katalyzátor odfiltroval na Solkafloc™ (10 g) a promyl se tetrahydrofuranem (50 mL). Filtrát se zahustil ve vakuu za poskytnutí 24,9 g 2benzensulfonylmethyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-fenylaminu jako pěny.
Krok 4:
3-benzensulfonyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-indol
ch3
K roztoku 2,3 g 2-benzensulfonylmethyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-fenylaminu v 20 mL trimethyl-ortoformiátu se přidala kyselina p-toluensulfonová (120 mg). Směs se zahřívala v atmosféře dusíku dvě hodiny k varu. Směs se ochladila na 60 °C a přidala se jedna šupinka KOH. Směs se znovu zahřívala k varu po dobu 1,5 hodiny. Topení olejové lázně se vypnulo a směs se přes noc míchala pod dusíkem, Do směsi se přidalo 50 mL nasyceného roztoku chloridu amonného a 100 mL EtOAc. Nachová organická vrstva se oddělila od čirého vodného roztoku, promyla se 45 mL vody a odpařila se na pěnu. Tato pěna se rozpustila v 80 mL standardního EtOH 200. Po zředění krystalizovala volná báze. Tato směs se zahřívala k varu, aby se pevná látka znovu rozpustila a po odstranění ohřevu se k ní přidalo 5 mL nasyceného roztoku HCI v ethanolu. Směs se za míchání ochladila na laboratorní teplotu a vložily se zárodečné krystaly, aby se zajistila okamžitá krystalizace.
• · · «··· ··· ···· ·· · · ·· · • · ···· · · · · · · · ··· ··· ··· · · · ·· · ·· *··· ·· (5
Směs se zahustila na asi 40 mL a filtrovala se. Takto shromážděná pevná látka se promyla asi 3 mL EtOH a sušila se ve vakuové sušárně při 50 °C za poskytnutí 1,9 g 3benzensulfonyl-7- (4-methylpiperazin-l-yl)-lH-indolu (501), b. t. 160-162 °C.
Příklad 6
3-benzensulfonyl-2-methyl-7-piperazin-l-yl-lH-indol
Krok 1:
terc-butylester kyseliny 4- (2-methyl-3-f eny 1 sulf anyl-líf-indol7-yl)-piperazin-l-karboxylové
Natriumhydrid (0,08 g 60 % disperze v minerálním oleji,
1,9 mmol) se přidal do ledem chlazeného roztoku 0,4 g (1,3 mmol) terc-butylesteru kyseliny 4- (2-methyl-líf-indol-7-yl) piperazin-l-karboxylové (21) v 5 mL DMF, který se připravil podle popisu pro preparát 3, a výsledná směs se deset minut míchala. Přidal se difenyldisulfid (0,3 g, 1,4 mmol) a roztok se čtyři hodiny míchal při laboratorní teplotě. Přidala se • · • » • 4 • · · · · 4 4 • 9 · · ·· · · · · » • · ···· «· 4 4 · 4 ····
9 9 · · 4 4 · · • * 4 ·· 9999 99 £ voda a směs se extrahovala ethyl-acetátem. Extrakt se promyl solankou, sušil se a odpařil za poskytnutí 0,5 g tercbutylesteru kyseliny 4-(2-methyl-3-fenylsulfanyl-lií-indol-7yl)-piperazin-l-karboxylové jako oleje, M+ 409.
Krok 2:
terc-butylester kyseliny 4-(3-benzensulfonyl-2-methyl-lířindol-7-yl)-piperazin-l-karboxylové
K míchanému roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-(2-methyl3-fenylsulfanyl-líí-indol-7-yl)-piperazin-l-karboxylové (0,5 g, 1,2 mmol) v 25 mL methanolu se přidal Oxone™ (1,5 g, 2,4 mmol) ve 20 mL vody. Směs se dvě hodiny míchala, zředila vodou a extrahovala ethyl-acetátem. Ethyl-acetátový extrakt se sušil (síran sodný) a odpařil za poskytnutí pevného zbytku N-oxidu sulfonu. Ten se rozpustil v 50 mL methanolu a 12 hodin se hydrogenoval za atmosférického tlaku nad 0,3 g 10 % Pd-C.
Přidal se dichlormethan a směs se filtrovala a odpařila. Triturace zbytku s etherem poskytla 0,25 g terc-butylesteru kyseliny 4-(3-benzensulfonyl-2-methyl-lH-indol-7-yl)-piperazin-l-karboxylové jako bílé, pevné látky, b. t. 168-169 °C.
Krok 3:
hydrochlorid 3-benzensulfonyl-2-methyl-7-piperazin-l-yl-lHindolu • · · Φ··· φ · φ • φφφ · · · φφφφ φ φ φφφφ « · φ φφφφ φφφφ • · · · φ φ φ φ 4 * · φ φ · ·· φ φ φ φ φ
Ve dvou mL dichlormethanu se rozpustil terc-butylester kyseliny 4- (3-benzensulfonyl-2-methyl-líř-indol-7-yl) -piperazin-l-karboxylové (0,25 g) a přidaly se 2 mL kyseliny trifluoroctové. Po deseti minutách se směs zahustila ve vakuu, převedla do vody a promyla se etherem. Vodná vrstva se alkalizovala hydroxidem amonným, extrahovala dichlormethanem a extrakt se sušil (síran sodný) a odpařil za poskytnutí surové volné báze, která se krystalizovala ze směsi dichlormethanu s etherem za poskytnutí 35 mg 3-benzensulfonyl-2-methyl-7piperazin-l-yl-ltf-indolu (601), b. t. 188-190 °C.
Sledováním výše popsaného způsobu, ale nahrazením difenyldisulfidu v kroku 1 příslušně substituovanými difenyldisulfidy, se podobně připravily následující sloučeniny:
3-(4-chlorbenzensulfonyl)-2-methyl-7-piperazin-l-yl-lH-indol (602) , b. t. 118-120 °C,
3-(4-fluorbenzensulfonyl)-2-methyl-7-piperazin-l-yl-lH-indol (603) , b. t. 232-236 °C a
3- (4-methoxybenzensulfonyl) -2-methyl-7-piperazin-l-yl-líf-indol (604) , b. t. 182-184 °C.
• φ · · · · · • · · φ · · φ Φ·· • φ · · φφ φ φφφφ • ·····*· · « «φ φφφφφ φ φ φ φφφ φφφ • φ *· * φ φ>« φ φ φ φ φ
Příklad 7
3-fenylsulfanyl-7-piperazin-l-yl-lH-indol
Kyselina trifluoroctová (5 mL) se přidala k roztoku 4 mL dichlormethanu s terc-butylesterem kyseliny 4-(3-fenylsulfanyl-lH-indol-7-yl)-piperazin-l-karboxylové (700 mg, 1,7 mmol), který se připravil, jak se popisuje v kroku 1 příkladu 1. Po 15 minutách se roztok zředil vodou, alkalizoval se hydroxidem amonným a extrahoval se dichlormethanem. Dichlormethanový extrakt se promyl solankou a odpařil se za poskytnutí 3-fenylsulfanyl-7-piperazin-l-yl-ltf-indolu (701) jako pevné látky. Hydrochloridová sůl krystalizovala z ethanolického roztoku HCI za poskytnutí 500 mg bílé pevné látky, b. t. 300 °C. Sledováním výše popsaného způsobu, ale nahrazením terc-butylesteru kyseliny 4- (3-fenylsulfanyl-lífindol-7-yl)-piperazin-l-karboxylové příslušnými sulfanylovými deriváty, se podobně připravily následující sloučeniny:
3- (2, 3-dichlorfenylsulfanyl) -5-piperazin-l-yl-líř-indol (702) , b. t. 255,1-255,5 °C,
3-fenylsulfanyl-5-piperazin-l-yl-lH-indol (703), b. t. 246-247 °C a
3-(2, 6-dichlorfenylsulfanyl)-5-piperazin-l-yl-lH-indol (704), M+H = 378.
« · ’ · · · · · <· · ··
Příklad 8
Kompozice pro orální aplikaci «· · • 9 « • · · · • · · · · <
• · · • · « 9 • 9 99 9
Složka % hmotnosti
Aktivní složka 20,0
Laktosa 79,5
Stearát hořečnatý 0,5
Složky se smíchaly a naplnily do tobolek, z nichž každá obsahovala 100 mg; jedna tobolka obsahuje přibližně celkovou denní dávku.
Příklad 9
Kompozice pro orální aplikaci
Složka % hmotnosti
Aktivní složka 20,0
Stearát hořečnatý 0,5
Natriumkroskarmelosa 2,0
Laktosa 79,5
PVP (polyvinylpyrrolidon) 1,0
Složky se spojily a granulovaly s použitím rozpouštědla, jako je methanol. Přípravek se potom sušil a formuloval do tablet (obsahujících asi 20 mg aktivní sloučeniny) na vhodném tabletovacím stroji.
• ► • · · · • 9
Příklad 10
Kompozice pro orální aplikaci *· ··*·
Složka Množství
Aktivní sloučenina 1,0 g
Kyselina fumarová 0,5 g
Chlorid sodný 2,0 g
Methylparaben 0,15 g
Propylparaben 0,05 g
Granulovaný cukr 25,5 g
Sorbitol (70 % roztok) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Příchuť 0,035 mL
Barvi va 0,5 g
Destilovaná voda doplnit do 100 mL
Složky se smíchají, aby vytvořily suspenzi pro orální aplikaci.
Příklad 11
Parenterální přípravek (IV)
Složka Množství
Aktivní složka 0,25 g
Chlorid sodný aby se připravil isotonický roztok
Voda pro injekce se doplní do 100 mL
Aktivní složka se rozpustila v části vody pro injekce. Potom se za míchání přidalo dostatečné množství chloridu sodného, aby vznikl isotonický roztok. Roztok se dokončil odměřením zbylého množství vody pro injekce, filtroval se přes membránový filtr 0,2 mikronu a balil se za sterilních podmínek.
Příklad 12 Čípkový přípravek
Složka % hmotnosti
Aktivní složka 1,0
Polyethylenglykol 1000 74,5
Polyethylenglykol 4000 24,5
Složky se spolu roztavily a smísily na parní lázni a nalily se do formiček obsahujících 2,5 g celkové hmotnosti.
Příklad 13 Topický přípravek
Složky gramy
Aktivní složka 0,2-2
Spán 60 2
Tween 60 2
Minerální olej 5
Petrolatum 10
Methylparaben 0,15
Propylparaben 0,05
BHA (butylovaný hydoxyanisol) 0,01
Voda do 100
Všechny složky s výjimkou vody se spojily a za míchání se zahřívaly asi na 60 °C. Potom se při 60 °C přidalo dostatečné množství vody za silného míchání, aby se složky emulgovaly a potom se přidalo tolik vody, aby celková hmotnost byla 100 g.
Příklad 14
Sprejové přípravky pro nasální aplikaci
Připravilo se několik vodných suspenzí obsahujících od asi • · · * «ft · ftftftft·· • · · ♦ · · · «··<
• ·.... . · · · , a * ···· • ft · ftftft ftftft • ft ft ······ ftft ft
0,025 do 0,5 % aktivní sloučeniny jako sprejové přípravky pro nasální aplikaci. Přípravky volitelně obsahují neaktivní přísady, jako jsou například mikrokrystalická celulosa, natriumkarboxymethylcelulosa, dextrosa a podobně. Pro nastavení hodnoty pH lze přidat kyselinu chlorovodíkovou. Nasální sprejové přípravky lze aplikovat pomocí měrné pumpy pro nasální aplikaci spreje, která při uvedení do chodu propouští typicky asi 50 až 100 mikrolitrů přípravku. Typický rozvrh podávání je 2 až 4 spreje každé čtyři až dvanáct hodin.
Příklad 15
Vazebné studie radioaktivně značeného ligandu
Vazebná aktivita sloučenin tohoto vynálezu in vitro se stanovovala následovně.
Duplikátní stanovení afinity ligandu se provádělo pomocí konkurenční vazby [3H]LSD na buněčných membránách odvozených z buněk HEK293 stabilně exprimujících rekombinantní lidský receptor 5-HT6.
Všechna stanovení se prováděla v tlumícím roztoku obsahujícím 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA, 1 mM kyseliny askorbové, pH = 7,4 při 37 °C, v 250 mikrolitrech reakčního objemu. Zkušební zkumavka obsahující [3H]LSD (5 nM), konkurenční ligand, a mebránu se inkubovaly ve vodní lázni s protřepáváním po dobu 60 minut při 37 °C, filtrovaly se na destičky Packard GF-B (předem namočených 0,3 % PEI) s použitím sklízecího zařízení pro buňky Packard s 96 jamkami a třikrát se promyly v ledově chladném roztoku 50 mM Tris-HCl. Vázaný [3H]LSD se stanovil jako počet radioaktivních impulsů za minutu s použitím Packard TopCount.
Nahrazení [3H]LSD na vazebných místech se kvantifikovalo
pomocí proložení dat vyjadřujících vazbu v závislosti na koncentraci logistickou rovnicí se čtyřmi parametry:
vazba = základní hodnota +
základní hodnota
-Hill (log [ligand] -logTC50 kde Hill je směrnice křivky, [ligand] je koncentrace konkurenčního radioaktivně značeného ligandu a IC50 je koncentrace radioaktivního ligandu vytvářejícího poloviční maximální specifickou vazbu radioaktivního ligandu. Specifické vazebné okno je rozdíl mezi Bmax a základními parametry.
Protokolem, jak se uvádí v příkladě 15, se sloučeniny vzorce I testovaly a zjistilo se, že jsou selektivními antagonisty 5-HT6.
Zatímco se předložený vynález popisoval s odkazem na jeho specifická provedení, odborníkům v technice by mělo být zřejmé, že lze provést rozličné změny a ekvivalentní náhrady, aniž by došlo k odklonu od skutečného ducha a rámce vynálezu. Navíc k předmětu a rámci předloženého vynálezu lze mnohé modifikace provádět tak, aby se přizpůsobily konkrétní situaci, látkám, složení látek, způsobům, jednotlivému kroku nebo jednotlivým krokům. Všechny takové modifikace jsou myšleny tak, aby spadaly do rámce zde připojených patentových nároků.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY ·· · • · · • · · · • 00·0· • 00
    0 β ♦00 • · *· 0-0 ·0
    1. Sloučenina obecného vzorce I:
    vzorec I vyznačující se tím, že
    R1 je -S(0)o-2“A, -C(O)-A nebo -(CH2)0-i-A, kde A se vybere z arýlu nebo heteroarylu volitelně substituovaným jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, thioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonyl amino, alkylaminosulfonyl a alkylsufonylamino,
    R2 se vybere z vodíku, ze skupiny Ci_6-alkyl, Ci-6-alkoxy a Ci-e-alkylthio,
    R3 se vybere z vodíku a ze skupiny Ci_6-alkyl,
    R4 se vybere z vodíku, halogenu, skupiny Ci-6-alkyl, Ci_6alkoxy, Ci-6-alkylthio, haloalkyl, kyano a alkylkarbonyl a jeden ze substituentů R5, R6 nebo R7 je skupina s obecným vzorcem B, kde W je -CH- skupina nebo atom dusíku a R8, R9 a R10 se každý nezávisle vybere z vodíku a Ci-io-alkylu nebo R8 a R9 mohou spolu vytvořit alkylen se třemi až se čtyřmi atomy uhlíku;
    • 0 • 0 0 • 0000 • 0 ·
    0 0 0 • 0 » · • · · 000 • · 0 ·* 0 vzorec Β a ze zbylých substituentů R5, R6 nebo R7 se každý nezávisle vybere z vodíku, halogenu, skupiny Ci-6~ alkyl, Ci-6-alkoxy, Ci-6-alkylthio, haloalkyl, kyano a alkylkarbonyl, nebo její jednotlivé isomery, racemické nebo neracemické směsi isomerů, její prolátky nebo její farmaceuticky přijatelné soli či solváty.
    Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R1 je -SO2-A.
    Sloučenina podle nároku 2 vyznačující se tím, že A je arylová skupina.
    Sloučenina podle nároku 3 vyznačující se tím, že A je fenyl volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, thioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsulf onylamino .
    Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R1 je skupina -S-A.
    Sloučenina podle nároku 5 vyznačující se tím, že A je arylová skupina.
    Sloučenina podle nároku 6 vyznačující se tím, že A je fenyl volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší
    9 9 9
    9 9999 alkoxy, thioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsulf onylamino.
    Sloučenina podle nároku 1 je skupina obecného vzorce
    Sloučenina podle nároku 8 je -SO2-A.
    vyznačující se tím, B a W je atom dusíku.
    vyznačující se tím, že R7 že R1
    10. Sloučenina podle nároku 9 vyznačující se tím, že A je aryl volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, thioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsulfonylamino.
    11. Sloučenina podle nároku 10 vyznačující se tím, že A je fenyl volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, thioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsulf onylamino .
    12. Sloučenina podle nároku 9 vyznačující se tím, že A je heteroaryl volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, thioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsulfonylamino.
    «· · ♦ · · • · · · • · ··· • · ·
    13. Sloučenina podle nároku 12 vyznačující se tím, že A je pyridyl nebo benzothiazolyl volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, thioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamíno, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsulfonylamino.
    14. Sloučenina podle nároku 8 vyznačující se tím, že R1 je skupina -S-A.
    15. Sloučenina podle nároku 14 vyznačující se tím, že A je aryl volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, thioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamíno, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsulfonylamino .
    16. Sloučenina podle nároku 15 vyznačující se tím, že A je fenyl volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, thioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamíno, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsulfonylamino.
    17. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R5 je skupina obecného vzorce B a W je atom dusíku.
    18. Sloučenina podle nároku 17 vyznačující se tím, že R1 je -SO2-A.
    19. Sloučenina podle nároku 18 vyznačující se tím, že A je arylová skupina.
    9 9 *
    9 9
    9 9
    99 9999
    20. Sloučenina podle nároku 19 vyznačující se tím, že A je fenyl volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, thioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsulfonylamino.
    21. Sloučenina podle nároku 17 vyznačující se tím, že R1 je skupina -S-A.
    22. Sloučenina podle nároku 21 vyznačující se tím, že A je aryl volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, thioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsulfonylamino .
    23. Sloučenina podle nároku 22 vyznačující se tím, že A je fenyl volitelně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, thioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulf onyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsulfonylamino.
    24. Sloučenina podle nároku 8, kde sloučeninou je:
    3-benzensul fonyl-7-piperazin-l-yl-lif-indol,
    3-benzensul f onyl-l-methyl-7-piperazin-l-yl-líř-indol, 3-benzensulfonyl-2-methyl-7-piperazin-l-yl-líř-indol,
    3- (4-chlorbenzensulfonyl) -2-methyl-7-piperazin-l-yl-lířindol φφ
    9 9
    ΦΦΦ
    Φ ΦΦΦΦ
    Φ Φ φ
    φ φ φφφ φ Φφφφ φ φ φφ · φφ φφ • φ · φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φφφφ
    3- (4-methoxybenzensulfonyl) -2-methyl-7-piperazin-l-yl-lířindol,
    7-piperazin-l-yl-3-(pyridin-4-sulfonyl)-líř-indol,
    7-piperazin-l-yl-3- (pyridin-2-sulfonyl) -líř-indol,
    1- methyl-7-piperazin-l-yl-3-(pyridin-2-sulfonyl)-líř-indol, 3-benzensulfonyl-7- (4-methylpiperazin-l-yl) -líř-indol,
    3- (3,4-dichlorbenzensulfonyl) -7-piperazin-l-yl-líř-indol,
  2. 2- (7-piperazin-l-yl-líř-indol-3-sulfonyl) -benzothiazol,
  3. 3- (4-fluorbenzensulfonyl) -2-methyl-7-piperazin-l-yl-lířindol,
    3- (4-fluorbenzensulfonyl) -7-piperazin-l-yl-líř-indol, 3-benzensulfonyl-7-piperidin-4-yl-líř-indol, 7-piperazin-l-yl-3- (toluen-4-sulfonyl) -líř-indol,
    3- (3, 5-dichlorbenzensulfonyl) -7-piperazin-l-yl-líř-indol,
    3- (3-chlorbenzensulfonyl) -7-piperazin-l-yl-líř-indol,
    3- (2-chlorbenzensulfonyl) -7-piperazin-l-yl-líř-indol,
    7-piperazin-l-yl-3- (2-trifluormethyl-benzensulfonyl) -lířindol, l-methyl-7-piperazin-l-yl-3-(2-trifluormethyl-benzensulfonyl) -líř-indol,
    3- (4-fluorbenzensulfonyl) -l-methyl-7-piperazín-l-yl-lířindol, l-methyl-7-piperazin-l-yl-3- (pyridin-2-sulfonyl) -líř-indol, l-methyl-7-piperazin-l-yl-3-(3-trifluormethyl-benzensulfonyl)-líř-indol,
    3- (2-chlorbenzensulfonyl) -l-methyl-7-piperazin-l-yl-lířindol,
    3- (3-chlorbenzensulfonyl) -l-methyl-7-piperazin-l-yl-líř75 • φ φφφ •Φφφφ φ • φ φφ φφ • · · φ • · ♦ • φ φ φ φφφ φφ φ φ · φ φ φφφ • φφφφφ • φ φ φφ φ indol,
    3-benzensulfonyl-l-methyl-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-1Ηindol,
    3-(3,4-dichlorbenzensulfonyl)-7-(4-methylpiperazin-l-yl)IH-indol,
    3-(2-chlorbenzensulfonyl)-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-1Hindol,
    3-(3-chlorbenzensulfonyl)-7-(4-methylpiperazin-l-yl)-1Hindol,
    3-(2,4-dichlorbenzensulfonyl)-7-(4-methylpiperazin-l-yl)IH-indol,
    3-(3, 5-dichlorbenzensulfonyl)-7-(4-methylpiperazin-l-yl) 1H-indol,
    7-(4-methylpiperazin-l-yl)-3-(2-trifluormethylbenzensulfonyl)-IH-indol,
    3-fenylsulfanyl-7-piperazin-l-yl-lH-indol nebo jej i jednotlivý isomer, racemická či neracemická směs isomerů nebo její farmaceuticky přijatelná sůl či solvát.
    25. Sloučenina podle nároku 17, kde sloučeninou je:
    3-benzensulfonyl-5-piperazin-l-yl-lH-indol,
    3-benzensulfonyl-l-methyl-5-piperazin-l-yl-líř-indol,
    3-(2,3-dichlorfenylsulfanyl)-5-piperazin-l-yl-lH-indol,
    3- (2,3-dichlorbenzensulfonyl) -5-piperazin-l-yl-lH-indol,
    3-(2,3-dichlorbenzensulfonyl)-l-methyl-5-piperazin-l-yl-lHindol, l-methyl-5-piperazin-l-yl-3-(3-trifluormethyl-benzensulfonyl) -lH-indol,
    5-piperazin-l-yl-3-(4-trifluormethyl-benzensulfonyl)-1H76 • · * · · • ···· • · ·· φ indol,
    3-(4-chlorbenzensulfonyl)-5-piperazin-l-yl-lH-indol,
    3-(3, 5-dichlorbenzensulfonyl)-5-piperazin-l-yl-lH-indol,
    3-(3, 5-dichlorbenzensulfonyl)-l-methyl-5-piperazin-l-yl-lHindol,
    3-fenylsulfanyl-5-piperazin-l-yl-l.fi-indol,
    3-(2-chlorbenzensulfonyl)-5-piperazin-l-yl-lH-indol,
    3- (4-fluorbenzensulfonyl) -5-piperazin-l-yl-líf-indol,
    3-(4-fluorbenzensulfonyl)-l-methyl-5-piperazin-l-yl-lHindol
    3- (2-chlorbenzensulfonyl) -l-methyl-5-piperazin-l-yl-lífindol nebo její jednotlivý isomer, racemická či neracemická směs isomerů nebo její farmaceuticky přijatelná sůl či solvát.
    26. Farmaceutická kompozice obsahující terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny z jakéhokoli nároku 1 až 25 v přímísenině s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem.
    27. Sloučenina z jakéhokoli nároku 1 až 25 pro použití jako léčiva.
    28. Použití jedné nebo více sloučenin z jakéhokoli nároku 1 až 25 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci chorobného stavu, který se zmírní agonisty 5-HT6.
    29. Použití podle nároku 28 vyznačující se tím, že chorobný stav zahrnuje poruchy CNS.
    30. Použití podle nároku 29 vyznačující se tím, že chorobný stav zahrnuje psychózy, schizofrenii, maniodeprese, neurologické poruchy, poruchy paměti, potíže s deficitem pozornosti, Parkinsonovu nemoc, amyotrofickou
  4. 4 4
    44 4
    4 4 4
    4 4 4 4 4 •• 4 4 4 4 • ·4444 44 4 • 4 4 4 4 laterální sklerózu, Alzheimerovu nemoc a Huntingtonu nemoc.
    31. Použití podle nároku 28 vyznačující se tím, že chorobný stav zahrnuje poruchy gastrointestinálního traktu.
    32. Použití podle nároku 28 vyznačující se chorobným stavem je obezita.
    33. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce la tím, že kde R8 je vodík nebo Ci-io-alkyl a A, R2, R3, R4, R9 a R10 jsou stejné, jak se definují v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje
    i) reakci sloučeniny obecného vzorce 4 vzorec 4 kde P je chránící skupina a R2, R4, R9 a R10 jsou stejné, jak se definují v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce (A-S)2, kde A je aryl nebo heteroaryl, ii) volitelně alkylaci dusíkového atomu indolové skupiny, iii) odstranění chránící skupiny a iv) volitelně alkylaci dusíkového atomu piperazinového nebo piperidinového kruhu.
    ·· «
    34. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Ib vzorec Ib kde R8 je vodík nebo Ci-io-alkyl a A, R2, R3, R4, R9 a R10 jsou stejné, jak se definují v nároku 1, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje
    i) reakci sloučeniny obecného vzorce 4 vzorec 4 kde P je chránící skupina a R2, R4, R9 a R10 jsou stejné, jak se definují v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce (A-S)2z kde A je aryl nebo heteroaryl, ii) oxidaci atomu síry sloučeniny obecného vzorce (A-S)2, iii) volitelně alkylaci dusíkového atomu indolové skupiny, iv) odstranění chránící skupiny na dusíkovém atomu piperazinového nebo piperidinového kruhu a
    v) volitelně alkylaci dusíkového atomu piperazinového nebo piperidinového kruhu.
    ·· a • · ·
    Ί9
    35. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 18a
    N /?
    vzorec 18a kde R8 je Ci-i0-alkyl a A, R9 a R10 jsou stejné, jak se definují v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje
    i) reakci l-halo-2-nitrobenzenu s halomethansulfonylbenzenem, ii) aminaci produktu získaného v kroku i) s 1-alkylpiperazinem, iii) redukci nitroskupiny produktu získaného v kroku ii), iv) adici ortoformiátu k produktu získanému v kroku iii),
    v) cyklizaci produktu získaného v kroku iv) za výtěžku sloučeniny vzorce 18a.
CZ20033529A 2001-06-07 2002-05-29 Nové deriváty indolu s afinitou k receptoru 5-HT6 CZ20033529A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29670501P 2001-06-07 2001-06-07
US34021201P 2001-12-13 2001-12-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033529A3 true CZ20033529A3 (cs) 2004-04-14

Family

ID=26969776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033529A CZ20033529A3 (cs) 2001-06-07 2002-05-29 Nové deriváty indolu s afinitou k receptoru 5-HT6

Country Status (33)

Country Link
US (3) US6787535B2 (cs)
EP (1) EP1401813B1 (cs)
JP (1) JP4187642B2 (cs)
KR (1) KR100600240B1 (cs)
CN (1) CN1257892C (cs)
AR (1) AR036233A1 (cs)
AT (1) ATE353318T1 (cs)
AU (1) AU2002310747B2 (cs)
BG (1) BG108420A (cs)
BR (1) BR0210929A (cs)
CA (1) CA2449874C (cs)
CO (1) CO5630036A2 (cs)
CZ (1) CZ20033529A3 (cs)
DE (1) DE60218037T2 (cs)
ES (1) ES2280546T3 (cs)
HK (1) HK1068610A1 (cs)
HR (1) HRP20030984A2 (cs)
HU (1) HUP0401307A2 (cs)
IL (1) IL158997A0 (cs)
MA (1) MA27032A1 (cs)
MX (1) MXPA03011244A (cs)
NO (1) NO20035359D0 (cs)
NZ (1) NZ529631A (cs)
PA (1) PA8546601A1 (cs)
PE (1) PE20030039A1 (cs)
PL (1) PL367305A1 (cs)
RU (1) RU2294932C2 (cs)
SK (1) SK16052003A3 (cs)
TW (1) TW591015B (cs)
UY (1) UY27322A1 (cs)
WO (1) WO2002098857A1 (cs)
YU (1) YU96103A (cs)
ZA (1) ZA200309005B (cs)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1800185A (zh) 2001-06-11 2006-07-12 比奥维特罗姆股份公司 取代的磺酰胺化合物、其制备方法及其作为治疗cns疾病、肥胖和ii型糖尿病的药物的应用
WO2003013510A1 (en) * 2001-08-07 2003-02-20 Smithkline Beecham P.L.C. 3-arylsulfonyl-7-piperazinyl- indoles, -benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
KR101020399B1 (ko) 2002-03-27 2011-03-08 글락소 그룹 리미티드 퀴놀린 유도체 및 5-ｈｔ6 리간드로서의 그의 용도
TW200400177A (en) * 2002-06-04 2004-01-01 Wyeth Corp 1-(Aminoalkyl)-3-sulfonylindole and-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
JP4754821B2 (ja) 2002-06-20 2011-08-24 プロキシマゲン・リミテッド 肥満症、ｉｉ型糖尿病およびｃｎｓ障害の治療に有用な新規化合物
EP1897881A3 (en) * 2002-06-20 2009-03-18 Biovitrum AB (publ) Compounds useful for the treatment of obesity, type II diabetes and CNS disorders
BR0311952A (pt) * 2002-06-20 2005-04-19 Biovitrum Ab Novos compostos úteis para o tratamento de obesidade, diabetes tipo ii e distúrbios do snc
ES2287518T3 (es) 2002-09-17 2007-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Indoles 2,7-sustituidos y su empleo como moduladores de 5-ht6.
WO2004074286A1 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
AU2004226838B8 (en) 2003-04-04 2009-06-11 H. Lundbeck A/S 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
CN101871931A (zh) 2003-07-22 2010-10-27 艾尼纳制药公司 用于预防和治疗相关病症而作为5-ht2a血清素受体调节剂的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物
CA2545506A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-30 Biovitrum Ab Novel benzofuran derivatives, which can be used in prophylaxis or treatment of 5-ht6 receptor-related disorder
SE0303480D0 (sv) * 2003-12-19 2003-12-19 Biovitrum Ab Benzofuranes
JP2007515429A (ja) * 2003-12-19 2007-06-14 エリクシアー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 障害を治療する方法
PL1701940T3 (pl) 2003-12-23 2008-11-28 H Lundbeck As Pochodne 2-(1H-indolilosulfanylo)benzyloaminy jako SSRI
GB0400895D0 (en) * 2004-01-15 2004-02-18 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
PE20060373A1 (es) * 2004-06-24 2006-04-29 Smithkline Beecham Corp Derivados 3-piperidinil-7-carboxamida-indazol como inhibidores de la actividad cinasa de ikk2
AR052308A1 (es) 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
CN102114244A (zh) * 2004-09-30 2011-07-06 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 治疗认知障碍的组合物和方法
US7713954B2 (en) * 2004-09-30 2010-05-11 Roche Palo Alto Llc Compositions and methods for treating cognitive disorders
WO2006062481A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Biovitrum Ab New benzofuran derivatives and their use in the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders .
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
NZ565872A (en) * 2005-08-15 2011-06-30 Wyeth Corp Substituted-3-sulfonylindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
ES2274725B1 (es) * 2005-11-08 2008-04-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Indeno derivados, su preparacion y su uso como medicamentos.
JP2009523734A (ja) * 2006-01-13 2009-06-25 ワイス ５−ヒドロキシトリプタミン受容体のためのリガンドとしてのスルホニル置換された１ｈ−インドール
MX2008010481A (es) * 2006-02-17 2008-12-19 Memory Pharm Corp Compuestos que tienen afinado para el receptor f-ht6.
KR20090076962A (ko) 2006-11-09 2009-07-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 인돌 및 벤조퓨란 2-카복스아마이드 유도체
EA017007B1 (ru) 2007-01-08 2012-09-28 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед Соединения 5-(гетероциклил)алкил-n-(арилсульфонил)индола и их применение в качестве лигандов 5-ht
KR101176894B1 (ko) * 2007-01-08 2012-08-30 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 ４?（헤테로시클릴）알킬?ｎ?（아릴술포닐） 인돌 화합물 및 이들의 ５?ｈｔ６ 리간드로서 용도
MX2009008324A (es) * 2007-02-16 2009-10-20 Memory Pharm Corp Compuestos 6´-sustituidos que tienen afinidad con el receptor de 5-hidroxitriptamina-6.
ES2389958T3 (es) * 2007-03-21 2012-11-05 Glaxo Group Limited Uso de derivados de quinolina en el tratamiento del dolor
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
AU2008246947B2 (en) 2007-05-03 2011-03-31 Suven Life Sciences Limited Aminoalkoxy aryl sulfonamide compounds and their use as 5-HT6 ligands
KR20100031578A (ko) * 2007-05-24 2010-03-23 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 5-ｈｔ6 수용체 친화성을 갖는 4'-치환된 화합물
BRPI0814932A2 (pt) * 2007-08-15 2014-09-30 Memory Pharm Corp Compostos 3'substituídos tendo afinidade em relação ao receptor de 5-ht6
AU2008315309B2 (en) 2007-10-26 2011-06-09 Suven Life Sciences Limited Amino arylsulfonamide compounds and their use as 5-HT6 ligands
EP2254564A1 (en) 2007-12-12 2010-12-01 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
BRPI0908807A2 (pt) * 2008-02-15 2015-07-28 Hoffmann La Roche Derivados de 3-alquil-piperazina e usos dos mesmos
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US20100016297A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100022581A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-28 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrrolidine-substituted azaindole compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100029629A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100056531A1 (en) * 2008-08-22 2010-03-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
ES2424036T3 (es) 2008-09-17 2013-09-26 Suven Life Sciences Limited Compuestos de amina de arilsulfonamida y su uso como ligandos de 5-HT6
US8318725B2 (en) 2008-09-17 2012-11-27 Suven Life Sciences Limited Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-HT6 ligands
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
EA022043B1 (ru) 2010-01-05 2015-10-30 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед Сульфоновые соединения в качестве лигандов 5-htрецептора
US9000025B2 (en) 2010-08-20 2015-04-07 Amira Pharmaceuticals, Inc. Autotaxin inhibitors and uses thereof
WO2012166415A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
CN102924359B (zh) * 2012-10-30 2015-03-11 中国科学院烟台海岸带研究所 一种一锅法合成取代吲哚类化合物的方法
WO2015090233A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic compounds and their application in pharmaceuticals
JP6515175B2 (ja) 2014-07-08 2019-05-15 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 芳香族ヘテロ環誘導体及びその医薬的適用
MX388281B (es) 2015-06-12 2025-03-11 Axovant Sciences Gmbh Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5ht2a de serotonina útiles para la profilaxis y el tratamiento de un trastorno conductual del sueño rem.
TW201720439A (zh) 2015-07-15 2017-06-16 Axovant Sciences Gmbh 用於預防及治療與神經退化性疾病相關的幻覺之作為５－ｈｔ２ａ血清素受體的二芳基及芳基雜芳基脲衍生物

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996003400A1 (en) * 1994-07-26 1996-02-08 Pfizer Inc. 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
GB9517559D0 (en) * 1995-08-26 1995-10-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
CA2288662A1 (en) * 1997-04-18 1998-11-12 Smithkline Beecham P.L.C. Indole derivatives having combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonist activity
US6194410B1 (en) 1998-03-11 2001-02-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof
GB9820113D0 (en) * 1998-09-15 1998-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2000063203A1 (en) * 1999-04-21 2000-10-26 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Piperidine-indole compounds having 5-ht6 affinity
WO2001032660A1 (en) * 1999-11-05 2001-05-10 Nps Allelix Corp. Compounds having 5-ht6 receptor antagonist activity
NZ525592A (en) * 2000-11-02 2004-07-30 Wyeth Corp 1-Aryl- or 1-alkylsufonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US7034029B2 (en) * 2000-11-02 2006-04-25 Wyeth 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
DE60119982T2 (de) * 2000-12-22 2006-12-21 Wyeth Heterozyklylalkylindole oder -azaindole als 5-hydroxytryptamine-6 liganden
CN1281605C (zh) * 2000-12-22 2006-10-25 惠氏公司 作为5－羟色胺－6配基的杂环基－吲唑或氮杂吲唑化合物
TW593278B (en) * 2001-01-23 2004-06-21 Wyeth Corp 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
BR0209056A (pt) * 2001-04-20 2004-08-10 Wyeth Corp Derivados de heterociclilóxi-, -tióxi- e -aminobenzazol como ligantes de 5-hidroxitriptamina-6
WO2003013510A1 (en) * 2001-08-07 2003-02-20 Smithkline Beecham P.L.C. 3-arylsulfonyl-7-piperazinyl- indoles, -benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
DE60309498T2 (de) * 2002-10-18 2007-08-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-piperazinylbenzolsulfonyl-indole mit 5-ht6 rezeptor-affinität

Also Published As

Publication number Publication date
US20050171118A1 (en) 2005-08-04
CN1527816A (zh) 2004-09-08
HK1068610A1 (en) 2005-04-29
UY27322A1 (es) 2003-02-28
ES2280546T3 (es) 2007-09-16
RU2294932C2 (ru) 2007-03-10
WO2002098857A1 (en) 2002-12-12
KR100600240B1 (ko) 2006-07-13
ATE353318T1 (de) 2007-02-15
JP2004533460A (ja) 2004-11-04
PL367305A1 (en) 2005-02-21
YU96103A (sh) 2006-08-17
MA27032A1 (fr) 2004-12-20
HRP20030984A2 (en) 2005-10-31
AU2002310747B2 (en) 2007-10-11
PA8546601A1 (es) 2003-01-24
PE20030039A1 (es) 2003-02-13
CA2449874C (en) 2009-06-23
MXPA03011244A (es) 2004-02-27
NO20035359D0 (no) 2003-12-02
BR0210929A (pt) 2004-06-08
EP1401813A1 (en) 2004-03-31
JP4187642B2 (ja) 2008-11-26
CA2449874A1 (en) 2002-12-12
US6787535B2 (en) 2004-09-07
NZ529631A (en) 2006-08-31
ZA200309005B (en) 2005-02-21
HUP0401307A2 (hu) 2004-12-28
RU2003136731A (ru) 2005-05-20
TW591015B (en) 2004-06-11
CN1257892C (zh) 2006-05-31
EP1401813B1 (en) 2007-02-07
BG108420A (en) 2005-02-28
DE60218037T2 (de) 2007-08-23
CO5630036A2 (es) 2006-04-28
US20040248902A1 (en) 2004-12-09
WO2002098857A8 (en) 2004-04-22
US20030073700A1 (en) 2003-04-17
DE60218037D1 (de) 2007-03-22
AR036233A1 (es) 2004-08-25
KR20040004702A (ko) 2004-01-13
SK16052003A3 (en) 2004-10-05
IL158997A0 (en) 2004-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033529A3 (cs) Nové deriváty indolu s afinitou k receptoru 5-HT6
EP1401812B1 (en) 4-piperazinylindole derivatives with 5-ht6 receptor affinity
AU2003283265B2 (en) 4-piperazinyl benzenesulfonyl indoles with 5-HT6 receptor affinity
AU2002310747A1 (en) New indole derivatives with 5-HT6 receptor affinity
EP1335722B1 (en) Indolyl-sulfonyl- compounds useful in the treatment of cns disorders
HUP0401235A2 (hu) 5-HT6 receptor affinitással rendelkező arilszulfonil-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP2006503052A (ja) ２，７−置換インドール及び５−ｈｔ６モジュレーターとしてのその使用
NZ286090A (en) 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridinyl- and pyrimidinylpiperazine, preparation and pharmaceutical compositions thereof
ZA200309258B (en) 4-Piperazinylindole derivatives with 5-HT6 receptor affinity.
AU2002345587A1 (en) 4-Piperazinylindole derivatives with 5-HT6 receptor affinity