[go: up one dir, main page]

CZ20032259A3 - Fenylalaninenamidové deriváty obsahující cyklobutenovou skupinu a jejich použití jako integrinových inhibitorů - Google Patents

Fenylalaninenamidové deriváty obsahující cyklobutenovou skupinu a jejich použití jako integrinových inhibitorů Download PDF

Info

Publication number
CZ20032259A3
CZ20032259A3 CZ20032259A CZ20032259A CZ20032259A3 CZ 20032259 A3 CZ20032259 A3 CZ 20032259A3 CZ 20032259 A CZ20032259 A CZ 20032259A CZ 20032259 A CZ20032259 A CZ 20032259A CZ 20032259 A3 CZ20032259 A3 CZ 20032259A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
optionally substituted
carbon atoms
groups
amino
Prior art date
Application number
CZ20032259A
Other languages
English (en)
Inventor
Stuart Bailey
Julien Alistair Brown
Stephen Brand
James Andrew Johnson
John Robert Porter
John Clifford Head
Original Assignee
Celltech R&D Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0104418A external-priority patent/GB0104418D0/en
Priority claimed from GB0114000A external-priority patent/GB0114000D0/en
Priority claimed from GB0127562A external-priority patent/GB0127562D0/en
Application filed by Celltech R&D Limited filed Critical Celltech R&D Limited
Publication of CZ20032259A3 publication Critical patent/CZ20032259A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/30—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/95—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms
    • C07C2603/96—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms containing at least one ring with less than six members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká skupiny fenylalaninenamidových derivátů, farmaceutických prostředků obsahujících tyto deriváty a způsobu přípravy těchto derivátů, a dále použití těchto fenylalaninenamidových derivátů v lékařství.
Dosavadní stav techniky
V několika posledních letech se ukazovalo stále jasněji, že fyzikální interakce zánětlivých leukocytů navzájem a také s jinými buňkami organismu hrají důležitou úlohu v regulaci imunitní a zánětlivé reakce [Springer,
T. A., Nátuře, 346, 425, (1990), Springer, T.A., Cell, 76, 301, (1994)]. Mnohé z těchto interakcí zprostředkovávají specifické molekuly na buněčném povrchu, které jsou všeobecně nazývány molekuly buněčné adheze (dále jen zkráceně adhezní molekuly)
Adhezní molekuly byly rozděleny do různých skupin na základě jejich struktury. Jedna skupina adhezních molekul, o které se předpokládá, že hraje zvláště důležitou roli v regulaci imunitní a zánětlivé reakce je integrinová skupina. Tato skupina glykoproteinů buněčného povrchu má typickou strukturu nekovalentně navázaného heterodimeru. Dosud bylo identifikováno alespoň 16 různých alfa řetězců integrinu a 8 různých beta řetězců integrinu [Newman, P. a kol., Molecular Medicine Today, 304, (1996)]. Členové této skupiny jsou obvykle nazváni podle jejich heterodimerového ·· · ·» · · ······ ···· ···· « · · • · · ······· • · · · · ·····<* · · složení, přičemž ovšem je v tomto oboru rozšířeno triviální názvosloví. Tak například integrin α4β1 se skládá ze 4 řetězců integrinu alfa asociovaných s 1 řetězcem integrinu beta, ale je také často označován jako VLA-4, velmi pozdní antigen 4. Ne všechna potenciální párování integrinových alfa a beta řetězců byla dosud v přírodě zjištěna, přesto byl skupina integrinů rozdělena do mnoha podskupin na základě dosud poznaného párování [Sonnenberg, A., Current Topics in Microbiology and Immunology, 184, 7, (1993)].
Důležitost funkce integrinů v normálních fyziologických reakcích je zvýrazněna výskytem dvou humánních nemocí z deficience, kdy dochází k defektní funkci integrinu. Tak například při onemocnění nazývaném deficience adheze leukocytů (LAD) existuje defekt v jedné ze skupin integrinů exprimovaných na leukocytech [Mariin, S. D. a kol., J. Exp. Med. 164, 855, (1986)]. Pacienti trpící tímto onemocněním mají redukovanou schopnost povolání leukocytů do míst zánětu a trpí opakujícími se infekcemi, což v extrémním případě může být fatální. V případě pacientů trpící onemocněním pojmenovaným Glanzmanova trombastenie (defekt je v členu skupiny beta 3 integrinu) jde o poruchu srážlivosti krve [Hodivala-Dilke, K. M., J. Clin. Invest. 103, 229, (1999)].
Potenciál modifikovat funkci integrinu takovým způsobem aby byla prospěšným způsobem modulována adheze buněk, byl extenzivně zkoumán na zvířecích modelech s použitím specifických protilátek a peptidů, které blokují různé funkce těchto molekul [viz například Issekutz, T. B., J. Imunol. 149, 3394, (1992), Li, Z. a kol., Am. J. Physiol.
263, L723, (1992), Mitjans, F. a kol., J. Cell. Sci. 108, 2825, (1995), Brooks, P. C. a kol., J. Clin. Invest. 96, ···· φ · · φ « φ φ φ φ · φφφφ φ φ « • φ φ φφ φφφφφφ φ φ • φφ φφ φ φφφφ
Φ· φφφ φφ φφ φφ φφ
1815, (1995), Binns, R. Μ. a kol., J. Imunol. 157, 4094, (1996), Hammes, Η.-Ρ. a kol., Nátuře Medicine 2, 529, (1996), Srivata, S. a kol., Cardiovascular. Res. 36, 408 (1997)]. Konkrétně bylo ukázáno, že a4£7-protilátka způsobuje jak klinické tak histologické zlepšení zánětlivé aktivity a onemocnění na modelu zánětlivé nemoci střeva u primátů kromě člověka [Hesterberg, P.E. a kol., Castroenterol, 111, 1373-80 (1996)]. Celá řada monoklonálních protilátek, které blokují funkce integrinů, je nyní zkoumána z hlediska jejich terapeutického potenciálu pro humánní onemocnění, a jedna z nich, ReoPro, chimérická protilátka proti integrinů allbp3 krevních destiček je zkoumána jako silné antitrombotické agens pro použití u pacientů s kardiovaskulárními komplikacemi po koronární angioplastice.
Integriny rozpoznávají jak ligandy buněčného povrchu tak i ligandy extracelulární matrix (mezibuněčné hmoty) a specifita pro ligand je určena zejména kombinací alfa-beta podjednotek v molekule [Newman, P., viz výše]. Jedna konkrétní zajímavá podskupina integrinů obsahuje a4 řetězec, který může párovat se dvěma různými beta řetězci βΐ a β7 [Sonnenberg,A., viz výše]. K párování α4β1 dochází na mnoho cirkulujících leukocytech (jako jsou například lymfocyty, monocyty, eosinofily a basofily), ačkoli na cirkulujících neutrofilech chybí nebo se vyskytuje pouze v nízké hladině. α4βϊ se váže na adhezní molekulu (VCAM-1, adhezní molekula 1 vaskulárních buněk) často ve vysoké míře exprimovanou (up-regulovanou) na endotelových buňkách v místě zánětu [Osborne, L. , Cell, 62, 3, (1990)].
Z dosavadního stavu techniky bylo rovněž zjištěno, že se molekula váže na alespoň tři místa molekuly matrixového fibronektinu [Humphries, M. J. a kol., Ciba Foundation
Symposium, 189, 177, (1995)]. Na základě dat získaných s monoklonálními protilátkami na zvířecích modelech se předpokládá, že interakce mezi α4β1 a ligandy na ostatních buňkách a v extracelulární matrix hraje důležitou úlohu v migraci a aktivaci leukocytů [Yednock, T. A. a kol., Nátuře, 356, 63, (1992), Podolsky, D. K. a kol., J. Clin.
Investovat. 92, 372, (1993), Abraham, W. M. a kol., J. Clin Invest. 93, 776, (1994)].
Integrin vytvořený párováním a 4 a β7 byl pojmenován LPAM-1 [Holzmann, B. a Weissman, I. I., EMBO J. 8, 1735, (1989)]. α.4βΊ páry jsou exprimovány na určitých subpopulacích T a B lymfocytů a na eosinofilech [Erie, D. J a kol., J. Immunol. 153, 517 (1994)]. Podobně jako α4β1 se α4β7 váže k VCAM-1 a fibronektinu. Kromě toho, se α4β7 váže k adhezní molekule, o které se předpokládá, že se podílí na usazování leukocytů ve slizniční tkáni jako je například gastrointestínální sliznice, a která byla pojmenována MAdCAM-1 [Berlin, C. a kol., Cell, 74, 185, (1993)].
MAdCAM-1 je přednostně exprimován v gastrointestinálním traktu. Interakce mezi α4β7 a MAdCAM-1 může být také důležitá v místech zánětu vně slizniční tkáně [Yang,
X.-D. a kol., PNAS, 91, 12604, (1994)].
Podle dosavadního stavu techniky byly identifikovány úseky peptidové sekvence rozpoznávané α4β1 a α4β7 v případě, že se vážou ke svým ligandům. α4β! zřejmě rozpoznává peptidové sekvence LDV, IDA nebo REDV ve fibronektinu a sekvenci QIDSP v VCAM-1 [Humphries, M. J. a kol., viz výše], zatímco α4β7 rozpoznává sekvenci LDT v MAdCAM-1 [Birskin, M. J. a kol., J. Imunol. 156, 7i9, (1996)].
Objevilo se několik zpráv o inhibitorech těchto interakcí, které byly konstruovány modifikacemi těchto krátkých • · · ftft ·· ····«· ftft·· ftftftft ftft · • ft · ftftftft · · ft ft · · ftft ······ · ft ftftft ftft · ftftftft ·· ··· ftft ftft ftft ftft peptidových sekvencí [Cardarelli, P. M. a kol., J. Biol. Chem., 269, 18668, (1994), Shorff, H. N.a kol., Bloorganic
Med. Chem. Lett., 6, 2495, (1996), Vandersllce, P. a kol.,
J. (Imunol., 158, 1710, (1997)]. Podle dosavadního stavu techniky bylo rovněž publikováno, že krátké peptidové sekvence pocházející z α4β1 vazebného místa fibronektinu mohou inhibovat reakci kontaktní přecitlivělosti u myší senzitizovaných trinitrochlorbenzenem [Ferguson, T. , a kol., PNAS, 88, 8072, (1991)].
Protože alfa 4 podskupina integrinů jsou převážně exprimované na leukocytech, lze očekávat, že jejich inhibice by mohla být prospěšná pro celou řadu imunitních nebo zánětlivých onemocnění. Nicméně kvůli všudypřítomné distribuci a širokému rozsahu funkcí ostatních členů integrinové rodiny je důležitá schopnost identifikovat selektivní inhibitory alfa 4 podskupiny.
Podle předmětného vynálezu byla objevena skupina sloučenin, které jsou silnými a selektivními inhibitory a4 integrinů. Členové této skupina jsou schopni inhibovat a 4 integriny jako je například α4β1 a/nebo α4β7 integrin, v koncentraci, ve které obecně nemaj i žádný nebo maji j en minimální inhibiční účinek na a integriny jiných podskupin. Tyto sloučeniny mají ještě další výhody, a sice dobré farmakokinetické vlastnosti, obzvláště nízkou clearance v plazmě, a dobré absorpční vlastnosti, což je činí obzvláště vhodnými pro perorální podávání.
• ·
Podstata vynálezu
Předmětný vynález se podle jednoho z aspektů týká sloučenin obecného vzorce 1:
Fv—-X.
RV
Rz (1) ve kterém:
R znamená skupinu Ar L Ar -Alk- , ve které:
Ar^ znamená případně substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, znamená kovalentní vazbu nebo spojovací atom nebo skupinu,
Ar^ znamená případně substituovanou arylenovou skupinu nebo heteroarylenovou skupinu, a
Alk znamená následující skupiny:
-CH2-CH(R)- , -CH=C(R)- nebo -CHch2r ve kterých:
R znamená karboxylovou kyselinu (-C02H) nebo její derivát nebo bioster,
X znamená atom -0- nebo -S-, nebo skupinu -N(R )-, ve které: R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ·· · a ·
V znamená atom kyslíku (0) nebo atom síry (S),
Rx, RX a Rz, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý jednotlivě znamenají atom nebo skupinu -L1(Alk1)n(R^)v, ve které:
ΐΛ znamená kovalentní vazbu nebo spojovací atom nebo skupinu,
Alk^ znamená případně substituovaný alifatický nebo heteroalifatický řetězec,
R^ znamená atom vodíku nebo halogenu nebo skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího -0R^a (ve kterém R^a znamená atom vodíku nebo případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku), -SR3a, -CN nebo případně substituovanou cykloalifatickou, heterocykloalifatickou, polycykloalifatickou, heteropolycykloalifatickou, aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, n je nula nebo číslo 1, a v je číslo 1, 2 nebo 3, s tou podmínkou, že v případě, kdy n je nula a ΐΛ je kovalentní vazba, potom v je číslo 1, nebo Rz je atom nebo skupina definovaná výše a Rx a jsou navzájem spojeny za vzniku případně substituované spiro-spojené cykloalifatícké nebo heterocykloalifatické skupiny, a dále soli, solváty, hydráty a N-oxidy odvozené od těchto sloučenin.
Z výše uvedeného je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce (1) mohou mít jedno nebo více chirálních center, takže mohou existovat ve formě enantiomerů nebo
• · φφ ·φφφ diastereomerů. V této souvislosti je třeba zdůraznit, že do rozsahu předmětného vynálezu náleží všechny tyto enantiomery, diastereomery a směsi těchto látek, včetně racemátů. Výše uvedený obecný vzorec (1) a všechny dále uvedené obecné vzorce je třeba chápat tak, že v sobě zahrnují všechny jednotlivé isomery a jejich směsi, pokud nebude v konkrétním případě uvedeno jinak. Kromě toho je třeba uvést, že výše definované sloučeniny obecného vzorce (1) mohou existovat ve formě tautomerů, například keto (CH2C=0)-enol (CH=CHOH) tautomerů. Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (1) a všechny následující sloučeniny jsou míněny tak, že reprezentují všechny jednotlivé tautomery a jejich směsi pokud nebude výslovně uvedeno jinak.
Případně substituované aromatické skupiny reprezentované symbolem Ar^, jestliže jsou přítomné ve skupině , zahrnují například případně substituované monocyklické nebo bicyklické kondenzované kruhy obsahující aromatické skupiny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, jako je například fenylová skupina, 1-naftylová skupina nebo 2-naftylová skupina, nebo 1- nebo 2-tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina nebo indenylová skupina.
Případně substituované heteroaromatické skupiny reprezentované symbolem Ar^, jestliže jsou přítomné ve -1 skupině R , zahrnují například případně substituované heteroaromatické skupiny obsahující 1 až 9 atomů uhlíku a obsahující například jeden, dva, tři nebo čtyři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom kyslíku, síry a dusíku. Obecně je možno uvést, že těmito heteroaromatickými skupinami mohou být například monocyklické nebo bicyklické heteroaromatické skupiny s kondenzovanými kruhy. Mezi tyto monocyklické • 9 9 99 9 • · · · 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
9 999 999 9 • · 9 9 9 9 9 • · · ·· 99 99 heteroaromatické skupiny je možno například zařadit pětičlenné nebo šestičlenné heteroaromatické skupiny obsahující jeden, dva, tří nebo čtyři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, síry nebo dusíku. Mezi bicyklické heteroaromatické skupina je možno například zařadit osmičlenné až třináctičlenné heteroaromatické skupiny s kondenzovanými kruhy obsahující jeden, dva nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, siry a dusíku.
Jako konkrétní příklady heteroaromatických skupin výše uvedených typů je možno například uvést pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, N-alkylimidazolylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu,
1.2.3- triazolylovou skupinu, 1,2,4-triazolylovou skupinu,
1.2.3- oxadiazolylovou skupinu, 1,2,4-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,5-oxadiazolylovou skupinu,
1.3.4- oxadiazolylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu,
1.3.5- triazinylovou skupinu, 1,2,4-triazinylovou skupinu,
1,2,3-triazinylovou skupinu, benzofurylovou skupinu, [1,3-dihydro]benzofurylovou skupinu, [2,3-dihydro]benzothienylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, imidazo[1,2-a]pyridylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzisoxazolylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, [3,4-dihydro]benzopyranylovou skupinu, chinazolinylovou • · • ftft
skupinu, chinoxalinylovou skupinu, nafthyridinylovou skupinu, jako je například 2,6-nafthyridinylová skupina nebo
2,7-nafthyridinylová skupina, dále pyrido[3,4-b]pyridylová skupina, pyrido[3,2-b]pyridylová skupina, pyrido[4,3-b]pyridylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, tetrazolylová skupina,
5.6.7.8- tetrahydrochinolinylová skupina,
5.6.7.8- tetrahydroisochinolinylová skupina a imidylová skupina, jako je například sukcinimidylová skupina, ftalimidylová skupina, nebo naftalimidylová skupina, jako je například 1,8-naftalimidylová skupina.
Každá z těchto aromatických nebo heteroaromatických skupin, reprezentovaných skupinou Ar^ může být případně substituována na libovolném přístupném uhlíkovém atomu, nebo v případě, kdy je přítomen, dusíkovém atomu. Přítomen může být jeden, dva nebo tři nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž každý z těchto substituentů může být zvolen ze souboru zahrnujícího atom nebo skupinu -L^(Alk2)tL^(R^)u, ve které a , které mohou být stejné nebo rozdílné, každý znamená kovalentní vazbu nebo spojovací atom nebo skupinu, t je nula nebo číslo 1, u je číslo 1, 2 nebo 3, Alk je případně substituovaný alifatický nebo heteroalifatický řetězec, a je atom vodíku nebo halogenu nebo skupina zvolená ze souboru zahrnujícího případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, dále skupinu -OR^ (ve které R” znamená atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku), skupinu -SR^, skupinu -NRJR° (ve které R má stejný význam jako bylo definováno v případě R , přičemž tyto substituenty mohou být
·· • 9 9
9 9
99 9
9999
9 9
9 9
9 9 stejné nebo rozdílné), dále skupinu -N02, -CN, -CQ2R ,
-so3h, -sor5, -so2r5, -so3r5, -oco2r5, -CONR5R6, -OCONR5R6, -csnr5r6, -COR5, -OCOR5, -N(R5)COR6, -N(R5)CSR6,
-SQ2N(R5)(R6), -N(R5)SO2R6, -N(R5)CON(R6)(R7) [ve které R7 znamená atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku], -N(R5)CSN(R6)(R7) nebo -N(r5)SO2N(r6)(R7), s tou podmínkou, že v případě, že t je nula, a každý ze symbolů L5 a znamená kovalentní vazbu, potom u znamená číslo 1 a p/ má jiný význam než atom vodíku.
V případě, že L5 a/nebo l£ jsou přítomny v těchto substituentech jako spojovací atom nebo skupina, potom tyto symboly mohou znamenat libovolnou dvojvaznou spojovací skupinu nebo atom. Jako konkrétní příklady je možno uvést atom -0- nebo -S-, nebo skupiny -C(0)~, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(S)-, -S(0)-, -S(0)2~, -N(R8)- [ve kterých R8 znamená atom vodíku nebo případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem], dále skupiny -CON(R8)-, -0C0N(R8)-, -CSN(R8)-, -N(R8)C0-, -N(R8)C(O)O-, -N(R8)CS-, -S(O)2N(R8)-,
-N(R8)S(O)2-, -N(R8)0-, -0N(R8)-, -N(R8)N(R8)-,
-N(R8)CON(R8)-, -N(R8)CSN(R8)- nebo -N(R8)S02(R8)-.
V případě, že tato spojovací skupina obsahuje dva substituenty R8, potom mohou být tyto substituenty stejné nebo rozdílné.
V případě, že jsou substituenty R5a, R^, R5, R^, R7
O a/nebo R přítomny jako alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, potom se může jednat o alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například alkylová skupina obsahující 1 až 3 ·· · fc* fcfc fcfc···· • · · · fcfc·· fcfc · • · · ······· • · · fcfc fc····· · · ··· fcfc · fcfcfcfc atomy uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina nebo i-propylová skupina. Mezi cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, reprezentované symbolem R^a, , r\ r6 a/nebo je možno zahrnout cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina. Mezi případně přítomné substituenty, které mohou být přítomny v této alkylové skupině nebo cykloalkylové skupině, je možno zařadit například jeden, dva nebo tři substituenty, které mohou být stejné nebo odlišné, přičemž tyto substituenty jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, například fluor, chlor, brom nebo jod, nebo hydroxyskupinu nebo alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
V případě, že skupiny a R® nebo a R? znamenaj í obě alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, mohou být tyto skupiny spojeny společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, za vzniku heterocyklického kruhu. Tyto heterocyklické kruhy mohou být případně přerušeny dalším heteroatomem, vybraným ze skupiny zahrnující -0-, -Snebo -N(r5)-. Jako konkrétní příklad takovýchto beterocyklických kruhů je možno uvést piperidinylovou skupinu, moříolinylovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu a piperazinylovou skupinu.
V případě, že je skupina Alk přítomna jako případně substituovaný alifatický nebo heteroalifatický řetězec, potom může být případně substituována za vzniku substituovaného alifatického nebo heteroalifatického řetězce, stejného jako je tomu v případě dále definované ·· 4··· skupiny Alk .
Mezi halogenové atomy, reprezentované R4 v případně substituovaných Ar1 substituentech, patří atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Jako příklad substituentů reprezentovaných -L3 (Alk4)^L4(R4)u, které jsou přítomny v Ar4 skupinách ve sloučeninách podle předmětného vynálezu, je možno uvést atomy nebo skupiny -L3Alk2L4R4, -L3Alk2R4, -L3R4, -R4 a Alk2R4, ve kterých L3, Alk2, L4 a R4 mají stejný význam jako bylo definováno shora. Jako konkrétní příklady těchto substituentů je možno uvést skupiny -L3CH2L4R4,
-l3ch(ch3)l4r4, -l3(ch2)2l4r4, -l3ch2r4, -L3CH(CH3)R4, -L3(CH2)2R4, -CH2R4, -CH(CH3)R4, , -(CH2)2R4, a -R4.
Tímto způsobem může být tedy skupina Ar4 ve sloučeninách podle předmětného vynálezu případně substituována například jedním, dvěma, třemi nebo více halogenovými atomy, jako například atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a/nebo alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina nebo t-butylová skupina, dále cykloalkylovými skupinami obsahujícími 3 až 8 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklo cyklohexylová skupina, dále hydroxyalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například hydroxymethylová skupina, hydroxyethylová skupina nebo skupina -C(OH)(CF3)2, karboxyalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, jako je například karboxyethylová skupina, alkylthioskupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, jako je
- 14 ·· ·· ·· ·*·♦ • ♦ · · · · · • · · · · · · • · · ··· · · · · • · · · · · · například methylthioskupina nebo ethylthioskupina, karboxyalkylthioskupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, jako je například karboxymethylthioskupina, 2-karboxyethylthioskupina nebo
3-karboxypropylthioskupina, dále alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methoxyskupina nebo ethoxyskupina, hydroxyalkoxyskupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například 2-hydroxyethoxyskupina, dále halogenalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například skupina -CF^, -CHF2, -CH2F, dále halogenalkoxyskupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například skupina -OCFj,
-OCHF2-, -0CH2F, dále alkylaminovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylaminoskupina nebo ethylaminoskupina, dále aminovými skupinami (-NH2), dále aminoalkylovými skupinami obsahuj ícími 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například aminomethylová skupina nebo aminoethylová skupina, dále dialkylaminovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině, jako je například dimethylaminová skupina nebo diethylaminová skupina, dále alkylaminoalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině, jako je například ethylaminoethylová skupina, dále dialkylaminoalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové skupině, jako je například diethylaminoethylová skupina, dále aminoalkoxyskupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například aminoethoxyskupina, dále alkylaminoalkoxyskupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové skupině i v alkoxyskupině, jako je například methylaminoethoxyskupina, dále dialkylaminoalkoxyskupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové skupině i v alkoxyskupině, jako je například
ft* ·««·
V ftft · • « · · • · »·· <» • · · ·· ·· ft · « • · « • ♦ · « 9 · · ftft ·· dimethylaminoethoxyskupina, diethylaminoethoxyskupina, diisopropylaminoethoxyskupina nebo dimethylaminopropoxyskupina, dále nitroskupinami, kyanoskupinámi, amidinovými skupinami, hydroxylovou skupinou (-0H), formylovou skupinou [HC(O)-], kárboxylovou skupinou (-CO2H), skupinou -C02R^, jako je například skupina -CO2CH3 nebo -CO2C(CH2)2, dále alkanoylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například acetylová skupina, dále thiolovými skupinami (-SH), dále thioalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například thiomethylová skupina nebo thioethylová skupina, dále sulfonylovými skupinami (-SO^H), dále skupinami -SQ^rS, dále alkylsulfinylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylsulfinylová skupina, dále alkylsulfonylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylsulfonylová skupina, dále aminosulfonylovými skupinami (-SQ2NH2), dále alkylaminosulfonylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylaminosulfonylová skupina nebo ethylaminosulfonylová skupina, dále dialkylaminosulfonylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, jako je například dimethylaminosulfonylová skupina nebo diethylaminosulfonylová skupina, dále fenylaminosulfonylovými skupinami, dále karboxamidovými skupinami (-CONH^), dále alkylaminokarbonylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, jako je například methylaminokarbonylová skupina nebo ethylaminokarbonylová skupina, dále dialkylaminokarbonylovými skupinami obsahuj ícími 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, jako je například dimethylaminokarbonylová skupina nebo diethylaminokarbonylová skupina, dále
;
•» ·· ···· aminoalkylaminokarbonylovými skupinami obsahuj ícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, jako je například aminoethylaminokarbonylová skupina, dále alkylaminoalkylaminokarbonylovými skupinami obsahuj ícími 1 až 6 atomů uhlíku v každé z alkylových skupin, jako je například ethylaminoethylaminokarbonylová skupina, dále dialkylaminoalkylaminokarbonylovými skupinami obsahuj ícími 1 až 6 atomů uhlíku v každé z alkylových skupin, jako je například diethylaminoethylaminokarbonylová skupina, dále aminokarbonylaminovými skupinami, dále alkylaminokarbonylaminovými skupinami obsahuj ícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, jako je například methylaminokarbonylaminová skupina nebo ethylaminokarbonylaminová skupina, dále dialkylaminokarbonylaminovými skupinami obsahuj ícími 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, jako je například dimethylaminokarbonylaminová skupina nebo diethylaminokarbonylaminová skupina, dále alkylaminokarbonylalkylaminovými skupinami obsahuj ícími 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, jako je například methylaminokarbonylmethylaminová skupina, dále aminothiokarbonylaminovými skupinami, dále alkylaminothiokarbonylaminovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, jako je například metbylaminothiokarbonylaminová skupina nebo ethylaminothiokarbonylaminová skupina, dále dialkylaminothiokarbonylaminovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, jako je například dimethylaminothiokarbonylaminová skupina nebo diethylaminothiokarbonylaminová skupina, dále alkylaminothiokarbonylalkylaminovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, jako je například ethylaminothiokarbonylmethylaminová skupina, dále ··· · · alkylsulfonylaminovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, jako je například methylsulfonylaminová skupina nebo ethylsulfonylaminová skupina, dále dialkylsulfonylaminovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, jako je například dimethylsulfonylaminová skupina nebo diethylsulfonylaminová skupina, dále aminosulfonylaminovými skupinami (-NHSO2NH2), dále alkylaminosulfonylaminovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, jako je například methylaminosulfonylaminová skupina nebo ethylaminosulfonylaminová skupina, dále dialkylaminosulfonylaminovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, jako je například dimethylaminosulfonylaminová skupina nebo diethylaminosulfonylaminová skupina, dále alkanoylaminovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například acetylaminová skupina, dále aminoalkanoylaminovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například aminoacetylaminová skupina, dále dialkylaminoalkanoylaminovými skupinami obsahuj ícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkylových skupinách i v alkanoylové skupině, jako je například dimethylaminoacetylaminová skupina, dále alkanoylaminoalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkanoylové části i v alkylové části, jako je například acetylaminomethylová skupina, dále alkanoylaminoalkylaminovými skupinami obsahuj ícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkanoylové částí i v alkylové části, jako je například acetamidoethylaminová skupina, dále alkoxykarbonylaminovými skupinami obsahuj ícími 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, jako je například methoxykarbonylaminová skupina, ethoxykarbonylaminová skupina nebo t-butoxykarbonylaminová skupina.
-i
Skupina L , jestliže je přítomna jako část skupiny R ve sloučenině podle předmětného vynálezu, potom může znamenat spojující atom nebo skupinu L2a nebo spojující skupinu -(Alk^)L2a, ve které Alk^ je případně substituovaná alifatická nebo heteroalifatická skupina, která může mít stejný libovolný význam jako je uvedeno v souvislosti s Alk1, přičemž L2a může znamenat libovolný spojující atom nebo skupinu, popsanou ve výše uvedeném textu v souvislosti
Případně substituovaná arylenová skupina reprezentovaná Ar , jestliže je přítomna jako část skupiny R1, potom znamená aromatické skupiny popsané ve výše uvedeném textu v souvislosti s Ar .
Případně substituovaná heteroarylenová skupina reprezentovaná Ar, jestliže je přítomna jako část skupiny R1, potom znamená heteroaromatické skupiny popsané ve výše uvedeném textu v souvislosti s Ar1.
Každá z uvedených dvojvazných arylenových skupin nebo heteroarylenových skupin, které byly reprezentovány symbolem Ar , může být připojena na zbytek molekuly prostřednictvím libovolného přístupného atomu uhlíku v kruhu nebo atomu dusíku v kruhu.
Tyto arylenové skupiny nebo heteroarylenové skupiny, reprezentované Ar2 mohou být případně substituovány jedním, dvěma nebo více substituenty vybranými z atomů nebo skupin obecného vzorce -L2(Alk2)tL4(R4)u , které byly popsány výše. V případě, že jsou přítomny dva z těchto atomů nebo skupiny, potom mohou být stejné nebo navzájem odlišné.
V případě, že je skupina R přítomna ve sloučeninách podle předmětného vynálezu jako alkylová skupina obsahující až 6 atomů uhlíku, potom může například znamenat alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je například alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako například methylová skupina nebo ethylová skupina.
V případě, že je skupina R přítomna v R^ ve sloučeninách podle předmětného vynálezu jako derivát karboxylové kyseliny, potom může například znamenat ester nebo amid acyklické nebo cyklické karboxylové kyseliny. Konkrétně je možno mezi tyto acyclické estery a amidy zařadit zbytky obsahující skupiny -CO2Alk' a CONR^R , jak bylo definováno shora. V případě, že R znamená bioster karboxylové kyseliny, může se jednak o tetrazol nebo jinou kyselinu, jako je například kyselina fosfonová, kyselina fosforná, kyselina sulfonová, kyselina sulfonová nebo kyselina borová nebo acylsulfonamidová skupina.
Esterové (-CO2Alk^) a amidové (-CONR^R^) deriváty skupiny odvozené od karboxylové kyseliny (-C02H) ve sloučeninách obecného vzorce (1) mohou být s výhodou použity jako prekurzory léčiv těchto aktivních sloučenin. Tyto prekurzory sloučenin podle předmětného vynálezu představuj i sloučeniny, které podléhají biotransformaci na odpovídající karboxylovou kyselinu předtím, než projeví svoje farmakologické účinky, přičemž do rozsahu předmětného vynálezu náleží tyto prekurzory léčiv obecného vzorce (1). Tyto prekurzory léčiv jsou z dosavadního stavu techniky velmi dobře známy, viz například mezinárodní patentová přihláška č. VO 00/23419, Bodor, N. (Alfred Benzon Symposium, 1982, 17, 156-177), Singh, G. a kol. (J. Sci.
• ·
Ind. Res., 1996, 55, 497-510) a Bundgaard, H. Design of Prodrugs, 1985, Elsevier, Amsterdam.
Mezi esterifikované karboxylové skupiny reprezentované skupinou -CC^Alk' je možno zařadit skupiny, ve kterých Alk znamená případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, s-butylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina nebo neopentylová skupina, dále případně substituovanou alkenylovou skupinu obsahující 2 až atomů uhlíku, jako je například propenylová skupina, například 2-propenylová skupina nebo butenylová skupina, například 2-butenylová skupina nebo 3-butenylová skupina, dále případně substituovanou alkinylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, jako je například ethinylová skupina, propinylová skupina, například 2-propinylová skupina nebo butinylová skupina, například 2-butinylová skupina nebo
3-butinylová skupina, dále případně substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina, dále případně substituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, jako je například tetrahydrofuranylová skupina, například tetrahydrofuran-3-ylová skupina, dále pyrrolidinylová skupina, například l-methylpyrrolidinylová skupina, jako je například l-methylpyrrolidin-3-ylová skupina, dále piperidinylová skupina, například 1-methylpiperidinylová skupina, jako je například 1-methylpiperidin-4-ylová skupina, dále tetrahydropyranylová skupina, například tetrahydropyran-4-ylová skupina nebo
• 999 ·
9 9 9 9
9 9 9· 9 · 9
9 9 9
2- oxo-[1,3]dioxol-4-ylová skupina, například
5-methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylová skupina, dále případně substituovaná cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například cyklopentylmethylová skupina, cyklohexylmethylová skupina nebo cyklohexylethylová skupina, dále případně substituovaná heterocykloalkylalkylová skupina obsahuj ící v heteorcykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například morfolinyl-N-ethylová skupina, thiomorfolinyl-N-methylová skupina, pyrrolidinyl-N-ethylová skupina, pyrrolidinyl-N-propylová skupina, piperidinyl-N-ethylová skupina, pyrazolidinyl-N-methylová skupina nebo piperazinyl-N-ethylová skupina, dále případně substituovaná alkyloxyalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methyloxyethylová skupina nebo propyloxyethylová skupina, dále případně substituovaná hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například hydroxyethylová skupina, například 2-hydroxyethylová skupina nebo hydroxypropylová skupina, například 2-hydroxypropylová skupina,
3- hydroxypropylová skupina nebo 2,3-dihydroxypropylová skupina, dále případně substituovaná alkylthioalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například ethylthioethylová skupina, dále případně substituovaná alkylsulfinylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylsulfinylethylová skupina, dále případně substituovaná alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylsulfonylmethylová skupina, dále případně substituovaná cykloalkyloxyalkylová skupina obsahující • ·
v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například cyklohexyloxymethylová skupina, dále případně substituovaná cykloalkylthioalkylová skupina obsahuj ící v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například cyklopentylthiomethylová skupina, dále případně substituovaná cykloalkylsulfinylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například cyklopentylsulfinylmethylová skupina, dále případně substituovaná cykloalkylsulfonylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například cyklopentylsulfonylmethylová skupina, dále případně substituovaná alkyloxykarbonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například isobutoxykarbonylpropylová skupina, dále případně substituovaná alkyloxykarbonylalkenylová skupina obsahující v alkylové části i v alkenylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například isobutoxykarbonylpentenylová skupina, dále případně substituovaná alkyloxykarbonyloxyalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například ethyloxykarbonyloxymethylová skupina nebo isopropoxykarbonyloxyethylová skupina, jako je například
1- (isopropoxykarbonyloxy)ethylová skupina nebo
2- (isopropoxykarbonyloxy)ethylová skupina, dále případně substituovaná alkyloxykarbonyloxyalkenylová skupina obsahující v alkylové části i v alkenylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například isopropoxykarbonyloxybutenylová skupina, dále případně substituovaná cykloalkyloxykarbonyloxyalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například
-:
• · • <· • · · · • · · · • ··· · · • · · • · ··· ·
cyklohexyloxykarbonyloxyethylová skupina, například
2-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylová skupina, dále případně substituovaná N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například N-dimethylaminoethylová skupina nebo
N-diethylaminoethylová skupina, dále případně substituovaná N-aryl-N-alkylaminoalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například
N-fenyl-N-methylaminomethylová skupina, dále případně substituovaná N-dialkylkarbamoylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například N-diethylkarbamoylmethylová skupina, dále případně substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například případně substituovaná benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenylpropylová skupina,
1- naftylmethylová skupina nebo 2-naftylmethylová skupina, dále případně substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například pyridinylmethylová skupina, například pyridin-4-ylmethylová skupina nebo imidazolylethylová skupina, jako je například
2- imidazol-l-ylethylová skupina, dále arylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, jako je případně substituovaná fenylová skupina, 1-naftylová skupina nebo 2-naftylová skupina, dále aryloxyalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například případně substituovaná fenyloxymethylová skupina, fenyloxyethylová skupina,
1-naftyloxymethylová skupina nebo 2-naftyloxymethylová skupina, dále arylthioalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů ·· · ftft ftft • ftftft ftftftft · _· · · ftftftft · • · · ftft ······ • ftft ftft · · uhlíku, jako je například případně substituovaná fenylthioethylová skupina, dále arylsulfinylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například případně substituovaná fenylsulfinylmethylová skupina, dále arylsulfonylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například případně substituovaná fenylsulfonylmethylová skupina, dále případně substituovaná alkanoyloxyalkylová skupina obsahující v alkanoylové části i v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například acetoxymethylová skupina, ethoxykarbonyloxyethylová skupina, pivaloyloxymethylová skupina, propionyloxyethylová skupina nebo propionyloxypropylová skupina, dále případně substituovaná imidoalkylová skupina obsahující v imido-části 4 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například sukcinimidomethylová skupina nebo ftalamidoethylová skupina, dále aroyloxyalkylová skupina obsahující v aroylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například případně substituovaná benzoyloxyethylová skupina nebo benzoyloxypropylová skupina, nebo triglyceridová skupina jako je například 2-substituovaná triglyceridová skupina, například
1.3- di-alkylglycerol-2-ylová skupina obsahující v alkylové částí 1 až 8 atomů uhlíku, jako například
1.3- diheptylglycerol-2-ylová skupina. Mezi případně substituenty přítomné na Alk je možno zařadit substituenty skupiny R^^a, které budou uvedeny dále.
K výše uvedenému je třeba poznamenat, že v předchozím přehledu skupin Alk je místo připojení na zbytek sloučeniny obecného vzorce (1) prostřednictvím posledně popisované
-:
•9 9999 • 99 • 9 9 části této Alk? skupiny. Takže například methoxyethylová skupina bude připojeny na zbytek molekuly prostřednictvím ethylové skupiny, zatímco morfolinyl-N-ethylová skupina bude připojena prostřednictvím N-ethylové skupiny.
Rovněž j e třeba poznamenat, že výše uvedený přehled Alk7 skupin, kdy to není výslovně uvedeno mohou být alkylové skupiny nahraženy alkenylovými skupinami nebo alkinylovými skupinami, přičemž tyto skupiny jsou stejné jako bylo definováno výše v souvislosti s Alk^. Kromě toho je třeba uvést, že tyto alkylové skupiny, alkenylové skupiny nebo alkinylové skupiny mohou být případně přerušeny jedním, dvěma nebo třemi spojujícími atomy nebo skupinami, přičemž tyto spojující atomy a skupiny byly uvedeny výše v souvislosti s definováním L .
Mezi další prekurzory léčiv odvozených od sloučenin podle předmětného vynálezu obecného vzorce (1) je možno zařadit cyklické estery, ve kterých X znamená skupinu -N(R )-, ve které R se stává spojujícím řetězcem představuj ícím alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, zejména se jedná o skupinu nebo -CH2CH2-, který je rovněž napojen na kyselinovou skupinu R a tvoří tak cyklický ester obecného vzorce (la):
(1a)
·* ··
Spojujícím atomem nebo skupinou, reprezentovanou ΐΛ, jestliže je přítomen nebo přítomna ve skupině Rx, a/nebo
Rz, může být libovolný spojující atom nebo skupina popsaná a výše v souvislosti se spojujícím atomem nebo skupinou u L . Kromě toho lA může rovněž znamenat -Se- atom.
V případě, že Alk^ je přítomen ve skupině Rx, R^ a/nebo Rz ve sloučeninách obecného vzorce (1) jako případně substituovaný alifatický řetězec, potom může být tento řetězec případně substituován alifatickou skupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku. Jako konkrétní příklady je možno zařadit případně substituované alkylenové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylenové skupiny obsahuj ící 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylenové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, které jsou všechny s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Jako konkrétní příklady alifatických řetězců reprezentovaných Alk^ je možno zařadit případně substituované řetězce -CH2-, -(CH2)2~, -CH(CH3)CH2~, -(ch2)2ch2-, (ch2)3ch2-, -ch(ch3)(ch2)2-, -ch2ch(ch3)ch2-, -C(CH3)2CH2-, -ch2c(ch3)2ch2-, -(CH2)2C(CH3)2CH2-,
-(CH2)4CH2-, -(CH2)5CH2-, -CHCH-, -CHCHCH2-, -CH2CHCH-, -chchch2ch2-, -ch2chchch2-, -(ch2)2chch-, -cc-, -ccch2-, -CH2CC-, -CCCH2CH2-, -CH2CCCH2- nebo -(CH2)2CC-.
Mezi heteroalifatické řetězce reprezentované Alk^, jestliže jsou přítomny ve skupině Rx, a/nebo Rz ve sloučenině obecného vzorce (1), je možno zařadit alifatické řetězce popisované bezprostředně výše v souvislosti s Alk^, ovšem v tomto případě obsahující navíc každý jeden, dva, tři nebo více heteroatomů nebo skupin obsahujících heteroatomy.
• · * 9 * Μ ··*<·* • ·· · · « 9 ·· C • · · · 9 9 t · 9 • · · · * 999 9 9 9 9 • · 9» 9 9 · « 9
Jako konkrétní příklad heteroatomů nebo skupin je možno zařadit atomy nebo skupiny L , kde Lh byl definován výše a a v souvislosti s L , kde L představuje spojující atom nebo skupinu. Každá skupina nebo atom L5 může být přerušena alifatickým řetězcem nebo může být umístěna na svém koncovém uhlíkovém atomu k připojení tohoto řetězce na sousedící atom nebo skupinu. Jako konkrétní příklady je možno zařadit případně substituované řetězce -CH2L - , -CH2CH2L - ,
-l5ch2-, -l5ch2ch2-, -l5ch(ch3)ch2-, -l5ch2ch(ch3)ch2-, -L5CH2CH2CH(CH3)-, -L5C(CH3)2CH2-, -ch2l5ch2ch2-,
-(CH2)2L5CH2-, - (CH2)3L5CH2-, -L5(CH2)3-, -l5(ch2)4-, -CH2L5CH2CHL5CH2- a -(CH2)2L5CH2CH2-.
Mezi případné substituenty, které mohou být přítomny na alifatickém nebo heteroalifatickém řetězci reprezentovaném Alk^, je možno zařadit jeden, dva, tři nebo více substituentů, které mohou být navzájem stejné nebo odlišné a které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, jako například fluor, chlor, brom nebo jod,
Q Q a skupiny -OH, -CQ2H-, -C02R , kde R znamená případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která byla definována výše v souvislosti s R^, dále -CONHR^,
-C0N(r9)2, -COR^, jako například -COCH3, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methoxyskupina nebo ethoxyskupina, thiolová skupina, skupina -S(O)r9, -3(Q)2r9, alkylthioskupína obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylthioskupina nebo ethylthioskupina, aminové skupiny a substituované aminoskupiny. Mezi substituované aminoskupiny je možno zařadit skupiny -NHR® a -N(R^)2. V případě, že jsou přítomny dvě skupiny R^ v libovolných výše uvedených substituentech, potom tyto skupiny mohou být stejné nebo navzájem odlišné.
• Φ «4 • · · ·
Φ · · • · · ·
- t ··
Mezi případně substituované cykloalifatické skupiny reprezentované skupinou R , jestliže je přítomna ve skupme Rx, RX a/nebo Rz ve sloučenině podle předmětného vynálezu, je možno zařadit případně substituované cykloalifatické skupiny obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, jako je například cykloalkylová skupina obsahuj ící 3 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkenylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, jako je například cykloalkenylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku.
Mezi případně substituované heterocykloalifatické skupiny reprezentované skupinou R , jestliže je přítomna ve skupině Rx, R^ a/nebo Rz ve sloučenině podle předmětného vynálezu, je možno zařadit případně substituované heterocykloalifatické skupiny obsahující 3 až 10 atomů uhlíku. Jako konkrétní příklady těchto skupin je možno uvést případně substituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, jako je například heterocykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, nebo heterocykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, jako je například heterocykloalkenylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři heteroatomy nebo skupiny obsahující heteroatomy , definované výše.
Mezi případně substituované polycykloalifatické α skupiny reprezentované skupinou R , jestliže je přítomna ve skupině Rx, R^ a/nebo Rz ve sloučenině podle předmětného vynálezu, je možno zařadit případně substituované bi- a tricykloalkylové skupiny obsahující 7 až 10 atomů uhlíku nebo bi- nebo tricykloalkenylové skupiny obsahující 7 až 10 atomů uhlíku. Mezi případně substituované α
heteropolycykloalifatické skupiny reprezentované skupinou R je možno zařadit případně substituované polycykloalifatické skupiny popisované bezprostředně výše, ovšem navíc každá skupina obsahující jeden, dva, tři nebo čtyři atomy nebo skupiny.
Jako konkrétní příklady cykloalifatických, polycykloalifatických, heterocykloalifatických a heteropolycykloalifatických skupin reprezentovaných skupinou je možno zařadit případně substituovanou cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu, cyklopropenylovou skupinu, cyklobutenylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu, cykloheptenylovou skupinu, cyklooktenylovou skupinu, 2-cyklobuten-l-ylovou skupinu, 2-cyklopenten-l-ylovou skupinu, 3-cyklopenten-l-ylovou skupinu, adamantylovou skupinu, norbornylovou skupinu, norbornenylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, tetrahydrothiofenylovou skupinu, tetrahydrothiofen-1-oxidovou skupinu, tetrahydrothiofen-l,1-dioxidovou skupinu, pyrrolinovou skupinu, jako je například 2- nebo 3-pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylovou skupinu, pyrrolidinonovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, oxazolidinonovou skupinu, dioxolanylovou skupinu, jako je například 1,3-dioxolanylová skupina, imidazolinylovou skupinu, jako je například 2-imidazolinylová skupina, imidazolidinylovou skupinu, pyrazolínylovou skupinu, jako je například 2-pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylovou skupinu, pyranylovou skupinu, jako je například 2- nebo 4-pyranylová skupina, tetrahydropyranylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu, tetrahydrothiopyran-l-oxidovou skupinu, • · <5 tetrahydrothiopyran-1,1-dioxidovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperidinovou skupinu, dioxanylovou skupinu, jako je například 1,3-dioxanylová skupina nebo 1,4-dioxanylová skupina, morfolinylovou skupinu, morfolinonovou skupinu, dithianylovou skupinu, jako je například 1,3-dithianylová skupina nebo 1,4-dithianylová skupina, thiomorfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, 1,3,5-trithianylovou skupinu, oxazinylovou skupinu, jako je například 2H-1,3- , 6H-1,3- , 6H-1,2- , 2H-1,2- , nebo 4H-1,4- oxazinylová skupina, 1,2,5-oxathiazinylovou skupinu, isoxazinylovou skupinu, jako je například o- nebo p-isoxazinylová skupina, oxathiazinylovou skupinu, jako je například 1,2,5- nebo 1,2,6-oxathiazinylová skupina, nebo 1,3,5-oxadiazinylovou skupinu.
Mezi případné substituenty, které mohou být přítomny na cykloalifatickém, polycykloalifatickém, heterocykloalifatickém nebo heteropolycykloalifatickém řetězci reprezentovaném skupinou R , je možno zařadit jeden, dva, tři nebo více substituentů, které jsou jednotlivě zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, jako je například fluor, chlor, brom nebo jod, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo i-propylová skupina, halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například halogenmethylová skupina nebo halogenetbylová skupina, jako je například difluormethylová skupina nebo trifluormethylová skupina, případně substituované hydroxylovou skupinou, jako je například skupina -C(OH)(CF^)2, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například metboxyskupina, ethoxyskupina nebo propoxyskupina, halogenalkoxyskupiny, jako je například halogenmethoxyskupina nebo • 0 ·· • · · 0 • 0 0 0 • · 9 999 ·· 00 halogenethoxyskupina, jako například difluormethoxyskupina nebo trifluormethoxyskupina, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methyIthioskupina, ethylthioskupina nebo propylthioskupina, nebo skupiny -(Alk4) Rl-θ, ve kterých Alk4
O znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, g je nula nebo číslo 1, a rIO znamená skupinu -OH, -SH, -N(rH)2 (ve které rH znamená atom nebo skupinu definovanou shora v souvislosti s R7) , -CN, -C02R1]·, -N02, -CON(R11)2, -CSN(R1]-)2, -COR11, -CSN(R11)2, -N(R11)COR11, -N(R11)CSR11, -SO2N(R1:L)2, N(R11)SO2R11, -N(R11)CON(R11)2, -N(R11)CSN(R11),
-N(rH) SO2N(rH) 2 > nebo případně substituovanou fenylovou skupinu. V případě, že jsou v těchto substituentech přítomny dvě skupiny nebo atomy , potom mohou být tyto skupiny nebo atomy stejné nebo navzájem odlišné nebo spojené za vzniku heterocyklického kruhu, jak již bylo popisováno výše v souvislosti s případy, kdy jsou R$ a navzájem spojeny.
Mezi případně substituované fenylové skupiny je možno zařadit fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo 1 3 třemi skupinami R popisovanými výše.
Kromě toho, jestliže skupina R představuje heterocykloalifatickou skupinu obsahující jeden nebo více atomů dusíku, potom každý z těchto atomů dusíku může být případně substituován skupinou - (lÁ) (Alk~>) qR^, ve které iÁ znamená skupinu -C(0)-, -C(0)0-, -C(S)-, -S(0)2->
-CON(R^)-, -CSM(r8)- nebo -S02N(R®)-; p je nula nebo číslo
1, alk$ znamená případně substituovanou alifatickou nebo 1 Q, etheroalifatickou skupinu, q je nula nebo číslo 1, a R znamená atom vodíku nebo případně substituovanou cykloalifatickou, heterocykloalifatickou, polycykloalifatickou, polyheterocykloalifatickou, * · · · » » · • · t · • · · ft ft · · · ··· ft · aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu.
Mezi alkylenové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, které jsou reprezentované Alk4, je možno zařadit skupiny -Cl·^-, , -CH2CH2CH2-, -CHCCH^jCH^a -CH2CH(CH3)- .
Mezi případně substituované alifatické nebo heteroalifatické skupiny, reprezentované Alk$, je možno zařadit stejné případně substituované skupiny, jako byly popisovány výše v souvislosti s Alk1. Jako případné substituenty, které mohou být přítomny v těchto skupinách, je možno uvést stejné substituenty, které byly uvedeny výše v souvislosti s Alk1.
Mezi cykloalifatické, heterocykloalifatické, polycykloalifatické nebo polyheterocykloalifatické skupiny, reprezentované R , je možno zařadit skupiny, které byly a definovány bezprostředně výše pro skupinu R . Jako případné substituenty, které mohou být přítomny v těchto skupinách, je možno uvést stejné substituenty, které byly uvedeny výše a v souvislosti s R cykloalifatickými skupinami.
Mezi aromatické nebo heteroaromatické skupiny reprezentované R je možno zařadit skupiny popisované výše v souvislosti se skupinou Ar1. Jako případně substituenty, které mohou být přítomny v těchto skupinách, je možno uvést stejné substituenty, které byly uvedeny jako případné substituenty R , popisované výše.
-3 z v
V případě, že skupina znamená případně substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, potom touto skupinou může být například aromatická nebo • · • · • fcfcfc heteroaromatická skupina popisovaná výše v souvislosti se skupinou Ar1 .
Mezi případné substituenty, které mohou být přítomny v aromatické nebo heteroaromatické skupině, reprezentované skupinou R , je možno zařadit jeden, dva, tři nebo více substituentů, které jsou každý zvoleny ze skupiny zahrnující atomy nebo skupiny R12, kde R12 zahrnuje R12a a
-Alk^(R12a)m, kde R12a znamená atom halogenu, aminoskupinu (-NH2), substituovanou aminovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, amidinovou skupinu, hydroxylovou skupinu (-0H), substituovanou hydroxylovou skupinu, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu (-CO2H), esterifikovanou karboxylovou skupinu, thiolovou skupinu (-SH), substituovanou thiolovou skupinu, skupinu -COR14 [ve které R14 znamená -Alk^(R12a)m, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu], -CSR14, -SO^H, -SOR14, -SO2R14, -so3r14, -so2nh2, -so2nhr14, S02N(R14)2, -conh2, -csnh2, -CONHR14, -CSNHR14, -CON(R14)2, -CSN(R14)2, -NCR11)S02R14, -n(so2r14)2, -nh(r11)so2nh2, -n(r11)so2nhr14,
-N(R11)SO2N(R14)2, -N(R11)C0R14, -N(R11)C0NH2,
-NCR11)CONHR14, -N(R11)CON(R14)2, -NCR11)CSNH2,
-NCR11)CSNHR14, -N(R11)CSN(R14)2, -N(R11)CSR14,
-NCR11)C(O)OR14, SO2NHet1 [ve které -NHet1 znamená případně substituovanou cykloaminovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku případně obsahující jeden nebo více dalších atomů -0nebo -S- nebo skupin -N(RXX)-, -C(0)-, -C(S)-, -5(0) nebo S(0)2-], -CONHet1, -CSNHet1, -NCR11) SO^et1,
-N(R11)CONHet1, -N(R11)CSNHet1, SO2N(R11)Het2 [kde Het2 znamená případně substituovanou karbocyklickou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku případně obsahující jeden nebo více atomů -0- nebo -S- nebo skupin -NCR11)-, -C(0)nebo -C(S)- ], -Het2, -CON(R11)Het2, ~CSN(R11)Het2, • · <
9
9
9 9 9
-N (R3-3) CON(R33) Het3 , N(R^^)CSN(R^^)Het^, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; Alk^ znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylenovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylenovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, všechny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, případně přerušeným jedním, dvěma nebo třemi atomy -0- nebo -S- nebo skupinami -S(0)n [kde n je číslo 1 nebo 2] nebo -N(R·*-^)- [kde R^^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina nebo ethylová skupina]; a m je nula nebo číslo 1, 2 nebo 3. Předpokládá se jako samozřejmé, že v případě, že jsou přítomny dvě skupiny rH a r!4 v jednom z výše uvedených substituentů, potom tyto skupiny rH a R^^ mohou být stejné nebo navzájem odlišné.
V případě, že ve skupině obecného vzorce -Alk°(R±'ía)ni znamená m číslo 1, 2 nebo 3, potom je třeba zdůraznit, že substituent nebo substituenty R13a mohou být přítomny na libovolném uhlíkovém atomu v -Alk . V případě, že je přítomno více než jeden substituent R±‘sa, potom se může jednat o stejné nebo navzájem odlišné substituenty, přičemž tyto substituenty mohou být přítomny na stejném nebo odlišném atomu ve skupině -Alk. Je tedy zřejmé, že v případě, že m znamená nulu a není tudíž přítomen žádný ϊ ·2ο substituent R , potom alkylenový řetězec, alkenylenový řetězec nebo alkinylenový řetězec reprezentovaný Alk^ se stává alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou nebo alkinylovou skupinou.
V případě, že R^3a znamená substituovanou aminovou skupinu, potom touto skupinou může být například skupina -NHR14 j-ve které r14 stejný význam jako bylo definováno shora] nebo skupina -NírI^)^, ve které každá ze skupin R^^ • ·· 9 může být stejná nebo navzájem odlišná.
V případě, že R^3· znamená atom halogenu, potom tímto halogenem může být například atom fluoru, chloru, bromu nebo j odu.
V případě, že R13a znamená substituovanou hydroxylovou skupinu nebo substituovanou thiolovou skupinu, potom touto skupinou může být například skupina -OR^ nebo -SR^ nebo skupina -SC(=NH)NH2·
Mezi esterifikované karboxylové skupiny reprezentované skupinou R^^a mohou být skupiny obecného vzorce -CC^Alk^, ve které Alk& znamená případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, s-butylová skupina, nebo t-butylová skupina, dále arylalkylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například případně substituovaná benzylová skupina, fenethylová skupina, fenylpropylová skupina, 1-naftylmethylová skupina nebo 2-naftylmethylová skupina, dále arylovou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, jako je například případně substituovaná fenylová skupina, 1-naftylová skupina nebo 2-naftylová skupina, dále aryloxyalkylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například případně substituovaná fenyloxymethylová skupina, fenyloxyethylová skupina, 1-naftyloxymethylová skupina nebo
2-naftyloxymethylová skupina, dále případně substituovanou alkanoyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkanoylové části až 8 atomů uhlíku, skupina,
- 36 - : :
• 9 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části jako je například pivaloyloxymethylová propionyloxyethylová skupina nebo propionyloxypropylová skupina, nebo aroyloxyalkylovou skupinu obsahující v aroylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například případně substituovaná benzoyloxyethylová skupina nebo benzoyloxypropylová skupina.
O
Mezi případně substituenty přítomné v Alk skupině je možno zařadit substituenty, které byly popisovány výše.
V případě, že je skupina Alk^ přítomna jako substituent nebo v substituentu, potom touto skupinou může být například methylenová skupina, ethylenová skupina, n-propylenová skupina, i-propylenová skupina, n-butylenová skupina, i-butylenová skupina, s-butylenová skupina, ΐ-butylenová skupina, ethenylenová skupina, 2-propenylenová skupina, 2-butenylenová skupina, 3-butenylenová skupina, ethinylenová skupina, 2-propinylenová skupina,
2-butinylenová skupina nebo 3-butinylenová skupina, případně přerušená jedním dvěma nebo třemi atomy -0- nebo -S- nebo skupinami -S(0)-, -S(0)2“ nebo -N(R®)-.
Mezi arylové nebo heteroarylové skupiny reprezentované skupinou R^^a nebo R^ je možno zařadit mono- nebo bicyklické případně substituované aromatické skupiny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku nebo heteroaromatické skupiny obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, které byly popisovány výše v souvislosti se skupinou Ar^. Tyto aromatické nebo heteroaromatické skupiny mohou být připojeny na zbytek sloučeniny obecného vzorce (1) pomocí libovolného uhlíkového atomu nebo heteroatomu, jako je například výhodně dusík ový at om.
• · ftftftft • ft
• ft · • ftftft
9
V případě, že -NHet nebo -Het tvoří část substituentu R^, potom každý z nich může být například případně substituovaná pyrrolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, thiomorfolinylová skupina, piperidinylová skupina nebo thiazolidinylová skupina. Kromě toho Het2 může znamenat například případně substituovanou cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu. Případnými substituenty, které mohou být přítomny ve skupině -NHet1 nebo -Het , jsou stejné případně přítomné substituenty, které byly popisovány v souvislosti s alifatickými řetězci reprezentovanými Alk1.
Mezi zejména výhodné atomy nebo skupiny reprezentované r!3 je možno zařadit atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina nebo t-butylová skupina, případně substituovanou fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thienylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, jako je například t-butyloxykarbonylpiperazinylová skupina, pyrrolidinylovou skupinu, dioxolanylovou skupinu, dioxanylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu nebo piperidinylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například hydroxymethylová skupina nebo hydroxyethylová skupina, karboxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například karboxyethylová skupina, aikylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například ·· · ···· ♦
methylthioskupina nebo ethylthioskupina, karboxyalkylthioskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například karboxymethylthioskupina, 2-karboxyethylthioskupina nebo 3-karboxypropylthioskupina, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methoxyskupina nebo ethoxyskupina, hydroxyalkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například 2-hydroxyethoxyskupina, případně substituovanou fenoxyskupinu, pyridyloxyskupinu, thiazolyloxyskupinu, fenylthioskupinu nebo pyridylthioskupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklobutylová skupina nebo cyklopentylová skupina, cykloalkoxyskupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopentyloxyskupina, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například trifluormethylová skupina, halogenalkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například trifluormethoxyskupina, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylaminová skupina, ethylaminová skupina nebo propylaminová skupina, arylalkylaminovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například benzylaminová skupina, 4-fluorbenzylaminová skupina nebo
4-hydroxyfenylethylaminová skupina, aminovou skupinu (-NH2), aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například aminomethylová skupina nebo aminoethylová skupina, dialkylaminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například dimethylaminová skupina nebo diethylaminová skupina, aminoalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například aminoethylaminová skupina nebo aminopropylaminová skupina, případně substituovanou Het^N-alkylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je
·· 99
Φ φ φ • · · · • · 9 φφφ • · · ♦· *Φ například 3-morfolinpropylaminová skupina, alkylaminoalkylovou skupinu obsahuj ící v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například ethylaminoethylová skupina, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například diethylaminoethylová skupina, aminoalkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například aminoethoxyskupina, alkylaminoalkoxyskupinu obsahující v alkylové části i v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylaminoethoxyskupina, dialkylaminoalkoxyskupinu obsahující v každé alkylové části i v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například dimethylaminoethoxyskupina, diethylaminoethoxyskupina, diisopropylaminoethoxyskupina nebo dimethylaminopropoxyskupina, hydroxyalkylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například 2-hydroxyethylaminová skupina,
3-hydroxypropylaminová skupina nebo 3-hydroxybutylaminová skupina, imidová skupina, jako je například ftalimidová skupina nebo nafthalimidová skupina, jako například
1,8-nafthalimidová skupina, nitroskupinu, kyanoskupinu, amidinovou skupinu, hydroxylovou skupinu (-0H), formylovou skupinu [HC(O)~], karboxylovou skupinu (-CO2H), skupinu o o
-CO2Alk [ve které Alk má stejný význam jako bylo definováno shora], alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například acetylová skupina, propyrylová skupina nebo butyrylová skupina, případně substituovanou benzoylovou skupinu, thiolovou skupinu (-SH), thioalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například thiomethylová skupina nebo thioethylová skupina, skupinu -SC(=NH)NH2, sulfonylovou skupinu (-SO^H), skupinu -SOgAlkX alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylsulfinylová skupina,
• Φ Φ • ΦΦΦ ·· ΦΦΦΦ ♦ Φ Φ
Φ · «
Φ Φ Φ * » · Φ
ΦΦ ΦΦ ethylsulfinylová skupina nebo propylsulfinylová skupina, alkylsulfonylovou skupinu, jako je například methylsulfonylová skupina, ethylsulfonylová skupina nebo propylsulfonylová skupina, aminosulfonylovou skupinu (-SO2NH2), alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylaminosulfonylová skupina, ethylaminosulfonylová skupina nebo propylaminosulfonylová skupina, dialkylaminosulfonylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například dimethylaminosulfonylová skupina nebo diethylaminosulfonylová skupina nebo fenylaminosulfonylovou skupinu, karboxamidovou skupinu (-CONH2), alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylaminokarbonylová skupina, ethylaminokarbonylová skupina nebo propylaminokarbonylová skupina, dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahuj ící v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například dimethylaminokarbonylová skupina nebo diethylaminokarbonylová skupina, aminoalkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například aminoethylaminokarbonylová skupina, alkylaminoalkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylaminoethylaminokarbonylová skupina, dialkylaminoalkylaminokarbonvlovou skupinu obsahuj ící v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například diethylaminoethylaminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylaminokarbonylaminová skupina nebo ethy1aminokarbonylaminová skupina, dialkylaminokarbonylaminovou skupinu obsahuj ící v každé
9999 alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například dimethylaminokarbonylaminová skupina nebo diethylaminokarbonylaminová skupina, alkylaminokarbonylalkylaminovou skupinu obsahuj ící v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylaminokarbonylmethylaminová skupina, aminothiokarbonylaminovou skupinu, alkylaminothiokarbonylaminovou skupinu obsahuj ící v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylaminothiokarbonylaminová skupina nebo ethylaminothiokarbonylaminová skupina, dialkylaminothiokarbonylaminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například dimethylaminothiokarbonylaminová skupina nebo diethylaminothiokarbonylaminová skupina, alkylaminothiokarbonylalkylaminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například ethylaminothiokarbonylmethylaminová skupina, skupinu -CONHC(=NH)NH2, alkylsulfonylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylsulfonylaminová skupina nebo ethylsulfonylaminová skupina, halogenalkylsulfonylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například trifluormethylsulfonylaminová skupina, dialkylsulfonylaminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například dimethylsulfonylaminová skupina nebo diethylsulfonylaminová skupina, případně substituovanou fenylsulfonylaminovou skupinu, aminosulfonylaminovou skupinu (-NHSC^NH^), alkylaminosulfonylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylaminosulfonylaminová skupina nebo ethylaminosulfonylaminová skupina,
4 4 4 • 4
4
4 »4 4
4
4
4 4 • 4 4
44 4 • 4 44
4 4 4 dialkylamxnosulfonylaminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například dimethylaminosulfonylaminová skupina nebo diethylaminosulfonylaminová skupina, případně substituovanou morfolinsulfonylaminovou skupinu nebo morfolinsulfonylalkylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituovanou fenylaminosulfonylaminovou skupinu, alkanoylaminovou skupinu obsahující v alkanoylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například acetylaminová skupina, aminoalkanoylaminovou skupinu obsahující v alkanoylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například aminoacetylaminová skupina, dialkylaminoalkanoylaminovou skupinu obsahuj ící v každé alkylové části i v alkanoylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například dimethylaminoacetylaminová skupina, alkanoylaminoalkylovou skupinu obsahuj ící v alkanoylové části i v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například acetylaminomethylová skupina, alkanoylaminoalkylaminovou skupinu obsahuj ící v alkanoylové části i v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například acetamidoethylaminová skupina, alkoxykarbonylaminovou skupinu obsahující v alkoxy-části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methoxykarbonylaminová skupina, ethoxykarbonylaminová skupina nebo t-butoxykarbonylaminová skupina, nebo případně substituovanou benzyloxyskupinu, pyridylmethoxyskupinu, thiazolylmethoxyskupinu, benzyloxykarbonylaminovou skupinu, benzyloxykarbonylaminoalkylovou skupinu obsahuj ící v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například benzyloxykarbonylaminoethylová skupina, thiobenzylovou skupinu, pyridylmethylthioskupinu nebo thiazolylmethylthioskupinu.
•ft ftftft· • ft ftft • · · · • · · · ft · ftftft • ft
V případě potřeby mohou být dva substituenty R navzájem spojeny za vzniku cyklické skupiny, jako je například cyklická eterová skupina, například alkylendioxyskupina obsahující v alkylenové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina.
V dané souvislosti je třeba zdůraznit, že v případě, kdy jsou přítomny dva nebo více substituentů R , potom tyto substituenty nemusí být nutně stejné atomy a/nebo skupiny. Všeobecně je možno uvést, že tento substituent nebo substituenty mohou být přítomny na libovolné přístupné poloze v kruhu v aromatické nebo heteroaromatické skupině reprezentované R .
V případě, kdy jsou skupiny Rx a R^ navzájem spojeny za vzniku případně substituované spiro-napojené cykloalifatické nebo heterocykloalifatické skupiny připojené na cyklobutenonový kruh, jak je to patrné z definování sloučeniny obecného vzorce (1), potom se může jednat o libovolnou cykloalifatickou nebo heterocykloalifatickou
O skupinu, která byla výše popisovány v souvislosti s R . Mezi případné substituenty, které mohou být přítomny v této spiro-napojené cykloalifatické nebo heteroalifatické skupině, je možno uvést případné substituenty popisované výše v souvislosti s R“*.
Přítomnost určitých substituentů ve sloučeninách obecného vzorce (1) podle předmětného vynálezu může být výhodná z hlediska schopnosti těchto sloučenin vytvořit sůl. Mezi vhodné soli je možno zařadit farmaceuticky přijatelné soli, jako jsou například adiční soli s kyselinami odvozené od organických nebo anorganických kyselin, a dále soli
9999
9
9 » 9 9 <
·· 99 • 9 9
9
9 ·
odvozené od anorganických a organických bazických sloučenin.
Mezi adiční soli s kyselinami je možno zařadit hydrochoridy, hydrobromidy, hydrojodidy, alkylsulfonáty, jako například methansulfonáty, ethansulfonáty nebo isothionáty, arylsulfonáty, jako například p-toluensulfonáty, besyláty nebo napsyláty, fosfáty, sulfáty, hydrogensulfáty, acetáty, trifluoracetáty, propionáty, citráty, maleáty, fumaráty, malonáty, sukcináty, mléčnany, šfavelany, vínany a benzoáty.
Mezi soli odvozené od anorganických nebo organických bazických sloučenin je možno zařadit soli alkalických kovů, jako například sodné soli nebo draselné soli, soli kovů alkalických zemin, jako například hořečnaté nebo vápenaté soli, a soli organických aminů, jako například morfolinové soli, piperidinové soli, dimethylaminové soli nebo diethylaminové soli.
Mezi zejména výhodné soli sloučenin podle předmětného vynálezu patří farmaceuticky přijatelné soli, zejména farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Ve sloučeninách podle předmětného vynálezu znamená
12 2 skupina R ve výhodném provedení skupinu Ar L Ar Alk-. Ve sloučeninách tohoto typu Ar1 výhodně znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, monocykiickou heteroaromatickou skupinu nebo bicyklickou heteroaromatickou skupinu. Zejména výhodnými monocyklickými heteroaromatickými skupinami jsou případně substituované pětičlenné nebo šestičlenné heteroaromatické skupiny, které byly popisovány výše, zejména pětičlenné nebo šestičlenné heteroaromatické skupiny obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze • 9 ·
• · 99 • · · · • · · 9 • 9 9 9 9 » · 9 ·· 99 •9 9·9· • · 9 • · 9
9 9 · • · · 9 ·· 99 skupiny zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku. Zejména vhodné jsou skupiny obsahující dusík, zejména se jedná o pyridylovou skupinu a pyrimidinylovou skupinu. Mezi zejména vhodné substituenty přítomné v těchto monocyklických aA skupinách je možno zařadit atomy halogenů nebo alkylové skupiny, halogenalkylové skupiny, skupiny -OR^, -SR^,
-NR5R6, -CO2H, -CO2CH3, -N02, -N(R5)COR6 nebo -CN, jak již bylo uvedeno výše v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (1). Mezi zejména vhodné bicyklické heteroaromatické skupiny, reprezentované Ar^, je možno zařadit případně substituované desetičlenné heteroaromatické skupiny s kondenzovaným kruhem obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy, zejména výhodně jeden nebo dva heteroatomy, obzvláště atomy dusíku. Mezi zejména výhodné příklady je možno zařadit případně substituovanou nafthyridinylovou skupinu, zvláště 2,6-nafthyridinylovou skupinu,
2,7-nafthyridinylovou skupinu, chinolylovou skupinu a isochinolinylovou skupinu, zejména isochinolin-l-ylovou skupinu. Mezi zejména výhodné substituenty náleží substituenty uvedené bezprostředně výše v souvislosti s monocyklickou heteroaromatickou skupinou. Kromě toho je třeba uvést, že ve sloučeninách podle předmětného vynálezu
O znamená X ve výhodném provedení skupinu -N(R )- a V znamená výhodně atom kyslíku.
Zejména výhodnou skupinu sloučenin podle předmětného vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce 2a:
(2a)
99
9 9 · • · · · • · ··· • · 9 ·«
9999
ve kterém:
R
-V= znamená skupinu -CR =, -N= nebo -N(0)=,
R1^, R1^ a R1®, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamenají atom vodíku nebo atom nebo skupinu -L^(Alk^) (R^)u, ve které , Alk^, t, , R^ a u mají stejný význam jako bylo definováno výše, íÁ, Ar^, Alk, R^, Rx, R~z a Rz mají stejný význam jako bylo definováno v případě obecného vzorce 1, a soli, solváty, hydráty a N-oxidy odvozené od těchto sloučenin.
Jednu z výhodných skupin výše uvedených sloučenin obecného vzorce (2a) představují sloučeniny, ve kterých V znamená skupinu -CR =, kde R znamená atom vodíku. Jmou výhodnou skupinu těchto sloučenin představují sloučeniny, ve kterých R1® znamená atom nebo skupinu, které jsou definovány dále v souvislosti s Rlť*, zejména alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
Další výhodnou skupinu těchto sloučenin obecného vzorce (2a) představují sloučeniny, ve kterých V znamená -N= nebo -N(0)~ skupinu.
Ve sloučeninách obecného vzorce (2a) podle vynálezu a rI^ každý jednotlivě znamenají ve výhodném provedení stejné substituenty, které byly uvedeny výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (1), s výjimkou atomu vodíku. Zejména vhodnými substituenty R±o a Rx' jsou halogenové atomy, zejména atom fluoru nebo chloru, nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména methylová • v • · • · • · · • · ft ft • ft • · • · ··· · ft « · • ft ftftftft • · ft • * « • · · • ftft ft • · ·· skupina, ethylová skupina nebo isopropylová skupina, dále halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména halogenmethylové skupiny, zvláště skupina -CF^,
-CHF2 nebo -CH2F, dále alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména methoxyskupina nebo ethoxyskupina, nebo halogenalkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zvláště halogenmethoxyskupiny, zejména výhodně -OCF^, -OCHF2 nebo -0CH2F.
Další zejména využitelnou výhodnou skupinu sloučenin podle předmětného vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce (2b):
(2b) ve kterém:
g znamená číslo 1, 2, 3 nebo 4, znamená atom nebo skupinu -L^ (Alk2)tL4 (R4)u, ve které , Alk2, t, , R^ a u mají stejný význam jako bylo definováno výše,
L~, Ar~, Alk, R1,, Rx, R^ a R1 mají stejný význam jako bylo definováno v případě obecného vzorce (1), a soli, solváty, hydráty a N-oxidy odvozené od těchto sloučenin.
Zejména vhodnými substituenty R1, jestliže jsou přítomny ve sloučenině obecného vzorce (2b), jsou halogenové atomy, zejména atom fluoru, chloru nebo bromu, nebo alkylové ·· ···· • · * · · > · · • · · ·· • · • ♦ • · • · ·· ·· • · • · · » • · ·Γ · • · · ·· ·♦ skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina nebo isopropylová skupina, dále halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména halogenmethylové skupiny, zvláště skupina -CFj, dále alkoxylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména methoxyskupina, dále halogenalkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména halogenmethoxyskupiny, nejvýhodněji skupiny -OCF^, -CN, -CC^CH^, -NO2, aminoskupina (-NH^), substituovaná aminová skupina - (NR^R^) , zejména skupina -NHCH3 a dále skupina -N(R^)C0CH2, zejména -NHCOCHg, nebo případně substituovaná fenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina a pyrimidinylová skupina.
Další zejména využitelnou výhodnou skupinu sloučenin podle předmětného vynálezu vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce (2c):
ve kterém:
r!6, g( l2, Ar2, Alk, R2, Rx, RX a Rz mají stejný význam jako bylo definováno v případě obecného vzorce (1), a soli, solváty, hydráty a N-oxidy odvozené od těchto sloučenin.
Každý z atomů nebo skupin R ve sloučeninách výše * » · · · · · ···· ···· · • · · · · · · · _ · · · · · ······ • · · · · · e uvedeného obecného vzorce (2c) může být navzájem na sobě nezávisle zvolen ze skupiny atomů nebo skupin obecného vzorce -L3(Alk2)nL4(R4)u, jak již bylo výše definováno v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (2b).
Další zejména využitelnou výhodnou skupinu sloučenin podle předmětného vynálezu vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce (2d):
ve kterém:
R4^, g, L2, Ar2, Alk, R2, Rx, R^ a Rz mají stejný význam jako bylo definováno v případě obecného vzorce (2b) a soli, solváty, hydráty a N-oxidy odvozené od těchto sloučenin.
“í A
Každý z atomů nebo skupin R±o ve sloučeninách výše uvedeného obecného vzorce (2d) může být navzájem na sobě nezávisle zvolen ze skupiny atomů nebo skupin obecného vzorce -L3 (Alk2)^.L4(R4)u, jak již bylo výše definováno v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (2b).
Jednu z výhodných skupin sloučenin obecného vzorce (2d) představují sloučeniny, ve kterých přinejmenším jeden z atomů nebo jedna ze skupin R4^ je přítomna v poloze 3 isochinolinového kruhu. Ve výhodném provedení znamená v případě této výhodné skupiny sloučenin R4^ případně • · · ·
9 9
9
9 9
99 substituovaný fenylový kruh. Mezi tyto případně přítomné substituenty, které mohou být napojeny na tento fenylový kruh, náleží atomy halogenů, zejména atom fluoru nebo chloru, nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména methylová skupina, ethylová skupina nebo isopropylová skupina, dále halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména halogenmethylová skupina, zejména výhodně skupiny -CF^, -CHF2 nebo -CH^F, dále alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména methoxyskupina nebo ethoxyskupina, nebo halogenalkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména halogenmethoxyskupina, zvláště výhodně skupiny -OCF3, -OCHF2 nebo -0CH2F.
V této souvislosti je nutno poznamenat, že sloučeniny výše uvedených obecných vzorců (2a), (2b), (2c) a (2d) zahrnují, v případech, kdy je to možné, odpovídající hydroxytautomery.
Ve sloučeninách podle předmětného vynálezu Alk ve výhodném provedení znamená skupinu
-CHch2r nebo zejména skupinu -CJ^CHÍR) .
Jednu z výhodných skupin sloučenin obecného vzorce (1), (2a), (2b), (2c) a (2c) představují sloučeniny, ve kterých
R znamená skupinu -CC^H.
Podle jednoho z výhodných provedení ve sloučeninách obecných vzorců (1), (2a), (2b), (2c) a (2d) R znamená skupinu -CO2H.
• ·
9 9 9
Další výhodnou skupinu sloučenin obecných vzorců (1), (2a), (2b), (2c) a (2d) představují sloučeniny ve kterých R znamená esterifikovanou karboxylovou skupinu obecného vzorce -CC^Alk?, přičemž tyto sloučeniny mohou být výhodně použity jako prekurzory léčiv odvozené od aktivní sloučeniny. V této skupině sloučenin Alk výhodně znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zejména methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, i-propylovou skupinu, butylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu nebo neopentylovou skupinu, dále případně substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, zejména cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, dále případně substituovanou heterocykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, zejména tetrahydrofuranylovou skupinu, jako je například tetrahydrofuran-3-ylová skupina, dále pyrrolidinylovou skupinu, jako je například l-methylpyrrolidinylová skupina, jako například l-methylpyrrolidin-3-ylová skupina, dále piperidinylovou skupinu, jako je například
1-methylpiperidinylovou skupinu, jako je například
1- methylpiperidin-4-ylová skupina, dále tetrahydropyranylovou skupinu, jako je například tetrahydropyran-4-ylová skupina nebo
2- oxo-[1,3]dioxol-4-ylová skupina, jako například
5-methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylová skupina, dále případně substituovanou arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, zejména fenylovou skupinu, dále případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, zejména benzylovou skupinu, dále případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až
• · ft · • · • 9 ··· ft · • · ·· ··· · atomy uhlíku, jako je například pyridinylmethylová skupina, například pyridin-4-ylmethylová skupina, nebo pyridinylethylová skupina, jako je například pyridin-4-ylethylová skupina, nebo imidazolylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, jako je například imidazolylethylová skupina, jako je 2-imidazol-l-ylethylová skupina nebo imidazolylpropylová skupina, například 2-imidazol-1-ylpropylová skupina, dále případně substituovanou hydroxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, zejména se jedná o hydroxyethylovou skupinu, jako je například
2-hydroxyethylová skupina, nebo hydroxypropylovou skupinu, jako je například 3-hydroxypropylová skupina nebo 2,3-dihydroxypropylová skupina, dále případně substituovanou heterocykloalkylalkylovou skupinu obsahuj ící 3 až 8 atomů uhlíku v heterocykloalkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, zejména se jedná o morfolinyl-N-ethylovou skupinu, dále případně substituovanou
N-dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé z uvedených alkylových části 1 až 8 atomů uhlíku, zejména se jedná o N-dimethylaminoethylovou skupinu nebo N-diethylaminoethylovou skupinu, nebo případně substituovanou alkyloxyalkylovou skupinu obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku, zejména se jedná o methyloxyethylovou skupinu. Mezi zejména výhodné esterifikované karboxylové skupiny je možno zahrnout skupiny
a -CO2C(CH3)3. Zejména je možno jako nejvýhodnější esterifikovanou karboxylovou skupinu uvést skupinu
-CO2(hydroxyalkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), zvláště skupinu -CO2CH2CH2OH.
Všeobecně je možno uvést, že jsou výhodné sloučeniny • · · · • · · ♦ · · · · · · • · · • φ ·· obecného vzorce (1), ve kterých X znamená skupinu -N(R ) a zejména sloučeniny obecných vzorců (2a), (2b), (2c) a (2d) , ve kterých R je výhodně atom vodíku.
Výhodnou skupinu sloučenin dále tvoří sloučeniny
O obecného vzorce (2a), ve kterém L znamená výhodně substituent L^a, ve kterém L^a znamená skupinu -CON(R^)- [ve které R^ je výhodně atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku], zejména skupinu -CONH-, nebo skupinu -(Alk^)L^a, zejména skupinu -(Alk^)O- [ve které Alk^ výhodně znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 3 atomy uhlíku], nejvýhodněji skupinu -CípO-. V této skupině sloučenin -V= ve výhodném provedení znamená -N= nebo -N(0)=. Nejvýhodněji V znamená -N=.
Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce (2a) tvoří sloučeniny, ve kterých L je výhodně kovalentní vazba. V této skupině sloučenin -V= znamená výhodně skupinu -C(r18)=, kde r!8 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, jak v případě obecného definování tak i pro případy konkrétních významů.
Obecně ve sloučeninách výše uvedených obecných vzorců (2b), (2c) a (2d) 10 znamená výhodně substituent 10a, kde
L2aq znamená atom -0- nebo skupinu -N(R^)- [kde R& je výhodně atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku]. Zejména výhodnou skupinou -N(R°)~ je skupina -NH-.
Skupinu Ar^ ve sloučeninách obecných vzorců (1), (2a), (2b) , (2c) a (2d) výhodně představuje případně substituovanou fenylenovou skupinu nebo případně substituovanou pyridindiylovou skupinu obecného vzorce:
• · · « * · ♦ · • 9 9 · • 9 99 9
Z=N \ n nebo
ve kterých a a y znamenají místa připojení substituentu L 2 a Alk. Podle nejvýhodnějšího provedení Ar znamená případně substituovanou 1,4-fenylenovou skupinu.
Mezi zejména výhodné případné substituenty, které
O mohou být přítomny v Ar ve sloučeninách podle předmětného vynálezu, je možno zahrnout atomy halogenů, zejména atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina nebo i-propylová skupina, dále halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména halogenmethylovou skupinu, nejvýhodněji skupinu -CF^, dále alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména methoxyskupinu, nebo halogenalkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména halogenmethoxyskupinu, nejvýhodněji skupinu -OCFj, dále skupiny -CN, -CO2CH3,
-N02, aminoskupinu (-NH2), substituovanou aminovou skupinu (NR5R6), zejména -NHCH3 a -N(CH3)2, a skupinu -N(R5)COCH3, zejména skupinu -NHCOCH3.
Jednu z obzvláště výhodných skupin sloučenin podle předmětného vynálezu představuj i sloučeniny obecného vzorce (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), ve kterých Rx, R^ a/nebo Rz znamenají případně substituovanou alkylovou skupinu, nejvýhodněji případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová • · · · · · skupina, n-butylová skupina, n-heptylová skupina nebo n-hexylová skupina. Mezi zejména výhodné případně přítomné substituenty, které mohou být obsaženy v těchto zbytcích Rx, RX a/nebo Rz představujících alkylové skupiny, je možno zahrnout atomy halogenů, zejména atom fluoru nebo atom chloru, dále alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména methoxyskupinu, halogenalkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména skupiny -OCF^, -CN, -CO2CH3, -N02, substituovanou aminovou skupinu (-NR^R0) zejména skupinu -NHCHg a -B(CH3)2, a případně substituovanou fenylovou skupinu, kde těmito případně přítomnými substituenty jsou substituenty definované v souvislosti s případnými substituenty Ar .
Další výhodnou skupinu sloučenin představují sloučeniny obecných vzorců (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), ve kterých Rz znamená atom vodíku.
Další výhodnou skupinu sloučenin představuj i sloučeniny obecných vzorců (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), ve kterých Rx znamená atom vodíku.
Další výhodnou skupinu sloučenin představují sloučeniny obecných vzorců (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), ve kterých Rz znamená atom halogenu, zejména atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nejvýhodněji atom chloru nebo atom bromu.
Další výhodnou skupinu sloučenin představují sloučeniny obecných vzorců (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), ve kterých Rz znamená skupinu obecného vzorce -Lx (Alk'L)nR°.
V této skupině sloučenin L7 výhodně znamená kovalentní vazbu nebo atom -0-, -S- nebo -Se-, nebo skupinu -S(0)- nebo
444 • ·
-N(R&)-, zejména skupinu -NH- nebo -N(CH3)-. V této skupině sloučenin R^ ve výhodném provedení znamená atom vodíku nebo případně substituovanou cykloalifatickou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, zejména cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, nejvýhodněji případně substituovanou cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo případně substituovanou heterocykloalifatickou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, zejména heterocykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, nejvýhodněji případně substituovanou piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, dithianylovou skupinu nebo pyrazolidinylovou skupinu, nebo případně substituovanou aromatickou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, výhodně případně substituovanou fenylovou skupinu, nebo případně substituovanou heteroaromatickou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, výhodně případně substituovanou monocyklickou heteroaromatickou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, nej výhodněji pětičlennou nebo šestičlennou monocyklickou heteroaromatickou skupinu obsahující jeden, dva, tři nebo čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, síra a dusíku, zejména případně substituovanou furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, jako například l-methylimidazol-2-ylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu. Mezi případné substituenty, které mohou být přítomny v těchto heterocykloalifatických skupinách, je možno zařadit substituenty popisované výše v souvislosti s případem, kdy Rx a R7 jsou navzájem spojeny a tvoří případně substituovanou spiro-napojenou heterocykloalifatickou skupinu. Mezi případné substituenty, které mohou být • 9 ·· ·· přítomny v uvedených aromatických nebo heteroaromatických skupinách, je možno zařadit substituenty, které byly popisovány výše v souvislosti se substituenty RÁU ve sloučeninách obecného vzorce (2a). Jednu z výhodných skupin těchto sloučenin tvoří sloučeniny, ve kterých n znamená nulu. Jinou výhodnou skupinu těchto sloučenin představují sloučeniny, ve kterých ΐΛ znamená kovalentní vazbu a n znamená nulu. V této skupině sloučenin R znamená ve výhodném provedení případně substituovanou cykloalifatickou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, heterocykloalifatickou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, aromatickou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku nebo monocyklickou heteroaromatickou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, popisované bezprostředně výše. Další skupinu výhodných sloučenin představují sloučeniny této skupiny, ve kterých n je číslo 1 a Alk’· znamená výhodně případně substituovaný alifatický řetězec, nejvýhodněji případně substituovanou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména výhodně skupiny -CH2-, -CH2CH2~ nebo skupinu -CH2CH2(CH2)-. Další výhodnou skupinu sloučenin představují sloučeniny této skupiny, ve kterých ΐΛ znamená kovalentní vazbu, na je číslo 1 a Alk^ výhodně znamená případně substituovanou alifatickou skupinu, nejvýhodněji případně substituovanou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména výhodně skupiny -CH2-, -CH2CH2-,
-CH2CH2CH2- nebo skupinu -CH2CH2(CHj)-. Další výhodnou skupinu sloučenin představují sloučeniny této skupiny, ve kterých ΐΛ znamená atom nebo skupinu, uvedenou bezprostředně výše, zejména atom -S-, n je číslo 1 a Alk-*· znamená ve výhodném provedení případně substituovaný alifatický řetězec, nejvýhodněji případně substituovaný alkylenový řetězec, zejména skupiny -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2~ nebo
O skupinu -CH2CH2(CH^)-. V této skupině sloučenin R výhodně • * · · · · znamená atom vodíku.
Mezi zejména výhodně využitelné Rz skupiny, které mohou být přítomny ve sloučeninách podle předmětného vynálezu, je možno zařadit atom vodíku nebo atom halogenu, zejména atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nebo skupinu obecného vzorce -L (Alk )nR , která byla definována bezprostředně výše, zejména potom alkylovou skupinu, popisovanou výše, nebo hydroxylovou skupinu (-0H), dále alkoxymethoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ethoxyskupinu nebo i-propoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, zejména cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, alkylsulfanylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména methyl-, ethyl nebo i-propylsulfanylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména methyl-, ethyl- nebo i-propylsulfinylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, zejména piperidinylovou skupinu, zejména výhodná je piperidin-3-ylová skupina, jako například l-methylpiperidin-3-ylová skupina, nebo dithianylovou skupinu, zejména [1,3]dithian-2-ylová skupina, arylselenylovou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, zejména fenylselenylovou skupinu, arylsulfanylovou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, zejména fenylsulfanylovou skupinu nebo pentafluorfenylsulfanylovou skupinu, monocyklickou heteroaromatickou-sulfanylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, zejména tetrazol-5-ylsulfanylovou skupinu, nejvýhodněji l-methyl-lH-tetrazol-5-ylsulfanylovou skupinu, nebo imidazolylsulfanylovou skupinu, zejména imidazol-2-ylsulfanylovou skupinu, nej výhodněji l-methyl-lH-imidazol-2-ylsulfanylovou skupinu, monocyklickou • * ·9 heteroaromatickou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, zejména pyridinylovou skupinu, nejvýhodněji pyridin-3-ylovou skupinu, l-methylpyridiniovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, zejména pyrazin-2-ylovou skupinu, nebo arylalkylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, zejména benzylovou skupinu.
Další výhodnou skupinu sloučenin představují sloučeniny obecných vzorců (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), ve kterých Rx a Rz znamenají každý jednotlivě atom vodíku.
Další výhodnou skupinu sloučenin představují sloučeniny obecných vzorců (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), ve kterých Rx znamená atom vodíku a Rz znamená atom halogenu, zejména atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nejvýhodněji atom chloru nebo atom bromu, nebo Rx znamená skupinu obecného vzorce -Lx(Alk )nRJ, definovanou bezprostředně výše.
Další výhodnou skupinu sloučenin představují sloučeniny obecných vzorců (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), ve kterých Rx a RY každý jednotlivě znamenají atom vodíku a Rz znamená atom halogenu, zejména atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nejvýhodněji atom chloru nebo atom bromu, nebo Rz znamená skupinu obecného vzorce -L (Alk^)nR“, definovanou bezprostředně výše.
Další výhodnou skupinu sloučenin představuj i sloučeniny obecných vzorců (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), ve kterých Rx znamená atom vodíku a znamená případně substituovanou alkylovou skupinu, popisovanou bezprostředně výše v souvislosti se všeobecně výhodnými alkylovými ·* ··· · ·· · skupinami .
Další výhodnou skupinu sloučenin představují sloučeniny obecných vzorců (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), ve kterých Rx a Rz každý jednotlivě znamenají atom vodíku a R^ znamená případně substituovanou alkylovou skupinu, popisovanou bezprostředně výše.
Další výhodnou skupinu sloučenin představují sloučeniny obecných vzorců (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), ve kterých Rx znamená atom vodíku, Rz znamená atom halogenu, zejména atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nejvýhodněji atom chloru nebo atom bromu, nebo Rz znamená skupinu obecného vzorce -L (Alk )nR , zejména skupinu popisovanou bezprostředně výše, a RX znamená případně substituovanou alkylovou skupinu, popisovanou bezprostředně výše v souvislosti se všeobecně výhodnými alkylovými skupinami.
Další výhodnou skupinu sloučenin představují sloučeniny obecných vzorců (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), ve kterých Rx znamená atom vodíku a R^ a Rz každý jednotlivě znamenají případně substituovanou alkylovou skupinu, popisovanou bezprostředně výše v souvislosti se všeobecně výhodnými alkylovými skupinami.
Další výhodnou skupinu sloučenin představují sloučeniny obecných vzorců (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), ve kterých Rx a R^ každý jednotlivě znamenají případně substituovanou alkylovou skupinu, popisovanou bezprostředně výše v souvislosti se všeobecně výhodnými alkylovými skupinami.
···· • · · · · *· ·· ··
Další výhodnou skupinu sloučenin představují sloučeniny obecných vzorců (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), ve kterých Rx a R^ každý jednotlivě znamenají případně substituovanou alkylovou skupinu, popisovanou bezprostředně výše v souvislosti se všeobecně výhodnými alkylovými skupinami, a Rz znamená atom vodíku.
Další výhodnou skupinu sloučenin představují sloučeniny obecných vzorců (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), ve kterých Rx a R^ každý jednotlivě znamenají případně substituovanou alkylovou skupinu, popisovanou bezprostředně výše v souvislosti se všeobecně výhodnými alkylovými skupinami, a Rz znamená atom halogenu, zejména atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nejvýhodněji atom chloru nebo atom bromu, nebo Rz znamená skupinu obecného vzorce -Lx(Alkx) R , popisovanou bezprostředně výše.
Další výhodnou skupinu sloučenin představují sloučeniny obecných vzorců (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), ve kterých Rx, R^ a Rz každý jednotlivě znamenají případně substituovanou alkylovou skupinu, popisovanou bezprostředně výše v souvislosti se všeobecně výhodnými alkylovými skupinami.
Další výhodnou skupinu sloučenin představují sloučeniny obecných vzorců (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), ve kterých Rx a R^ jsou navzájem spojeny za vzniku případně substituované spiro-napojené cykloalifatické skupiny, zejména cykloalifatické skupiny obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, nejvýhodněji cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, zvláště potom případně substituované cyklopentylové skupiny, cyklohexylové skupiny, cykloheptylové skupiny nebo cyklooktylové skupiny, nebo ·· ····
cykloalkenylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, zejména potom případně substituované cyklopentenylové skupiny, cyklohexenylové skupiny, cykloheptenylové skupiny nebo cyklooktenylové skupiny. Zvláště výhodnými případnými substituenty, které mohou být přítomny na této spiro-napojené cykloalifatické skupině, jsou atomy halogenů, zejména potom atom fluoru nebo atom chloru, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo i-propylová skupina, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména methoxyskupina nebo ethoxyskupina, halogenalkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména skupiny -OCF^, -CN, -CC^CH^, -N02 a substituované aminoskupiny [ -N(R.H) 2] , zejména skupiny -NHCH^ a -N(CH2)2. Výhodnou skupinu těchto výhodných sloučenin tvoří sloučeniny, ve kterých Rz znamená atom vodíku. Další výhodnou skupinu této skupiny sloučenin představuj í sloučeniny, ve kterých Rz znamená alkylovou skupinu, popisovanou bezprostředně výše. Další výhodnou skupinu této skupiny sloučenin představují sloučeniny, ve kterých Rz znamená atom halogenu, zejména atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nejvýhodněji atom chloru nebo bromu, zejména výhodně atom bromu, Další výhodnou skupinu této skupiny sloučenin představují sloučeniny, ve kterých Rz znamená skupinu -L1(Alk1)nR3, jak bylo uvedeno bezprostředně výše.
Další výhodnou skupinu sloučenin představují sloučeniny obecných vzorců (1), (2a), (2b), (2c) a (2d), ve kterých Rx a R^ jsou navzájem spojeny za vzniku případně substituované spiro-napojené heterocykloalifatické skupiny, zejména případně substituované heterocykloalifatické skupiny obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, konkrétněji případně substituované heterocykloalkylové skupiny obsahující 3 ž 7 • · ··»· • · · · • * · « • ··· · · • · 4 ·· ·· atomů uhlíku, zvláště potom případně substituované heterocykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku obsahuj ící dva nebo více heteroatomů nebo skupiny obsahujících heteroatomy -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -NHnebo -C(0)-. Mezi zejména výhodné případně substituované heterocykloalifatické skupiny je možno zařadit případně substituované pětičlenné a šestičlenné heterocykloalkylové skupiny obsahující jeden heteroatom nebo skupinu obsahující heteroatom, které byly uváděny bezprostředně výše, zejména potom případně substituovanou pyrrolidinylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, tetrahydrothiofenylovou skupinu, tetrahydrothiofen-l-oxidovou skupinu, tetrahydrothiofen-l,1-dioxidovou skupinu, piperidinylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu, tetrahydrothiopyran-l-oxidovou skupinu nebo tetrahydrothiopyran-l,1-dioxidovou skupinu. Zejména výhodnými případnými substituenty, které mohou být přítomny v těchto spiro-napojených heterocykloalifatických skupinách, jsou atomy halogenů, zejména atom fluoro nebo chloru, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo i-propylová skupina, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména methoxyskupina nebo ethoxyskupina, halogenalkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména skupiny -OCF^, -CN, -CO2CH^, -N02 a substituovaná aminoskupina [-N(RX±)2], zejména skupina -NHCH3 a -N(CH3)2. Kromě toho je třeba uvést, že v případě, že tato spiro-napojená heterocykloalifatická skupina obsahuje atom dusíku, potom tato skupina může být substituována skupinou -(1.6) (Alk^) rI^, ve které LÁ ve výhodném provedení
Η Η. ς. , představuje skupiny -C(0)- nebo -S(0)2~, Alk znamená výhodně případně substituovanou alkylenovou skupinu • 9 • 9 ·
• 9 9 9 • 9 9 9 * · · 999 • · 9 ♦ · 99 • 9 · • · 9
9 9 9 • 9 9 · ·· 99 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména skupinu -CH2-, -(^2)2- nebo skupinu -CH(CH3)CH2- nebo případně substituovanou heteroalkylenovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 6 atomů uhlíku, zejména skupinu , -Cř^CH^L^-, -L^CH2- nebo -L^CI^Cí^-, ve kterých L$ znamená atomy -0- nebo -S- nebo skupiny -NH- nebo -Ν(ΟΗβ)a R12 znamená atom vodíku nebo případně substituovaný fenylový kruh, kde výhodnými případně přítomnými substituenty jsou atomy a skupiny, které byly definovány výše v souvislosti s R 0 s popisováním sloučenin obecného vzorce (2b). Jednu z výhodných skupin sloučenin této skupiny tvoří sloučeniny, ve kterých Rz znamená atom vodíku. Jinou výhodnou skupinu z této skupiny sloučenin tvoří sloučeniny, ve kterých Rz znamená alkylovou skupinu, která byla definována bezprostředně výše. Další výhodnou skupinu z této skupiny sloučenin tvoří sloučeniny, ve kterých Rz představuje atom halogenu, zejména atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, zejména atom chloru nebo atom bromu. Podle dalšího výhodného provedení jsou výhodnými sloučeninami z této skupiny sloučenin sloučeniny, ve kterých Rz představuje skupinu obecného vzorce -L (Alk )nR , popisovanou bezprostředně výše.
Mezi zejména výhodně využitelné sloučeniny podle předmětného vynálezu patří následující sloučeniny: kyselina (2S)-2-[(3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(3-oxospiro[3,5]non-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3-methy1[2,7]nafthyridin-1-y1)oxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-brom-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-brom-4,4-dimethyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]• ftftft · • ftft ft · ft fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-brom-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(2,7)nafthyridin-l-yloxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-brom-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{(2-brom-3-oxospiro[3,5]non-1-en-1-yl)amino}-3-(2,6-dimethoxy[1,1’-bifenyl]-4-yl)propanová, kyselina (2S)-2-[(3-oxospiro[3,6]dec-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-brom-3-oxospiro[3,6]dec-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[4,4-dimethyl-2-(fenylselenenyl)-3-oxo-l-cyklobutenyl]amino}-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-brom-7-methoxy-3-oxospiro[3,5]non-1-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{(2-brom-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino}- 3-{4-[(3-methyl[2,7]nafthyridin-1-yl)oxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[2-(fenylsulfanyl)-4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyklobutenyl]-amino}-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-chlor-3-oxospiro[3,5]non-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-pyridin-3-ylspiro[3,5]non-1-en-1-ylamino)-propanová, kyselina (2S)-2-[(2-jod-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino] -3-{4- [ (3,5-dichlori.sonikotinoyl)amino] fenyl}propanová, *9 • · • · ··· · ·
kyselina (2S)-2-[(2-brom-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]pyridin-2yl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-chlor-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino] -3- {5- [ (3,5-dichlorisonikotinoyl) amino] pyrid.in-2-yl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-chlor-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-chlor-3-oxo-spiro[3,6]dec-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[4,4-dimethyl-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylsulfanyl)-3-oxo-cyklobut-l-enylamino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-brom-3,7,7-trioxo-7\^-thia-spiro-[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlor-isonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-chlor-3-oxo-spiro[3,4]okt-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-brom-3-oxo-spiro[3,4]okt-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-methylsulfanyl-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-(2-fluor-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-fluor-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová,
• · ··· · »· 99
kyselina (2S)-2-[(4,4-dimethyl-2-methylsulfanyl-3-oxo-cyklobut-l-enyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]-fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-4,4-dimethyl-3-oxo-cyklobut-l-enyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]-fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-4,4-dimethyl-3-oxo-cyklobut-1-enyl)amino]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propanová, kyselina (2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-l-yl)amino]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propanová, kyselina (2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-oxo~7-oxa-spiro[3.5] non-l-en-l-yl)amino]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propanová, kyselina (2S)-2-[(2-brom-3-oxo-spiro[3,4]okta-l,6-dien-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(4,4-dimethyl-3-oxo-2-pentafluorfenylsulfanyl-cyklobut-l-enyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl) amino ]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(4,4-dimethyl-3-oxo-2-pyrazin-2-yl-cyklobut-1-enyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]-fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(7-acetyl-2-brom-3-oxo-7-aza-spiro[3, 5 ] non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]-fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[2-(isopropylsulfanyl)-3-oxo-7-oxaspiro[3.5] non-l-en-yl)]amino}-3-(2,6-dimethoxy[1,1’-bifenyl]-4-yl)propanová,
• · * · · • · · • * · • · · · ·· ·· kyselina (2S)-2-[(2-cyklohexyl-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanová, kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-methyl-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-1-ylamino)propanová, kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-propylspiro[3,5]non-l-en-1-ylamino)propanová, kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-methyl-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)propanová, kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl-2-(3-oxo-2-propyl-7-oxa-spiro[3,5]non-l-en-1-ylamino)propanová, kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-[1,3]dithian-2-yl-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-1-ylamino)propanová, kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-ethyl-3-oxospiro[3,5]non-l-en-1-ylamino)propanová, kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlor-l-oxy-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-(3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)propanová, kyselina (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlor-l-oxy-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-(2-chlor-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlor-l-oxy-pyridin-4-karbonyl)amino]feny1}propanová, kyselina (2S)-3-{4-[3,5-dichlor-l-oxy-pyridin-4-karbonyl)amino]-fenyl}-2-(2-methansulfinyl-4,4-dimethyl-3-oxo-cyklobut-l-enylamino)-propanová, kyselina (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-1-ylamino) -3-[4-(3-methyl[2,7]nafthyridin-1-ylamino)fenyl]4 ·« » ·· *··« ♦ · « * · t : * · • · * 4 • 4 99 propanová, kyselina (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propanová, kyselina (2S)-2-(2-brom-4,4-dimethyl-3-oxo-cyklobut-l-enylamino)-3-[4-(3-methyl[2,7]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propanová, kyselina (2S)-2-[(2-brom-3-oxo-spiro[3,4]okt-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, a soli, solváty, hydráty, N-oxidy a estery karboxylové kyseliny odvozené od těchto sloučenin.
Zejména výhodně využitelnými estery karboxylových kyselin jsou methylestery, ethylestery, propylestery, i-propylestery a t-butylestery.
Mezi zejména výhodně využitelné sloučeniny podle předmětného vynálezu náleží následující sloučeniny: kyselina (2S)-2-[(2-brom-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2 - [(2-brom-3-oxo-7-oxaspiro[3,5]non-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-brom-3-oxospiro[3,6]dec-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{(2-brom-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino}-3-{4-[(3-methyl[2,7]nafthyridin-l-yl)oxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[2-(fenylsulfanyl)-4,4-dimethyl-3-oxo-l-cyklobutenyl]-amino}-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, • β ·« kyselina (2S)-2-[(2-chlor-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-pyridin-3-yl-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)propanová, kyselina (2S)-2-[(2-jod-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-brom-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-chlor-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-chlor-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-chlor-3-oxo-spiro[3,6]dec-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-brom-3,7,7-trioxo-7\^-thia-spiro[3,5]non-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikot inoy1)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-chlor-3-oxo-spiro[3,4]okt-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlor-isonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-brom-3-oxo-spiro[3,4]okt-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-methylsulfanyl-3-oxo-spiro[3, 5 ] non-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová,
9« 9 9 9 9 9- 99 9999
• •
• • 9 9 ·♦ · 9 9 9
• • 9 99 9 999 9 9 9 9
• 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
kyselina (2S)-2-(2-fluor-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)- 3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-fluor-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(4,4-dimethyl-2-methylsulfanyl-3-oxo-cyklobut-l-enyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]feny1}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-4,4-dimethyl-3-oxo-cyklobut-l-enyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-4,4-dimethyl-3-oxo-cyklobut-1-enyl)amino]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propanová, kyselina (2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3, 5] non-l-en-l-yl)amino]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propanová, kyselina (2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-[4-([2,7]nafthyridin-1-ylamino)fenyl]propanová, kyselina (2S)-2-[(2-brom-3-oxo-spiro[3,4]okta-1,6-dřen-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(7-acetyl-2-brom-3-oxo-7-aza-spiro[3,5]non-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl) amino ]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-[(2-cyklohexyl-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová, • · · · * ft · · · kyselina (2S)-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-methyl-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)propanová, kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}- 2-(3-oxo-2-propylspiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)propanová, kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-[1,3]dithian-2-yl-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-1-ylamino)propanová, kyselina (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlor-l-oxy-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propanová, kyselina 2-(2-chlor-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlor-l-oxypyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propanová, a soli, solváty, hydráty, N-oxidy a estery karboxylových kyselin odvozené od těchto sloučenin.
Zejména výhodně využitelnými estery karboxylových kyselin jsou methylestery, ethylestery, propylestery, i-propylestery a t-butylestery.
Mezi zvláště výhodně využitelné sloučeniny podle předmětného vynálezu náleží následující sloučeniny: ethylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové, isopropylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3.5] non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl) amino] fenyl}propanové, t-butylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3.5] non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové, l-metbyl-piperidin-4-ylester kyseliny (2S)-2-(2-brom- 73 ·· · · · *· ······ « · · · ···· ·· · * · · · · · · · · · • · « · 9 ······ · # « · · · · · · · · · ·« «·· · · ♦ * ·*
-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové, fenylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové, cyklopentylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové,
2-imidazol-l-yl-ethylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové, neopentylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové tetrahydro-furan-3-ylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové, pyridin-4-ylmethylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové, tetrahydropyran-4-ylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl) amino] fenyl}propanové,
5-methyl-2~oxo-[1,3]dioxol-4-ylmethylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3 -oxo-spiro[3,5]non-1-en-l-ylamino)- 3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]-fenyl}propanové, Í-methyl-pyrrolidin-3-ylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl) amino]fenyl}propanové,
2,3-dihydroxypropylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové, tetrahydrofuran-2-ylmethylester kyseliny (2S)-2-(2-brom74
4444 · 4 · 4 4···
4 4 4 4 4
444 44 4 4
-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyljpropanové, a soli, solváty, hydráty a N-oxidy odvozené od těchto sloučenin.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou účinnými a selektivními inhibitory a4-integrinů. Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu účinkovat tímto způsobem je možno snadno zjistit pomocí testů, které budou podrobněji popsány v následujících příkladech.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou určeny k modulování adheze buněk a zejména jsou určeny k léčení nemocí nebo poruch zahrnujících zánětová onemocnění, při nichž hraje důležitou roli extravazace leukocytů, přičemž do rozsahu předmětného vynálezu náleží rovněž použití těchto sloučenin pro uvedené účely a použití sloučenin těchto sloučenin pro přípravu léčiva k léčení těchto onemocnění a poruch.
Mezi onemocnění a poruchy tohoto typu patří zánětlivá artritida, jako je například kloubní artritida, vaskulitida nebo polydermatomyozitida, roztroušená skleróza, odmítnutí štěpu, diabetes, zánětové dermatózy, jako je například psoriáza nebo dermatitida, astma a zánětlivé střevo.
Z hlediska profylaxe nebo léčení těchto onemocnění mohou být sloučeniny podle předmětného vynálezu podávány ve formě farmaceutických prostředků, přičemž podle dalšího aspektu předmětného vynálezu do rozsahu řešení podle vynálezu náleží rovněž farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce (1) společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami, ftft · ·· · * ······ « ft ·« ftft * · · « · • ftft ·····*# • ft · «· ····«· · ft ftft ft ft ft ft ftftft* ftft «·· ftft ·· θ* · * excipienty nebo ředidly.
Farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu mohou mít různou formu, která je vhodná pro perorální aplikaci, bukální aplikaci, parenterální aplikaci, nasální aplikaci, zevní aplikaci nebo rektální aplikaci, nebo mohou mít formu vhodnou pro podáváni inhalováním nebo insuflací.
V případě perorálního podávání mohou mít farmaceutické prostředky různou formu, například formu tablety, pastilky nebo kapsle, které se připraví běžnými způsoby známými z dosavadního stavu techniky, při kterých se kombinují účinné látky s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako jsou například pojivá (například předem želatinizovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylceluloza), plnivy (jako je například laktóza, mikrokryštalická celulóza nebo hydrogenfosforečnan vápenatý), mazivy (jako je například stearát hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý), dezintegračními prostředky (jako je například bramborový škrob nebo glykolát sodný), nebo smáčecími činidly (jako je například laurylsulfát sodný). Tyto tablety mohou být povlečeny metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky. Kapalné prostředky pro perorální podávání mohou mít formu například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou mít formu suchých produktů, vhodných před samotným použitím pro úpravu na konečnou formu vodou nebo jinými vhodnými vehikuly. Tyto kapalné přípravky mohou být připraveny běžnými prostředky za použití farmaceuticky přijatelných aditiv, jako jsou například suspendační činidla, emulgační činidla, nevodná vehikula a konzervační přísady. Tyto přípravky mohou rovněž obsahovat podle potřeby tlumicí soli, aromatizační přísady, barvící přísady a sladidla.
·· · · · 0 · ·· ···· · 0 * · * • 0 · · · · · 0 v · · 0 0 ····♦«
Přípravky pro perorální podávání mohou být vhodně formulovány do formy pro kontrolované uvolňování účinné látky.
V případě bukálního podávání mohou mít prostředky formu tablet nebo pastilek, formulovaných obvyklým způsobem známým z dosavadního stavu techniky.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu obecného vzorce (1) mohou být formulovány pro parenterální podávání injekcemi, například bolusové injekce nebo infuze. Přípravky určené pro injekční podávání mohou mít podobu jednotková dávkové formy, jako je například skleněná ampule nebo zásobníky s více dávkami, například skleněné ampulky. Prostředky pro injekce mohou mít formu suspenze, roztoku nebo emulze v olejovém nebo vodném vehikulu, přičemž tyto prostředky mohou obsahovat obvyklé přísady fo těchto formulací, jako jsou například suspendační, stabilizační, konzervační a/nebo dispergační činidla. V alternativním provedení mohou mít tyto účinné látky formu prášků vhodných před samotným použitím pro úpravu na konečnou formu za použití vhodného vehikula, jako je například sterilní voda neobsahující pyrogenní látky.
Kromě výše uvedeného mohou být sloučeniny podle předmětného vynálezu obecného vzorce (1) rovněž formulovány jako depotní přípravky. Tyto formulace s dlouhým účinkem mohou být podávány implantací nebo intramuskulárními inj ekcemi.
V případě nasálního podávání nebo v případě podávání inhalováním mohou být sloučeniny podle předmětného vynálezu • · · ·» ·· »····· • · · · ftft·· · · « • · · ftft·· ftft · • · · · · ft···*· ft · ftftft ftft · ftftftft ftft ftftft ftft ftft «· ftft určené k použití podávány ve formě aerosolového spreje připraveného v natlakovaných jednotkách nebo nebulizérech, přičemž se používají společně se vhodnými hnacími/nosnými plyny, jako je například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiné vhodné plyny nebo směsi plynů.
Tyto prostředky mohou být v případě potřeby upraveny do formy balení nebo uvolňovacích jednotek, které mohou obsahovat jednu nebo více jednotkových dávkových forem obsahujících účinnou látku. Tato balení nebo uvolňovací prostředky j sou obvykle doplněny instruktážním návodem k aplikování.
Množství sloučeniny podle předmětného vynálezu požadované k profylaxi nebo léčení konkrétních stavů závisí na zvolené sloučenině určené k tomuto léčení nebo profylaxi, a na stavu pacienta, který se léčí. Všeobecně je ovšem možno uvést, že denní dávka se může pohybovat v rozmezí od asi 100 ng/kilogram do asi 100 mg/kilogram tělesné hmotnosti, například v rozmezí od asi 0,01 mg/kilogram do asi 40 mg/kilogram tělesné hmotnosti v případě perorálního podávání nebo bukální aplikace, v rozmezí od asi 10 ng/kilogram do asi 50 mg/kilogram tělesné hmotnosti v případě parenterálního podávání, a v rozmezí od 0,05 miligramu do asi 100 miligramů, jako například asi 0,5 miligramu až asi 1000 miligramů, v případě nasálního podávání nebo v případě podávání inhalováním nebo insuflácí.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být podávány mnoha různými způsoby, které budou obecně popsány dále a konkrétně budou vysvětleny a popsány v následujících příkladech. V následujícím popisu jednotlivých postupů mají • 9 9 · 9 9 · *·····
9999 9999 99 9
9 9 99 999999 9 9 • 9 9 99 9 9999 symboly Ar1, Ar2, Alk, R1, R2, R3, L1, L2, Alk1, Rx, Ry, Rz a n, použité ve znázorněných obecných vzorcích stejný význam jako symboly použité v souvislosti s popisem sloučenin obecného vzorce (1), pokud nebude v konkrétních případech uvedeno výslovně jinak. V reakčních schématech popsaných dále může v některých případech přicházet v úvahu nutnost chránit reakční funkční skupiny, jako jsou například hydroxyskupiny, aminoskupiny, thioskupiny nebo karboxyskupiny, v případech, kdy je přítomnost těchto skupin potřebná v konečných produktech, aby se zabránilo jejich nežádoucí participaci na probíhajících reakcích. V této souvislosti je možno použít běžné chránící skupiny podle standardní praxe (viz například Green, T.W. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999).
V některých případech se tedy v závěrečném stupni přípravy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce (1) podle předmětného vynálezu provádí odstranění chránící skupiny, přičemž postupy popisované v následujícím textu zahrnují toto odstranění chránících skupin. Pro jednoduchost budou postupy popisované dále všechny zaměřeny na přípravu sloučenin obecného vzorce (1), ovšem je zcela zřejmé, že tento popis je možno aplikovat stejným způsobem na přípravu sloučenin obecného vzorce (2) .
Podle dalšího aspektu mohou být sloučeniny obecného vzorce (1) podle předmětného vynálezu, ve kterých R znamená skupinu -CO2H připraveny hydrolýzou esteru obecného vzorce (la) :
Rx
A/lAArAlk-X
)
Rz 0
0000 00 0000 • 000 00 0 0 00 0
- 000000 0·0 ·00 0
000 00 00000
000 00 00 ·· 00 ve kterém:
Alk znamená skupiny:
-CH2-CH(CO2Alk7)- , -CH=C(CO2Alk7)- nebo -CHCH2CO2Alk7 [ve kterých Alk' znamená alkylovou skupinu, například alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku].
Tuto hydrolýzu je možno provést buďto za použití kyseliny nebo bazické látky, což závisí na povaze skupiny Alk7, například je možno použít organickou kyselinu, jako je například kyselina trifluoroctové, nebo anorganickou bazickou látku, jako je například hydroxid litný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, případně ve vodném organickém rozpouštědle, jako je například amid, jako je substituovaný amid, jako například dimethylformamid, eter, například cyklický eter, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo alkohol, jako je například methanol, přičemž se postup provádí při teploty pohybující se od teploty okolí do teploty varu pod zpětným chladičem. V případě potřeby je možno použit směsi těchto rozpouštědel.
Podle dalšího aspektu je možno sloučeniny obecného vzorce (1) podle předmětného vynálezu připravit kondenzací sloučeniny obecného vzorce (3):
Rx
Rx
Ryo'
Rz
RyO
J/ (3a)
HO' Rz (3b) φφφ φ φ φφφ φ φ φ · · ·· φφ ·· přičemž tyto sloučeniny obecného vzorce (3) existují ve formě dvou tautomerních isomerů (3a) a (3b), v roztoku s aminem obecného vzorce R R NH, alkoholem obecného vzorce R^OH nebo thiolem obecného vzorce R^SH.
Tuto reakci je možno provést v inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je například aromatický uhlovodík, například benzen nebo toluen a/nebo halogenovaný uhlovodík, například 1,2-dichlorethan nebo dichlormethan, při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. V případě potřeby, například v případě, kdy se použije sůl aminu obecného 1 2 vzorce RRNH. j e možno přidat organickou bazickou látku, jako je například diisopropylethylamin.
Během provádění výměnné reakce může přicházet v úvahu nutnost chránit veškeré případně přítomné skupiny karboxylové kyseliny v meziproduktu obecného vzorce (3) nebo
1 aminu obecného vzorce RRNH, alkoholu obecného vzorce R OH nebo thiolu obecného vzorce R^SH, například ve formě ethylesteru. Požadovanou kyselinu je potom možno získat provedením následné hydrolýzy, například jak bylo konkrétně popsáno výše a obecně bude zmiňováno dále.
Výměnnou reakci je možno rovněž provést s meziproduktem obecného vzorce (4) (viz dále) za podmínek právě popsaných.
V případě potřeby je možno výměnnou reakci rovněž provést s meziproduktem obecných vzorců (3), R R NH, R OH nebo R^SH, který je napojen, například prostřednictvím svých skupin R, R^ nebo R na pevný nosičový materiál, jako je • · • · • ft ftftft· • · • ft • · ft · • ftftft ftft · ftft·· ftft · •ft ftft···· · · • · · ft · · · • ft ftft ftft ftft například polystyrénová pryskyřice, po provedení této reakce může být požadovaná sloučenina obecného vzorce (1) oddělena od nosičového materiálu libovolnou metodou všeobecně známou z dosavadního stavu techniky, což závisí na původní zvolené vazbě.
Meziprodukty obecných vzorců (3), R^R^NH, R^OH a R^SH je možno získat z jednodušších běžně známých sloučenin pomocí některé jedné nebo více ze standardně používaných syntetických metod, používaných substituci, oxidaci, redukci nebo štěpící reakci, konkrétně je možno uvést, že substituční varianta prováděni této reakce zahrnuje běžně prováděnou alkylaci, arylaci, heteroarylaci, acylaci, thioacylaci, halogenaci, sulfonylaci, nitraci, formylaci a adiční postupy. V této souvislosti je třeba uvést, že tyto metody je možno rovněž použít k získání nebo modifikování jiných dalších sloučenin obecných vzorců (1) a (2a), (2b), (2c) a (2d), v případech, kdy se v těchto sloučeninách vyskytují vhodné funkční skupiny.
Meziprodukty obecného vzorce (3) je možno tedy získat hydrolýzou meziproduktů obecného vzorce (4):
ve kterém:
Ra znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku nebo silylovou skupinu, jako je například t-butyldimethylsilylová skupina.
• ft ft ·· ftft 99 ···· • « · ft ftftftft ftft · • · · ftft ft ftft ft · ft ft ft ftftft ftft 9 9 9 9 9 ftftft ftft ftft ftft ·*
Tuto hydrolýzu je možno provést za použití kyseliny, jako je například anorganická kyseliny, například kyselina chlorovodíková, v organickém rozpouštědle, jako je například eter, například diethyleter, nebo alkohol, například ethanol, případně v přítomnosti přidané vody, při teplotě pohybující se v rozmezí od přibližně teploty okolí do teploty 80 °C.
Meziprodukty obecného vzorce (4) je možno připravit cykloadicí meziproduktu obecného vzorce (5):
Ra° = Rz (5)
s ketenem obecného vzorce (6):
R*
C==0 /
Ry předem připraveným nebo generovaným in šitu během cykloadiční reakce z chloridu kyseliny obecného vzorce (7):
R\ O „ΑΆ
H Cl (7)
Tuto reakci je možno provést v přítomnosti organické bazické látky, jako je například amin, například triethylamin nebo
Ν,Ν-diisopropylethylamin nebo cyklický amin, jako je · 99 ·· 999999
9 99 9 9 9 9 9 9 9 · · 9 9 999999 9 9 • 9 9 ·· 9···· ·»· 99 99 99 99 například pyridin nebo N-methylmorfolin, případně v organickém rozpouštědle, jako je například eter, například diethyleter nebo diisopropyleter.
Chlorid kyseliny obecného vzorce (7) je možno získat z odpovídající kyseliny běžnou metodou přípravy halogenidů kyselin, například reakcí s thionylchloridem nebo oxalylchloridem, za standardních podmínek, které jsou všeobecně známy z dosavadního stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce (la), ve kterých Rz znamená například atom halogenu, je možno získat ze sloučenin obecného vzorce (la), ve kterých Rz znamená atom vodíku, reakcí se sloučeninou, která je zdrojem halogenu, jako například s bromem nebo halogensukcinamidem, jako je například chlor- nebo bromsukcinamid. Tuto reakci je možno provést v rozpouštědle, jako je například eter, například cyklický eter, například tetrahydrofuran, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do 30 °C. V případě, že se jako zdroje bromu použije brom, provede se reakce případně v přítomnosti přidané bazické látky, jako je například amin, například triethylamin.
Další sloučeniny obecného vzorce (la), ve kterém Rz Ί Ί Q 1 znamená skupinu -Lx (Alk-1-) n(R ) v, ve které L1 znamená například Se, S, 0 nebo skupinu N(R3), je možno připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce HL1 (Alk'L)n(R·3) v se sloučeninou obecného vzorce (la), ve které Rz znamená atom vodíku. Tuto reakci je možno provést v organickém rozpouštědle, jako je například eter, například cyklický eter, jako je například tetrahydrofuran, při teplotě odpovídající přibližně teplotě místnosti, případně v přítomnosti bazické látky, jako je například amin, • ft ···· » ft ft ftft · · · například triethylamin.
Meziproduktové sloučeniny obecného vzorce (4) je možno rovněž získat z odvozených kyselin čtvercové struktury, přičemž se použije běžně známých metod z dosavadního stavu techniky, například: MacDougall, J. M. a kol., J. Org. Chem, 64 5979-83 (1999); Hergueta, R. A., J. Org. Chem., 64, 5979-83, (1999); Heileman, M. J. a kol., J. Am. Chem. Soc. 120, 3801-2, (1998); Yamamoto, Y. a kol., J. Org. Chem, 62,
1292-8 (1997); Zhag, D. a kol., J. Org. Chem. 61, 2594-5 (1996); Petasis, N. A. a kol., Synlett, 155-6 (1996); Petasis, N. A. a kol., Tetrahedron Lett., 36, 6001-4, (1995); Turnbull, P. a kol., J. Org. Chem 60, 644-9 (1995); Yerxa, B. R. a kol., Tetrahedron, 50, 6173-80 (1994);
Ezcurra, J. E. a kol., Tetrahedron Lett, 34, 6177-80, (1993); Ohno, M. a kol., Tetrahedron Lett., 34, 4807-10, (1993); Yerxa, B. R. a kol., Tetrahedron Lett. 33, 7811-14 (1992); Xu, S. L. a kol., J. Org. Chem, 57, 326-8 (1992), a Kravs, J .L. a kol., Tetrahedron Lett. 28, 1765-8 (1987).
Další sloučeniny podle předmětného vynálezu a jejich meziprodukty je možno připravit alkylaci, arylaci nebo heteroarylaci. Například sloučeniny obsahující skupinu -ΙΛη 9 19 nebo skupinu -L H (ve kterých L a L každý znamená spojující atom nebo skupinu) je možno zpracovat adičním činidlem obecného vzorce R^ÍAlk1)^1 nebo Ar^X1, ve kterých X1 znamená odštěpitelný atom nebo odštěpítelnou skupinu, jako je například atom halogenu, například fluor, brom, jod nebo chlor nebo sulfonyloxyskupinu, jako je například alkylsufonyloxyskupina, například trifluormethylsulfonyloxyskupina, nebo arylsulfonyloxyskupina, například p-toluensulfonyloxyskupina.
A A · ·· AA AA AAAA
AAA* · ♦ » A · · A • · A A · AAA··· A A
Tuto reakci je možno provést v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan, například uhličitan česný nebo uhličitan draselný, alkoxidu, jako je například t-butoxid draselný, nebo hydridu, jako je například hydrid sodný, nebo organického aminu, jako je například triethylamin nebo Ν,Ν-diisopropylethylamin nebo cyklický amin, jako je například N-methylmorfolin nebo pyridin, v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je například amid, například substituovaný amid, jako je například dimethylformamid, nebo eter, například cyklický eter, jako například tetrahydrofuran.
Sloučeniny obecného vzorce Ar^X^ je možno připravit z alkoholů obecného vzorce Ar^OH reakcí s halogenačním činidlem, jako je například oxyhalogenid fosforu, jako například oxychlorid fosforu, při zvýšené teplotě, například při teplotě 110 °C.
Meziproduktové alkoholy obecného vzorce Ar^OH, ve kterých znamená aX například 2,6-nafthyridinovou skupinu, je možno připravit metodami běžně známými odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky, jako například metodou podle Sakamoto, T. a kol., viz Chem.
Pharm. Bull. 33, 626-633, (1985).
V alternativním provedení je možno alkylační činidla obecného vzorce Ar^X^, ve kterém Ar^ například znamená
2.6- nafthyridinovou skupinu, připravit reakcí
2.6- nafthyridin-N-oxidu nebo Ν,Ν’-dioxidu s halogenačním činidlem, například s oxyhalogenidem fosforu, jako je například oxychlorid fosforu, přičemž se získá 1-halogen nebo 1,5-dihalogen-2,6-nafthyridin. V případě · ·· 44 44 4444
4 44 4 · · 4 · · 4
4 4444 44 4
4 4 44 444444 4 4
4 44 4 4444
1,5-dihalogen-2,6-nafthyridinů může být každý halogenový atom substituován odděleně reakčním činidlem jako je například HL^Ar^AlkN(R^)H nebo HL^(Alk^)tL^(R^)u, za použití metod popsaných bezprostředně výše.
Výše uvedené 2,6-nafthyridin-N-oxidy a Ν,Ν’-dioxidy je možno generovat z odpovídajících 2,6-nafthyridinů za použití obecných metod syntézy N-oxidů, které budou popsány dále, nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodou podle Numata, A. a kol., viz. Synthesis, 1999, 306-311.
Další alkylační činidla obecného vzorce Ar^-X^ , ve kterých Ar^ například znamená 2,6-nafthyridinovou skupinu, je možno připravit metodou podle Giacomello G. a kol., viz. Tetrahedron Letters, 1117-1121 (1965), Tan, R. a Taurins,
A., viz. Tetrahedron Lett., 2737-2744, (1965), Ames, D.E. a Dodds W.D., viz. J. Chem. Soc. Perkin 1, 705-710, (1972), a Alhaique, F. a kol., viz. Tetrahedron Lett., 173-174, (1975) .
Meziproduktové alkoholy obecného vzorce Ar^OH, ve kterých Ar^· představuje případně substituovanou
2,7-nafthyridin-l-yl skupinu, je možno připravit metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky pro odborníky pracující v daném oboru, jako například metodou podle Sakamoto, T. a kol., viz. Chem. Pharm. Bull. 33, 626-633, (1985), nebo Baldwin, J., a kol., viz. J. Org. Chem. 43, 4878-4880, (1978). Takže například metoda podle Baldwina může být modifikována tak, aby bylo možno syntetizovat meziproduktovou 3-substituovanou 2,7-nafthyridin-l-yl skupinu obecného vzorce Ar^OH, jak je uvedeno v následujícím schématu č. 1.
·· «4 ·· ···· ft · · · · ♦ ♦ ftftftft · * · • ftft···· · · ftft · ftft·· • ft ft· ·· ··
Reakcí případně substituovaného 4-methyl-3kyanopyridinu obecného vzorce (8) s
Ν,Ν-dimethylformamid-dialkylacetalein obsahujícím v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například N,N-dimethylformamiddiethylacetal, v dipolárním rozpouštědle, jako je například amid, například substituovaný amid, jako je například dimethylformamid, při zvýšené teplotě, například při teplotě 140 až 150 °C, se získá sloučenina obecného vzorce (9) nebo (10) nebo směs těchto sloučenin, což závisí na povaze skupiny
Reakční schéma 1
R16
II
OH (11)
R znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku.
• ·
Sloučeniny obecného vzorce (9) nebo (10) je možno cyklizovat na 3-substituované 2,7-nafthyridin-l-yl-alkohol obecného vzorce (11) zpracováním s kyselinou, například s anorganickou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, nebo s acidickým plynem, jako je například plynný chlorovodík, v organickém rozpouštědle, jako je například organická kyselina, například kyselina octová, případně v přítomnosti vody při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do 50 °C.
V alternativním provedení je možno alkylační činidla obecného vzorce Ar X , ve kterých Ar·1 znamená případně substituovanou 2,7-nafthyridin-yl skupinu, připravit reakcí
2.7- nafthyridin-N-oxidu nebo Ν,Ν’-dioxidu s halogenačním činidlem, jako je například oxyhalogenid fosforu, jako například oxychlorid fosforu, čímž se získá 1-halogen nebo 1,6-dihalogen- a/nebo 1,8-dihalogen-2,7-nafthyridin.
V případě 1,6-dihalogenové sloučeniny a/nebo
1.8- dihalogen-2,6-nafthyridinové sloučeniny může být každý halogenový atom substituován odděleně reakčním činidlem, jako je například HL2Ar^AlkN(R2)H nebo HL^ (Alk^)_tL4(R4)u, za použití metod popsaných bezprostředně výše.
2,7-Nafthyridin-N-oxidy a N.N’-dioxidy je možno získat z odpovídajících 2,7-nafthyridinů za použití obecných metod syntézy N-oxidů popsaných dále, nebo je možno tyto sloučeniny syntetizovat metodou podle Numata, A. a kol., viz. Synthesis, 1999, 306-311).
Další alkylační činidla obecného vzorce Ar^X^, ve kterých aY například znamená 2,7-nafthyridin-l-yl skupinu, · · • · ·
9 * 4 • 4
4 ·
· • · *
·· »Γ· 4 •9 ··«r 4 4 a · 4 • · · « 4 ♦ 9
44 je možno připravit metodami podle Wenkerta E. a kol., viz. J. Am. Chem. Soc. 89, 6741-5 (1967), a Aust. J. Chem. 433 (1972), a Shefflelda D.J., viz. J. Chem. Soc. Perkin. Trans I, 2506 (1972).
Meziproduktové alkoholy obecného vzorce Ar^OH, ve “1 kterých Ar znamená 3-substituovanou isochinolin-l-yl skupinu, je možno připravit metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky, například metodou podle Wu M.-J. a kol., viz. Tetrahedron, 55, 13193-200 (1999), Hiebla J. a kol., viz. Tetrahedron Lett. 40, 7935-8 (1999), Nagarajana A. a kol., viz. Indián J. Chem., Séct. Β, 28B, 67-78 (1989), Bruna E.M. a kol., viz. Synlett, 7, 1088-90 (1999), a Bruna, E.M. a kol., viz Synthesis, 273-280 (2000).
Další alkylační činidla obecného vzorce Ar^X^, ve kterých Ar1 například znamená isochinolin-l-ylovou skupinu, je možno připravit metodou podle Falka H. a kol., viz. Monatsch. Chem. 25, 325-33 (1994), a Deady, L.W. a kol., viz. Aust. J. Chem 42, 1029-34 (1989).
Podle dalšího příkladného postupu je možno meziprodukty obecného vzorce R R NH připravit reakcí 1 Ί sloučeniny obecného vzorce Ar L se sloučeninou obecného
-í vzorce XJ’Ar'iAlkN(Rz)H za použití reakčních podmínek popsaných bezprostředně výše.
-i o 1
Sloučeniny obecného vzorce Ar I/H, ve kterých Ar například znamena 2,6-nafthyridínovou skupinu a L znamená skupinu -N(r8)-, je možno připravit za použití substituovaných 4-kyano-3-kyanomethylpyridinů aplikací metody podle Alhaique, F. a kol., viz. ibld and Gazz. Chlm.
Ital. 1975, 105, 1001-1009, nebo za použití 3-formylpyridinů aplikací metody podle Molina, P. a kol., viz. Tetrahedron 1992, 48, 4601-4616.
Ί 9 1
Sloučeniny obecného vzorce Ar L H, ve kterých Ar například znamená 2,7-nafthyridin-l-ylovou skupinu a L2
O znamená skupinu -N(R)-, je možno připravit ze substituovaných 4-formylpyridinů za použití metody podle Molina, P. a kol., viz. Tetrahedron, 48, 4601-4616 (1992), nebo metod popsaných v patentu Spojených států amerických č. 3,938,367.
1
Sloučeniny obecného vzorce Ar L H, ve kterých Ar například znamená 3-substituovanou isochinolin-l-ylovou 9 fi skupinu a L znamená skupinu -N(R )-, je možno připravit metodami podle Bordnera, J. a kol., viz. J. Med. Chem. 31, 1036-9 (1988), Tovara J.D. a kol., viz. J. Org. Chem., 64, 6499-6504 (1999), Karsera E.M. a kol., viz. Synthesis, 11, 805-6 (1974), a Molino, P. a kol., viz. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1727-31 (1990).
Podle dalšího příkladného provedení je možno sloučeniny obsahující skupinu -L H nebo -L H, které byly definovány výše, funkcionalizovat acylací nebo thioacylací, například reakcí s některým z alkylačních činidel uvedených bezprostředně výše, ovšem ve kterých X1 je nahrazen skupinou
-C(O)X2, -C(S)X2, -N(R8)COX2 nebo -N(RS)C(5)X2, ve kterých
X znamená odštěpitelný atom nebo skupinu, popisovanou 1 v souvislosti s X . Tuto reakci je možno provést v přítomnosti bazické látky, jako je například hydrid, například hydrid sodný, nebo amin, jako například triethylamin nebo N-methylmorfolin, v rozpouštědle, jako je například halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan • * • · • · · » · ······ · · nebo chlorid uhličitý, nebo amid, jako například dimethylformamid, například při teplotě okolí.
V alternativním provedení je možno acylaci provést za stejných podmínek za použití kyseliny (například jedním z alkylačních činidel popsaným výše, ve kterém X-*- je nahražen skupinou -C02H) v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je například diimid, jako například 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid nebo N,N’-dicyklohexylkarbodiimid, výhodně v přítomnosti katalyzátoru, jako je například N-hydroxysloučenina, například N-hydroxytriazol, jako například 1-hydroxybenzotriazol. V alternativním provedení je před provedením požadované acylační reakce možno kyselinu uvést do reakce s chlormravenčanem, například ethylchlormravenčanem.
Podle dalšího příkladného provedení je možno sloučeniny získat sulfonylací sloučeniny obsahující skupinu -OH reakcí s některým z výše uvedených alkylačních činidel, ovšem ve kterých je nahražen skupinou -S(O)Hal nebo -SO2Hal (ve které Hal znamená atom halogenu, jako například atom chloru), v přítomnosti bazické látky, například anorganické bazické látky, jako je například hydrid sodný, v rozpouštědle, jako je například amid, například substituovaný amid, jako například dimethylformamid, například při teplotě okolí.
Podle dalšího příkladného provedení je možno i o sloučeniny obsahující skupinu -L H nebo -L H, které byly definovány výše, kopulovat s některým z výše uvedených alkylačních činidel, popisovaných bezprostředně výše, ovšem ve kterých je X1 nahražen skupinou -OH, v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, v přítomnosti fosfinu, jako je • · · ·* * · ·«···· 99·· · · * · · « » • · · · · ······ · · • · · ·« ····· například trifenylfosfin, a aktivátoru, jako je například diethyl-, diisopropyl- nebo dimethylazodikarboxylát.
Podle dalšího příkladného provedení je možno esterové S 1 1 7 skupiny -CC^R , -CC^R nebo -CC^Alk' v těchto sloučeninách převést na odpovídající kyselinové skupiny (-CC^H) hydrolýzou katalyzovanou kyselinou nebo bazickou látkou, což < 11 7 závisí na povaze skupin R , R nebo Alk'. Hydrolýzu katalyzovanou kyselinou nebo bazickou látkou je možno provést například zpracováním s organickou nebo anorganickou kyselinou, například s kyselinou trifluoroctovou, ve vodném rozpouštědle nebo v minerální kyselině, jako je například kyselina chlorovodíková v rozpouštědle, jako je například dioxan nebo hydroxid alkalického kovu, jako je například hydroxid litný, ve vodném alkoholu, například ve vodném roztoku methanolu.
Podle dalšího příkladného provedení je možno skupiny -Qr5 nebo -OR^4 (ve kterých R^ a R^4 každý navzájem na sobě nezávisle představuje alkylovou skupinu, jako například methylovou skupinu) ve sloučeninách obecného vzorce (1) rozštěpit na odpovídající alkohol -OH reakcí s bromidem boritým v rozpouštědle, jako je například halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan, při nízké teplotě, jako například při teplotě okolo -78 °C.
Alkoholovou skupinu (-0H) je možno rovněž získat hydrogenací odpovídající skupiny -OCH^R^4 (ve které R^4 znamená arylovou skupinu) za použití kovového katalyzátoru, jako je například paládium, na nosiči, jako je například uhlík, v rozpouštědle, jako je například ethanol, v přítomnosti mravenčanu amonného, cyklohexadienu nebo vodíku, při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty okolí • 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9999 do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Podle dalšího příkladu je možno skupinu -OH generovat z odpovídajícího esteru (CO2Alk2 nebo CO2R3) nebo aldehydu (-CHO) redukcí, za použití například komplexního kovového hydridu, jako je například lithiumaluminiumhydrid nebo borohydrid sodný, v rozpouštědle, jako je například methanol.
Podle dalšího příkladného provedení je možno alkoholovou skupinu -OH v těchto sloučeninách převést na odpovídající skupinu -OR3 nebo -OR1^ kopulací s reakčním činidlem R^OH nebo R^^OH v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, v přítomnosti fosfinu, jako je například trifenylfosfin, a aktivačního činidla, jako je například diethyl-, diisopropyl- nebo dimethylazodikarboxylát.
Podle dalšího příkladného provedení je možno aminosulfonylaminové skupiny (-NHSO2NHR3 nebo -NHS02NHAr1) v těchto sloučeninách získat reakcí odpovídajícího aminu (-NH2) se sulfamidem R3NHSO2NH2 nebo Ar1NHS02NH2 v přítomnosti organické bazické látky, jako je například pyridin, při zvýšené teplotě, jako je například teplota varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Podle dalšího příkladného provedení je možno sloučeniny obsahující skupiny -NHCSAr1, -CSNHAr1, -NHCSR3 nebo -CSNHR^ připravit zpracováním odpovídajících sloučenin obsahujících skupiny -NHCOAr1, -CONHAr1, -NHCOR3 nebo -CONHR sulfatačním reakčním činidlem, jako je například Lavesonovo reakční činidlo, v bezvodém rozpouštědle, jako je například cyklický eter, jako například tetrahydrofuran, při zvýšené teplotě, jako například při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
• · * · · · · ♦····· • · · · · ······ » A ··· · · · · · · · • · · · · · · · · · « · ·
Podle dalšího příkladného provedení je možno aminové skupiny (-NH2) alkylovat za použití redukčního alkylačního procesu, při kterém se používá aldehyd a borohydrid, například triacetoxyborohydrid sodný nebo kyanoborohydrid sodný, v rozpouštědle, jako je například halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan, keton, jako je aceton, nebo alkohol, jako je ethanol, v případě potřeby v přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina octová, při teplotě přibližně okolí.
Podle dalšího příkladného provedení je možno aminové skupiny (-NH2) ve sloučeninách obecného vzorce (1) získat hydrolýzou z odpovídajícího imidu reakcí s hydrazinem v rozpouštědle, jako je například alkohol, například ethanol, při teplotě okolí.
Podle dalšího příkladného provedení je možno nitroskupiny skupiny (-NC^) redukovat na aminové skupiny (-NH2), například katalytickou hydrogenací za použití například vodíku, v přítomnosti kovového katalyzátoru, například paládia na nosičovém materiálu, jako je například uhlík, v rozpouštědle, jako je například eter, například tetrahydrofuran, nebo alkohol, například methanol, nebo je možno použít chemické redukce za použití například kovu, jako je například cín nebo železo, a tuto redukci provést v přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková.
Aromatické halogenové substituenty je možno v těchto sloučeninách podrobit výměně halogen-kov, při které se použije bazická látka, jako je například lithiová bazická látka, například n-butyl nebo t-butyllithium, popřípadě se použije nízká teplota, jako například teplota okolo -78 °C, a postup se provede v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, přičemž potom se provede zpracování s elektrofilním činidlem za účelem zavedení požadovaného substituentu, například formylovou skupinu je možno zavést za použiti dimethylformamidu jako elektrofilního činidla, thiomethylovou skupinu je možno zavést za použití dimethyldisulfidu jako elektrofilního činidla.
Podle dalšího příkladného provedení je možno atomy síry v uvedených sloučeninách, například v případech, kdy jsou přítomny ve spojovacích skupinách Lx nebo L , oxidovat na odpovídající sulfoxidové skupiny nebo sulfonové skupiny za použití oxidačního činidla, jako je například peroxykyselina, například kyselina 3-chlorperoxybenzoová, v inertním rozpouštědle, jako je například halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan, a postup provést přibližně při teplotě okolí.
Podle dalšího příkladného provedení je možno v 1 1 1 sloučeniny obecného vzorce Ar^X-1- (ve kterých X znamená atom halogenu, jako je například atom chloru, bromu nebo jodu) převést na takové sloučeniny, jako například sloučeniny
Ar CO2R (ve kterých R znamená případně substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu), Ar^CHQ, Ar^CHCHR20, Ar^-CCR20, Ar1N(R20)H, l 2 0
Ar N(R )2, určené pro použití při syntéze například Ί 2 2 2 sloučenin obecného vzorce Ar L Ar AlkN(R )H, za použití běžně známých a používaných metod, při kterých se používá reakčních podmínek určovaných paládiem, jako jsou například metody, které je možno nalézt obecně v následujících publikacích: Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-15' and Supplemer.tals (Elsevier Science Publishers, 1989), • ft « · · · · ······ • · · · · · · ··· • ft · ft· ······ · · ··· ·· ····· • · · · · ·· · · · · ftft
Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-19 (John Wiley and Sons, 1999), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed. Katritzky a kol., Volumes 1-8, 1984 and Volumes 1-11, 1994 (Pergamon), Comprehensive Organic Functional Group Transformát ions, Ed. Katritzky a kol., Volumes 1-7, 1995 (Pergamon), Comprehensive Organic
Synthesis, Ed. Trošt and Flemming, Volumes 1-9, (Pergamon, 1991), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Ed. Paquette, Volumes 1-8 (John Wiley and Sons, 1995), Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers lne., 1989) and March’s Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1992) .
N-oxidy sloučenin obecného vzorce (1) je možno připravit například oxidací odpovídající dusíkaté bazické látky za použití oxidačního činidla, jako je například peroxid vodíku, a postup provést v přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina octová, při zvýšené teplotě, například při teplotě pohybující se v rozmezí od 70 °C do 80 °C, nebo alternativně reakcí s perkyselinou, jako je například kyselina peroctová, v rozpouštědle, jako je například dichlormethan, a tuto reakci provést při teplotě okolí.
Soli sloučenin obecného vzorce (1) podle předmětného vynálezu je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (1) se vhodnou bazickou látkou ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako například v organickém rozpouštědle, jako je například eter, například diethyleter, nebo alkohol, například ethanol, běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky.
V případech, kdy je požadována příprava konkrétního * · • · · 4 4 4 4 4 4 9
9 9 49 9*4444 4 4
444 4 9 · *44* ·· ··* 9 4 *4 «4 4 4 enantiomerů sloučeniny obecného vzorce (1) podle předmětného vynálezu je možno tento enantiomer vyrobit z odpovídající směsi enantiomerů za použití vhodných metod běžně používaných pro oddělení enantiomerů.
Například diastereomerní deriváty, jako jsou například soli, je možno připravit reakcí směsi enantiomerů obecného vzorce (1), jako je například racemát, a vhodné chirální sloučeniny, jako je například chirální bazická látka. Tyto diastereomery je možno potom oddělit libovolnou metodou běžně známou z dosavadního stavu techniky, jako je například krystalizace, a požadovaný enantiomer oddělit, například zpracováním s kyselinou, v případě, kdy je tímto diastereomerem sůl.
Podle jiného oddělovacího postupu je možno racemát sloučeniny obecného vzorce (1) rozdělit za pomoci chirální vysokoúčinné kapalinové chromatografie. V alternativním provedení je možno v případě potřeby konkrétní enantiomer získat za použití vhodného chirálního meziproduktu aplikováním některého z postupů popsaných výše.
V alternativním provedení je možno konkrétní enantiomer získat provedením enantiomerně specifické enzymatické biotransformace, jako je například esterová hydrolýza za použití esterázv, přičemž potom následuje vyčištění pouze enantiomerně čisté hydrolyzované kyseliny od nezreagovaného esterového antipodu.
Chromatografií, rekrystalizací a další běžné separační metody je možno rovněž použít v souvislosti s meziprodukty nebo finálními produkty, kdy je požadováno získání jednotlivých geometrických isomerů podle předmětného vynálezu.
• ftftft • ft ft * * ······ ft ft • ftft · · · a · · »
Příklady provedení vynálezu
Vynálezu bude v dalším podrobněji popsán s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.
V následujících příkladech budou všechny teploty uváděny ve °C. V těchto příkladech jsou použity následující zkratky:
NMM - N-methylmorfolin,
MeOH - methanol,
DCM - dichlormethan,
DIPEA - diisopropylethylamin,
Pyr- pyridin,
DMSO - dimethylsulfoxid,
Et2O - diethyleter,
THF - tetrahydrofuran,
FMOC - 9-fluorenylmethoxykarbonyl,
DBU - 1,8-diazabicyklo[5,4-0]undec-7-en,
DMAP - 4-(dimethylamino)pyridin,
HOBT - l-hydroxybenzotriazol,
EtOAc - ethylacetát,
BOC - butoxykarbonyl,
AcOH - kyselina octová,
EtOH - ethanol,
Ar - aryl, iPr - isopropyl,
Me - methyl,
DMF - N,N-dimethylformamid.
Všechny hodnoty NMR byly získány buďto při 300 MHz nebo 400 MHz.
ΦΦ φ ·· ·« • · · φ φ · ♦ · φ φφφ φφφφ φφφ φ φ φ φφ φφφφφφ φ φ • ΦΦ φ · φφφφ» φφ φφφ φ· φφ φφ · * ·· · φφ ·
Všechny meziprodukty a sloučeniny podle jednotlivých příkladů byly pojmenovány podle systému Beilstein Autonom (viz publikace MDL Information Systems GmbH,
Therdor-Heuss-Allee 108D 60486, Frankfurt, Germany), nebo byly použity názvy názvy konzistentní, s výjimkou propanoátů, které byly označeny ve shodě s IUPAC názvoslovím místo použití triviálního označení (propionát) a dále bylo použito označení isonikotinoyl (triviální název) místo pyridin-4-karbonyl.
Meziprodukt 1 (+/-) 3-Ethoxy-4-methyl-4-propyl-2-cyklobuten-l-on.
Tato titulní sloučenina byla připravena za použití modifikované metody podle Wassermana, viz publikace Wasserman, H.H. a kol., J. Org. Chem. 38, 1451-1455, 1973. Podle tohoto postupu byl do roztoku obsahuj ícího 2-methylpentanoylchlorid (3,91 mililitru) a ethylethinylether (5 gramů, 40% roztok v hexanech, 28,6 mmol) v diethyleteru Et2O (35 mililitrů) při teplotě místnosti přidán triethylamin (9,9 mililitru) za současného míchání. Takto získaná reakční směs byla potom ohřátá na teplotu 50 °C a míchána po dobu 72 hodin, načež byla ochlazena a zfiltrována. Získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu a získaný zbytkový olej byl potom zpracován chromatografickou metodou (SiO2, eluční činidlo hexany 80: EtOAc 20), přičemž tímto postupem byla připravena požadovaná titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek : 3,71 gramu, 17,9 mmo., 77%.
5H (CDC13, 300K) :
4,84 (1H, s), 4,24 - 3,98 (2H, m), 2,04 (3H, s),
1,56 - 1,43 (4H, m), 1,30 - 1,26 (3H, m),
0,91 (3H, t, J 7,3 Hz),
4494
• 9
100 m/z (ES+, 70V) 178,1 (MH+).
Meziprodukt 2 (+/-) 3-Hydroxy-4-methyl-4-propyl-2-cyklobuten-l-on.
Podle tohoto postupu byl použit meziprodukt 1 (1 gram, 59,5 mmol) a koncentrovaná kyseliny chlorovodíková (2 mililitry), přičemž tyto látky byly intenzivně promíchávány při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Výsledná suspenze byla potom zfiltrována a zbytek byl promyt vodou (tři podíly po 10 mililitrech) a produkt byl usušen za použití vakua, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavé bílého prášku.
Výtěžek : 620 miligramů, 44,2 mmol, 74%.
SH (CDC13, 300K) :
3,79 (2H, s), 1,59 - 1,53 (2H, m), 1,41 - 1,27 (2H, m),
1,18 (3H, s), 0,85 (3H, t, J = 7,3 Hz), m/z (ES+, 70V) 140,9 (MH+).
Meziprodukt 3
3-Ethoxy-4,4-dipropyl-2-cyklobuten-l-on.
Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena za použití modifikované metody podle Vassermana, viz. publikace Wasserman, H.H. a kol., J. Org. Chem. 38, 1451-1455, 1973. Podle této metody byl triethylamin (29 mililitrů) přidán po kapkách při teplotě místnosti k dobře promíchávanému roztoku obsahujícímu di-n-propylacetylchlorid (13,9 gramu, 85,8 mmol) a ethylethinyleter (15 gramů, 40% roztok v hexanech, 85,7 mmol) v toluenu (120 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ohřátá na teplotu 60 °C, načež byla promíchávána po dobu 48 hodin a potom byla ochlazena a zfiltrována. Filtrát byl zkoncentrován ve vakuu a výsledný olej byl zpracován
101 • · · • · · * · · · • · · ·
chromatografickou metodou (SiC^, eluční činidlo hexany 80: EtOAc 20), přičemž tímto postupem byla připravena požadovaná titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje.
Výtěžek : 11,2 gramu, 57,1 mmol, 67%.
ÓH (CDC13, 300K) :
5,02 (1H, s), 4,32 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,69 - 1,61 (4H, m), 1,45 - 1,40 (4H, m), 1,02 (6H, t, J 7,3 Hz), m/z (ES+, 70V) 197,1 (MH+).
Meziprodukt 4
3-Hydroxy-4,4-dipropyl-2-cyklobuten-l-on.
Podle tohoto postupu byl použit meziprodukt 3 (10,2 mmol) a 6 M roztok kyseliny chlorovodíkové (10 mililitrů), přičemž tato směs byla intenzivně promíchávána při teplotě 65 °C po dobu 72 hodin. Výsledná suspenze byla zředěna DCM (30 mililitrů) a destilovanou vodou (30 mililitrů), načež byla tato reakční směs extrahována DCM (tři podíly po 10 mililitrech). Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO^), zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje, který při stání vykrystaloval.
Výtěžek : 1,49 gramu, 8,87 mmol, 87%.
Meziprodukt 5
3-Ethoxy-2-hexyl-4,4-dimethyl-2-cyklobuten-l-on.
Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena za použití modifikované metody podle Vassermana, viz. publikace Wasserman, H.H. a kol., J. Org. Chem., 38, 1451-1455, 1973. Podle této metody byl triethylamin (22 mililitrů) přidán po kapkách při teplotě místnosti k dobře promíchávanému roztoku • * ·· ····
- 102
♦ · · • ··♦ • · obsahujícímu isobutyrylchlorid (7,3 mililitru, 69 mmol) a 1-ethoxy-l-oktin (připravený metodou podle Kocienskiho, viz publikace Kocienski, P. a kol., Tetrahedron Lett. 1833, 30 (1989)(6,5 gramu, 63 mmol) v diethyleteru (100 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ohřátá na teplotu 35 °C, načež byla promíchávána po dobu 96 hodin a potom byla ochlazena a zfiltrována. Filtrát byl zkoncentrován ve vakuu a výsledný olej byl zpracován chromatografřekou metodou (SÍO2, eluční činidlo hexany 80: EtOAc 20), přičemž tímto postupem byla připravena požadovaná titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje.
Výtěžek : 8,6 gramu, 38 mmol, 61%.
SH (CDC13, 300K) :
4,34 (2H, d, J 7,1 Hz), 2,05 (2H, dd, J 5,6 Hz, 7,3 Hz),
1,44 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,27 - 1,12 (8H, m), 1,23 (6H, s), 0,89 (3H, t, J 2,7 Hz).
m/z (ES+, 70V) 225,0 (MH+).
Meziprodukt 6
2-Hexyl-3-hydroxy-4,4-dimethyl-2-cyklobuten-l-on.
Podle tohoto postupu byl použit meziprodukt 5 (7,6 gramu, 34,0 mmol) a 6 M roztok kyseliny chlorovodíkové (10 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla intenzivně promíchávána při teplotě 100 °C po dobu 18 hodin. Výsledná suspenze byla potom zředěna DCM (30 mililitrů) a destilovanou vodou (30 mililitrů), načež byla tato reakční směs extrahována DCM (tři podíly po 10 mililitrech). Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO^), zfiltrován a zkoncentrován za použití vakua. Tento zbytek byl potom triturován za použití hexanů a zfiltrován, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina
Μ · ·· ·· ·· ·*· • · · · · · · · 9 9
103 • · · · · · ··· · · · ve formě šedavé bílého pevného prášku.
Výtěžek : 6,5 gramu, 33,0 mmol, 98%.
δΗ (CDC13, 300K) :
2,01 (2H, t, J 7,0 Hz), 1,49 - 1,44 (2H, m),
1,34 - 1,19 (14H, m), 0,89 - 0,84 (3H, m).
m/z (ES+, 70V) 197,0 (MH+).
Meziprodukt 7 (+/-) 4-Benzyl- 3-ethoxy-4-methy1-2-cyklobuten-1-on.
Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena za použití modifikované metody podle Vassermana, viz. publikace Wasserman, H.H. a kol., J. Org. Chem. 38, 1451-1455, 1973. Podle této metody byl triethylamin (20 mililitrů) přidán k promíchávanému roztoku obsahuj ícímu a-methyltetrahydrocinnamoylchlorid (5 gramů, 27,5 mmol) a ethylethinyleter (6 gramů, 40% roztok v hexanech, 85,7 mmol) a tato výsledná suspenze byla potom zahřívána při teplotě 35 °C po dobu 3 dní. Takto získaná surová reakční směs byla potom zfiltrována a získaný zbytek byl zkoncentrován ve vakuu. Zbytkový olej byl potom zpracován chromatografřekou metodou (SiC^, eluční činidlo EtOAc 20: hexany 80), přičemž tímto postupem byla připravena požadovaná titulní sloučeniny ve formě světle hnědého oleje. Výtěžek : 4,91 gramu, 86 %) δΗ (CDC13, 300K) :
7,19 - 7,05 (5H, m), 4,56 (1H, s), 4,09 - 4,00 (1H, m),
3,97 - 3,89 (1H, m), 2,86 (1H, d, J 14,0 Hz),
2,86 (1H, d, J 14,0 Hz), 1,30 (3H, t, J 7,1 Hz),
1,24 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 216,9 (MH+).
9 4
9 4
444 4
104 * *
4*4 4 9
Meziprodukt 8 (+/-) 4-Benzyl-3-hydroxy-4-methyl-2-cyklobuten-l-on.
Podle tohoto postupu byl použit meziprodukt 7 (4,5 gramu, 20,9 mmol) a kyselina chlorovodíková (6 M roztok, 10 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Zfiltrováním takto získané výsledné suspenze a promytím zbytku vodou (tři podíly po 15 mililitrech) byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě světle hnědého prášku.
Výtěžek : 3,92 gramu, 20,8 mmol, 99%.
5H (CDC13, 300K) :
7,03 - 6,83 (5H, m), 4,24 (1H, s), 2,52 (2H, s),
0,94 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 189,1 (MH+).
Meziprodukt 9
3- Kyano-4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylen-1-yl)pyridin.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující
4- methyl-3-kyanopyridin (připravený metodou podle publikace J. Prakt. Chem. 338, 663 (1996) (8,0 gramů, 67,8 mmol) a Ν,Ν-dimethylformamiddiethylacetal (11,0 gramů, 74,8 mmol) v suchém DMF (50 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 140 °C pod atmosférou dusíku po dobu 2 dní. Potom byl přidán další podíl
N,N-dimethyIformamiddiethylacetalu (5 gramů) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 140 °C po dobu 4 hodin. Těkavé podíly byly potom odstraněny ve vakuu a takto získaný produkt ve formě tmavého oleje byl potom rozdělen mezi EtOAc (300 mililitrů) a vodu (50 mililitrů). Jednotlivé fáze byly odděleny a vodná vrstva byla potom znovu extrahována EtOAc (tři podíly pod 100 mililitrech).
105 • ftft ftft ·· ftft·· • ft ftftftft ftft · • ···♦··♦ ft ftft ······ · ft • ftft · ftftftft
Organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (30 mililitrů), usušen (síranem sodným Na2S0^), zpracován aktivním uhlím, potom byl tento podíl zfiltrován a odpařen za použití vakua, přičemž tímto způsobem byla získána v podstatě čistá titulní sloučenina ve formě tmavě oranžové pevné látky.
Výtěžek : 10,1 gramu, 85%.
5H (CDC13) :
8,49 (1H, s), 8,25 (1H, d, J 5,9 Hz),
7,29 (1H, d, J 13,2 Hz), 7,09 (1H, d, J 5,9 Hz),
5,25 (1H, d, J 13,2 Hz) a 2,99 (6H, s);
m/z (ES+, 70V) 174 (MH+)
Meziprodukt 10
Hydrochioridová sůl l-hydroxy-2,7-nafthyridinu.
Podle tohoto postupu byl plynný chlorovodík probubláván promíchávaným roztokem obsahuj ícím meziprodukt 9 (6,2 gramu, 3,58 mmol) v ledové kyselině octové (50 mililitrů) a vodě (0,64 mililitru, 3,55 mmol) po dobu 1 až 2 minuty. Takto získaná reakčni směs byla potom promíchávána v zazátkované nádobě při teplotě 40 °C po dobu 18 hodin. Těkavé podíly byly potom odstraněny ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán tmavě zbarvený zbytek, který byl potom zpracován vodou (tři podíly po 20 mililitrech), přičemž získaný produkt byl potom opětně odpařen ve vakuu. Získaná tmavě zbarvená polopevná látka byla potom zpracována 40 mililitry teplého ethanolu, potom byl tento produkt chlazen na ledu a nerozpuštěná pevná látka byla potom oddělena filtrací, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě zeleně zbarvené pevné látky. Výtěžek : 5,2 gramu, 80%.
SH (DMSO-d6) :
106 • ft ft ftft ·· • · ftft ftftftft • · · ftft·» • · ftftftft ftftft ftft ftftftft • · · • · · • · ·
12,5 (1H, br s), 9,38 (1H, s), 8,84 (1H, d, J 7,0 Hz),
8,15 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,89 (1H, br dd, J 7,0, 5,0 Hz) a 6,85 (1H, d, J 7,0 Hz);
m/z (ES+, 70V) 147 (MH+).
Meziprodukt 11 l-Chlor-2,7-nafthyridin.
Podle tohoto postupu byl použit meziprodukt 10 (5,2 gramu, 28,5 mmol), který byl promícháván společně s oxychloridem fosforečným (75 mililitrů) při teplotě 110 °C po dobu 24 hodin. Těkavé podíly byly potom odstraněny ve vakuu, čímž byl získán tmavě zbarvený olej, který byl potom nalit do směsi obsahující nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ (100 mililitrů obsahující 20 gramů pevného hydrogenuhličitanu sodného) a EtOAc (100 mililitrů), která byla chlazena na ledové lázni. Po řádném promíchání byly jednotlivé fáze odděleny a vodná vrstva byla znovu extrahována EtOAc (dva podíly po 75 mililitrech). Jednotlivé organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (15 mililitrů) a usušen (síranem sodným Na2S04), načež byl takto získaný podíl odpařen ve vakuu a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 4,0 gramy, 85%.
ÓH (CDC13) :
9,45 (1H, s), 8,81 (1H, d, J 5,7 Hz),
8,47 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,66 (1H, d, J 5,7 Hz) a 7,60 (1H, d, J 5,7 Hz), m/z (ES+, 70V) 165 a 167 (MH+).
Meziprodukt 12
Ethylester kyseliny (2S)-2-amino-3-[4-(2,7-nafthyridin-1107 ·· · ** ·· ···· · · · · • · · · · * · • · · 9 9 · ·*·
9999
9 9
9 9
9 9
9 9 9
-ylamino)fenyl]propanové .
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující ethyl-(S)-3-[4-aminofenyl]-2-[ΐ-butoxykarbonylamino]propanoát (638 miligramů, 2,07 mmol) a meziprodukt 11 (310 miligramů, 1,88 mmol) v ethoxyethanolu (2 mililitry), přičemž tento roztok byl potom promícháván při teplotě 120 °C po dobu 15 minut a potom při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny pod atmosférou dusíku. Těkavé podíly byly potom odstraněny za použití vakua a tímto způsobem získaný tmavě zbarvený zbytek byl rozdělen mezi EtOAc (70 mililitrů) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCOj (10 mililitrů). Jednotlivé fáze byly odděleny a vodná vrstva byla potom znovu extrahována za použití EtOAc (dva podíly po 30 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou (10 mililitrů), usušen (síranem sodným Na2S04) a odpařen ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán produkt ve formě tmavé pěny. Chromatografickým zpracováním (SiO2, eluční činidlo : 5 až 10% MeOH/DCM) byla získána směs obsahující ethyl-(S)-3-[4-(2,7-nafthyridin-1-ylamino)fenyl]-2[(ΐ-butoxykarbonyl)amino]propanoát a určitý podíl požadované titulní sloučeniny (730 miligramů). Tato směs byla potom zpracována roztokem obsahujícím kyselinu trifluoroctovou (5 mililitrů) a DCM (5 mililitrů) při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Těkavé podíly byly potom odstraněny ve vakuu a takto získaný zbytek byl potom rozdělen mezi EtOAc (75 mililitrů) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ (20 mililitrů). Jednotlivé fáze byly odděleny a vodná vrstva byla znovu extrahována EtOAc (tři podíly po 30 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou (10 mililitrů), usušen (síranem sodným Na2S04) a odpařen ve vakuu, přičemž
108 ·· · ·* ·· • 0 00 · * · · • 0 · · » · · • 0 · · » 0 0*0 · · 0 » · • 0 000 ·· ·♦ •0 *000
0 *
0 0
0 »
0 · 0
00 tímto způsobem byl získán produkt ve formě oranžové pevné látky. Chromatografickým zpracováním (SiO2, eluční činidlo 10% MeOH/DCM) byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě slámově zbarvené pevné látky.
Výtěžek : 420 miligramů, 60% ve dvou stupních),
SH (C :dci3)
10,70 (1H, s) , 10,31 (1H, s), 9,44 (1H, d, J 5,6 Hz) ,
8,94 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,55 (1H, d, J 7,3 Hz) ,
8,54 (2H, d, J 8,5 Hz), 8,46 (1H, d, J 5,6 Hz) ,
7,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,8 4 (2H, q, J 7, 1 Hz),
4,35 (1H, t, J 6,6 Hz), 4,10 (2H, br s),
3,64 (1H, dd, J í 13,5, 6,4 Hz) , 3,56 (1H, dd 1, J 13 ,5,
a 1,95 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70V) 337 (MH+).
Meziprodukt 13
Methylester kyseliny (2S)-2-amino-3-[4-(2,7-nafthyridin-1-yloxy)fenyl]propanové.
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahuj ící methylester N-(BOC)-tyrosinů (1,71 gramu, 5,80 mmol), uhličitan draselný (0,80 gramu, 5,80 mmol) a meziprodukt 11 (1,0 gram, 6,08 mmol) v suchém DMF (10 mililitrů), přičemž tato směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, a potom při teplotě 40 “C po dobu 18 hodin. Použitý DMF byl odstraněn ve vakuu a výsledný zbytek byl rozdělen mezi EtOAc (80 mililitrů) a 10% vodný roztok uhličitanu sodného Na2C03 (20 mililitrů). Jednotlivé fáze byly potom odděleny a vodná vrstva byla potom znovu extrahována EtOAc (dva podíly po 20 mililitrech). Jednotlivé organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (10 mililitrů), usušen (síranem sodným Na2S04) a odpařen ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl
109 ί·* ·· • · * · • · ft » · · · • · * · » *··· • · · * · · ·· · · · o · «·
získán bezbarvý olej. Chromatografickým zpracováním (oxid křemičitý, 2,5% MeOH/DCM) byla získána dostatečně čistá butoxykarbonylovou skupinou chráněná titulní sloučenina (výtěžek 1,75 gramu, 75%). Tato látka byla potom rozpuštěna v EtOAc (40 mililitrů) a tímto promíchávaným roztokem byl potom probubláván plynný chlorovodík po dobu další 0,5 hodiny. Těkavé podíly byly potom odstraněny ve vakuu, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná žlutá pevná látka, která byla rozdělena mezi EtOAc (80 mililitrů) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ (20 mililitrů). Jednotlivé fáze byly odděleny, přičemž vodná vrstva byla potom znovu extrahována EtOAc (dva podíly po 20 mililitrech). Organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (10 mililitrů), usušen (síranem sodným ^2804) a odpařen ve vakuu. Takto získaný olej byl potom zpracován chromatografickou metodou (S1O2, eluční činidlo 50% MeOH/DCM) a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě téměř bezbarvého olej e.
Výtěžek : 0,83 gramu, 62%).
SH (CDC13)
9,77 (1H, s) , 8,75 (1H, d, J 5,8 Hz)
8,10 (1H, d, J 5,8 Hz) , 7,58 (1H, d, J 5,8 Hz),
7,29 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,25 (1H, d, J 5,9 Hz),
7,21 (2H, d, J 8,4 Hz) , 3,80 - 3, 70 (1H, m), 3,72 (3H, s),
3,15 (1H, dd, J 13, 6, 5, 1 Hz), 2, 88 (1H, dd, J 13,6, 8,0 Hz)
a 0,78 (2H, br s) ;
m/z (ES+, 70V) 324 (MH+)
Meziprodukt 14
4-Acetonyl-3-kyanopyridin.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující
110 • · « ·· tt 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 999999 9
9 9 9 9 9 9 9 9
4-methyl-3-kyanopyridin (4 gramy, 33,9 mmol) a Ν,Ν-dimethylacetamiddimethylacetal (5,4 gramu, 40,6 mmol) v suchém DMF (20 mililitrů), přičemž tento roztok byl promícháván při teplotě 130 °C po dobu 7 hodin. Těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán tmavě zbarvený olej, který při stání tuhnul. Takto získaná látka byla zpracována chromatografickou metodou (SÍO2; eluční činidlo 50% EtOAc/hexan až 100% EtOAc), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě špinavě žluté pevné látky.
Výtěžek : 3,73 gramu, 69%), <5H (CDC13) :
8,87 (1H, s) , 8,74 (1H, d, J 5,2 Hz),
7,28 (1H, d, J 5,2 Hz), 4,00 (2H, s) a 2,36 (3H, s); m/z (ES+, 70V) 161 (MH+).
Meziprodukt 15
Hydrochlorid l-hydroxy-3-methyl-2,7-nafthyridinu.
Podle tohoto postupu byl promíchávaným roztokem obsahujícím meziprodukt 14 (3,73 gramu, 23,3 mmol) v ledové kyselině octové (40 mililitrů) probubláván plynný chlorovodík po dobu několika minut. Použitá nádoba byla zazátkována a reakční směs byla potom promíchávána po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Těkavé látky byly odstraněny ve vakuu, přičemž tímto způsobem byla získána slámově zbarvená pevná látka. Tato látka byla dvakrát zpracována vodou (podíly po 30 mililitrech) a získaný produkt byl znovu odpařen ve vakuu do sucha, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina (kontaminovaná přibližně 25% neidentifikovaného vedlejšího produktu) ve formě slámově zbarvené pevné látky.
Výtěžek : 4,1 gramu;
111 ·· •4 4 « · · ·
44 44 44 δΗ (DMSO-d6) :
12,46 (1Η, br s), 9,32 (1H, s), 8,71 (1H, d, J 6,5 Hz), 7,98 (1H, d, J 6,5 Hz), 6,67 (1H, s) a 2,38 (3H, s); m/z (ES+, 70V) 161 (MH+).
Tento produkt byl použit bez dalšího čištění.
Meziprodukt 16 l-Chlor-3-methyl-2,7-nafthyridin
Podle tohoto postupu byl použit meziprodukt 15 (4,1 gramu), který byl zpracován oxychloridem fosforečným (50 mililitrů) při teplotě 130 °C po dobu 3 hodin, přičemž byl získán tmavě zbarvený roztok. Těkavé podíly byly potom odstraněny ve vakuu a takto získaný tmavý olej byl extrahován ΕΪ2Ο (100 mililitrů). Na takto získaný surový produkt byl za současného promíchávání nalit nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCOj (ledově chladný roztok obsahující navíc 10 gramů pevného hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^), přičemž toto přidávání bylo provedeno velice opatrným způsobem a za chlazení na ledové lázni. Po řádném protřepání takto získané reakční směsi byl přidán další podíl diethyleteru Et20 (80 mililitrů), přičemž získaná směs byla protřepávána a jednotlivé fáze byly odděleny. Vodná vrstva byla potom znovu extrahována ΕΪ2Ο (dva podíly po 80 mililitrech), přičemž eterické podíly byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (20 mililitrů), usušen (síranem sodným Na2S0^) a odpařen za použití vakua za vzniku oranžové pevné látky (výtěžek 3,6 gramu). Chromatografickým zpracováním (oxid křemičitý; eluční činidlo EtOAc/hexan - 100% EtOAc) byl získán polárnější vedlejší produkt (3-methyl-lH-pyrano[3,4-c]pyridin-l-on (v množství 0,7 gramu) a požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
112
Výtěžek : 2,82 gramu, 79% (z meziproduktu 14).
δΗ (CDC13) :
9,66 (ÍH, s), 8,73 (ÍH, d, J 5,8 Hz),
7,56 (ÍH, d, J 5,8 Hz), 7,40 (ÍH, s) a 2,69 (3H, s); m/z (ES+, 70V) 179 a 181 (MH+).
Meziprodukt 17
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (25)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-{4-[(3-methyl[2,7-nafthyridin-l-ylamino]fenyl}propanové.
Podle tohoto postupu byl acetylchlorid (55 miligramů, 50 mililitrů, 0,70 mmol) přidán do absolutního ethanolu (25 mililitrů a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu jedné minuty. Do této reakční směsi byl potom přidán meziprodukt 16 (2,50 gramu, 14,0 mmol) a ethyl-(S)-3[4-aminofenyl]-2-[terč-butyloxykarbony1]propanoát (4,31 gramu, 14,0 mmol) a tato směs byla potom promíchávána při teplotě 60 °C po dobu 2,75 hodiny. Těkavé podíly byly potom odstraněny ve vakuu, čímž byla získána žluto-oranžová pevné látky. Tato látka byla potom zpracovávána EtOAc (přibližně 25 mililitrů), ohřátá, znovu ochlazena a vysrážený podíl byl oddělen filtrací, načež následovalo promytí Et20 a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 4,96 gramu, 73%.
δΗ (CDC13) :
10,44 (ÍH, br
8,00 (1H, d,
7,28 (ÍH, d,
7,16 (ÍH, s) ,
2,97 (ÍH, dd,
2,86 (1H, dd,
s), 10,33 (ÍH, br s), 8,60 (ÍH, d, J 6,5 Hz), J 6,5 Hz), 7,85 (2H, d, J 8,5 Hz),
J 8,0 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,5 Hz),
4,19 - 4,01 (ÍH, m), 4,08 (2H, q, J 7,0 Hz),
J 13,8, 5,4 Hz),
J 13,8, 10,0 Hz), 2,50 (3H, s), • · · · · · ·
113
1.34 (9H, s) a 1,15 (3H, t, J 7,0 Hz);
m/z (ES+, 70V) 451 (MH+).
Meziprodukt 18
Ethylester kyseliny (2S)-2-amino-3-{4-[(3-methyl[2,7]nafthyridin-l-yl)amino]fenyl}propanové.
Podle tohoto postupu byl plynný chlorovodík probubláván promíchávaným roztokem obsahujícím meziprodukt 17 (4,95 gramu, 10,2 mmol) po dobu 1 až 2 minuty. Po 30-minutovém promíchávání při teplotě okolí byly těkavé podíly odstraněny ve vakuu, čímž byla získána žlutá pevná látka ve formě prášku. Tato látka byla potom zpracována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHC03 (30 mililitrů), načež byl tento podíl extrahován EtOAc (100 mililitrů a tři podíly po 50 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (10 mililitrů), usušen (síranem sodným Na2S04) a odpařen ve vakuu, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky.. Výtěžek : 3,56 gramu, 100%.
SH (CDC13) :
9,25 (1H, s), 8,50 (1H, d, J 5,6 Hz),
7,66 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,35 (1H, d, J 5,6 Hz),
7.34 (1H, zastřené s), 7,14 (2H, d, J 8,4 Hz), 6,81 (1H, s), 4,12 (2H, q, J 7,2 Hz), 3,65 (1H, dd, J 7,8, 5,2 Hz),
3,02 (1H, dd, J 13,7, 5,2 Hz),
2,80 (1H, dd, J 13,7, 7,8 Hz), 2,48 (3H, s),
1,56 (2H, br s) a 1,21 (3H, t, J 7,2 Hz);
m/z (ES+, 70V) 351 (MH+).
Meziprodukt 19
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]-3114 • · 9 9*99 • · · 9 « 9 · · 9
9 9 W · ·
- {4- [ (3-methyl [2,7 ]naf'thyridin-1-yl) oxy ] fenyl}propanové .
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující ethylester N-t-butyloxykarbonyl-(S)-tyrosinu (14,5 gramu, 46,9 mmol), uhličitan česný (14,05 gramu, 43,1 mmol) a meziprodukt 9 (7,0 gramů, 39,2 mmol) v suchém DMF (60 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Tato reakční směs byla potom zředěna Et2O (150 mililitrů) a zfiltrována. Získaný filtrát byl odpařena za použití vysokého vakua a získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou (SiO2; eluční činidlo 40% - 60% EtOAc/hexan), a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě viskózního, slámově zbarveného oleje.
Výtěžek : 16,2 gramu, 77%.
5H (CDC13) :
9,56 (1H, s), 8,58 (1H, d, J 5,8 Hz),
7,39 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,39 (1H, d, J 5,8 Hz),
7,15 - 7,10 (4H, m) , 7,00 (1H, s), 4,99 - 4,91 (1H, m),
4,54 - 4,46 (1H, m) , 4,09 (2H, q, J 7,1 Hz) ,
3,10 - 2,99 (2H, m) , 2,36 (3H, s), 1,34 (9H, s)
a 1,15 (3H, t, J 7,1 Hz) ;
m/z (ES+, 70V) 452 (MH+).
Meziprodukt 20
Ethylester kyseliny (2S)-2-amino-3-{4-[(3-methyl[2,7]nafthyridin-1-yl)oxy]fenyl}propanové.
Podle tohoto postupu byl plynný chlorovodík probubláván promíchávaným roztokem obsahujícím meziprodukt 19 (16 gramů) v EtOAc (300 mililitrů) tak dlouho, dokud se trvale netvořila bílá sraženina (přibližně 2 minuty). Po promíchání po dobu 0,5 hodiny byly těkavé podíly odstraněny
115 za použití vakua. Takto získaná pevná látka byla potom rozdělena mezi EtOAc (250 mililitrů) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHC03 (80 mililitrů plus 5 gramů NaHCO^). Jednotlivé fáze byly odděleny a vodná vrstva byla potom opětně extrahována EtOAc (pět podílů po 50 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou (10 mililitrů), usušen (síranem sodným Na2S04) a odpařen ve vakuu, čímž byl získán produkt ve formě oleje. Tento olej byl potom zpracován chromatografickou metodou (SiO2; eluční činidlo 100% EtOAc - 10% EtOH/EtOAc), přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě viskózního olej e.
Výtěžek : 11,1 gramu, 89%.
δΗ (CDC13) :
9,71 (1H, s), 8,70 (1H, d, J 5 Hz), 7,50 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,31 - 7,28 (4H, m), 7,11 (1H, s), 4,23 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,79 - 3,72 (1H, m), 3,14 (1H, dd, J 14,1, 5,4 Hz),
2,94 (1H, dd, J 14,1, 7,8 Hz), 2,47 (3H, s),
1,75 - 1,50 (2H, br s) a 1,30 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70V) 352 (MH+).
Meziprodukt 21 l-Chlor-2,6-nafthyridin.
Při tomto postupu byl použit l-hydroxy-2,6nafthyridin (550 miligramů) připravený metodou podle Sakamoto, viz publikace Sakamoto, T. a kol. Chem. Pharm.
Bull. 33, 626 (1985), který byl promícháván společně s oxychloridem fosforečným (10 mililitrů) při teplotě 110 °C po dobu 5 hodin. Těkavé látky byly odstraněny za použití vakua a získaný zbytek byl opatrným způsobem zpracován s ledem. Po zředění vodou (na objem přibližně 25 mililitrů)
116
byl přidán hydrogenuhličitan sodný NaHCO^ k provedení neutralizace a získaný produkt byl extrahován EtOAc (dva podíly po 80 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen (síranem hořečnatým MgS04), odpařen ve vakuu a surový produkt byl zpracován chromatografickou metodou (SiO2; eluční činidlo EtOAc), a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 420 miligramů, 68%.
SH (CDC13) :
9,35 (1H, s) , 8,82 (1H, d, J 5,9 Hz),
8,48 (1H, d, J 5,6 Hz) , 8,00 (1H, d,
7,74 (1H, d, J 5,6 Hz) ;
m/z (ES+, 70V) 165 a 167 (MH+ )·
Meziprodukt 22
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propanové.
Podle tohoto postupu byla použit reakční směs obsahující ethylester kyseliny (S)-3-(4-aminofenyl)-2[N-(t-butoxykarbonyl)amino]propanové (v množství 600 miligramů, 1,95 mmol), meziprodukt 21 (350 miligramů, 2,13 mmol) a DIPEA (276 miligramů, 372 μΐ, 2,13 mmol) ve 2-ethoxyethanolu (0,5 mililitru), přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 130 °C pod atmosférou dusíku po dobu několika hodin. Tato reakční směs byla potom rozdělena mezi EtOAc (70 mililitrů) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHC03 (30 mililitrů). Jednotlivé fáze byly odděleny a vodná vrstva byla znovu extrahována EtOAc (tři podíly po 30 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou (10 mililitrů), usušen (síranem hořečnatým MgSO4) a odpařen
- 117 • ft · • ft ve vakuu, čímž byl získán tmavý olej. Tento olejovitý produkt byl potom zpracován chromatografickou metodou (SÍO2; eluční činidlo 3% MeOH/DCM) a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě oranžově zbarvené pěny.
Výtěžek : 360 miligramů, 42%.
δΗ (CDC13) :
9,19 (1H, s) , 8,67 (1H, d, J 5,9 Hz),
8,24 (1H, d, J 5,8 Hz) , 7,66 (1H, d, J 5,9 Hz),
7,65 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,21 (1H, d, J 5,8 Hz),
7,16 (2H, d, J 8,5 Hz) , ,15 7,15 (1H, *s) ,
5,05 - 4, 97 (11 H, m), 4,č Í0 - 4,51 (1H, m) ,
4,19 (2H, q, J 7,1 Hz) , 3,17 - 3,04 ( 2H, m), 1,44 (9H, s),
1,27 (3H, t, J 7,1 Hz) ;
m/z (ES+, 70V) 459 (MNa4 ') , 437 (MH+) .
Meziprodukt 23
Ethylester kyseliny (2S)-2-amino-3-[4-([2,6]nafthyridin-1-ylamino)fenyl]propanové.
Podle tohoto postupu byl použit meziprodukt 22 (360 miligramů), který byl zpracován roztokem kyseliny trifluoroctové (10 mililitrů) a DCM (10 mililitrů), přičemž byl tento roztok promícháván při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Těkavé podíly byly odstraněny za použiti vakua a získaný zbytek byl rozdělen mezi EtOAc (80 mililitrů) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHC03 (30 mililitrů). Jednotlivé fáze byly odděleny a vodná vrstva byla znovu extrahovány EtOAc (tři podíly po 30 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny a tento spojeny podíl byl usušen (síranem hořečnatým MgSO^) a odpařen ve vakuu, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě zbarveného oranžového oleje.
- 118
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 * · · » · • » · · · φ •9 9999
Výtěžek : 280 miligramů, 100%. δΗ (CDC13) :
9,18 (1H, s), 8,66 (1H, d, J 5,9 Hz),
8,22 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,67 (1H, d,J 5,9 Hz),
7,64 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,22 (2H, d, J 8,5 Hz),
7,19 (1H, d, J 5,8 Hz), 4,20 (2H, q, J 7,1 Hz),
3,73 (1H, dd, J 7,9, 5,1 Hz), 3,10 (1H, dd, J 13,6
2,87 (1H, dd, J 13,6, 7,9 Hz), 1,70 (3H, br s),
1,28 (3H, t, 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70V) 337 (MH+).
Meziprodukt 24
Methylester kyseliny (2S)-2-(t-butoxykarbonyl)amino]-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propanové.
Podle tohoto postupu byl k roztoku methylesteru N-(t-butoxykarbonyl)-(S)-tyrosinu (1,42 gramu, 4,82 mmol) v suchém DMF (10 mililitrů) přidán meziprodukt 21 (0,79 gramu, 4,82 mmol) a uhličitan česný (1,65 gramu, 5,06 mmol), přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 45 °C pod atmosférou dusíku po dobu 2 dní. Použitý DMF byl potom odpařen, načež byl přidán EtOAc a tento podíl byl promyt (celkem třikrát) vodou a potom usušen (síranem hořečnatým MgSO^) a odpařen za použití vakua. Získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou (Si09; eluční činidlo 40 až 100% EtOAc/isohexan), přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučeniny ve formě bílé pěny.
Výtěžek : 1,61 gramu, 82%.
δΗ (CDC13) :
9,29 (1H, s), 8,76 (1H, d, J 5,74 Hz),
8,17 (1H, d, J 5,74 Hz), 8,11 (1H, d, J 5,8 Hz),
7,43 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,22 - 7,18 (3H, m), • ft · · · · ·
- 119 • » ftft * · ♦ ♦ ♦ · • · · ft ftft • · · ftftft·· « ·· · · · <ft • ft
5,03 (1H, br s), 4,61 (1H, br s), 3,75 (3H, s), 3,15 - 3,05 (2H, m), 1,44 (9H, s) ; m/z (ES+, 70V) 424 (MH+).
Meziprodukt 25
Kyselina 3,5-dichlorpyridin-4-karboxylová.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící 3,5-dichlorpyridin (5,00 gramů, 33,8 mmol) v THF (25 mililitrů), který byl přidán do roztoku obsahujícího LDA [získaný z nBuLi (2,5 M roztok v hexanech, 14,9 mililitru, 37,2 mmol] a diisopropylamin (4,10 gramu, 5,7 mililitru,
40,6 mmol) v THF (25 mililitrů), což bylo provedeno při teplotě -78 °C pod atmosférou dusíku, a tímto způsobem byla získána žlutohnědá suspenze. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě -78 °C, načež byl touto směsí probubláván plynný oxid uhličitý a tímto způsobem byl získán čirý hnědý roztok, ze kterého se pomalu vydělila sraženina, načež byl tento podíl zahřát na teplotu místnosti během intervalu 2 hodin a potom byl zpracován vodou (20 mililitrů), načež byl rozdělen mezi Et2O (100 mililitrů) a 1 M roztok hydroxidu sodného NaOH (100 mililitrů). Vodná vrstva byla potom oddělena a okyselena na hodnotu pH 1 za pomoci koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom byl tento podíl extrahován 10% MeOH v DCM (tři podliv po 100 mililitrech). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO^), přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua a tímto způsobem byla získána hnědá pevná látky, která vykrystalovala z ethanolu, potom byla usušena za použití vakua a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě růžově zbarvených krystalů.
120
Výtěžek : 2,63 gramu, 41%.
δΗ (DMSO-d6) : 8,74 (2H, s).
8C (DMSO-d6) : 163,5, 147,7, 141,0, 126,7.
Meziprodukt 26
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
Podle tohoto postupu byla použita suspenze obsahuj ící meziprodukt 25 (51,2 gramu, 0,267 mol) v DCM (195 mililitrů) v thionylchlorid (195 mililitrů, 2,67 mol), přičemž tato suspenze byla zpracovávána DMF (5 kapek) a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Tato reakční směs byla zkoncentrována za použití vakua a azeotropicky zpracována s toluenem (dva podíly po 50 mililitrech), přičemž tímto způsobem byla získána žlutá pevná látka, která byla potom použita bez dalšího čištění. Roztok obsahující ethyl-(S)-3-(4-aminofenyl)-2-(t-butoxykarbonylamino)propionát (130,8 gramu, 0,425 mol) v DCM (800 mililitrů) byl ochlazen na teplotu 0 °C a zpracován NMM (56,0 mililitrů, 0,51 mol), načež byl promícháván po dobu 5 minut a potom byl přidán roztok chloridu kyseliny (98,3 gramu, 0,468 mol) v DCM (200 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách za současného udržování reakční směsi na teplotě pod 5 °C. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny, načež byla zpracována roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ (500 mililitrů), organická vrstva byla oddělena, promyta hydrogenuhličitanem sodným NaHCO^ (500 mililitrů), 10% roztokem kyseliny citrónové (500 mililitrů) a roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ (500 mililitrů), načež byl takto získaný podíl usušen (síranem hořečnatým MgSO^) a zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto způsobem byla získána žlutá pevná •t ··♦· látka, která byla rekrystalována (EtOAc/hexan) a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 140 gramů, 69%.
δΗ (DMSO-d6) :
8,8 (2H, s) , 7,55 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,5 Hz)
4,0 (3H, m) , 3,4 (2H, b s), 2,9 (1H, m), 2,8 (1H, m),
1,3 (9H, s) , 1,25 (3H, t);
m/z (ES+ , 70V) 504 (MNa+).
Meziprodukt 27
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (2S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující meziprodukt 26 (70 gramů, 0,146 mol) v EtOAc (500 mililitrů) a 1,4-dioxan (50 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla zpracována roztokem chlorovodíku v EtOAc (500 mililitrů,
M roztok) a tento podíl byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 4 hodiny. Získaná reakční směs byla potom zkoncentrována za použití vakua, čímž byla získána žlutá pevná látka, která byla triturována Et20, načež byla rekrystalována (EtOAc/hexany) a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 59,3 gramu, 92%.
δΗ (DMSO-d6) :
11.10 (1H, s), 8,70 (2H, s), 7,55 (2H, d, J 8,4 Hz),
7,25 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,10 (3H, m), 3,10 (2H, m),
1.10 (3H, m);
m/z (ES+, 70V) 382 (MH+).
Meziprodukt 28
3-Ethoxy-7-oxaspiro[3,5]non-2-en-l-on.
•4 494·
122
4 « 4
4 • 4 « «
• 9
4« 94
Podle tohoto postupu byla použita tetrahydropyranyl4-karboxylová kyselina (14,7 gramu, 0,11 mol) a DMF (0,5 mililitru) v DCM (150 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla zpracovávána přídavkem oxalylchloridu (1,1 ekvivalentu, 10,9 mililitru, 0,12 mol), který byl přidáván po kapkách. Po 1 hodině byla tato reakční směs zkoncentrována za použití vakua a zbytková suspenze byla potom zředěna Et20 (200 mililitrů) a výsledná sraženina byla potom odstraněna odfiltrováním. Získaný filtrát byl potom zpracován ethoxyacetylenem (roztok o koncentraci 40% hmotnostních v hexanech, 1,3 ekvivalentu, 18 mililitrů), načež potom následoval přídavek triethylaminu (25 mililitrů, 0,19 mol), který byl proveden po kapkách, a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 11 dní. Zfiltrováním a zkoncentrováním filtrátu za použití vakua byl získán produkt, který byl zpracován chromatografickou metodou (Si02; eluční činidlo EtOAc:hexany 5:1) a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek : 12,1 gramu, 59%.
5H (CDC13, 300K) :
4,85 (1H, s), 4,23 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,89 - 3,75 (4H, m), 1,88 - 1,79 (4H, m), 1,47 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70V) 182,9 (MH+).
Meziprodukt 29
7-0xaspiro[3,5]nonan-1,3-dion.
Podle tohoto postupu byl použit meziprodukt 28 (12,1 gramu, 0,67 mol) v 2 M roztok kyseliny chlorovodíkové (26 mililitrů), přičemž tento roztok byl potom intenzivně promícháván po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Výsledný roztok byl potom zkoncentrován do sucha a výsledná suspenze • 4
4
4
444
- 123
4 • 4 4 4 4 4
4 • «
4 ·
4 ·· 4444
4 ·
4
4 4 byla potom promyta Et20 (25 mililitrů) a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavé bílého prášku.
Výtěžek : 8,93 gramu, 0,062 mol.
δΗ (DMSO-d6, 300K) :
4,80 (2H, s), 3,78 (4H, t, J 5,5 Hz), 2,62 (4H, t, J 5,5 Hz); m/z (ES+, 70V) 154,9 (MH+).
Meziprodukt 30
3-Ethoxyspiro[3,6]děkan-1-on.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující cykloheptylkarbonylchlorid (10,0 gramů, 0,062 mol) a ethoxyacetylen (roztok v hexanech o koncentraci 40% hmotnostních, 6,0 gramů, 0,083 mol, 12 mililitrů) v diethyletheru (50 mililitrů), přičemž tento roztok byl zpracováván triethylaminem (20 mililitrů, 0,14 mol), který byl přidáván po kapkách, a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 dní při teplotě místnosti.
Zfiltrováním a zkoncentrováním takto získaného filtrátu za použití vakua byl získán produkt, který byl zpracován chromatografickou metodou (SiC^; eluční činidlo EtOAc;hexany 5:1), přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje. Výtěžek : 10,5 gramu, 0,054 mol, 87%.
δΗ (CDC13, 300K) :
4,78 (1H, s), 4,20 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,94 - 1,87 (2H, m), 1,83 - 1,77 (2H, m), 1,71 - 1,66 (2H, m),
1,63 - 1,52 (6H, m), 1,45 (3H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES+, 70V) 194,9 (MH+).
Meziprodukt 31
Spiro[3,6]dekan-1,3-dion.
·· 9999
- 124 ·« 99 • ·9 9
9 9 9
9 999 •9 9 »9
9 9
9 9
9 9
9 9 9
9 99
Podle tohoto postupu byl použit meziprodukt 30 (8,5 gramu, 0,044 mol) a 2 M roztok kyseliny chlorovodíkové (30 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla promíchávána intenzivně po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Výsledná suspenze byla potom extrahována EtOAc (tři podíly po 100 mililitrech), získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom zkoncentrován za použití vakua, čímž byl získán produkt ve formě pevné látky, který byl vykrystalován z diethyleteru, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavě-bílého prášku. Výtěžek : 7,1 gramu, 0,043 mol, 95%.
SH (DMSO-d6, 300K) :
4,58 (2H, s), 1,75 - 1,29 (12H, m);
m/z (ES+, 70V) 166,9 (MH+).
Meziprodukt 32
7-Acetyl-3-ethoxy-7-azaspiro[3,5]non-2-en-l-on.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující l-acetyl-piperidin-4-karbonylchlorid (5,0 gramů, 26,4 mmol) a ethoxyacetylen (4,0 gramy, 55,5 mmol) v THF (60 mililitrů), přičemž tento roztok byl zpracováván triethylaminem (7,6 mililitru, 55,0 mmol), který byl přidáván po kapkách. Výsledná suspenze byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 5 dní, načež byla zfiltrována a získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Získaný produkt byl potom zpracován chromatografickou metodou (SiC^; eluční činidlo 100% EtOAc až EtOAc:MeOH 95:5), přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 3,97 gramu, 17,8 mmol, 67%.
SH (CDC13, 300K) :
AA AAAA
4,79 (1H, s), 4,17 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,87 - 3,81 (1H, m), 3,56 - 3,42 (3H, m), 2,02 (3H, s), 1,85 - 1,67 (4H, m), 1,39 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70V) 223,9 (MH+).
Meziprodukt 33
7-Acetyl-7-azaspiro[3,5]nonan-l,3-dion.
Podle tohoto postupu byl použit meziprodukt 32 (700 miligramů, 0,31 mmol) a kyselina chlorovodíková (2 M roztok, 5 mililitrů), přičemž tento roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Získaný výsledný slámově zbarvený roztok byl potom zkoncentrován za použití vakua a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě světle hnědého prášku rozpustného ve vodě.
Výtěžek : 535 gramu, 0,027 mmol, 87%.
m/z (ES+, 70V) 195,9 (MH+).
Meziprodukt 34
3- Ethoxy-7-methoxyspiro[3,5]non-2-en-l-on.
Tento produkt byl připraven z výchozích
4- methoxycyklohexankarbonylchloridu (10 gramů, 52,1 mmol) a ethoxyacetylenu (7,5 gramu, 0,10 mol), přičemž bylo použito postupu stejného jako při přípravě meziproduktu 1, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě směsi isomerů v poměru přibližně 1:1 jako světle žlutý olej .
Výtěžek : 7,2 gramu, 34,4 mmol, 65%.
5H (CDC13, 300K) :
4,81 - 4,79 (1H, s), 4,22 - 4,20 (2H, q, J 7,1 Hz),
3,34 - 3,32 (3H, s), 3,31 - 3,22 (1H, m),
• ft ····
- 126 * » ·· • · · • · · ft • · · • * · · * ·· ftft • ft · • · * • ft·· • ft • · • ft • ft ft · • ft ft ♦
ft ft ft • ft
2,04 - 1,56 (8H, m), 1,44 - 1,43 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70V) 211,0 (MH+).
Meziprodukt 35
7-Methoxyspiro[3,5]nonan-l,3-dion.
Podle tohoto postupu byl použit meziprodukt 34 (5,0 gramů, 23,9 mmol) a kyselina chlorovodíková (2 M roztok, 20 mililitrů), přičemž tento roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Výsledná suspenze byla potom zředěna vodou (50 mililitrů) a tento podíl byl extrahován EtOAc (tři podíly po 25 mililitrech), přičemž získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým MgSO^), zfiltrován a zkoncentrován za použití vakua. Rekrystalizací z diethyleteru byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavě-bílého prášku. Výtěžek : 4,06 gramu, 22,4 mmol, 94%.
SH (CDC13, 300K) :
3,81 (2H, s), 3,25 (4H, m), 1,96 - 1,90 (2H, m),
1,86 - 1,79 (2H, m), 1,73 - 1,66 (2H, m),
1,64 - 1,56 (2H, m);
m/z (ES+, 70V) 182,9 (MH+).
Meziprodukt 36
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (2S)-amino-3-hydroxypropanové.
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující (2S)-2-amino-3-hydroxypropanoátu (25 gramů, 238 mmol) a acetylchlorid (34 mililitrů, 476 mmol) v absolutním ethanolu (250 mililitrů), přičemž tato směs byla promíchávána při teplotě 50 °C po dobu 18 hodin. Těkavé podíly byly potom odstraněny za použití vakua, přičemž objem
0000
- 127 • ·0 0
0 0 0
0 000 ·· 0
00 • 0 0
0 0 0 0 0 0 ·0 0
00 byl snížen na přibližně 100 mililitrů. Po ochlazení byla získána sraženina, který byla potom oddělena, promyta eterem a hexanem a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 26,3 gramu, 65%.
SH NMR (DMSQ-d6) :
8.47 (3H, br s), 5,58 (1H, dd), 4,20 (2H, q),
4,08 (1H, t), 3,81 (2H, dd), 1,23 (3H, t).
Meziprodukt 37
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-hydroxypropanové.
Podle tohoto postupu byl di-terc-butyldiuhliěitan (10,26 gramu, 47 mmol) přidán do promíchávané reakční směsi obsahující meziprodukt 36 (7,98 gramu, 47 mmol) a hydrogenuhličitan sodný NaHCO^ (8,70 gramu, 2,2 ekvivalentu) ve směsi dioxan/voda (1:1) (80 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 4,5 hodiny. Hlavní objem rozpouštědla byl potom odstraněn za použití vakua a výsledná suspenze byla potom zpracována EtOAc (150 mililitrů). Anorganické zbytky byly odstraněny filtrací za použití EtOAc. Filtrát byl promyt 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (30 mililitrů), vodou (30 mililitrů), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ (20 mililitrů) a solankou (20 mililitrů), načež byl tento podíl usušen (síranem sodným Na^O^) a odpařen ve vakuu, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek : 10,3 gramu, 94%.
SH (CDC13) :
5,45 (1H, br), 4,36 (1H, br), 4,26 (2H, q), 3,94 (2H, br m),
1.47 (9H, s), 1,28 (3H, t).
• · ·
4 4
94 4 ·· *944
9
4 4 4
128
4 4 • 9 9 4
44 m/z (ES+, 70V) 233 (MH+), 256 (MNa+).
Meziprodukt 38
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-[(methylsulfonyl)oxy]propanové.
Podle tohoto postupu byl methansulfonylchlorid (730 μΐ, 9,43 mmol) přidán k promíchávanému na ledě chlazenému roztoku obsahujícímu meziprodukt 37 (2,0 gramy, 8,5 mmol) a 4-methylmorfolin (1,13 mililitru, 10,29 mmol) v suchém DCM (30 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 6 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl zpracován EtOAc (150 mililitrů). Organické podíly byly promyty vodou (40 mililitrů), 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (20 mililitrů), vodou (20 mililitrů), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHC03 (20 mililitrů), vodou (20 mililitrů) a solankou (10 mililitrů), načež byl tento podíl usušen (síranem sodným Na2SO4) a odpařen za použití vakua, přičemž tímto způsobem byl získán bezbarvý sklovitý produkt, který během stání ztuhnu. Tento produkt byl potom zpracován hexanem a pevný podíl byl zfiltrován, promyt hexanem a usušen pod atmosférou dusíku, čímž byla získán požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 2,45 gramu, 92%.
SH (CDC13) :
5,38 (1H, br), 4,63 (3H, br m), 4,27 (2H, q), 3,03 (3H, s),
1,48 (9H, s), 1,33 (3H, t);
m/z (ES+, 70V) 333 (MNa+).
Meziprodukt 39
Ethylester kyseliny (2R)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-j odpropanové.
129 • · ·· «··· • *
Podle tohoto postupu byl použit meziprodukt 38 (1,0 gram, 3,21 mmol), který byl promícháván v acetonu (10 mililitrů) v nádobě pokryté fólií společně s jodidem sodným (723 miligramů, 4,82 mmol), přičemž toto zpracovávání bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Použitý aceton byl potom odstraněn za použití vakua a výsledný zbytek byl rozdělen mezi EtOAc (100 mililitrů) a vodu (30 mililitrů). Organický podíl byl potom promyt solankou (10 mililitrů), usušen (síranem sodným Na2S04) a odpařen ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán olej ovitý produkt. Tento produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou (SiO2; eluční činidlo 30% Et20/hexan), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje, který ztuhl na bílou pevnou látku.
Výtěžek : 597 miligramů, 54%.
SH (CDC13) :
5,36 (1H, br), 4,50 (1H, br m), 4,27 (3H, m), 3,59 (2H, m
1,48 (9H, s), 1,33 (3H, t);
m/z (ES+, 70V) 365 (MNa+).
Meziprodukt 40
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]3-(5-nitropyridin-2-yl)propanové.
Zinkový prášek (100 mesh) (581 miligramů, 8,88 mmol) byl zahříván ve vakuu a potom ochlazen pod atmosférou dusíku. Potom byl přidán 1,2-dibromethan (32 μΐ, 0,37 mmol) a suchý THF (1 mililitr), přičemž tento přídavek byl proveden při zahřívání k varu. Potom bylo zahřívání zastaveno a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 1 minuty. Toto zahřívání a promíchávání bylo opakováno ještě dvakrát. V dalším postupu byl přidán TMSC1 (66 μΐ, 0,52
•φ ΦΦΦΦ
- 130
• φ φ φ φ φ mmol) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 50 °C po dobu přibližně 10 minut. Potom byl přidán meziprodukt 39 (2,54 gramu, 7,40 mmol) v suchém THF (4 mililitry) a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě přibližně 35 až 40 °C po dobu 40 minut. Potom byl přidán 2-brom-5-nitropyridin (1,50 gramu, 7,30 mmol) a PdCl2(PPh3)2 (260 miligramů, 0,37 mmol) a suchý THF (2 mililitry) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 35 °C po dobu 2 hodin. Získaná reakční směs byla potom rozdělena mezi EtOAc (150 mililitrů) a nasycený vodný roztok chloridu amonného NH^Cl (40 mililitrů). Jednotlivé fáze byly potom odděleny a vodná fáze byla znovu extrahována EtOAc (50 mililitrů). Organické podíly byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou (10 mililitrů), usušen (síranem sodným Na2S0^) a odpařen ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán tmavě slámově zbarvený olej. Tento olej ovitý produkt byl potom zpracován chromatografřekou metodou (SiC^; eluční činidlo 30-70% Et20/hexan), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 1,52 gramu, 61%.
δΗ (CDC13) :
9,34 (ÍH, s), 8,39 (ÍH, d), 7,38 (ÍH, d), 5,58 (ÍH, br),
4,75 (1H, br m), 4,20 (2H, m), 3,47 (2H, m), 1,42 (9H, s), 1,23 (3H, t);
m/z (ES+, 70V) 339 (MH+).
Meziprodukt 41
Ethylester kyseliny (2S)-3-(5-aminopyridin-2-yl)-2-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]propanové.
Podle tohoto postupu byl promíchávaný roztok obsahující meziprodukt 40 (1,16 gramu, 3,42 mmol)
9494
- 131 • 4 4« •• 4 4 4 4 • » · 4 4 4
4 *9944 4 • · 4 4 4 v absolutním EtOH (20 mililitrů) hydrogenován při atmosférickém tlaku 10% Pd na aktivním uhlí (100 miligramů) po dobu 3,5 hodiny. Použitý katalyzátor byl odstraněn filtrací přes vrstvu celitu za pomoci DCM. Získaný filtrát byl potom odpařen ve vakuu. Tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě slámově zbarveného olej e.
Výtěžek : 1,03 gramu, 98%.
SH (CDC13) :
8,01 (1H, s) , 6,92 (2H, s), 5,83 (1H, br), 4,59 (1H, br m)
4,13 (2H, m) , 3,63 (2H, br), 3,15 (2H, br), 1,43 (9H, s),
1,21 (3H, t);
m/z (ES+, 70V) 309 (MH+).
Meziprodukt 42
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yljpropanové.
Podle tohoto postupu byl použit 3,5-dichlorisonikotinoylchlorid (0,51 mililitru, 3,61 mmol), který byl přidán k promíchávanému, na ledové lázni chlazenému roztoku obsahujícímu meziprodukt 41 (1,06 gramu, 3,43 mmol) a suchý pyridin (0,55 mililitru) v suchém DCM (20 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, po odpaření použitého rozpouštědla byl takto získaný zbytek rozpuštěn v EtOAc (80 mililitrů) a promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 mililitrů), vodou (10 mililitrů) a solankou (10 mililitrů), načež byl usušen (síranem sodným Na^SO4), zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán červeno-hnědý sklovitý produkt.
Chromatografickým zpracováním tohoto produktu (oxid křemičitý; 75% Et20/DCM) byla získána požadovaná titulní
• fc fcfcfcfc
- 132 • ·♦ *· • fc fc · · » • fcfcfcfc • fcfc fc fcfcfc • fcfc · fcfcfc fcfc fcfc fcfc · • · · fcfc · fc fcfc fc fcfc fcfc sloučenina ve formě červeno-hnědě zbarvené pevné látky. Výtěžek : 1,25 gramu, 75%. δΗ (DMSO-d6) :
8,69 (2H, s) , 8,58 (1H, s) , 7,92 (1H, d), 7,20 (1H, d),
4,26 (1H, m) , 3,97 (2H, m) , 2,93 (2H, m), 1,21 (9H, s),
1,01 (9H, s) , 1,01 (3H, t);
m/z (ES+, 70V) 483 (MH+).
Meziprodukt 43
Ethylester kyseliny (2S)-2-amino-3-{5-[(3,5-dichlorisonikotinoyl) amino]pyridin-2-yljpropanové.
Podle tohoto postupu byl acetylchlorid (6 mililitrů) přidán do absolutního EtOH (20 mililitrů), přičemž tento roztok byl promícháván po dobu 15 minut, načež byl ochlazen na teplotu místnosti a potom byl přidán meziprodukt 42 (2,74 gramu, 5,67 mmol) za současného promíchávání, které bylo prováděno po dobu 3,5 hodiny. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua. Výsledný zbytek představující žlutě zbarvenou látku byl zpracován nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 mililitrů) a zbytkový hydrogenuhličitan sodný byl neutralizován. Získaný produkt byl extrahován EtOAc (čtyři podíly po 50 mililitrech), načež byl usušen (síranem sodným) a zkoncentrován, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě slámově-zbarvené pěny.
Výtěžek : 2,1 gramu, 97%.
δΗ NMR (DMSO-d6) :
8,67 (2H, s), 8,56 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,16 (1H, d),
3,89 (2H, q), 3,57 (1H, dd) , 2,86 (1H, dd), 2,82 (1H, dd), 1,73 (2H, br), 1,00 (3H, t).
m/z (ES+, 70V) 383 (MH+).
- 133 • · • 9 • ·
9 ··
9€9 • · · • · · • · ·
··
999 «9 • 999 • · • 9 • 9 • · 9
Meziprodukt 44 ζζ
3-Ethoxy-7,7-dioxo-7 A “thia-spiro[3,5]non-2-en-l-on.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 1,l-dioxo-hexahydro-lA^-thiopyran-4-karboxylovou kyselinu (10,2 gramu, 57,3 mmol) [tato látka byla připravena postupem podle Org. Prep. Proč. Int. 1977, 94] a DMF (0,3 mililitru) v DCM (120 mililitrů), který měl teplotu místnosti, přičemž tento roztok byl zpracován oxalylchloridem, který byl přidáván po kapkách, a výsledná suspenze byla promíchávána po dobu 3 dní. Surová reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán olej, který byl potom opětně rozpuštěn v THF (100 mililitrů), potom byl tento roztok zpracován ethoxyacetylenem (10 mililitrů, koncentrace 50% hmotnostních) a triethylaminem (10 mililitrů), přičemž výsledná suspenze byla promíchávána po dobu 10 dní při teplotě místnosti. Zfiltrováním a zkoncentrováním takto získaného filtrátu ve vakuu byl získán surový olej, který byl přečištěn chromatografickou metodou (SiO2, eluční činidlo 30% EtOAc:hexany), čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého olej e.
Výtěžek : 8,9 gramu, 38,6 mmol, 67%.
5H (CDC13, 300K) :
4,88 (1H, s), 4,27 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,44 - 3,37 (2H, m), 3,13 - 3,05 (2H, m), 2,47 - 2,40 (2H, m),
2,35 - 2,29 (2H, m), 1,48 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70V) 230,9 (MH+).
Meziprodukt 45
3-Hydroxy-7,7-dioxo-7A^-thia-spiro[3,5]non-2-en-l-on.
Podle tohoto postupu byl meziprodukt 44 (8,6 gramu,
- iS4í -:
37,4 mmol) promícháván společně s 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové (100 mililitrů) po dobu 3 dní a výsledný roztok byl zkoncentrován ve vakuu. Výsledná pevná látka byla triturována za použití EtOAc, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek : 5,1 gramu, 25,2 mmol, 68%;
m/z (ES+, 70V) 202,9 (MH+).
Meziprodukt 46
3-Ethoxy-spiro[3,4]okta-2,6-dien-l-on.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující cyklopent-3-enkarboxylovou kyselinu (4,0 gramy, 36,0 mmol) a DMF (0,25 mililitru) v DCM (30 mililitrů). Po 2 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, přičemž získaný zbytková suspenze byla zředěna Et2O (100 mililitrů) a takto získaná sraženina byla odstraněna odfiltrováním, přičemž získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Takto získaný výsledný olej byl potom zředěn Et2O (50 mililitrů), načež byl tento podíl zpracován ethoxyacetylenem (roztok v hexanech o koncentraci 40% hmotnostních, 10 mililitrů), přičemž potom následovalo zpracování triethylaminem (6 mililitrů, 44,0 mmol), který byl přidáván po kapkách, a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 7 dní. Zfiltrováním a zkoncentrováním takto získaného filtrátu za použití vakua následovalo zpracování takto získaného produktu chromatografickou metodou (Si02; eluční činidlo EtOAc:hexany v poměru 5:1), a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje. Výtěžek : 4,3 gramu, 73%;
m/z (ES+, 70V) 164,9 (MH+).
• · · · · · · » · ······ · « • · · · · · ·
Meziprodukt 47
3-Hydroxy-spiro[3,4]okta-2,6-dien-l-on.
Podle tohoto postupu byla směs obsahující meziprodukt 46 (2,0 gramy, 12,0 mmol) a 2 M roztok kyseliny chlorovodíkové (5 mililitrů) promíchávána intenzivním způsobem po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Výsledný roztok byl potom extrahován EtOAc (25 mililitrů), přičemž získané extrakty byly usušeny (síranem hořečnatým MgSO^), tento podíl byl zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle hnědého prášku.
Výtěžek : 1,07 gramu, 7,9 mmol, 65%;
SH NMR (DMSO-d6, 300K) :
5,54 (4H, s), 4,57 (2H, s), 2,52 (2H, s);
m/z (ES+, 70V) 136,9 (MH+).
Meziprodukt 48 (+,-)-3-Ethoxy-4-methyl-4-fenyl-cyklobut-2-enon.
Podle tohoto postupu byl roztok obsahuj ící (+,-)-2-fenylpropionovou kyselinu (10,0 gramů, 0,66 mmol) a DMF (0,3 mililitru) v DCM (150 mililitrů) zpracováván oxalylchloridem (6,4 mililitru, 0,72 mmol), který byl přidáván po kapkách. Po 1 hodině byla takto získaná reakčni směs zkoncentrována ve vakuu a zbytkový suspenze byla potom zředěna Et£O (200 mililitrů), přičemž takto vzniklá výsledná sraženina byla odstraněna odfiltrováním. Filtrát byl potom zpracován ethoxyacetylenem (roztok v hexanech o koncentraci 40% hmotnostních, 18 mililitrů), přičemž potom následovalo přidání triethylaminu (25 mililitrů, 0,19 mmol), který byl přidáván po kapkách, a tato reakčni směs byla potom promíchávána po dobu 7 dní při teplotě místnosti.
• ·
- ífee:
• · • · · · · · • · · · · · · • · · · « ·· »· ··
Zfiltrováním této směsi a zkoncentrováním takto získaného filtrátu ve vakuu byl získán produkt, který byl zpracován chromatografickou metodou (SiC^; eluční činidlo
EtOAc:hexany v poměru 5:1), a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje. Výtěžek : 6,1 gramu, 45%;
δΗ (CDC13, 300K) :
7,45 - 7,24 (5H, m), 5,01 (lH,s ), 4,31 (2H, J, 7,1 Hz),
1,67 (3H, s), 1,51 (3H, t, J 7,1 Hz), m/z (ES+, 70V) 202,9 (MH+).
Meziprodukt 49 (+,-)-3-Hydroxy-4-methyl-4-fenyl-cyklobut-2-enon.
Podle tohoto postupu byl meziprodukt 48 (4,5 gramu, 22,2 mmol) hydrolyzován stejným způsobem jako je uvedeno u meziproduktu 29, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavé bílého prášku. Výtěžek : 3,29 gramu, 18,9 mmol, 85%;
δΗ (CDC13, 300K) :
7,53 - 7,21 (5H, m), 4,04 (1H, d, J 21,7 Hz),
3,93 (1H, d, J 21,7 Hz), 1,62 (3H, s).
m/z (ES+, 70V) 174,9 (MH+).
Meziprodukt 50
Cyklohexylethinyloxy-triisopropy1-silan.
Tato látka byla připravena postupem známým z dosavadního stavu techniky, viz Kowalski, Sankar Lal a Haque, JACS. 1986, 108, 7127 - 7128.
Meziprodukt 51
2-Cyklohexyl-3-triisopropylsilanyloxv-spiro[3,5]non-2lS7:
-en-l-on.
Podle tohoto postupu bylo použito promíchávaného roztoku obsahujícího sloučeninu podle příkladu 89 (5,6 gramu, 20 mmol) v t-butylmethyleteru (50 mililitrů), do kterého byl přidán cyklohexylkarbonylchlorid (5,3 mililitru, 40 mmol) a triethylamin (13 mililitrů, 100 mmol). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, načež byla ochlazena a zfiltrována za účelem odstranění triethylamoniumchloridu. Takto získaný filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku a produkt byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu (mobilní fáze 3% EtOAc v hexanu), přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě hnědého oleje.
Výtěžek : 5,8 gramu, 74%;
m/z (ES+, 70V) 235,2 (MH+).
Meziprodukt 52
2-Cyklohexyl-spiro[3,5]nonan-l,3-dion.
Podle tohoto postupu byl použit meziprodukt 51, který byl promícháván s 5 objemy 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkové po dobu 14 dní, přičemž zpracování bylo provedeno podobným způsobem jako v případě meziproduktu 4 a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé krystalické pevné látky.
Výtěžek : 40%;
m/z (ES+, 70V) 235,0 (MH+).
Meziprodukt 53
1-Butoxyprop-l-in.
Tato sloučenina byla připravena metodou podle publikace Nooi a Arens; Reci. Trav. Chžm. Pays-Bas; 78,
1959, 284-287.
Meziprodukt 54
1-Butoxybut-1-in.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako meziprodukt 53, přičemž bylo použito vhodných odpovídajících výchozích látek.
Meziprodukt 55
1-butoxypent-1-in.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako meziprodukt 53, přičemž bylo použito vhodných odpovídajících výchozích látek.
Meziprodukt 56
3-Butoxy-2,4,4-trimethyl-cyklobut-2-enon.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako meziprodukt 1, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito meziproduktu 53.
Výtěžek : 45%;
ÓH NMR (d CÍÍC13) :
4,35 (2H, t, i 6,5' Hz), 1,79 (2H, m) , 1,66 (3H, s) , 1,50 (2H, m), 1,22 (6H, s), 0,99 (3H, t, J 7,4 Hz); m/z (ES+, 70V) 183,0 (MH+).
Meziprodukt 57
3-Butoxy-2-ethyl-4,4-dimethyl-cyklobut-2-enon.
4 4 4 4 9 4
4 44449 4 4
4 4 9 4 4 9
94 44 44 • · · 4
- iS9í- :
9 4
9 4 4 9
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako meziprodukt 1, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito meziproduktu 54.
Výtěžek : 56%;
5H NMR (d CHC13) :
4,31 (2H, t, J 6,5 Hz) , 2,07 (2H, q, J 7,6 Hz) ,
1,80 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,23 (6H, s),
1,10 (3H, t, J 7,6 Hz) , 1,00 (3H, t, J 7,3 Hz) ;
m/z (ES+, 70V) 197. ,0 (ME I+).
Meziprodukt 58
3-Butoxy-4,4-dimethyl-2-propyl-cyklobut-2-enon.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako meziprodukt 1, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito meziproduktu 55.
Výtěžek : 51%;
áH NMR (d CHC13) :
4,30 (2H, t, J 6,5 Hz) , 2,04 (2H, q, J 7,4 Hz) ,
1,75 (2H, m), 1,50 (4H, m) , 1,23 (6H, s) ,
1,00 (3H, t, J 7,4 Hz) , 0,92 (3H, t, J 7,4 Hz) ;
m/z (ES+, 70V) 211. ,0 (ME I+).
Meziprodukt 59
2,2,4-Trimethyl-cyklobutan-l,3-dion.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako meziprodukt 2, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito meziproduktu 56.
Výtěžek : 85%;
SH (d6 DMSO) :
1,36 (3H, s), 1,07 (6H, s);
m/z (ES+, 70V) 126,9 (MH+).
lSí-0 *
Meziprodukt 60
4-Ethyl-2,2-dimethyl-cyklobutan-1,3-dion.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako meziprodukt 2, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito meziproduktu 57.
Výtěžek : 70%;
δΗ (d6 DMSO) :
1,85 (2H, q, J 7,6 Hz), 1,07 (6H, s),
0,95 (3H, t, J 7,6 Hz);
m/z (ES+, 70V) 140,9 (MH+).
Meziprodukt 61
2,2-Dimethyl-4-propyl-cyklobutan-l,3-dion <p>.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako meziprodukt 2, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito meziproduktu 58.
Výtěžek : 64%;
δΗ (CDC13) :
1,96 (2H, t, J 7,3 Hz), 1,50 (2H, m), 1,28 (6H, s),
0,90 (3H, t, J 7,3 Hz);
m/z (ES+, 70V) 154,9 (MH+).
Meziprodukt 62
3-Butoxy-2-methyl-spiro[3,5]non-2-en-l-on.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako meziprodukt 1, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito meziproduktu 53.
Výtěžek : 23%;
δΗ (CDC13) :
• · · ··♦ · ·
9 9 9
9 9 9 ·
9 9 9 9
4,34 (2H, t, J 6,5 Hz), 1,77 - 1,25 (17H, m),
1,00 (3H, t, J 7,4 Hz);
m/z (ES+, 70V) 223,0 (MH+).
Meziprodukt 63
3-Butoxy-2-propyl-spiro[3,5]non-2-en-l-on.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako meziprodukt 1, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito meziproduktu 55.
Výtěžek : 67%;
SH (CDC13) :
4,31 (2H, t, J 6,4 Hz), 2,07 (2H, t, J 7,2 Hz),
1,80 - 1,40 (13H, m), 1,00 (3H, t, J 7,1 Hz),
0,93 (3H, t, J 7,3 Hz);
m/z (ES+, 70V) 251,1 (MH+).
Meziprodukt 64
2-Methyl-spiro[3,5]nonan-1,3-dion.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako meziprodukt 2, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito meziproduktu 62.
Výtěžek : 90%;
SH (d6 DMSO) :
1,56 (10H, ni) , 1,37 (3H, s) ;
m/z (ES+, 70V) 166,9 (MH+).
Meziprodukt 65
2-Propyl-spiro[3,5]nonan-1,3-dion
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako meziprodukt 2, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito • ·
- 1Í2ZA A A A
AAAA · · A
AAAA A A A
AA A AAAAA A A
A · A · « · «
A A* AA AA AA meziproduktu 63.
Výtěžek : 64%;
ÓH (d6 DMSO) :
1,82 (2H, t, J 7,2 Hz), 1,58 1,39 (2H, q, J 7,4 Hz), 0,85 m/z (ES+, 70V) 195,1 (MH+).
(8H, m), 1,41 (2H, m), (3H, t, J 7,3 Hz);
Meziprodukt 66
3-Butoxy-2-methyl-7-oxa-spiro[3,5]non-2-en-l-on.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako meziprodukt 1, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito meziproduktu 53.
Výtěžek : 48%;
SH (CDC13) :
4,30 (2H, t, J 6,5 Hz), 3,76 (4H, m), 1,70 (6H, m),
1,63 (3H, s), 1,36 (2H, m), 0,92 (3H, t, J 7,4 Hz);
m/z (ES+, 70V) 225,0 (MH+).
Meziprodukt 67
3-Butoxy-2-propyl-7-oxa-spiro[3,5]non-2-en-l-on.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako meziprodukt 1, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito meziproduktu 55.
Výtěžek : 79%;
SH (CDC13 )
4,33 (2H, ΐ, J 6,4 Hz), 3,81 (4H, m) ,
2,09 (2H, t, J 7,7 Hz), 1,81 (6H, m), 1,50 (4H,
1,00 (3H, t, J 7,4 Hz), 0,94 (3H, t, J 7,3 Hz) ;
m/z (ES+, 70V) 253,0 (MH !+).
• 9
Meziprodukt 68
2-Methyl-7-oxa-spiro[3,5]nonan-l,3-dion.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako meziprodukt 2, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito meziproduktu 66.
Výtěžek : 51%;
δΗ NMR (d6 DMSO) :
3,67 (4H, m), 1,68 (4H, m), 1,40 (3H, s);
m/z (ES+, 70V) 168,9 (MH+).
Meziprodukt 69
2-Propyl-7-oxa-spiro[3,5]nonan-l,3-dion.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako meziprodukt 2, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito meziproduktu 67.
Výtěžek : 79%;
m/z (ES+, 70V) 196,9 (MH+).
Meziprodukt 70 (3-Ethoxy-prop-2-inyl)-benzen.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující ethoxyacetylen (9,95 gramu roztoku v hexanech o koncentraci 50% hmotnostních, 70 mmol) v THF (100 mililitrů) o teplotě -78 °C, přičemž do tohoto roztoku bylo přidáno n-butyllithium (31 mililitrů 2,5 M roztoku v hexanech, mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána při uvedené teplotě po dobu 2 hodin, načež následoval přídavek HMPA (20 mililitrů) a promíchávání bylo potom prováděno po dobu dalších 15 minut, načež následoval přídavek benzylbromidu (9,2 mililitru). Tato reakční směs byla potom
1I4Íponechána ohřát na teplotu místnosti, což probíhalo po dobu přes noc, a potom byla rozdělena mezi EtOAc (300 mililitrů) a vodu (200 mililitrů). Organický podíl byl potom oddělen, tento podíl byl promyt vodou (pět podílů po 200 mililitrech) a solankou (200 mililitrů) a potom usušen (síranem sodným Na2SO4), zfiltrován a zkoncentrován za použití vakua, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě mobilního hnědého oleje.
Výtěžek : 11,1 gramu, 99%;
5H (300 MHz, CDC13) :
7,15 - 7,57 (5H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,60 (2H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz). m/z (ES+, 70V) 161 (MH+).
Meziprodukt 71
2-Benzyl-3-ethoxy-4,4-dimethyl-cyklobut-2-enon.
Podle tohoto postupu byl použit roztok meziproduktu 70 (11 gramů, 68 mmol) v THF (200 mililitrů) o teplotě místnosti, do kterého byl přidán isobutyrylchlorid (11 mililitrů) a triethylamin (19 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při uvedené teplotě po dobu 65 hodin, načež byla zfiltrována, rozdělena mezi EtOAc (400 mililitrů) a vodu (200 mililitrů), organický podíl byl oddělen a promyt solankou (200 mililitrů) a usušen (síranem sodným Na2S04), načež byl zfiltrován a zkoncentrován za použití vakua. Získaný surový produkt byl potom přečištěn ve chromatografické koloně (SiO2; eluční činidlo hexan:diethyleter v poměru 3:2) a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě vizkózního čirého oleje.
Výtěžek : 11,8 gramu, 75%;
5H (300 MHz, CDC13) :
145:• · • 9 » 9 · 4
99 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,43 (2H, s), 1,28 (6H, s);
7,18 - 7,32 (5H, m), 4,27 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), m/z (ES+, 70V) 231 (MH+).
Meziprodukt 72
4-Benzyl-2,2-dimethyl-cyklobutan-l,3-dion.
Podle tohoto postupu byl použit meziprodukt 71 (11,8 gramu, 51,3 mmol), který byl promícháván v roztoku kyseliny chlorovodíkové (200 mililitrů, 6 M vodný roztok) při teplotě místnosti po dobu přes noc. Pevná sraženina byla potom odfiltrována a promyta na sintru hexanem a diethyleterem, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 9,8 gramu, 95%;
5H (300 MHz, d6 DMSO) :
7,13 - 7,29 (5H, m), 3,20 (2H, s), 1,11 (6H, s);
m/z (ES+, 70V) 213 (MH+).
Meziprodukt 73
4-Brommethyl-5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen.
Tato sloučenina byla připravena metodou podle publikace Sakamoto F. , Ikeda S. a Tsukamoto G., Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 2241-2248.
Meziprodukt 74
Ethylester kyseliny (2S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-{4-[(3,5-dichlor-l-oxy-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propanové.
Podle tohoto postupu byl použit meziprodukt 26 (500 miligramů, 1,04 mmol) a mCPBA (493 miligramů, 2,0 mmol)
- ΐ4·6 ·
9 9 · v DCM (10 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Po tomto intervalu byl přidán siřičitan sodný (10% roztok ve vodě, 20 mililitrů) za současného promíchávání po dobu 5 minut, načež následovalo rozdělení mezi DCM (50 mililitrů) a roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů). Podíl organických látek byl potom promyt roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dva podíly po 50 mililitrech) a vodou (jeden podíl po 50 mililitrech) a usušen (síranem hořečnatým MgSO^) a objem této reakční směsi byl potom zmenšen ve vakuu. Výsledná oranžová pevná látka byla rekrystalována ze směsi EtOAc/hexan, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého prášku.
Výtěž :ek : 350 miligramů.
δΗ (E IMSO d6) :
7,78 (2H, s), 6,78 (2H, d, J 8,3 Hz),
6,46 (2H, d, J 8,4 Hz), 3,55 (ÍH, m),
3,36 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,31 (ÍH, dd, J 5,8 Hz, 13,8 Hz)
2,31 (ÍH, dd, J 13,6, 8, ,9 Hz) , 0,60 (9H, s),
0,43 (3H, t, 3H).
Meziprodukt 75
Ethylester kyseliny (S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dichlor-l-oxy-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propionové.
Podle tohoto postupu byl použix meziprodukt 74 (330 miligramů, 0,55 mmol) a roztok kyseliny chlorovodíkové v EtOAc (2,6 M roztok), přičemž tyto látky byly společně promíchávány při teplotě místnosti po dobu přes noc. Po tomto intervalu byla vytvořená sraženina zfiltrována a promyta ΕΪ2Ο (tři podíly po 50 mililitrech) a potom byl získaný podíl zalkalizován rozdělením mezi EtOAc (50 ·· « • · ··
- Φ:- :
·· ···
9 9 • · ·· ··· · · ·
9 9 1
11 1 mililitrů) a roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů). Podíl organických látek byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a objem byl zmenšen ve vakuu, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 185 miligramů;
5H (CD3OD) :
8,40 (2H, s), 7,43 (2H, d, J 8,6 Hz),
7,05 (2H, d, J 8,6 Hz) , 3,98 (2H, q, J 7,1 Hz),
2,85 (2H, m), 1,04 (3H, t, J 7,1 Hz).
Příklad 1
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(4,4-dimethyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propanové.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 3-hydroxy-4,4-dimethyl-2-cyklobutenon (57 miligramů, 0,51 mmol) [připravený postupem podle metody Vassermana H.H. a kol., viz. J. Org. Chem, 38, 1451-1455, (1973)] a ethylester připravený postupem použitým pro přípravu Meziproduktu 13 (164 miligramů, 0,51 mmol) v 1,2-dichlorethylenu (5 mililitrů), přičemž tento roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu a zbytek byl zpracován chromátografíckou metodou (náplň SÍ02; eluční činidlo EtOAc), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 188 miligramů, 0,45 mmol, 89%.
5H (CDC13, 300K) :
9,92 (1H, s) , 8,75 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,60 (1H,
8,04 (1H, d, J 5,8 Hz) , 7,82 (1H, d, J 5,6 Hz)
7,47 (1H, d, J 5,8 Hz) , 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz)
- 148
9
·· · · · · · · 9 9· · •99 · · · « · 9 · · •9 «· ··
7,16 (2Η, d, J 8,5 Hz), 4,31 (1H, s), 4,30 - 4,21 (1H, m), 3,68 - 3,63 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,17 (1H, dd, J 13,6, 9,4 Hz, 2,95 (1H, dd, J 5,0 Hz, 13,6 Hz), 1,01 (3H, s),
0,93 (3H, s);
m/z (ES+, 70V) 418,1 (MH+).
Příklad 2
Kyselina (2S)-2-[(4,4-dimethyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-[4-([2,7]nafthyridin-1-yloxy)fenyl]propanová.
Podle tohoto příkladu byla sloučenina získaná postupem podle příkladu 1 (127 miligramů, 0,31 mmol) v THF (5 mililitrů) zpracována vsázkovým způsobem s Li0H.H20 (13 miligramů, 0,32 mmol) ve vodě (1 mililitr), přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Získaná reakční směs byla potom zpracována přídavkem HOAc (ledová, 1 mililitr) a těkavé podíly byly odstraněny za použití vakua. Potom byla k takto získanému pěnovému produktu přidána voda (10 mililitrů) a směs byla intenzivně promíchávána za účelem dosažení vysrážení produktu. Získaná sraženina byla potom shromážděna vakuovou filtrací a získaný zbytek byl potom promyt vodou (dva podíly po 5 mililitrech). Usušením ve vakuu byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě jemné bílé pevné látky.
Výtěžek : 108 miligramů, 0,27 mmol, 88%;
SH (DMSO-d6, 300K) :
9,67 (1H, s), 8,78 (1H, d, J 5,7 Hz) ,
8,51 (1H, d, J 8,6 Hz) , 8,09 (1H, d, J 5,8 Hz)
7,86 (1H, d, J 5,6 Hz) , 7,50 (1H, d, J 5,7 Hz)
7,21 (2H, d, J 8,4 Hz) , 4,17 (2H, d, J 8,4 Hz)
4,34 (1H, s), 4,18 - 4, 14 (1H, m)
3,21 (1H, dd, J 4, 9, 13,9 Hz)
ι|9:> 4 4
9 4
4 4
44 4
2,98 (1H, dd, J 13,9, 9,3 Hz), 1,06 (3H, s), 0,99 (3H, s); m/z (ES+, 70V) 404,1 (MH+).
Příklad 3
Ethylester kyseliny (2S)- 2-[(4,4-dimethyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propanové.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 3-hydroxy-4,4-dimethyl-2-cyklobutenon (58 miligramů, 5,1 mmol) a Meziprodukt 23 (1,01 gramu, 2,7 mmol) v DCM (15 mililitrů), přičemž tento roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Těkavé podíly byly potom odstraněny ve vakuu a získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou (náplň SiO2; eluční činidlo EtOAc), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 990 miligramů, 2,3 mmol, 88%.
SH (CDC13, 300K) :
9,33 (1H, s), 9,24 (1H, s), 8,69 (1H, d, J 5,9 Hz),
8,63 (1H, d, J 8,5 Hz), 8,42 (1H, dd, J 5,9, 0,8 Hz),
8,15 (1H, dd, J 5,7, 1,3 Hz), 7,85 - 7,80 (3H, m),
7,31 - 7,22 (4H, m), 4,39 (1H, s), 4,24 - 4,21 (1H, m),
4,17 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,15 (1H, dd, J 13,8, 5,6 Hz),
3,00 (1H, dd, J 13,8, 9,0 Hz), 1,19 (3H, t, J 7,1 Hz),
1,11 (3H, s), 1,05 (3H, s);
m/z (ES+, 70V) 431,1 (MH+).
Příklad 4
Kyselina (2S)-2-[(4,4-dimethyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 3 (500 miligramů, 1,16 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě jemné bílé pevné látky.
- ígo :-
Výtěžek: 421 miligramů, 1,04 mmol, 90%;
SH (DMSO- d6, 300K) :
9,21 (1H, s), 9,12 (1H, s br) , 8,66 (1H, d, J 5,8 Hz),
8,38 (1H, d, J 5,8 Hz), 8,18 (2H, m ), 7, 81 (2H, d,J 7,9
7,27 (2H, d, J 7,9 Hz), 7,26 (1H, nezřetelné s),
4,36 (1H, s), 4,13 - 4,07 (1H , m) ,
3,20 (1H, dd, J 14,0, 5,1 Hz) í
3,02 (1H, dd, J 41,0, 8,7 Hz) , 1,13 (3H, s), 1,09 (3H,
m/z (ES+, 70V) 403,0 (MH+).
Hz) ,
s);
Příklad 5
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(4,4-dimethyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 3-hydroxy-4,4-dimethyl-2-cyklobutenon (58 miligramů, 0,52 mmol) [připravený metodou podle Wassermana, H.H. a kol., viz. J. Org. Chem. 38, 1451-1455, (1973)} a volné báze Meziproduktu 27 (200 miligramů, 5,2 mmol) v DCM (5 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Těkavé podíly byly potom odstraněny ve vakuu a získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou (náplň SiCX eluční činidlo EtOAc), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 230 miligramů, 0,48 mmol, 93%.
SH (CDC13, 300K) :
8,48 (2H, s), 8,10 (1H, s), 7,51 (2H, d, J 8,2 Hz),
- 1$1 ·· ftft • · · · • ft ftftftft ft · ft ft · ftft· ftftft · • · · ftftftft
7,04 (2H, d, 8,2 Hz), 5,91 (1H, s), 4,43 (1H, s) ,
4,22 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,17 (1H, dd, J 14,0, 5,1 Hz) ,
3,05 (1H, dd, J 14,0, 5,8 Hz), 1,28 (3H, t, J 7,1 Hz) ,
1,15 (3H, s), 1,14 (3H, s);
m/z (ES+, 70V) 476,0 a 478,0 (MH+).
P ř í k 1 ad 6
Kyselina (2S)-2-[(4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyklobutenyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 5 (100 miligramů, 0,21 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě jemné bílé pevné látky.
Výtěžek : 76 miligramů, 0,17 mmol, 81%;
SH (DMSO-d6, 350K) :
10,5 (1H, s), 8,74 (2H, s), 7,80 (1H, široký pás b),
7,53 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,1 Hz),
7,26 (1H, nezřetelné s), 4,30 (1H, s), 3,88 (1H, m),
3,16 (1H, dd, J 13,5, 4,9 Hz),
3,01 (1H, dd, J 13,5, 3,8 Hz), 1,11 (3H, s), 1,07 (3H, s); m/z (ES+, 70V) 448,0 a 449,9 (MH+).
Příklad 7
Methylester kyseliny (2S)-2-[(4R,S)-4-methyl-3-oxo-4-propyl -1-cyklobutenyl]amino-3-{4-[(3-methyl[2,7jnafthyridin-1-yl) oxy]fenyl}propanové.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující
Meziprodukt 2 (187 miligramů, 1,33 mmol) a Meziprodukt 20 (450 miligramů, 1,2 mmol) ve chloroformu (10 mililitrů), přičemž tento roztok byl promícháván při teplotě 55 °C po ftft • v • «
- 132· «-·» ftftft ·· ftft • ftft · • · ft ft • ft · ftftft ft ftft · • ft ·· • ft ftftftft ftft ft ftftft ftft ft • ftft · ftft ftft dobu 48 hodin. Těkavé podíly byly potom odstraněny ve vakuu a získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou (náplň SiO2; eluční činidlo EtOAc), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky, přičemž tento produkt byl směsí diastereomerů v poměru přibližně 1:1.
Výtěžek : 539 miligramů, 1,17 mmol, 91%.
SH (CDC13, 300K) :
9,69 (1H, s), 8,69 (1H, d, J 5,7 Hz),
7,51 (1H, dd, J 9,3, 0,5 Hz), 7,19 - 7,11 (4H, m),
5,79 (1H, d, J 7,3 Hz), 4,64 (1H, s), 4,36 - 4,30 (1H, m), 3,84 a 3,82 (3H, s, diasteromerní CH3), 3,31 - 3,15 (2H, m) 2,45 (3H, s), 1,59 - 1,54 (1H, m), 1,50 - 14 (1H, m),
1,34 - 1,23 (2H, m),
1,28 a 1,27 (3H, s, diasteromerní CH3), 0,91 - 0,86 (3H, m) m/z (ES+, 70V) 460,1 (MH+).
Příklad 8
Kyselina (2S)-2-[(4R,S)-4-methyl-3-oxo-4-propyl-l-cyklobutenyl]amino-3-{4-[(3-methyl[2,7]nafthyridin-l-yl)oxy]f eny1}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 7 (230 miligramů, 0,5 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě jemné bílé pevné látky a tento produkt byl ve formě směsi diastereomerů v poměru přibližně 1:1.
Výtěžek: 198 miligramů, 0,44 mmol, 79%;
SH (DMSO-d6, 300K) :
13,0 (1H, s), 9,60 (1H, d, J 9,7 Hz),
8,72 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,49 - 8,43 (1H, m NH),
153:-:
• ·
7,76 (1H, d, J 4,7 Hz), 7,41 - 7,34 (2H, m) ,
7,27 - 7,21 (2H, m), 4,47 a 4,43 (1H, s),
4,19 - 4,13 (1H, m), 3,29 - 3,23 (3H, s, a 1H m jako nezřetelné m), 3,02 - 2,97 (1H, m), 2,36 a 2,35 (3H, s), 1,50 - 1,10 (4H, m), 1,08 a 0,98 (3H, s) ,
0,84 - 0,63 (3H, m);
m/z (ES+, 70V) 446,1 a 447,1 (MH+).
Příklad 9
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(4,4-dipropyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propanové.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující Meziprodukt 4 (180 miligramů, 1,07 mmol) a ethylester Meziproduktu 13 (362 miligramů, 1,07 mmol) v chloroformu (7 mililitrů), který byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 96 hodin. Těkavé podíly byly potom odstraněny ve vakuu a získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou (náplň SiO2; eluční činidlo EtOAc), přičemž tímto způsobem byla ziskána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 406 miligramů, 0,83 mmol, 78%;
δΗ (CDC13, 300K) :
9,72 (1H, s), 8,71 (1H, d, J 5,7 Hz),
8,04 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,55 (1H, d, J 5,7 Hz),
7,22 - 7,16 (4H, m), 5,67 (1H, d, J 7,9 Hz), 4,64 (1H, s), 4,26 - 4,16 (3H, m), 3,20 (1H, dd, J 14,1, 5,7 Hz),
3,11 (1H, dd, J 14,1, 6,6 Hz), 1,58 - 1,01 (8H, m),
0,81 (6H, t, J 7,0 Hz);
m/z (ES+, 70V) 488,1 a 489,1 (MH+).
154:-:
Příklad 10
Kyselina (2S)-2-[(3-oxo-4,4-dipropyl-l-cyklobutenyl)amino]-[3-[4-([2,7]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 9, která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě jemné šedavé bílého prášku.
Výtěžek : 35 miligramů, 0,07 mmol, 19%;
δΗ (DMSO-d6, 350K) :
9,68 (1H, s), 8,83 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,37 (1, d, J 8,5 Hz)
8,14 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,91 (1H, d, J 5,7 Hz) ,
7,55 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,39 (2H, d, J 8,4 Hz) ,
7,28 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,53 (1H, s),
4,14 (1H, dd, J 9,8, 4,3 Hz), 3,25 (1H, dd, J 14,0, 4,6 Hz)
3,0 (1H, dd, J 10,3, 14,0 Hz) , 1,50 - 0,64 (14H, m) >
m/z (ES+, 70V) 460,1 a 461,1 (MH+).
Příklad 11
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(4R,S)-4-methyl-3-oxo-4-propyl-l-cyklobutenyl]amino-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propanové.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující Meziprodukt 2 (300 miligramů, 2,1 mmol) a ethylester Meziproduktu 13 (724 miligramů, 2,14 mmol) v DCM (15 mililitrů), přičemž tento roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Získaná reakční směs byla potom postupně promyta 1 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (30 mililitrů), vodou (30 mililitrů) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 mililitrů).
Organická vrstva byla potom usušena (síranem hořečnatým
- 155
MgSO^), zfiltrována a zkoncentrována za použití vakua. Zbytková pěna byla potom zpracována chromatografickou metodou (náplň SiC^; eluční činidlo EtOAc), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 827 miligramů, 1,8 mmol, 84%;
δΗ (CDC13, 300K) :
9,72 (1H, s) , 8,7 '1 (1H, d, J 5,7 Hz),
8,04 (1H, d, J 5, 8 Hz), 7,55 (1H, d, J 5,7 Hz),
7,22 - 7,12 (5H, m) , 5,80 (1H, d, J 7,6 Hz), 4,57 (1H, s)
4,28 - 4,20 (3H, m) , 3,25 - 3,07 (2H, m),
1,57 -1,21 (7H, m) , 1,18 a 1,17 (3H, s),
0,84 - 0,78 (3H, m) í
m/z (ES+, 70V) 460,1 (MH+) a 482,0 (MNa+).
Příklad 12
Kyselina (2S)-2-[(4R,S)-4-methyl-3-oxo-4-propyl-l-cyklobutenyllamino-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 11 (600 miligramů, 1,31 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě jemné bílé pevné látky a tento produkt byl ve formě směsi diastereomerů v poměru přibližně 1:1.
Výtěžek: 520 δΗ (DMSO-d6, 9,61 a 9,58 8,39 - 8,33 7,80 - 7,79 7,32 - 7,25 miligramů, 1,21 mmol, 92%;
300K) :
(1H, s), 8,72 (1H, d, J 5,7 Hz), (1H, m NH), 8,04 - 8,00 (1H, m), (1H, m), 7,45 - 7,33 (1H, m), (2H, m), 7,18 - 7,12 (2H, m), φφφφ • · · ···· · · ·
-156·-* · · · ······ · · e e · · · · · · Φ · ·· φφφ φφ φφ ·* ··
4,37 a 4,32 (1H, s) ,4,10 - 4,04 (1H, m)
3,17 - 3,12 (1H, m) , 2,94 - 2,82 (1H, m)
1,41 - 0,86 (4H, m) , 0,99 a 0,91 (3H, s)
0,73 a 0,63 (3H, ΐ, J 7,2 Hz) ;
m/z (ES+, 70V) 432,0 (MH+).
Příklad 13
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(4R,S)-4-methyl-3-oxo-4-propyl-1-cyklobutenyl]amino-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propanové.
Podle tohoto příkladu byla požadovaná sloučenina připravena z Meziproduktu 2 (200 miligramů, 1,43 mmol) a Meziproduktu 23 (400 miligramů, 1,19 mmol), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v případě přípravy sloučeniny podle příkladu 11, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku a tento produkt byl ve formě směsi diastereomerů v poměru přibližně 1:1.
Výtě žek: 482 mili gramů, 1,05 mmol, 89%;
SH (i CDC13, 3 00K)
9,13 (1H, s) , 8,6 ;i (1H, d, J 5,9 Hz) ,
8,17 (1H, d, J 5, 8 Hz), 7,66 - 7,60 (3H, m),
7,19 - 7,04 (5H, m) , 5,62 (1H, t, J 4,6 Hz),
4,51 a 4,49 (1H, s) , 4,25 - 4,19 (3H, m),
3,16 - 3,05 (2H, m) , 1,51 - 1,16 (7H, m),
0,85 - 0,77 (3H, m) ;
m/z (ES+, 70 V) 45 9,1 (MH+).
P ř : i k 1 a d 14
Kyselina (2S)-2-[(4R,S)-4-methyl-3-oxo-4-propyl-l-cyklobutenyl]amino-3-[4-([2,6]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propanová.
157;· ·· · · ·
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 13 (600 miligramů, 1,31 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého prášku a tento produkt byl ve formě směsi diastereomerů v poměru přibližně 1:1.
Výtěžek: 521 miligramů, 1,21 mmol, 95%;
SH (DMSO-d6, 300K) :
9,10 (1H, s) , 8 , 55 - 8,53 (1H, m) , 8,: 37 a 8,31 (1H,
8,27 (1H, d, J 5 ,9 Hz), 7,72 - 7, 65 (: 2H, m),
7,15 - 7, 08 (3H, m) , 4,30 a 4,25 (1H, s) ,
3,99 - 3, 94 (1H, m) , 3,06 - 2,99 (1H, m) ,
2,83 - 2, 76 (1H, m) , 1,34 - 0,96 (4H, m) ,
0,94 a 0, 86 (3H, s) , 0,68 a 0,55 (3H, t, J 7,0 Hz) .
m/z (ES+, 70 V) 4. 31,0 (MH+).
P ř : i k 1 a d 15
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(4R,S)-4-meΐhyl-3-oxo-4-propyl-l-cyklobutenyl lamino-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino)fenyl]propanové.
Podle tohoto příkladu byla požadovaná sloučenina připravena z Meziproduktu 2 (120 miligramů, 0,86 mmol) a volné báze Meziproduktu 27 (300 miligramů, 0,79 mmol), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v případě přípravy sloučeniny podle příkladu 11, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku a tento produkt byl ve formě směsi diastereomerů v poměru přibližně 1:1.
Výtěžek: 318 miligramů, 0,63 mmol, 80%;
SH (CDC13, 300K) :
• • · · • · · • ·· ·· ·· ···· • · · · · ·
• Φ * • • · · · · ·
- 158 : _ · · • · • · • • · · · · · · · • · · · · ·
• · · · · «· · · · · · ·
8,56 (2H, s) , 8,29 a 8,24 (1H, s NH) , 7, 61 - 7,59 (2H, m)
7,16 - 7,10 (2H, m), 5,82 - 5,78 (1H, m) , 4,56 (ÍH, s),
4,32 - 4,26 (3H, m), 3,29 - 3,23 (1H, m) 9
3,16 - 3,09 (ÍH, m), 1,59 - 1,13 (7H, m) 9
0,89 - 0,84 (3H, m);
m/z (ES+, 70V) 504,0 a 506,0 (MH+).
Příklad 16
Kyselina (2S)-2-[(4R,S)-4-methyl-3-oxo-4-propyl-l-cyklobutenyl]amino-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl]propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 15 (300 miligramů, 0,59 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě jemné bílé pevné látky a tento produkt byl ve formě směsi diastereomerů v poměru přibližně 1:1.
Výtěžek: 261 miligramů, 0,55 mmol, 92%;
δΗ (DMSO-d6, 300K) :
10,90 (ÍH, s ), 8 ,81 (2H, s) , 7,60 - 7, 56 (2H,
7,31 - 7,26 (2H, m) , 4,45 a 4,42 (1H, s) ,
4,15 - 4,41 (ÍH, m) , 3,23 - 3,14 (1H, m) ,
2,99 - 2,89 (ÍH, m) , 1,49 - 1,12 (3H, m) ,
1,07 a 0,99 (3H, s) , 0,84 - 0,54 <4H, m) ;
m/z (ES+, 70V) 476,0 a 478,0 (MH+).
Příklad 17
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(4,4-dimethyl-3-oxo-2-hexyl-l-cyklobutenyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino)fenyl]propanové.
- 159 • · • · · · ···· • · · · · · • · · · · · ···*·· 9 9
9 9 9 9 9
Podle tohoto příkladu byla požadovaná sloučenina připravena z Meziproduktu 6 (200 miligramů, 1,0 mmol) a volné báze Meziproduktu 27 (200 miligramů, 0,52 mmol), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v případě přípravy sloučeniny podle příkladu 11, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 201 miligramů, 0,42 mmol, 72%.
δΗ (CDC13, 300K) :
8,99 (1H, s), 8,42 (2H, s), 7,52 (2H, d, J 8,4 Hz),
7,02 (1H, d, J 7,6 Hz), 5,54 (1H, s), 4,34 (1H, s),
4,19 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,07 (2H, br s),
1,95 - 1,81 (2H, br s), 1,27 - 0,77 (17H, m);
m/z (ES+, 70V) 560,0 a 562,0 (MH+).
Příklad 18
Kyselina (2S)-2-[(4,4-dimethyl-3-oxo-2-hexyl-l-cyklobut enyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 17 (80 miligramů, 0,14 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavé bílého prášku.
Výtěžek: 62 miligramů, 0,12 mmol, 82%;
δΗ (DMSO-d6, 300K) :
10,53 (1H, s), 8,73 (2H, s), 7,60 - 7,56 (2H, m),
7,57 (2H, d,J 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J 8,4 Hz),
4,14 - 4,12 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J 13,9, 4,8 Hz),
3,03 (1H, dd, J 13,0, 9,1 Hz), 1,87 (2H, t, J 7,3 Hz),
1,41 - 1,25 (9H, m), 1,15 - 0,86 (8H, m);
m/z (ES+, 70V) 532,0 a 534,0 (MH+).
160 · ·· ·♦ • · 9 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 • 9 9 99 9999
9” 9 9 ·9 9
999 99 99
Příklad 19
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(4,4-dimethyl-3-oxo-2-hexyl-l-cyklobutenyl]amino]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propanové.
Podle tohoto příkladu byla požadovaná sloučenina připravena z Meziproduktu 6 (200 miligramů, 1,0 mmol) a ethylesteru Meziproduktu 13 (200 miligramů, 0,59 mmol), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v případě přípravy sloučeniny podle příkladu 11, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 201 miligramů, 0,42 mmol, 72%.
δΗ (CDC13, 300K) :
9,72 (1H, s), 8,71 (1H, d, J 5,7 Hz),
8,03 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,56 - 7,51 (1H, m),
7,27 - 7,17 (4H, m), 5,41 (1H, br m), 4,39 (1H, br m),
4,19 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,15 - 3,12 (2H, m),
1,91 - 1,75 (2H, m), 1,39 - 1,09 (18H, m),
0,81 - 0,74 (2H, m);
m/z (ES+, 70V) 516,1 (MH+).
Příklad 20
Kyselina (2S)-2-[(4,4-dimethyl-3-oxo-2-hexyl-l-cyklobutenyl]amino]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 19 (200 miligramů, 0,39 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
161 • · · · 0 0 · 0 0 0 0 ·· 0 0 0 0 0 0 0 •00000 0 ·
Výtěžek: 161 miligramů, 0,33 mmol , 85%;
SH (DMSO- d6, 360K)
9,62 (1H, s) , 8,74 (1H, d, J 5,6 Hz) ,
8,04 (1H, d, J 5,6 Hz) , 7,82 (1H, d, J 5,6 Hz) ,
7,47 (1H, d, J 5,5 Hz) , 7,30 (2H, d, J 8,3 Hz) ,
7,17 (2H, d, J 8,3 Hz) , 4,02 (1H, br s) ,
3,21 - 3, 18 (1H, m) , 2, 97 - 2,91 (1H, m),
1,74 (2H, m), 1,12 - 0,62 (17H, m); m/z (ES+, 70V) 488,1 (MH+).
Příklad 21
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(4,4-dimethyl-3-oxo-2-hexyl-l-cyklobutenyl)amino]-3-{4-[(3-methyl[2,7]nafthyridin-l-yl)oxy]fenyl}propanové.
Podle tohoto příkladu byla požadovaná sloučenina připravena z Meziproduktu 6 (200 miligramů, 1,0 mmol) a Meziproduktu 18 (300 miligramů, 0,85 mmol), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v případě přípravy sloučeniny podle příkladu 11, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek: 331 miligramů, 0,63 mmol, 73%.
SH (CDC13, 300K) :
9,70 (1H, s), 8,70 (1H, d, J 5,8 Hz),
7,51 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,26 - 7,19 (4H, m),
5,34 (1H, br s), 4,45 (1H, br s), 4,26 (2H, q, J 7,2 Hz), 3,21 (2H, br s), 2,44 (3H, s), 2,10 - 1,90 (2H, m),
1,47 - 1,43 (2H, m), 1,33 - 1,12 (12H, m),
0,87 - 0,84 (3H, m);
m/z (ES+, 70V) 530,1 (MH+).
Příklad 22
Kyselina (2S)-2-((4,4-dimethyl-3-oxo-2-hexyl-1-cyklo• 9 9 99 99 99 9999
999· ··«· ·· 9 ~ 162 ·· · 9 9 9 9 999 9 9 9 9
9 99 9 9999
999 99 99 99 99 butenyl)amino]-3~{4-[(3-methyl[2,7]nafthyridin-l-yl)oxy]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 21 (60 miligramů, 0,11 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě jemné bílé pevné látky. Výtěžek: 42 miligramů, 0,08 mmol, 74%;
5H (DMSO-d6, 360K) :
9,59 (1H, s), 8,70 (1H, d, J 5,7 Hz) , 7,70 - 7, 68 (1H, m),
7,66 (1H, d, J 9,7 Hz), 7,37 (2H, d, J 8,6 Hz) ,
7,31 (1H, s), 7,23 (2H, d, J 8,6 Hz) , 4,18 - 4, 16 (1H, m),
3,24 (1H, dd, J 13,9, 4,4 Hz),
3,04 (1H, dd, J, 13,9, 9,9 Hz), 2,38 (3H, s ),
1,86 (2H, t, J 7,3 Hz), 1,38 - 1,19 (8H, m) , i, 04 (3H, s),
0,99 (3H, s), 0,83 - 0,79 (3H, m);
m/z (ES+, 70V) 502,1 (MH+).
P ř í k 1 ad 23
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(4R,S)-4-benzyl-4-methyl-3-oxo-l-cyklobutenyl]amino-3-{4-[(3-methyl[2,7]nafthyridin-1-yl)oxy]fenyl}propanové.
Podle tohoto příkladu byla požadovaná sloučenina připravena z Meziproduktu 8 (200 miligramů, 1,0 mmol) a Meziproduktu 20 (300 miligramů, 0,85 mmol), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v případě přípravy sloučeniny podle příkladu 11, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek: 412 miligramů, 0,79 mmol, 92%.
5H (CDC13, 300K) :
9,70 (1H, d, J 4,9 Hz), 8,71 a 8,70 (1H, d, J 5,8 Hz),
163 r ·· · 99 99 99 9
99 9999 ·9 • 9 · · ······ 9
7,51 (1H, d, J 5, 8 Hz), 7,31 - 7, ,08 (: LÍH
5,88 - 5,82 (1H, m) , 4,60 a 4,50 (1H, s)
4,33 - 4,28 (1H, m) , 4,26 - 4,16 (2H, m)
3,25 - 3,07 (2H, m) , 2,98 - 2,83 (2H, m)
2,45 a 2,40 (3H, s) , 1,35 - 1,21 (6H, m)
m/z (ES+, 70 V) 52 12,1 (MH+).
Příklad 24
Kyselina (2S)-2-[(4R,S)-4-benzyl-4-methyl-3-oxo-l-cyklobutenyl]amino-3-{4-[(3-methyl[2,7]nafthyridin-1-yl)oxy]fenyljpropanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 23 (250 miligramů, 0,48 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě jemné bílé pevné látky a tento produkt byl ve formě směsi diastereomerů v poměru přibližně 1:1.
Výtěžek: 221 miligramů, 0,45 mmol, 94%; SH (DMSO-d6, 360K) :
9,72 (1H, m), 8,81 (1H, m), 8,03 (1H, m) 7,82 - 7,77 (1H, br m), 7,46 - 7,20 (9H, s), 4,21 (1H, m), 3,39
m) ,
3,30 (1H, 2,51 (3H,
m) , s) ,
4,49 a 4,41 (1H 3,21 - 3,14 (1H, m), 3,01 1,29 a 1,24 (3H, s); m/z (ES+, 70V) 494,0 (MH+).
2,87 (2H, m)
Příklad 25
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(4R,S)-4-benzyl-4-methyl-3-oxo-l-cyklobutenyl]amino-3-4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenylpropanové.
164 J • 9 * 9« · · ·» ···« ··· · · · · ·· « • 9 · 9 · ··· · · · 9
Podle tohoto příkladu byla požadovaná sloučenina připravena z Meziproduktu 8 (185 miligramů, 0,98 mmol) a volné báze Meziproduktu 27 (300 miligramů, 0,79 mmol), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v případě přípravy sloučeniny podle příkladu 11, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku a tento produkt byl ve formě směsi diastereomerů v poměru přibližně 1:1.
Výtěžek: 387 miligramů, 0,70 mmol, 89%; SH (CDC13, 300K) :
9, 36 a 9,31 (1H, s) , 8,36 a 8,35 (2H, s) ,
7, 54 a 7,45 (1H, d, J 8,4 Hz), 7, 19 - 7,02
6, 09 - 6,03 (1H, m) , 4,31 a 4,20 (1H, s) ,
4, 22 - 4,01 (3H, m) , 3,07 - 2,92 (2H, m) ,
2, 76 - 2,63 (2H, m) , 1,35 - 1,15 (2H, m) ,
1, 09 a 1,08 (3H, s) >
m/z (ES+, 70V) 551,9 a 553,9 (MH+).
Příklad 26
Kyselina (2S)-2-[(4R,S)-4-benzyl-4-methyl-3-oxo-l-cyklobutenyllamino-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 25 (320 miligramů, 0,58 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě jemné bílé pevné látky a tento produkt byl ve formě směsi diastereomerů v poměru přibližně 1:1.
Výtěžek: 277 miligramů, 0,53 mmol, 91%;
SH (DMSO-d6, 360K) :
13,05 (1H, br s), 8,83 a 8,82 (2H, s),
165 í • A A A« AA AA AAAA
A«A AAAA AA A
A A AA A A A A A A A A
AA AA A AAAA
AA AAA AA AA AA AA
8,67 a 8,62 (1H, d, J 8,9 Hz), 7,71 a 7,61 (2H, d, J 8,7 Hz),
7,37 - 6,89 (9H, m) , 4,32 a 4,23 (1H, s),
4,09 - 4,00 (1H, m) , 3,20 - 2,64 (4H, m),
1,24 - 1,07 (3H, m) ;
m/z (ES+, 70V) 523,9 a 525,9 (MH+).
Příklad 27
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové
Požadovaná sloučenina byla připravena z l-keto-3-hydroxyspiro[3,5]-non-2-enu (400 miligramů, 2,6 mmol) [tato látka byla připravena metodou podle Wassermana,
H. H. a kol., viz. J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)} a volného aminu Meziproduktu 27 (400 miligramů, 1,04 mmol), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v případě přípravy sloučeniny podle příkladu 11, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 512 miligramů, 0,99 mmol, 95%;
ÓH (CDC13, 300K) :
10,86 (1H, s), 8,78 (2H, s), 8,34 (1H, d, J 8,5 Hz),
7,56 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,5 Hz),
4,36 (1H, s), 4,20 - 4,11 (3H, m),
3,13 (1H, dd, J 13,8, 5,37 Hz),
3,00 (1H, dd, J 9,2, 13,8 Hz), 1,67 - 1,19 (10H, m),
I, 17 (3H, t, J 4,1 Hz);
m/z (ES+, 70V) 516,0 a 518,0 (MH+).
Příklad 28
Kyselina (2S)-2-[(3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
- 166 • ft • · ft · • ft • • ft ft • ft « • ft • · •ft ··«« • •ftftft
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 27 (700 miligramů, 1,36 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě jemné bílé pevné látky. Výtěžek: 627 miligramů, 1,28 mmol, 95%;
SH (DMSO-d6, 360K) :
10,54 (1H, s), 8,73 (2H, s), 7,81 (1H, d, J 8,4 Hz),
7,56 (2H, d, J 8,5 Hz) , 7, 27 (2H, d, J 8,5 Hz),
4,39 (1H, s) , 4,12 - 4,05 (1H, m),
3,19 (1H, dd, J 13,9, 5,1 Hz) ,
3,00 (1H, dd, J 13,9, 8,8 Hz), 1,94 - 1,24 (10H,
m/z (ES+, 70V) 488,0 a 49 0,0 (MH+).
P ř í k 1 a d 29
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3-methyl[2,7]nafthyridin-l-yl)oxy]fenyl}propanové.
Požadovaná sloučenina byla připravena z l-keto-3-hydroxyspiro[3,5]-non-2-enu (400 miligramů, 2,6 mmol) a Meziproduktu 20 (400 miligramů, 1,14 mmol), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v případě přípravy sloučeniny podle příkladu 11, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek: 497 miligramů, 1,02 mmol, 89%;
SH (CDC13, 300K) :
9,62 (1H, s), 8,72 (1H, d,J 5,7 Hz), 7,99 (1H, d, J 8,6 Hz)
7,73 (1H, dd, J 5,7, 0,9 Hz), 7,37 - 7,34 (3H, m),
7,28 - 7,24 (2H, m), 4,42 (1H, s), 4,26 - 4,18 (3H, m),
3,25 (1H, dd, J 14,0, 5,6 Hz),
3,12 (1H, dd, J 14,0, 9,1 Hz), 2,24 (3H, s),
1,72 - 1,55 (10H, m), 1,25 (3H, t, J 7,1 Hz);
167 -:
m/z (ES+, 70V) 486,1 (MH+).
Příklad 30
Kyselina (2S)-2-[(3-oxospiro[3,5]non-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[3-methyl[2,7]nafthyridin-1-yl)oxy]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 29 (300 miligramů, 0,62 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě jemné bílé pevné látky. Výtěžek: 237 miligramů, 0,52 mmol, 84%;
SH (] DMSO- d6, 360K)
9,62 (1H, s), 8,72 (1H, d, J 5,7 Hz),
7,82 (1H, d, J 6,3 Hz) , 7,73 (1H, d, J 5,5 Hz),
7,35 (2H, d, J 8,7 Hz) , 7,25 (2H, d, J 8,7 Hz),
4,39 (1H, s), 4,12 (1H, dd, J 8,7, 13,2 Hz),
3,34 - 3, 12 (2H, m) , 2, 42 (3H , s), 1,72 - 1,53 (10H,
m/z (ES+, 70V) 458, 0 (M H+).
Příklad 31
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(2-brom-3-oxospiro[3,5]non-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící sloučeninu podle příkladu 27 (500 miligramů, 0,97 mmol) a triethylamin (2 ekvivalenty, 270 μΐ) v THF (10 mililitrů) o teplotě 0 °C, přičemž tento roztok byl zpracováván roztokem bromu (1,1 ekvivalentu, 170 miligramů) v THF (5 mililitrů), který byl přidáván po kapkách. Po 20 minutách byla takto získaná reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti, načež byla zředěna EtOAc (100 mililitrů). Takto
168 *· · ·· ·· ······ • · · ······« ’· · · · · ······ · · ··· ·· · ···· • · · » · · · ·· ·· ·· připravená surová reakční směs byla potom promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ (20 mililitrů) a solankou (20 mililitrů), načež byl získaný produkt usušen (síranem hořečnatým MgSO4), zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu. Získaná zbytková pěna byla zpracována chromatografickou metodou (náplň SiC^; eluční činidlo EtOAc), přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtě: žek: 511 miligramů, 0,86 mmol, 1 95%;
SH (1 cdci3 , 3 00K) :
8,48 (2H, s) , 8,05 (1H, s br) , 7,52 (2H, d, J
7,04 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,81 (1H, d br, J 8,3
4,98 - 4, 91 (1H, m), 4,21 (2H , q, J 7,1 Hz),
3,21 (2H, d, J 5,3 Hz), 1,70 - 1,66 (4H, m),
1,53 - i, 44 (4H, m), 1,28 (3H , t, J 7,1 Hz),
1,20 - i, 16 (2H, m);
m/z (ES+, 70 V) 597,9 a 595,0 (MH+).
8,4 Hz), Hz) ,
Příklad 32
Kyselina (2S)-2-[(2-brom-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 31 (511 miligramů, 0,86 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2 (1,3 ekvivalentu, 50 miligramů), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě jemného bílého prášku.
Výtěžek: 421 miligramů, 0,74 mmol, 87%;
SH (DMSO-d6, 390K) :
10,34 (1H, s), 8,67 (2H, s), 7,53 (2H, s br),
7,26 (2H, d, J 8,26 Hz), 4,67 (1H, m), 3,26 - 3,22 (1H, m),
169 -:
• »· • · ·
3,13 - 3,08 (1H, m), 1,67 - 1,21 (10H, m);
SC (DMSO-d6, 300K) :
23,86, 25,30, 30,75, 37,79, 57,98, 61,94, 67,02, 119,73, 128,47, 130,38, 133,46, 136,86, 142,85, 148,10, 160,11, 171,80, 173,96, 186,93;
m/z (ES+, 70V) 569,9 a 567,9 (MH+).
Příklad 33
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(2-brom-4,4-dimethyl-3-oxol-cyklobutenyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
Podle tohoto postupu byl brom (1,1 ekvivalentu, 0,32 mililitru) přidáván po kapkách k promíchávanému roztoku obsahujícímu sloučeninu podle příkladu 5 (2,7 gramu, 5,67 mmol) v THF (25 mililitrů) o teplotě místnosti. Po 25 minutách byla získaná reakčni směs zředěna EtOAc (100 mililitrů) a takto vzniklá surová reakčni směs byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ (20 mililitrů) a solankou (20 mililitrů), načež byl produkt usušen (síranem hořečnatým), zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu. Získaná zbytková pěna byla zpracována chromatografickou metodou (náplň SiC^; eluční činidlo EtOAc), přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého prášku.
Výtěžek: 2,51 gramu, 4,53 mmol, 76%;
SH (CDC13, 300K) :
8,46 (2H, s), 8,17 (1H, s br), 7,51 (2H, d, J 8,4 Hz),
7,04 (2H, d, J 8,4 Hz), 6,05 (1H, d br, J 8,4 Hz),
4,98 - 4,92 (1H, m), 4,22 (2H, q, J 7,1 Hz),
3,21 (2H, d, J 5,4 Hz), 1,28 (3H, t, J 7,1 Hz),
1,14 (3H, s), 1,13 (3H, s);
m/z (ES+, 70V) 555,8 a 557,9 (MH+).
- 170 -:
Příklad 34
Kyselina (2S)-2-[(2-brom-4,4-dimethyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyljpropanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 33 (198 miligramů, 0,36 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 142 miligramů, 0,27 mmol, 75%;
δΗ (DMSO-d6, 390K) :
10,46 (1H, s), 8,74 (2H, s), 7,63 (2H, d, J 5,74 Hz),
7,35 (2H, d, J 8,26 Hz), 4,80 (1H, s br),
3,32 (1H, dd, J 5,14, 14,2 Hz),
3.14 (1H, dd, J 8,9 Hz, 14,2 Hz), 1,18 (3H, s),
1.15 (3H, s);
m/z (ES+, 70V) 527,9 a 529,8 (MH+).
Příklad 35
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(2,7)nafthyridin-l-yloxy]fenyl}propanové.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující ethylester Meziproduktu 13 (565 miligramů, 1,68 mmol) a l-keto-3-hydroxyspiro[3,5]-non-2-en (280 miligramů, 1,84 mmol) v DCM (20 mililitrů), přičemž tento roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Získaný produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu a zbytek byl zpracován chromatografickou metodou (náplň Si02; eluční činidlo EtOAc), přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého
171 -:
• · · 9« ·« • 9 9 9 9 « · • · 9 9·· • 9 99 9999 • · 9 9 9
999 99 99 prášku.
Výtěžek: 730 miligramů, 1,55 mmol, 92%; δΗ (CDC13, 300K) :
9,82 (1H, s), 8,82 (1H, d, J 5,7 Hz) ,
8,14 (1H, d, J 5,9 Hz), 7,64 (1H, d, J 5,8 Hz) y
7,25 - 7,17 (6H, m), 5, 77 (1H, d, J 7,6 Hz), 4 ,60 (1H, s)
4,25 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,30 (1H, dd, J 5,5 Hz , 13,9 Hz),
3,18 (1H, dd, J 5,5 Hz, 13,9 Hz), 1,84 - 1,53 (10H, m),
1,35 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70V) 472,1 (M H+).
P ř : í k 1 ad 36
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(2-brom-3-oxospiro[3,5]non-1-en-l-yl)amino]-3-(4-(2,7)nafthyridin-l-yloxy]fenyl}propanové.
Podle tohoto postupu byl použit promíchávaný roztok obsahující sloučeninu podle příkladu 35 (300 miligramů,
0,637 mmol) a triethylamin (1,2 ekvivalentu, 100 μΐ) o teplotě 0 °C, přičemž tento roztok byl zpracováván roztokem bromu v DCM (2% hmotnostní, 2,1 mililitru, 1,2 ekvivalentu), který byl přidáván po kapkách. Po 12 hodinách byla takto získaná reakční směs zředěna DCM (50 mililitrů) a promyta postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3, načež byl získaný produkt usušen (síranem hořečnatým MgSO^), zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu. Získaná zbytková pěna byla triturována za použití diisopropyleteru, přičemž výsledná pevná látka byla oddělena a usušena ve vakuu a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého prášku.
Výtěžek: 325 miligramů, 0,59 mmol, 95%;
δΗ (CDC13, 300K) :
172 ·· ·· • · · · • · ·· ·
9,83 (1H, s) > 8,78 (1H, d, J 5,8 Hz)
8,16 (1H, d, J 5,8 Hz) , 7,69 (1H, d, J 5 ,7 Hz),
7,32 (1H, d, J 5,8 Hz) , 7,27 (4H, s) »
5,87 (1H, d, J 8,4 Hz) , 5,10 - 5, 03 (1H, m) ,
4,30 (2H, q. J 7,1 Hz) , 3,38 - 3, 32 (2H, m) ,
1,85 - 1,69 (4: H, m) , 1,6 >7 - 1,50 (6H , m)
1,36 (3H, t, j 7,1 Hz) ;
m/z (ES+, 70 v) 552, 0 (MH I+).
P ř í k 1 a d 3 7
Kyselina (2S)-2-[(2-brom-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-(2,7)nafthyridin-l-yloxy]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 36 (220 miligramů, 0,40 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 125 miligramů, 0,24 mmol, 60%;
δΗ (DMSO-d6, 300K) :
9,27 (1H, s) , 8,88 (1H, d, J 9,4 Hz) ,
8,83 (1H, d, J 5,4 Hz) , 8,12 (1H, d, J 5,8 Hz) ,
7,90 (1H, d, J 5,7 Hz) , 7,55 (1H, d, J 5,8 Hz) ,
7,38 (2H, d, J 8,4 Hz) , 7,27 (2H, d, J 8,4 Hz) ,
4,83 - 4, 79 (1H, m) , 3, 08 - 3,03 (2H, i n) ,
1,80 - 1, 37 (8H, m) , i, 19 - 1,12 (2H, m);
m/z (ES+, 70V) 523,9 (MH+).
Příklad 38
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(3-oxo-7-oxaspiro[3,5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
173 -.
Požadovaná sloučenina byla připravena za použití 7-oxaspiro[3,5]nonan-1,3-dionu (1,2 gramu, 7,8 mmol) a volného aminu Meziproduktu 27 (2,67 gramu, 7,0 mmol), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v případě přípravy sloučeniny podle příkladu 11, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 3,31 gramu, 6,38 mmol, 91%;
δΗ (CDC13, 300K) :
8,61 (1H, s), 8,33 (2H, s), 7,41 (2H, d, J 5 Hz),
6.94 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,30 (1H, s br), 4,35 (1H, s),
4,11 (2H, q, J 7,1 Hz) a (1H, m), 5,72 (4H, m),
3,07 (1H, dd, J 14,0, 5,0 Hz),
2.94 (1H, dd, J 14,0, 6,6 Hz), 1,75 - 1,66 (2H, m),
1,55 - 1,48 (2H, m), 1,17 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70V) 517,9 (MH+).
Příklad 39
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(2-brom-3-oxo-7-oxaspiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 38 (1,64 gramu, 3,17 mmol) a triethylamin (0,69 gramu, 970 μΐ, 6,8 mmol) v THF (15 mililitrů) o teplotě 0 °C, přičemž tento roztok byl zpracováván roztokem bromu (560 miligramů, 3,1 mmol) v THF (2 mililitry), který byl přidáván po kapkách. Po 1 hodině byla výsledná sraženina odstraněna odfiltrováním, promyta někoJikrát chladným EtOAc a usušena a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 1,53 gramu, 2,56 mmol, 81%;
δΗ (DMSO-d6, 300K) :
174 ·· ·· ·· ···· • · · · « · · · · • · · · ······ · ·
10,90 (1H, s), 9,07 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,81 (2H, s),
7,60 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J 8,4 Hz),
4,85 - 4,80 (1H, m), 4,21 (2H, q, J 7,1 Hz),
3,81 - 3,76 (2H, m), 3,63 - 3,58 (2H, m) ,
3.23 (1H, dd, J 13,8, 4,8 Hz),
3,05 (1H, dd, J 13,8, 9,4 Hz), 2,07 - 1,94 (2H, m) ,
1,52 - 1,49 (1H, m), 1,34 - 1,31 (1H, m),
1.24 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70V) 597,9 a 599,9 (MH+).
Příklad 40
Kyselina (2S)-2-[(2-brom-3-oxo-7-oxaspiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 39 (575 miligramů, 0,96 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 283 miligramů, 0,50 mmol, 52%;
SH (DMSO-d6, 390K) :
10,88 (1H, s), 8,98 (1H, d, J 9,2 Hz), 8,81 (2H, s),
7,59 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz),
4,78 - 4,72 (1H, m), 3,82 - 3,75 (2H, m),
3,64 - 3,54 (2H, m), 3,24 (1H, dd, J 13,9, 4,5 Hz),
3,01 (1H, dd, J 13,8, 9,5 Hz), 2,08 - 1,93 (2H, m),
1,52 - 1,48 (1H, m), 1,30 - 1,26 (1H, m); m/z (ES+, 70V) 569,9 a 571,9 (MH+).
Příklad 41
Methylester kyseliny (2S)-2-{(3-oxospiro[3,5]non-l-en-1-yl)amino}-3-(2,6-dimethoxy[1,1’-bifenyl]-4-yl)propanové.
175 Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující methylester kyseliny (2S)-2-amino-3-(2,6-dimethoxy[1,1’-bifenyl]-4-yl)propanové (0,80 gramu, 2,5 mmol) v DCM (10 mililitrů) v DCM (10 mililitrů) do kterého byl přidáván při teplotě místnosti l-keto-3-hydroxyspiro[3,5]-non-2-en (0,38 gramu, 2,5 mmol), přičemž takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 48 hodin. Těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu a získaný zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně (náplň SiC^í eluční činidlo EtOAc) a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 1,05 gramu, 92%;
δΗ (CDC13) :
7,32 - 7,26 (3H, m), 7,12 (2H, d, J 8,2 Hz),
6,92 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,90 (1H, br d, J 8,2 Hz),
4,60 (1H, s), 4,33 (1H, br), 3,86 (3H, s), 3,73 (6H, s),
3,30 (1H, dd, J 13,9, 5,3 Hz),
3,13 (1H, dd, J 13,9, 6,3 Hz), 1,82 - 1,33 (10H, m);
m/z (ES+, 70V) 450,1 (MH+).
Příklad 42
Kyselina (2S)-2-{(3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino}-3-(2,6-dimethoxy[1,1’-bifenyl]-4-yl)propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 41 (0,40 gramu, 0,9 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,19 gramu, 45%;
δΗ (DMSO-d6) :
8,25 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,29 - 7,19 (3H, m), ·· 4 44 44 • 4 4 4 4 4 4
176
444444 4 4 ··· ·· 4 4444 ·· ··· 44 44 »· ·«
7,07 (2H, d, J 7,9 Hz ), 6,70 (2H, d, J 8,4 Hz) ,
4,32 (1H, s), 4,11 (1 H, br), 3,61 (6H, s) ,
3,18 (1H, dd, J 13,7, 4,7 Hz),
2,93 (1H, dd, J 13,7, 9,9 Hz), 1,67 - 1,16 (10H,
m/z (ES+, 70V) 436,1 (MH+).
P ř í k 1 ad 43
Methylester kyseliny (2S)-2-{(2-brom-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino}-3-(2,6-dimethoxy[1,1’-bifenyl]-4-yl)propanové.
Podle tohoto postupu byl použit ochlazený roztok (na teplotu 0 až 5 °C) obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 41 (0,42 gramu, 0,93 mmol) a triethylamin (0,14 mililitru, 1,03 mmol) v THF (10 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán roztok bromu (0,16 gramu, 1,0 mmol) v DCM (1 mililitr). Tato reakční směs byla potom promíchávána při uvedené teplotě po dobu 1 hodiny, načež byla rozdělena mezi EtOAc (100 mililitrů) a roztok hydrogensiřičitanu sodného (100 mililitrů, 5% vodný roztok). Organické podíly byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou (50 mililitrů) a solankou (50 mililitrů), načež byl získaný produkt usušen (síranem sodným Na2S0^), zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán surový produkt ve formě světle žluté pěny. Zpracováním tohoto produktu ve chromatografické koloně (náplň SiO2; eluční činidlo EtOAc : hexany v poměru 1 : 1) byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.
Výtěžek : 0,45 gramu, 92%;
SH (CDC13) :
7,32 - 7,26 (3H, m), 7,13 (2H, d, J 8,1 Hz),
6,66 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,80 (1H, br d, J 8,6 Hz),
ΦΦ φ φφ φφ φφ φφφφ φφφφ Φ·ΦΦ φφ φ
177 — φ φ φ φφ φφφφφφ φ φ φφφ φφ φ φφφφ
5,15 - 5,08 (1Η, m), 3,87 (3Η, s), 3,73 (6Η, s),
3,35 (1Η, d, J 10,00 Hz), 3,31 (1Η, d, J 4,9 Hz),
1,80 - 1,33 (10H, m);
m/z (ES+, 70V) 529,0 a 530,0 (MH+).
Příklad 44
Kyselina (2S)-2-{(2-brom-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino}-3-(2,6-dimethoxy[1,1’-bifenyl]-4-yl)-propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 43 (0,36 gramu, 0,7 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,23 gramu, 58%;
SH (DMSO-d6) :
8,83 (1H, d, J 9,4 Hz), 7,28 (1H, d, J 8,4 Hz),
7.24 - 7,20 (2H, m), 7,10 (2H, d, J 8,1 Hz),
6,70 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,83 - 4,77 (1H, br), 3,61 (6H, s),
3.25 (1H, dd, J 13,8, 9,8 Hz),
2,95 (1H, dd, J 13,8, 10,3 Hz), 1,78 - 1,35 (10H, m); m/z (ES+, 70V) 516,0 a 517,0 (MH+).
Příklad 45
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(3-oxospiro[3,6]dec-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové
Podle tohoto příkladu byla požadovaná sloučenina připravena z Meziproduktu 31 (400 miligramů, 2,4 mmol) a volného aminu Meziproduktu 27 (920 miligramů, 2,4 mmol), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v případě přípravy sloučeniny podle příkladu 11, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
• 9 9 9 9 9 9 999*99
99 99·· 49 9
9 9999 99 9
9 99 999999 9 9
99 9 9999
178 -:
Výtěžek: 1,1 gramu, 20,7 mmol, 86%;
δΗ (CDC13, 300 K) :
8,57 (2H, s), 8,28 (1H, s), 7,61 (2H, d, J 8,5 Hz),
7.14 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,76 (1H, d, J 7,5 Hz),
4,33 - 4,23 (3H, m), 3,25 (1H, dd, J 5,3, 14,0 Hz),
3,12 (1H, dd, J 5,7, 13,9 Hz), 1,95 - 1,89 (2H, m),
1,79 - 1,70 (4H, m), 1,71 - 1,50 (6H, m),
1,36 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70V) 530,0 (MH+)
Příklad 46
Kyselina (2S)-2-[(3-oxospiro[3,6]dec-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 45 (257 miligramů, 0,57 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 257 miligramů, 0,51 mmol, 89%;
δΗ (DMSO-d6, 390 K) :
10,83 (1H, s), 8,84 (2H, s), 7,39 (2H, d, J 8,5 Hz),
7,29 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,30 (1H, s), 4,12 - 3,98 (1H, m),
3.15 (1H, dd, J 13,9, 5,2 Hz),
2,97 (1H, dd, J 13,8, 9,5 Hz), 1,85 - 1,78 (1H, m),
1,77 - 1,38 (11H, m); m/z (ES+, 70V) 502,0 (MH+).
Příklad 47
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(2-brom-3-oxospiro[3,6]dec-l-en -1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
- 179
0« 9 4 99 9% 9 9 • 9 '·, 9 · 9 · » 9 • * » · * < 9 9
9 9 9 99 999 9 9
9 9 9 9*99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 45 (988 miligramů, 1,87 mmol) a triethylamin (520 μΐ, 3,7 mmol) v THF (20 mililitrů) o teplotě 0 °C, přičemž tento roztok byl zpracováván roztokem bromu (330 miligramů, 2,1 mmol) v THF (20 mililitrů), který byl přidáván po kapkách. Po 1 hodině byla takto získaná reakční směs zředěna EtOAc (50 mililitrů), nasyceným vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného (15 mililitrů) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (15 mililitrů) a získaný surový produkt byl potom extrahován EtOAc (tři podíly po 20 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým MgSO^) a zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán surový zbytek, který byl potom zpracován ve chromatografické koloně (náplň SiO2; eluční činidlo EtOAc : hexany v poměru 1 : 1) a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 965 miligramů, 1,58 mmol, 85%;
SH (CDC13, 300 K) :
8,61 (2H, s), 8,45 (1H, d, J 3,1 Hz),
7,63 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,15 (2H, d, J 8,2 Hz) ,
5,91 (1H, d, J 8,1 Hz), 5,05 - 5,00 (1H, m),
4,30 (2H, q, J 7,1 Hz) , 3,30 (2H, d, J 5,4 Hz),
1,98 - 1,90 (2H, m) , 1, 89 - 1,60 (10H, m),
1,22 (3H, t, J 7,1 Hz) ;
m/z (ES+, 70V) 609,9 a 611,9 (MH+).
P ř í k 1 a d 48
Kyselina (2S)-2-[(2-brom-3-oxospiro[3,6]dec-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle
180
příkladu 47 (560 miligramů, 0,92 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 412 miligramů, 0,71 mmol, 77%;
SH (DMSO-d6, 380 K) :
10,40 (1H, s), 8,67 (2H, s), 7,55 (2H, d, J 8,5 Hz),
7,26 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,52 (1H, br s),
3,22 (1H, dd, J 14,1, 5,3 Hz),
3,11 (1H, dd, J 13,9, 8,0 Hz), 1,82 - 1,29 (12H, m);
m/z (ES+, 70V) 589,1 a 583,9 (MH+).
Příklad 49
Ethylester kyseliny (2S)-2-{[4,4-dimethyl-2-(fenylselenenyl)-3-oxo-l-cyklobutenyl]amino}-3-{4-[(3,5-dichlorísonikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
Podle tohoto příkladu byl použit promíchávaný roztok obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 5 (630 miligramů, 1,41 mmol) v THF (15 mililitrů) o teplotě místnosti, který byl zpracováván roztokem fenylselenenylchloridu (283 miligramů, 1,48 mmol) přidáváním tohoto roztoku po kapkách. Po 10 minutách byla takto získaná surová reakční směs zředěna EtOAc (30 mililitrů), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů) a solankou (50 mililitrů). Takto připravená reakční směs byla potom extrahována EtOAc (tři podíly po 50 mililitrech), získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým MgSO^) a zkoncentrován ve vakuu. Zbytková suspenze byla potom zpracována chromatografickou metodou (náplň : SÍO2; eluční činidlo EtOAc), přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
- 181 • · » ·· ·· ······ • · ft ftft ······ · · ··· ·· · ···· •ft ftftft ftft ftft ·· ftft
Výtě žek : 812 miligramů, 1,29 mmo Ί, 91%;
SH ( cdci3 , 300 K) :
8,58 (2H, s) , 7,75 (1H, s), 7,53 (2H :, d, J 8,3
7,35 - 7, 11 (5 H, m), 7,04 (2H, d, J 8,3 Hz)
6,11 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,28 - 5, 25 (1H, m)
4,20 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,17 (2H, m) , 1, 31 (6H,
1,28 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70V) 631,9 (MH+).
P ř í k 1 a d 50
Kyselina (2S)-2-{[4,4-dimethyl-2-(fenylselenenyl)-3-oxo-l-cyklobutenyl]amino}-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 49 (600 miligramů, 0,95 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 503 miligramů, 0,83 mmol, 87%;
SH (DMSO-d6, 300 K) :
10,86 (1H, s), 9,11 (1H, d, J 8,9 Hz), 8,81 (2H, s),
7,50 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,21 (2H, d, J 8,2 Hz),
4,96 - 4,92 (1H, br s), 3,13 (1H, dd, J 13,8, 4,5 Hz),
2,94 (1H, dd, J 13,6, 8,7 Hz), 1,22 (3H, s), 1,14 (3H, s); m/z (ES+, 70V) 603,9 (MH+).
Příklad 51
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(3-oxo-7-acetyl-7-azaspiro-[3,5]non-1-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
Podle tohoto příkladu byla požadovaná sloučenina
182 připravena z Meziproduktu 33 (150 miligramů, 0,77 mmol) a volného aminu Meziproduktu 27 (150 miligramů, 0,39 mmol), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v případě přípravy sloučeniny podle příkladu 11, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 143 miligramů, 0,26 mmol, 67%;
SH (DMSO-d6, 300 K) :
10,89 (1H, s), 8,89 (2H, s), 8,55 - 8,48 (1H, m),
7,58 (2H, d, J 7,9 Hz), 7, 25 (: 2H, d, J 7,9 Hz),
4,47 (1H, s) , 4,29 - 4,23 (1H, m), 4,16 (2H, q, J 7,1 Hz),
3,76 - 3, 72 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J 13,8, 5,2 Hz),
3,01 - 2, 89 (2H, m), 2,00 (3H, s), 1,90 - 1,37 (6H, m),
1,21 (3H, q. J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70 V) 559,0 (MH+) •
P ř í k 1 a d 52
Kyselina (2S)-2-[(3-oxo-7-acetyl-7-azaspiro[3,5]non-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 51 (200 miligramů, 0,35 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 91 miligramů, 0,16 mmol, 46%;
SH (CD3OD, 300 K) :
8,90 (2H, s) ,7,60 (2H, d, J 8,2 Hz) , 7, 30 (2H, J 8,2 Hz)
4,49 (ÍH, s) , 4,33 - 4,27 (2H, m) ), 3, 85 - 3,77 (1H, m),
3,57 - 3,45 (1H, m) , 3,37 - 3,31 (1H, m) 9
3,20 - 3,11 (1H, m) , 3,05 - 2,99 (1H, m) , 2,11 (3H, s),
1,97 - 1,52 (4H, m) 9
m/z (ES+, 70 V) 531, 0 (MH+).
183 ·· · ·♦ ··
9 99 9 19 9
9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9999 • 9 9 9 9 1
1 99 9 9 9 ··
Příklad 53
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(7-methoxy-3-oxospiro[3,5]non-1-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
Podle tohoto příkladu byla požadovaná sloučenina připravena z Meziproduktu 35 (500 miligramů, 2,77 mmol) a volného aminu Meziproduktu 27 (980 miligramů, 2,6 mmol), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v případě přípravy sloučeniny podle příkladu 11, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě nerozdělitelné směsi isomerů v poměru přibližně 1:1.
Výtěžek: 1,23 gramu, 2,25 mmol, 87%;
δΗ (CDC13, 300 K, 2 isomery) :
9,12/8,99 (1H, s), 8,51/8,50 (2H, s),
7,59/7,56 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,08 (2H, d, J 8,5 Hz),
6,21/5,98 (1H, d, J 7,9/7 4,29/4,10 (3H, m), 3,13 3,30/3,29 (3H, s), 3,23 1,97 - 1,58 (8H, m), 1,35 m/z (ES+, 70V) 546,0 (MH+
Hz), 4,46/4,43 (1H, s), 3,08 (1H, m), 3,39 (1H, m)
3,18 (1H, m), 3,13 - 3,08 - 1,34 (3H, t, J 7,1 Hz);
(1H,
m) ,
Příklad 54
Kyselina (2S)-2-[(7-methoxy-3-oxosplro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 53 (950 miligramů, 1,7 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku a tento produkt byl ve formě směsi isomerů v poměru přibližně 1:1.
184
Výtěžek: 812 miligramů, 1,57 mmol, 92%;
δΗ (DMSO-d6, 300 K) :
10,57 (ÍH, s), 8,73 (2H, s), 7,93 (ÍH, br s),
7,56 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,29 - 7,21 (2H, m), 4,37 (ÍH, s), 4,08 - 4,04 (ÍH, m), 3,34 (1H, m), 3,25 (3H, s),
3,21 - 3,02 (2H, m), 1,92 - 1,34 (8H, m); m/z (ES+, 70V) 518,0 (MH+).
Příklad 55
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(2-brom-7-methoxy-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
Tato sloučenina byla připravena metodou podle příkladu 47, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 53 (1,0 gram, 1,83 mmol) a bromu (322 miligramů, 2,0 mmol), přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě prášku [rozdělení isomerů v této fázi bylo dosaženo chromatografickou metodou (náplň SiC^; eluční činidlo EtOAc:hexany až 100% EtOAc].
Výtěžek : 778 miligramů, 1,24 mmol, 70%;
δΗ (CDC13, 300 K, rychle eluující isomer) :
10,65 (ÍH, s), 10,74 (ÍH, d, J 9,2 Hz), 8,58 (2H, s),
7,36 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,06 (2H, d, J 8,6 Hz),
4,54 - 4,48 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,03 - 2,98 (1H, m),
3,00 (3H, s), 2,78 (ÍH, dd, J 13,9, 10,0 Hz),
1,18 - 1,65 (2H, m), 1,61 - 1,44 (4H, m),
1,18 - 1,15 (1H, m), 0,92 (ÍH, m);
m/z (ES+, 70V) 625,9 (MH+).
Příklad 56
Kyselina (2S)-2-[(2-brom-7-methoxy-3-oxospiro[3,5]non-l-en9 ·
- 185
9·
9·· · · · • 9 · · « · « • · 9····« · · • 9 · · · · ·
-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 55 (650 miligramů, 1,04 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 512 miligramů, 0,86 mmol, 83%;
SH (DMSO-d6, 300 K) :
10,86 (1H, s), 9,11 (1H, d, J 8,9 Hz), 8,81 (2H, s),
7,50 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,21 (2H, d, J 8,2 Hz),
4,96 - 4,92 (1H, br s), 3,13 (1H, dd, J 13,8, 4,5 Hz),
2,94 (1H, dd, J 13,6, 8,7 Hz), 1,22 (3H, s), 1,14 (3H, s); m/z (ES+, 70V) 597,9 (MH+).
Příklad 57
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(2-brom-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3-methyl[2,7]nafthyridin-1-yl)oxy]fenyl}propanové.
Podle tohoto postupu byl ke sloučenině získané postupem podle přikladu 29 (0,54 gramu, 1,1 mmol) v THF (10 mililitrů) při teplotě místnosti přidán trietbylamin (0,2 mililitru, 1,4 mmol) a roztok bromu (224 miligramů, 1,4 mmol) v DCM (1 mililitr). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc a potom byla rozdělena mezi EtOAc (50 mililitrů) a vodu (50 mililitrů). Organické podíly byly odděleny, spojeny a tento spojený podíl byl promyt roztokem hydrogensiřičitanu sodného (dva podíly po 50 mililitrech, 5% vodný roztok), vodou (50 mililitrů) a solankou (50 mililitrů), načež byl tento podíl usušen (síranem sodným Na^SO^), zfiltrován a zkoncentrován za • · · · » ·
- 186 použití vakua. Získaný surový produkt byl potom podroben zpracování v chromatografické koloně (náplň : Si02; eluční činidlo EtOAc), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
· 44 49 • · 44 · 4 4 · ·« · • » · 4944 94 4 • · 9 4 4 444449 4 4 • 4 4 99 4 4444
449 49 94 49 44
Výtěžek : 0,46 gramu, 73%.
SH (CDC13) :
9,75 (1H, s), 8,69 (2H, d, J
7,64 (2H, d, J 6,0 Hz), 7,25
7,20 (2H, d, J 8,2 Hz), 5,89
5,06 (1H, dt, J 5,4, 8,2 Hz)
3,35 (2H, m), 2,50 (3H, s) ,
m/z (ES+, 70V) 566,1 a 567,1
5,9 Hz), (2H, d, J 8,2 Hz), (1H, d, J 8,3 Hz),
4,30 (2H, q, J 7,1 Hz), ,84 - 1,33 (10H, m); (MH+).
Příklad 58
Kyselina (2S)-2-{(2-brom-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino}-3-{4-[(3-methyl[2,7]nafthyridin-l-yl)oxy]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 57 (0,32 gramu, 0,6 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,20 gramu, 66%;
SH (DMSO-d6) :
9,61 (1H, s), 8,88 (1H, d, J 9,5 Hz),
8,72 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,74 (1H, d, J 5,8 Hz),
7,35 (3H, c) , 7,24 (2H, d, J 8,6 Hz), 4,77 (1H,
3,18 (1H, dd, J 13,7, 4,70 Hz),
3,01 (1H, dd, J 13,7, 10,4 Hz), 2,49 (3H, s),
1,78 - i, 12 (10H, m) ;
m/z (ES+, 70V) 537,1 a 538,1 (MH+).
187 fc · • · • · ·· fc* fcfc fcfc fcfcfcfc • · · · fcfc fc • · · · fcfc · • · fcfcfc fcfcfc · • · · fcfcfc· • fc fcfc fcfc fcfc
Příklad 59
Ethylester kyseliny (2S)-2-{[2-(fenylsulfanyl)-4,4-dimethyl-3-oxo-l-cyklobutenyl]amino}-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl) amino] fenyl}propanové.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 5 (340 miligramů, 0,76 mmol) v THF (25 mililitrů) o teplotě místnosti, který byl zpracován roztokem obsahujícím fenylsulfenylchlorid (122 miligramů, 0,84 mmol) v THF (2 mililitry) přidávaným po kapkách. Po 10 minutách byla takto získaná reakční směs nalita do směsi obsahující EtOAc (150 mililitrů) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 (50 mililitrů). Organická vrstva byla extrahována a promyta solankou (25 mililitrů), načež byl tento podíl usušen (síranem hořečnatým MgSO^), zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu. Získaný produkt byl potom podroben zpracování v chromatografické koloně (náplň : SiO2; eluční činidlo 100% EtOAc), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 346 miligramů, 0,59 mmol, 78%.
δΗ (cdci3; ) :
8,45 (2H, s), 8,05 (1H, s), 7,43 (1H, d, J 8,4 Hz),
7,15 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,11 - 7,04 (5H, m) ,
6,25 (1H, d, J 8,5 Hz), 5,10 - 5,05 (1H, m) ,
4,09 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,11 - 3,06 (2H, m) ,
1,18 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,13 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70V) 584,0 (MH+).
P ř i k 1 ad 60
Kyselina (2S)-2-{[2-(fenylsulfanyl)-4,4-dimethyl-3-oxo-l-cyklobutenyl]amino}-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
- 188 • 9 9
9 99
9 9
9 9
9 9
9 * 9 ·* 99 • 9 « 9
9 9 9
9 999
9 9
99 «9 9
9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
Hydrolýzou ethylesteru (340 miligramů, 0,58 mmol) provedenou pomocí hydroxidu litného (60 miligramů, 1,4 mmol), která byla provedena podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek :296 miligramů, 0,53 mmol, 90%;
SH (DMSO-d6, 390 K) :
10,30 (1H, br s), 8,68 (2H, s), 7,45 (2H, br s),
7,26 - 7,22 (2H, m), 7,15 - 7,08 (7H, m),
4,75 - 4,66 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J 14,0, 5,3 Hz),
3,04 (1H, dd, J 14,0, 7,7 Hz), 1,19 (3H, s), 1,16 (3H, s); m/z (ES+, 70V) 556,0, 557,9 (MH+).
Příklad 61
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(2-chlor-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 27 (366 miligramů, 0,71 mmol) v THF (25 mililitrů) o teplotě místnosti, který byl zpracován N-chlorsukcinimidem (100 miligramů, 0,75 mmol) přidávaným po částech. Po 30 minutách byla takto získané, reakční směs nalita do směsi obsahující EtOAc (150 mililitrů) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ (50 mililitrů). Organická vrstva byla extrahována a promyta solankou (25 mililitrů), načež byl získaný podíl usušen (síranem hořečnatým MgSO4), zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu. Získaný produkt byl potom podroben zpracování chromatografickou metodou (náplň : Si02; eluční činidlo 70% EtOAc : hexany), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve
189 formě bílého prášku.
Výtěžek : 312 miligramů, 0,56 mmol, 80%.
SH (CDC13) :
8.50 (2H, s), 7,73 (1H, s), 7,53 (1H, d, J 8,4 Hz),
7,04 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,73 (1H, d, J 8,0 Hz),
4,88 - 4,81 (1H, m), 4,21 (2H, q, J 7,1 Hz),
3,21 - 3,16 (2H, m), 1,79 - 1,65 (4H, m),
1.51 - 1,36 (6H, m), 1,28 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70V) 550,0 (MH+).
Příklad 62
Kyselina (2S)-2-[(2-chlor-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 61 (300 miligramů, 0,54 mmol), která byla hydrolyzována za použití hydroxidu litného (60 miligramů, 1,4 mmol) podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
SH (DMSO-d6, 390 K) :
10,44 (1H, br s), 8,69 (2H, s), 8,05 - 7,85 (1H, s, br), 7,54 (2H, d, J 7,8 Hz), 7,25 (2H, d, J 7,8 Hz),
4,60 - 4,49 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J 14,0, 5,3 Hz),
3,04 (1H, dd, J 14,0, 5,1 Hz), 1,80 - 1,21 (10H, m); m/z (ES+, 70V) 521,9, 525,9 (MH+).
Příklad 63
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(2-jod-3-oxospiro[3,5]non-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
190
• ·
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 27 (1,0 gram, 1,9 mmol) v THF (10 mililitrů) při teplotě místnosti přidán N-jodsukcinamid (460 miligramů, 2,0 mmol) ve formě jednorázového přídavku. Po 5 minutách byla získaná reakční směs zkoncentrována ve vakuu a získaný zbytek byl triturován za použití směsi eteru (10 mililitrů) a vody (10 mililitrů), načež byl tento podíl zfiltrován a promyt eterem a vodou. Po usušení byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 802 miligramů, 66%;
δΗ (DMSO-d6) :
8,90 (1H, d, J 9,1 Hz) , 8,78 (2H, s) ,
7,58 (2H, d, J 8,5 Hz) , 7,25 (2H, d, J 8,5 Hz),
4,91 (1H, m) , 4,20 (2H, q, J 7,1 Hz) ,
3,30 - 3, 00 (2H, m), 1, 80 - 1,24 (10H, m),
1,21 (3H, 1, J 7,1 Hz) ;
m/z (ES+, 70V) 642,0 (MH+).
Příklad 64
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlor-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-pyridin-3-yl-spiro[3, 5 ] non-l-en-1-ylamino)propanové.
Podle tohoto postupu byla směs obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 63 (1,0 gram, 1,6 mmol), 10% paládium na aktivním uhlí (15 miligramů), trifenylfosfin (100 miligramů, 0,32 mmol), jodid mědňý (30 miligramů, 0,16 mmol), 3-pyridyltributylstannan (560 μΐ, 1,7 mmol) v DMF (10 mililitrů) zahříván při teplotě 100 °C pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařením ve vakuu a zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou (náplň : SiC^; eluční činidlo » · · · • · · · · ·
191
EtOAc:hexan:triethylamin v poměru 666:333:1), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 378 miligramů, 41%.
SH (DMSO-d6) :
8,76 (2H, s) , 8,60 (1H, m), 8,30 (2H, br s) ,
7,94 (1H, d, J 8,0 Hz) , 7,54 (2H, m) , 7, 34 (2H
7,10 (1H, d, J 8,4 Hz) , 4,34 (1H, m) ,
4,24 (2H, q, J 5,3 Hz) , 3,25 - 2, 95 (2H, m) ,
1,86 - i, 40 (10H, m), 1 ,26 (3H, t , J 5,3 Hz) ;
m/z (ES+, 70V) 593,0 (MH+).
Příklad 65
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlor-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-pyridin-3-yl-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 64, která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 76%;
SH (DMSO-d6, 400 K) :
10.28 (1H, s), 8,66 (2H, s), 8,59 (1H, s), 8,34 (1H, m),
7,80 (1H, m), 7,69 (1H, m), 7,51 (2H, m), 7,24 (4H, m),
4.28 (1H, m), 3,25 - 3,07 (2H, m), 1,90 - 1,50 (10H, m); m/z (ES+, 70V) 565,0 (MH+).
Příklad 66
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlor-pyridin-4-karbonyl)-amino]-fenyl}-2-(2-jod-4,4-dimethyl-3-oxo-cyklobut-1-enylamino)propanové.
·· ·· · • · · · · • · · · · • · · · « · *
192
Požadovaná sloučenina podle tohoto příkladu byla připravena podobným způsobem jako sloučenina podle příkladu 63, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 5 a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 72%.
δΗ (DMSO-d6) :
9,17 (1H, d, J 9,1 Hz), 8,79 (2H, s) ,
7,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J 8,5 Hz) ,
4,94 (1H, m), 4,20 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,25 - 3,00 (2H,
1,23 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,12 (3H, s), 1,03 (3H, s);
m/z (ES+, 70V) 601,8 (MH+).
Příklad 67
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-(4,4-dimethyl-3-oxo-2-pyridin- 3-y1-cyklobut-1 -enylamino)propanové.
Požadovaná sloučenina podle tohoto příkladu byla připravena podobným způsobem jako sloučenina podle příkladu 64, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 66 a tímto způsobem byla připravena požadované, titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 41%.
δΗ (CDC13) :
8,85 (1H, m), 8,57 (1H, m), 8,34 (3H, m), 7,92 (2H, m) ,
7,73 (2H, m), 7,28 (1H, m) , 4,33 (1H, m),
4,15 (2H, q, J 7,1 Hz) , 3, 32 - 3, 09 (2H, m), 1, 71 (3H, s),
1,33 (3H, s), 1,27 (3H, t, J 7,1 Hz) ;
m/z (ES+, 70V) 553,0 (MH+).
193
• · A · • A A · • A AAA • · AAAA
AAA A » A
Příklad 68
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlor-pyridin-4-karbonyl)-amino]-fenyl}-2-(4,4-dimethyl-3-oxo-2-pyridin-3-yl-cyklobut-l-enylamino)propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 67, která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 43%;
ÓH (DMSO-d6, 400 K) :
10,28 (1H, br s), 8,66 (3H, m), 8,33 (1H, m), 8,09 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,52 (2H, m), 7,27 (3H, m), 4,25 (1H, m),
3,26 (1H, m), 3,14 (1H, m), 1,22 (3H, s), 1,06 (3H, s); m/z (ES+, 70V) 524,9 (MH+).
Příklad 69
Kyselina (2S)-2-[(2-jod-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 63, která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 98%;
ÓH (DMSO-d6) :
10.87 (1H, s), 8,84 (1H, d, J 9,3 Hz), 8,79 (2H, s),
7,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz),
4.87 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,02 (1H, m),
194 · · · · · · • · ♦····«* 9 · • · 9 9 ·· ·
1,70 - 1,25 (10H, m);
m/z (ES+, 70V) 613,8 (MH+).
Příklad 70
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlor-pyridin-4-karbonyl)-amino]-fenyl}-2-(2-jod-4,4-dimethyl-3-oxo-cyklobut-l-enylamino)propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 66, která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 95%;
SH (DMSO-d6) :
10,87 (1H, s), 9,08 (1H, d, J 9,3 Hz),
8,78 (2H, s), 7,58 (2H, d, J 8,5 Hz),
7,26 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,88 (1H, m), 3,25 (1H, m),
3,04 (1H, m), 1,12 (3H, s), 1,01 (3H, s);
m/z (ES+, 70V) 573,8 (MH+).
Příklad 71
Ethylester kyseliny (2S)-3-{5-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}-2-[(3-oxaspiro[3,5]non-l-en-1-yl)amino]propanové.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící Meziprodukt 43 (470 miligramů, 1,22 mmol) v DCM (10 mililitrů), do kterého byl přidán spiro[3,5]nonan-l,3-dion (187 miligramů, 1,23 mmol), přičemž tento roztok byl promícháván po dobu 18 hodin. Po odpaření rozpouštědla byl takto získaný surový produkt přečištěn chromatografickou metodou (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo 3 až 4%
195
MeOH/DCM) a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.
Výtěžek : 610 miligramů, 96%;
<5H NMR (DMSO-d6) :
8,81 (2H, s) , 8,70 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,02 (1H, d)
7,32 (1H, d), 4,35 (1H, m), 4,13 (2H, m) , 3,23 (2H, m)
1,53 (8H, br) , 1,37 (2H, br) , 1,17 (3H, t) 5
m/z (ES+, 70V) 517 (MH+).
P ř í k 1 a d 7 2
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(2-brom-3-oxaspiro[3,5]non-1-en-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propanové.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící NBS (169 miligramů, 0,94 mmol) v suchém DCM (5 mililitrů), který byl přidán do promíchávaného roztoku obsahujícího sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 71 (490 miligramů, 0,94 mmol) v DCM (10 mililitrů) o teplotě 0 °C (lázeň vody s ledem). Po 30 minutách bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a získaný zbytek byl rozdělen mezi diethyleter Et20 (80 mililitrů) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 mililitrů). Jednotlivé fáze byly odděleny a vodná vrstva byla znovu extrahována diethyleterem Et20 (40 mililitrů). Organické podíly byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou (dva podíly po 10 mililitrech) a solankou (10 mililitrů) a potom usušen (síranem sodným Na2S04) a odpařen ve vakuu, přičemž takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo 50 až 80% Et20/hexan) a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvé sklovité pěny.
Výtěžek : 501 miligramů, 88%;
• ·
- 196 δΗ NMR (DMSO-d6) :
11,17 (1H, s), 8,83 (2H, s), 8,73 (1H, s)
7.34 (1H, d), 5,06 (1H, dd), 4,20 (2H, q) 3,39 - 3,20 (2H, brm), 1,73 (1H, m), 1,57
1.34 (1H, br), 1,22 (3H, t);
m/z (ES+, 70V) 596 (MH+).
8,01 (1H, d), (8H, br),
Příklad 73
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (2S)-2-[(2-brom-3-oxaspiro[3,5]non-l-en-1-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propanové.
Podle tohoto příkladu byla sloučenina získaná postupem podle příkladu 72 (300 miligramů, 0,50 mmol) rozpuštěna v EtOAc (20 mililitrů) a tímto roztokem byl po krátký časový interval probubláván plynný chlorovodík. Výsledná bílá sraženina byla oddělena filtrací, promyta diethyleterem Et20 a usušena, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 155 miligramů, 48%;
δΗ NMR (DMSO-d6) 11,32 (1H, s) ,8,84 (2H, s) , 8,81 (1H,
8,13 (1H, d), 7,43 (1H, d), 5, 06 (1H, dd) , 4,19 (2H, q)
3,39 (1H, m), 3,28 (1H, m), 1, 74 (1H, m) , 1,57 (8H, br)
1,35 (1H, br), 1,22 (3H, t) 5
m/z (ES+, 70V) 631 (MH+).
P ř í k 1 ad 74
Kyselina (2S)-2-[(2-brom-3-oxaspiro[3,5]non-l-en-l-yl)-amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-y1}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 72 (370 miligramů, 0,62 mmol), která byla • · • ·
- 197
hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 200 miligramů, 56%;
δΗ NMR (DMSO-d6) :
11,16 (1H, s), 8,83 (2H, s), 8,73 (1H, s), 8,05 (1H, d),
7,35 (1H, d), 5,00 (1H, dd), 2,76 (2H, brm), 1,55 (8H, m),
1,27 (1H, br), 1,12 (1H, br);
m/z (ES+, 70V) 568 (MH+).
Příklad 75
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(2-chlor-3-oxaspiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propanové.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující NCS (247 miligramů, 1,85 mmol) v suchém THF (10 mililitrů), který byl přidán do promíchávaného roztoku (chlazeného na lázni vody s ledem) obsahujícího sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 71 (800 miligramů, 1,54 mmol) v THF (10 mililitrů) a DCM (10 mililitrů). Po 2 hodinách bylo použité rozpouštědlo odpařeno za použití vakua a získaný zbytek byl rozdělen mezi Et20 (250 mililitrů) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 mililitrů). Jednotlivé fáze byly odděleny a organická vrstva byla promyta solankou (10 mililitrů) a usušena (síranem sodným Na^SO^), načež následovalo odpaření ve vakuu a přečištění takto získaného zbytku chromatografickou metodou (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo 70 až 100% Et20/hexan) a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny. Výtěžek : 620 miligramů, 72%;
δΗ NMR (DMSO-d6) :
8,96 (2H, s), 8,86 (1H, s), 8,20 (1H, d), 7,50 (1H, d),
198
5,08 (1H, m) , 4,32 (2H, q), 3,53 - 3,31 (2H, brm),
1,72 (9H, m), 1,50 (1H, br), 1,34 (3H, t) ;
m/z (ES+, 70V) 551 (MH+).
Příklad 76
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (2S)-2-[(2-chlor-3-oxaspiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propanové.
Podle tohoto příkladu byla sloučenina získaná postupem podle příkladu 75 (269 miligramů, 0,48 mmol) rozpuštěna v EtOAc (20 mililitrů) a tímto roztokem byl po krátký časový interval probubláván plynný chlorovodík. Výsledná bílá sraženina byla oddělena filtrací, promyta diethyleterem Et2O a usušena, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 230 miligramů, 80,3%;
SH NMR (DMSO-d6) :
11,21 (1H , s), 8,83 (2H, s), 8,75 (1H, s) , 8,08 (1H, d),
7,39 (1H, d), 4,95 (1H, m), 4,20 (2H, q), 3,36 (1H, m) ,
3,26 (1H, m) , 1,71 (1H, m), 1,57 (8H, br) ,1,35 (1H, m) ,
1,21 (3H, t) ;
m/z (ES+, 70V) 587 (MH+).
P ř i k 1 «a d 7' 7
Kyselina (2S)-2-[(2 -chlor-3-oxaspiro[3,5] non-1-ι en-1- yi) -
-amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 72 (250 miligramů, 0,45 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná
199
titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 142 miligramů, 60%;
SH NMR (DMSO-d6) :
11,19 (1H, s), 8,83 (2H, s), 8,74 (1H, s), 8,07 (1H, d),
7,35 (1H, d), 4,90 (1H, m), 3,37 (1H, m), 3,19 (1H, m),
1,71 - 1,28 (10H, brm);
m/z (ES+, 70V) 523 (MH+).
Příklad 78
Ethylester kyseliny (2S)-3-{5-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)-amino]pyridin-2-yl}-2-{[(2-methylsulfanyl)-3-oxaspiro[3,5]-non-l-en-l-yl)amino]propanové.
Podle tohoto postupu byl sulfurylchlorid (49 μΐ) přidáván po kapkách k promíchávanému roztoku chlazenému na lázni vody s ledem obsahujícímu dimethylsulfid (74 μΐ) v THF (5 mililitrů). Ledová lázeň byla potom odstraněna a roztok byl promícháván po dobu 45 minut. Získaný roztok byl potom přidán k promíchávanému roztoku obsahujícímu sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 71 (700 miligramů, 1,35 mmol) v THF (10 mililitrů) a DCM (10 mililitrů) a tento podíl byl potom promícháván při teplotě místnosti. Získaná reakční směs byla potom zpracována podobným způsobem jako je uvedeno v příkladu 79, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina..
Příklad 79
Ethylester kyseliny (2S)-3-{5-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)~ amino]pyridin-2-yl}-2-{[(2-isopropylsulfanyl)-3-oxaspiro[3,5]non-l-en-1-yl)amino]propanové.
Podle tohoto postupu byl sulfurylchlorid (218 μΐ) přidáván po kapkách k promíchávanému roztoku chlazenému na
0000 • · • · 9
200 lázni vody s ledem obsahujícímu isopropyldisulfid (432 μΐ) v THF (10 mililitrů). Ledová lázeň byla potom odstraněna a takto získaná reakční směs byla potom ponechána stát po dobu 35 minut. Potom bylo 5 mililitrů tohoto roztoku přidáno k promíchávanému roztoku obsahujícímu sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 71 (700 miligramů, 1,35 mmol) v THF (10 mililitrů) a DCM (10 mililitrů) a tento podíl byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno a získaný zbytek byl potom rozdělen mezi Et20 (130 mililitrů) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 mililitrů). Jednotlivé fáze byly odděleny a organická vrstva byla promyta solankou (10 mililitrů) a potom byl tento podíl usušen (síranem sodným Na2SQ4) a odpařen za použití vakua, přičemž získaný zbytek byl potom přečištěn chromatografickou metodou (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo 2 až 3% EtOH/DCM) a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.
m/z (ES+, 70V) 591 (MH+)
Příklad 80
Ethylester kyseliny (2S)-3-{5-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}-2-{[(4,4-dimethyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino}propanové.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující Meziprodukt 43 (792 miligramů, 2,06 mmol) v DCM (15 mililitrů) a THF (5 mililitrů), do kterého byl přidán 2,2-dimethyl-l,3-cyklobutandion (0,27 gramu, 2,41 mmol) za současného míchání, které bylo prováděno po dobu 24 hodin.
Po odpaření použitého rozpouštědla byl takto získaný surový produkt přečištěn chromatografickou metodou (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo 4 až 8% EtOH/DCM) a tímto způsobem
201
byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.
δΗ NMR (DMSO-d6) :
8,78 (2H, s), 8,68 (ÍH, s), 8,53 (1H, d), 7,30 (ÍH, d),
4.38 (1H, s), 4,33 (ÍH, m), 4,11 (2H, q),
3.38 - 3,10 (2H, m), 1,14 (3H, t), 1,04 (3H, s),
0,94 (3H, s);
m/z (ES+, 70V) 477 (MH+).
Příklad 81
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(2-brom-4,4-dimethyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}-propanové.
Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny získané postupem podle příkladu 80 (600 miligramů, 1,25 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 72 a takto získaná titulní sloučenina byla ve formě bílé pěny.
Výtěžek : 530 miligramů, 75%;
δΗ NMR (DMSO-d6) :
9,20 (ÍH, s), 8,95 (2H, s), 8,87 (ÍH, s), 8,20 (ÍH, d),
7,51 (ÍH, d), 5,19 (ÍH, m), 4,32 (2H, q),
3,53 - 3,30 (2H, m), 1,34 (3H, t), 1,26 (3H, s),
1,13 (3H, s);
m/z (ES+, 70V) 556 (MH+).
Příklad 82
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny (2S)-2-[(2-brom-4,4-dimethyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonikotinoyl) amino] -2-pyridinyl}propanové
Podle tohoto příkladu byla sloučenina získaná postupem
202
·· ···· • · · · • · · · • · · · · • » · · · podle příkladu 81 rozpuštěna v EtOAc (10 mililitrů) a tímto roztokem byl po krátký časový interval probubláván plynný chlorovodík. Výsledná bílá sraženina byla oddělena filtrací, promyta diethyleterem EtOAc, Et2O a usušena, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 252 miligramů;
SH NMR (DMSO-d6) :
11.30 (1H, s), 9,12 (1H, d), 8,81 (2H, s), 8,80 (1H, s),
8,10 (1H, d), 7,43 (1H, d), 5,04 (1H, m), 4,18 (2H, q),
3.30 (2H, m), 1,20 (3H, t), 1,12 (3H, s), 1,OD (3H, s); m/z (ES+, 70V) 592 (MH+).
Příklad 83
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(2-brom-4,4-dimethyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]-pyridin-2-yl}-propanové.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 81 (200 miligramů, 3,59 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé amorfní pevné látky.
Výtěžek: 110 miligramů, 58%;
SH NMR (D MSO-d !6) :
8,96 (1H, d) , 8,81 (2H, s), 8,72 (1H, s) , 8,04 (1H,
7,34 (1H, d) , 4,96 (1H, m), 3,35 - 3,15 (2H, m),
1,11 (3H, s) , 0,96 (3H, s) ;
m/z (ES+, 70V) 528 (MH+).
P ř í k 1 a d 84
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(2-chlor-4,4-dimethyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]«« « ·· ·4 49 4449 »449 4444 44 4
203 pyridin-2-yl}-propanové.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok NCS (294 miligramů, 2,20 mmol) v suchém DCM (10 mililitrů), který byl přidán do roztoku obsahujícího sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 80 (869 miligramů, 1,82 mmol) v THF (10 mililitrů) o teplotě v rozmezí -10 °C až 10 °C za současného promíchávání, které bylo prováděno po dobu 1,5 hodiny. Po 30 minutách bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo 4 až 8% EtOH/DCM) a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žluté pěny.
Výtěžek : 786 miligramů, 84%;
SH NMR (DMSO-d6) :
11,18 (1H, s), 9,02 (1H, d), 8,83 (2H, s), 8,75 (1H, s),
8,08 (1H, d), 7,37 (1H, d), 4,99 (1H, m), 4,20 (2H, q),
3,40 - 3,21 (2H, ra), 1,22 (3H, t), 1,13 (3H, s),
1,01 (3H, s);
m/z (ES+, 70V) 511 (MH+).
Příklad 85
Kyselina (2S)-2-[(2-chlor-4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyklo-butenyl)amino]-3-{5-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]-pyridin-2-yl}-propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 84 (560 miligramů, 1,09 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavé bílého prášku.
Výtěžek: 370 miligramů, 70%;
SH NMR (DMSO-d6) :
·· · ·♦ ·« ·» ··«►· «··· · · · · · · ·
204 • · 1111 191 111 1
111 11 1119 1
11,17 (1H, s), 9,94 (1H, d), 8,83 (2H, s), 8,75 (1H, s),
8,06 (1H, d), 7,35 (1H, d), 4,91 (1H, m),
3,37 - 3,16 (2H, m), 1,12 (3H, s), 0,97 (3H, s); m/z (ES+, 70V) 483 (MH+).
Příklad 86
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-[2-(l-methylpyridin-3-yl)-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino]-propanové ve formě jodidové soli.
Podle tohoto postupu byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 64 (126 miligramů, 0,21 mmol) v DMF (1 mililitr) přidán jodmethan (14 mililitrů, 0,23 mmol). Po 18 hodinách bylo použité rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina, která byla použita bez dalšího čištění.
m/z (ES+, 70V) 607,0 (MH+).
Příklad 87
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]-fenyl}-2-[2-(l-methylpiperidin-3-yl)-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ylamino]-propanové.
Podle tohoto postupu byla použita sloučenina připravená postupem podle příkladu 86 (127 miligramů, 0,21 mmol), která byla rozpuštěna v EtOH (10 mililitrů), načež následovala hydrogenace oxidem platičitým (50 miligramů) při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,1 MPa, která byla prováděna po dobu 5 dní. Použitý katalyzátor byl odstraněn odpařením ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 129 miligramů, 100%;
ftft *<<·
205 »
SH NMR (DMSO-d6) :
10,48 (1H, br s), 8,70 (2H, s), 7,59 (2H, d, J 8,1 Hz),
7,30 (2H, d, J 8,1 Hz), 4,25 (1H, m),
4,22 (2H, q, J 4,0 Hz), 3,23 (1H, m), 3,08 (1H, m),
1,70 - 1,50 (22H, m), 1,26 (3H, m);
m/z (ES+, 70V) 613,2 (MH+).
Příklad 88
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-[2-(l-methylpiperidin-3-yl)-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ylamino]-propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 87, která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2. Získaný produkt byl potom přečištěn vedením krátkou kolonou (RP-18-oxid křemičitý; 5% vodný roztok acetonitrilu), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 52%;
δΗ NMR (DMSO-d6) :
10,47 (1H, br s), 8,70 (2H, s), 7,57 (2H, d, J 7,7 Hz),
7,27 (2H, d, J 7,7 Hz), 4,13 (1H, m), 3,19 (1H, m),
3,02 (1H, m), 2,27 (3H, s), 1,70 - 1,30 (10H, m); m/z (ES+, 70V) 585,1 (MH+).
Příklad 89 (2S)-ethyl-2-[(2-chlor-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-l-en-1-ylamino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)-amino]fenyl}propanoát.
Podle tohoto postupu byl použit promíchávaný roztok obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 38 • · • ·
- 206 (800 miligramů, 1,54 mmol) v THF (25 mililitrů), který byl při teplotě místnosti zpracován několika podíly N-chlorsukcinimidu (226 miligramů, 1,69 mmol). Po 1 hodině byla takto získaná reakční směs rozdělena mezi EtOAc (150 mililitrů) a solanku (100 mililitrů). Organická vrstva byla oddělena a promyta dalším podílem solanky (100 mililitrů), přičemž organická fáze byla usušena (síranem hořečnatým MgSO^), zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu.
Chromatografickým zpracováním (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo 50% EtOAc/hexany) byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 625 miligramů, 1,13 mmol, 67%;
SH (DMSO-d6, 390 K) :
10,39 (1H, br s), 8,69 (2H, s), 8,39 (1H, d, J 8,8 Hz),
7,57 (2H, s), 7,29 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,72 (1H, m),
4,24 (2H, q, J 7,1 H), 3,83 - 3,77 (2H, m),
3,73 - 3,62 (2H, m), 3,28 (1H, d, J 5,5, 14,2 Hz),
2,04 - 1,93 (2H, m), 1,54 - 1,51 (1H, m),
1,44 - 1,42 (1H, m), 1,27 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70V) 554 (MH+).
Příklad 90
Kyselina (2S)-2-[ (2-chlor-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 89 (525 miligramů, 0,95 mmol), která byla hydrolyzována hydroxidem litným (80 miligramů, 1,7 mmol) podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 412 miligramů, 0,79 mmol, 83%;
207 -* ··· · δΗ NMR (DMSO-d6, 390 K) :
10,40 (1H, s), 8,68 (2H, s), 8,30 (1H, br s),
7,55 (2H, d, J 5,8 Hz), 7,27 (2H, d, J 5,8 Hz),
4,63 (1H, m), 3,80 - 3,73 (2H, m), 3,69 - 3,61 (2H, m),
3,26 (1H, dd, J 4,9, 14,1 Hz),
3,07 (1H, dd, J 9,1, 14,1 Hz), 1,97 - 1,90 (2H, m),
1,51 - 1,48 (1H, m), 1,40 - 1,37 (1H, m);
m/z (ES+, 70V) 524,0 (MH+).
Příklad 91 (2S)-ethyl-2-[(2-chlor-3-oxo-spiro[3,6]dec-l-en-1-ylamino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 89, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 45 (800 miligramů, 1,51 mmol) a N-chlorsukcinimid (222 miligramů, 1,66 mmol), přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 625 miligramů, 1,11 mmol, 74%;
δΗ (DMSO-d6, 390 K) :
10,40 (1H, s) , 8,70 (2H, s), 8,11 (1H, s br),
7,57 (2H, s br) , 7,29 (2H, d, J 8 ,3 Hz), 4,68 (1H, m) ,
4,24 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,28 (1H, dd, J 5,5, 14,3 Hz),
3,12 (1H, dd, J 9,1, 14,3 Hz) , i, 82 - 1,52 (12H, m),
1,27 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70V) 566,0 (MH+).
P ř í k 1 a d 92
Kyselina (2S)-2-[(2-chlor-3-oxo-spiro[3,6]dec-l-en-l-yl)ímino]-3-{4-[(3,5-dicblorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 91 (600 miligramů, 1,07 mmol), která byla hydrolyzována hydroxidem litným (80 miligramů, 1,7 mmol) podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 512 miligramů, 0,95 mmol, 89%;
δΗ (DMSO-d6, 390 K) :
10,37 (1H, s), 8,67 (2H, s), 7,52 (2H, m),
7,25 (2H, d, J 8,3 Hz), 4,44 (1H, m),
3,22 (1H, dd, J 5,2, 14,0 Hz),
3,13 (1H, dd, J 8,0, 13,9 Hz), 1,98 - 1,41 (12H, m);
m/z (ES+, 70V) 536,0 (MH+).
Příklad 93 (2S)-ethyl-2-[(4,4-dimethyl-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylsulfanyl)-3-oxo-cyklobut-l-enylamino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát.
Podle tohoto příkladu byl promíchávaný roztok obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 5 (1,03 gramu, 2,16 mmol) v THF (50 mililitrů) o teplotě místnosti zpracován suspenzi l-methyl-lH-tetrazol-5-ylsulfanylchloridu (360 miligramů, 2,4 mmol) v DCM (2 mililitry). Po 30 minutách byla takto získaná reakční směs rozdělena mezi EtOAc (150 mililitrů) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 mililitrů). Organická fáze byla odstraněna, promyta solankou (100 mililitrů) a usušena (síranem hořečnatým MgS04), načež byla zkoncentrována ve vakuu. Chromatografickým zpracováním (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo EtOAc) byla připravena požadovaná titulní
209 • · • ·
ft · sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 1,12 gramu, 1,89 mmol, 88%;
SH (DMSO-d6, 390 K) :
10,40 (1H, s), 9,08 (1H, d, J 2,6 Hz), 8,67 (2H, s),
7,55 (2H, d, J 6,2 Hz), 7,24 (2H, d, J 6,2 Hz),
5,06 (1H, m), 4,17 (2H, q, J 7,1 Hz) , 4,05 (3H,
3,27 (1H, dd, J 5,5, 14,2 Hz)
3,12 (1H, dd, J 8,9, 14,2 Hz) , 1, 23 (3H, s),
1,22 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,20 (3H, s) >
m/z (ES+, 70V) 590,0 (MH+).
P ř i k 1 ad 94
Kyselina (2S)-2-[4,4-dimethyl-2-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl sulfanyl)-3-oxo-cyklobut-l-enylamino]-3-[4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl) amino] fenyl }propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 93 (640 miligramů, 1,08 mmol), která byla hydrolyzována hydroxidem litným (80 miligramů, 1,7 mmol) podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 517 miligramů, 0,92 mmol, 85%;
SH (DMSO-d6, 390 K) :
10,41 (1H, s), 9,35 (1H, d, J 2,6 Hz), 8,67 (2H,s),
7,51 (2H, d, J 5,9 Hz), 7,22 (2H, d, J 7,5 Hz),
4,93 (1H, m), 3,97 (3H, s), 3,26 (1H, dd, J 5,5, 14,2 Hz), 3,09 (1H, dd, J 8,9, 14,2 Hz), 1,17 (3H, s), 1,10 (3H, s); m/z (ES+, 70 V) 562,0 (MH+).
Příklad 95 (2S) - ethyl-2 - [(3,7,7-trioxo-7ů,6- thia-spiro[ 3,5 ]non-l-en~l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]»
- 210 ί
-fenyl}propanoát.
Podle tohoto příkladu byla požadovaná sloučenina připravena z Meziproduktu 45 (1,1 gramu, 5,4 mmol) a volné báze Meziproduktu 27 (2,08 miligramu, 5,5 mmol), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v případě přípravy sloučeniny podle příkladu 11, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 712 miligramů, 1,25 mmol, 23%;
ÓH (CDC13, 300 K) : 8,51 (1H, s), 8,33 (2H, s), 7,37 (2H, d, J 8,2 Hz)
6,96 (2H, d, J 8,2 Hz), 4,25 (1H, s),
4,10 (2H, q, J 7,1 Hz), 4,01 (1H, m) , 3,40 - 3,33
3,06 (1H, dd, J 4,5, 14,2 Hz),
2,90 (1H, dd, J 14,1, 8,0 Hz), 2,79 - 2,75 (2H, m)
2,38 - 2, 31 (2H, m), 1, 99 - 1,96 (1H, m),
1,86 - i, 81 (1H, m), 1,16 (3H, t, J 7,1 Hz) J
m/z (ES+, 70 V) 565,9 (MH+).
P ř í k 1 ad 96
(2S)-ethyl-2-[(2-brom-3,7,7-trioxo-7\6-thia-spiro[3,5]non-1-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)-amino]fenyl}propanoát.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 95 (435 miligramů, 0,77 mmol) v THF (18 mililitrů), který byl zpracován několika podíly N-bromsukcinimidu (151 miligramů, 0,85 mmol). Po 10 minutách byla takto získaná reakční směs rozdělena mezi EtOAc (100 mililitrů) a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů). Organická vrstva byla oddělena a usušena (síranem hořečnatým MgS04), načež byla zkoncentrována ve vakuu. Chromatografickým zpracováním ·· ·· • · · • · · • ···
211 • · (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo 50% EtOAc/hexany) byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 411 miligramů, 0,64 mmol, 83%;
δΗ (DMSO-d6, 390 K) :
10,43 (1H, s), 9,00 (1H, d, J 8,4 Hz), 8,69 (2H, s),
7,58 (2H, d, J 6,8 Hz), 7,28 (2H, d,
4,85 (1H, m) , 4,23 (2H, q, J 7,1 Hz) ,
3,37 - 3,25 (3H, m, překrývání),
3,13 - 3,03 (3H, ni, překrývání),
2,56 - 2,45 (2H, m), 2,09 - 1,89 (2H,
1,27 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70 V) 645,9 (MH+).
P ř i k 1 a d 97
Kyselina (2S)-2-[(2-brom-3,7,7-trioxo-7\6-thia-spiro[3,5]non-1-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyljpropanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 96 (410 miligramů, 0,63 mmol), která byla hydrolyzována hydroxidem litným (31 miligramů, 0,7 mmol) podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 371 miligramů, 0,60 mmol, 95%;
δΗ (DMSO-d6, 390 K) :
10,41 (1H, s), 9,35 (1H, d, J 2,6 Hz), 8,69 (2H, s),
7,55 (2H, d, J 6,7 Hz), 7,27 (2H, d, J 6,7 Hz),
4,70 (1H, m), 3,37 - 3,25 (5H, m),
3,05 (1H, dd, J 5,4, 13,3 Hz), 2,3 (2H, m),
2,02 (1H, m), 1,92 (1H, m);
m/z (ES+, 70 V) 617,8 (MH+).
Příklad 98 (2S)-ethyl-2-[4,4-dimethyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-3-oxo-cyklobut-l-enylamino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát.
Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny získané postupem podle příkladu 5 (1,0 gram, 2,1 mmol) a l-methyl-lH-imidazol-2-ylsulfenylchloridu (340 miligramů, 2,3 mmol), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v případě sloučeniny připravené postupem podle příkladu 93 a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 1,03 gramu, 1,75 mmol, 83%;
δΗ (DMSO-d6, 390 K) :
10,84 (1H, s), 9,19 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,79 (2H, s),
7,53 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,5 Hz),
7,21 (1H, d, J 1,1 Hz), 6,88 (1H, d, J 1,1 Hz),
5,46 (1H, m), 4,16 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,62 (3H, s),
3,26 (1H, dd, J 5,2, 14,2 Hz),
3,06 (1H, dd, J 8,9, 14,2 Hz), 1,20 (3H, t, J 7,1 Hz),
1,09 (3H, s), 0,97 (3H, s); m/z (ES+, 70 V) 590,0 (MH+).
Příklad 99
Kyselina (2S)-2-[4,4-dimethyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-3-oxo-cyklobut-l-enylamino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 98 (760 miligramů, 1,29 mmol), která byla hydrolyzována hydroxidem litným (100 miligramů, 2,2 mmol) podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, • · • ·
- 213 -ί přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 412 miligramů, 0,74 mmol, 57%;
5H (DMSO-d6, 390 K) :
10,83 (1H, s), 9,11 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,79 (2H, s),
7,51 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,5 Hz) ,
7,21 (1H, d, J 1,1 Hz), 6,90 (1H, d, J 1,1 Hz) ,
5,38 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,25 (1H, dd, J 5,2, 14,2 Hz),
3,05 (1H, dd, J 8,9, 14,2 Hz), 1, 07 (3H, s) ,0,96 (3H, s);
m/z (ES+, 70 V) 562,0 (MH+).
Pří k 1 a d 100
(2S)-ethyl-2-[3-thioxo-spiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující sloučeninu získanou postupem podle příkladu 27 (700 miligramů, 1,36 mmol) a Lawessonovo reakční činidlo [2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-dithiadifosfetan2,4-disulfid] (561 miligramů, 1,38 mmol) v toluenu (25 mililitrů), přičemž tento roztok byl zahříván při teplotě 80 °C po dobu 24 hodin. Takto získaný surový reakční produkt byl potom rozdělen mezi EtOAc (100 mililitrů) a solanku (100 mililitrů). Organická fáze byla potom oddělena, usušena (síranem hořečnatým MgSO4) a zkoncentrována ve vakuu. Chromatografickým zpracováním (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo EtOAc) byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého prášku.
Výtěžek : 621 miligramů, 1,17 mmol, 86%;
SH (DMSO-d6, 390 K) :
10,84 (1H, s), 8,96 (1H, d, J 8,9 Hz), 8,78 (2H, s),
7,56 (2H, d, J 7,9 Hz), 7,25 (2H, d, J 7,9 Hz),
5,48 (1H, s), 4,37 (1H, m), 4,18 (2H, q, J 7,1 Hz),
• ·
4 4 4
- 214
4···
3,20 (1H, dd, J 4,9, 13,9 Hz) ,
3,04 (1H, dd, J 9,9, 13,9 Hz) , 1,96 - 1,87 (2H, m),
1,63 - 1, 42 (8H, m), 1,21 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70 V) 532,0, 534,0 (MH+).
Příklad 101
Kyselina (2S)-2-[3-thioxo-spiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 100 (340 miligramů, 0,66 mmol), která byla hydrolyzována hydroxidem litným (30 miligramů, 0,67 mmol) podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 287 miligramů, 0,57 mmol, 86%;
SH (DMSO-d6, 390 K) :
10,84 (1H, s), 8,87 (1H, d, J 8,8 Hz), 8,77 (2H, s),
7,54 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J 8,3 Hz),
5,45 (1H, s), 4,23 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J 4,4, 13,9 Hz), 3,00 (1H, dd, J 9,9, 13,9 Hz), 1,96 - 1,87 (2H, m),
1,67 - 1,41 (8H, m);
m/z (ES+, 70 V) 562,0 (MH+).
Příklad 102 (2S) -2 - [ (3-oxo-spiro[ 3,4 ]okt-l-en- 1-yl) amino] -3-{4- [ (3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát.
Při provádění tohoto postupu byl použit roztok obsahující 3-hydroxy-spiro[3,4]okt-2-en-l-on (330 miligramů 2,39 mmol [připravený postupem podle Wassermana, viz. Wasserman, H.H. a kol., J. Org., Chem., 38, 1451-1455, (1973)} a volnou bázi Meziproduktu 27 (911 miligramů, 2,39 • ·
9999
215 • · 9 · · * 9 999 9 9
9 9 9
99 mmol) v DCM (5 mililitrů), přičemž tento roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Těkavé podíly byly potom odstraněny ve vakuu a získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo EtOAc), přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 1,03 gramu, 2,05 mmol, 86%;
δΗ (CDC13, 300 K) :
8,97 (1H, s), 8,41 (2H, s) , 7,51 (2H, d, J 8,5 Hz) ,
7,01 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,89 (1H, d,J 7,5 Hz) , 4,39 (1H,
4,21 (3H, * m), 3,15 (1H, dd, J 5,3, 14,0 Hz) ,
3,03 (1H, dd, J 5,8, 14,0 Hz), 1,74 - 1,49 (10H, m),
1,27 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70 V) 502,0 (MH+).
P ř í k 1 a d 103
Kyselina (2S)-2-[(3-oxo-spiro[3,4]okt-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotlnoyl)amino]fenyl}-propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 102 (150 miligramů, 0,30 mmol), která byla hydrolyzována hydroxidem litným (30 miligramů, 0,67 mmol) podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 112 miligramů, 0,23 mmol, 79%;
δΗ (DMSO-d6, 390 K) :
13,08 (1H, s), 10,87 (1H, s) , 8,79 (2H, s) >
8,39 (1H, d, J 8,5 Hz), 7, 57 (2H, d, J 8,2 Hz) ,
7,26 (2H, d, J 8,2 Hz), 4, 39 (1H, s), 4,14 (1H, m),
3,16 (1H, dd, J 4,7, 13,8 Hz)
2,98 (1H, dd, J 9,4, 13,8 Hz) , 1,73 - 1,58 (10H, m)
- 216
44 44 · 4 4 4
4 · · · ••44 444 4
4 4 4
444 44 44
4444
4 4
4 4 · ·
4 4 4
44 m/z (ES+, 70 V) 473,9 (MH+).
Příklad 104 (2S)-ethyl-2-[2-chlor-3-oxo-spiro[3,4]okt-l-en-1-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyljpropanoát.
Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny získané postupem podle příkladu 102 (1,25 gramu, 2,49 mmol) a N-chlorsukcinimidu (333 miligramů, 2,7 mmol), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v případě sloučeniny připravené postupem podle příkladu 61 a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 1,13 gramu, 2,1 mmol, 84%;
SH (DMSO-d6, 390 K) :
10,41 (1H, s), 8,68 (2H, s), 8,33 (1H, d, J 5,9 Hz),
7,57 (2H, m), 7,27 (2H, m), 4 ,66 (1H, m),
4,21 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,26 (1H, dd, J 5, 3, 14,1 Hz),
3,11 (1H, dd, J 9,0, 14,1 Hz) , i, 98 - 1,58 (10H, m),
1,23 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z ( ES+, 70 V) 535,9 (MH+).
Pří k 1 a d 105
Kyselina (2S)-2-[(2-chlor-3-oxo-spiro[3,4]okt-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlor-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 104 (1,10 gramu, 2,05 mmol), která byla hydrolyzována hydroxidem litným (100 miligramů, 2,2 mmol) podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní ·· ··»» sloučenina.
Výtěžek: 976 miligramů, 1,92 mmol, 94%;
SH (DMSO-d6, 390 K) :
10,41 (1H, s), 8,69 (2H, s), 8,26 (1H, s) ,
7,57 (2H, d, J 6,2 Hz), 7,28 (2H, d, J 6,2 Hz),
4,61 (1H, m), 3,26 (1H, dd, J 5,0, 14,1 Hz),
3,08 (1H, dd, J 9,1, 14,1 Hz), 1,92 - 1,60 (10H, m); m/z (ES+, 70 V) 509,9 (MH+).
Příklad 106 (2S)-ethyl-2-[(2-brom-3-oxo-spiro[3,4]okt-l-en-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 102 (1,25 gramu, 2,49 mmol) v THF (25 mililitrů) o teplotě místnosti, který byl zpracován několika podíly N-bromsukcinimidu (443 miligramů, 2,49 mmol). Po 30 minutách byla takto získaná reakční směs zředěna EtOAc (100 mililitrů) a promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů) a organická fáze byla oddělena a usušena (síranem hořečnatým MgSO^), načež byla zkoncentrována ve vakuu. Chromatografickým zpracováním (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo EtOAc) byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 1,27 gramu, 2,18 mmol, 87%;
SH (DMSO-d6, 390 K) :
10,43 (1H , s), 8,69 (2H, s), 8,42 (1H, d, J 8,9 Hz),
7,58 (2H, d, J 6,7 Hz), 7,29 (2H, d, J 6,7 Hz) ,
4,77 (1H, s), 4,22 (2H, q, J 7,1 Hz) ,
3,26 (1H, dd, J 5,4, 14,1 Hz) >
3,12 (1H, dd, J 9,0, 14,1 Hz) , 1,98 - 1,62 (8H, m),
1,25 (3H, t, J 7,1 Hz);
• 4 4
4 · **4 • 4
218 -J
4 4
49 *<· 4··9 • 4
444 4 4
4 «4 4
4 9
49 m/z (ES+, 70 V) 582,0 (MH+).
Příklad
107
Kyselina (2S)-2-[(2-brom-3-oxo-spiro[3,4]okt-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 106 (900 miligramů, 1,54 mmol), která byla hydrolyzována hydroxidem litným (100 miligramů, 2,2 mmol) podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 721 miligramů, 1,3 mmol, 84%;
SH (DMSO-d6, 390 K) :
10,39 (1H, s), 8,68 (2H, s), 8,12 (1H, s br),
7,54 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,2 Hz),
4,64 (1H, m), 3,25 (1H, dd, J 5,1, 14,1 Hz),
3,11 (1H, dd, J 8,6, 14,1 Hz), 1,92 - 1,62 (8H, m);
m/z (ES+, 70 V) 553,9 (MH+).
Příklad 108 (2S)-ethyl-2-[(2-methylsulfanyl-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 27 (1,0 gram, 1,94 mmol) v THF (25 mililitrů) o teplotě místnosti, který byl zpracováván roztokem methansulfenylchloridu v DCM (2,13 mililitru, 1,0 M roztok) [připravený postupem podle metody Stilla, viz. Still I.E.J. a kol. J. Org. Chem., 1982, 47, 560}, který byl přidáván po kapkách. Po 20 minutách byla
219 ·· 0 00 «« 000000 0000 00·· 00 0 • 0 0 0000 00 0 0 0 0 00 0 00· 0 0 0 0 00 0 00 · 0 0 0 0
000 00 00 0« » · takto získaná reakční směs zředěna EtOAc (100 mililitrů) a promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů). Organická fáze byla potom oddělena, usušena (síranem hořečnatým MgSO^), zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu. Chromatografickým zpracováním (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo 60% EtOAc/hexany) byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 1,03 gramu, 1,83 mmol, 94%;
SH (DMSO-d6, 390 K) :
10,86 (1H, s), 8,78 (2H, s), 8,70 (1H, d, J 9,2 Hz),
7,57 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J 8,4 Hz),
5,11 (1H, m), 4,18 (2H, q, J 7,1 Hz),
3,20 (1H, dd, J 4,6, 13,9 Hz),
3,00 (1H, dd, J 9,8, 13,9 Hz), 1,93 (3H, s),
1,66 - 1,33 (10H, m), 1,21 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70 V) 562,1 (MH+).
Příklad 109
Kyselina (2S)-2-[(2-methylsulfanyl-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyljpropanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 108 (600 miligramů, 1,07 mmol), která byla hydrolyzována hydroxidem litným (100 miligramů, 2,2 mmol) podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 421 miligramů, 0,79 mmol, 73%;
SH (DMSO-d6, 390 K) :
10,84 (1H, s), 8,77 (2H, s), 8,44 (1H, d, J 8,8 Hz),
7,54 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,4 Hz),
4,90 (1H, m), 3,19 (1H, dd, J 4,4, 13,7 Hz), * ·» 99 999999
220
9 9 99 999999 9
999 99 9 999
9 999 9· 99 99 99
2,98 (1H, dd, J 9,1, 13,7 Hz), 1,93 (3H, s),
1,79 - 1,54 (8H, m), 1,36 - 1,22 (2H, m); m/z (ES+, 70 V) 534,0 (MH+).
Příklad 110 (2S)-ethyl-2-[(2-fluor-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 27 (2,02 gramu, 3,91 mmol) v THF (55 mililitrů), který byl zpracován reakčním činidlem Selectfluor (1,38 gramu, 3,89 mmol) a zahříván při teplotě 70 °C. Po 48 hodinách byla získaná reakční směs zředěna EtOAc (300 mililitrů) a promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů). Organická fáze byla potom usušena (síranem hořečnatým MgSO^), zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu. Chromatografickým zpracováním (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo 60% EtOAc/hexany) byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 1,87 gramu, 3,50 mmol, 94%;
SH (DMSO-d6, 390 K) :
10,89 (1H, s), 8,81 (2H, s), 8,47 (1H, d, J 8,7 Hz),
7,59 (12H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz),
4,26 (1H, m), 4,19 (2H, q, J 7,1 Hz),
3,21 (1H, dd, J 4,9, 13,8 Hz), 2,98 (1H, dd, J 13,8 Hz),
1,70 - 1,38 (10H, m), 1,22 (3H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES+, 70 V) 534,1 (MH+).
Příklad 111
Kyselina (2S)-2-[(2-fluor-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-l-yl)amino]- 3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}• · · · · ·
221 «· · · · · · « · · · · · » · · · · • · · ···««·· • · · · · ······ · · «·· ·· · · · · · • · · · · · · ·· · · · · propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 110 (273 miligramů, 0,51 mmol), která byla hydrolyzována hydroxidem litným (60 miligramů, 1,3 mmol) podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 197 miligramů, 0,39 mmol, 76%;
δΗ (DMSO-d6, 390 K) :
10,87 (1H, s), 8,80 (2H, s), 8,30 (1H, d, J 8,7 Hz),
7,58 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,2 Hz),
4,15 (1H, m), 3,19 (1H, dd, J 4,5, 13,8 Hz),
2,96 (1H, d, J 9,5, 13,8 Hz), 1,92 - 1,49 (8H, m),
1,37 - 1,16 (2H, m);
m/z (ES+, 70 V) 506,0 (MH+).
Příklad 112
Kyselina (2S)-2-[(2-fluor-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita směs obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 38 (1,0 gram, 1,93 mmol) a reakční činidlo Selectfluor (1,0 gram, 2,8 mmol) v THF (25 mililitrů), přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 72 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zředěna EtOAc (100 mililitrů) a promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů). Organická fáze byla potom usušena (síranem hořečnatým MgSO4), zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, čímž vznikl gumovitý produkt. Tento produkt byl potom rozpuštěn v THF (20 mililitrů)
222 • · · fcfc · · ······ • · · · · · · · ·· · • · · ·· ······ · · • 4 · · · ····· • · ·» · · · * · · · · · a zpracován hydroxidem litným (80 miligramů, 1,78 mmol) a vodou (1 mililitr), načež byla tato reakční směs promíchávána po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Po okyselení několika kapkami AcOH následovalo zkoncentrování tohoto roztoku ve vakuu a chromatografické zpracování takto získaného produktu (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo MeOH:DCM:AcOH:H20 v poměru 10:90:3:2) a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 561 miligramů, 1,1 mmol, 57%; SH (DMSO-d6, 390 K) : 10,89 (1H, s), 8,80 (2H, s), 8,58 (1H, d, J 8,8 7,59 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,4 Hz), 4.23 (1H, m), 3,76 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3.23 (1H, dd, J 4,4, 13,9 Hz), 2,96 (1H, dd, J 9,8, 13,9 Hz), 1,98 - 1,93 (2H, 1,47 (1H, m), 1,30 (1H, m); m/z (ES+, 70 V) 508,0 (MH+).
P r i klad 113
Kyselina (2S)-2-(2-fluor-4,4-dimethyl-3-oxo-cyklobut-l-enylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla uvedená sloučenina připravena za použití sloučeniny připravené postupem podle příkladu 5 (1,25 gramu, 2,49 mmol), reakčního činidla Selectf luor™ (1,0 gram, 2,8 mmol) a hydroxidu litného (80 miligramů, 1,8 mmol), přičemž se postupovalo stejnými metodami jako je uvedeno v příkladech 61 a 2, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 1,13 gramu, 2,1 mmol, 84%;
223 •ft « ·· ftft ······ • ftftft ···· ftft · ftftft ······· • · · ·· ft····· · · • ftft · · · ···· ·« ··· ·· ·· ·· ··
SH (DMSO-d6, 390 K) :
10,88 (1H, s), 8,80 (2H, s), 8,65 (1H, d, J 8,7 Hz),
7,60 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,2 Hz),
4,25 2,98 1,03 m/z (1H, m), 3,22 (1H, dd, J 4,5, 13,9 Hz),
(1H, (3H, (ES+, dd, J 9,3, 13,9 Hz) s) ; 70 V) 466,0 (MH+). , 1,11 (3H, s),
P ř í k 1 a d 114
Kyselina (2S)-2-[(4,4-dimethyl-2-methylsulfanyl-3-oxo-cyklobut-l-enyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanová.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 5 (700 miligramů, 1,47 mmol) v THF (15 mililitrů), který byl zpracováván při teplotě místnosti 1,0 M roztokem methansulfenylchloridu v DCM (1,5 mililitru, 1,5 mmol). Po 30 minutách byla získaná reakční směs rozdělena mezi EtOAc (50 mililitrů) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 mililitrů). Po oddělení organické fáze následovalo usušení (za pomoci síranu hořečnatého MgSO^), zfiltrován! produktu a zkoncentrován! ve vakuu, přičemž tímto způsobem byla získána pevná látka o čistotě přibližně 90%. Tato surová pevná látka byla potom opětně rozpuštěna vTHF (20 mililitrů), načež byla zpracována hydroxidem litným (60 miligramů, 1,3 mmol) a vodou (1 mililitr) a potom byl tento reakční produkt promícháván při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Tato reakční směs byla okyselena několika kapkami AcOH a zkoncentrována ve vakuu. Chromatografickým zpracováním takto získaného produktu (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo MeOH:DCM:AcOH:H20 v poměru 10:90:3:2) byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého
224
9 · «9 99 999999
9999 9999 99 9
9 9 99 99·«·· 9 9
9 99 9 9 · <i 9
999 «9 9 9 99 99 prášku.
Výtěžek : 289 miligramů, 0,59 mmol, 40%;
SH (DMSO-d6, 390 K) :
10,85 (1H, s), 8,87 (1H, d, J 9,2 Hz), 8,80 (2H, s),
7,59 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,29 (2H, d, J 8,0 Hz),
5,04 (1H, m), 2,25 (1H, dd, J 3,5, 13,5 Hz),
3,00 (1H, dd, J 9,8, 13,5 Hz), 2,00 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,02 (3H, s);
m/z (ES+, 70 V) 493,9 (MH+).
Příklad 115
Kyselina (2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-4,4-dimethyl-3-oxo-cyklobut-l-enyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanová.
Tato sloučenina byla připravena ve dvou stupních, přičemž bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 5 (700 miligramů, 1,47 mmol) a 1,0 M roztoku isopropylsulfenylchloridu v DCM (1,5 mililitru, 1,5 mmol) a hydroxidu litného (80 miligramů, 1,8 mmol), a postupovalo se stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 114, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého prášku.
Výtěžek : 305 miligramů, 0,58 mmol, 39%;
SH (DMSO-d6, 390 K) :
13,24 (1H, s br), 10,87 (1H, s), 8,92 (1H, d J 9,5 Hz),
8,80 (2H, s), 7,58 (2H, d, J 8,4 Hz),
7,28 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,16 (1H, m),
3,22 (1H, dd, J 3,9, 13,8 Hz),
2,97 (1H, dd, J 9,7, 13,8 Hz), 2,67 (1H, m),
1,14 (3H, s), 1,06 - 1,04 (9H, m);
m/z (ES+, 70 V) 522,0 (MH+).
225 • · ft ·· ftft ftft ftftftft • ftftft ftftftft ftft · ftftft ftftftft ftftft • · · ftft ······ · · • ftft ftft · ftftftft • ft ftftft ftft ftft ftft ftft
Příklad 116 (2S)-ethyl-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]-fenyl}-propanoát.
Podle tohoto příkladu byl použit promíchávaný roztok obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 27 (1,0 gram, 1,93 mmol) v THF (50 mililitrů) o teplotě místnosti, který byl zpracováván 1 M roztokem isopropylsulfenylchloridu v DCM, přidávaným po kapkách tak dlouho, dokud bylo stále patrné žluté zabarvení reakční směsi. Takto získaná reakční směs byla potom zředěna EtOAc (200 mililitrů) a promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů). Organická fáze byla potom usušena (síranem hořečnatým MgSO^), zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu. Chromatografickým zpracováním (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo 100% EtOAc) byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého prášku.
Výtěžek : 987 miligramů, 87%;
SH (DMSO-d6, 390 K) :
10,85 (1H, s), 8,79 (2H, s), 8,73 (1H, d, J 9,5 Hz),
7,56 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,5 Hz),
5.20 (1H, m), 4,17 (2H, q, J 7,1 Hz),
3,18 (1H, dd, J 4,3, 13,8 Hz),
2,97 (1H, dd, J 10,2, 13,8 Hz), 2,65 (1H, m),
1,73 - 1,57 (8H, m), 1,36 - 1,33 (1H, m),
1.21 (3H, t, J 7,1 Hz),
1,17 - 1,14 (1H, m), 1,02 (6H, d, J 6,6 Hz);
m/z (ES+, 70 V) 590,0 (MH+).
Příklad 117
Kyselina (2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3,5]non• A A · A A • A
226
AAA A • A « A
AA A A
-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 116 (400 miligramů, 0,68 mmol), která byla hydrolyzována hydroxidem litným (100 miligramů, 2,2 mmol) podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 333 miligramů, 0,59 mmol, 89%;
ÓH (DMSO-d6, 390 K) :
10,84 (1H, s), 8,78 (2H, s), 8,62 (1H, d, J 9,4 Hz),
7,55 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,25 (1H, d, J 8,1 Hz),
5,12 (1H, m), 3,20 (1H, dd, J 3,6, 13,7 Hz),
2,94 (1H, dd, J 10,2, 13,7 Hz), 2,62 (1H, m),
1,91 - 1,64 (8H, m), 1,59 - 1,56 (1H, m),
1,36 - 1,33 (1H, m), 1,02 (6H, d, J 6,6 Hz);
m/z (ES+, 70 V) 562,0 (MH+).
Příklad 118 (2S)-ethyl-2-[(2-isopropylsulfanyl-4,4-dimethyl-3-oxo-cyklobut-l-enyl)amino]-3-[4-([2,7]nafthyridin1-ylamino)fenyl]propanoát.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 3-hydroxy-4,4-dimethyl-2-cyklobutenon (333 miligramů, 2,97 mmol) a Meziprodukt 12 (1,0 gram, 2,98 mmol) v THF (25 mililitrů), který byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Těkavé podíly byly potom odstraněny ve vakuu a získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou (náplň S1O2; eluční činidlo EtOAc), čímž bylo získáno 970 miligramů adičního produktu o čistotě přibližně 90%. Tento meziprodukt byl potom znovu rozpuštěn v THF (35 mililitrů) a
4 4 44 44 44 4444 • 444 4444 44 4
227
4 4 44 444444 4 4
4 44 4 4444
444 44 44 44 4 4 zpracován 1,0 M roztokem isopropylsulfenylchloridu v DCM (3,0 mililitry, 3,0 mmol) při teplotě místnosti. Po 60 minutách byla takto získaná reakční směs zředěna EtOAc (100 mililitrů) a promyta nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (50 mililitrů), přičemž organická fáze byla usušena (síranem hořečnatým MgSO4), zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu. Chromatografickým zpracováním (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo EtOAc) byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 817 miligramů, 1,62 mmol, 54%;
δΗ (DMSO-d6, 390 K) :
9,83 (1H, s), 9,52 (1H, s), 9,01 (1H, d, J 9,4 Hz),
8,65 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,16 (1H, d, J 5,7 Hz),
7,81 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,68 (1H, d, J 5,7 Hz),
7,23 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,13 (1H, d, J 5,7 Hz),
5,24 (1H, m), 4,19 (2H, q, J 7,1 Hz) ,
3,20 (1H, dd, J 4,5, 13,8 Hz),
2,97 (1H, dd, J 10,0, 13,8 Hz), 2,76 (1H, m),
1,22 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,13 (3H, s) ,
1,05 (6H, d, J 6,7 Hz), 1,04 (3H, s);
m/z (ES+, 70 V) 505,2 (MH+).
Příklad 119 (2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-4,4-dimethyl-3-oxo-cyklobut-1-enyl)amino]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-yl-amino)-fenyl]propanoát.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 118 (400 miligramů, 0,79 mmol), která byla hydrolyzována hydroxidem litným (100 miligramů, 2,2 mmol) podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
·· φ φφ φ· φφ ····
ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φ φ φ
228 φ φ φ φφ φφφφφφ φ φ φφφ φφ φ ΦΦΦΦ φφ φφφ φφ φφ φφ «φ
Výtěžek: 231 miligramů, 0,49 mmol, 62%; δΗ (DMSO-d6, 390 Κ) :
9,83 (1H, s) , 9,51 (ÍH, s), 8 ,89 (ÍH, d, J 9,5 Hz),
8,65 (ÍH, d, J 5,6 Hz), 8,15 (ÍH, d, J 5,7 Hz) ,
7,78 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,22 (2H, d, J 8,5 Hz) ,
7,11 (ÍH, d, J 5,7 Hz), 5,16 (1H, m) ,
3,21 (ÍH, dd, J 4,1, 13,8 Hz) »
2,94 (ÍH, dd, J 6,7, 13,8 Hz) , 2, 75 (ÍH, m) » ,
1,13 (3H, s), 1,06 (6H, d, J 6,6 Hz), 1,03 (3H, s);
m/z (ES+, 70 V) 477,1 (MH+).
Příklad 120 (2S)-ethyl-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-l-yl)amino]-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)-fenyl]propanoát.
Tato sloučenina byla připravena ve dvou stupních, přičemž bylo použito jako výchozí látky Meziproduktu 12 (1,0 gram, 2,98 mmol), l-keto-3-hydroxyspiro[3,5]non-2-enu (452 miligramů, 2,97 mmol) [tato sloučenina byla připravena metodou podle Wassermana, viz. Wasserman, H.H. a kol., J.
Org., Chem., 38, 1451-1455 (1973)] a 1,0 M roztoku isopropylsulfenylchloridu v DCM (3,5 mililitru, 3,5 mmol) a postupovalo se stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 118, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého prášku.
Výtěžek : 931 miligramů, 1,71 mmol, 58%;
δΗ (DMSO-d6, 390 K) :
9,89 (ÍH, s), 9,58 (ÍH, s) , 8,82 (ÍH, d, J 9,4 Hz),
8,71 (1H, d, J 5,6 Hz) , 8,21 (ÍH, d, J 5, 6 Hz) ,
7,85 (2H, d, J 8,3 Hz) , 7,74 (1H, d, J 5, 6 Hz) ,
7,28 (2H, d, J 8,3 Hz) , 7,18 (ÍH, d, J 5, 6 Hz) ,
5,31 (1H, m), 4,24 (2H, q, J 7,1 Hz) ,
ft· ····
- 229 • ft ftft • ftftft ftft · • ftftft ftft * ftft ······ · · • · · ftftftft • ft ftft ftft ftft
3,24 (1H, dd, J 4,1, 13,7 Hz),
3,03 (1H, dd, J 10,3, 13,7 Hz), 2,80 (1H, m), 1,80 - 1,71 (8H, m), 1,46 - 1,43 (1H, m),
1,28 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,24 - 1,21 (1H, m), 1,11 (6H, d, J 6,5 Hz);
m/z (ES+, 70 V) 545,2 (MH+).
Příklad 121
Kyselina (2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-l-yl)amino]-3-[4-([2,7]nafthyridin-1-ylamino)fenyl]propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 120 (900 miligramů, 1,62 mmol), která byla hydrolyzována hydroxidem litným (150 miligramů, 3,3 mmol) podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve světle žlutého prášku.
Výtě žek: 790 miligramů, 1,53 mmol , 94%;
δΗ ( DMSO- d6, 390 K) :
9,83 (1H, s), 9,51 (1H, s), 8 .,67 (1H, d, J 5,6 Hz),
8,65 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,15 (1H, d, J 5,7 Hz) ,
7,77 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,68 (1H, d, J 5,7 Hz) ,
7,23 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,12 (1H, J 5,7 Hz) , 5,20 (1H,
3,22 (1H, dd, J 3,9, 13,8 Hz) t
2,94 (1H, dd, J 10,4, 13,8 Hz ), 1 ,79 - 1,66 . (8H, m),
1,40 - 1, 35 (1H, m), 1,20 - 1 ,15 (1H, m),
1,05 (3H, d, J 6,3 Hz), 1,03 (3H, d, J 6,3 Hz) ;
m/z (ES+, 70 V) 517,2 (MH+).
P ř i k 1 a d 122
(2S)-ethyl-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-oxo-7-oxa-spiro-[3,5]non-l-en-1-yl)amino]-3-{4-([2,7]nafthyridin- 230 φφ φφφφ ·· φφ • φ · φ φ φ φφφ φ φ φ • φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφ φφ φφ φφ
-1-ylamino)fenyl]propanoát.
Tato sloučenina byla připravena ve dvou stupních, přičemž bylo použito jako výchozí látky Meziproduktu 12 (1,96 gramu, 5,8 mmol), 7-oxaspiro[3,5]nonan-l,3-dionu (1,0 gram, 6,5 mmol) [tato sloučenina byla připravena metodou podle Wassermana, viz. Wasserman, H.H. a kol., J. Org.
Chem., 38, 1451-1455 (1973)} a 1,0 M roztoku isopropylsulfenylchloridu v DCM (5,4 mililitru, 5,4 mmol) a postupovalo se stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 118, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého prášku.
Výtěžek : 1,15 gramu, 2,1 mmol, 36%;
δΗ (DMSO-d6, 390 K) :
9,83 (1H, s), 9,52 (1H, s) , 8 i, 94 (1H, d, J 9,5 Hz),
8,65 (1H, d, J 5,6 Hz) , 8,15 (1H, d, J 5,7 Hz),
7,78 (2H, d, J 8,5 Hz) , 7,68 (1H, d, J 5,6 Hz) ,
7,23 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,12 (1H, d, J 5,7 Hz),
5,26 (1H, m), 4,19 (2H, q, J 7,1 Hz) ,
3,81 - 3, 76 (2H, m) , 3, 64-3 ,55 (2H, m) ,
3,20 (1H, dd, J 4,3 i, 13 ,8 Hz)
2,96 (1H, dd, J 10,3, 13,8 Hz), 2,81 - 2,74 (1H, m),
2,06 - 1,93 (2H, m), 1,50 - 1,47 (1H, m),
1,32 - 1,28 (1H, m), 1,23 (3H, t, J 7,1 Hz),
1,07 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,05 (3H, d, J 6,6 Hz);
m/z (ES+, 70 V) 547,2 (MH+).
Příklad 123
Kyselina (2S)-2-[(2-isopropylsulfanyl-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-1-en-1-yl)amino]-3-[4-([2,7]nafthyridin-1-ylamino)f eny1]pr opanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle
9 · · 9 99 999999
9999 9999 99 9
231
9 9 99 999999 · 9
999 99 9 9999 příkladu 122 (906 miligramů, 1,66 mmol), která byla hydrolyzována hydroxidem litným (150 miligramů, 3,3 mmol) podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve světle žlutého prášku.
1,54 mmol, 93%;
Výtěžek: 801 miligramů, δΗ (DMSO-d6, 390 K) :
9,82 (1H, s) , 9,51 (1H, s), 8,86 (1H, d, J 9,5 Hz),
8,65 (1H, d, J 5,5 Hz) , 8,14 (1H, d, J 5 , 6 Hz) ,
7,76 (2H, d, J 8,1 Hz) , 7,68 (1H, d, J 5 ,5 Hz) ,
7,28 (2H, d, J 8,1 Hz) , 7,12 (1H, d, J 5 . 6 Hz) ,
5,24 - 5, 19 (1H, m) , 3, 78 (2H, m) , 3,61 (2H, m),
3,21 (1H, dd , J 3,5 , 13 ,8 Hz),
2,91 (1H, dd , J 10, 7, 1 3,8 Hz), 2 ,77-2 ,71 . (1H, m)
2,05 - i, 91 (2H, m) , i, 49 - 1,46 (1H, m)
1,30 - 1, 26 (1H, m) , i, 07 (3H, s) , 1,03 (3H, s);
m/z (ES+, 70 V) 519,1 (MH+).
Příklad 124 (2S)-ethyl-2-[(3-oxo-spiro[3,4]okta-1,6-dien-1-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát.
Podle tohoto příkladu bylo použito roztoku obsahujícího Meziprodukt 47 (1,0 gram, 7,3 mmol) a volné báze Meziproduktu 27 (2,48 gramu, 7,3 mmol) v DCM (25 mililitrů), přičemž tento roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Těkavé podíly byly potom odstraněny ve vakuu a získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo EtOAc), přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 2,14 gramu, 4,28 mmol, 59%;
δΗ (CDC13, 300 K) :
·· « 00 00 ·· 000« ···· · · · · · 0 0
232 • · · 0 0 000000 · · 0 0 0 · · 0 0 0 0 0 ·· 0·· 00 00 00 00
9,02 (1H, s), 8,38 (2H, s) , 7 ,49 (2H, d, J 8,5 Hz)
7,00 (2H, d, J 8,5 Hz) , 6,03 (1H, d, J 7,8 Hz) ,
5,54 (2H, s), 4,41 (1H, s) , 4 ,21 (2H, q, J 7,1 Hz)
4,20 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J 5,2, 14,0 Hz)
3,03 (1H, dd, J 6,1 ·, 14 ,0 Hz) , 1,56 - 1,51 (2H, m)
2,38 - 2, 34 (2H, m) , 1, 18 (3H , t, J 7,1 Hz)
m/z (ES+, 70 V) 500 ,0 ( MH+) .
Příklad 125
Kyselina (2S)-2-[(3-oxo-spiro[3,4]okta-1,6-dien-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 124 (970 miligramů, 1,94 mmol), která byla hydrolyzována hydroxidem litným (100 miligramů, 2,2 mmol) podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 896 miligramů, 1,90 mmol, 98%;
SH (DMSO-d6, 390 K) :
10,87 (1H, s), 8,80 (2H, s), 8,45 (1H, d, J 8,4 Hz),
7,57 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz),
5,63 (2H, s), 4,41 (1H, s), 4,11 (1H, m),
3,17 (1H, dd, J 4,8, 13,9 Hz),
2,98 (1H, dd, J 9,3, 13,9 Hz), 2,46 - 2,42 (2H, m),
2,36 - 2,25 (2H, m);
m/z (ES+, 70 V) 417,9 (MH+).
Příklad 126 (2S)-ethyl-2-[(2-brom-3-oxo-spiro[3,4]okta-1,6-dien-l-yl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát.
·· · ·· ·· ·· ···· • · ·· · 9 9 9 · 9 9
233 •9 9999 999 9 9 · 9
Podle tohoto postupu byla sloučenina získaná postupem podle příkladu 124 (206 miligramů, 0,41 mmol) podrobena bromaci za použití N-bromsukcinimidu (75 miligramů, 0,57 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 36 a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 116 miligramů, 0,20 mmol, 50%;
SH (DMSO-d6, 390 K) :
10,36 (1H, s), 8,67 (2H, s), 8,45 (1H, d, J 9,0 Hz),
7,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J 8,5 Hz),
5,67 - 5,63 (2H, m), 4,50 (1H, s br),
4,23 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,28 (1H, dd, J 6,3, 14,1 Hz),
3,15 (1H, dd, J 9,0, 14,1 Hz), 2,52 - 2,42 (4H, m),
1,28 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70 V) 579,0 (MH+).
Příklad 127
Kyselina (2S)-2-[(2-brom-3-oxo-spiro[3,4]okta-1,6-dien-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 126 (190 miligramů, 0,33 mmol), která byla hydrolyzována hydroxidem litným (60 miligramů, 1,3 mmol) podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 162 miligramů, 0,29 mmol, 88%;
SH (DMSO-d6, 390 K) :
10,89 (1H, s), 9,09 - 9,04 (1H, m), 8,81 (2H, s),
7,62 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J 8,5 Hz),
5,69 - 5,60 (2H, m), 4,72 (1H, m),
3,03 (1H, dd, J 9,0, 14,1 Hz),
- 234
9« 9 99 9
9··· «999 99 9
9 9999 99 9
9 9 99 999999 9 9 • 9 9 99 9 999«
999 99 99 99 99
2.98 (1H, dd, J 6,7, 14,1 Hz), 2,62 - 2,20 (4H, m);
m/z (ES+, 70 V) 551,8 (MH+).
Příklad 128 (2S)-ethyl-2-[(4,4-dimethyl-3-oxo-2-pentafluorfenyl-sulfanylcyklobut-l-enyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlor-isonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát.
Podle tohoto příkladu byla použita jako výchozí látka sloučenina připravená postupem podle příkladu 5 (500 miligramů, 1,06 mmol) a pentafluorfenylsulfenylchlorid (273 miligramů, 1,17 mmol), přičemž se postupovalo stejnou metodou jako v příkladu 93 a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek : 459 miligramů, 0,68 mmol, 64%;
δΗ (CDC13, 300 K) :
8,41 (2H, s), 7,41 (2H, d, J 8,4 Hz),
6.99 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,98 (1H, d, J 8,8 Hz),
5,18 - 5,12 (1H, m), 4,12 (2H, q, J 7,1 Hz),
3,17 (1H, dd, J 5,6, 14,1 Hz),
3,10 (1H, dd, J 5,7, 14,1 Hz), 1,18 (3H, t, J 7,1 Hz),
1,03 (3H, s), 1,01 (3H, s); m/z (ES+, 70 V) 673,9 (MH+).
Příklad 129
Kyselina (2S)-2-[(4,4-dimethyl-3-oxo-2-pentafluorfenylsulfanyl-cyklobut-l-enyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl) amino] fenyl} propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 128 (440 miligramů, 0,65 mmol), která byla hydrolyzována hydroxidem litným (60 miligramů, 1,4 mmol) podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2,
ΦΦ * φφ ·Φ ·φ φφφφ φ · ·φ φφφφ · φ ·
235 • · φ φφ φφφφφφ φ φ φφφ φφ φφφφφ φφ φφφ φφ φφ φφ φφ přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 372 miligramů, 0,57 mmol, 88%;
SH (DMSO-d6, 390 K) :
13,75 (1H, br s), 10,62 (1H, s), 9,16 (1H, d, J 9,5 Hz),
8,54 (2H, s), 7,30 (2H, d, J 8,5 Hz),
6,97 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,83 - 4,77 (1H, m),
3,0 (1H, dd, J 4,1, 14,0 Hz),
2,71 (1H, dd, J 10,0, 14,0 Hz), 0,83 (3H, s), 0,75 (3H, s); m/z (ES+, 70 V) 645,9 (MH+).
Příklad 130 (2S)-ethyl-2-(4,4-dimethyl-3-oxo-2-pyrazin-2-yl-cyklobut-1-enylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující vinyljodid (500 miligramů, 0,81 mmol), chlorid paladnatý (14 miligramů), trifenylarsin (101 miligram),
2-tributylstannyl-l,4-pyridazin (307 miligramů), a jodid mědhý (15 miligramů) v DMF, přičemž tento roztok byl zahříván při teplotě 95 °C po dobu 3 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zředěna nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů) a EtOAc (100 mililitrů). Organická fáze byla potom oddělena, usušena (síranem hořečnatým MgSO4), zfiltrována a zkoncentrována za použití vakua. Chromatografickým zpracováním (náplň: SíO2; eluční činidlo 50% EtOAc/hexany) takto získaného zbytku byla získána požadovaná sloučenina.
Výtěžek : 127 miligramů, 0,23 mmol, 28%;
SH (CDC13, 300 K) :
9,51 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,26 (1H, m),
8,11 (1H, d, J 2,7 Hz), 7,97 (1H, d, J 10,9 Hz),
99 99 9949
9 4 4 4 4 4
236
9
444444 9 4
4 4 4 4 4 4
V4 49 49 49
7,54 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,24 - 4,15 (3H, m),
3,18 (1H, dd, J 5,2, 13,9 Hz),
3,11 (1H, dd, J 4,6, 13,9 Hz), 1,23 (3H, t, J
1,22 (3H, s), 0,98 (3H, s);
m/z (ES+, 70 V) 554,1 (MH+).
P ř í k 1 a d 131
(2S)-2-[(4,4-dimethyl-3-oxo-2-pyrazin-2-yl-cyklobut-l-enyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 130 (50 miligramů, 0,09 mmol), která byla hydrolyzována hydroxidem litným (10 miligramů, 0,23 mmol) podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 33 miligramů, 0,064 mmol, 71%;
SH (DMSO-d6, 390 K, 1 atropisomer) :
10,49 (1H, s), 8,90 (1H, br m), 8,69 (2H, s),
8,42 (1H, br m), 8,21 (1H, br m), 7,43 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,21 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,95 (1H, br s), 4,20 (1H, m), 3,27 - 3,22 (1H, m), 3,06 (1H, m), 1,28 (3H, s),
1,19 (3H, s);
m/z (ES+, 70 V) 526,0 (MH+),
Příklad 132 (25)-ethyl-2-[(4-methyl-3-oxo-4-fenyl-cyklobut-l-enyl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanoát.
Podle tohoto příkladu byla požadovaná sloučenina připravena z Meziproduktu 49 (400 miligramů, 1,04 mmol)
237 ©· « · · • t · * · » • · ··
a volné báze Meziproduktu 27 (400 miligramů, 1,04 mmol), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v případě přípravy sloučeniny podle příkladu 11, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku a tento produkt byl ve formě směsi diastereomerů v poměru přibližně 1:1.
Výtěžek: 329 miligramů, 0,61 mmol, 59%;
δΗ (CDC13, 300 K) :
10,95 (1H, s), 10,88 (1H, s), 8,89 (1H, d, J 8,6 Hz),
8,81 (2H, s), 8,80 (2H, s), 8,74 (1H, d, J 8,8 Hz),
7,63 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J 8,5 Hz),
7,34 - 7,10 (5H, m), 6,89 (2H, d, J 8,5 Hz),
6,85 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,71 a 4,66 (1H, s),
4,48 - 4,42 a 4,38 - 4,33 (1H, m), 4,21 (2H, t, J 7,1 Hz),
3,31 - 3,01 (2H, m), 1,52 a 1,42 (3H, s),
1,25 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70 V) 537,9 (MH+).
Příklad 133 (2S)-ethyl-2-[(4-methyl-3-oxo-4-fenyl-cyklobut-l-enyl)-amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyljpropanoát.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 132 (100 miligramů, 0,18 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 79 miligramů, 0,15 mmol, 86%;
δΗ (DMSO-d6, 360 K) :
10,95 a 10,88 (1H, s), 8,82 a 8,81 (2H, s),
8,65 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,63 a 7,59 (2H, d, 1 8,5 Hz),
7,23 - 7,10 (5H, m), 6,88 a 6,85 (2H, d, J 8,5 Hz), • · · ·
- 238 • ··· · · · · • · · · · · · • · · ·· ····
4,70 a 4,63 (1H, s), 4,36 - 4,25 a 4,25 - 4,22 (1H, m), 3,31 - 3,00 (2H, m), 1,41 a 1,25 (3H, s); m/z (ES+, 70 V) 509,9 (MH+).
Příklad 134 (2S)-ethyl-2-[(7-acetyl-2-brom-3-oxo-7-azaspiro[3,5]non-1-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]-fenyljpropanoát.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 51 (100 miligramů, 0,18 mmol) v THF (10 mililitrů) o teplotě místnosti, který byl zpracován N-bromsukcinimidem (32 miligramů, 0,19 mmol). Po 30 minutách byla takto získaná reakční směs zředěna EtOAc (50 mililitrů) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 mililitrů), přičemž a organická fáze byla oddělena a usušena (síranem hořečnatým MgSO^), načež byla zkoncentrována ve vakuu.
Chromatografickým zpracováním (náplň oxid křemičitý; eluční činidlo EtOAc) byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 79 miligramů, 0,12 mmol, 67%;
δΗ (CDC13, 300 K) :
9,54 (1H, s), 8,65 (1H, d, J 9,4 Hz), 8,19 (2H, s),
7.49 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,07 (2H, d, J 8,4 Hz),
4,91 - 4,81 (1H, m), 4,11 (2H, q, J 7,1 Hz),
3.49 - 3,44 (1H, m), 3,25 - 2,66 (5H, m), 1,89 (3H, s),
1,86 - 1,25 (4H, m), 1,18 (3H, t, J 7,1 Hz);
+>
m/z (ES+, 70 V) 639,0 (MH+).
Příklad 135
Kyselina (2S)-2-[(7-acetyl-2-brom-3-oxo-7-aza-spiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]• ft
239 • · · · • ftft ftft · • ftft fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 134 (50 miligramů, 0,078 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 21 miligramů, 0,034 mmol, %;
SH (DMSO-d6, 390 K) :
10,38 (1H, s), 8,96 (2H, s), 7,57 (2H, s br),
7,28 (2H, d, J 7,9 Hz), 4,78 (1H, m), 3,99 - 3,96 (2H, m), 3,30 - 3,06 (4H, m), 2,00 (3H, s), 1,94 - 1,84 (2H, m),
1,48 - 1,21 (2H, m);
m/z (ES+, 70 V) 610,9 (MH+).
Příklad 136
Ethylester kyseliny (2S)-2-(2-benzyl-4,4-dimethyl-3-oxo-cyklobut-l-enylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahuj ící volnou kyselinu Meziproduktu 27 (0,82 gramu, 2,1 mmol) a Meziprodukt 72 (0,48 gramu, 2,3 mmol, 1,1 ekvivalentu) v nítromethanu (8 mililitrů), přičemž tento roztok byl zpracován kyselinou octovou (1 kapka). Výsledná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 2 hodin a potom byla rozdělena mezi EtOAc (50 mililitrů) a vodu (25 mililitrů), načež byl podíl organických látek oddělen, promyt vodou (25 mililitrů), uhličitanem sodným Na2C03 (25 mililitrů, nasycený roztok) a solankou (25 mililitrů) a získaný produkt byl usušen (síranem sodným ^28()4) , zfiltrován a zkoncentrován za použití vakua a tímto způsobem byl získán surový produkt ve formě pěny. Tento produkt byl
240
potom přečištěn chromatografickou metodou (náplň Si02; gradientová eluce; eluční činidlo hexan:EtOAc v poměru 1:1 až EtOAc) a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,71 gramu, 59%;
SH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) :
10,87 (1H, s), 8,81 (2H, s), 8,38 (1H, d, J 9,3 Hz),
7,53 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,33 (2H, m), 7,15 (2H, m),
7,09 (2H, d,J 8,5 Hz), 7,03 (2H, d, J 7,2 Hz), 4,15 (1H, m), 4,04 (2H, dq, J 1,6, 7,1 Hz), 3,19 (2H, m),
3,04 (1H, dd, J 13,8, 5,0 Hz), 2,89 (1H, dd, J 9,5, 4,8 Hz),
1,02 - 1,26 (8H, m);
m/z (ESI, 70 V) 566 (MH+).
Příklad 137
Kyselina 2-(2-benzyl-4,4-dimethyl-3-oxo-cyklobut-l-enylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 136 (210 miligramů, 0,4 mmol) v THF (2 mililitry), do kterého byl přidán roztok hydrátu hydroxidu litného (25 miligramů, 0,6 mmol, 1,5 ekvivalentu) ve vodě (1 mililitr). Takto získaný roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Získaná reakční směs byla zkoncentrována. ve vakuu a získaný zbytek byl opětně rozpuštěn ve vodě (15 mililitrů) a promyt diethyleterem (10 mililitrů). Vodná fáze byla zkoncentrována na objem přibližně 5 mililitrů a upravena na pH 4 za pomoci kyseliny chlorovodíkové (2 M vodný roztok). Výsledná pevná látka byla zfiltrována, promyta na sintru vodou a diethyleterem a potom usušena ve vakuu, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné
241
látky.
Výtěžek : 170 miligramů, 85%; SH (400 MHz, DMSO-d6, 380 K) :
10,42 (1H, br), 8,70 (2H, s), 7,64 (1H, d, J 9, 4 Hz) ,
7,52 (2H, d, J 6,6 Hz), 7,25 (2H, m), 7, 13 - 7, 18 (5H,
4,13 (1H, m), 3,26 (2H, d, J 2,9 Hz),
3,13 (1H, dd, J 14,0, 4,9 Hz) >
2,97 (1H, dd, J 14,0, 9,0 Hz) , 1,12 (3H, s) >
1,09 (3H, d, J 15,7 Hz);
m/z (ESI, 70 V) 538 (MH+).
Τ» V > P r x k 1 a d 138
Isopropylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
Podle tohoto postupu byl do roztoku obsahuj ícímu sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 32 (0,5 gramu, 0,9 mmol) v DMF (5 mililitrů) přidán EDC (185 mililitrů, 1,1 ekvivalentu), HOBT (135 miligramů, 1 ekvivalent) a isopropanol (0,5 mililitru). Takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 48 hodin, načež byla rozdělena mezi EtOAc (100 mililitrů) a vodu (50 mililitrů). Vodná vrstva byla oddělena a organický podíl byl promyt vodou (pět podílů po 30 mililitrech) a solankou (30 mililitrů), načež byl tento podíl usušen (síranem sodným Na2S04), zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, čímž byla získána surová pevná látka. Tento surový produkt byl potom triturován za použití diethyleteru a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 0,35 gramu, 65%;
SH NMR (300 MHz, DMSO-d6) :
242 . ·· ·· ·· ···· ·· ···· ·· · • * · ······ · · • · · · . · · · ··· ·· ·· ·· ··
10,69 (1H, br), 8,68 (1H, d, J 9,1 Hz), 8,60 (2H, s),
7,39 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,08 (2H, d, J 8,5 Hz) ,
4,78 (1H, sep, J 6,3 Hz), 4,53 (1H, m) ,
3,01 (1H, dd, J 4,9, 13,8 Hz),
2,83 (1H, dd, J 9,5, 13,9 Hz), 1,36 - 1,60 (9H,
1,19 (1H, d, J 12,7 Hz), 0,98 - 1,05 (6H, dd) ;
m/z (ESI, 70 V) 608 (MH+).
P ř : í k 1 a d 139
l-methyl-piperidin-4-yl-ester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl) amino] fenyljpropanové .
Příprava této sloučeniny byla prováděna stejným způsobem jako je postup přípravy sloučeniny podle příkladu 138, přičemž v tomto případě byla jako výchozí látka použita sloučenina připravená postupem podle příkladu 32 (0,5 gramu, 0,89 mmol), dále EDC (185 miligramů, 1,1 ekvivalentu), HOBT (135 miligramů, 1,1 ekvivalentu), 4-hydroxy-l-methylpiperidin (0,5 mililitru) a DMF (2 mililitry), a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,21 gramu, 36%; δΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) :
11,01 (1H, br), 9,01 (1H, d, J 9,4Hz), 8,92 (2H, 7,71 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,40 (2H, d. J 8,5 Hz), 4,90 (1H, br), 3,33 (1H, dd, J 13,8, 4,8 Hz),
3,16 (1H, 2,24 (3H, 1,50 (2H, m/z (ESI, dd, J 13,8, 9,6 Hz), 2,55 (2H, br), 2,40 (2H, d, J 8,0 Hz), 1,64 - 1,95 (12H, m), d, J 12,1 Hz), 1,23 (2H, br);
br) ,
V) 664 (MH+).
243 ·· · ·· ·· ·· ···· • · · · · · « · ·· · • · · ······· ·· ···· ·»· ··· · ··· ·· · ···· ·· «·· ·· ·· ·· ··
Příklad 140
Cyklopentylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanové.
Příprava této sloučeniny byla prováděna stejným způsobem jako je postup přípravy sloučeniny podle příkladu 138, přičemž v tomto případě byla jako výchozí látka použita sloučenina připravená postupem podle přikladu 32 (0,5 gramu, 0,89 mmol), dále EDC (600 miligramů, 3 ekvivalenty), HOBT (400 miligramů, 3 ekvivalenty), cyklopentanol (0,5 mililitru) a DMF (5 mililitrů), a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
SH NMR (400 MHz, DMSO-d6) :
10,88 (1H, s), 8,85 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,78 (2H, s),
7,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J 8,5 Hz),
5,15 (1H, m), 4,71 (1H, m), 3,18 (1H, d, J 5,2, 13,9 Hz), 3,02 (1H, d, J 9,5, 13,9 Hz), 1,17 - 1,84 (18H, m),
1,14 (1H, m);
m/z (ESI, 70 V) 634 (MH+).
Příklad 141
Tetrahydro-furan-3-ylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl) aaino]fenyl}propanové.
Příprava této sloučeniny byla prováděna stejným způsobem jako je postup přípravy sloučeniny podle příkladu 138, přičemž v tomto případě byla jako výchozí látka použita kyselina připravená postupem podle příkladu 32 (0,5 gramu, 0,89 mmol), dále EDC (600 miligramů, 3 ekvivalenty), HOBT (400 miligramů, 3 ekvivalenty), (S)-3-hydroxytetrahydro-furan (0,5 mililitru) a dimethylformamid (5 mililitrů), ♦ A A A • A * A
A A A ·
A · AAA
244
AA • A • » • ·
Α·
AA AAAA » · A
A A ·
AAA A
A · A A
AA AA a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
ÓH NMR (300 MHz, DMSO-d6) :
8.87 (1H, d, J 8,9 Hz), 8,79 (2H, s),
7,58 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,30 (1H, m), 4,77 (1H, m), 3,72 - 3,83 (3H, m), 3,65 (1H, d, J 10,4 Hz), 3,20 (1H, dd, J 14,0, 5,1 3,04 (1H, dd, J 14,0, 9,7 Hz), 2,11 - 2,27 (1H, m)
1.87 - 1,99 (1H, m), 1,37 - 1,78 (9H, m),
1,07 - 1,17 (1H, m);
m/z (ESI, 70 V) 636 (MH+).
Příklad 142
Hz) , l-methyl-pyrrolidin-3-ylester kyseliny 2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-propanové.
Příprava této sloučeniny byla prováděna stejným způsobem jako je postup přípravy sloučeniny podle příkladu 138, přičemž v tomto případě byla jako výchozí látka použita sloučenina připravená postupem podle příkladu 32 (0,5 gramu, 0,89 mmol), dále EDC (600 miligramů, 3 ekvivalenty), HOBT (400 miligramů, 3 ekvivalenty), l-methyl-3-pyrrolidinol (0,6 mililitru) a DMF (5 mililitrů), a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
ÓH NMR (400 MHz, DMSO-d6) :
10,88 (1H, s), 8,87 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,78 (2H, s),
7,58 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,26 (2H, d, J 8,5 Hz),
5,13 (1H, m), 4,74 (1H, m), 3,16 (1H, m), 3,04 (1H, m),
2,43 - 2,73 (2H, m), 2,07 - 2,26 (2H, m),
1,55 - 1,75 (11H, m), 1,11 (1H, m);
m/z (ESI, 70 V) 649 (MH+).
· • · · · ·
245 • 99999
Příklad 143
Fenylester kyseliny 2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorpyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propanové.
Příprava této sloučeniny byla prováděna stejným způsobem jako je postup přípravy sloučeniny podle příkladu 138, přičemž v tomto případě byla jako výchozí látka použita sloučenina připravená postupem podle příkladu 32 (0,5 gramu, 0,89 mmol), dále EDC (500 miligramů, 2,6 ekvivalentu), HOBT (350 miligramů, 2,6 ekvivalentu), fenol (0,5 gramu) a DMF (5 mililitrů), a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,17 gramu, 29%;
SH NMR (400 MHz, DMSO-d6) :
11,10 (1H, br), 9,24 (1H, d, J 8,8 Hz, 8,98 (2H, s) ,
7,81 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,47 - 7,67 (5H, c),
7,31 (2H, dd, J 8,4, 0,9 Hz), 6,93 (1H, d, J 8,1 Hz) ,
5,20 (1H, br), 3,59 (1H, dd, J 9,3, 6,0 Hz),
3,40 (1H, dd, J 14,0, 9,3 Hz) ,1,60 - 1,97 (10H, m) ;
m/z (ESI, 70 V) 644 (MH+).
Pří k 1 a d 144
Pyridin-4-ylmethylester kyseliny 2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
Příprava této sloučeniny byla prováděna stejným způsobem jako je postup přípravy sloučeniny podle příkladu 138, přičemž v tomto případě byla jako výchozí látka použita sloučenina připravená postupem podle příkladu 32 (0,60 gramu, 1,1 mmol), dále EDC (222 miligramů, 1,1 ekvivalentu), HOBT (162 miligramů, 1,1 ekvivalentu), 4-pyridinmethanol
246 (0,36 gramu, 3,2 mmol) a DMF (5 mililitrů), a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,48 gramu, 66%;
δΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6, 380 K) :
10,43 (1H, br), 8,69 (2H, s), 8,57 (2H, d, J 6,0 Hz),
8,38 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,57 (2H, m), 7,30 (4H, m),
5,26 (2H, s), 4,95 (1H, br), 3,32 (1H, dd, J 14,2, 5,4 Hz),
3,17 (1H, dd, J 14,1, 9,1 Hz) , i, 46 - 1,71 (9H, m),
1,21 (1H, br m) ;
m/z (ESI, 70 V) 657 (MH+).
P ř i k 1 a d 145
Methylester kyseliny (2S)-2-[(3-oxaspiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-(2,6-dimethoxy[1,1’-bifenyl]-4-yl)propanové.
Příprava této sloučeniny byla prováděna stejným způsobem jako je postup přípravy sloučeniny podle příkladu 38, přičemž v tomto případě byla jako výchozí látka použit methylester kyseliny (2S)-2-amino-3-(2,6-dimethoxy[l,1 ’ -bifenyl]-4-yl)propanové (2,0 gramy, 6,3 mmol) a 7-oxaspiro[3,5]nonan-l,3-dion (1,1 gramu, 1,1 ekvivalentu) v DCM (30 mililitrů) a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.
Výtěžek : 2,4 gramu, 86%;
δΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) :
8,53 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,20 - 7,30 (3H, m),
7,08 (2H, d, J 8,1 Hz), 6,70 (2H, d, J 8,5 Hz),
4,44 (1H, s), 4,30 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,61 (6H, s),
3,22 (1H, dd, J 13,7, 5,0 Hz),
2,98 (1H, dd, J 13,8, 10,1 Hz), 1,74 - 1,99 (2H, m),
1,48 (1H, d, J 13,6 Hz), 1,31 (1H, d, J 13,0 Hz); m/z (ESI, 70 V) 439 (MH+).
• 9
247 • 9 9 · 9 • · · • · · 9 ·
Příklad 146
Methylester kyseliny (2S)-2-{[2-(isopropylsulfanyl)-3-oxo-7-oxaspiro[3,5]non-l-en-1-yl)]amino}-3-(2,6-dimethoxy[1,1’-bifenyl]-4-yl)propanové.
Tato titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina podle příkladu 70, přičemž v tomto případě byla jako výchozí sloučenina použit brom-derivát sloučeniny získané postupem podle příkladu 145 (0,5 gramu,
1,1 : mmol) , a požadovaná slouče ni na byla získána ve formě
bílé pěny •
Výtě žek : 0,42 gramu, 73%;
SH N MR (41 DO MHz, DMSO-d6) :
8,91 (1H, d, J 9,4 Hz), 7,29 - 7,21 (3H, m),
7,09 (2H, d, J 8,2 Hz), 6,70 ( 2H, d , J 8,4 Hz),
5,32 (1H, br), 3,74 - 3,80 (5H , m) , 3,54 - 3,64 (8H, m) ,
3,28 (1H, dd, J 4,2, 16,4 Hz),
2,97 (1H, dd, J 10,8, 13,6 Hz) i
2,76 (1H, sep, J 6,7 Hz), 1,99 (1H, dt, J 11,5, 4,8 Hz),
1,84 (1H, dt, J 4,8, 13,0 Hz), 1,48 (1H, d, J 12 1,1 Hz) ,
1,25 (1H, d, J 12,2 Hz), 1,05 (3H, d, J 6,7 Hz),
1,02 (3H, d, J 6,7 Hz);
m/z (ESI, 70 V) 526 (MH+).
P ř : £ fý- fl a d 147
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(4,4-dimethyl-3-cxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-(2,6-dimethoxy-[1,1’-bifenyl]-4-yl)propanové.
Tato titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina podle příkladu 41, přičemž v tomto případě byly jako výchozí sloučeniny použity ethylester kyseliny (2S)-2-amino-3-(2,6-dimethoxy[1,1’-bifenyl]-4-yl)• · · · · ·
248 propanové (1,5 gramu, 4,5 mmol), a 3-hydroxy-4,4-dimethyl-2-cyklobutenon (0,5 gramu, 4,5 mmol) v DCM (15 mililitrů), a požadovaná sloučenina byla získána ve formě bílé pěny.
Výtěžek : 1,8 gramu, 93%;
SH NMR (300 MHz, DMSO-d6) :
8,68 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,22 - 7,37 (3H, m),
7,18 (2H, d, J 8,3 Hz), 6,78 (2H, d, J 8,4 Hz),
4,46 (1H, s) , 4,32 (1H, m), 4,21 (2H, q, J 7,1 Hz),
3,69 (6H, s) , 3,24 (1H, dd, J 13,8, 5,9 Hz) ,
3,09 (1H, dd, J 13,8, 9,1 Hz), 1,24 (3H, t, J 7,1 Hz),
1,16 (3H, s) , 1,08 (3H, s);
m/z (ESI, 70 V) 424 (MH+).
Příklad 148
Ethylester kyseliny (2S)-2-{[2-(isopropylsulfanyl)-4,4-di methyl-3-oxo-l-cyklobutenyl]amino}-3-(2,6-dimethoxy-[1,1’ -bifenyl]-4-yl)-propanové.
Tato titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina podle příkladu 70, přičemž tato sloučenina byla získána ve formě bílé pěny.
Výtěžek : 0,52 gramu, 87%;
SH NMR (400 MHz, DMSO-d6, 380 K) :
8,99 (1H, d, J 9,5 Hz) , 7,21 - 7, 29 (3H, m),
7,10 (2H, d, J 8,1 Hz) , 6,70 (2H, d, J 8,4 Hz),
5,29 (1H, m) , 4,17 (2H, q, J 7,1 Hz) , 3,60 (6H, s)
3,23 (1H, dd, J 13,8, 5,0 Hz),
2,99 (1H, dd, J 13,8, 10,4 Hz), 2,79 (1H, sep., J 6,6 Hz)
0,99 - 1,25 (15H, m);
m/z (ESI, 70 V) 498 (MH+).
• ·
• ·
249
Příklad 149
Kyselina (2S)-2-{[2-(isopropylsulfanyl)-3-oxo-7-oxaspiro[3,5]non-1-en-yl)]amino}-3-(2,6-dimethoxy-[1,1’-bifenyl]-4-yl)-propanová.
Podle tohoto příkladu byla uvedená sloučenina získána z výchozí sloučeniny získané postupem podle příkladu 146 (0,25 gramu, 0,46 mmol), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v příkladu 2 a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek : 0,21 gramu, 89%;
SH NMR (400 MHz, DMSO-d6) :
8,80
7,08
5,25
2,93
1,99
1,23 (1H, d, 1 9,5 Hz), 7,21 - 7,28 (3H, m), (2H, d, J 8,1 Hz), 6,70 (2H, d, J 8,4 Hz), (1H, m), 3,76 (2H, m), 3,59 (8H, m), 3,30 (1H), (1H, dd, J 10,9, 13,6 Hz), 2,76 (1H, sep, J 6,8 Hz), (1H, m), 1,86 (1H, m), 1,46 (1H, d, J 13,1 Hz), (1H, d, J 12,7 Hz), 1,06 (3H, d, J 7,8 Hz),
1,03 (3H, d, J 7,8 Hz);
m/z (ESI, 70 V) 512 (MH+).
Příklad 150
Kyselina (2S)-2-{[2-(isopropylsulfanyl)-4,4-dimethyl-3-oxo-l-cyklobutenyl]amino}-3-(2,6-dimethoxy-[1,1’-bifenyl]-4-y1)-propanová.
Podle tohoto příkladu byla uvedená sloučenina získána z výchozí sloučeniny získané postupem podle příkladu 148 (0,31 gramu, 0,64 mmol), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v příkladu 2 a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek : 0,13 gramu, 44%;
SH NMR (400 MHz, DMSO-d6) :
250 • ·
8,85 (1H, br d) , 7,21 - 7,29 (3H,
7,08 (2H, d, J 8,0 Hz), 6,70 (2H,
5,15 (1H, br) , 3,61 (6H, s), 3,91
2,77 (1H, sep) , 0,98 - 1,14 (6H, :
m/z (ESI, 70 V) 470 (MH+).
P ř í k 1 a d 151
m) , d, J 8,4 Hz), (1H, dd, J 13,7, 8,6 Hz),
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(2-cyklohexyl-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)-amino]fenyl}-propanové.
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahuj ící volný amin Meziproduktu 27 (611 miligramů, 2,61 mmol) a nitromethan (10 mililitrů), která byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku a získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou (náplň: Si02; eluční činidlo hexan/EtOAc v poměru 3:2) a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 310 miligramů, 20%;
5H NMR (CDC13) :
8,51 (2H, s) , 7,80 (1H, br s) 1, 7,52 (2H, d, J 8,5 Hz),
7,07 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,15 (1H, d, J 7,6 Hz),
4,32 (1H, m) , 4,20 (2H, q, J 7,1 Hz) »
3,07 (2H, d, J 5,6 Hz) , 1,75 - 1,40 (20H, m),
1,19 (3H, t, J 7,1 Hz) .
Při : k i a d 152
Kyselina (2S)-2-[(2-cyklohexyl-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanová.
- 251 • » · · • · * · a • · · · · • · · ··· · · • · · · ·♦ 99 • ·· ·
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 151, která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 78%;
δΗ NMR (DMSO-d6) :
10,84 (1H, br s), 8,78 (2H, s), 7,60 (1H, s),
7,56 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J 7,9 Hz),
4,06 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J 3,9, 13,6 Hz),
2,92 (1H, dd, J 9,8, 13,4 Hz), 1,80 - 1,00 (21H, m); m/z (ESI, 70 V) 570,1 (MH+).
Příklad 153
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2,4,4-trimethyl-3-oxo-cyklobut-l-enylamino) propanové.
Podle tohoto příkladu byla tato sloučenina získána stejným postupem jako je postup podle příkladu 151, přičemž jako výchozí látky bylo použito Meziproduktu 59 a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 70%;
δΗ NMR (CDC13) :
8,78 (1H, br s), 8,44 (2H, s), 7,52 (2H, d, J 8,4 Hz),
7,04 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,55 (1H, d, J 9,0 Hz),
4,39 (1H, m), 4,20 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,07 (2H, m),
1,41 (3H, s), 1,26 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,05 (6H, s);
m/z (ESI, 70 V) 490,0 (MH+).
Příklad 154
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2,4,4-trimethyl-3-oxo-cyklobut-l-enylamino)propanová.
• 9
- 252 - *
9 9 9
9 9 9
9 999
9 9
99
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 153, která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 69%;
δΗ NMR (DMSO-d6) :
7,86 (2H, s), 6,82 (2H, d, J 8,5 Hz),
6,54 (2H, d, J 8,5 Hz), 3,69 (1H, m), 2,57 (ÍH, m),
2,25 (ÍH, m), 0,68 (3H, s) , 0,38 (3H, s), 0,29 (s, 3H)
m/z (ES+, 70 V) 462,0 (MH+).
P ř í k 1 a d 155
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}- 2-(2-ethyl-4,4-dimethyl-3-oxo-cyklobut-1-enylamino)propanové.
Podle tohoto příkladu byla tato sloučenina získána stejným postupem jako je postup podle příkladu 151, přičemž jako výchozí látky bylo použito Meziproduktu 60 a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 70%;
δΗ NMR (DMSO-d6) :
8,78 (2H, s), 8,13 (1H, d, J 9,0 Hz) ,
7,59 (2H, d, J 8,4 Hz) , 7,30 (2H, d, J 8,3 Hz),
4,25 rj «_ -K. .·. «. , m), 4,17 (2H, q, 7 7,0 Hz), 3,12 (1H, m) ,
3,00 (1H, m), 1,83 (2H, m) , 1 ,20 (4H, ml, 1,06 (3H,
0,98 (3H, s), 0,84 (3H, t, J 7,5 Hz) ;
m/z (ESI, 70 V) 504,0 (MH+).
Příklad 156
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-ethyl-4,4-dimethyl-3-oxo-cyklobut-l-enylamino)propanová.
- 253 ·* ·· ·· • · 9 · · « • · · · · · • · · ····· « • · 9 9 9 • · 9 9 9 9
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 155, která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 78%;
SH NMR (DMSO-d6) :
7,83 (2H, s), 6,81 (2H, d, J 8,5 Hz),
6,51 (2H, d, J 8,4 Hz) , 3,52 (1H, m) , 2,51 (1H, m),
2,21 (1H, m), 1,10 (2H, q, J 7,3 Hz) , 0,36 (3H, s),
0,26 (3H, s), 0,10 (3H, t, J 7,5 Hz) ;
m/z (ESI, 70 V) 476,0 (MH+).
Příklad 157
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(4,4-dimethyl-3-oxo-2-propyl-cyklobut-l-enylamino)propanové.
Podle tohoto příkladu byla tato sloučenina získána stejným postupem jako je postup podle příkladu 151, přičemž jako výchozí látky bylo použito Meziproduktu 61 a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 75%;
SH NMR (DMSO-d6) :
8,80 t s), 8,11. (1H, d, J 9,3 Hz) ,
7,59 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,30 (2H , d, J 8,3 Hz),
4,26 (1H, m), 4,15 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,12 (1H, m) ,
3,00 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,23 (2H, m), 1,07 (3H, s),
0,99 (3H, s), 0,73 (3H, t, J 7,3 Hz) ;
m/z (ES+, 70 V) 518,0 (MH+).
P ř í k 1 a d 158
Kyše: lina (2S)-3-{4- -[(3,5-dichlorisonikotinoyl)a mino]fenyl}-
254
-2-(4,4-dimethyl-3-oxo-2-propyl-cyklobut-l-enylamino)propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 157, která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 93%;
SH NMR (DMSO-d6) :
8,78 (2H, s) , 8,05 (1H, d, J 9,2 Hz),
7,58 (2H, d, J 8,3 Hz) , 7,30 (2H, d, J 8,3 Hz),
4,15 (1H, m) , 3,13 (1H, m) , >,95 (1H, m), 1,75 (2H,
1,23 (2H, q, J 7,3 Hz) , 1,06 (3H, s), 0,98 (3H, s) ,
0,72 (3H, t, J 7,3 Hz) ;
m/z (ES+, 70 V) 490,0 (MH+).
P ř : i k 1 a i d 159
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-methyl-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)propanové.
Podle tohoto příkladu byl, stejným postupem jako je postup jako výchozí látky bylo použito způsobem byla připravena poš;
. tato sloučenina získána podle příkladu 151, přičemž Meziproduktu 64 a tímto
Výtěžek : 68%;
SH NMR (DMSO-d6) :
8,79 (2H, s), 7,93 (2H, d, J
7,58 (2H, d, J 8,4 Hz), 7, 29
4,33 (1H, m), 4,16 (2H, q, J
2,99 (1H, m), 1,60 (10H, m ),
1,18 (3H, t, J 7,1 Hz) ;
m/z (ES+, 70 V) 530,1 (MH+ )·
8,9 Hz), (2H, d, J 8,4 Hz),
7,1 Hz), 3,10 (1H, m), 1,37 (3H, s),
• · φφφφ
- 255 φ φ φ φ • * · φ φ φ φ φ φ φ φφφ • φ φ φφ φφ
Příklad 160
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}- 2-(2-methyl-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ylamino)propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 159, která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 86%;
δΗ NMR (DMSO-d6) :
8,82 (2H, s) ,7,81 (1H, d, J 9,1 Hz),
7,57 (2H, d, J 8,4 Hz), 7, 30 (2H, d, J 8,4 Hz),
4,28 (1H, m) , 3,13 (1H, m) , 2,96 (1H, m),
1,70 - i, 49 (8H, m) l, 1,38 (3H, s) , 1,14 (2H, m)
m/z (ES+, 70 V) 501,9 (MH+).
Příklad 161
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-propyl-spiro[3,5]non-1-en-1-ylamino) propanové.
Podle tohoto příkladu byla tato sloučenina získána stejným postupem jako je postup podle příkladu 151, přičemž jako výchozí látky bylo použito Meziproduktu. 65 a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 76%;
δΗ NMR (CDC13) :
8,58 (2H, s) , 8 ,,44 (1H, s) , 7,65 (2H, d, J 8,5 Hz)
7,16 (2H, d, J 8,4 Hz), 5,38 (1H, m) , 4,46 (1H, m)
4,30 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,17 (2H, m) , 1,85 - i, 42
1,38 (3H, t, J 7,1 Hz) , 0,90 (3H, t, J 7,3 Hz) ;
m/z (ES+, 70 V) 558,1 (MH+).
- 256
····
Příklad 162
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-propyl-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 161, která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 84%;
SH NMR (DMSO-d6, 380 K) :
10,42 (1H, br s), 8,69 (2H, s), 7,57 (2H, d, J 7,3 Hz),
7,28 (d, 2H, J 8,3 Hz), 7,12 (1H, d, J 9,1 Hz),
4,21 (1H, m), 3,20 (1H, dd, J 4,9, 14,0 Hz),
3,06 (1H, dd, J 8,8, 14,0 Hz), 1,87 (2H, m),
1,72 - 1,45 (10H, m), 1,36 (2H, m), 1,23 (1H, m),
0,82 (3H, t, J 7,4 Hz);
m/z (ES+, 70 V) 530,1 (MH+).
Příklad 163
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-methyl-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)propanové.
Podle tohoto příkladu byla tato sloučenina získána stejným postupem jako je postup podle příkladu 151, přičemž jako výchozí látky bylo použito Meziproduktu 68 a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 71%;
SH NMR (DMSO-d6) :
8,80 (2H, s) , 8,11 (1H, d, J 9,1 Hz),
7,59 (2H, d, J 8,4 Hz) , 7,30 (2H, d, J 8,4 Hz) ,
4,38 (1H, m) , 4,17 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,75 (2H, m)
257
9 9
9
9
9
3,60 (2H, m), 3,15 (1H, dd, J 5,1, 13,7 Hz),
2,99 (1H, dd, J 9,2, 13,6 Hz), 1,90 (2H, m), 1,39 (3H, s),
1,19 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70 V) 532,0 (MH+).
Příklad 164
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-methyl-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)propanová.
Podle tohoto přikladu byla použita sloučenina podle příkladu 163, která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 89%;
δΗ NMR (DMSO-d6) :
8,81 (2H, s), 8,05 (1H, d, J 9,2 Hz),
7,60 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J 8,4 Hz),
4,25 (1H, m), 3,75 (2H, m), 3,58 (2H, m),
3,13 (1H, dd, J 4,6, 13,8 Hz),
2,98 (1H, dd, J 9,5, 13,8 Hz), 1,94 (2H, m), 1,40 (3H, s), 1,29 (2H, m);
m/z (ES+, 70 V) 504,0 (MH+).
Pří k 1 a d 165
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-2-propyl-7-oxa-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)propanové.
Podle tohoto příkladu byla tato sloučenina získána stejným postupem jako je postup podle příkladu 151, přičemž jako výchozí látky bylo použito Meziproduktu 69 a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
*4 4444
- 258 • · 9 9
4 4 4
9 4944 •4 4
44
4 «
49
Výtěžek : 59%; δΗ NMR (DMSO-d6) :
8,78 (2H, s), 8,08 (1H, d, J 8,8 Hz)
7,55 (2H, d, J 8,4 Hz) , 7,29 (2H, d, J 8,5 Hz) ,
4,23 (1H, m), 4,16 (2H, q, J 7,1 Hz) , 3,76 (2H, m),
3,58 (2H, m), 3,15 (1H, dd, J 4,8, 1 3,6 Hz) 9
2,98 (1H, dd, J 9, 7, 13 ,6 Hz), 1,80 (2H, m) , 1,18 (6H,
0,73 (3H, t, J 7,4 Hz);
m/z (ES+, 70 V) 56- 0,0 (MH+).
Příklad 166
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}- 2-(3-oxo-2-propyl-7-oxa-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)propanové.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 165, která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 2, přiěemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 82%;
δΗ NMR (DMSO-d6, 380 K) :
10,39 (1H, br s), 8,68 (2H, s), 7,57 (2H, m), 7,33 (3H, m),
4,23 (1H, m), 3,70 (4H, m), 3,21 (1H, dd, J 4,8, 14,0 Hz), 3,04 (1H, dd, J 9,0, 14,0 Hz), 2,10 (1H, s), 1,88 (4H, m), 1,87 (3H, t, J 7,0 Hz), 1,4C (4H, m) ;
m/z (ES+, 70 V) 532,1 (MH+).
Příklad 167
2-imidazol-l-ylethylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
Podle tohoto příkladu byla tato sloučenina získána
- 259
• fcfc fc fcfc ···· • · · • · · · • fc fcfc stejným postupem jako je postup podle příkladu 138, přičemž jako výchozí látky bylo použito N-2-hydroxyethylimidazolu [tato sloučenina byla připravena metodou podle Yoshino a kol., viz. Yoshino a kol. J. C. S. Perkin Trans. 1, 1977, 1266-72} a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 48%;
SH NMR (DMSO-d6) :
10,88 (1H, s) , 8,88 (1H, d, J 9,1 Hz) , 8,79 (2H, s)
7,66 (1H, s) , 7,58 (2H, d, J 8,5 Hz),
7,29 (2H, d, . I 8,5 Hz), 6,89 (1H, s), 4,84 (1H, m),
4,39 (2H, m) , 4,29 (2H, m), 3,16 (1H, dd, J 4,6, 13
2,96 (1H, dd, J 9,7 , 13,9 Hz), 1,75 - 1,45 (8H, m),
1,35 (1H, m) , 1,13 (1H, m);
m/z (ES+, 70 V) 662,1 (MH+).
Příklad 168
Kyselina 2-(2-brom-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino) -3-{4-[(3-methyl-[2,7]nafthyridin-l-yl)amino]fenyl}propanová.
Tato sloučenina byla připravena metodami zde popsanými.
Výtěžek : 77%;
SH NMR (DMSO-d6) :
8,77 (1H, s), 7,67 (1H, d, J 6,3 Hz),
6,96 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,78 (1H, d, J 5,8 Hz),
6,45 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,14 (1H, s), 4,19 (1H, ra),
3,05 - 2,85 (4H, m), 2,59 (1H, dd, J 4,4, 14,0 Hz),
2,25 (1H, dd, J 9,7, 13,9 Hz), 1,66 (3H, s), 1,28 (1H, m), 1,16 (1H, m), 0,83 (1H, d, J 13,5 Hz),
0,66 (1H, d, J 13,5 Hz);
m/z (ES+, 70 V) 537,9 (MH+).
• · 4 • 4 ·« ·· 4 444
260
Příklad 169
Ethylester kyseliny 3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-[1,3]dithian-2-yl-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ylamino)propanové.
Podle tohoto příkladu bylo použito roztoku obsahuj ícího sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 27 (1,5 gramu, 2,9 mmol) v DCM (100 mililitrů), do kterého byl přidán 1,3-dithieniumtetrafluorborát (3 gramy, 14 mmol) [tato látka byla připravena metodou podle Patersona, viz. Paterson I; Price L. G. Tet. Lett. 1981, 22 (29), 2829]. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc a potom byla rozdělena mezi EtOAc (200 mililitrů) a uhličitan sodný (100 mililitrů, nasycený vodný roztok), přičemž organický podíl byl oddělen, promyt vodou (třikrát po 50 mililitrech) a solankou (50 mililitrů) a usušen (síranem sodným Na2SO4), tento podíl byl zfiltrována a zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán surový produkt, který byl přečištěn ve chromatografické koloně (náplň SiO2; eluční činidlo EtOAc : hexany v poměru 4 : 1) a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek : 0,6 gramu, 86%;
SH NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K) :
8,67 (2H, s), 8,15 (1H, d, J 9,5 Hz),
7,67 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,12 (2H, d, J 8,5 Hz),
5,06 (1H, m), 4,65 (1H, s), 1,10 (1H, m),
4,08 (2H, t, J 7,1 Hz), 3,17 - 2,72 (3H, m), 2,65
1,95 (1H, m) , 1,87 (1H, m), 1,78 - 1,46 (11H, m),
1,25 (1H, d, J 12,3 Hz);
m/z (ESI, 70 V) 634 (MH+).
AA AAAA
261
AAA · *
A ·
Příklad 170
Kyselina (2S)- 3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-(1,3]dithian-2-yl-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)propanová.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 169 (0,25 gramu, 0,4 mmol) v THF (2 mililitry), do kterého byl přidán roztok hydroxidu litného (25 miligramů, 0,6 mmol) ve vodě (1 mililitr). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc, načež byla zkoncentrována ve vakuu a získaný zbytek byl rozpuštěn v minimálním množství vody. Potom byl přidáván roztok kyseliny chlorovodíkové (2 M vodný roztok) tak dlouho, dokud hodnota pH nedosáhla 4 a takto vzniklá pevná látka byla zfiltrována, promyta eterem a ethylacetátem, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek : 0,15 gramu, 63%;
ÓH NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K) :
10,85 (1H, s), 8,78 (2H, s), 8,28 (1H, d, J 9,9 Hz), 7,55 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,31 (2H, d, J 8,5 Hz),
5,06 (1H, m), 4,75 (1H, s), 3,21 - 2,78 (3H, m),
2,67 (2H, m), 1,99 (1H, m), 1,75 (1H, m), 1,57 (8H, m),
1,22 (1H, d, J 11,9 Hz), 1,08 (1H, m);
m/z (ES+, 70 V) 606 (MH+).
Příklad 171
Ethylester kyseliny (2S)-3-(4-[(3,5-dichlor-l-oxy-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-(2-methansulfinyl-4,4-dimethyl-3-oxo-cyklobut-1-enylamino)propanové.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující • « · ··
262
• · · • · · • · · rs • · · · ·· ·· sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 5 (800 miligramů, 1,68 mmol) v THF (20 mililitrů), přičemž tento roztok byl zpracován při teplotě místnosti roztokem obsahujícím methansulfenylchlorid v DCM (1,9 mililitru,
1,0 M roztok). Po 30 minutách byla takto získaná reakční směs rozdělena mezi EtOAc (50 mililitrů) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 mililitrů). Organická fáze byla potom oddělena, usušena (síranem hořečnatým MgS04), zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán pevný produkt o čistotě přibližně 90%. Tato surová pevná látka byla opětně rozpuštěna v DCM (20 mililitrů) a zpracována m-CPBA (1,5 gramu, čistota 57 až 75%) a hydrogenuhličitanem sodným (500 miligramů) a potom byl tento podíl promícháván při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Takto připravená reakční směs byla potom zředěna EtOAc (100 mililitrů), promyta vodou (50 mililitrů), rozdělena, usušena (síranem hořečnatým MgSO4), zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou (náplň SÍO2; eluční činidlo EtOAc), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 730 miligramů, 1,31 mmol, 78%;
SH (CDC13, 330 K) :
8,44 a 8,41 (2H, s), 8,35 a 8,17 (1H, s) ,
7,57 a 7,47 (2H, d, J 8,4 Hz) ,
7,15 a 7,08 (2H, d, J 8,4 Hz) ,
7,04 a 7,01 (1H, d, J 8,9 Hz), 5,24 - 5,22
4,25 - 4,11 (3H, m), 3,31 -3,05 (2H, m) ,
2,97 a 2,93 (3H, s), 1,30 - 1,16 (9H, m) ;
m/z (ES ;+, 70 V) 553,9 a 556,0 (MH+).
Příklad 172
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlor-l-oxy-pyridin-4-karbonyl)lit
- 263 • · • » • 4 • 4 44
44 * 4 · e • 4 4 4 • · 4 «44 4 · · *♦ »» « <»· • 4 • 4 « 4 •4 4
4 amino]fenyl}-2-(2-methansulfinyl-4,4-dimethyl-3-oxo-cyklobut-1-enylamino)propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 171 (300 miligramů, 0,54 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku a tento produkt byl ve formě směsi diastereomerů v poměru 1:1.
Výtěžek: 239 miligramů, 0,45 mmol, 83%;
δΗ (DMSO-d6, 390 K) :
9,75 (1H, br s), 8,77 (2H, s), 7,56 (2H, d, J 8,5 7,25 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,99 (1H, m), 3,18 - 2,98 2,85 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,06 (3H, s); Hz) , (2H,
m/z (ES+, 70 V) 525,9 a 527,9 (MH+).
P ř í k 1 a d 173
Kyselina (2S)-2-[2-(methylsulfanyl)-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl]amino-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propanová.
Podle tohoto příkladu byl ethylester této výše uvedené titulní sloučeniny připraven ve dvou stupních, přičemž bylo použito volného aminu Meziproduktu 12 (1,40 gramu, 0,41 mmol), spiro[3,5]nonan-l,3-dionu (650 miligramů, 0,42 mmol) [tato látka byla připravena metodou podle Wassermana, viz. Wasserman, H.H. a kol., J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] a 1,0 M roztok methylsulfenylchloridu v DCM (0,5 mililitru, 0,5 mmol), a postupovalo se stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 108 (výtěžek : 1,53 gramu, 0,30 mmol, 71%). Takto získaný ester byl potom podroben hydrolýze, která byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 2 a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina
- 264 -: ·: :::
• · · · · 999
9 9 9 9 ·* 9 9 9 99 99 ve formě žlutého prášku.
Výtěžek : 1,15 gramu, 0,23 mmol, 57%; δΗ (DMSO-d6, 390 K) :
9, 80 (1H, s) , 8,61 (1H, d, J 5,6 Hz) >
8, 13 (1H, d, J 5,4 Hz), 7,67 (2H, d, J 8,3 Hz) ,
7, 60 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,18 (1H, d, J 8,3 Hz) ,
7, 05 (1H, d, J 5,5 Hz), 4,37 (1H, m) , 3,22 - 3,12
2, 14 (3H, s) , 1,85 - 1,10 (10H, m );
m/z (ES+, 70 V) 489,1 (MH+).
Příklad 174
Ethylester kyseliny (2S)-2-[2-(methylsulfanyl)-3-oxo-7-oxaspiro[3,5]non-l-en-1-yllamino-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propanové.
Podle tohoto příkladu byla výše uvedená titulní sloučenina připravena ve dvou stupních, přičemž bylo použito volného aminu Meziproduktu 12 (1,40 gramu, 0,41 mmol), 7-oxaspiro[3,5]nonan-l,3-dionu (650 miligramů, 0,42 mmol) [tato látka byla připravena metodou podle Wassermana, viz. Wasserman, H.H. a kol., J. Org. Chem., 38, 1451-1455 (1973)] a 1,0 M roztok methylsulfenylchloridu v DCM (0,5 mililitru, 0,5 mmol), a postupovalo se stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 108, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého prášku.
Výtěžek : 1,21 gramu, 0,23 mmol, 55%;
δΗ (DMSO-d6, 390 K) :
9,82 (1H, s) , 9,55 (1H, s), 8,93 (1H, d, J 9,2 Hz),
8,65 (1H, d, J 5,6 Hz), 8,15 (1H, d, J 5,7 Hz) ,
7,78 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,68 (1H, d, J 5,6 Hz) ,
7,23 (2H d, J 8,5 Hz), 7,13 (1H, d, J 5,7 Hz),
5,16 - 5,10 (1H, m), 4,20 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,77 (2H, m) ,
- 265:*-:
• · • · · · ♦ · · · • · · · • · · · · · · • » · ·· ··
J 4,5 Hz, 13,8 Hz), 1,96 (3H, s),
3,59 - 3,52 (2H, m), 3,21 (1H, dd,
2,98 (1H, dd, J 10,2 Hz, 13,8 Hz),
1,48 - 1,32 (4H, m), 1,23 (3H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES+, 70 V) 519,1 (MH+).
Příklad 175
Kyselina (2S)-2-[2-(methylsulfanyl)-3-oxo-7-oxaspiro[3,5]non-l-en-l-yl]amino-3-[4-([2,7]nafthyridin-1-ylamino)fenyl]propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 174 (650 miligramů, 0,12 mmol), která byla hydrolyzována hydroxidem litným (30 miligramů,0,7 mmol) podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého prášku.
Výtěžek: 501 miligr amů, 0,10 mmol , 85%;
δΗ (DMSO- d6, 390 K)
9,83 (1H, s) , 9,54 (1H, s) , 8,70 (1H, d, J 8,9 Hz) ,
8,65 (1H, d, J 5,6 Hz) , 8,14 (1H, d, J 5,7 Hz) , 1
7,75 (2H, d, J 8,5 Hz) , 7,68 (1H, d, J 5,6 Hz) , ►
7,21 (2H, d, J 8,5 Hz) , 7,11 (1H, d, J 5,7 Hz) , 1
4,92 (1H, m) , 3,76 - 3, 73 (21 H, m) , 3,62 - 3 >,54 (2H, m)
3,23 (1H, d, J 3,9 Hz, 13,6 1 Hz) ,
2,94 (1H, dd , J 9,9 Hz, 13,6 Hz) , 1,91 (3H, s) ,
1,47 - i, 28 (4H, m)
m/z (ES+, 70 V) 491,1 (MH+).
Příklad 176
Methylester kyseliny (2S)-2-[(2-brom-4,4-dimethyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-[4-([2,7]nafthyridin-1-yloxy)fenyl]propanové.
26(5
Podle tohoto příkladu byl použit promíchávaný roztok obsahující Meziprodukt 13 (300 miligramů, 0,72 mmol) v THF (10 mililitrů) o teplotě místnosti, který byl zpracován 1,0 M roztokem bromu v THF (1,0 mililitr, 1 mmol) přidávaným po kapkách. Po 2 hodinách byla takto získaná reakční směs zředěna EtOAc (50 mililitrů), promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dva podíly po 25 mililitrech), usušena (síranem hořečnatým MgSO^) a zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou (náplň SiO2; eluční činidlo EtOAc), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 217 miligramů, 0,43 mmol, 61%;
SH (DMSO-d6, 360 K) :
9,71 (1H, s), 8,71 (1H, d, J 5,7 Hz),
8,04 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,56 (1H, d, J 5,7 Hz),
7,23 - 7,13 (5H, m), 6,19 (1H, d, J 8,1 Hz),
5,06 - 5,02 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,26 (2H, m),
1,19 (6H, s);
m/z (ES+, 70 V) 497,9 (MH+).
Příklad 177
Kyselina (2S)-2-[(2-brom-4,4-dimethyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-[4-([2,7] naf thyridin-1-yloxy)fenyl]propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 176 (80 miligramů, 0,016 mmol), která byla hydrolyzována hydroxidem litným (10 miligramů, 0,023 mmol) podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 51 miligramů, 0,01 mmol, 63%;
SH (DMSO-d6, 360 K) :
- 267:
9,71 (1H, s) ,8,81 (1H, d, J 5,5 Hz) ,
8,14 (1H, d, J 5,4 Hz) , 7,87 (1H, d, J 5,2 Hz),
7,52 (1H, d, J 5,4 Hz) , 7,38 (2H, d, J 8,5 Hz),
7,28 (2H, d, J 8,5 Hz) , 4,87 - 4,84 (1H, m),
3,31 - 3, 15 (2H, m) ), 1,18 (3H, s), 1,10 (3H, s);
m/z (ES+, 70 V) 483,9 (MH+).
Příklad 178 lA-(4_[3-(2-brom-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl)-5-oxo-l,3-oxazolan-4-yl]methylfenyl)-3,5-dichlorisonikotinamid.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 32 (1,0 gram, 1,76 mmol), jemně rozmělněný uhličitan draselný (500 miligramů) a DMSP (50 miligramů, 0,4 mmol) v DMF (14 mililitrů), přičemž tento roztok byl zpracováván chlormethylesterem kyseliny pivalové (0,5 mililitru) při teplotě místnosti přidáváním po kapkách. Po 24 hodinách byla tato reakční směs zředěna EtOAc (150 mililitrů), promyta solankou (tři podíly po 50 mililitrech), usušena (síranem hořečnatým MgSO^) a zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou (náplň SiO2; eluční činidlo EtOAc: hexany v poměru 1:1), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 475 miligramů, 0,82 mmol, 47%;
SH (DMSO-d6, 390 K) :
10,97 (1H, s), 8,80 (2H, s), 7,63 (2H, d, J 8,5 Hz),
7,17 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,41 (1H, d, J 3,9 Hz),
4,95 (1H, m), 4,69 (1H, d, J 3,9 Hz), 3,39 - 3,29 (2H, m),
1,99 - 1,06 (10H, m);
m/z (ES+, 70 V) 580,9 (MH+).
- 268í -:
Příklad 179
3-[2-(isopropylsulfanyl)-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-yl]-4-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)benzyl]-1,3-oxazolan-5-on.
Podle tohoto postupu byla tato sloučenina připravena za použiti sloučeniny připravené postupem podle příkladu 121 (450 miligramů, 0,88 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 178 a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavé bílého prášku. Výtěžek : 390 miligramů, 0,73 mmol, 84%;
sh (: DMSO- d6, 390 K) :
9,57 (1H, s) , 8,64 (1H , d, J 5,7 Hz),
8,24 (1H, d, J 5,8 Hz) , 8, 17 (1H, s) ,
7,74 (2H, d, J 8,4 Hz) , 7, 53 (1H, d, J 5,6 Hz),
7,16 (2H, d, J 8,4 Hz) , 7, 06 (1H, d, J 5,8 Hz),
5,20 (1H, br s), 4,93 (1H, br s) , 4,26 (1H, br s),
3,58 (1H, br s), 3,33 (1H, br s) , 3,27 (1H, m),
1,99 - 1, 06 (16H, m);
m/z (ES+, 70 V) 529,2 (MH+ )·
P ř i k 1 a i d 180
Neopentylester kyseliny (2S)-2-[(2-brom-3-oxospiro[3,5]non-1-en-l-yl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito podobného postupu jako je postup přípravy sloučeniny podle příkladu 138, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 32 (0,5 gramu, 0,89 mmol), a dále EDC (191 miligramu, 1,0 mmol), HOBT (120 miligramů, 0,89 mmol), neopentylalkohol (0,4 gramu, 4,5 mmol) a DMF (15 mililitrů), přičemž potom následovalo přečištění získaného produktu chromatografickou metodou
- 269: -:
(náplň Si02; eluční činidlo EtOAc), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 400 miligramů, 0,63 mmol, 71%;
SH (DMSO-d6, 390 K) :
10,87 (1H, s), 8,92 (1H, d, J 9,1 Hz), 8,79 (2H, s),
7,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,32 ( 2H, d, J 8,5 H z) ,
4,88 - 4,8 12 (1H, m), 3,86 (1H, d, J 10 ,4 Hz)
3,80 (1H, d, J 10,4 Hz), 3,26 (1H, dd, J 13, 9, 4,8 Hz),
3,03 (1H, dd, J 13,9, 10,1 Hz) , 1,99 - 1,06 (10H, m),
0,91 (9H, br s) ;
m/z ( ES+, 70 V) 638,0 (MH+).
Pří k 1 a d 181
Isopropylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-methyl-3-oxo-7-oxa-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)propanové.
Podle tohoto postupu byla tato sloučenina připravena za použití sloučeniny připravené postupem podle příkladu 164, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 138 a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 79%;
SH (DMSO-d6) :
10,87 (1H, s), 8,80 (2H, s), 8,10 (1H, d, J 8,9 Hz),
7,59 (d, 2H, J 8,2 Hz), 7,31 (d, 2H, J 8,2 Hz),
4,98 (1H, m), 4,30 (1H, m), 3,76 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3,11 (1H, dd, J 13,7, 5,3 Hz),
3,00 (1H, dd, J 13,2, 9,1 Hz), 2,00 - 1,80 (2H, m),
1,42 (3H, s), 1,17 (6H, m); m/z (ES+, 70 V) 546,1 (MH+).
270:
••99 · ••999 ··· 999 9 • 9 9 a « ·· 99 99
Příklad 182
5-methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylmethylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
Podle tohoto postupu bylo použito promíchávaného roztoku obsahuj ícího sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 32 (1,0 gram, 1,76 mmol) a uhličitan draselný (484 miligramů, 3,52 mmol) v DMF (20 mililitrů) o teplotě 0 °C, do kterého byl přidán Meziprodukt 73 (408 miligramů, 2,12 mmol) ve formě jednorázového přídavku. Ledová lázeň byla potom odstraněna a získaná reakční směs byla ponechána promíchávat při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Takto připravená reakční směs byla potom nalita do směsi ledu a vody a extrahována EtOAc. Extrakt byl promyt třikrát solankou a potom byl tento podíl usušen (síranem hořečnatým MgSO4) a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, čímž byla získána žlutá pevná látky. Přečištěním chromatografickou metodou (náplň SÍO2; eluční činidlo EtOAc .-hexany v poměru 1:1) byla získána požadovaná titulní
sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 686 miligramů, 57%;
δΗ (DMSO-d6) :
10,90 (1H, s), 8,95 (1H, d, J 8,9 Hz) , 8,80 (2H, s),
7,60 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,26 (2H, d, J 8,3 Hz),
4,86 (1H, m), 3,22 (1H, m, J 4,0, 13,6 Hz) ,
3,06 (1H, m, J 13,2, 10,7 Hz), 2,17 (3H, s),
1,74 - 1,38 (10H, m);
m/z (ES+, 70 V) 680,0 (MH+).
Příklad 183
2,3-dihydroxy-propylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxospiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichloriso• · · · ·· ··
- 27£ -ϊ ·· · nikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
Podle tohoto postupu byla tato sloučenina připravena za použití sloučeniny připravené postupem podle příkladu 32 a glycerolu, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v přikladu 138 a tímto způsobem byla po chromatografickém přečištění na silikagelu získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 48%;
SH (DMSO-d6) :
10,91 (1H, s), 8,91 (1H, d, J 9,2 Hz), 8,80 (2H, s),
7,60 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J 8,3 Hz),
5,01 (1H, m), 4,85 (1H, m), 4 ,71 (1H, m), 4,20 (1H,
4,09 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3 ,57 (1H, m),
3,26 (1H, dd, J 13,8, 3,9 Hz)
3,04 (1H, dd, J 13,8, 9,3 Hz) , 1,80 - 1,45 (10H , m)
m/z (ES+, 70 V) 640,0 (MH+).
P ř í k 1 a d 184
Tetrahydro-furan-3-ylmethylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spirof 3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dicblorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
Podle tohoto postupu byla tato sloučenina připravena za použití sloučeniny připravené postupem podle příkladu 32 a tetrahydrofurfurylalkoholu, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 138 a tímto způsobem byla po chromatografickém přečištění na silikagelu získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 52%;
SH (DMSO-d6) :
10,88 (1H, s), 8,93 (1H, d, J 9,1 Hz), 8,80 (2H, s),
7,60 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J 6,9 Hz),
··· · · ·· ··· ·
4,84 (1H, m), 4,15 (2H, m), 4,05 (1H, m),
3,23 (1H, dd, J 13,8, 4,4 Hz),
3,04 (1H, dd, J 13,6, 9,6 Hz), 2, 00 - 1,50
m/z (ES+, 70 V) 650,1 (MH+).
P ř í k 1 a d 185
Tetrahydropyran-4-ylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl) amino] fenyl}propanové.
Podle tohoto postupu byla tato sloučenina připravena za použití sloučeniny připravené postupem podle příkladu 32 (0,5 gramu, 0,89 mmol), a dále EDC (300 miligramů), HOBT (200 miligramů) a 4-hydroxytetrahydropyranu (0,8 mililitru) v DMF (5 mililitrů), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 138 a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,42 gramu, 74%;
5H (300 MHz, DMSO-d6) :
11,02 (1H, br), 9,04 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,92 (2H, s),
7,73 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J 8,5 Hz),
5,13 (1H, br), 4,93 (1H, br), 3,87 (2H, br), 3,60 (2H, br), 3,36 (1H, dd, J 14,0, 5,1 Hz),
3,18 (1H, dd, J 13,9, 9,3 Hz), 1,61 - 2,06 (12H, m),
1,52 (2H, d, J 12,6 Hz), 1,26 (2H, br);
m/z (ES+, 70 V) 652 (MH+).
Příklad 186
Isoprcpylester kyseliny' (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující
9999
9
isopropylester sloučeniny připravené postupem podle příkladu 40 (0,4 gramu, 8,1 mmol) [tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina podle příkladu 138] v THF (5 mililitrů), do kterého byl při teplotě místnosti přidán NBS (0,3 gramu). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin a potom byla rozdělena mezi vodu (100 mililitrů) a EtOAc (100 mililitrů), načež byl organický podíl oddělen a promyt vodou (třikrát 50 mililitrů) a solankou (50 mililitrů) a potom usušen (síranem sodným Na2S04), zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu za vzniku surového oleje. Tento produkt byl potom přečištěn ve chromatografické koloně (eluční činidlo hexan:EtOAc v poměru 3:2) a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bilé pevné látky.
Výtěžek : 0,24 gramu, 52%;
δΗ ( 400 MHz, DMSO-d6) :
9,02 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,79 (2H, s) ,
7,59 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J 8 ,5 Hz),
4,97 (1H, m), 4,75 (1H, m), 3 ,80 (2H, m)
3,58 (2H, q, J 11,7 Hz), 3,20 (1H, dd, J 13,0, 5,0 Hz) ,
3,03 (1H, dd, J 13,0, 9,4 Hz) , 1,97 (2H, m) ,
1,49 (1H, dd, J 13,0, 1,6 Hz)
1,33 (1H, dd, J 13,2, 1,6 Hz) , 1,23 (3H, d, J 11,3 Hz) ,
1,19 (3H, d, J 11,4 Hz);
m/z (ES+, 70 V) 612 (MH+).
P ř : í k 1 a d 187
Ethylester kyseliny (2S)-3-{5-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]pyridin-2-yl}-2-(4,4-dimethyl-2-methylsulfanyl-3-oxo-cyklobut-1-enylamino)propanové.
Podle tohoto příkladu byla použita směs obsahuj ící Meziprodukt 43 (0,44 gramu, 1,15 mmol) a 3-hydroxy-4,4·· ····
274 dimethyl-2-cyklobutenon (0,14 gramu, 1,1 ekvivalentu), která byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 17 hodin. Takto získaná reakčni směs byla potom zkoncentrována ve vakuu a triturována za použití diethyleteru a výsledná pevná látky byla potom opětně rozpuštěna v THF (10 mililitrů) . Tento roztok byl potom zpracováván roztokem methansulfenylchloridu při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 do 5 °C v DCM tak dlouho, dokud nebylo TLC analýzou (chromatografie v tenké vrstvě) prokázána úplné spotřebování výchozích látek. Získaná směs byla potom rozdělena mezi EtOAc (50 mililitrů) a vodu (50 mililitrů), přičemž organický podíl byl oddělen a promyt vodou (dva podíly po 50 mililitrech) a solankou (50 mililitrů), načež byl tento podíl usušen (síranem hořečnatým MgS04), zfiltrován a zkoncentrován, čímž byl získán surový produkt ve formě bílé pěny. Přečištěním v chromatografické koloně (eluční činidlo EtOAc:hexany v poměru 1:1) byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,55 gramu, 91%;
SH (400 MHz, DMSO-d6) :
11,16 (1H, br), 8,87 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,82 (s, 2H),
8,72 (1H, d, J 2,5 Hz), 8,05 (1H, dd, J 8,4, 2,5 Hz),
7,35 (1H, d, J 8,4 Hz) , 5,33 (1H, m) ,
4,18 (2H, q, J 7,1 Hz) , 3,36 (1H, dd, J 14,1, 5,0 Hz),
3,32 (3H, s) , 3,20 (1H, dd, J 14, 1, 9,4 Hz) ,
0,94 (3H, s) , 1,09 (3H, s), 1,21 (3H, t , J 7,1 Hz);
m/z (ES4”, 70 V) 523 (MH+).
Příklad
Isopropylester kyseliny (2S)-3-{5-[(3,5-dichlorisonikotinoyl) amino]pyridin-2-yl}-2-(4,4-dimethyl-2-methyIsulfany1-3-oxo-cyklobut-1-enylamino)propanové.
- 273 ·· • ftft • ft ftft • · · · ft · · * • · ··· • « · ftft ·· ·· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· ftft
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 187 (0,35 gramu, 0,67 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž potom byl získaný produkt znovu esterifikován isopropanolem (EDC, HOBT, DMF) a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 65 miligramů, 18%;
SH (400 MHz, DMSO-d6) :
11,16 (1H , br), 8,85 (1H, d, J 8,9 Hz), 8,82 (2H, s),
8,72 (1H, d, J 1,8 Hz), 8,04 (1H, m),
7,35 (1H, d, J 8,3 Hz), 5,28 (1H, m), 5,00 (1H, m),
3,35 (1H, dd, J 14,1, 5,0 Hz) , 3,32 (3H, s),
3,18 (1H, dd, J 14,1, 9,3 Hz) , 1,22 (6H, m),
1,09 (3H, d, J 1,2 Hz), 0,95 (3H, d, J 1,2 Hz);
m/z (ES+, 70 V) 537 (MH+).
Pří k 1 a d 190
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlor-l-oxy-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)propanové.
Podle tohoto postupu byl použit Meziprodukt 75 (170 miligramů, 0,42 mmol) a l-keto-3-hydroxy[3,5]-non-2-en (200 miligramů, 1,3 mmol), přičemž tyto látky byly společně promíchávány při teplotě místnosti po dobu přes noc v THF (5 mililitrů). Takto získaná reakční směs byla potom zředěna DCM (50 mililitrů), promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného (nasycený roztok, dva podíly po 50 mililitrech), načež byl tento podíl usušen (síranem hořečnatým MgSO^) a objem byl zmenšen ve vakuu, čímž byla získána žlutá pevná látky. Tento zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou (náplň SÍO2', eluční činidlo DCM:methanol v poměru 98:2)
• · ·· • · · · • · * » • · ··· • ♦ · • ft ·· •ft ftft·· ·· a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 120 miligramů.
SH (i CDC13)
9,03 (1H, br s) , 8,11 (2H, s) 7,64 (2H, d, J 7,9 Hz),
7,18 (2H, d, J 7,5 Hz) , 5,01 (1H, m) , 4, 22 (1H, m),
4,21 (2H, q, J 7,1 Hz) , 3,12 (2H, m) , i, 45 (10H, m),
1,30 (3H, t, J 7,1 Hz)
m/z (ES+, 70 V) 532,0 (MH+).
P ř i k 1 a d 191
Kyselina (2S)-3-{4-[(3,5-dichlor-l-oxy-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}-2-(3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-1-ylamino)propanová
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle přikladu 190 (30 miligramů, 0,056 mmol), která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 20 miligramů;
SH (CD3OD) :
8,46 (2H, s), 7,47 (2H, d, J 8,5 Hz),
7,18 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,14 (1H, m), 3,21 (1H, m), (překryto MeOH/voda), 2,83 (1H, dd, J 9,6, 4,2 Hz),
1,80 - 1,10 (9H, m), 1,07 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70 V) 505,0 (MH+).
Příklad 192
Ethylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-1-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlor-1-oxy-pyridin-4-karbonyl)-amino]fenyljpropanové.
Podle tohoto postupu byla tato sloučenina připravena • ·
- 277
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 999999 · · e · · 9 9 9 9 9 9 9
9. 9 9 9 9 9 9 ·· · · ·· ze sloučeniny připravené postupem podle příkladu 190 (85 miligramů, 0,160 mmol), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v příkladu 31, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 80 miligramů;
SH (CDC13) :
8,94 (1H, br s), 8,14 (2H, s) , 7,62 (2H, d, J 8,4 Hz) ,
7,13 (2H, d, J 8,3 Hz) , 5,88 (1H, m), 5, 00 (1H, m)
4,26 (2H, q, J 7,1 Hz) ,3,26 (2H, m), 2, 03 - 1,41 (10H,
1,35 (3H, t, J 7,1 Hz) •
m/z (ES+, 70 V) 612,0 (MH+).
P ř í k 1 a d 193
Kyše lina (2S)-2-(2-bro m-3-oxo -spiro[3,5] non-l-en-1 -yl-
-amino)-3-{4-[(3,5-dichlor-l-oxy-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle příkladu 192, která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
SH (DMSO-d6) :
10,80 (1H. . s) , 8,73 (2H, s), 7,55 (2H, d, J 8,0 Hz)
7,24 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,65 (1H, m) ,
3,22 (1H, dd, J 13,8, 4,4 Hz)
3,00 (1H, Ód , J 13,7, 4,4 Hz) , 1, 82 - 1,00 (11H, m)
Pří k 1 a d 194
Ethylester kyseliny (2S)-2-(2-chlor-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlor-l-oxy-pyrldin-4-karbonyl)amino]fenyl}propanové.
Podle tohoto postupu byla tato sloučenina připravena • · · · • · • · · ·· · · · 9 ·· • 9 Λ 9 9 9 9 9 9
9 9 99 999999 9 · t i) 9 9 9 9 9 9 9 9 za použití sloučeniny připravené postupem podle příkladu 190 (500 miligramů, 0,94 mmol) a N-chlorsukcinimidu (150 miligramů, 1,13 mmol), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v případě přípravy sloučeniny v příkladu 61, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 220 miligramů;
δΗ :
10,85 (ÍH, s), 8,84 (ÍH, d, J 9,0 Hz), 8,75 (2H, s),
7,58 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J 8,5 Hz),
4,68 (ÍH, m), 4,20 (2H, q, J 7,0 Hz),
3,22 (1H, dd, J 13,8, 4,7 Hz),
3,01 (ÍH, dd, J 13,7, 9,7 Hz), 1,74 - 1,55 (9H, m),
1,38 (ÍH, m), 1,23 (3H, m, J 7,1 Hz), 1,13 (ÍH, m);
m/z (ES+, 70 V) 568,0 (MH+).
Příklad 195
Kyselina (2S)-2-(2-chlor-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlor-l-oxy-pyridin-4-karbonyl)amino]fenyl}propanová.
Podle tohoto příkladu byla použita sloučenina podle přikladu 194, která byla hydrolyzována podobným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
δΗ (DMSO-d6) :
10,83 (ÍH, s), 8,75 (m, 3H), 7,57 (2H, d, J 8,4 Hz),
7,26 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,63 (ÍH, m),
3,22 (ÍH, dd, J 13,8, 4,5 Hz), 3,00 (ÍH, m),
1,64 - 1,55 (9H, m), 1,35 (ÍH, m), 1,15 (1H, m); m/z (ES+, 70 V) 538,0 (MH+).
• · ·· 9999
- 279
99999 9 9
9 9 9 9 • · · · · *
Příklad 196
Ethylester kyseliny (2S)-2-[(2-chlor-4,4-dimethyl-3-oxo-l-cyklobutenyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}propanové.
Podle tohoto postupu byla tato sloučenina připravena za použití sloučeniny připravené postupem podle příkladu 5 (3,2 mmol) a N-chlorsukcinimidu (3,5 mmol), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v případě přípravy sloučeniny v příkladu 61, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek : 0,9 mmol, 31%;
sh (: DMSO-< i6, 300 K) :
9,05 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,79 (2H, s),
7,60 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J 8,5 Hz) ,
4,70 (1H, m) , 4,19 (2H, q, J 7,1 Hz),
3,22 (1H, dd, J 13,9, 5,0 Hz) y
3,02 (1H, dd, J 13,9, 9,2 Hz) , 1,21 (3H, q, , J 7,1 Hz),
1,23 (3H, s) , 1,04 (3H, s);
m/z (ES+, 70 V) 512,0 (MH+).
P ř í k 1 a d 197
l-methyl-3-pyrrolidinylester kyseliny (2S)-[(2-brom-4,4-dimethyl-3-oxo-1-cyklobutenyl)amino]-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl) amino] fenyljpropanové .
Podle tohoto postupu byla tato sloučenina připravena za použití sloučeniny připravené postupem podle příkladu 34 (0,65 mmol), EDC (0,72 mmol), HOBT (0,72 mmol) a l-methyl-3-pyrrolidinolu (1,95 mmol) v DMF (5 mililitrů), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v případě přípravy sloučeniny v příkladu 138, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
A A 9 A A A A ······
AAAA AAAA » · A
280
A A « · A AAAAAA A A
AA· · A A AAAA
A A AAA AA AA AA A A
Výtěžek : 0,25 mmol, 40%;
ÓH (CD3OD) :
8,55 (2H, s), 7,52 (2H, d, J 8,5 Hz),
7,20 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,92 (1H, m),
3,38 (1H, dd, překryto MeOH), 2,96 (1H, dd, J 13,9, 9,2 Hz) 2,50 - 2,18 (4H, m), 2,18 (3H, s), 1,89 - 1,56 (m, 4H),
1,12 (3H, s), 1,00 (3H, s);
m/z (ES+, 70 V) 625,0 (MH+).
Příklad 198
Isopropylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-4,4-dimethyl-3-oxo-cyklobut-1-enylamino)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)-amino]fenyl}propanové.
Podle tohoto postupu byla tato sloučenina připravena za použití sloučeniny připravené postupem podle příkladu 34 (0,65 mmol), EDC (0,84 mmol), HOBT (0,84 mmol) a isopropanolu (2,28 mmol) v DMF (5 mililitrů), přičemž se postupovalo podobným způsobem jako v případě přípravy sloučeniny v příkladu 138, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,25 mmol, 34%;
ÓH (DMSO-d6) :
10,88 (1H, s), 9,69 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,79 (2H, s),
7,59 (2H, J 8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J 4,75 (1H, m), 3,20 (1H, dd, J 13,9, 3,03 (1H, dd, J 14,0, 9,2 Hz), 1,24 1,05 (3H, s); 8,5 Hz), 4,97 5,1 Hz), (ra, 6H), 1,14 (1H, m), (3H, s),
m/z (ES+, 70 V) 570,0 (MH+).
P ř í k 1 a d 199
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]-2-(3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-l-ylamino)propanové.
4 · 4 4 4 4 444444 » · · · 4··· ·· 4
281 _ 4 4 4444 444 444 4
444 44 4 4444
444 44 4« >4 44
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako je postup přípravy sloučeniny podle přikladu 27 (adice ethylesteru aminokyseliny (1,68 mmol), dionu (1,68 mmol) v DCM (5 mililitrů)), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého prášku. Výtěžek : 1,1 mmol, 66%;
SH (CD3OD) :
7,83 (2H, d, J 8,3 Hz) 7,55 - 7,35 (4H, m) ,
7,47 (2H, d, J 8,4 Hz) 4,62 (1H, s), 4, 50 (3H, m),
3,50 (1H, m) , 3,08 (1H m), 2,05 - 1,55 (11H, m),
1,49 (3H, t, J 7,1 Hz)
m/z (ES+, 70 V) 50 1,0 (MH+).
P ř í k 1 a d 200
Ethylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propanové
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina připravená podle příkladu 72, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 199 (1,08 mmol) a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého prášku. Výtěžek : 0,86 mmol, 80%;
SH (CD3OD) :
7,53 (2H, d, J 8,4 Hz) , 7,38 - 7,15 (4H, m) 9
7,17 (2H, d, J 8,4 Hz) , 5,32 (1H, m) ', 4, 65 (1H, m),
3,22 (1H, dd, J 13,9, 4,4 Hz) , 3,18 (q, 2H, J 7,1 Hz)
2,95 (1H, dd, J 13,9, 9,5 Hz) , 1,85 - i, 20 (14H, m);
m/z (ES+, 70 V) 581,0 (MH+).
P ř í k 1 a d 201
Kyselina (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-yl44 4444
282 • · 4 4 4 4 4
4 · 4 4 4 · • 4 4 4 4 4
4 · 44 444
4 4 4 4
4 444 44 44 amino)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propanová.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina připravená podle příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 200 (0,85 mmol) a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 0,60 mmol, 60%;
SH (DMSO-d6) :
13,39 (1H, br s), 10,70 (1H, d, J 6,1 Hz),
8,81 (1H, d, J 9,2 Hz), 7,61 (3H, m) , 7,56 (1H, m),
7,23 (2H, d, J 8,2 Hz), 3,18 (1H, dd, J 13 ,9, 4,4 Hz),
2,98 (1H, dd, J 13,8, 9, ,6 Hz) , 2,89 - 1,20 (11H, m);
m/z ( ES+, 70 V) 567,0 (MH+).
Pří k 1 a d 202
Isopropylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-l-ylamino)-3-[4-(2,6-dichlorbenzoylamino)fenyl]propanové.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina připravená podle příkladu 138, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 201 (0,78 mmol) a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,49 mmol, 63%;
SH (DMSO-d6) :
10,7 1 (1H , s) , 8,89 (1H, d, J 9,0 Hz) , 7,62 - 7,47 (5H, cm),
4,97 (1H, m) , 3,17 (1H, dd, J 4,8 Hz, 13,8 Hz)
3,00 (1H, dd, J 9,7 Hz, 13,8 Hz), 1,79 - 1,50 (8H, cm) ,
1,35 (1H, m) , 1,24 - 1,11 (7H, m): i
m/z (ES+, 70 V) 609,0 (MH+).
283 • · * ·· · · ······ » · · · · · · · ·· · • · · ····«·· · 9 9· ······ · 9 • •9 «9 9 9 9 9 · • · 9·· · · 9t · · · ·
Příklad 203
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-methyl-[2,7]nafthyridin-1-ylamino)fenyl]-2-(3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-1-ylamino)propanové.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina připravená podle příkladu 3, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého prášku.
Výtěžek : 1,5 mmol, 76%;
SH (CDC13) :
9,56 (1H, s) , 8,53 (1H, d, J 5,8 Hz),
7,78 (2H, d, J 8,4 Hz) , 7,45 (1H, d, J 5,8 Hz) ,
7,08 (2H, d, J 8,5 Hz) , 6,89 (1H, s), 5,77 (1H, m),
4,57 (1H, s) , 4,27 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,10 (2H, m),
2,54 (3H, s) , 1,84 - i, 23 (14H, m);
m/z (ES+, 70 V) 48; 5,2 ( MH+) .
P ř í k 1 a d 204
Ethylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-l-ylamino)-3-[4-(3-methyl-[2,7]nafthyridin-1-ylamino)fenyl]propanové.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina připravená podle příkladu 31, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 203 (0,62 mmol), a dále bromu (0,81 mmol) a triethylaminu (0,81 mmol) v DCM (5 mililitrů), a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého prášku.
Výtěžek : 0,25 mmol, 40%;
SH (CD3OD) :
9,44 (1H, s), 8,34 (1H, d, J 5,8 Hz), • · • · · · • · » · ·
284 - » j j ·: j’··· *; 'j
7,43 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,09 (2H, d,J 8,5 Hz),
6,81 (1H, s), 4,87 1H, m) , 4,89 (1H, m) ,
4,13 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,22 (1H, m), (překryto hlavně MeOH), 2,92 (1H, dd, J 14,0, 9,7 Hz),
2,34 (3H, s), 1,58 - 1,26 (10H, m), 1,18 (3H, t, J 7,1 Hz); m/z (ES+, 70 V) 564,2 (MH+).
Příklad 205
Ethylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-l-ylamino)-3-[4-(3-methyl-[2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]propanové.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina připravená podle příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 204 (0,22 mmol) a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého prášku. Výtěžek : 0,20 mmol, 90%;
δΗ (DMSO-d6) :
9,76 (1H, s) , 9,70 (1H, s) , 8,87 (1H, s, J 9,5 Hz),
8,56 (1H, d, J 5,6 Hz) , 7, 87 (2H, d, J 8,4 Hz),
7,56 (1H, d, J 5,6 Hz) , 7, 20 (2H, d, J 8,4 Hz),
6,96 (1H, s) ,4,73 (1H, m) , 3,22 (1H, dd, J 13,9, 4,0 Hz),
2,93 (1H, dd , J 13 ,5, 10,1 Hz), 2,42 (3H, s),
1,80 - i, 00 (11H, , m) ;
m/z (ES+, 70 V) 535,0 (MH+).
Příklad 206
Kyselina (2S)-3-[4-(3-methyl-[2,7]nafthyridin-1-ylamino)fenyl]- 2-(3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-1-ylamino)propanová.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina připravená podle příkladu 2, přičemž jako výchozí
Φ Φ · φφ φ φ φφφφ··
Φ··· φφφφ · · ·
285 φ φ φ φφ φφφφφφ φ φ φφφ φφ φ φφφφ φφ φφφ φφ φφ φφ φφ látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 203 (0,62 mmol) a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek : 0,27 mmol, 43%;
SH (DMSO-d6) :
9,81 (1H, s), 9,52 (1H, s), 8,58 (1H, d, J 5,6 Hz),
8,30 (1H, J 8,6 Hz), 7,86 (2H, d, J 8,4 Hz),
7,57 (1H, d, J 5,6 Hz), 7,22 (2H, d, J 8,5 Hz),
6.97 (1H, s), 4,08 (1H, m), 4,32 (1H, s),
3,15 (1H, dd, J 13,7, 4,7 Hz),
2.97 (1H, dd, J 13,7, 9,5 Hz), 2,44 (3H, s),
1,74 - 1,45 (9H, m), 1,24 - 1,15 (2H, m) .
m/z (ES+, 70 V) 457,1 (MH+).
Příklad 207
Ethylester kyseliny (S)-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]-2-(3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-l-ylamino)propanové.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina připravená podle příkladu 3, přičemž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého prášku.
Výtěžek : 1,4 mmol, 73%; SH (CDC13) :
9,61 (1H, s) , 8 ;,65 (1H, d, J
8,25 (1H, d, J 5,8 Hz) , 7,71
7,63 (1H, d, J 8,5 Hz) , 7,12
7,05 (1H, d, J 5,8 Hz) , 5,80
4,29 (2H, q, J 7,2 Hz), 3,13
m/z (ES+, 70 V) 471,1 (MH+).
5,7 Hz),
(2H, d, J 8,4 Hz) ,
(2H, d, J 8,5 Hz) ,
(1H, m), 4,55 (1H, s),
(2H, m), 1,87 - 1,25 (14H, m);
Příklad 208
Ethylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-ylamino)fenyl]286
9 9 · 99 9 9 9 9 9 9 9 9
• 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
• 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 • 99 • 9 « 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
propanové .
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina připravená podle příkladu 31, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 207 (0,64 mmol) a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého prášku. Výtěžek : 0,45 mmol, 76%;
SH (CDC13) :
9,81 (1H, s) ,8,64 (1H, d, J 5,7 Hz) ,
8,29 (1H, d, J 5,8 Hz) , 7,75 (2H, d, J 8,3 Hz) ,
7,60 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,12 (2H, d, J 8,4 Hz) ,
7,08 (1H, d, J 5,7 Hz) , 5,91 (1H, m), 5,03 (1H, m),
4,28 (2H, q, J 7,1 Hz) , 3,29 (2H, m) ,
1,81 - 1,39 (10H, m), 1 ,35 (3H, t , J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70 V) 550,0 (MH+).
Příklad 209
Kyselina (S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-1-en-l-ylamino)-3-[4-([2,7]nafthyridin-1-ylamino)fenyl]propionová.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina připravená podle příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 208 (0,40 mmol) a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 0,25 mmol, 64%;
SH (DMSO-d6, 300 K) :
9,90 (1H, s) , 9,56 (1H, s) , 8 ,86 (1H, d, J 9,3 Hz),
8,66 (1H, d, J 5,6 Hz) , 8,17 (1H, d, J 5,7 Hz) ,
7,81 (2H, d, J 8,2 Hz) , 7,70 (1H, d, J 5,6 Hz) ,
7,24 (2H, d, J 8,4 Hz) , 7,14 (1H, d, J 5,7 Hz) ,
4,78 (1H, m) , 3,23 (1H, dd, J 13,9, 4,1 Hz) >
287
2,99 (1H, dd, J 13,7, 10,0 Hz), 1,81 - 1,04 (11H, m); m/z (ES+, 70 V) 522,0 (MH+).
Příklad 210
Kyselina (2S)-3-[4-([2,7]nafthyridin-1-ylamino)fenyl]-2-(3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-1-ylamino)propanová.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina připravená podle příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 207 (0,64 mmol) a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 0,21 mmol, 33%;
δΗ (DMSO-d6, 300 K) :
9,85 (1H, s), 9,54 (1H, s), 8,67 (1H, d, J 5,6 Hz),
8,28 (1H, d, J 8,6 Hz) , 8,18 (1H, d, J 5,6 Hz) ,
7,78 (2H, d, J 8,3 Hz) , 7,70 (1H, d, J 5,6 Hz) ,
7,23 (2H, d, J 8,4 Hz) , 7,14 (1H, d, J 5,7 Hz) ,
4,34 (1H, s), 4,08 (1H, m), 3,15 (1H, dd, i í 13,8, 4,8 Hz),
2,95 (1H, dd, J 13. ,8, 9 ,4 Hz), 1, 74 - 1,39 (9H, m) ,
1,20 (2H, m);
m/z (ES+, 70 V) 443,1 (MH+).
Příklad 211
Kyselina (2S)-3-[4-([2,7]nafthyridin-l-yloxy)fenyl]-2-(3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-1-ylamino)propanová.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina připravená podle příkladu 2 (hydrolýzou výchozí sloučeniny připravené postupem podle příkladu 35 (0,7 mmol)), a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 0,56 mmol, 80%;
4944
4 4
4 4
4 4
4 4 4
288 · 44 44
4 ·4 4444 • 4 4 9 9 4 4
4 9 44 »944
4 9 4 4 4 δΗ (DMSO-d6, 300 Κ) :
9,70 (1H, s), 8,81 (1H, d, J 5,7 Hz) ,
8,30 (1H, d, J 8,8 Hz) , 8,10 (1H, d, J 5,8 Hz) ,
7,89 (1H, d, J 5,7 Hz) , 7,53 (1H, d, J 5,9 H),
7,34 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J 8,5 Hz),
4,34 (1H, s), 4,15 (1H, m) , 3 ,21 (1H, dd, 2 r 14,0, 4,8 Hz),
3,00 (1H, dd, J 13, ,8, 9, 7 Hz) , 1, 71 - 1,50 (11H, m);
m/z (ES+, 70 V) 444,6 (MH+).
Příklad 212
Ethylester kyseliny ethyl-(2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-hydroxy-3-oxo-spiro[3, 5 ] non-1-en-1-ylamino)propionové.
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 27 (1,0 gram, 1,9 mmol) v DCM (40 mililitrů) udržované na teplotě -40 °C, do kterého byl přidán tetraacetát olova (0,94 gramu, 1,1 ekvivalentu). Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu 0 °C, načež byla promíchávána při této teplotě po dobu 8 hodin. Získaná reakční směs byla potom rozdělena mezi EtOAc (200 mililitrů) a vodu (100 mililitrů), přičemž organický podíl byl oddělen a promyt vodou (dva podíly po 100 mililitrech) a solankou (50 mililitrů), načež byl tento podíl usušen (síranem hořečnatým MgS04), zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu a tímto způsobem byl získán surový olej. Tento surový olej byl rozpuštěn v ethanolu (10 mililitrů) a zpracován hydridem sodným NaH (100 miligramů). Tato směs byla promíchávána při teplotě místnosti tak dlouho, dokud TLC analýzou (chromatografie v tenké vrstvě) nebylo prokázáno, že byly všechny výchozí látky spotřebovány. Tato reakční směs byla potom zpracována přídavkem chloridu amonného NH4CI (5 mililitrů, nasycený
• ·
• · vodný roztok), načež následovala extrakce této směsi EtOAc (dva podíly po 20 mililitrech) a potom promytí vodou (10 mililitrů), solankou (10 mililitrů), usušení (síranem hořečnatým MgSO^), zfiltrování a zkoncentrování ve vakuu, čimž byl získán surový produkt, který byl potom přečištěn ve chromatografické koloně (náplň S1O2; eluční činidlo EtOAc:hexan v poměru 1:1) a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.
Výtěžek : 0,89 gramu, 86%;
SH (DMSO-d6, 400 MHz) :
10,83 (1H, br), 8,78 (2H, s), 7,51 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,12 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,94 (1H, dd, J 11,4, 5,0 Hz), 4,10 (2H, m), 3,33 (1H, dd, J 14,1, 4,9 Hz),
3,14 (1H, dd, J 14,0, 11,4 Hz), 1,40 - 1,63 (4H, m),
1,19 - 1,33 (6H, m), 1,16 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70 V) 532 (MH+).
Příklad 213
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[(3,5-dichlorisonikotinoyl)amino]fenyl}-2-(2-methoxy-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)propanové.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 212 (0,8 gramu, 1,5 mmol) v acetonu (15 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán uhličitan draselný K^CO^ (5 gramů) a methyljodid (2,5 mililitru). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 5 dní. Získaná směs byla zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu a získaný zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně (náplň SÍO2; eluční činidlo EtOAc:hexan v poměru 1:1) a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
290
Φ · φ φφ · φ φφφφφφ φφφ «φφφ φ φ φ φ φ φ φφ φφφφφφ φ φ • φφ ·· · ΦΦΦΦ
Výtěžek : 0,45 gramu, 55%;
δΗ (DMSO-d6, 400 MHz) :
8,50 (2Η, d, J 4,8 Hz), 7,21 (2H, d, J 8,4 Hz),
7,04 (2H, d, J 8,4 Hz), 4,87 (ÍH, dd, J 11,8, 4,9 Hz), 4,00 - 4,16 (2H, m), 3,34 (3H, s),
3,26 (ÍH, dd, J 13,9, 4,9 Hz),
3,07 (ÍH, dd, J 13,9, 11,6 Hz), 1,15 - 1,66 (10H, m),
1,12 (3H, t, J 7,0 Hz); m/z (ES+, 70 V) 546 (MH+).
Příklad 214
Ethylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-(2,4,6-trimethoxy[1,1’-bifenyl]-4-yl)propanové.
Tato požadovaná sloučenina byla připraven metodami popsanými v tomto textu. δΗ (CDC13) :
7,19 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,04 (2H, d, J 8,1 Hz),
6,14 (2H, s) , 5,84 (ÍH, d, J 8,6 Hz), 4,98 (ÍH, m),
4,20 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,78 (3H, s), 3,62 (6H, s),
3,21 (2H, d) , 1,97 - 1, 40 (10H, m ), 1,24 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ES+, 70 V) 572 (MH+).
Příklad 215
Kyselina (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino) -3-(2,4,6-trimethoxy[1,1’-bifenyl]-4-yl)propanová.
Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 214.
δΗ (DMSO-d6) :
291
0 00 · · 000000 00 ·0 0000 00 0 00 0 0000 00 0 0 0 0 00 000000 0 0 00 0 00 0 0000
12,30 (1H, br s), 8,79 (2H, d, J 10,0 Hz),
7,19 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,08 (2H, d, J 8,1 Hz),
6,29 (2H, s), 4,78 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,61 (6H, s),
3,27 (1H, m), 2,98 (1H, dd, J 13,4, 10,2 Hz),
1,95 - 1,00 (10H, m);
m/z (ES+, 70 V) 544 (MH+).
Příklad 216
Tetrahydro-furan-2-ylmethylester kyseliny (2S)-2-(2-brom-3-oxo-spiro[3,5]non-l-en-l-ylamino)-3-{4-[(3,5-dichlor-pyridin-4-karbony 1) amino] fenyl}propanové .
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina připravená podle příkladu 138, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 32 (0,25 gramu, 0,44 mmol) a dále EDC (150 miligramů), HOBT (100 miligramů) a tetrahydrofurfurylalkoholu (0,5 mililitru) v DMF (2 mililitry) a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,15 gramu, 52%;
SH (400 MHz, DMSO-d6) :
10,88 (1H, s), 8,93 (1H, d, J 9,1 Hz), 8,80 (2H, s),
7,60 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J 6,9 Hz),
4,84 (1H, m), 4,15 (2H, m), 4,05 (1H, m),
3,23 (1H, dd, J 13,8, 4,4 Hz),
3,04 (1H, dd, J 13,6, 9,6 Hz), 1,50 - 2,00 (14H, m);
m/z (ES+, 70 V) 650 (MH+).
292
Farmakologické testy
Následující testy mohou být použity k prokázání účinnosti a selektivity sloučenin podle vynálezu. V každém z těchto testů byla určena pro každou testovanou sloučeninu hodnota IC^q, která reprezentuje koncentraci sloučeniny nutnou pro dosaženi 50% inhibice buněčné adheze, přičemž hodnotu 100% představuje adheze hodnocená bez přítomnosti testované sloučeniny a 0% představuje absorbance v jamce, ve které nej sou žádné buňky.
Integrin-dependentni adheze buněk Jurkat k VCAM-Ig
Podle tohoto testu byly 96 jamkové destičky NUNC potaženy F(ab)2 fragmentem kozí anti-humánní IgC Fcy-specifické protilátky [Jackson Immuno Research 109-006-098: 100 μΐ, 2 gg/ml v 0,1 M NaHCO^, pH 8,4], přes noc při teplotě 4 °C. Destičky byly promyty (3x) fyziologickým roztokem pufrovaným fosfáty (PBS) a pak blokovány po dobu 1 hodiny v PBS/1% BSA při teplotě místnosti na kývací plošině. Po promytí (3x v PBS) bylo přidáno 9 ng/ml purifikovaného 2d VCAM-Ig naředěného v PBS/1% BSA a destičky byly ponechány po dobu 60 minut při teplotě místnosti na kývací plošině. Destičky byly promyty (3x v PBS) a pak byl prováděn test při teplotě 37 °C po dobu 30 minut v celkovém objemu 200 μΐ obsahujícím 2,5 x 10*5 buněk Jurkat v přítomností nebo nepřítomností títrované testované sloučeniny.
Každá destička byla promyta (2x) médiem a adherentní buňky byly fixovány 100 μΐ methanolu po dobu 10 minut, a pak následovalo další promytí. Dále bylo přidáno 100 μΐ 0,25% Bengálské červeni (Sigma 84507) v PBS na dobu 5 minut při ·· ···· • · · • · · • · ·
293
teplotě místnosti a destičky byly promyty (3x) v PBS. Potom bylo přidáno 100 μΐ 50% (objem/objem) ethanolu v PBS a destičky byly ponechány po dobu 60 minut, po které byla měřena absorbance (570 nm) .
“4^7 Integrin-dependentni adheze buněk JY k MAdCAM-Ig
Tento test byl prováděn stejným způsobem jako předchozí α4β1 test s tím rozdílem, že byl použit MAdCAM-Ig (150ng/ml) místo 2d VCAM-Ig a dále byla použita sublinie β-lymfoblastoidních buněk JY místo buněk Jurkat. Hodnota IC50 pro každou testovanou sloučeninu byla určena stejným způsobem jako bylo uvedeno v případě testu ο^β-^ integrinu.
α3β-£ Integrin-dependentni adheze buněk K562 k fibronektinu
Podle tohoto testu byly 96-jamkové destičky pro kultivace tkáně potaženy humánním plazmatickým fibronektinem (Sigma F0695) v koncentraci 5 gg/ml ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfáty (PBS) po dobu 2 hodin při teplotě 37 °C. Destičky byly promyty (3x PBS) a pak blokovány po dobu 1 hodiny ve 100 μΐ PBS/1 % BSA při teplotě místnosti na kývací plošině. Blokované destičky byly promyty (3x PBS) a pak byl proveden test při teplotě 37 °C v celkovém objemu 200 μΐ obsahujícím 2,5 x 10$ buněk K562, forbol-12-rnyristyl-13-acetát v koncentraci 10 ng/ml a v přítomnosti nebo nepřítomnosti titrované testované sloučeniny. Inkubační čas byl 30 minut. Každá destička byla fixována a obarvena stejným způsobem jako v případě testu α4β1 viz výše.
a^2~Dependentní adheze humánních polymorfonukleárních neutrofilů k plastu
294 ·'· * ftft ·* ·· ftft·· ftftftft · » · · · · ft • ftft ftftftft ftft · “ · « · ftft ftft···· · ft ··· ·· · ftftftft • ft ftftft ftft ftft ·· ftft
Podle tohoto testu byly 96 jamkové destičky pro kultivace tkáně potaženy RPMI 1640/10% FCS po dobu 2 hodin při teplotě 37 °C. Potom bylo do jamek přidáno 2 x 103 čerstvě izolovaných humánních venózních polymorfonukleárnich neutrofilů (PMN) v celkovém objemu 200 μΐ v přítomnosti lOng/ml forbol-12-myristyl-13-acetátu a v přítomnosti nebo nepřítomnosti testované sloučeniny a inkubováno po dobu 20 minut při teplotě 37 °C a pak 30 minut při teplotě místnosti. Destičky byly promyty médiem a do každé jamky bylo přidáno 100 μΐ 0,1 % (hmotnost/objem) HMB (hexadecyltrimethylamoniumbromid, Sigma H5882) v pufru 0,05M fosforečnanu draselného, pH 6,0. Destičky pak byly ponechány na kývací plošině při teplotě místnosti po dobu 60 minut. Endogenní peroxidázová aktivita pak byl vyhodnocena s použitím tetramethylbenzidinu (TMB) následovně: vzorky PMN lyzátů byly smíchány s 0,22% H202 (Sigma) a 50 gg/ml TMB (Boehringer Mannheim) v 0,1 M pufru acetát/citrát sodný, pH 6,0, a pak byla měřena absorbance při 630 nm.
alIbp^-Dependentní agregace humánních krevních destiček
Agregace humánních krevních destiček byla vyhodnocena s použitím impedance agregátů na zařízení Chronolog Vhole Blood Lumiaggregometer. Humánní plazma bohatá na destičky (PRP) byla získána tak, že čerstvá humánní žilní krev se centrifugovala s antikoagulačním činidlem 0,38% (objem/objem) citrátem sodným při 220 x g po dobu 10 minut a byla naředěna na hustotu buněk 6 x 10 /ml autologní plazmou. Kyvety obsahovaly stejné objemy PRP a filtrovaného Tyrodeova pufru (g/1: NaCl 8,0, MgCl2.H2O 0,427, CaCl2 0,2, KC1 0,2, D-glukóza 1,0, NaHC03 1,0, NaHPO4.2H20 0,065).
·· ·>··
295 • · ·· ♦ · • · • « • « ··
V » 9
9 · » • » « »4« • * ·
99
99
Agregace byla monitorována po přidání 2,5 μΜ v přítomnosti nebo nepřítomnosti inhibitorů.
ADP (Sigma)
Ve výše popsaných testech vykazovaly výhodné sloučeniny podle předmětného vynálezu, jako například sloučeniny uvedené v příkladech, obecně hodnoty IC^q v testu α4β1 1 μΜ a nižší a v testu α4β7 5 μΜ a nižší.
V ostatních testech stejných sloučenin s integriny jiných podskupin byly hodnoty IC^q 50 μΜ a vyšší, což dokazuje účinnost a selektivitu sloučenin podle vynálezu proti a4 integrinům.
Navíc mají sloučeniny podle vynálezu, jako například sloučeniny uvedené v příkladech, výhodné absorpční vlastnosti, což bylo zjištěno ve standardních testech, takže tyto sloučeniny j sou zvláště vhodné pro perorální aplikování.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ) 9 9 « • 9 ··
    1. Sloučenina obecného vzorce 1:
    R1—X
    Rx
    R^
    Rz (1) ve kterém:
    1 12 2 R znamená skupinu Ar L Ar -Alk- , ve které:
    Ar^ znamená případně substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu,
    L znamená kovalentní vazbu nebo spojovací atom nebo skupinu,
    Ar znamená případně substituovanou arylenovou skupinu nebo heteroarylenovou skupinu, a
    Alk znamená následuj'icí skupiny:
    -CH9-CH(R)- , -CH=C(R)- nebo -CHI ch2r ve kterých:
    R znamená karboxylovou kyselinu (-CO2H) nebo její derivát nebo bioster,
    X znamená atom -0- nebo -S-, nebo skupinu -N(R )-, ve které: R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, • ·· · • · ·· · • · • · · • · ··
    - 297 ·- : :
    V znamená atom kyslíku (0) nebo atom síry (S),
    Rx, rY a Rz, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý jednotlivě znamenají atom nebo skupinu -ΐΛ (Alk1)n(R^)v, ve které:
    ΐΛ znamená kovalentní vazbu nebo spojovací atom nebo skupinu,
    Alk^ znamená případně substituovaný alifatický nebo heteroalifatický řetězec,
    R^ znamená atom vodíku nebo halogenu nebo skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího -0R2a (ve kterém R^a znamená atom vodíku nebo případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku), -SR^a, -CN nebo případně substituovanou cykloalifatickou, heterocykloalifatickou, polycykloalifatickou, heteropolycykloalifatickou, aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, n je nula nebo číslo 1, a v je číslo 1, 2 nebo 3, s tou podmínkou, že v případě, kdy n je nula a L1 je kovalentní vazba, potom v je číslo 1, nebo Rz je atom nebo skupina definovaná výše a Rx a R^ jsou navzájem spojeny za vzniku případně substituované spiro-spojené cykloalifatické nebo heterocykloalifatické skupiny, a dále soli, solváty, hydráty a N-oxidy odvozené od těchto sloučenin.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které Alk znamená skupinu -CH2CH(R)- nebo -CHÍCí^^)- · • · • ·
    - 298
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo R znamená skupinu karboxylové kyseliny
    2, ve které (-CO2H-) .
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které R znamená esterifikovanou karboxylovou skupinu obecného vzorce -CO2Alk.
  5. 5. Sloučenina podle nároků 1 až 4, ve které X znamená skupinu -N(R2)- .
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, ve které R znamená atom vodíku.
  7. 7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, ve které Ar2 znamená případně substituovanou fenylenovou skupinu nebo případně substituovanou pyridindiylovou skupinu
    N=_-v v z~b ve kterém a a b znamenají místa připojení L a Alk.
  8. 8. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7, ve které Ar1 znamená případně substituovanou fenylovou skupinu nebo pětičlennou, šestičlennou nebo desetičlennou heteroatomatickou skupinu.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, ve které Ar1 znamená případně substituovanou pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, nafthyridinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu
    - 299 nebo isochinolinylovou skupinu.
  10. 10. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 9, ve které Rz je atom halogenu.
  11. 11. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 9, ve které Rz znamená případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku.
  12. 12. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 9, ve
    1 *1 O které Rz znamená skupinu -Lx (Alk1)^*’, ve které Lx znamená atom -0-, -S- nebo -Se- nebo skupinu -S(0)- nebo skupinu -N(R8)-.
  13. 13. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 9, ve
    1 1 Q 1 které Rz znamená skupinu -Lx(AlkA) R , ve které Ix znamená kovalentní vazbu.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 12 nebo 13, ve které n znamená nulu.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 12 nebo 13, ve které n znamená celé číslo 1 a Alk1 znamená případně substituovanou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 14 nebo 15, ve které znamená atom vodíku nebo případně substituovanou cykloalifatickou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, heterocykloalifatickou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, aromatickou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku nebo heteroaromatickou skupinu obsahuj ící 1 až 9 atomů uhlíku.
    • ·· · • 9
    - 300
  17. 17. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 16, ve které Rx a znamenají každý jednotlivě případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku.
  18. 18. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 16, ve které jsou Rx a R^ spojeny za vzniku případně substituované spiro-spojené cykloalifatické skupiny obsahující 3 až 10 atomů uhlíku nebo heterocykloalifatické skupiny obsahující 3 až 10 atomů uhlíku.
CZ20032259A 2001-02-22 2002-01-18 Fenylalaninenamidové deriváty obsahující cyklobutenovou skupinu a jejich použití jako integrinových inhibitorů CZ20032259A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0104418A GB0104418D0 (en) 2001-02-22 2001-02-22 Chemical compounds
GB0114000A GB0114000D0 (en) 2001-06-08 2001-06-08 Chemical compounds
GB0127562A GB0127562D0 (en) 2001-11-16 2001-11-16 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032259A3 true CZ20032259A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=27256078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032259A CZ20032259A3 (cs) 2001-02-22 2002-01-18 Fenylalaninenamidové deriváty obsahující cyklobutenovou skupinu a jejich použití jako integrinových inhibitorů

Country Status (26)

Country Link
US (6) US6878718B2 (cs)
EP (2) EP1780201A3 (cs)
JP (2) JP4340064B2 (cs)
KR (3) KR100905603B1 (cs)
CN (1) CN100400513C (cs)
AT (1) ATE355276T1 (cs)
AU (1) AU2002225163B2 (cs)
BG (1) BG107991A (cs)
BR (1) BR0207166A (cs)
CA (1) CA2434666A1 (cs)
CY (1) CY1106488T1 (cs)
CZ (1) CZ20032259A3 (cs)
DE (1) DE60218436T2 (cs)
DK (1) DK1370531T3 (cs)
ES (1) ES2282403T3 (cs)
GB (1) GB2387845B (cs)
HU (1) HUP0303160A2 (cs)
IL (2) IL156915A0 (cs)
MX (1) MXPA03006796A (cs)
NO (2) NO326554B1 (cs)
NZ (2) NZ540232A (cs)
PL (1) PL364142A1 (cs)
PT (1) PT1370531E (cs)
SI (1) SI1370531T1 (cs)
SK (1) SK286991B6 (cs)
WO (1) WO2002068393A1 (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4340064B2 (ja) * 2001-02-22 2009-10-07 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム インテグリン阻害剤として用いるシクロブテン基を有するフェニルアラニンエナミド誘導体
WO2003011815A1 (en) * 2001-07-26 2003-02-13 Celltech R & D Limited Bicyclic heteroaromatic alanines
GB0216574D0 (en) * 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0216568D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0216571D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
US20100150915A1 (en) 2007-02-20 2010-06-17 Stewart Edward J Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
BRPI0911652A2 (pt) 2008-04-11 2015-08-04 Merrimack Pharmaceuticals Inc Ligantes de albumina sérica humana e seus conjugados
KR20110112301A (ko) 2008-11-18 2011-10-12 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. 인간 혈청 알부민 링커 및 그 콘쥬게이트
US9273028B2 (en) 2010-10-29 2016-03-01 Biogen Ma Inc. Heterocyclic tyrosine kinase inhibitors
WO2013057092A1 (en) 2011-10-17 2013-04-25 Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster Methods of risk assessment of pml and related apparatus
WO2013070842A1 (en) * 2011-11-09 2013-05-16 Aestus Therapeutics, Inc. METHODS OF TREATING SCHIZOPHRENIA WITH PHENYLALANINE ENAMIDE DERIVATIVE INHIBITORS OF α4 INTEGRIN POSSESSING A CYCLOBUTENE GROUP
WO2014036520A1 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
CA2969295A1 (en) 2016-06-06 2017-12-06 Pfizer Inc. Substituted carbonucleoside derivatives, and use thereof as a prmt5 inhibitor
US11560384B2 (en) 2017-05-04 2023-01-24 University Of Utah Research Foundation Benzonorbornadiene derivatives and reactions thereof
PL3873605T3 (pl) 2018-10-30 2025-03-03 Gilead Sciences, Inc. Związki hamujące integrynę alfa4beta7
KR102652797B1 (ko) 2018-10-30 2024-04-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린의 억제를 위한 화합물
ES3013256T3 (en) 2018-10-30 2025-04-11 Gilead Sciences Inc Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
PL3873884T3 (pl) 2018-10-30 2025-04-07 Gilead Sciences, Inc. Pochodne 3-(chinolin-8-ylo)-1,4-dihydropirydo[3,4-d]pirymidyno-2,4-dionu jako inhibitory integryny alfa4beta7 do leczenia chorób zapalnych
EP4013499A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3938367A (en) * 1975-03-28 1976-02-17 Nasa Sampler of gas borne particles
FI982268A7 (fi) 1998-10-20 2000-04-21 Jarkko Rautio Ei-steroidaalisten anti-inflammatoristen karboksyylihappojen uudet prodrugit, niiden valmistus ja käyttö
GB9826174D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6518283B1 (en) * 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
ATE375330T1 (de) * 2000-04-17 2007-10-15 Ucb Pharma Sa Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle
JP4340064B2 (ja) * 2001-02-22 2009-10-07 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム インテグリン阻害剤として用いるシクロブテン基を有するフェニルアラニンエナミド誘導体
GB0216571D0 (en) * 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0216568D0 (en) * 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2010073260A1 (en) * 2008-12-26 2010-07-01 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research Sers active paper substrate, a process and a method thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US7501437B2 (en) 2009-03-10
KR20090005240A (ko) 2009-01-12
US20090105291A1 (en) 2009-04-23
KR20080043407A (ko) 2008-05-16
SK10322003A3 (sk) 2004-02-03
ATE355276T1 (de) 2006-03-15
US20070167483A1 (en) 2007-07-19
BR0207166A (pt) 2004-02-10
EP1370531B1 (en) 2007-02-28
PT1370531E (pt) 2007-04-30
EP1370531A1 (en) 2003-12-17
IL156915A (en) 2009-06-15
NO20082587L (no) 2003-10-22
BG107991A (bg) 2004-12-30
CA2434666A1 (en) 2002-09-06
HUP0303160A2 (hu) 2003-12-29
SI1370531T1 (sl) 2007-08-31
DE60218436T2 (de) 2007-10-31
AU2002225163B2 (en) 2007-08-02
US20020169336A1 (en) 2002-11-14
US20070027174A1 (en) 2007-02-01
CN1582276A (zh) 2005-02-16
DE60218436D1 (de) 2007-04-12
DK1370531T3 (da) 2007-06-25
JP2009057371A (ja) 2009-03-19
US7531549B2 (en) 2009-05-12
US7122556B2 (en) 2006-10-17
JP2004524313A (ja) 2004-08-12
NO20033710D0 (no) 2003-08-20
ES2282403T3 (es) 2007-10-16
EP1780201A3 (en) 2007-05-16
US6878718B2 (en) 2005-04-12
US7645770B2 (en) 2010-01-12
WO2002068393A1 (en) 2002-09-06
KR20030082595A (ko) 2003-10-22
KR100885780B1 (ko) 2009-02-26
GB2387845B (en) 2005-05-11
GB2387845A (en) 2003-10-29
NZ540232A (en) 2007-06-29
CN100400513C (zh) 2008-07-09
NO20033710L (no) 2003-10-22
IL156915A0 (en) 2004-02-08
NO326554B1 (no) 2009-01-12
SK286991B6 (sk) 2009-09-07
CY1106488T1 (el) 2011-04-06
US7786177B2 (en) 2010-08-31
US20090186914A1 (en) 2009-07-23
KR100899921B1 (ko) 2009-05-28
US20050038084A1 (en) 2005-02-17
MXPA03006796A (es) 2004-05-31
NZ528134A (en) 2005-09-30
PL364142A1 (en) 2004-12-13
JP4340064B2 (ja) 2009-10-07
EP1780201A2 (en) 2007-05-02
HK1059087A1 (en) 2004-06-18
KR100905603B1 (ko) 2009-07-02
GB0318429D0 (en) 2003-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7645770B2 (en) Phenylalanine enamide derivatives
AU2002225163A1 (en) Phenylalanine enamide derivatives possessing a cyclobutene group, for use as integrin inhibitors
EP1332132B1 (en) Enamine derivatives as cell adhesion molecules
RU2296753C2 (ru) Производные 3-оксо-1-циклобутена и фармацевтическая композиция на их основе
HK1059087B (en) Phenylalanine enamide derivatives possessing a cyclobutene group, for use as integrin inhibitors
HK1103737A (en) Phenylalanine enamide derivatives possessing a cyclobutene group, for use as integrin inhibitors