[go: up one dir, main page]

CZ20031883A3 - Substituované aminové deriváty a způsoby jejich použití - Google Patents

Substituované aminové deriváty a způsoby jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20031883A3
CZ20031883A3 CZ20031883A CZ20031883A CZ20031883A3 CZ 20031883 A3 CZ20031883 A3 CZ 20031883A3 CZ 20031883 A CZ20031883 A CZ 20031883A CZ 20031883 A CZ20031883 A CZ 20031883A CZ 20031883 A3 CZ20031883 A3 CZ 20031883A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
substituted
group
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20031883A
Other languages
English (en)
Inventor
Guoqing Chen
Jeffrey Adams
Jean Bemis
Michael Croghan
Lucian Dipietro
Celia Dominguez
Daniel Elbaum
Julie Germain
Qi Huang
Joseph L. Kim
Xiaohu Ouyang
Vinod F. Patel
Leon M. Smith
Andrew Tasker
Ning Xi
Shimin Xu
Chester Chenguang Yuan
Tae-Seong Kim
Original Assignee
Amgen Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc. filed Critical Amgen Inc.
Publication of CZ20031883A3 publication Critical patent/CZ20031883A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká oboru farmaceutických činidel a konkrétně se týká sloučenin, prostředků, použití a metod pro léčbu rakoviny a chorob souvisejících s angiogenézí.
Dosavadní stav techniky
Proteinové kinázy představují velkou rodinu proteinů, která hraje důležitou úlohu při regulaci řady buněčných procesů tím, že udržuje regulaci během buněčné funkce. Dílčí seznam takových kináz zahrnuje abl, Atk, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2,
ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4,
FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hek, IGF-1R, INS-R, Jak,
KDR, Lek, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes aZap70. Inhibice takových kinás se stává důležitým terapeutickým cílem.
určitých chorobách je známo, že jsou spojovány s deregulovanou angiogenézí, jako například oční neovaskularizace, jako je retinopatie (včetně diabetické retinopatie), makulární degradace spojená s věkem, psoriáza, hemangioblastom, hemangiom, arterioskleróza, zánětlivá nemoc, jako je revmatoidní nebo revmatická zánětlivá nemoc, zejména artritida (včetně revmatické artritidy) nebo další zánětlivé choroby, jako je chronické astma, arteriální nebo posttransplantační aterioskleróza, endometrióza a neoplastické nemoci, například tak zvané pevné nádory a tekuté nádory (jako je leukémie).
V centru systému regulujícího růst a diferenciaci vaskulárnícho systému a jeho složek, jak během embryonálního vývoje, tak normálního růstu a v širokém počtu patologií a nemocí, leží angiogenní faktor, známý jako vaskulární endotheliální růstový faktor (Vascular Endothelial Growth Factor , VEGF; původně nazývaný „Vascular Permeability Factor, VPF), spolu s jeho buněčnými receptory (viz G. Breier a kol., Trends in Cell Biology, 6, 454-6 (1996)).
VEGF je dimerní, přes disulfid vázaný 46-kDa glykoprotein příbuzný s růstovým faktorem.odvozeným od destiček (PláteletDerived Growth Factor (PDGF)); je produkován normálními buněčnými liniemi a nádorovými buněčnými liniemi; je endoteliální buněčně specifický mitogen; vykazuje angiogenní aktivitu v in vivo testovacích systémech (například v králičí rohovce); je chemotaktický pro endoteliální buňky a monocyty; a indukuje plasminogenové aktivátory v endotheliálních buňkách, které jsou zahrnuty v proteolytické degradaci extracelulární matrice během tvorby kapilár. Počet izoforem VEGF, které vykazují srovnatelnou biologickou aktivitu, ale které se liší v typu buněk, které je vylučují a v jejich kapacitě vázat heparin je znám. Dále jsou známé další členy rodiny VEGF, jako je placentový růstový faktor (Placenta Growth Factor (P1GF)) a VEGF-C.
VEGF receptory (VEGFR) jsou transmebránové receptoreceptorové tyrosinové kinázy. Jsou charakterizované extracelulární doménou se sedmi doménami podobnými immunoglobulinu a doménou intercelulární tyrosinové kinázy. Různé typy VEGF receptorů jsou známé, například VEGFR-1 (také známý jako flt1), VEGFR-2 (také známý jako KDR) aVEGFR-3.
Velký počet lidských nádorů, zejména gliomy a karcinomy exprimují vysoké úrovně VEGF a jeho receptory. Tato skutečnost vede k hypotéze, že VEGF uvolněný nádorovými buňkami stimuluje růst krevních kapilár a proliferaci nádorového endotelu parakrinním způsobem a přes zlepšenou dodávku krve akceleruje růst nádoru. Zvýšená exprese VEGF by mohla vysvětlovat otok mozku u pacientů s gliomem. Přímý důkaz úlohy VEGF jako faktoru nádorové angiogenéze in vivo je uveden ve studiích, ve • · · . ···· ί . : .:. .....
”” kterých se inhibuje exprese nebo aktivita VEGF. Toho se dosáhne anti-VEGF protilátkami s dominantními negativními mutanty VEGFR-2, které inhibují přenos signálu a používají techniky „antisense-VEGF RNA. Všechny přístupy vedou k redukci růstu gliových buněčných linií nebo ostatních nádorových buněčných linií in vivo jako výsledek inhibované nádorové angiogenéze.
Angiogenéze je uvažována jako absolutní bezpodmínečná podmínka pro nádory s růstem větším než 1-2 mm v průměru; do této hranice se může dodávat kyslík a výživa do nádorových buněk difúzí. Každý nádor, bez ohledu na svůj původ a jeho příčinu je po dosažení určité velikosti závislý angiogenézi.
V aktivitě inhibitorů angiogenéze proti nádorům hrají důležitou úlohu tři základní mechanismy: 1) inhibice růstu cév, zejména kapilár, na avaskulární zbytkové nádory, s výsledkem, že nedochází k žádnému růstu čistého nádoru v důsledku rovnovážného stavu, který se dosáhne mezi mrtvými buňkami a proliferaci; 2) zabránění migrace nádorových buněk v důsledku absence toku krve do a z nádorů; a 3) inhibice endoteliální buněčné proliferace, čímž se zabrání účinku stimulačního parakrinového růstu působícím na okolní tkáně endoteliálními buňkami které normálně vystýljí cévy. Viz R. Connell a J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11, 77-114 (2001) .
VEGF jsou jedinečné v tom, že jsou jediné známé angiotensní růstové faktory, které jsou jednou z příčin vaskulární hyperpermeability a vzniku otoku. Ve skutečnosti se má za to, že vaskulární hypermeabilita a otok, který je spojován s expresí nebo podáním řady dalších růstových faktorů, jsou zprostředkovány přes produkci VEGF.
Zánětlivé cytokiny stimulují produkci VEGF. Hypoxie vede ke značné regulaci VEGF v řadě tkání, proto situace zahrnující infarkt, okluzi, ischémii nebo cirkulační poškození vyvolávají odezvy zprostředkované VEGF/VPF. Vaskulární hyperpermeabilita, ·· ···· *·· Σ · · · • · · φ · · · · • ···· · · · · · · • · .ζ.......
···· · přidružený otok, změněná transendoteliální výměna a makromolekulám! extravazace, která je často doprovázena diapedézou, může vést v přebytek povlaku matrice, aberantní stromální proliferaci, fibróze atd. Proto se hyperpermeabilita zprostředkovaná VEGF může významným způsobem podílet na chorobách s těmito etiologickými rysy. Jako takové se regulátory angiogenéze stávají důležitým terapeutickým činidlem.
Schipper U.S. pat. č. 3 226 394, vydaný 28. prosince 1965 popisuje antranilamidy jako depresanty CNS. Japonský patent JP2000256358 popisuje pyrazolové deriváty, které blokují vápníkový kanálek aktivovaný uvolněním vápníku. Patentová přihláška EP 9475000, publikovaná 6. října 1999 popisuje sloučeniny jako antagonisty PGE2. Přihláška PCT WO96/41795, publikovaná 27. prosince 1996 popisuje benzamidy jako antagonisty vasopresinu. W001/29009 popisuje aminopyridiny jako inhibitory KDR. W001/30745 popisuje antranilové kyseliny jako inhibitory cGMP fosfodiesterázy. WO00/02851, publikovaná 20. ledna 2000 popisuje arylsulfonylaminoarylamidy jako aktivátory guanylátcyklázy. WO98/45268 popisuje nikotinamidové deriváty jako inhibitory P.DE4. WO98/24771 popisuje benzamidy jako antagonisty vasopresinu.
U.S. pat. č. 5 532 358, vydaný 2. července 1996, popisuje přípravu 2-(cyklopropylamino)-N-(2-methoxy-4-methyl-3-pyridinyl)-3-pyridinkarboxamidu jako meziproduktu pro inhibitory HIV. Aminy substituované triazinem jsou popsány pro svojí agregační schopnost (J. Amer. Chem. Soc., 115, 905-16 (1993). Substituované imidazoliny byly testovány pro své antidepresivní účinky v Ind. J. Het. Chem., 2, 129-32 (1992). Amidy N-(4-pyridyl)antranilové kyseliny byly popsány v Chem Abstr. 97:109837 (1981). PCT publikace WO99/32477, publikovaná 1. července popisuje antranilamidy jako antikoagulanty. U.S. pat. č. 6 140 351 popisuje antranilamidy jako antikoagulanty. PCT publikace WO099/62885, publikovaná 9. prosince 1999 popisuje
4
1-(4-aminofenyl)pyrazoly jako protizánětlivá činidla. PCT publikace č. WOOO/39111, publikovaná 6. července 2000 popisuje amidy jako inhibitory faktoru Xa. PCT publikace č. WOOO/39117, publikovaná 6. července 2000, popisuje heteroaromatická amidy jako inhibitory Xa. PCT publikace č. WOOO/27819, publikovaná 18. května 2000 popisuje amidy kyseliny antranilové jako VEGF inhibitory. PCT publikace č. WO00/27820 publikovaná 18. května 2000 popisuje amidy kyseliny N-antranilové jako inhibitory VEGF. 7-Chlorchinolinylaminy jsou popsány ve FR 2 168 227 jako protizánětlivá činidla. WOOl/55114, publikovaná 2. srpna 2001 popisuje nikotinamidy pro léčbu rakoviny. WOOl/55115, publikovaná 2. srpna 2001 popisuje nikotinamidy pro léčbu apoptózy. WO01/85715, publikovaná 15. listopadu 2001 popisuje substituované pyridiny a pyrimidiny jako činidla proti angiogenéze. PCT publikace WOOl/85691, publikovaná 15. listopadu 2001 popisuje amidy kyseliny antranilové jako inhibitory VEGF. PCT publikace WOOl/85671, publikovaná 15. listopadu 2001 popisuje antranylamidy jako VEGF inhibitory. PCT publikace WOOl/81311 publikovaná 1. listopadu 2001 popisuje amidy kyseliny antranilové jako VEGF inhibitory. Avšak sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebyly dosud popsány jako inhibitory angiogenéze pro léčbu rakoviny.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález popisuje sloučeniny užitečné pro léčbu rakoviny a angiogenéze, definované obecným vzorcem I
R ··*·
kde každý ze symbolů A1 a A2 je nezávisle C, H nebo N; kde kruh A se vybere ze souboru, který tvoří
a) 5- nebo 6~členný částečně nasycený heterocyklyl, výhodně dihydropyran, dihydrothienyl, dihydrofuryl, oxodihydrofuryl, pyrrolinyl, dihydrothiazolyl, dihydrooxazolyl, dihydroizothiazolyl, dihydroizoxazolyl, imidazolinyl a pyrazolinyl,
b) 5- nebo 6-členný heteroaryl, výhodně
I) 5-členný heteroaryl vybraný ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, triazolyl a izothiazolyl, výhodněji 5-členný heteroaryl vybraný z
• · • · · • ···· · specificky
A)
Ο
II) výhodně 6-členný heteroaryl vybraný ze souboru, který tvoří pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl a triazinyl, výhodněji 6-členný heteroaryl vybraný z
····
4
4 4 » 444* ·
4444 , 4 4 ' ··
c) 9-, 10- nebo 11-členný kondenzovaný, částečně nasycený heterocyklyl, výhodně tetrahydrochinolinyl,
d) 9- nebo 10-členný kondenzovaný heteroaryl, výhodně
i) kondenzovaný 9-členný heteroaryl vybraný ze souboru, který tvoří benzothienyl, benzothiazolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzofuryl, indazolyl a izoindolyl, a ii) kondenzovaný 10-členný heteroaryl vybraný ze souboru, který tvoři chinolyl, izochinolyl, naftpyridinyl, chinoxalinyl and chinazolinyl,
e) aryl, a
f) 4-, 5- nebo 6-členný cykloalkenyl, výhodně 5-členný cykloalkenyl, výhodněji cyklopentadienyl nebo cyklopentenyl;
kde X je výhodně se X vybere z
výhodněji X je
kde Z je kyslík nebo síra;
kde R se vybere ze souboru, který tvoří
a) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-6 členný heterocyklyl, výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný 5-6 členný heteroaryl, obsahující jeden nebo více atomů dusíku, výhodněji pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl a pyridazinyl, výhodněji 4-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyridyl, triazolyl, 4-pyrimidinyl a 4-pyridazinyl, nej výhodněji 4-pyridyl, ·· · · · ··
b) substituovaný aryl, výhodně substituovaný fenyl, výhodněji případně substituovaný (heterocyklyl-substituovaný fenyl), a
c) substituovaný nebo nesubstituovaný 9-14 členný bicyklický nebo tricyklický heterocyklyl, výhodně substituovfiný nebo nesubstituovaný 9-10 členný bicyklický nebo 13-14 členný tricyklický heterocyklyl, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný 9-10 členný kondenzovaný heterocyklyl, ještě výhodněji indazolyl, indolyl, izoindolyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzotriazolyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 1,2-dihydrochinolyl, naftyridinyl a chinazolinyl, ještě výhodněji 5-indazolyl, 6-indazolyl, 4-chinolyl, 5-chinolyl, 6-chinolyl, indolyl, izoindolyl, benzotriazolyl, 2,3-dihydrobenzofuryl,
1,2-dihydrochinolyl, chinozalinyl, 4-izochinolyl, 5-izochinolyl, naftyridinyl a 6-izochinolyl, zejména výhodný je
6-indazolyl;
kde substituovaná skupina R je substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, -NR3C (O)NR3R3, cykloalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, nitroskupina, oxoskupina, alkylaminoalkoxyalkoxyskupina, kyanoskupina, alkylaminoalkoxyskupina, nižší alkyl substituovaný s R2, nižší alkenyl substituovaný s R2 a nižší alkynyl substituovaný s R2; výhodně halogen, OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, C3-6-cykloalkyl, případně substituovaný
4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, nitroskupina, Ci-4-alkylamino-Ci_4-alkoxy-Ci-4-alkoxyskupina, kyanoskupina, Ci-4-alkylami'no-Ci_4-alkoxyskupina, Ci-2-alkyl substituovaný s R2, C2-3-alkenyl substituovaný s R2 a C2-3~alkynyl substituovaný s R2; výhodněji halogen, hydroxyskupina, C]._4--alkyl, Ci-2-alkoxyskupina, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyl-Ci_2-alkoxyskupina, aminoskupina, Ci_2-alkylaminoskupina, aminosulfonyl, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, C3_6cykloalkyl·, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, nitroskupina, Ci_2-alkylamino-Ci2-alkoxy-Ci-2-alkoxyskupina, kyanoskupina, Ci-2-alkylamino-Ci_2alkoxyskupina, Ci-2-alkylamino-Ci-2-alkyl, Ci-2-alkylamino-C2-3alkynyl, Ci_2-hydroxyalkyl, Ci_2-aminoalkyl, Ci-2-halogenalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2-3-alkenyl apřípadně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2_3-alkynyl, dokonce ještě výhoději chlor, fluor, brom, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, dimethylamlnoskupina, diethylaminoskupina, 1-methylpiperidinylmethoxyskupina, aminosulfonyl, cyklohexyl, dimethylaminopropynyl, dimethylaminoethoxyskupina, 3-(4-morfolinyl)propyn-l-yl, dimethylaminoethoxyethoxyskupina, případně substituovaný piperidinyl, morfolinyl, případně substituovaný piperazinyl, případně substituovaný fenyl, methyl, ethyl, propyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, aminomethyl, nitroskupina a trifluormethyl;
kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří
a) substituovaný nebo nesubstituovaný 6-10 členný aryl, výhodně fenyl, naftyl, indanyl, indenyl a tetrahydronaftyl, výhodněji fenyl, tetrahydronaftyl a naftyl,
b) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-6 členný heterocyklyl, výhodně 5-6 členný heteroaryl, výhodněji izoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, ťhienyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl a pyrrolyl,
c) substituovaný nebo nesubstituovaný 9-14 členný bicyklický nebo tricyklický heterocyklyl, výhodně 9-10 členný bicyklický nebo 13-14 členný tricyklický heterocyklyl, výhodněji indazolyl, indolyl, izoindolyl, 2,3-dihydro-lH-indolyl, naftyridinyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, izochinolyl,
1,2-dihydrochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl,
2,3,4,4a,9, 9a-hexahydro-lH-3-azafluorenyl, 5,6,7-trihydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]izochinolyl, benzo[d]izothiazolyl, ···· • ·
benzothienyl, tetrahydrochinolyl, benzofuryl, d.ihydrobenzimidazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benzodioxanyl a chinozalinyl,
d) cykloalkyl, výhodně C3-6~cykloalkyl, výhodněji cyklohexyl a
e) cykloalkenyl, kde substituovaná skupina R1 je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, oxoskupina, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(Ci-4 alkylenylR14) , -SO2R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, -NR3C(0)NR3R3, případně substituovaný cykloalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, halogensulfonyl, kyanoskupina, alkylaminoalkoxyskupina, alkylaminoalkoxyalkoxyskupina, nitroskupina, nižší alkyl substituovaný s R2, nižší alkenyl substituovaný s R2 a nižší alkynyl substituovaný s R2; výhodně halogen, -OR3, oxoskupina, -SR3, -SO2R3, -C02R3, -C0NR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(Ci-4 alkylenylR3), -(Ci-4 alkylenyl) NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3,
Ci_6-alkylamino-Ci-6-alkoxyskupina, Ci-6-alkylairtino-Ci-6-alkoxy-Ci-6-alkoxyskupina, halogensulfonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonylakyl, Ci_4-alkoxykarbonylamino-Ci-6-alkyl, '0' případně substituovaný C3_6-cykloalkyl, případně substituovaný
4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci_6-alkylenyl, případně substituovaný '4-6 heterocyklyl-Ci_6-alkylenyl, 4-6 členný heterocyklyl-C2-6-alkenylenyí, Ci_4-alkyl, kyanoskupina, Ci_4hydroxyalkyl, nitroskupina a Ci-4-halogenalkyl, výhodněji halogen, Ci-4-alkyl, případně substituovaný C3-6-cykloalkyl, připadne substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci4-alkylenyl, Ci-2-halogenalkoxyskupina, případně substituovaná fenyloxyskupina, případně substituovaný 4-6-členný hetero-
• · cyklyl-Ci-4-alkylenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2-4~alkenylenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyloxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylsulfonyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklylaminoskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylkarbonyl, Ci_2-halogenalkyl, Ci-4-aminoalkyl, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, oxoskupina, kyanoskupina, aminosulfonyl, Ci_2-alkylsulfonyl, halogensulfonyl, Ci-4-alkylkarbonyl, Ci_3-alkylamino-Ci-3-alkyl, Ci_3-alkylamino-Ci_3-alkoxyskupina, Ci-3-alkylamino-Ci_3-alkoxy-Ci-3-alkoxyskupina, Ci-4-alkoxykarbonyl, C1-.4-alkoxykarbonylamino-C1-.4-alkyl, Ci-4-hydroxyalkyl,
a Ci-4-alkoxyskupina, a dokonce ještě výhodněji brom, chlor, fluor, jod, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxyskupina, oxoskupina, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyklohexyl, fenyl, fenylmethyl, morfolinylmethyl, l-methylpiperazin-4-ylmethyl, l-methylpiperazin-4-ylpropyl, morfolinylpropyl, piperidin-1ylmethyl, l-methylpiperidin-4-ylmethyl, 2-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl, morfolinylethyl, 1-(4-morfolinyl)-2,2-dimethylpropyl, piperidin-4-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-l-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, l-Boc-piperidin-4-ylmethyl, piperidin-4-ylpropyl, l-Boc-piperidin-4-ylpropyl, piperidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylpropyl, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylpropyl, pyrrolidin-l-ylmethyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, l-Boc-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorsulfonyl, methylsulfonyl, methylkarbonyl, Boc, piperidin-l-ylmethylkarbonyl, 4-methylpiperazin-l-ylkarbonylethyl, methoxykarbonyl, aminomethylkarbonyl, • · · • · · ·· ·« • · · · · »· · • · dimethylaminomethylkarbonyl, 3-ethoxykarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, 4-methylpiperazin-l-yl, 4-methyl-l-piperidyl, l-Boc-4-piperidyl, piperidin-4-yl, l-methylpiperidin-4-yl, 1-methyl- (1,2,3,6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morfolinyl, 4-trifluormethyl-l-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, sek-butyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, nonafluorbutyl, dimethylaminopropyl,
1,1-di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl, 1,1-di(trifluormethyl) -1-(piperidinylethoxy)methyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(methoxyethoxyethoxy)methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluormethoxyskupina, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, l-(N-izopropylamino)ethyl, 2-(N-izopropylamino)ethyl, dimethylaminoethoxyskupina, 4-chlorfenoxyskupina, fenyloxyskupina, azetidin-3-methoxyskupina, l-Boc-azetidin-3-ylmethoxyskupina, pyrrol-2-ylmethoxyskupina, 1-Boc-pyrrol-2-ylmethoxyskupina, pyrrol-1-ylmethoxyskupina, l-methylpyrrol-2-ylmethoxyskupina, l-izopropylpyrrol-2-ylmethoxyskupina, l-Boc-piperidin-4-ylmethoxyskupina, piperidin-4-ylmethoxyskupina, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupina, izopropoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina;
kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, -OR3, oxoskupina, -SR3, -CO2R3, -COR3, -CONR3R3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3,
-NR3C(O)R3, cykloalkyl, případně substituovaný fenylakyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný heteroarylalkyl, případně substituovaný fenyl, nižší alkyl, kyanoskupina, nižší hydroxyalkyl, nižší karboxyalkyl, nitroskupina, nižší alkenyl, nižší alkynyl, Ci_4alkoxy-Ci_4-alkoxyskupina a Ci-4-alkoxy-Ci-4-alkoxy-C1_4-alkoxyskupina, nižší aminoalkyl, nižší alkylaminoalkyl a nižší halogenalkyl, výhodně H, halogen, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -'SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, C3-6-cykloalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, Ci-.6-alkyl, kyano, Ci-4-hydroxyalkyl, Ci~4-
• 4 4
4 4 4 4 karboxyalkyl, nitroskupina, Ci-3-alkoxy-Ci-2-alkoxyskupina, Ci_3alkoxy- Ci_3-alkoxy-Ci-3-alkoxyskupina, C2-3-alkenyl, C2-3-alkynyl a Ci-4-halogenalkyl, výhodněji H, halogen, hydroxyskupina, Ci_2alkoxyskupina, Ci_2-halogenalkoxyskupina, aminoskupina., Ci_2-alkylaminoskupina, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyl-Ci-2-alkylaminoskupina, aminosulfonyl, C3_6-cykloalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, Ci-4-alkyl, kyanoskupina, Ci-2 hydroxyalkyl, Ci_3-karboxyalkyl, nitroskupina, C2_3-alkenyl, C2_3-alkynyl a Ci_2-halogenalkyl a dokonce ještě výhodněji H, chlor, fluor, brom, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, dimethylaminoskupina, aminosulfonyl, karboxymethyl, cyklopropyl, případně substituovaný fenyl, methyl, ethyl, propyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, nitroskupina, propenyl, propynyl, trifluormethyl a nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, vybraný ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl a pyrazolyl;
kde R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, nižší alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný 3-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný C3_6-cykloalkyl, případně substituovaný fenylakyl, případně substituovaný 3-6 členný heterocyklylalkyl, případně substituovaný C3_6 cykloalkyl a nižší halogenalkyl, výhodně H, Ci-4-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci_
4-alkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci_4-alkyl, případně substituovaný C3-6-cykloalkyl a Ci_2-halogenalkyl, výhodněji H, methyl, fenyl, cyklopropyl, cyklohexyl, benzyl, morfolinylmethyl, 4-methylpiperazinylmethyl, azetidinyl, azetidinylmethyl, 4-methylpiperidinmethyl·, 4-morfolinylmethyl, 4-morfolinylethyl, 1-(4-morfolinyl)-2,2-dimethylpropyl, 1-piperidinylethyl, 1-piperidinylpropyl, 1-pyrrolidinylpropyl a trifluormethyl;
kde R4 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří přímá vazba, C2-4-alkylenyl, C2_4-alkenylenyl a C2_4-alkynylenyl, kde jedna ze skupin CH2 může být nahrazena atomem kyslíku nebo -NH, kde skupina R4 je případně substituovány hydroxyskupinou, výhodně přímá vazba nebo R4a;
kde R4a se vybere z C2-4-alkylenylu, kde jedna z CH2 skupin může být nahrazena atomem kyslíku nebo -NH-, kde R4a je případně substituována hydroxyskupinou; výhodně ethyl, butyl a
kde R5 je vybrána ze souboru, který tvoří H, nižší alkyl, případně substituovaný fenyl a případně substituovaný nižší arylakyl, výhodně H, methyl nebo ethyl, výhodněji H;
kde R5a je vybrána ze souboru, který tvoří H, nižší alkyl, případně substituovaný fenyl a nižší arylakyl, výhodně H, methyl nebo ethyl, výhodněji H;
kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci_6-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci6-alkyl, případně substituovaný cykloalkyl, případně substituovaný cykloalkylalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-g-alkyl, Ci-4-alkoxy-Ci_4-alkyl a Ci_4-alkoxy-Ci_4alkoxy-Ci-4-alkyl, výhodně H,' Ci-3-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci-3-alkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný heterocyklyl-Ci-3-alkyl, Ci_3-alkoxy-Ci_2-alkyl a Ci_3-alkoxy-Ci-3alkoxy-Ci-3-alkyl·;
kde Rc se vybere z H, methylu a případně substituovaného fenylu; a kde Re a Rf jsou nezávisle vybrány z H a Ci-2-halogenalkylu, výhodně -CF3;
kde R14 se vybere ze souboru, který tvoří H, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl a případně substituovaný C3-S cykloalkyl;
• · ♦ s podmínkou, že A není pyridyl, když X je -C(O)NH- a když R1 je 4-[3, 5-bis (trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl, když R5 je methyl a když R je 4-methylpiperidyl;
dále s podmínkou, že A není pyridyl, když X je -C(O)NH-, když R5 je H, když R2 je 6-methyl a když R je indazolyl;
dále s podmínkou, že A není fenyl, když X je -C(O)NH-, když R1 je fenyl, 4-bromfenyl, 2-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, když R5 je H a když R je 4-pyridyl;
dále s podmínkou, že A není fenyl, když X je -C(O)NH-, když R1 je fenyl, když R5 je H a když Rje 2-oxobenzopyran-4-yi;
dále s podmínkou, že A není fenyl, když X je -C(O)NH-, když R1 je fenyl, 4-chlorfenyl, 3-nitrofenyl, 4-methoxyfenyl, když R5 je H a když R je 4-imidazolynyl;
dále s podmínkou, že A není fenyl, když X je -C(O)NH-, když R5 je H, když R5 je substituovaný benzyl a když Rje substituovaný triazinyl;
dále s podmínkou, že A není fenyl, když X je -C(O)NH-, když R1 je fenyl nebo 2-chlorfenyl, když R5 je H a když R je
4-chinozalinyl;
dále s podmínkou, že A není fenyl, když X je -C(O)NH-, když R1 je fenyl, když R5 je H a R je izochinolin-l-yl;
dále s podmínkou, že A není fenyl, když X je -C(O)NH-, když R1 je 2-chlorfenyl nebo 4-chlorfenyl, když R5 je H a když R,je 3-chlorizochinolin-l-yl;
dále s podmínkou, že A není fenyl, když X je -C(O)NH-, když R1 je.l-ethylpiperid-3-yl nebo l-ethylpiperid-4-yl, když R5 je H a když R je 8-trifluormethylchinolin-4-yl;
dále s podmínkou, že A není fenyl, když X je -C(O)NH~, když R1 je ethylpiperid-3-yl, když R5 je H a když R je
8-chlorchinolin-4-yl;
dále s podmínkou, že A není fenyl, když X je -C(O)NH-, když R1 je halogenem substituovaný fenyl, l-butylpiperid-4-yl, • · · ·· ···· l-eth.ylpiperid.-3-yl nebo l-ethylpiperid-4-yl, když Rs je H a když R je 7-chlorchinolin-4-yl; a dále s podmínkou, že R není nesubstituovaný 2-thienyl, nesubstituovaný 2-pyridyl nebo nesubstituovaný 3-pyridyl.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce II
II kde R se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný 9- nebo 10-členný kondenzovaný heteroaryl obsahující dusík, výhodně indolyl, izoindolyl, indazolyl, chinolyl, izochinolyl, naftyridinyl a chinozalinyl; výhodněji
6-indazolyl, kde skupina R je substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, aminoskupina, hydroxyskupina, Ci-g-alkyl, Ci_6-halogenalkyl, Ci_6-alkoxyskupina, Ci-.6-alkylamino-C2-4-alkynyl, Ci-6-alkylamino-Ci-6alkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-Ci_6-alkoxy-Ci-6-alkoxyskupina, případně substituovaný heterocyklyl-C2-4-alkynyl a případně substituovaná heterocyklylalkoxyskupina, výhodně chlor, fluor, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, trifluormethyl, dimethylaminopropynyl, 1-methylpiperidinylmethoxyskupina, dimethylaminoethoxyethoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina;
kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, výhodně fenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl a naftyl, cykloalkyl, výhodně cyklohexyl, 4-6 členný heterocyklyl, výhodně izoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl a pyridazinyl a
9-10 členný bicyklický a 13-14 členný tricyklický heterocyklyl, výhodně 1,2-dihydrochinolinyl, 1,2,3, 4-tetrahydroizo• · ···· • · • ·
• ♦ chinolinyl, izochinolyl, chinolyl, indolyl, izoindolyl, 2,3-dihydro-lH-indolyl, naftyridinyl, chinozalinyl, benzo[d]izothiazolyl, 2,3, 4,4a,9,9a-hexahydro-lH-3-azafluorenyl, 5,6,7-trihydro-1,2,4-triazolo[3, 4-a]izochinolyl, tetrahydrochinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzodioxanyl, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, a benzthiazolyl; kde substituovaná skupina R1 je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Ci-4-alkyl, případně substituovaný C3-6-cykloalkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci-4-alkylenyl, Ci-2-halogenalkoxyskupina, případně substituovaná fenyloxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2-4-alkenylenyl, případně substituovaný 46 členný heterocyklyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyloxyskupina, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyl-Ci-4-alkoxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylsulfonyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklylaminoskupina, případně substituovaný 4-6 členný heteroeyklylkarbonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylkarbonyl, Ci-2-halogenalkyl, C1-4aminoalkyl, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, aminosulfonyl, Ci-2-alkylsulfonyl, halogensulfonyl, Ci-4-alkylkarbonyl, Ci-3-alkylamino-Ci_3-alkyl, Ci_3-alkylamino-Ci-3-alkoxyskupina, Ci-3-alkylamino-Ci_3-alkoxy-Ci3-alkoxyskupina, Ci-4-alkoxykarbonyl, C1-.4-alkoxykarbonylam.inoCi-4-alkyl, Ci-4-hydroxyalkyl, a Ci-4-alkoxyskupina, výhodně brom, chlor, fluor, jod, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, aminoethyl, Bocaminoethyl, hydroxyskupina, oxoskupina, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyklohexyl, fenyl, fenylmethyl, morfolinylmethyl, l-methylpiperazin-4-ylmethyl, 1-methyl« · • · ·
piperazin-4-ylpropyl, morfolinylpropyl, piperidin-1-ylmethyl, l-methylpiperidin-4-ylmethyl, 2-methyl-2-(l-methylpiperidin-4-yl)ethyl, morfolinylethyl, 1-(4-morfolinyl)-2,2-dimethylpropyl, piperidin-4-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-l-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, l-Boc-piperidin-4-ylmethyl, piperidin-4-ylpropyl, l-Boc-piperidin-4-ylpropyl, piperidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylpropyl, l-Boc-pyrrolidin-2-ylpropyl, pyrrolidin-l-ylmethyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorsulfonyl, methylsulfonyl, methylkarbonyl, Boc, piperidin-l-ylmethylkarbonyl, 4-methylpiperazin-l-ylkarbonylethyl, methoxykarbonyl, aminomethylkarbonyl, dimethylaminomethylkarbonyl, 3-ethoxykarbonyl-2-methyl-fur-5-yl,
4-methylpiperazin-l-yl, 4-methyl-l-piperidyl, l-Boc-4-piperidyl, piperidin-4-yl, l-methylpiperidin-4-yl, 1-methyl-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morfolinyl, 4-trifluormethyl-l-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, sek-butyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, nonafluorbutyl, dimethylaminopropyl,
1,1-di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl, 1,1-di(trifluormethyl) -1-(piperidinylethoxy)methyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(methoxyethoxyethoxy)methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluormethoxyskupina, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, l-(N-izopropylamino)ethyl, 2-(N-izopropylamino)ethyl, dimethylaminoethoxyskupina, 4-chlorfenoxyskupina, fenyloxyskupina, azetidin-3-methoxyskupina, l-Boc-azetidin-3-ylmethoxyskupina, pyrrol-2-ylmethoxyskupina, l-Boc-pyrrol-2-ylmethoxyskupina, pyrrol-1-ylmethoxyskupina, 1-methylpyrrol-2-ylmethoxyskupina, 1-izopropylpyrrol-2-ylmethoxyskupina, l-Boc-piperidin-4-ylmethoxyskupina, piperidin-4-ylmethoxyskupina, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupina, izopropoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina;
9· AAAA
A A
A A A • A A • · A ♦ AAAA • A A
A A A A
A« ·· kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, hydroxyskupina, aminoskupina, Ci-S-aikyl, Ci-6-halogenalkyl, Ci-6-alkoxyskupina, C].-2-alkylamino skupina, amino sul f onyl, C3-6-cykloalkyl, kyanoskupina,. Ci-2~hydroxyalkyl, nitroskupina, C2-3-aikenyl, C23- alkynyl, Ci~6-halogenalkoxyskupina, Ci-6-karboxyalkyl, 5-6 členná heterocyklyl-Ci-6-alkylaminoskupina, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný
4- 6 členný heterocyklyl; výhodně H, chlor, fluor, brom, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, oxoskupina, dimethylaminoskupina, aminosulfonyl, cyklopropyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, nitroskupina, propenyl, trifluormethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, karboxymethyl, morfolinylethylaminoskupina, propynyl, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl vybraný ze souboru, který tvoři thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl a pyrazolyl;
kde R4 se vybere ze souboru, který tvoří přímá vazba, C1-4alkyl a .
výhodně přímá vazba, ethyl, butyl a
HO kde Re a Rf se nezávisle vyberou z H a Ci_2-halogenalkylu, výhodně -CF3; a kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci-3-alkyl, případně substituovaný fenyl-Ci_3-alkyl, případně substituovaný
4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-3-alkyl, Ci_3-alkoxy-C1-2-alkyl a Ci_3-alkoxy-Ci-3alkoxy-Ct-3-alkyl·.
Vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce III
kde R se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný 9- nebo 10-členný kondenzovaný heteroaryl obsahující dusík, výhodně indolyl, izoindolyl, indazolyl, chinolyl, izochinolyl, naftyridinyl a chinozalinyl, výhodněji
5-indazolyl a 6-indazolyl, ještě výhodněji 6-indazolyl, kde skupina R je substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, aminoskupina, hydroxyskupina, Ci-6-alkyl, Ci_6-halogenalkyl, Ci-6-alkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-C2-4-alkynyl, Ci-6-alkylamino-Ci-6-alkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-Ci-6-alkoxy-Ci-6-alkoxyskupina, případně substituovaný heterocyklyl-C2-4~alkynyl a případně substituovaná heterocyklylalkoxyskupina, výhodně chlor, fluor, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, trifluormethyl, dimethylaminopropynyl, 1-methylpiperidinylmethoxyskupina, dimethylaminoethoxyethoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina;
kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, výhodně fenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl a naftyl, cykloalkyl, výhodně cyklohexyl, 4-6 členný heterocyklyl, výhodně izoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl a pyridazinyl a
9-10 členný bicyklický a 13-14 členný tricyklický heterocyklyl, výhodně 1,2-dihydrochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, izochinolyl, chinolyl, indolyl, izoindolyl, 2,3-dihydro-lH-indolyl, naftyridinyl, chinozalinyl, benzo[d.]izothiazolyl, 2,3, 4,4a, 9, 9a--hexahydro-lH-3-azafluorenyl, 5, 6, 7-trihydro-1,2, 4-triazolo[3, 4-a]izochinolyl, tetrahydrochinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzodioxanyl,
benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, benzoxazolyl a benzthiazolyl; kde substituovaná skupina R1 je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Ci-r-alkyl, případně substituovaný C3-6~cykloalkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci-4-alkylenyl, Ci-2-halogenalkoxyskupina, případně substituovaná fenyloxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2-4_alkenylenyl, případně substituovaný 46 členný heterocyklyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyloxyskupina, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyl-Ci-4-alkoxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylsulfonyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklylaminoskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylkarbonyl, Ci_2-halogenalkyl, Ci-4-aminoalkyl, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, aminosulfonyl, Ci_2-alkylsulfonyl, halogensulfonyl, Ci_
4-alkylkarbonyl, Ci_3-alkylamino-Ci-3-alkyl, Ci-3-al kyl amino-Ci_3alkoxyskupina, Ci~3-alkylamino-Ci-3-alkoxy-Ci-3-alkoxyskupinaz Ci4-alkoxykarbonyl, Ci-4-alkoxykarbonylamino-Ci_4-alkyl, Ci-4~hydroxyalkyl, a Ci-4-alkoxyskupina, výhodně brom, chlor, fluor, jod, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxyskupina, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyklohexyl, fenyl, fenylmethyl, morfolinylmethyl, methylpiperazinylmethyl, methylpiperazinylpropyl, morfolinylpropyl, methylpiperidinylmethyl, morfolinylethyl,
1- (4-morfolinyl) -2,2-d.imethylpropyl, piperidinylethyl, píper:i dinylmethyl, piperidinylpropyl, pyrrolidinylpropyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorsulfonyl, methylsulfonyl, methylkarbonyl, piperidinylmethylkarbonyl,
9999
9 • · · methylpiperazinylkarbonylethyl, methoxykarbony1,
3-ethoxykarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, methylpiperazinyl, methylpiperidyl, 1-methyl-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl) , imidazolyl, morfolinyl, 4-trifluormethyl-l-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, tercbutyl, sek-butyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, nonafluorbutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(piperidinylethoxy)methyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(methoxyethoxyethoxy)methyl,
1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluormethoxyskupina, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-(N-izopropylamino)ethyl, 2-(N-izopropylamino)ethyl, dimethylaminoethoxyskupina, 4-chlorfenoxyskupina, fenyloxyskupína, l-methylpiperidin-4-yloxyskupina, izopropoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina;
kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, hydroxyskupina, aminoskupina, Ci_6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl, Ci-6-alkoxyskupina, Ci-2-alkylaminoskupina, amino sul f ony 1, C3-6~cykloalkyl, kyanoskupina, Ci-2-hydroxyalkyl, nitroskupina, C2-3~alkenyl, C23- alkynyl, Ci-6-halogenalkoxyskupina, Ci_6-karboxyalkyl, 5-6 členná heterocyklyl-Ci-6-alkylaminoskupina, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný
4- 6 členný heterocyklyl; výhodně H, chlor, fluor, brom, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, oxoskupina, dimethylaminoskupina, aminosulfonyl, cyklopropyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, nitroskupina, propenyl, trifluormethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, karboxymethyl, morfolinylethylaminoskupina, propynyl, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl vybraný ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl a pyrazolyl;
kde R4 se vybere ze souboru, který tvoří přímá vazba, C1-4alkyl a
HO
9 9 • · · • 9
9 9 · ··
výhodně přímá vazba, ethyl, butyl a kde Re a Rf se nezávisle vyberou z H a Ci-2-halogenalkylu, výhodně -CF3; a kde R7 se vybere ze souboru, který tvoři H, Ci-3-alkyl, případně substituovaný fenyl-Ci-3-alkyl, 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylCi-3-alkyl, Ci_3-alkoxy-Ci-2-alkyl a 'Ci-3-alkoxy-Ci-3-alkoxy-Ci-3alkyl.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce IV
O
N
H
IV kde A3 se vybere z CR2 a N;
kde A4 se vybere z CR2 a N; s podmínkou, že jedna ze skupin A3 a A4 není CR2;
kde R se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný 9- nebo 10-členný kondenzovaný heteroaryl obsahující dusík, výhodně indolyl, izoindolyl, indazolyl, chinolyl, izochinolyl, naftyridinyl a chinozalinyl, výhodněji
5-indazolyl a 6-indazolyl, ještě výhodněji 6-indazolyl, kde skupina R je substituována jedním nebo více substítuenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, aminoskupina, hydroxyskupina, Ci-6-alkyl, Ci-g-halogenalkyl, Cx-6-alkoxyskupina, Ci-e-aikylamino-Cz-^-alkynyl·, Ci-e-alkylamino-Cx-g-alkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-Ci-6-alkoxy-Ci-6-alkoxyskupina, případně substituovaný heterocyklyl-C2-4~alkynyl a případně substituovaná heterocyklylalkoxyskupina, výhodně chlor, fluor, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, trifluor9 9
9 ·· ····
22) ·« ·· · · · • · · · · • · ® · · · • · · · * · ··· ··· ·· ·· methyl, dimethylaminopropynyl, 1-methylpiperidinylmethoxyskupina, dimethylaminoethoxyethoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina;
kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, výhodně fenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl a naftyl, cykloalkyl, výhodně cyklohexyl, 4-6 členný heterocyklyl, výhodně izoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl a pyridazinyl a 9-10 členný bicyklický a 13-14 členný tricyklický heterocyklyl, výhodně 1,2-dihydrochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, izochinolyl, chinolyl, indolyl, izoindolyl, 2,3-dihydro-lH-indolyl, naftyridinyl, chinozalinyl,
2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-3-azafluorenyl, 5,6,7-trihydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]izochinolyl, tetrahydrochinolinyl, indazolyl, benzo[d]izothiazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzodioxanyl, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, benzoxazolyl a benzthiazolyl; kde substituovaná skupina R1 je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Ci-4-alkyl, případně substituovaný C3-6-cykloalkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci-4-alkylenyl, Ci-2-halogenalkoxyskupina, případně substituovaná fenyloxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2-4-alkenylenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyloxyskupina, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyl-Ci-4-alkoxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylsulfonyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklylaminoskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylkarbonyl, Ci-2-halogenalkyl, Ci_4~aminoalkyl, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, aminosulfonyl, Cx2-alkylsulfonyl, halogensulfonyl, Ci_4-alkylkarbonyl, Ci-3-al·· • · • « ·· ···· *
·« ·
kylamino-Ci-3-alkyl, Ci_3-alkylamino-Ci-3-alkoxyskupina, Ci-3-alkylamino-Ci_3-alkoxy-Ci-3-alkoxyskupina, Ci-4-alkoxykarbonyl, Ci_ 4-alkoxykarbonylamino-C1_4-alkyl, C1-4-hydroxyalkyl, a Ci-4-alkoxyskupina, výhodně brom, chlor, fluor, jod, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxyskupina, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyklohexyl, fenyl, fenylmethyl, morfolinylmethyl, methylpiperazinylmethyl, methylpiperzinylpropyl, morfolinylpropyl, methylpiperidinylmethyl, morfolinylethyl,
1- (4-morfolinyl)-2,2-dimethylpropyl, piperidinylethyl, piperidinylmethyl, piperidinylpropyl, pyrrolidinylpropyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorsulfonyl, methylsulfonyl, methylkarbonyl, piperidinylmethylkarbonyl, methylpiperazinylkarbonylethyl, methoxykarbonyl, 3-ethoxykarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, methylpiperazinyl, methylpiperidyl, 1-methyl-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morfolinyl, 4-trifluormethyl-1-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, sekbutyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, nonafluorbutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl,
1,1-di(trifluormethyl)-1-(piperidinylethoxy)methyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(methoxyethoxyethoxy)methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluormethoxyskupina, 1-aminoethyl,
2- aminoethyl, 1-(N-izopropylamino)ethyl, 2-(N-izopropylamino)ethyl, dimethylaminoethoxyskupina, 4-chlorfenoxyskupina, fenyloxyskupina, l-methylpiperidin-4-yloxyskupina, izopropoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina;
kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, hydroxyskupina, aminoskupina, Ci_6-alkyl, Ci-.6-halogenalkyl, Ch-e-alkoxyskupina,
Ci-2-alkylaminoskupina, aminosulfonyl·, C3-6~cykloalkyl, kyanoskupina, C,-2-hydroxyalkyl, nitroskupina, C2-3-alkenyl, C2_ ·· ·*♦· ·· ·
3- alkynyl, Ci-6-halogenalkoxyskupina, Ci-6~karboxyalkyl, 5-6 členná heterocyklyl-Ci-6-alkylaminoskupina, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný
4- 6 členný heterocyklyl; výhodně H, chlor, fluor, brom, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, oxoskupina, dimethylaminoskupina, aminosulfonyl, cyklopropyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, nitroskupina, propenyl, trifluormethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, karboxymethyl, morfolinylethylaminoskupina, propynyl, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl vybraný ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl a pyrazolyl;
kde R4 se vybere ze souboru, který tvoří přímá vazba, Ci_4alkyl a
výhodně přímá vazba, ethyl, butyl a
kde Re a Rf se nezávisle vyberou z H a Ci_2-halogenalkylu, výhodně -CF3; a kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci-3-alkyl, případně substituovaný fenyl-Ci_3-alkyl, 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylCi-3-alkyl, Cj.-3-alkoxy-Ci-2-alkyl a Ci_3-alkoxy-Ci-3-alkoxy-Ci-3alkyl.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce V
O
•Η V ·· ··*· • · · ·· • · · * • ···· · · • · · ·♦·· · ··· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· kde A5 se vybere ze S, O a NR6;
kde R se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný 9- nebo 10-členný kondenzovaný heteroaryl obsahující dusík, výhodně indolyl, izoindolyl, indazolyl, chinolyl, izochinolyl, naftyridinyl a chinozalinyl, výhodněji
5-indazolyl a 6-indazolyl, ještě výhodněji 6-indazolyl, kde skupina R je substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, aminoskupina, hydroxyskupina, Ci_6-alkyl, Ci-e-halogenalkyl, Ci-6-alkoxyskupina, Ci_6-alkylamino-C2-4-alkynyl, Ci_6-alkylamino-Ci-s-alkoxyskupina, Ci-6-alkyla:mino-Ci-6-alkoxy-Ci-6-alkoxyskupina, případně substituovaný heterocyklyl-C2-4~alkynyl a případně substituovaná heterocyklylalkoxyskupina, výhodně chlor, fluor, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, trifluormethyl, dimethylaminopropynyl, 1-methylpiperidinylmethoxyskupina, dimethylaminoethoxyethoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina;
kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, výhodně fenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl a naftyl, cykloalkyl, výhodně cyklohexyl, 4-6 členný heterocyklyl, výhodně izoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl a pyridazinyl a 9-10 členný bicyklický a 13-14 členný tricyklický heterocyklyl, výhodně 1,2-dihydrochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, izochinolyl, chinolyl, indolyl, izoindolyl, 2,3-dihydro-lH-indolyl, naftyridinyl, chinozalinyl,
2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-3-azafluorenyl, 5,6,7-trihydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]izochinolyl, tetrahydrochinolinyl, indazolyl, benzo[d]izothiazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzodioxanyl, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, benzoxazolyl a benzthiazolyl; kde skupina R1 je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Ci..4-alkyl, případně substituovaný C3-6_cykloalkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný
0*00 • 0 0 • 0 0 • · • 0 ·
0000
0 0 · 00 00 fenyl-Ci-4-alkylenyl, Ci-2-halogenalkoxyskupina, případně substituovaná fenyloxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2.4-alkenylenyl, případně substituovaný
4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyloxyskupina, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyl-Ci_4-alkoxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylsulfonyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklylaminoskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci_4-alkylkarbonyl, Ci_2-halogenalkyl, Ci_4-aminoalkyl, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, aminosulfonyl, Ci-2-alkylsulfonyl, halogensulfonyl, Ci4-alkylkarbonyl, Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkyl, Ci_3-alkylamino-Ci-3alkoxyskupina, Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkoxy-Ci_3-alkoxyskupina, Ci_ 4-alkoxykarbonyl, Ci-4-alkoxykarbonylamino-Ci-4-alkyl, Ci_4-hydroxyalkyl,
R a Ci-4-alkoxyskupina, výhodně brom, chlor, fluor, jod, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxyskupina, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyklohexyl, fenyl, fenylmethyí, morfolinylmethyl, methylpiperazinylmethyl, methylpiperzinylpropyl, morfolinylpropyl, methylpiperidinylmethyl, morfolinylethyl, 1-(4-morfolinyl)-2,2-dimethylpropyl, piperidinylethyl, piperidinylmethyl, piperidinylpropyl, pyrrolidinylpropyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorsulfonyl, methylsulfonyl, methylkarbonyl, piperidinylmethylkarbonyl, methylpiperazinylkarbonylethyl, methoxykarbonyl, 3-ethoxykarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, methylpiperazinyl, methylpiperidyl, 1-methyl-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morfolinyl, 4-trifluormethyl-l-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, sek-bu·· ···· tyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, nonafluorbutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl,
1,1-di(trifluormethyl)-1-(piperidinylethoxy)methyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(methoxyethoxyethoxy)methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluormethoxyskupina, 1-aminoethyl,
2- aminoethyl, 1-(N-izopropylamino)ethyl, 2-(N-izopropylamino)ethyl, dimethylaminoethoxyskupina, 4-chlorfenoxyskupina, fenyloxyskupina, l-methylpiperidin-4-yloxyskupina, izopropoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina;
kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, hydroxyskupina, aminoskupina, Ci-6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl, Ci-6~alkoxyskupina, Ci-2-alkylaminoskupina, aminosulfonyl, C3-6-cykloalkyl, kyanoskupina, Ci_2-hydroxyalkyl, nitroskupina, C2-3-alkenyl, C23- alkynyl, Ci-6-halogenalkoxyskupina, Ci-6-karboxyalkyl, 5-6 členná heterocyklyl-Ci_6-alkylaminoskupina, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný
4- 6 členný heterocyklyl; výhodně H, chlor, fluor, brom, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, oxoskupina, dimethylaminoskupina, aminosulfonyl, cyklopropyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, nitroskupina, propenyl, trifluormethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, karboxymethyl, morfolinylethylaminoskupina, propynyl, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl vybraný ze souboru, který tvoří thienyl·, furanyl, pyridyl, imidazolyl a pyrazolyl;
kde R4 se vybere ze souboru, který tvoří přímá vazba, C1-4alkyl a ,
výhodně přímá vazba, ethyl, butyl a
• · • · · • · · * ···· • · ·· ·· · ··« ·· kde Re a Rf se nezávisle vyberou z H a Ci_2-halogenalkylu, výhodně -CF3;
kde R6 je H nebo Ci-2-alkyl, výhodně H nebo methyl; a kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci_3-alkyl, případně substituovaný fenyl-Ci_3-alkyl, 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylCi-3-alkyl, Ci_3-alkoxy-Ci-2-alkyl a Ci_3-alkoxy-Ci-3-alkoxy-Ci-3alkyl.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce VI
O
Η VI kde A5 se vybere ze S, 0 a NR6;
kde R se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný 9- nebo 10-členný kondenzovaný heteroaryl obsahující dusík, výhodně indolyl, izoindolyl, indazolyl, chinolyl, izochinolyl, naftyridinyl a chinozalinyl, výhodněji
5-indazolyl a 6-indazolyl, ještě výhodněji 6-indazolyl, kde skupina R je substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, aminoskupina, hydroxyskupina, Ci-6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl, Ci_6-alkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-C2-4-alkynyl, Ci-s-alkylamino-Ci-e-alkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-Ci-6-alkoxy-Ci-6-alkoxyskupina, případně substituovaný heterocyklyl-C2-4-alkynyl a případně substituovaná heterocyklylalkoxyskupina, výhodně chlor, fluor, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, trifluormethyl, dimethylaminopropynyl, 1-methylpiperidinylmethoxyskupina, dimethylaminoethoxyethoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina;
·· ··· • · ·· ··
• · · • · · • · · * ·· ·· kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, výhodně fenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl a naftyl, cykloalkyl, výhodně cyklohexyl, 4-6 členný heterocyklyl, výhodně izoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl a pyridazinyl a 9-10 členný bicyklický a 13-14 členný tricyklický heterocyklyl, výhodně 1,2-dihydrochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, izochinolyl, chinolyl, indolyl, izoindolyl, 2,3-dihydro-ΙΗ-indolyl, naftyridinyl, chinozalinyl,
2,3,4,4a,9, 9a-hexahydro-lH-3-azafluorenyl, 5,6,7-trihydro-1, 2, 4-triazolo[3, 4-a]izochinolyl, benzo[d]izothiazolyl, tetrahydrochinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzodioxanyl, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, benzoxazolyl a benzthiazolyl; kde skupina R1 je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Ci-^-alkyl, případně substituovaný C3-6-cykloalkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci-4-alkylenyl, Ci_2-halogenalkoxyskupina, případně substituovaná fenyloxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2-4-alkenylenyl, případně substituovaný 46 členný heterocyklyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocykiyloxyskupina, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyl-Ci-4-alkoxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylsulfonyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklylaminoskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylkarbonyl, Ci-2-halogenalkyl, C1-4aminoalkyl, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, aminosulfonyl, Ci_2-alkylsulfonyl, halogensulfonyl, Cý-4-alkyl karbonyl, C1-.3-alkylamino-C1-.3-al kyl,
C1-3-al ky 1 amino-Ci-3-al koxy skupina, Ci_3-alky lamino -C1-3-a lkoxy-Cx3-alkoxyskupina, Ci-4-alkoxykarbonyl, Ci-4-alkoxykarbonylaminoCi-4-alkyl, Cx-4-hydroxyalkyl, ···· • ·
a Ci_4-alkoxyskupina, výhodně brom, chlor, fluor, jod, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, aminoethyl, Bocaminoethyl, hydroxyskupina, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyklohexyl, fenyl, fenylmethyl, morfolinylmethyl, methylpiperazinylmethyl, methylpiperzinylpropyl, morfolinylpropyl, methylpiperidinylmethyl, morfolinylethyl, l-(4-morfolinyl)-2, 2-dimethylpropyl, piperidinylethyl, piperidinylmethyl, piperidinylpropyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorsulfonyl, methylsulfonyl, methylkarbonyl, piperidinylmethylkarbonyl, methylpiperazinylkarbonylethyl, methoxykarbonyl, 3-ethoxykarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, methylpiperazinyl, methylpiperidyl, 1-methyl-(1,2,3, 6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morfolinyl, 4-trifluormethyl-l-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, sek-butyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, nonafluorbutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(piperidinylethoxy)methyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(methoxyethoxyethoxy)methyl,
1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluormethoxyskupina, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-(N-izopropylamino)ethyl, 2-(N-izopropylamino)ethyl, dimethylaminoethoxyskupina, 4-chlorfenoxyskupina, fenyloxyskupina, l-methylpiperidin-4-yloxyskupina, izopropoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina;
kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, hydroxyskupina, aminoskupina, Ci-6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl, Ci_6-alkoxyskupina, Ci_2-alkylaminoskupina, aminosulfonyl, C3_6-cykloalkyl, kyanoskupina, Ci-2-hydroxyalkyl, nitroskupina, C2-3-alkenyl, C23- alkynyl, Ci-6-halogenalkoxyskupina, Ci-6-karboxyalkyl, 5-6 členná heterocyklyl-Ci-6-alkylaminoskupína, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný
4- 6 členný heterocyklyl; výhodně H, chlor, fluor, brom, • · · • · ·
aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, oxoskupina, dimethylaminoskupina, aminosulfonyl, cyklopropyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, nitroskupina, propenyl, trifluormethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, karboxymethyl, morfolinylethylaminoskupina, propynyl, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný.heteroaryl vybraný ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl a pyrazolyl;
kde R4 se vybere ze souboru, který tvoří přímá vazba, C1-4alkyl a i
výhodně přímá vazba, ethyl, butyl a
HO kde Re a Rf se nezávisle vyberou z H a Ci-2-halogenalkylu, výhodně -CF3;
kde R6 je H nebo Ci-2-alkyl, výhodně H nebo methyl; a kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci-3-alkyl, případně substituovaný fenyl-Ci_3-alkyl, 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylCi_3-alkyl, Ci_3-alkoxy-Ci-2-alkyl a Ci-3-alkoxy-Ci_3-alkoxy-Ci-3alkyl.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce Vila a Vllb
O
N
H
N
H
Vllb kde A5 se vybere ze S, 0 a NR6;
kde R se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný 9- nebo 10-členný kondenzovaný heteroaryl obsahující dusík, výhodně indolyl, izoindolyl, indazolyl, chinolyl, izochinolyl, naftyridinyl a chinozalinyl, výhodněji
5-indazolyl a 6-indazolyl, ještě výhodněji 6-indazolyl, kde skupina R je substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, aminoskupina, hydroxyskupina, Ci-6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl, Ci-6-alkoxyskupina, Ci_6-alkylamino-C2-4-alkynyl, C1-6-alkylamino-Ci-6-alkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-Ci-6-alkoxy-Ci-6-alkoxyskupina, případně substituovaný heterocyklyl-C2-4-alkynyl a případně substituovaná heterocyklylalkoxyskupina, výhodně chlor, fluor, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, trifluormethyl, dimethylaminopropynyl, 1-methylpiperidinylmethoxyskupina, dimethylaminoethoxyethoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina;
kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, výhodně fenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl a naftyl, cykloalkyl, výhodně cyklohexyl, 4-6 členný heterocyklyl, výhodně izoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl a pyridazinyl a 9-10 členný bicyklický a 13-14 členný tricyklický heterocyklyl, výhodně 1,2-dihydrochinolinyl, 1, 2, 3,4-tetrahydroizochinolinyl, izochinolyl, chinolyl, indolyl, izoindolyl, 2,3-dihydro-ΙΗ-indolyl, naftyridinyl, chinozalinyl,
2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-3-azafluorenyl, 5,6,7-trihydro-1,2,4-triazolo[3, 4-a]izochinolyl, tetrahydrochinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzo[d]izothiazolyl, benzodioxanyl, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, benzoxazolyl a benzthiazolyl; kde skupina R1 je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, . Ci_4-alkyl, případně substituovaný C3_6~cykloalkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci-4-alkylenyl, C]-2-halogenalkoxyskupina, případně • · · · • · · • · · • · · · • ·
.....
substituovaná fenyloxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci_4-alkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2-4-alkenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyloxyskupina, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyl-Ci-4-alkoxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylsulfonyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklylaminoskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylkarbonyl, Ci_2-halogenalkyl, C1-4aminoalkyl, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, aminosulfonyl, Ci_2-alkylsulfonyl, halogensulfonyl, Ci_4-alkylkarbonyl, Ci_3-alkylamino-Ci-3-alkyl, C1-3alkylamino-Ci-3-alkoxyskupina, Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkoxy-Ci-3alkoxyskupina, Ci_4-alkoxykarbonyl, C1-4-alkoxy karbonyl amino-Ci4-alkyl, Ci-4-hydroxyalkyl,
a Ci_4-alkoxyskupina, výhodně brom, chlor, fluor, jod, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxyskupina, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyklohexyl, fenyl, fenylmethyl, morfolinylmethyl, methylpiperazinylmethyl, methylpiperzinylpropyl, morfolinylpropyl, methylpiperidinylmethyl, morfolinylethyl, 1-(4-morfolinyl)-2,2-dimethylpropyl, piperidinylethyl, piperidinylmethyl, piperidinylpropyl, pyrrolidinylpropyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorsulfonyl, methylsulfonyl, methylkarbonyl, piperidinylmethylkarbonyl, methylpiperazinylkarbonylethyl, methoxykarbonyl, 3-ethoxykarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, methylpiperazinyl, methylpiperidyl, 1-methyl-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morfolinyl, 4-trifluormethyl-l-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, sek-butyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, nonafluorbutyl, ·« ···· dimethylaminopropyl, 1,1-di (trifluormethyl) -1-hydroxymethyl,
1,1-di(trifluormethyl)-1-(piperidinylethoxy)methyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(methoxyethoxyethoxy)methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluormethoxyskupina, 1-aminoethyl,
2- aminoethyl, 1-(N-izopropylamino)ethyl, 2-(N-izopropylamino)ethyl, dimethylaminoethoxyskupina, 4-chlorfenoxyskupina, fenyloxyskupina, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupina, izopropoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina;
kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, hydroxyskupina, aminoskupina, Ci_6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl, Ci-6-alkoxyskupina, Ci-2-alkylaminoskupina, aminosulfonyl, C3_6-cykloalkyl, kyanoskupina, Ci_2-hydroxyalkyl, nitroskupina, C2_3-alkenyl, C2_
3- alkynyl, Ci_6-halogenalkoxyskupina, Ci-6-karboxyalkyl, 5-6 členná heterocyklyl-Ci_6-alkylaminoskupina, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný
4- 6 členný heterocyklyl; výhodně H, chlor, fluor, brom, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, oxoskupina, dimethylaminoskupina, aminosulfonyl, cyklopropyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, nitroskupina, propenyl, trifluormethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, karboxymethyl, morfolinylethylaminoskupina, propynyl, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl vybraný ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl a pyrazolyl;
kde R4 se vybere ze souboru, který tvoří přímá vazba, Ci_4alkyl a
výhodně přímá vazba, ethyl, butyl a
HO kde Re a Rfc se nezávisle vyberou z H a Ci-2-halogenalkylu, výhodně -CF3;
kde Rb je H nebo Ci-2-alkyl, výhodně H nebo methyl; a kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci-3-alkyl, případně substituovaný fenyl-Ci-3-alkyl, 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylCi-3-alkyl, Ci-3-alkoxy-Ci-2-alkyl a Ci-3-alkoxy-Ci-3-alkoxy-Ci~3alkyl.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce Vlila a VHIb
kde A5 se vybere ze S, 0 a NR6;
kde R se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný 9- nebo 10-členný kondenzovaný heteroaryl obsahující dusík, výhodně indolyl, izoindolyl, indazolyl, chinolyl, izochinolyl, naftyridinyl a chinozalinyl, výhodněji
5-indazolyl a 6-indazolyl, ještě výhodněji 6-indazolyl, kde skupina R je substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, aminoskupina, hydroxyskupina, Ci-6-alkyl, Ci_6-halogenalkyl, Ci_6-alkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-C2-4-alkynyl, Ci-6-alkylamino-Ci-6-alkoxyskupina, Ci_6-alkylamino-Ci-6-alkoxy~Ci-6-alkoxyskupina, případně substituovaný heterocyklyl-C2_4-alkynyl a případně substituovaná heterocyklylalkoxyskupina, výhodně chlor, fluor, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, trifluormethyl, dimethylaminopropynyl, 1-methylpiperidinylmethoxyskupina, dimethylaminoethoxyethoxyskupína, methoxyskupina a e t hoxy s kup i n a;
kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, výhodně fenyl, tetrahydronaftyl, • · · indanyl, indenyl a naftyl, cykloalkyl, výhodně cyklohexyl, 4-6 členný heterocyklyl, výhodně izoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl a pyridazinyl a 9-10 členný bicyklický a 13-14 členný tricyklický heterocyklyl, výhodně 1,2-dihydrochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, ízochinolyl, chinolyl, indolyl, izoindolyl, 2,3-dihydro-lH-indolyl, naftyridinyl, chinozalinyl,
2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-3-azafluorenyl, 5,6,7-trihydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]izochinolyl, tetrahydrochinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzo[d]izothiazolyl, benzodioxanyl, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, benzoxazolyl a benzthiazolyl; kde skupina R1 je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Ci-4-alkyl, případně substituovaný C3_6-cykloalkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci-4-alkylenyl, Ci-2-halogenalkoxyskupina, případně substituovaná fenyloxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2-4_alkenylenyl, případně substituovaný 46 členný heterocyklyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyloxyskupina, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyl-Ci-4-alkoxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylsulfonyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklylaminoskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylkarbonyl, Ci_2-halogenalkyl, Ci-4-aminoalkyl, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, aminosulfonyl, Ci-2-alkylsulfonyl, halogensulfonyl, Ci4-alkylkarbonyl, Ci-3~alkylamíno-Ci-3-alkyl, Ci-3-alkylamino-Ci_3alkoxyskupina, Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkoxy-Ci-3-alkoxyskupina, Ci_ 4-alkoxykarbonyl, C1-4 -alkoxy karbony lamino-Ci_4-alkyl, C1-4-hyd.roxyalkyl, ,R '0' • ·
4 4 • 4
4 4 a Ci-4-alkoxyskupina, výhodně brom, chlor, fluor, jod, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxyskupina, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyklohexyl, fenyl, fenylmethyl, morfolinylmethyl, methylpiperazinylmethyl, methylpiperazinylpropyl, morfolinylpropyl, methylpiperidinylmethyl, morfolinylethyl, l-(4-morfolinyl)-2,2-dimethylpropyl, piperidinylethyl, piperidinylmethyl, piperidinylpropyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorsulfonyl, methylsulfonyl, methylkarbonyl, piperidinylmethylkarbonyl, methylpiperazinylkarbonylethyl, methoxykarbonyl, 3-ethoxykarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, methylpiperazinyl, methylpiperidyl, 1-methyl-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl) , imidazolyl, morfolinyl, 4-trifluormethyl-l-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, sek-butyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, nonafluorbutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(piperidinylethoxy)methyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(methoxyethoxyethoxy)methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluormethoxyskupina, 1aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-(N-izopropylamino)ethyl, 2-(N-izopropylamino)ethyl, dimethylaminoethoxyskupina, 4-chlorfenoxyskupina, fenyloxyskupina, l-methylpiperidin-4-yloxyskupina, izopropoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina;
kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoři H, halogen, hydroxyskupina, aminoskupina, Ci_6-alkyl, Ci_6-halogenalkyl, Ci-6-alkoxyskupina, Ci-2-alkylaminoskupina, aminosulfonyl, C3_6-cykloalkyl, kyanoskupina, Ci_2-hydroxyalkyl, nitroskupina, C2-3-alkenyl, C23- alkynyl, Ci-6-halogenalkoxyskupina, Ci_6-karboxyalkyl, 5-6 členná heterocyklyl-Ci_6-alkylaminoskupina, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný
4- 6 členný heterocyklyl; výhodně H, chlor, fluor, brom, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, oxoskupina, dimethylaminoskupina, aminosulfonyl, cyklopropyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, nitroskupina, propenyl, trifluormethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, karboxymethyl, morfolinylethylaminoskupina., propynyl, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl vybraný ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl a pyrazolyl;
kde R4 se vybere ze souboru, který tvoří přímá vazba, Ci_4alkyl a
výhodně přímá vazba, ethyl, butyl a
kde R® a Rf se nezávisle vyberou z H a Ci_2-halogenalkylu, výhodně -CF3;
kde R6 je H nebo Ci-2-alkyl, výhodně H nebo methyl; a kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci_3-alkyl, případně substituovaný fenyl-Ci_3-alkyl, 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylCi-3-alkyl, Ci_3-alkoxy-Ci_2-alkyl a Ci-3-alkoxy-Ci-3-alkoxy-Ci_3alkyl.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce IX
kde A5 se vybere ze S, O a NR6;
kde R se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný 9- nebo 10-členný kondenzovaný heteroaryl obsahující dusík, výhodně indolyl, izoindolyl, indazolyl, chinolyl, izochinolyl, naftyridinyl a chinozalinyl, výhodněji ·· · ·· ···· • · · 9
9 9
9 9 9 9 9
9
9999 9 9
99
5-indazolyl a 6-indazolyl, ještě výhodněji 6-indazolyl, kde skupina R je substituována jedním nebo více substítuenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, aminoskupina, hydroxyskupina, Ci-g-alkyl, Ci-6-halogenalkyl, Ci_6~alkoxyskupina, C1-.6--alkylamino-C2-4-alk.ynyl, Ci-6-alkylamino-Ci-6“alkoxy skupina, C1-6-al kyl amino-Ci-6-alkoxy-Ci_6-alkoxy skupina, případně substituovaný heterocyklyl-C2-4-alkynyl a případně substituovaná heterocyklylalkoxyskupina, výhodně chlor, fluor, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, trifluormethyl, dimethylaminopropynyl, 1-methylpiperidinylmethoxyskupina, dimethylaminoethoxyethoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina;
kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, výhodně fenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl a naftyl, cykloalkyl, výhodně cyklohexyl, 4-6 členný heterocyklyl, výhodně izoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl a pyridazinyl a 9-10 členný bicyklický a 13-14 členný tricyklický heterocyklyl, výhodně 1,2-dihydrochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, izochinolyl, chinolyl, indolyl, izoindolyl,
2,3-dihydro-lH-indolyl, naftyridinyl, chinozalinyl,
2,3,4,4a,9, 9a-hexahydro-lH-3-azafluorenyl, 5,6,7-trihydro-1,2,4-triazolo[3, 4-a]izochinolyl, tetrahydrochinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzo[d]izothiazolyl, benzodioxanyl, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, benzoxazolyl a benzthiazolyl; kde skupina R1 je substituovaná jedním nebo více substítuenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Ci_4-alkyl, případně substituovaný C3_6-cykloalkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci-4-alkylenyl, Ci-2-halogenalkoxyskupina, případně substituovaná fenyloxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2-4~alkenylenyl, případně substituovaný 46 členný heterocyklyl, případně substituovaná 4-6 členná ···
heterocyklyloxyskupina, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyl-Ci-4-alkoxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylsulfonyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklylaminoskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylkarbonyl, Ci_2-halogenalkyl, Ci_4-aminoalkyl, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, aminosulfonyl, Ci-2-alkylsulfonyl, halogensulfonyl, Ci_ 4-alkylkarbonyl, Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkyl, Ci-3-alkylamino-Ci-3alkoxyskupina, Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkoxy-Ci-3-alkoxyskupina, Ci_ 4-alkoxykarbonyl, Ci-4-alkoxykarbonylamino-Ci-4-alkyl, Ci_4-hydroxyalkyl, e . Rf
Ό' a Ci-4-alkoxyskupina, výhodně brom, chlor, fluor, jod, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxyskupina, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyklohexyl, fenyl, fenylmethyl, morfolinylmethyl, methylpiperazinylmethyl, methylpiperzinylpropyl, morfolinylpropyl, methylpiperidinylmethyl, morfolinylethyl, l-(4-morfolinyl)-2,2-dimethylpropyl, piperidinylethyl, piperidinylmethyl, piperidinylpropyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorsulfonyl, methylsulfonyl, methylkarbonyl, piperidinylmethylkarbonyl, methylpiperazinylkarbonylethyl, methoxykarbonyl, 3-ethoxykarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, methylpiperazinyl, methylpiperidyl, 1-methyl-(1,2,3, 6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morfolinyl, 4-trifluormethyl-l-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, sek-butyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, nonafluorbutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(piperidinylethoxy)methyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(methoxyethoxyethoxy)methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluormethoxyskupina, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-(N-izopropylamino)ethyl, 2-(N-izopropylamino) ethyl, dimethylaminoethoxyskupina, 4-chlorfenoxy44 4444 • 4
4 4
4 ·
4 4
skupina, fenyloxyskupina, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupina, izopropoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina;
kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, hydroxyskupina, aminoskupina, Ci_6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl, Ci-e-alkoxyskupina, Ci-2-alkylaxninoskupina, aminosulfonyl, C3-6~cykloalkyl, kyanoskupina, Ci_2-hydroxyalkyl, nitroskupina, C2_3-alkenyl, C2_
3- alkynyl, Ci-6-halogenalkoxyskupina, Ci_6-karboxyalkyl, 5-6 členná heterocyklyl-Ci-6-alkylaminoskupina, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný
4- 6 členný heterocyklyl; výhodně H, chlor, fluor, brom, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, oxoskupina, dimethylaminoskupina, aminosulfonyl, cyklopropyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, nitroskupina, propenyl, trifluormethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, karboxymethyl, morfolinylethylaminoskupina, propynyl, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl vybraný ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl a pyrazolyl;
kde R4 se vybere ze souboru, který tvoří přímá vazba, C1-4alkyl a výhodně přímá vazba, ethyl, butyl a kde Re a Rf se nezávisle vyberou z H a Ci-2-halogenalkylu, výhodně -CF3;
kde R6 je H nebo Ci-2-alkyl, výhodně H nebo methyl; a kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci_3-alkyl, případně substituovaný fenyl-Ci-3-alkyl, 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylCi-3-alkyl, Ci-3-alkoxy-Ci_2-alkyl a Ci_3-alkoxy-Ci-3-alkoxy-Ci-3alkyl.
·· *···
9 9 ···· ·· ··
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce X R10
kde A5 se vybere ze S, O a NR6; kde A6 se vybere z N a CR2;
kde R se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný 9- nebo 10-členný kondenzovaný heteroaryl obsahující dusík, výhodně indolyl, izoindolyl, indazolyl, chinolyl, izochinolyl, naftyridinyl a chinozalinyl, výhodněji
5-indazolyl a 6-indazolyi, ještě výhodněji 6-indazolyl, kde skupina R je substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, aminoskupina, hydroxyskupina, Ci_6-alkyl, Ci_6-halogenalkyl, Ci_6-alkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-C2-4-alkynyl, Ci-6-alkylamino-Ci_6-alkoxyskupina, Ci-6~alkylamino-Ci-6-alkoxy-Ci-6-alkoxyskupina, případně substituovaný heterocyklyl-C2-4~alkynyl a případně substituovaná heterocyklylalkoxyskupina, výhodně chlor, fluor, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, trifluormethyl, dimethylaminopropynyl, 1-methylpiperidinylmethoxyskupina, dimethylaminoethoxyethoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina;
kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, výhodně fenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl a naftyl, cykloalkyl, výhodně cyklohexyl, 4-6 členný heterocyklyl, výhodně izoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl a pyridazinyl a 9-10 členný bicyklický a 13-14 členný tricyklický heterocyklyl, výhodně 1,2-dihydrochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro·· ···· izochinolinyl, izochinolyl, chinolyl, indolyl, izoindolyl,
2,3-dihydro-lH-indolyl, naftyridinyl, chinozalinyl,
2,3,4,4a, 9, 9a-hexahydro-lH-3-azafluorenyl, 5,6,7-trihydro-1,2,4-triazolo[3, 4-a]izochinolyl, tetrahydrochinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzo[d]izothiazolyl, benzodioxanyl, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, benzoxazolyl a benzthiazolyl; kde skupina R1 je substituovaná jedním, nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Ci-4-alkyl, případně substituovaný C3_6-cykloalkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci_4-alkylenyl, Ci_2-halogenalkoxyskupina, případně substituovaná fenyloxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci_4-alkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2-4-alkenylenyl, případně substituovaný 46 členný heterocyklyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyloxyskupina, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyl-Ci-4-alkoxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylsulfonyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklylaminoskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylkarbonyl, Ci-2-halogenalkyl, C1-4aminoalkyl, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, aminosulfonyl, Ci-2-alkylsulfonyl, halogensulfonyl, Ci_4-alkylkarbonyl, Ci-3-alkylamino-Ci_3-alkyl, Ci-3alkylamino-Ci-3-alkoxyskupina, Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkoxy-Ci-3alkoxyskupina, Ci-4-alkoxykarbonyl, Ci_4-alkoxykarbonylamino-Ci4-alkyl, Ci_4-hydroxyalkyl,
a Ci_4-alkoxyskupina, výhodně brom, chlor, fluor, jod, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxyskupina, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyklohexyl, fenyl, fenylmethyl, morfolinylmethyl, methylpiperazinylmethyl, methylpiperzinylpropyl, morfo·· ···« linylpropyl, methylpiperidinylmethyl, morfolinylethyl, 1-(4morfolinyl)-2,2-dimethylpropyl, piperidinylethyl, piperidinylmethyl, piperidinylpropyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorsulfonyl, methylsulfonyl, methylkarbonyl, piperidinylmethylkarbonyl, methylpiperazinylkarbonylethyl, methoxykarbonyl, 3-ethoxykarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, methylpiperazinyl, methylpiperidyl, 1-methyl-(1, 2, 3, 6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morfolinyl, 4-trifluormethyl~l-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, sek-butyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, nonafluorbutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(piperidinylethoxy)methyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(methoxyethoxyethoxy)methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluormethoxyskupina,
1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-(N-izopropylamino)ethyl, 2-(Nizopropylamino)ethyl, dimethylaminoethoxyskupina, 4-chlorfenoxyskupina, fenyloxyskupina, l-methylpiperidin-4-yloxyskupina, izopropoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina;
kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, hydroxyskupina, aminoskupina, Ci_6-alkyl, Ci-6~halogenalkyl, Ci-6-alkoxyskupina, Ci-2-alkylaminoskupina, aminosulfonyl, C3_6-cykloalkyl, kyanoskupina, Ci_2-hydroxyalkyl, nitroskupina, C2-3~alkenyl, C23- alkynyl, Ci_6-halogenalkoxyskupina, Ci-6-karboxyalkyl, 5-6 členná heterocyklyl-Ci-6-alkylaminoskupina, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný
4- 6 členný heterocyklyl; výhodně H, chlor, fluor, brom, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, oxoskupina, dimethylaminoskupina, aminosulfonyl, cyklopropyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, nitroskupina, propenyl, trifluormethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, karboxymethyl, morfolinylethylaminoskupina, propynyl, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl vybraný ze ·· ···« ·· · • · · • ···· souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl a pyrazolyl;
kde R4 se vybere ze souboru, který tvoří přímá vazba, Ci_4alkyl a 48 • · · • · · · « · · · *· **
HO výhodně přímá vazba, ethyl, butyl a
kde R® a Rf se nezávisle vyberou z H a Ci-2-halogenalkylu, výhodně -CF3;
kde R6 je H nebo Ci-2-alkyl, výhodně H nebo methyl; a kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci-3-alkyl, případně substituovaný fenyl-Ci-3-alkyl, 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylCi_3-alkyl, Ci-3-alkoxy-Ci_2-alkyl a Ci-3-alkoxy-Ci-3-alkoxy-Ci_3alkyl a kde
a) R10 je / R11 -i,
R11 je -NHR, R12 je H a RiJ je H; nebo
b) R1U je -NHR, R11 je r12 je H a R13 je H; nebo
H ' >11 -! ~ _mtjd nl2 ~ Rl3 . ηθ^ο
S..
c) R10 je H, R1X je -NHR, RiZ je >10 >11
-NHR a R13 je H; nebo >13
e) R10 je H, R11 je H, R12 je ^r1 a R13 je -NHR; nebo
f) R1U je H, Ru je H, R1Z je -NHR a R±3 je •R
Rodina specifických sloučenin, obecného vzorce I, které jsou zvlášť zajímavé se skládá z následujících sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:
·· ···· « · * · · * · 49 ···· · ··· ··.....
N- (4-Chlorfenyl) [2- ( 6-chinolylamino) (3-pyridyl) jkarboxamid;
N- (4-Chlorfenyl) [2- (5-izochinolylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
N- (4-Chlorfenyl) [2- (lH-indazol-5-ylamino) (3-pyridyl) jkarboxamid;
N- (4-Chlorfenyl) [2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) jkarboxamid;
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-(4-izopropylfenyl)nikotinamid;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N-[3-(methylethyl)fenyljkarboxamid;
[2-(lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]—N—[4—(methylpropyl)fenyljkarboxamid;
N-[4- (terc-Butyl) fenyl][2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]karboxamid;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)]—N—[3— (trifluormethyl) fenyljkarboxamid;
N-[3- (terc-Butyl) fenyl][2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]karboxamid;
Trifluoracetat 2-(lH-indazol-6-ylamino)-N-(4-{2,2,2-trifluor-1-[2- (2-methoxyethoxy) ethoxyj-l-trifluormethylethyl}fenyl) nikotinamidu;
[2- (Benzotriazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]—N—[4— (terc-butyl) fenyljkarboxamid;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) J-N- (3-fenylpyrazol-5-yl) karboxamid;
N- (4-Chlor-3-sulfamoylfenyl) [2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) jkarboxamid;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) J-N- (4-methyl~2-oxo-l, 2-dihydrochinol-7-yl)karboxamid;
N-[4-(Methylethyl)fenylj{2-[ (4-methyl-2-oxo(7-hydroxychinolyl))amino] (3-pyridyl)jkarboxamid;
·· • · • · · ·· ···· ···· ···· · ··
Ν-[5- (terc-Butyl) izoxazol-3-yl][2~ (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
N-[5- (terc-Butyl) -l-methylpyrazol-3-yl][2- (lH-indazol-6ylamino)(3-pyridyl)Jkarboxamid;
N-[4- (terc-Butyl) (1,3-thiazol-2-yl) ][2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
Hydrochlorid N- (4-chlorfenyl) [2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamidu;
N-[5- (terc-Butyl) (1,3, 4-thiadiazol-2-yl) J[2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)]-N-[4- (1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl) f enyljkarboxamid;
{2-[(1-Methyl (lH-indazol-6-yl) ) amino] (3-pyridyl) j-N-[4- (methylethyl) fenyljkarboxamid;
N-[4- (terc-Butyl) fenyl]{2-[ (7-brom(lH-indazol-6-yl) amino] (3-pyridyl) jkarboxamid;
2- (lH-Indazol-6-ylamino) -N-[4-terc-butyl-3- (1,2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) fenyljnikotinamid;
[2-(lH-Indazol-6-ylmino) (3-pyridyl) ]-N-{4-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1- (trifluormethyl) ethyljf enyl jkarboxamid;
N-[5- (terc-Butyl) -2-methoxyfenyl][2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
Hydrochlorid N-[4- (terc-butyl) fenyl][2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamidu;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)]-N-{6-[4- (trifluormethyl) piperidyl] (3-pyridyl) jkarboxamid;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) J-N- (1-oxo (7-2,3,4-trihydroízochinolyl))karboxamid;
[2-(lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) J—N—[4-(methylethoxy)f enyljkarboxamid;
• ·
.....
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) J-N-{4-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1- (trif luormethylethyljf eny ljkarboxamid;
N- (4-{ (1S) -l-[ (Methylethyl) amino]ethyl}fenyl) [2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
N-[4- (terc-Butyl) -3- (4-methylpiperazinyl) fenyl][2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
[2-(lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N-[3-(4-methylpiperazinyl) fenyljkarboxamid;
N-[4- (terc-Butyl) -2- (4-methylpiperazinyl) fenyl][2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
N-{2-[2- (Dimethylamino) ethoxy]-5- (terc-butyl) fenyl}[2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
N-{3-[2- (Dimethylamino) ethoxy]fenyl}[2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
Hydrochlorid 2-(lH-indazol-6-ylamino) -N-[3- (2-pyrrolidin-l-ylethoxy) - 4-trif luormethylfenyljnikotinamidu;
N- (3-Hydroxy-4-methoxyfenyl) [2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl ) Jkarboxamid;
N-{3-[2- (Dimethylamino) ethoxy]-4-methoxyfenyl}[2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N-[4-methoxy-3- (1-methyl(4-piperidyl) oxyfenyljkarboxamid;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) J-N- (5, 6, 7-trihydro-l, 2,4-triazolo[3, 4-aJizochinolin-2-yl)karboxamid;
[2- ({3—[2— (Dimethylamino) ethoxyj (lH-indazol-6-yl) }amino) (3-pyridyl)]-N-[4- (terc-butyl) fenyljkarboxamid;
N-[3, 3-Dimethyl-l- (4-piperidylmethyl) indolin-6-ylJ[2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
Hydrochlorid 2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-(3-morfolin--ylmethyl-4-pentafluorethylfenyl)nikotinamidu;
N-[3,3-Dimethyl-l- (l-methylpiperidin-4-ylmethyl) -2,3-dihydro-lH-indol-6-yl]-2- (lH-indazol-6-ylamino) nikotinamid;
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-(4-fenoxyfenyl)nikotinamid;
[2- (lH-Indazol-5-ylamino) (3-pyridyl) ]-N- (4-fenoxyfenyl) karboxamid;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N- (4-fenylfenyl) karboxamid;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N- (4-methylsulfonyl) fenyl]karboxamid;
[2-(lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N-[l-(1-methyl(4-piperidyl) ) indolin-6-yl]karboxamid;
N-[3,3-Dimethyl-l- (1-methyl (4-piperidyl) ) indolin-6-yl][2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) jkarboxamid;
[2-(lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N-[3-(1-methyl(4-piperidyl) ) indol-5-yl]karboxamid;
[2-(lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) J-N-[4-(trifluormethyl)fenyl] karboxamid;
N-{3-[3- (Dimethylamino) propyl]propyl]-5- (trifluormethyl) fenyl}[2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
Hydrochlorid 2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-(2-oxo-4-trifluormethyl-2H-chromen-7-yl)nikotinamidu;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N-[5-(1-methyl(4-1,2,5,6-tetrahydropyridyl) ) -3- (trifluormethyl) fenyljkarboxamid;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)]-N-[4-(1-methyl(4-piperidyl) ) fenyljkarboxamid;
N-[4- (terc-Butyl) -3- (3-piperidylpropyl) fenyl][2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
N-[3- ( (1E) -4-Pyrrolidinylbut-l-enyl) -4- (terc-butyl) fenyl][2- (1H-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
N-[4- (terc-Butyl) -3- (3-pyrrolidinylpropyl) fenyl][2- (IH-índazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]karboxamid;
• · · · • · · · ·
N—[4— (terc-Butyl) -3- (3-morfolin-4-ylpropyl) fenyl][2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
[2-(lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) J-N-{3-[3-(4-methylpiperazinyl) - 3-oxopropyl] fenyl Jkarboxamid;
[2-(lH-Indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-{4-[3-(4-methylpiperazinyl)- 3-oxopropyl] f enyljkarboxamid;
[2-(1H-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N-{3-[3-(4-methylpiperazinyl) propyljf enyl Jkarboxamid;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)]-N-{4-[3- (4-methylpiperazinyl) propyljfenyljkarboxamid;
[2- (ÍH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)]-N-[l- (2-morfolin-4-ylethyl) indol-6-yl]karboxamid;
N-[4- (1, l-Dimethyl-3-morfolin-4-ylpropyl) fenyl][2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)Jkarboxamid;
[2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-(4-{2,2,2-trifluor-1-(2-methoxyethoxy) ethoxy]-l-trifluormethylethyljfenyl) nikotinamid;
[2- (1H-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) J-N- (4—{2, 2,2-trif luor-1- (2-pipridylethoxy) -1- (trifluormethyl) ethyljf enyljkarboxamid;
N-[4- (terc-Butyl) fenyl][6-fluor-2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
[6-Fluor-2-(lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N-[4-(methylethyl) f enyljkarboxamid;
[6-Fluor-2-(lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]—N—[3—(trifluormethyl) f enyljkarboxamid; a {2-[ (1- (2-Pyridyl)pyrrolidin-3-yl) amino] (3-pyridyl) J-N-[3- (trifluormethyl) f enyljkarboxamid.
Indikace
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou užitečné, nikoliv však s omezením, pro prevenci nebo léčbu nemocí • · • · · » · · · ·
souvisejících s angiogenézí. Sloučeniny podle vynálezu mají inhibiční aktivitu na kinázu, jako je inhibiční aktivita na VEGFR/KDR. Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při terapii jako antineoplastická činidla nebo k minimalizaci škodlivých účinků VEGF.
Sloučeniny podle vynálezu budou užitečné pro léčbu neoplasie, zahrnující rakovinu a metastázy, včetně, nikoliv však s omezením, karcinom, jako je rakovina močového měchýře, prsu, střeva, ledviny, jater, plic (včetně rakoviny malých plicních buněk), jícnu, žlučníku, vaječníků, slinivky, žaludku, děložního hrdla, štítné žlázy, prostaty a kůže (včetně rakoviny plochých buněk), hematopietní nádory, rakovina lymfoidního původu (zahrnující leukémii, akutní lymfocitickou leukémii, akutní lymfoblastickou leukémii, lymfom B-buněk, lymfom T-buněk, Hodgkinův lymfom, nonHodgkinův lymfom, lymfom vlasových buněk a Burkettův lymfom) ; hematopoietní nádory myeloidního typu (zahrnující akutní a chronické myelogenózní leukémie, myelodysplatický syndrom a promyelotickou leukémii); nádory mezenchymálního původu (zahrnující fibrosarkom a rabdomyosarkom a další sarkomy, například měkkých tkání a kostí); nádory centrálního a periferního nervového systému (zahrnující astrocytom, neuroblastom, gliom a schwannomas) a další nádory (zahrnující melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xenoderom, pigmentosum, keratoctantom, tyoridní folikulární rakovinu a Kaposiho sarkom).
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné pro léčbu neoplasie vybrané z rakoviny plic, rakoviny střeva a rakoviny prsu.
Sloučeniny podle vynálezu budou také užitečné pro léčbu oftalmologických stavů, jako odmítnutí korneálního implantátu, okulární neovaskularizace, retinální neovaskularizace zahrnující neovaskularizaci po poranění nebo infekci, diabetická .retinopatie, retrolentální fibroplasie a ·· · ·· ···· neovaskulární glaukom; retinální ischémie; krvácení sklivce; ulcerativní nemoci, jako žaludeční vřed; patologických, nikoliv maligních stavů, jako jsou hemangiomy, včetně infantilních hemangiomů, angiofibromu nosohltanu a avaskulární nekrózy kostí; a chorob ženského reprodukčního systému, jako je endometrióza. Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné pro léčbu otoků a stavů avskulární hyperpermeability.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné k léčbě proliferačních chorob. Tyto sloučeniny mohou být použité pro léčbu zánětlivých revmatických nebo revmatických nemocí, zejména pohybového ústrojí, jako jsou různé zánětlivé revmatické choroby, zejména chronická polyartritida, včetně revmatické artritidy, juvenilní artritidy nebo psoriatrická artropatie; paraneoplastického syndromu nebo zánětlivých chorob indukovaných nádorem, kalného výtoku, kolagenózy, jako je Lupus erythematosus, polymyositida, dermatomyositida, systémová sklerodermie nebo směsná kolagenóza; postinfekční artritidy (kde nebyl nalezen žádný žijící patogenní organismus na nebo v napadené části těla), seronegativní spolyartritidy, jako je spondylitis ankylosans; vaskulitidy, sarkodiózy nebo artrózy; nebo jakékoliv jejich kombinace. Příkladem chorob souvisejících se zánětem je (a) synoviální zánět, jako je synovitida, zahrnující jakékoliv zvláštní formy synovitidy, zejména bursální synovitida a purulentní synovitida, pokud není indukována krystalem. Takové synoviální záněty mohou například být následkem nemoci nebo spojené s nemocí, jako je například artritida, například osteoartritida, revmatická artritida nebo artritida deformans. Předkládaný vynález je dále aplikovatelný při systémové léčbě zánětu, například zánětlivých nemocí nebo stavů kloubů nebo pohybového aparátu v oblasti šlachových úponů nebo šlachových pouzder. Takové záněty mohou být například následkem nemoci nebo spojené s nemocí nebo dále (v širším smyslu vynálezu) s chirurgickými zákroky, zahrnující zvláštní stavy, jako je jako je endopatie v
šlach, myofasciální syndrom a tendomyóza. Předkládaný vynález je zejména aplikovatelný k léčbě zánětů, například zánětlivých nemocí nebo stavů pojivových tkání, zahrnující dermatomyositidu a myositidu. *
Tyto sloučeniny se také mohou použít jako aktivní činidla proti takovým chorobným stavům, jako je artritida, ateroskleróza, psoriáza, hemangiomy, myokardiální angiogenéze, koronární a cerebrální kolaterály, ischemická angiogenéze končetiny, hojení ran, choroby spojené s peptickým vředem Helicobacter, fraktury, horečka po štípnutí vosou, rubeóza, neovaskulární glaukom a retinopatie, jako jsou nemoci spojené s diabetickou retinopatií nebo makulární degenerací. Dále, některé z těchto sloučenin se mohou použít jako aktivní Činidla proti pevným nádorům, maligním ascitům, hematopoietním rakovinám a hyperproliferačním chorobám, jako je tyroidní hyperplasie (zejména Graveho nemoc) a cysty (jako je hypervaskularita stromy vaječníků, znaky syndromu polycystického vaječníků (Stein-Leventhal syndrom)), jelikož takové buňky potřebují proliferaci krevních cévních buněk pro růst a/nebo metastázy.
Dále, některé z těchto sloučenin se mohou použít jako aktivní činidla proti popáleninám, chronickým plicním nemocem, mrtvici, polypům, anafylaxii, chronickým a alergickým zánětům, syndromu hyperstimulačního vaječníků, cerebrálnímu otoku spojenému s nádorem mozku, výškové nemoci, trauma nebo hypoxii indukované cerebrálním nebo plicním otokem, makulárnímu otoku, ascitům a ostatním nemocem, kde je projevem těchto nemocí vaskulární hyperpermeabilita, efúze, exudáty, extravazace proteinů nebo otok. Sloučeniny budou také užitečné při léčbě chorob, při kterých extravazace vede k ukládání fibrinu a extracelulární matrice, podpoře stromální proliferace (například fibróze, cirhóze a syndromu karpálniho tunelu).
• · • · · ♦ · · • ··· • · γ · · · · ·
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také užitečné při léčbě vředů, zahrnujících bakteriální, fungální a Moorenův vřed a ulcerativní kolitidu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také užitečné při léčbě stavů, kde dochází k nežádoucí angiogenézi, otoku nebo stromálnímu ukládání u virových nemocí, jako je Herpes simplex, Herpes Zoster, AIDS, Kaposiho sarkom, protozonální infekce a toxoplasmóza po traumatu, po ozařování, mrtvici, endometrióze, syndromu hyperstimulačních vaječníků, sytémovém lupusu, sarkoidóze, synovitidě, Crohnově nemoci, srpkovitosti, Limeho nemoci, pemfigoidu, Pagetovy nemoci, syndromu hyperviskozity, Osler-Weber-Renduho nemoci, chronickém zánětu, chronické okluzivní plicní nemoci, astmatu a zánětlivé revmatoidní nebo revmatické nemoci. Sloučeniny jsou také užitečné při redukci subkutánního tuku a pro léčbu obezity.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také užitečné při léčbě okulárních stavů, jako je okulární a makulární otok, okulární neovaskulární nemoc, skleritida, radiální keratotomie, uveitida, vitritida, myopie, jamka papily, chronické odchlípení sítnice, post-laserové komplikace, glaukom, konjuktivitida, Stargardtova nemoc a Ealesova nemoc kromě retinopatie a makulární degenerace.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také užitečné při léčbě kardiovaskulárních stavů, jako je ateroskleróza, restenóza, arterioskleróza, vaskulární okluze a karotická obstruktivní nemoc.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné při léčbě rakoviny související s indikacemi, jako jsou pevné nádory, sarkomy (zejména Ewingův sarkom a osteosarkom), retinoblastom, rabdomyosarkomy, neuroblastom, hematopoietní zhoubná bujení, zahrnující leukémii a lymfom, nádory indukované pleurálními a perikardiálními efuzemi a maligními ascity.
«· ····
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také užitečné při léčbě diabetických stavů, jako je diabetická retinopatie a mikroangiopatie.
Sloučeniny podle vynálezu mohou také působit jako inhibitory dalších proteinkináz, například p38, EGFR, CDK-2, CDK-5, IKK, JNK3 a tak mohou být účinné při léčbě nemocí spojených s dalšími proteinkinázami.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kromě toho, že jsou užitečné pro léčbu lidí, jsou také užitečné ve veterinářství k léčbě věrných zvířat, exotických zvířat a hospodářských zvířat, zahrnující savce, hlodavce a podobně. Výhodněji zvířata zahrnují koně, psy a kočky.
Sloučeniny podle vynálezu, jak se používají v tomto dokument, zahrnují také jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Definice
Výraz „léčba zahrnuje terapeutickou léčbu a rovněž profylaktickou léčbu (buď úplnou prevenci nástupu chorob nebo zpoždění nástupu preklinicky evidentního stavu choroby u jednotlivců).
Výraz „farmaceuticky přijatelný derivát znamená jakoukoli sůl, ester sloučeniny podle vynálezu nebo jakoukoliv další sloučeninu, která po podání pacientovi je schopná poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle vynálezu nebo její metabolit nebo její zbytek, který je schopen inhibovat angiogenézi.
Výraz „terapeuticky účinný znamená množství každého činidla, kterým se dosáhne cílového zlepšení ve vážnosti choroby a v četnosti výskytu v průběhu ošetření samotným činidlem, přičemž nedochází k vedlejším účinkům: typicky spojovaným s alternativními terapiemi. Například účinná neoplastická terapeutická činidla prodlužují životaschopnost pacienta, inhibují rychle proliferující buněčný růst spojený s nádory nebo působí regresi nádoru.
Výraz „H znamená jeden atom vodíku. Tento radikál může být vázán například k atomu kyslíku za vzniku hydroxylové skupiny.
Výraz „alkyl jak se používá v tomto dokumentu samotný nebo s jinými výrazy, jako je „halogenalkyl a „alkylaminoskupina zahrnuje lineární nebo rozvětvené skupiny obsahující 1 až okolo 12 atomů uhlíku. Výhodné alkylové skupiny jsou „nižší alkylové skupiny obsahující jeden až okolo 6 atomů uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, izoamyl, hexyl a podobně. Ještě výhodnější jsou alkylové skupiny, obsahující jeden nebo dva atomy uhlíku.
Výraz „alkylenyl znamená můstkové dvojmocné skupiny, jako je methylenyl a ethylenyl. Výraz „nižší alkyl substituovaný s R2 nezahrnuje acetalovou část.
Výraz „alkenyl zahrnuje lineární nebo rozvětvené skupiny obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík a mající od dvou do okolo dvanácti atomů uhlíku. Výhodnější alkenylové skupiny jsou „nižší alkenylové skupiny mající dva až okolo 6 atomů uhlíku. Nejvýhodnější alkenylové skupiny jsou skupiny mající dva až okolo čtyř atomů uhlíku. Příklady alkenylových skupin zahrnují ethenyl, propenyl, allyl, butenyl a 4-methylbutenyl. Výraz „alkenyl a „nižší alkenyl zahrnuje skupiny, mající „cis a „trans orientaci nebo alternativně „E a „Z orientaci.
Výraz „alkynyl znamená lineární nebo rozvětvené skupiny mající alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík a mající od dvou do okolo dvanácti atomů uhlíku. Výhodnější alkynylové skupiny jsou „nižší alkynylové skupiny mající dva až okolo 6 atomů uhlíku. Nejvýhodnější alkynylové skupiny jsou skupiny mající dva až okolo čtyř atomů uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují propargyl, butynyl a podobně.
·· · · ·
Výraz „halogen znamená halogeny, jako atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.
Výraz „halogenalkyl zahrnuje skupiny, kde je jakýkoliv jeden nebo více atomů uhlíku z alkylových atomů uhlíku substituováno atomem halogenu, jak je definováno shora. Specificky jsou zahrnuty monohalogenalkylové, dihalogenalkylové a polyhalogenalkylové skupiny, včetně perhalogenalkylové skupiny. Monohalogenalkylové skupiny například mohou mít atom jodu, bromu, chloru nebo fluoru ve skupině. Dihalo- a polyhaloalkylové skupiny mohou mít dva nebo více stejných atomů halogenu nebo kombinaci různých halogenů. Výraz „nižší halogenalkyl zahrnuje skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodnější jsou nižší halogenalkylové skupiny obsahující jeden až tři atomy uhlíku. Příklady halogenalkylových skupin zahrnují fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorchlormethyl, dichlorfluormethyl, difluorethyl, difluorpropyl, dichlorethyl a dichlorpropyl. „Perfluoralkyl znamená alkylové skupiny, mající všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru. Příklady zahrnují trifluormethyl a pentafluorethyl.
Výraz „hydroxyalkyl zahrnuje lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující jeden až okolo 10 atomů uhlíku, přičemž kterýkoliv z nich může být substituován jednou nebo více hydroxylovými skupinami. Výhodnější nižší hydroxyalkylové skupiny jsou „nižší hydroxyalkylové skupiny obsahují jeden až 6 atomů uhlíku a jednu nebo více hydroxylových skupin.
Příklady takových skupin zahrnují hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl a hydroxyhexyl. Ještě výhodnější jsou nižší hydroxyalkylové skupiny obsahující jeden až tři atomy uhlíku.
Výraz „alkoxyskupina zahrnuje lineární nebo rozvětvené skupiny obsahující oxyskupinu, přičemž každá skupina obsahuje jeden až okolo deseti atomů uhlíku. Výhodnější alkoxyskupiny • · · · ····· ······ jsou „nižší alkoxyskupiny obsahující jeden až šest atomů uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu a terc-butoxyskupinu. Ještě výhodnější nižší alkoxyskupiny obsahují jeden až tři atomy uhlíku. Alkoxyskupiny mohou být dále substituovány jedním nebo více atomy halogenu, jako je atom fluoru, chloru nebo bromu, přičemž vznikne „halogenalkoxylová skupina. Příkladem takových skupin jsou fluormethoxyskupina, chlormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, trifluorethoxyskupina, fluorethoxyskupina a fluorpropoxyskupina.
Výraz „aryl, samotný nebo v kombinaci znamená karbocyklický aromatický systém obsahující jeden nebo dva kruhy, kde takové kruhy mohou být spolu kondenzovány. Výraz „aryl zahrnuje aromatické skupiny, jako jsou fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl a indanyl. Výhodnějším arylem je fenyl. Uvedená „arylová skupina může mít 1 až 3 substituenty jako je nižší alkyl, hydroxyl, halogen, halogenalkyl, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina a nižší alkylaminoskupina. Fenyl substituovaný -O-CH2-O- tvoří arylbenzodioxolylový substituent.
Výraz „heterocyklyl zahrnuje nasycený, částečně nasycený a nenasycený cyklický substituent obsahující heteroatom, kde heteroatomy mohou být vybrány z dusíku, síry a kyslíku. Nezahrnuje kruhy obsahující části -0-0-, -0-S- nebo -S-S-. Uvedená „heterocyklylová skupina může mít 1 až 3 substituenty, jako je hydroxyl, Boc, halogen, halogenalkyl, kyanoskupina, nižší alkyl, nižší arylalkyl, oxoskupina, nižší alkoxyskupina, aminoskupina a nižší alkylaminoskupina.
Příklady nasycených heterocyklických skupin zahrnují nasycené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny, obsahující 1 až 4 atomy dusíku [například pyrrolidinyl, imidazolidinyl, píperidinyl, pyrrolinyl, piperazinyl]; nasycenou 3 až 6-člennou heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku [například morfolinyl]; nasycenou 3 až 6• ·
člennou, heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku [například thiazolidinyl]. Příklady částečně nasycených heterocyklylových skupin zahrnují dihydrothienyl, dihydropyranyl, dihydrofuryl a dihydrothiazolyl .
Příklady nenasycených heterocyklických skupin, také nazývaných „heteroarylové skupiny zahrnují 5 až 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 4 atomy dusíku, například pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyridyl,
3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl [například 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-trazolyl,
2H-1,2,3-triazolyl]; nenasycenou 5 až 6-člennou heteromonocyklickou skupinu obsahující atom kyslíku, například pyranyl, 2-furyl, 3-furyl, atd.; nenasycenou 5 až 6-člennou heteromonocyklickou skupinu obsahující atom síry, například
2-thienyl, 3-t.hienyl, atd.; nenasycenou 5 až 6-člennou *
heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a až 3 atomy dusíku, například oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl [například 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3, 4-oxadiazolyl,
1,2,5-oxadiazolyl]; nenasycenou 5 až 6-člennou heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, například thiazolyl, thiadiazolyl [například 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2, 5-thiadiazolyl];
Tento výraz také zahrnuje skupiny, kde jsou heterocyklické skupiny kondenzovány s arylovými skupinami: nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny obsahující 1 až 5 atomů dusíku, například indolyl, izoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, izochinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl [například tetrazolo[l, 5-b]pyridazinyl]; nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny obsahující 1 až atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku [například benzoxazolyl, benzoxadiazolyl]; nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku • · · · · · • · · · · ··· ······ · · ·· · ·······
6j ····· ······ ···· [například benzothiazolyl, benzothiadiazolyl]; a nasycené, částečně nenasycené a nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy kyslíku nebo síry [například benzofuryl, benzothienyl, 2,3-dihydrobenzo[l, 4]dioxinyl a dihydrobenzofuryl]. Výhodné heterocyklické skupiny zahrnují 5 až β-členné kondenzované nebo nekondenzované skupiny. Jako výhodnější příklady heteroarylových radikálů se uvádějí chinolyl, izochinolyl, imidazolyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, furyl a pyrazinyl. Další výhodné heteroarylové skupiny jsou 5- až 6-členné heteroarylové skupiny, obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze síry, dusíku a kyslíku, jako jsou thienyl, furyl, pyrrolyl, indazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, izothiazolyl, pyridyl, piperidinyl a pyrazinyl.
Zvláštní příklady heteroarylových skupin neobsahujících dusík jsou pyranyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, benzofuryl, benzothienyl a podobně.
Zvláštní příklady částečně nasycených a nasycených heterocyklylových skupin zahrnují pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, pyrrolinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydropyranyl, thiazolidinyl, dihydrothienyl, 2,3-dihydrobenzo[l, 4]dioxanyl, indolinyl, izoindolinyl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzofuryl, izochromanyl, chromanyl, 1,2-dihydrochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, 2, 3, 4,4a, 9, 9a-hexahydro-lH-3-azafluorenyl, 5,6,7-trihydro-l,2,4-triazolo[3, 4-a]izochinolyl, 3, 4-dihydro-2H-benzo[l, 4]oxazinyl, benzo[l, 4]dioxanyl, 2,3-dihydro-lH-lÁz-benzo[d]izothiazol-6-yl, dihydropyranyl, dihydrofuryl a dihydrothiazolyl a podobně.
Výraz „sulfonyl, samotný nebo spojený s jinými výrazy, jako alkylsulfonyl, znamená příslušnou dvojmocnou skupinu
-so2-.
• · « ► · · • · · • ·
Výrazy „sulfamyl, „aminosulfonyl a „sulfonamidyl znamenají sulfonylovou skupinu substituovanou aminovou skupinou, tvořící sulfonamidovou skupinu (-SO2NH2) .
Výraz „alkylaminosulfonyl zahrnuje „N-alkylaminosulfonylovou skupinu, kde jsou sulfamoylové skupiny nezávisle substituovány jedním nebo více alkylovými skupinami.
Výhodnější „alkylaminosulfonylové skupiny jsou „nižší alkylaminosulfonylové skupiny obsahující jeden až šest atomů uhlíku. Ještě výhodnější jsou nižší alkylaminosulfonylové skupiny obsahující jeden až tři atomy uhlíku. Příklady takových nižších alkylaminosulfonylových skupin zahrnují N-methylaminosulfonyl a N-ethylaminosulfonyl.
Výrazy „karboxyskupina nebo „karboxylová skupina, samotné nebo ve spojení s jinými výrazy jako „karboxyalkyl znamená skupinu -CO2H.
Výraz „karbonyl, samotný nebo ve spojení s jinými výrazy, jako „aminokarbonyl znamená -(C=0)-.
Výraz „amidokarbonyl znamená amidovou skupinu vzorce -C(=O)NH2.
Výraz „N-alkylaminokarbonyl a N,N-dialkylaminokarbonyl znamená aminokarbonylové skupiny, nezávisle substituované jednou nebo dvěma alkylovými skupinami. Výhodnější jsou „nižší alkylaminokarbonyly mající nižší alkylové skupiny jak jsou popsány shora vázané k aminokarbonylové skupině.
Výrazy „N-arylaminokarbonyl a „N-alkyl-N-arylaminokarbonyl znamenají aminokarbonylové skupiny substituované jednou arylovou skupinou nebo jednou alkylovou a jednou arylovou skupinou.
Výraz „heterocyklylalkylenyl zahrnuje alkylové skupiny substituované heterocyklem. Výhodněji heterocyklylalkylenylové skupiny jsou „5- až 6-členné heteroarylalkylenylové skupiny obsahující alkylovou část s jedním, až šesti atomy uhlíku a 5- nebo β-členné heteroarylové skupiny. Ještě výhodnější jsou nižší heteroarylalkylenylové skupiny φ · · φφ φφ obsahující alkylové části s jedním, až třemi atomy uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují pyridylmethyl a thienylmethyl.
Výraz „arylalkyl zahrnuje alkylové skupiny substituované arylovými skupinami. Výhodně arylalkylové skupiny jsou „nižší arylalkyly obsahující arylové skupiny vázané k alkylovým zbytkům obsahujícím jeden až šest atomů uhlíku. Ještě výhodnější jsou „fenylalkylenyly vázané k alkylovým částem obsahující jeden až tři atomy uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují benzyl, difenylmethyl a fenylethyl. Aryl v uvedeném arylalkylu může být dále substituován halogenem, alkylem, alkoxyskupinou, halogenalkylem a halogenalkoxyskupinou.
Výraz „alkylthioskupina zahrnuje skupiny obsahující lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující jeden až deset atomů uhlíku vázaných k dvojraocnému atomu síry. Ještě výhodnější jsou alkylthioskupiny obsahující jeden až tři atomy uhlíku. Příkladem „alkylthioskupiny je methylthioskupina (CH3S-).
Výraz „halogenalkylthioskupina zahrnuje skupiny obsahující halogenalkylovou skupinu s jedním až deseti atomy uhlíku, vázaných k dvojmocnému atomu síry. Ještě výhodněji jsou halogenalkylthioskupiny obsahující jeden až tři atomy uhlíku. Příkladem „halogenalkylthioskupiny je trifluormethylthioskupina.
Výraz „alkylaminoskupina zahrnuje „N-alkylaminoskupinu a „Ν,Ν-dialyklaminoskupinu, kde aminové skupiny jsou nezávisle substituované jednou alkylovou skupinou nebo se dvěma alkylovými skupinami. Výhodněji aminoalkylové skupiny jsou „nižší alkylaminoskupiny mající jednu nebo dvě alkylové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku, vázané k atomu dusíku. Ještě výhodnější jsou nižší alkylaminové skupiny obsahující jeden až tři atomy uhlíku. Vhodné alkylaminové skupiny mohou být mono nebo dialkylaminové skupiny, jako je N-methylamino99 9 ·
9 9 9 9
9 9 9
99999 9
S-Λ 9 9 9
Kh · · ·· · 9 · 9 skupina, N-ethylaminoskupina, N,N-dimethylaminoskupina, N,N-diethylaminoskupina a podobně.
Výraz „arylaminoskupina znamená aminové skupiny, které jsou substituovány jedním nebo dvěma arylovými skupinami, jako je N-fenylaminoskupina. Arylaminové skupiny mohou být dále substituovány na arylové části skupiny.
Výraz „heteroarylaminoskupina znamená aminové skupiny, které jsou substituovány jednou nebo více heteroarylovými skupinami, jako N-thienylaminoskupina.
„Heteroarylaminoskupiny mohou být dále substituovány na heteroarylové cyklické části skupiny.
Výraz „arylalkylaminoskupina znamená aminové skupiny, které jsou substituovány jednou nebo dvěma arylalkylovými skupinami. Výhodněji jsou fenyl-Ci-3-alkylaminové skupiny, jako je N-benzylaminoskupina. Arylalkylaminové skupiny mohou být dále substituovány na arylové části kruhu.
Výraz „N-alkyl-N-arylaminoskupina a N-arylalkyl-N-alkylaminoskupina znamená aminové skupiny, které jsou nezávisle substituovány jednou arylalkylovou a jednou alkylovou skupinou nebo jednou arylovou a jednou alkylovou skupinou na aminové skupině.
Výraz „aminoalkyl znamená lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující jeden až okolo deseti atomů uhlíku, přičemž kterýkoli z těchto atomů uhlíku může být substituován jedním nebo více aminovými skupinami. Výhodnější aminoalkylové skupiny jsou „nižší aminoalkylové skupiny obsahující jeden až šest atomů uhlíku a jednu nebo více aminových skupin. Příklady takových skupin zahrnují aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl a aminohexyl. Ještě výhodnější jsou aminoalkylové skupiny obsahující jeden až tři atomy uhlíku.
Výraz „alkylaminoalkyl znamená alkylové skupiny substituované alkylaminovými skupinami. Výhodnější alkylaminoalkylové skupiny jsou „nižší alkylaminoalkylové
• A · · · · ·· »
AA · · A
A AAA
AAAA A
A AAAA
AAA A A A A skupiny obsahující alkylové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku. Ještě výhodnější jsou nižší alkylaminoalkylové skupiny obsahující alkylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku. Vhodné alkylaminoalkylové skupiny mohou být mono nebo dialkylsubstituované, jako je N-methylaminomethyl, N,N-dimethylaminoethyl, N,N-diethylaminoethyl a podobně.
Výraz „alkylaminoalkoxyskupina znamená alkoxyskupiny substituované alkylaminovými skupinami. Výhodnější alkylaminoalkoxyskupiny jsou „nižší alkylaminoalkoxyskupiny obsahující alkoxyskupiny s jedním až šesti atomy uhlíku. Ještě výhodnější jsou nižší alkylaminoalkoxyskupiny obsahující alkylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku. Vhodné alkylaminoalkoxyskupiny mohou být mono nebo dialkylsubstituované, jako je N-methylaminoethoxyskupina, N,N-dimethylaminoethoxyskupina, Ν,Ν-diethylaminoethoxyskupina a podobně.
Výraz „alkylaminoalkoxyalkoxyskupina znamená alkoxyskupiny substituované alkylaminoalkoxyskupinami. Výhodnější alkylaminoalkoxyalkoxyskupiny jsou „nižší alkylaminoalkoxyalkoxyskupiny obsahující alkoxyskupiny s jedním až šesti atomy uhlíku. Ještě výhodnější jsou nižší alkylaminoalkoxyalkoxyskupiny obsahující alkylové skupiny s jedním až třemi atomy uhlíku. Vhodné alkylaminoalkoxyalkoxyskupiny mohou být mono nebo dialkylsubstituované, jako je N-methylaminomethoxyethoxyskupina, N-methylaminoethoxyethoxyskupina, N,N-dimethylaminoethoxyethoxyskupina, N,N-diethylaminomethoxymethoxyskupina a podobně.
Výraz „karboxyalkyl zahrnuje lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující jeden až okolo deseti atomů uhlíku, přičemž kterýkoliv z nich může být substituován jednou nebo více karboxyskupinami. Výhodnější karboxyalkylové skupiny jsou „nižší karboxyalkylové skupiny mající jeden až šest atomů uhlíku a,jednu karboxylovou skupinu. Příklady takových skupin zahrnují karboxymethyl, karboxypropyl a podobně. Ještě
4 · · 444444 · 4 44 «· 44 4
444 4 · 444 •44444 4 4 44 4 4
4 4 4 4444
4444 4 444 444 44 44 výhodnější jsou nižší karboxyalkylové skupiny obsahující jednu až tři skupiny CH2.
Výraz „halogensulfonyl zahrnuje sulfonylové skupiny substituované halogenovými skupinami. Příklady takových halogensulfonylových skupin zahrnují chlorsulfonyl a fluorsulfonyl.
Výraz „arylthioskupina zahrnuje arylové skupiny obsahující šest až deset atom uhlíku vázaných k dvojmocnému atomu síry. Příkladem „arylthioskupiny je fenylthioskupina.
Výraz „arylalkylthioskupina zahrnuje arylalkylové skupiny jak jsou popsány shora, vázané k dvojmocnému atomu síry.
Výhodnější jsou fenyl-Ci-3-alkylthioskupiny. Příkladem * „arylalkylthioskupiny je benzylthioskupina.
Výraz „aryloxyskupina zahrnuje případně substituované arylové skupiny jak jsou definovány shora, vázané k atomu kyslíku. Příklady takových skupin zahrnují fenoxyskupinu.
Výraz „arylalkoxyskupina zahrnuje arylalkylové skupiny obsahující oxyskupinu, vázané přes atom kyslíku k jiným skupinám. Výhodnější arylalkoxyskupiny jsou „nižší arylalkoxyskupiny obsahující případně substituované fenylové skupiny vázané k nižším alkoxyskupinám popsaným shora.
Výraz „heteroaryloxyskupina zahrnuje případně substituované heteroarylové skupiny jak jsou definovány shora, vázané k atomu kyslíku.
Výraz „heteroarylalkoxyskupina zahrnuje heteroarylalkylové skupiny obsahující oxyskupinu vázané přes atom kyslíku k jiným skupinám. Výhodnější heteroarylalkoxyskupiny jsou „nižší heteroaryloxyskupiny mající případně substituované heteroarylové skupiny vázané k nižší alkoxyskupině jak je popsána shora.
Výraz „cykloalkyl zahrnuje nasycené karbocyklické skupiny. Výhodné cykloalkylové skupiny zahrnují C3-6 kruhy.
Výhodnější sloučeniny zahrnují cyklopentyl, cyklopropyl a cyklohexyl.
·· φ φ φ φ φ * · φ φ φ φ • ΦΦΦΦ· φ φ φ · ···· · ··· ·
Výraz „cykloalkenyl zahrnuje karbocyklické skupiny mající jednu nebo více dvojných vazeb uhlík-uhlík, včetně „cykloalkyldienylových sloučenin. Výhodné cykloalkenylové skupiny zahrnují C3-g kruhy. Výhodnější sloučeniny zahrnují například cyklopentenylové, cyklopentadienylové, cyklohexylové a cykloheptadienylové skupiny.
Výraz „zahrnující znamená, že je otevřen na konci, zahrnuje indikované složky, přičemž další prvky nejsou vyloučeny.
Výraz „vzorce I-X zahrnuje jakýkoli dílčí vzorec.
Sloučeniny podle vynálezu se vyznačují inhibiční aktivitou vůči kináze, jako je inhibiční aktivita vůči KDR.
Předkládaný vynález také zahrnuje použití sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva pro léčení akutních nebo chronických chorobných stavů zprostředkovaných angiogenézou, zahrnující ty, které jsou popsány shora. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečné k přípravě protirakovinových léčiv. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také užitečné při přípravě léčiva ke zmírnění nebo zabránění chorobám inhibici KDR.
Předkládaný vynález zahrnuje farmaceutický prostředek, obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecných vzorců I-X ve spojení s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, adjuvantem nebo ředidlem.
Předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení chorob souvisejících s angiogenézou u subjektu, který je náchylný k takové chorobě, kde způsob zahrnuje ošetření subjektu s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I φφφφ
R i
•4 ···· ·· 4 • · « 99 ·· · · · • · · * · · · 9
9999 9 9 9999 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 9 999 999 99 99 kde každý ze symbolů A1 a A2 je nezávisle C, H nebo N; kde kruh A se vybere ze souboru, který tvoři
a) 5- nebo 6-členný částečně nasycený heterocyklyl,
b) 5- nebo 6-členný heteroaryl,
c) 9-, 10- nebo 11-členný kondenzovaný, částečně nasycený heterocyklyl,
d) 9- nebo 10-členný kondenzovaný heteroaryl,
e) aryl, a
f) 4-, 5- nebo 6-členný cykloalkenyl;
kde Z je kyslík nebo síra;
kde R se vybere ze souboru, který tvoří
a) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-6 členný heterocyklyl,
b) substituovaný aryl a
c) substituovaný nebo nesubstituovaný 9-14 členný bicyklický nebo tricyklický heterocyklyl, kde substituovaná skupina R je substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, -OR3,
-SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, cykloalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, nitroskupina, oxoskupina, alkylaminoalkoxyalkoxyskupina, kyanoskupina, alkylaminoalkoxyskupina, nižší alkyl substituovaný R2, nižší alkenyl substituovaný R2 a nižší alkynyl substituovaný R2;
kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří
a) substituovaný nebo nesubstituovaný 6-10 členný aryl,
b) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-6 členný heterocyklyl,
c) substituovaný nebo nesubstituovaný 9-14 členný bicyklický nebo tricyklický heterocyklyl, ···· • 4 4
4 4
4 4 • 4 44 4
4
d) cykloalkyl, a
e) cykloalkenyl, kde substituovaná skupina R1 je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3,
-NH(Ci-4 alkylenylR14) , -SO2R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, případně substituovaný cykloalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, halogensulfonyl, kyanoskupina, alkylaminoalkoxyskupina, alkylaminoalkoxyalkoxyskupina, nitroskupina, nižší alkyl substituovaný R2, nižší alkenyl substituovaný R2 a nižší alkynyl substituovaný R2;
kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, -OR3, oxoskupina, -SR3, -CO2R3, -COR3, -C0NR3R3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3,
-NR3C(O)R3, cykloalkyl, případně substituovaný fenylalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný heteroarylalkylenyl, případně substituovaný fenyl, nižší alkyl, kyanoskupina, nižší hydroxyalkyl, nižší karboxyalkyl, nitroskupina, nižší alkenyl, nižší alkynyl, nižší aminoalkyl, nižší alkylaminoalkyl a nižší halogenalkyl;
kde R3 se vybere ze souboru, který tvoří H, nižší alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný C3-6~cykloalkyl, případně substituovaný fenylalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylalkyl, případně substituovaný C3-6 cykloalkylalkyl a nižší halogenalkyl;
kde R4 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří přímá vazba, C2_4-alkylenyl, C2-4-alkenylenyl a C2-4~alkynylenyl, kde jedna ze skupin CH2 může být nahrazena atomem kyslíku nebo -NH, kde skupina R4 je případně substituována hydroxyskupinou;
kde R5 je vybrána ze souboru, který tvoří H, nižší alkyl, případně substituovaný fenyl a nižší arylalkyl;
9· 9999 • · 9
9999 9
9 9 • 9 · • · 9 ·· ·· kde Ri4 se vybere ze souboru, který tvoří H, fenyl, 4-6 členný heterocyklyl a C3_6 cykloalkyl; a jejích farmaceuticky přijatelných derivátů; s tím, že R není nesubstituovaný 2-thienyl, 2-pyridyl nebo 3-pyridyl.
Kombinace
I když mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány ve formě, kdy farmaceutický prostředek obsahuje pouze jedno aktivní činidlo, mohou být rovněž použity v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami podle vynálezu nebo jinými činidly.
Pokud se podávají v kombinaci, terapeutická činidla mohou být formulována jako oddělené prostředky, které jsou podávány ve stejnou dobu nebo postupně v různou dobu, nebo terapeutická činidla mohou být podávána ve formě jednoho prostředku.
Výraz „ko-terapie (nebo „kombinační terapie) v definici použití sloučenin podle vynálezu a dalšího farmaceutického prostředku zahrnuje podání každého činidla sekvenčním způsobem v režimu, který bude poskytovat uspokojivé účinky léčivé kombinace a rovněž zahrnuje podání těchto činidel v kombinaci, v podstatě současně, jako je jedna kapsle mající pevně stanovený poměr těchto aktivních činidel nebo v násobku, oddělené kapsle pro každou aktivní látku.
Konkrétněji, podání sloučenin podle předkládaného vynálezu může být ve spojení s dalšími terapiemi známými odborníkovi, v prevenci nebo léct>ě neoplasie, jako s radiační terapií nebo s cytostatickými nebo cytotoxickými činidly.
Pokud_. se formului i ri^ako pevná dávka, takové kombinační produkty obsahují sloučeniny podle vynálezu v přiměřených
dávkových rozsazích. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity sekvenčně se známými protirakovinovými nebo cytotoxickými činidly, pokud je kombinační formulace nevhodná.
Vynález však není omezen na sekvenční podání; sloučeniny podle •0 0000
0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0
000 00 00 vynálezu mohou být podávány před, současně nebo po podání známých protirakovinových nebo cytotoxických činidel.
Obvykle se standardní léčba primárních nádorů skládá z chirurgického odstranění a následného ozáření nebo intravenózní chemoterapie. Typický režim chemoterapie se skládá z alkylačních činidel DNA, interkalačních činidel, inhibitorů CDK nebo mikrotubulových jedů. Používané chemoterapeutické dávky jsou těsně pod maximálně tolerovanou dávku, aby byly omezeny toxicity, které obvykle zahrnují nauzeu, zvracení, průjem, ztrátu vlasů, neutropenii a podobně.
Existuje velké množství antineoplastických činidel dosažitelných v komerčním použití, v klinickém hodnocení a pro pre-klinický vývoj, které mohou být vybrány pro léčbu neoplasie kombinační léčebnou chemoterapií. Taková antineoplastická činidla spadají do několika hlavních katergorií, jmenovitě do antibiotických činidel, alkylačních činidel, antimetabolitních činidel, hormonálních činidel, imunologických činidel, činidel interferonového typu a do kategorie různých činidel.
První rodinou antineoplastických činidel, která může být použita v kombinaci se sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou antineoplastická činidla antimetabolitového typu nebo inhibitory thymidilátsyntázy. Vhodná antimetabolitová antineoplastická činidla mohou být vybrána, nikoliv však s omezením ze skupiny, kterou tvoří 5-FU-fibrinogen, acanthifolová kyselina, aminothiadiazol, brequinar sodný, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, cyclopentylcytosin, fosfátstearát cytarabinu, cytarabinkonjugáty, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanin, dideoxycytidin, dideoxyguanosin, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridin, Wellcome EHNA, Merck &
Co. EX-015, fazarabin, floxuridin, fludarabinfosfát, 5-fluorouracíl, N-(2'-furanidyl)-5-fluorouracil, Daiichi Seiyaku F0152, izopropylpyrrolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim, methotrexat, Wellcome MZPES, norspermidin, NCI ···» ·· « · · ·· • « · ·· ·· · · ·*· · · · · · • ···« · · · · · · * „Λ · · ······ »··· · ··· ··· ·· ··
NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567,
Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plicamycin,
Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, thioguanin, tiazofurin,
Erbamont TIF, trimetrexat, inhibitory tyrosinkinázy, Taiho UFT a uricytin.
Druhá rodina antineoplastických činidel, které se mohou použít podle vynálezu v kombinaci se sloučeninami podle předkládaného vynálezu se skládá z antineoplastických činidel alkylačního typu. Vhodná antineoplastická činidla alkylačního typu se mohou vybrat, nikoliv však s omezením, ze skupiny, kterou tvoří Shionogi 254-S, analogy aldo-fosfamidu, altretamin, anaxiron, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitan, Wakunaga CA-102, carboplatin, carmustin, Chinoin-139, Chinoin-153, chlorambucil, cisplatin, cyklofosfamid, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatat, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenylspiromustin, cytostatická diplatina, deriváty Erba distamycinu, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustin, Erbamont FCE-24517, estramustinfosfát sodný, fotemustin, Unimed G-6-M,
Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamid, iproplatin, lomustin, mafosfamid, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatin, Upjohn PCNU, prednimustin, Proter PTT-119, ranimustin, semustin, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromustin, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustin, temozolomid, teroxiron, tetraplatin a trimelamol.
Třetí rodina neoplastických činidel, která se mohou použít v kombinaci se sloučeninami podle předkládaného vynálezu se skládá z antineoplastických činidel antidiabetického typu.
Vhodná antineoplastická činidla antibiotického typu mohou být vybrána, nikoliv však s omezením, ze skupiny, kterou tvoří Taiho 4181-A, aclarubicin, actinomycin D, actinoplanon,
Erbamont ADR-456, derivát aeroplysininu, Ajinomoto AN-201-II,
Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anisomycins, anthracyclin, azino·· v··· ··· ···· ·« · • · · · · · · · ······ · ···· · ········ ···· · ··· ··· ·· ·· mycin-A, bisucaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers
BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605,
Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomycin sulfát, bryostatin-1, Taiho C-1027, calichemycin, cbromoximycin, dactinomycin, daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102,
Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1,
Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doxorubicin, doxorubicin-fibrinogen, elsamicin-A, epirubicin, erbstatin, esorubicin, esperamicin-Al, esperamicin-Alb,
Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FR900482, glidobactin, gregatin-A, grincamycin, herbimycin, idarubicin, illudins, kazusamycin, kesarirhodins, Kyowa Hakko
KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa
Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LLD49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycin, mitoxantron, SmithKline M-TAG, neoenactin, Nippon Kayaku NK313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalysin, oxaunomycin, peplomycin, pilatin, pirarubicin, porothramycin, pyrindanycin A, Tobishi RA-I, rapamycin, rhizoxin, rodorubicin, sibanomicin, siwenmycin, Sumitomo SM5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparsomycin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimycin B, Taiho 41812, talisomycin, Takeda TAN-868A, terpentecin, thrazin, tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A,
Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 a zorubicin.
Čtvrtá rodina antineoplastických činidel, která se mohou použít v kombinaci se sloučeninami podle předkládaného vynálezu se skládá z neoplastických činidel patřících do různých rodin, včetně tubulinových interakčních činidel, inhibitorů topoizomerázy II, inhibitorů topoizomerázy I a hormonálních činidel, vybraných, nikoliv však s omezením ze skupiny, kterou tvoří oc-karoten, ot-dif luormethylarginin, acitretin, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonin, amonafid, ·· · • · · ··
9 9 9 • · · · · · · • · · »··· · · ♦· ♦♦ tttt • · · · ·· ·· amphethinil, amsacrin, Angiostat, ankinomycin, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, afidícolinglycinát, asparaginas, Avarol, baccharin, batracylin, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantren, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromfosfamid, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemid, hydrochlorid carmethizolu, Ajinomoto CDAF, chlorsulfachinoxalon, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, WarnerLambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenon, ICN sloučenina 1259, ICN sloučenina 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, cytochalasin B, cytarabin, cytocytin, Merz D-609, DABIS maleát, dacarbazin, datelliptinium, didemnin-B, dihamatoporfyrinether, dihydrolenperon, dinalin, distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN9693, docetaxel elliprabin, elliptiniumacetát, Tsumura EPMTC, epothilony, ergotamin, etoposid, etretinat, fenretinid, Fujisawa FR-57704, galliumnitrát, genkwadaphnin, Chugai GLA43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecylfosfocholin, Green Cross HO-221, homoharringtonin, hydroxyurea, BTG ICRF187, ilmofosin, isoglutamin, isotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI8110, American Cyanamid L-623, leukoregulin, lonidamin, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Médeo MEDR-340, merbaron, deriváty merocyanlanu, methylanilinoakridin, Molecular Genetics MGI136, minactivin, mitonafid, mitochidon mopidamol, motretinid Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoyl)aminokyseliny, Nisshin Flour Milling N-021, N-acylované-dehydroalaniny, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivát nocodazolu, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, ocreotid, Ono ONO112, ochizanocin, Akzo Org-10172, paclitaxel, paneratistatin, pazelliptin, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD·· φφφφ
ΦΦ φ φφφ φφ φφ φ φ φ φφφ φ φ φφφ φ φφφφ · φ φφφφ · φ φ φ φ φφφφ φφφφ φ φφφ φφφ φφ φφ
115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre ΡΕ-1001, ICRT peptid D, piroxantron, polyhematoporfyrin, polypreová kyselina, Efamol porfyrin, probiman, procarbazin, proglumid, Invitron protease nexin I, Tobishi RA-700, razoxan, Sapporo Breweries RBS, restrictín-P, retelliptin, retinová kyselina, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP10094, spatol, spirocyklopropanové deriváty, spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinon, Stypoldion, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superoxiddismutáza, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposid, thaliblastin, Eastman Kodak TJB-29, tokotrienol, topotecan, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, vinblastinsulfát, vincristin, vindesin, vinestramid, vinorelbin, vintriptol, vinzolidin, withanolidy a Yamanouchi YM-534.
Alternativně, předkládané sloučeniny se také mohou použít v ko-terapii s jinými neoplastickými činidly, jako jsou acemannan, aclarubicin, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, altretamin, amifostin, aminolevulinová kyselina, amrubicin, amsacrin, anagrelid, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, oxid arsenitý, BAM 002 (Novelos), bexaroten, bicalutamid, broxuridin, capecitabin, celmoleukin, cetrorelix, cladribin, clotrimazol, ocfosfát cytarabinu, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileukin, diftitox, deslorelin, dexrazoxan, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridin, doxorubicin, bromocriptin, carmustin, cytarabin, fluorouracil, HIT diclofenac, interferon alfa, daunorubicin, doxorubicin, tretinoin, edelfosin, edrecolomab, eflornithin, emitefur, epirubicin, epoetin beta, etoposidfosfát, exemestan, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterid, fludarabinfosfát, formestan, fotemustin, galliumnitrát, gemcitabin, gemtuzumab zogamicin, kombinace gimeracil/oteracil/tegafur, glycopin, goserelin, heptaplatin, lidský chorionický gonadotropin, ·· ···· ·
• · * »· ·· · · · ··· · · · · · • ···· · · · · · · · • · · · · · · · ti·· · ··* ··· ·· ·· lidský fetální alfa fetoprotein, ibandronová kyselina, idarubicin, (imiquimod, interferon alfa, interferon alfa, natural, interferon alfa-2, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-Nl, interferon alfa-n3, interferon alfacon-1, interferon alfa, natural, interferon beta, interferon beta-la, interferon beta-lb, interferon gamma, natural interferon gamma-la, interferon gamma-lb, interleukin1 beta, iobenguan, irinotecan, irsogladin, lanreotid, LC 9018 (Yakult), leflunomid, lenograstim, lentinansulfát, letrozol, leukocytový alfa interferon, leuprorelin, levamisol+fluoruracil, liarozol, lobaplatin, lonidamin, lovastatin, masoprocol, melarsoprol, metoclopramid, mifepriston, miltefosin, mirimostim, nevhodně spojená dvouprovazcová RNA, mitoguazon, mitolactol, mitoxantron, molgramostim, nafarelin, naloxon+pentazocin, nartograstim, nedaplatin, nilutamid, noscapin, nový erytropoézní stimulační protein, NSC 631570 octreotid, oprelvekin, osateron, oxaliplatin, paclitaxel, pamidronová kyselina, pegaspargas, peginterferon alfa-2b, pentosanpolysulfát sodný, pentostatin, picibanil, pirarubicin, králičí antithymocitní polyklonální protilátka, polyethylenglykol interferon alfa-2a, porfimer sodný, raloxifen, raltitrexed, rasburikáza, rhenium Re 186 etidronát, RII retinamid, rituximab, romurtid, samarium (153 Srn) lexidronam, sargramostim, sizofiran, sobuzoxan, sonermin, chlorid strontnatý (89) , suramin, tasonermin, tazaroten, tegafur, temoporfin, temozolomid, teniposid, tetrachlordecaoxid, thalidomid, thymalfasin, thyrotropin alfa, topotecan, toremifen, tositumomab-iodin 131, trastuzumab, treosulfan, tretinoin, trilostan, trimetrexat, triptorelin, faktor alfa nekrózy nádorů, natural, ubenimex, vakcina rakoviny močového měchýře, vakcina Maruyama, vakcina melanomlysátu, valrubicin, verteporfin, vinorelbin, VIRULIZIN, zinostatin stimalamer nebo kyselina zoledronová; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustin, antisensní oligonukleotid, bcl-2
(Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabin, dexaminoglutethimid, diaziquon, EL 532 (Elán), EM 800 (Endorecherche), eniluracil, etanidazol, fenretinid, filg.rast.im SD01 (Amgen) , fulvestrant, galocitabin, gastrin 17 immunogen, HLA-B7 gene therapy (Vical), granulocyte macrophage colony stimulating factor (GMCSF), dihydrochlorid histaminu, ibritumomab tiuxetan, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleukin2, iproxifen, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira), cancer MAb (Japan Pharmaceutical
Development), HER-2 a Fc MAb (Medarex), idiotypic 105AD7 MAb (CRC Technology), idiotypic CEA MAb (Trilex), LYM-l-iodine 131 MAb (Techniclone), polymorfní epitheliální mucinyttrium 90 MAb (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab, motexafin gadolinium, MX 6 (Galderma), nelarabin, nolatrexed, P 30 protein, pegvisomant, pemetrexed, porfiromycin, prinomastat,
RL 0903 (Shire), rubitecan, satraplatin, fenylacetát sodný, sparfosová kyselina, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetrathiomolybdát, thaliblastin, thrombopoietin, tin ethyl etiopurpurin, tirapazamin, vakcína rakoviny (Biomira), vakcína melanomu (New York University), vakcína melanomu (Sloan Kettering Institute), vakcína melanomoncolysátu (New York Medical College), vakcína lysátu buněk virálního melanomu (Royal Newcastle Hospital), nebo valspodar.
Alternativně se sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také použít v ko-terapiích s ostatními neoplatickými činidly, jako jsou další inhibitory kinázy, zahrnující inhibitory P38 a inhibitory CDK, inhibitory TNF, inhibitory metalomatricových proteáz (MMP), inhibitory COX-2, zahrnující celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, a etoricoxib, NSAID, SOD napodobeniny NSAID, nebo inhibitory ανβ3.
Předkládaný vynález zahrnuje postup přípravy sloučenin obecného vzorce I až X.
• · · • ·
Do rodiny sloučenin obecného vzorce I až X jsou také zahrnuty jejich farmaceuticky přijatelné soli. Výraz „farmaceuticky přijatelné soli zahrnuje soli obvykle používané k tvorbě solí alkalických kovů a k tvorbě adičních solí volných kyselin nebo volných bází. Povaha soli není kritická, za podmínky, že je farmaceuticky přijatelná. Vhodné farmaceuticky přijatelné adiční sloučenin obecných vzorců I až X se mohou připravit z anorganické kyseliny nebo z organické kyseliny. Příklady takových kyselin jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, uhličitá, sírová a fosforečná. Vhodné organické kyseliny mohou být vybrány z alifatických, cykloalifatických, aromatických, arylalifatických, heterocyklických, karboxylových a sulfonových tříd organických kyselin, jako jsou například kyselina mravenčí, octová, adipová, butanová, propionová, jantarová, glykolová, glukonová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, glukuronová, maleinová, fumarová, pyrohroznová, aspartová, glutamová, benzoová, antranilová, mesylová, 4-hydroxybenzoová, fenyloctová, mandlová, embonová (pamoová), methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, benzensulfonová, pantothenová, 2-hydroxyethansulfonová, toluensulfonová, sulfanilinová, cyklohexylaminosulfonová, kafrová, kafrsulfonová, diglukonová, cyklopentanpropionová, dodecylsulfonová, glukoheptanová, glycerofosfonová, heptanová, hexanová, 2-hydroxyethansulfonová, nikotinová, 2-naftalensulfonová, šťavelová, palmoová, pektinová, persírová, 2-fenylsulfonová, pikrová, pivalová, propionová, jantarová, vinná, thyokyanová, mesylová, undekanová, stearová, algenová, β-hydroxybutanová, salicylová, galaktarová a galakturonová. Vhodné farmaceuticky přijatelné bazické adiční soli sloučenin obecného vzorce I až X zahrnují kovové soli, jako jsou soli připravené z hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku nebo soli připravené z organických bází, zahrnující primární, sekundární a terciární aminy, • · · · substituované aminy, zahrnující cyklické aminy, jako je kofein, arginin, diethylamin, N-ethylpiperidin, aistidin, glukamin, izopropylamin, lysin, morfolin, N-ethylmorfolin, piperazin, piperidin, triethylamin, trimethylamin, přičemž všechny tyto soli se mohou připravit obvyklými způsoby z odpovídající sloučeniny podle vynálezu, reakcí například vhodné kyseliny nebo báze se sloučeninou obecného vzorce I až X.
Rovněž skupiny obsahující bazický dusík mohou být kvarternizovány takovými činidly, jako jsou nižší alkylhalogenidy, jako methyl, ethyl, propyl a butylchlorid, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, jako dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem, jako je decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy, jako benzyl a fenylethylbromidy a ostatní. Mohou se také získat produkty rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě.
Příklady kyselin, které se mohou použít k tvorbě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou zahrnují takové anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná a takové organické kyseliny, jako je kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina jantarová a kyselina citrónová. Další příklad zahrnují soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako je sodík, draslík, vápník nebo hořčík nebo s organickými bázemi. Výhodné soli zahrnují hydrochlorid, fosfát a edisylát.
Další příklady takových solí mohou být nalezeny v Berge a kol., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977).
Obecné syntetické postupy
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit podle následujících postupů uvedených ve schématech 1-31, kde • · · · · · substituenty jsou jak je definováno pro vzorce I-X, pokud není uvedeno jinak, shora.
Schéma 1
Substituované karboxamidy 3 se mohou připravit z odpovídajících halogenových analogů 1 postupem popsaným ve schématu 1. Substituované aminokyseliny 2 se připraví z odpovídajících chlorovaných sloučenin 1 reakcí s aminem při vhodné teplotě, například okolo 80 °C. Kyselina 2 se kondenzuje s aminem, výhodně v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je například EDC, za vzniku odpovídajícího amidu 3.
Aminační postup se může provést reakcí Ulmannova typu, za použití měděného katalyzátoru, jako je měď[0] nebo sloučeniny jednomocné mědi, jako je oxid měďný, bromid měďný, jodid měďný, v přítomnosti vhodné báze (jako je uhličitan kovu, například K2CO3, aby došlo k neutralizaci kyseliny, generované při reakci.
Tato reakce je uvedena v Houben-Weyl „Methoden der Organischen Chemie, svazek 11/1, str. 32-33, 1958, v Organic Reactions, 14, str. 19-24, 1965 a Lindley (1984) v Tetrahedron, 10, str. 1433-1456. Množství katalyzátoru je typicky v rozsahu 1 až 20 molárních procent. Reakce se provádí v inertním, aprotickém rozpouštědla, jako je ether (například dimethoxyethan nebo dioxan) nebo amid (například dimethyl• · 9 9 9 9 • · · 9 · 9 ·
9 9 · *
999999 · · 9
9 · · gg 99 9 9 9 999 999 formamid nebo N-methylpyrrolidon) pod inertní atmosférou při teplotě v rozsahu 60 až 180 °C.
Alternativní aminační postup zahrnuje použití prvků VIII skupiny, kde kovové jádro katalyzátoru by měl být nulmocný přechodový kov, jako je palladium nebo nikl, který má schopnost udržet oxidační adici k vazbě aryl-halogen. Nulmocný stav kovu může být generován in šitu ze stavu Μ(II). Katalyzátorové komplexy mohou obsahovat chelatační ligandy, jako jsou alkylové, arylové nebo heteroarylové deriváty fosfinů nebo bifosfinů, iminů nebo arsinů. Výhodné katalyzátory obsahují palladium nebo nikl. Příklady takových katalyzátorů zahrnují chlorid palladnatý, acetát palladnatý, tetrakis(trifenylfosfin)palladium[0] a acetylacetonát nikelnatý. Kovový katalyzátor je obvykle v rozsahu 0,1 až 10 molárních procent. Chelatační ligandy mohou být buď monodentát, jako jev případě trialkylfosfinů, jako je tributylfosfin a triarylfosfinů, jako je tri-(ortho-tolyl)fosfin a triheteroarylfosfinů, jako je tri-2-furylfosfin; nebo mohou být bidentát, jako v případě 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu, 1,2-bis(difenylfosfino)ethanu, 1,1'-bis(difenylfosfino) ferocenu a 1-(N,N-dimethylamino)-1'-(dicyklohexylfosfino)bifenylu. Nosný ligand může být komplexován před přidáním k reakční směsi, ke středu kovu ve formě kovového komplexu nebo může být přidán ke směsi jako oddělená sloučenina. Nosný ligand je typicky přítomný v rozsahu 0,01 až 20 molárních procent. Často je nezbytné přidat k reakční směsi vhodnou bázi, jako je trialkylamin (například DIEA nebo 1,5-diazabicyklo[5, 4, 0]undec-7-en) , alkoxid alkalického kovu I. skupiny (například terc-butoxid draselný) nebo karbonát (například uhličitan česný) nebo fosforečnan draselný. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je ether (například dimethoxyethan nebo dioxan) nebo amid (například DMF nebo N-methylpyrrolidon) pod inertní atmosférou při teplotě v rozsahu 60 až 80 °C.
• · · ·
Aminace se výhodně provede v inertním, aprotickém, výhodně bezvodém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, například v amidu karboxylové kyseliny, například DMF nebo dimethylacetamidu, cyklickém etheru, například THF nebo dioxanu nebo nitrilu, například CH3CN nebo jejich směsi, při vhodné teplotě, například při teplotě v rozsahu od okolo 40 ° do okolo 180 °C a je-li to žádoucí, pod atmosférou inertního plynu, například pod atmosférou dusíku nebo argonu.
Schéma 2
Substituované karboxamidy 3 se mohou připravit z odpovídajících halogenových analogů 1A postupem popsaným ve schématu 2. Chlorovaná kyselina 1 (LG je OH) se kondenzuje s aminem, výhodně v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je EDC, za vzniku odpovídajícího chloramidu 4. Substituované aminoamidy. 3 se připraví z odpovídajících chlorovaných sloučenin 4 reakcí s aminem při vhodné teplotě, například okolo 80 °C. Aminační reakce se může provést v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je palladiový katalyzátor, v přítomnosti vhodné báze, jako je terc-butoxid nebo uhličitan česný nebo niklový katalyzátor nebo měděný katalyzátor.
» 9 9
9 99
Alternativně se mohou připravit karboxamidy 3 z chloridu 2-chlorheterocyklyl kyseliny IA (LG je Cl) kondenzací nejprve s R1NH2 v přítomnosti báze, například NaHCO3, ve vhodném rozpouštědle, jako je CH2C12, za vzniku amidu 1B, načež následuje kondenzace s primárním nebo sekundárním aminem za vzniku substituovaného karboxamidu 3.
Dále, když A je heterocyklus bohatý na pí-elektrony, může se použít ke vzniku 3 z 1B přídavek KF, například 40% KF na alumině v ipOH při teplotě větší než okolo 100 °C, výhodně okolo 160 °C.
Schéma 3
Br
O
Substituované karboxamidy se mohou připravit z odpovídajících brom/chlorovaných analogů 5 postupem uvedeným ve schématu 3. Brom/chlorovaná kyselina 5 se kondenzuje s aminem, výhodně v přítomnosti kopulačního činidla, jako je EDC, za vzniku odpovídajícího bromsubstituovaného amidu 6. Suzukiho kopulace bromamidu 6 a vhodných kyselin boronových ppskytuje substituovaný amid 4. Substituované aminoamidy 3 se připraví • · · · · · z odpovídajících chlorovaných sloučenin 4, jak je popsáno ve
schématu 2.
Schéma 4
Čistý . 2_2
Substituované pyridiny se mohou připravit postupem uvedeným ve schématu 4. Čerstvě připravený roztok bromnanu sodného se přidá k 2-hydroxynikotinové kyselině 7 a zahřívá se, výhodně na teplotu okolo 50 °C. Ke vzniku brómované sloučeniny 8 může být potřebný další bromnan. 5-Brom-2hydroxynikotinová kyselina 8 reaguje s thionylchloridem, výhodně při teplotě větší než je teplota místnosti, výhodněji při teplotě okolo 80 °C za vzniku analogu 2-chlornikotinové kyseliny 9. Kyselina se kondenzuje s aminem, výhodně • · 4 4 4 4 • 4 4 · * • 4 4 44 44
4 4 · · • ····* 4 4 »··· I ··· ··· v přítomnosti EDC, HOBT a DIEA, za vzniku odpovídajícího substituovaného amidu 10. Suzukiho kondenzací s bromamidem a vhodnými boronovými kyselinami se získá substituovaný nikotinamid 11. 2-Aminonikotinamidy 12 se připraví z odpovídajících chlorovaných sloučenin 11 reakcí například se substituovanými aminy při vhodné teplotě, například okolo 80 °C.
Schéma 5
Alkylované imidazoly se mohou připravit postupem uvedeným ve schématu 5. K roztoku 6-nitroindazolu 13 v rozpouštědle, jako je THF se přidá silná báze, jako je NaH, při teplotě pod teplotou místnosti, výhodně při teplotě okolo 0 °C. Přidají se alkylhalogenidy, například kde R'' je methyl a při teplotě okolo teploty místnosti se přidá l-alkyl-6-nitro-lH-indazol 14. Nitroindazol 14 se hydrogenuje v atmosféře H2 v přítomnosti katalyzátoru, například Pd/C a získá se l-substituovaný-6amino-lH-indazol 15.
Schéma 6
Brómované indazoly se mohou připravit postupem uvedeným ve schématu 6. NBS se pomalu přidá ke kyselému roztoku, například směsi THF:H2SO4 (5:1) a terc-butyl-4-nitrobenzenu 16 při • · · · · · • · » · · ( 99 ·· teplotě okolo teploty místnosti a získá· se hromovaná sloučenina 17.
Schéma 7
Substituované aniliny se mohou připravit postupem uvedeným ve schématu 7. Směs 1-(substituovaného)-2-brom-4-nitrobenzenu 18 (kde Rx je substituent vybraný ze substituentů dostupných pro substituovanou skupinu R2) a N-methylpiperazin se zahřívají například s nebo bez rozpouštědla, výhodně bez rozpouštědla, při teplotě nad teplotou místnosti, výhodně při teplotě nad okolo 100 °C a výhodněji při teplotě okolo 130 °C a získá se l-[5- (substituovaný) -2-nitrofenyl]-4-methylpiperazin 19. Nitrosloučenina 19 se hydrogenuje, například s H2 v přítomnosti katalyzátoru, jako je Pd/C za získání 4-(substituovaný)-2-(4methylpiperazinyl)fenylaminu 20.
Schéma 8
·* · • · * · • · · • · · · · · • · ♦··· · ·
Tricyklické heterocykly se mohou připravit postupem uvedeným ve schématu 8. 7-Nitro-2,3,4-trihydroizochinolin-l-on 21 se zahřívá v POC13 při teplotě nad teplotou místnosti, výhodně při teplotě dostatečné ke zpětnému toku, za vzniku l-chlor-7-nitro-3, 4-dihydroizochinolinu 22. l-Chlor-7-nitro3,4-dihydroizochinolin 22 se rozpustí v rozpouštědle, jako je THF a přidá se H2NNH2. Reakční směs se zahřívá s HC(OEt)3, při teplotě nad teplotou místnosti, výhodně při teplotě nad teplotu okolo 75 °C, výhodněji při teplotě okolo 115 °C a získá se nitrosubstituovaná tricyklická sloučenina. Hydrogenací například v atmosféře H2 v přítomnosti katalyzátoru, například Pd/C se získá 2-amino-5,6,7-trihydro-l, 2,4-triazolo[3, 4-a]izochinolin 23.
·· ····
Schéma 9
o
Indazolylethery se mohou připravit postupem uvedeným ve schématu 9. 6-Nitro-lH-2-hydroindazol-3-on 24 se chrání s Boc20 a DMAP v CH2C12 při teplotě okolo teploty místnosti a získá se chráněný 6-nitro-2-hydroindazol-3-on. Chráněný 6-nitro-2-hy·· ···· • · · • · · • · · · • · ♦ · • ·* *« droindazol-3-on se nechá reagovat s alkoholem (kde Rx je vhodný substituent vybraných z možných substituentů na R1) a Ph3P v rozpouštědle, jako je THF a DEAD, při teplotě okolo teploty místnosti a získá se chráněný 6-nitro(imidazol-3-yl)ether.
Tento nitrovaný meziprodukt se hydrogenuje v atmosféře H2 v přítomnosti katalyzátoru, například Pd/C za získání chráněného 6-amino(indazol-3-yl)etheru 25. Amin 25 se kondenzuje s 2-chlornikotinovou kyselinou v rozpouštědle, jako je alkohol,, výhodně pentanol, při teplotě nad teplotou místnosti, výhodně při teplotě nad okolo 75 °C, výhodněji při teplotě okolo 130 °C a získá se kondenzované sloučenina 26, u které byla odstraněná chránící skupina.
Schéma 10
P£T°
MaBH(OAC)3
i ·· 0000
0 0
0 0
0 0 * 0000
0 »00 0 0
0 0 0 0 0 0 0
0 00
Indolinylsubstituované karboxamidy se mohou připravit z odpovídajících nitroindolinů 27 postupem uvedeným ve schématu 10. Například, 3,3-dimethyl-6-nitroindolin 27 se alkyluje s N-chráněným-4-formylpiperidinem v přítomnosti NaHB(OAc)3 a. kyseliny, jako je ledová kyselina octová a rozpouštědla, jako je dichlormethan, při teplotě okolo teploty místnosti a získá se indan 28. Hydrogenací alkylovaného indanu 28 například v atmosféře H2 v přítomnosti katalyzátoru, například Pd/C, v přítomnosti rozpouštědla, jako je alkohol, výhodně methanol, se získá aminový meziprodukt 29.
Alternativně se mohou použít jiné hydrogenační metody, jako je Fe prášek s NH4C1. Kopulací aminu 29 s 2-chlornikotinovou kyselinou a DIEA, HOBt a EDC, v rozpouštědle, například CH2C12 při teplotě místnosti se získá chráněný karboxamid 30, který po odstranění chránící skupiny a alkylaci vede k jiným sloučeninám podle vynálezu, 31 a 32. Alternativně, amin 29 reaguje s 2-fluornikotinoylchloridem za vzniku 2-fluornikotinamidu, který může být alkylován, jako je uvedeno ve schématu 10.
Schéma 11
1.
Tf2WPh, LiHMDS
-o ,oB-B -o oPdCljdppf, dppf ' R
H,N v Br
PdCl2dppf, K2C0,
Η-,Ν
AA AAAA » A ·
I A A
I A A » A A A
AA AA • ·
AAA » AAAA
A
Substituované aniliny se mohou připravit postupem uvedeným ve schématu 11 (kde Rx je substituent vybraný ze substituentů dostupných pro substituovanou skupinu R1, výhodně halogenalkyl a alkyl). l-Methyl-4-piperidinon se přidá k roztoku silné báze, jako je LiHMDS, v rozpouštědle jako je THF, při teplotě pod teplotou místnosti, výhodně při teplotě nižší než okolo -50 °C, výhodněji při teplotě okolo -78 °C. Tf2NPh reaguje s enolátem při teplotě okolo teploty místnosti a získá se l-methyl-4-(1,2,5,6-tetrahydro)pyridyl-(trifluormethyl)sulfonát. Směs triflátového meziproduktu, bis(pinakoláto)diboronu, octanu draselného, 1,1'-bis(difenylfosfino)ferocen-palladium dichloridu a bis(difenylfosfino)ferocenu v rozpouštědle, jako je dioxan se zahřívá při teplotě nad teplotou místnosti, výhodně při teplotě nad okolo 50 °C a výhodněji při teplotě okolo 80 °C a získá se 4,4,5,5-tetramethyl-2-(1-methyl(4-1,2,5,6-tetrahydropyridyl))-1,3,2-dioxaborolan 34.
Substituovaný anilin 35 se připraví z 1,3,2-dioxoborolanu 34 zpracováním s aminem v přítomnosti 1,1'-bis(difenylfosfino)ferocenpalladiumdichloridu a báze, jako je K2CO3, v rozpouštědle, jako je DMF, při teplotě nad teplotou místnosti, výhodně při teplotě nad okolo 50 °C a výhodněji při teplotě okolo 80 °C.
Schéma 12
•4 4·4·
Substituované aniliny se mohou připravit postupy, uvedenými ve schématu 12. Na hydrochlorid 4-kyan-4-fenylpiperidinu 36 se působí bází, jako je KOH při teplotě nad teplotou místnosti, výhodně při teplotě nad okolo 100 °C, výhodněji při teplotě okolo 160 °C a získá se fenylpiperidin 37. Alkylací fenylpiperidinu 37, s formaldehydem a NaCNBH3 v rozpouštědle, jako je CH3CN, s dostatečným množstvím kyseliny, aby se pH udržovalo na hodnotě blízko 7 se získá alkylovaný pipěridin 38. Nitrací fenylpiperidinu 38 s H2SO4 a dýmavou HNO3 při teplotě pod teplotou místnosti, výhodně při teplotě okolo 0 °C se získá nitrovaný meziprodukt 39. Hydrogenací tohoto nitrovanéhó meziproduktu 39 v atmosféře vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je Pd/C, v přítomnosti rozpouštědla, jako je alkohol, výhodně MeOH se získá aminový meziprodukt 40.
Schéma 13
o edc, ch2ci2
Substituované amidy se mohou připravit postupem uvedeným ve schématu 13. 3-Nikotinskořicová kyselina 41 se kopuluje s 1-methylpiperazinem v přítomnosti EDC a rozpouštědla, jako je CH2C12, při teplotě okolo teploty místnosti a získá se karboxamid 42.
444· • · ·
4 4
4 4·· • 4
4444 4 • 44
4 4
4 4 • 4 4 ·
4 4 4 • 44 44
Schéma 14
Mel
EtOH
1,2,3,6-Tetrahydropyridyl substituované aniliny se připraví podle postupu popsaném ve schématu 14. Nitrobenzeny 43 se brómují například s bromem v přítomnosti například H2SO4 nebo s NBS a získá se 3-bromderivát 44. Suzukiho kopulací bromderivátu 44 a substituované pyridylboronové kyseliny při teplotě nad teplotou místnosti, výhodně nad teplotou okolo 50 °C a výhodněji při teplotě okolo 80 °C se získá pyridylový derivát 45. Alkylaci nitrofenylpyridinu 45, například působením jodmethanu, výhodně při teplotě nad okolo 50 °C a výhodněji při teplotě okolo 80 °C se získá pyridiniová sloučenina 46, která se redukcí, například NaBH4 převede na tetrahydropyridin 47.
4 4 • · 4 * 4444
4
4444 4 • 4 « · · * ·« *·
Schéma 15
t *· c , ΐ'ΐi
EtOH, H-,0 2
Série substituovaných anilinů se připraví jak je popsáno ve schématu 15. Nitrobenzylbromid se kopuluje s morfolinem, například při teplotě okolo teploty místnosti a získá se heterocyklylmethylnitrobenzenový derivát. Redukcí nitrosloučeniny, například železným práškem, výhodně při teplotě nad okolo 50 °C a výhodněji při teplotě okolo 80 °C se získá heterocyklylmethysubstituovaný anilin 49.
Chráněné alkylaminové substituované aniliny se mohou připravit z nitrovaných volných aminů 50, například za použití standardních chránících činidel, které jsou známé ve stavu techniky, jako je BOC chemie. Redukcí chráněné nitrosloučeniny například zinkovým práškem, výhodně při teplotě nad okolo 50 °C, výhodněji při teplotě okolo 80 °C se získá anilin 51.
Aniliny substituované sulfonamidoskupinou se mohou připravit z nitrobenzensulfonylchloridů 52. Kopulací nitrobenzensulfonylchloridů s reaktivními heterocyklickými sloučeninami, jako jsou substituované piperaziny, piperidiny a podobně, v protickém rozpouštědle, například EtOH, při teplotě ·« ···· ··· ·· ·· 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 9 9 9999 9
9 9 9 9 9 9 9
..... ..........
okolo teploty místnosti se získají nitrobenzensulfonamidy 52.
Redukcí nitrobenzensulfonamidu například práškovým železem, výhodně při teplotě nad okolo 50 °C a výhodněji při teplotě okolo 80 °C se získá anilin 53.
Schéma 16
Řada perhalogenalkylsubstituovaných anilinů 56, kde RY představuje perhalogenalkylové skupiny se připraví jak je popsáno ve schématu 16. l-Nitro-4-(perfluorethyl)benzen se může připravit metodou popsanou v referenci [John N.
Freskos,Synthetic Communications, 18(9), 965-972 (1988)]. Alternativně se může připravit l-nitro-4-(perfluoralkyl)benzen z nitrosloučeniny, kde XA je odštěpující se skupina, jako brom, jod, metodou, kterou popsal W. A. Gregory a kol. [J. Med.
Chem., 1990, 33, 2569-2578].
Redukce nitrobenzenů 55, například s železným práškem, při teplotě nad okolo 50 °C a výhodně při teplotě okolo 80 °C se získá anilin 56. Hydrogenace, například v atmosféře vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je 10% Pd/C je také možná.
• t ···* ·· · • · · ···· *··· • t · • · · • · · · • 9 9 ·
Schéma 17
HNRyRy
->-
Ry
I
Další série substituovaných anilinů se připraví postupy popsanými ve schématu 17 (kde Rx je substituent vybraných ze substituentů dostupných pro substituovanou skupinu R1, výhodně halogenalkyl nebo alkyl). 2-Aloxysubstituované aniliny se připraví z odpovídajících fenolových sloučenin například Mitsunobuovou reakcí, zahrnující zpracování s N,N-dialkylethanolaminem a PPh3 a DEAD za získání odpovídající nitrosloučeniny 58 a následnou hydrogenací, například vodíkem se získá anilin 59. Alternativně se mohou připravit piperazinylem substituované aniliny 62 zpracováním anilinu 60 s N-substituovaným-bis(2-chlorethyl)aminem, bází, jako je K2CO3 a Nal při teplotě nad okolo 50 °C, výhodně nad okolo 100 °C, výhodněji při teplotě okolo 170 °C za získání piperazinylbenzenové sloučeniny 61. Nitrací s H2SO4 a HNO3 při teplotě nad 0 °C·a výhodně při teplotě okolo teploty místnosti a následnou hydrogenací, například v atmosféře vodíku se získá substituovaný anilin 62.
Alternativně se piperazinylsubstituované aniliny 65 mohou připravit zpracováním fluornitrosubstituovaných arylových sloučenin 63. Fluornitrosubstituované arylové sloučeniny 63 a •Φ »···
9 9
9 9
9 9
9 9 9
99 ·
• · • · · • ···« ··· ··· “Η ·* · *
1-substituované piperaziny se zahřívají, výhodně čisté, při teplotě nad okolo 50 °C a výhodně při teplotě okolo 90 °C a získají se piperazinylnitroarylové sloučeniny 64. Hydrogenací, například v atmosféře vodíku v přítomnosti katalyzátoru, například 10% Pd/C se získá substituovaný anilin 65.
Substituované indoliny se připraví například jak je popsáno v postupech popsaných ve schématu 18. Substituované aminoindoliny 68 se připraví z nitroindolinu 66 a ketonu v přítomnosti NaHB(0Ac)3 za vzniku 1-substituovaného indolinu 67. Nitroindolin 67 se hydrogenuje, například s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například Pd/C za získání aminoindolinu 68.
Alternativně se substituované aminoindoliny 71 připraví z nitroindolinu 66. Nitroindolin 66 reaguje s chloridem kyseliny za vzniku amidu. Dalším zpracováním s primárním a sekundárním aminem, výhodně sekundárním aminem, například v přítomnosti Nal, při teplotě nad okolo 50 °C, výhodně okolo 70 °C se získá nitroindolin 69. Nitrosloučenina 69 se hydrogenuje například s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je Pd/C a získá se aminoindolin 70. Karbonylová skupina
4444
4 · • 44 44 4
4 4 4
44444 ·
4 4
4444 4 444 4
4 4 • 44
4 4
4 4 4
4« 44 se redukuje, inoliny 71.
například s BH3-THF a získají se 1-aminoalkylSchéma 19
75
Substituované indoliny se připraví například postupem popsaným ve schématu 19. Substituované acetamidy 73 se připraví kondenzací halogen-5-nitroanilinů 72 (kde LG je brom nebo chlor, výhodně chlor) a acylačního činidla, jako je acetylchlorid nebo anhydrid kyseliny octové za standardních kondenzačních podmínek, například s DIEA a DMAP, při teplotě okolo teploty místnosti, ve vhodném rozpouštědle, jako je CH2C12, DMF a/nebo DMAC. N-(2-methylprop-2-enyl)acetamid 74 se připraví z acetamidu 73, například zpracováním bází, například NaH ve vhodném rozpouštědle, například NMP nebo bezvodém DMF a
3-halogen-2-methylpropenu, například 3-brom-2-methylpropenu nebo 3-chlor-2-methylpropenu, při teplotě mezi okolo 0 °C a teplotou místnosti, výhodně při teplotě okolo teploty místnosti; nebo s CsCO3 při teplotě nad teplotou místnosti, výhodně nad teplotou okolo 50 °C a výhodněji při teplotě nad okolo 60 °C. Cyklizací N-(2-methylprop-2-enyl)acetamidu 74, například Heck-typu reakcí (zpracování s Pd(0Ac)2 v přítomnosti ·· ···· • · · · · ··· • ···· · · · · · · · • φ φ φ · · φ ·
300 ···· · ··· ··· ·· ·· báze, například tetraethylamoniumbromidu, formiátu sodného a NaOAc) při teplotě nad okolo 50 °C a výhodně při teplotě okolo 80 °C se získá chráněný (3,3-dimethyl-6-nitro~2,3-dihydroindol-1-yl)ethanon 75. Odstraněním chránící skupiny, například silnou kyselinou, jako je HC1 nebo AcOH při teplotě nad teplotou okolo 50 °C, výhodně při teplotě okolo 70 až 80 °C se získá 3,3-dimethyl-6-nitro-2,3-dihydroindol-l-yl 76.
Alternativně se může chráněný dihydro-6-nitroindolin 75 redukovat, například s Fe nebo s 10% Pd/C v přítomnosti přebytku NH4CO2H nebo s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru za vzniku chráněného dihydro-6-aminoindolinu 75a.
Schéma 20
o
1) TPAP, NMO 2) PPh3CH2OMe/
3) H
Substituované aniliny se připraví například jak je popsáno ve schématu 20. Nitrofenylestery 78 se připraví z kyseliny 77, například působením MeOH a kyseliny. Alkylací esteru 78, například zpracováním bází a následně alkylhalogenidem se získají rozvětvené alkylylové sloučeniny 79. Redukcí esteru 79, například BH3 se získá alkohol 80. Aldehyd 81 se připraví z alkoholu 80, působením TPAP v přítomnosti N-methylmorfolin-N-oxidu. Následným působením methoxymethyltrifenylfosfoniumchloridem a KHMDS se získá 81. Kondenzací aldehydu 81 a morfolinu, například NaBH(OAc)3 se získá terciární amin 82.
Redukcí nitrosloučeniny, například s kyselinou, například AcOH a zinkem se získá anilin 83.
Schéma 21
101
Br
PdCl2(PPh3)2
Cul TEA, 100°C 80%
Substituované anilinové sloučeniny se připraví například postupem popsaným ve schématu 21 (kde Rx je substituent vybraný ze substituentů použitelných pro R1, výhodně halogenalkyl a alkyl). Alkynylanilin 90, připravený podobně jak je popsáno ve schématu 22 se hydrogenuje, například s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je Pd(OH)2z za získání substituovaného alkylu 91.
Schéma 22
Substituované bromfenylové sloučeniny se připraví například podle postupu popsaném ve schématu 22. Brom se přidá k případně substituovanému nitrobenzenu 92, a za přítomnosti síranu stříbrného a kyseliny, například kyseliny sírové vznikne bromderivát 93.
• · · · · ·
Schéma 23
102 ···· ·
o
Amin CH2Cl2
Toluen, TEA, Pd(OAc)2 A Pd(PPh),, Δ
I ..............' —
IpOH
Pd/C
Dioxan,
H2 (0,46 MPa)/
Substituované aniliny se připraví například postupem popsaným ve schématu 2 3 (kde Rť a Rv jsou alkyl nebo společně s atomem dusíku tvoří 4 až 6-členný heterocyklický kruh). Aroylchlorid 94 reaguje s aminem, výhodně sekundárním aminem, například při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti, za vzniku amidu 95. Bromnitrobenzen 93 reaguje s amidem 95, například v přítomnosti báze, například TEA, společně s Pd(OAc)2 a Pd(PPh3)4 při teplotě nad okolo 50 °C, výhodně při teplotě okolo 120 °C, například v utěsněné nádobě, za vzniku substituovaného alkenu 96. Hydrogenací alkenu 96, například s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například Pd/C se získá substituovaný anilin 97. Redukcí amidu 97, například s LiAlH4, při teplotě okolo 50 °C a výhodně při teplotě okolo 80 °C se získá anilin 98.
Schéma 24
100
103 no2
4-(2-ohlorethyl)morfolin.HCl K2CO3, CHjCN, ref lux
Substituované indoly se připraví například podle postupu popsaném ve schématu 24. Nitroindol 99 se kondenzuje s halogenovou sloučeninou v přítomnosti báze, například K2C03. Zahříváním při teplotě okolo 50 °C a výhodně okolo teploty zpětného toku se získá substituovaný nitro-lH-indol 100. Hydrogenací za podobných podmínek jako shora se získá aminový derivát 101.
Schéma 25
103 . 104
Substituované aminomethylové sloučeniny se připraví například podle postupu popsaném ve schématu 25. NaH se přidá k alkoholu a zahřívá se na teplotu nad okolo teploty místnosti a výhodně na teplotu okolo 50 °C, za vzniku alkoxidu sodného, který se přidá k halogenové sloučenině 102, jako je 2-chlor-4kyanpyridin a zahřívá se na teplotu nad okolo 50 °C, a výhodně na teplotu okolo 70 °C za vzniku etheru 103. Hydrogenací se získá aminomethylový derivát 104.
• · 4 · 4 4
Schéma 26
» 4 4 « ··
104
DEAD, PPh3, THF
--->DEAD, PPh3, THF
Substituované aniliny se připraví například postupem popsaným ve schématu 26. Zpracováním halogenalkoholu 105 s alkoholem, například v přítomnosti DEAD a PPh se získá ether 107 nebo 106.
Schéma 27
108 109 110
Funkcionalizované pyridiny se připraví například postupem popsaným ve schématu 27. 2-Fluorpyridin 108 se zpracuje bází, jako je LDA při teplotě pod okolo 0 °C, výhodně při teplotě okolo -78 °C a poté se reakce uhasí proudem suchého CO2 za vzniku kyseliny nikotinové 109. Alternativně se může použít pevný CO2 (suchý led), výhodně sušený před použitím s dusíkem. Kyselina 109 se konvertuje na halogenid kyseliny 110, například zpracováním s thionylchloridem a zahříváním na teplotu nad okolo 50 °C, výhodně při teplotě okolo zpětného toku.
105
Schéma 28
Chlorsubstituované pyridiny 113 se připraví například postupem popsaným ve schématu 28. 2-Chlornikotinová kyselina 112 se aktivuje s ethylchlorformiátem, v přítomnosti báze, například TEA, při teplotě okolo teploty místnosti. Reakcí s aminem se získá amid 113. Alternativně se amin může kondenzovat s chloridem kyseliny 111, například s DIPEA na polymeru. Přebytek chloridu kyseliny se odstraní zpracováním reakční směsi s trisaminovou pryskyřicí nesenou polymerem, za vzniku amidu 113.
Schéma 29
jj NaOMe
114
115
116
Aminosubstituované indoly 116 se připraví například postupem popsaným ve schématu 29. Nitroindolin 114 se nechá reagovat s N-methyl-4-piperidonem v přítomnosti NaOMe při teplotě nad okolo 50 °C a výhodně při teplotě okolo teploty zpětného toku, za vzniku 3-substituovaného indolu 115. Hydrogenací, jak uvedeno shora se získá aminoindol 116.
····
• · · • · · • · · • · · ·
Schéma 30
106
117
Substituované karboxamidy 118 se mohou připravit z odpovídajících fenolů 117 podle vynálezu postupem, uvedeným ve schématu 30. Karboxamid 117 se kondenzuje s alkoholem, jako je 4-hydroxy-N-methylpiperidin, v přítomnosti DEAD a trifenylfosfinu, v rozpouštědle, například THF, při teplotě okolo teploty místnosti, za vzniku etheru 118.
Schéma 31
2,3,4,4a,9,9a-Hexahydro-lH-3-azafluoren-6-ylamin se může připravit způsobem uvedeným ve schématu 31. Nitrobenzylpyridiny 119 se alkylují například s Mel v přítomnosti TBA1 a báze za vzniku pyridiniové sloučeniny 120. Tato pyridiniová sloučenina 120 se halogenuje, například brómuje s NBS za vzniku hromované pyridiniové sloučeniny 121, která se redukuje ·· ♦··· například s NaBH^, dehalogenuje a redukuje za vzniku hexahydrofluorenů 124.
Výchozí sloučeniny definované ve schématu 1-34 se také mohou nacházet ve formě, kdy jsou funkční skupiny, pokud to je nezbytné, chráněny a/nebo ve formě solí, za předpokladu, že je ve sloučenině přítomná skupina schopná tvořit sůl a reakce na vznik soli je možná. Pokud to je žádoucí, může být jedna sloučenina obecného vzorce I-X převedena na jinou sloučeninu obecného vzorce I-X nebo na její N-oxid; sloučenina obecného vzorce I-X může být konvertována na sůl; sůl sloučeniny obecného vzorce I-X může být konvertována na volnou sloučeninu nebo jinou sůl; a/nebo směs izomerních sloučenin obecného vzorce I-X může být rozdělena na jednotlivé izomery.
N-Oxidy se mohou získat známým způsobem, reakcí sloučeniny obecného vzorce I-X s peroxidem vodíku nebo perkyselinou, například 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě mezi -10 až 35 °C, například při 0 °C až teplotě místnosti.
Pokud má být jedna nebo více funkčních skupin, například karboxyskupina, hydroxyskupina, aminoskupina nebo merkaptoskupina chráněna ve sloučenině obecného vzorce I-X nebo při přípravě sloučeniny obecného vzorce I-X, jelikož by se tyto skupiny neměly zúčastnit reakce, pak se použijí takové skupiny, které se obvykle používají při syntéze peptidových sloučenin a také cefalosporinů, penicilinů a rovněž derivátů nukleových kyselin a cukrů.
Chránící skupiny by se měly nacházet již v prekurzorech a měly by chránit příslušné funkční skupiny proti nežádoucím sekundárním reakcím, jako jsou acylace, etherifikace, esterifikace, oxidace, solvolýza a podobné reakce. Pro chránící skupiny je charakteristické, že se snadno, bez nežádoucích vedlejších reakcí odstraní, typicky solvolýzou, redukcí, fotolýzou nebo enzymaticky, například za podmínek, ···· • · · • * · • · · • · · · ·· ·· «· · • · · • · · • ···· • · »« ·· · ··· ···
108 které jsou analogické fyziologickým podmínkám a že nejsou přítomné v konečném produktu. Odborníci znají, nebo mohou snadno určit, které chránící skupiny jsou vhodné při reakcích uvedených shora a dále.
Chránění takových funkčních skupin takovými chránícími skupinami, chránící skupiny samotné a jejich reakce k odstranění jsou popsány například ve standardních referencích, například v J. F. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, London a New York 1973, v T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis,
Wiley, New York 1981, v „The peptides; svazek 3 (editor: E. Gross a J Meinhofer), Academie Press, London a New York 1981, v „Methoden der organischen Chemie (Metody organické chemie), Houben Weyl, 4. vydání, svazek 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, v H. -D. Jakubke a H. Jescheit, „Aminosáuren, Peptide, Proteine (Aminokyseliny, peptidy, proteiny), Verlag Chemie, Weinheim, Deerflied Beach, a'Basel 1982 a v Jochen Lehmann, „Chemie der Kohlenhydrate: Monosacharide und Deriváte (Chemie karbohydrátů: monosacharidy a deriváty),
Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
V dalších procesních stupních, prováděných jak je to žádoucí, mohou být funkční skupiny výchozích sloučenin, které se nezúčastní reakce v nechráněné formě nebo mohou být chráněny například jednou nebo více chráněnými skupinami uvedenými shora pod „chránícími skupinami. Chránící skupiny jsou potom zcela nebo částečně odstraněny podle metod popsaných v tomto dokumentu.
Soli sloučenin obecného vzorce I-X se skupinou tvořící sůl se mohou připravit způsobem, který je známý jako takový.
Adiční soli s kyselinou sloučenin obecného vzorce I-X se mohou tak získat zpracováním s kyselinou nebo s vhodným činidlem výměnou aniontu. Sůl se dvěma molekulami kyseliny (například dihalogenid sloučeniny obecného vzorce I) může být také převedena na sůl s jednou molekulou ve sloučenině (například • · ·
• · · »· ·· monohalogenid); toto může být provedeno zahříváním k tavení nebo například zahříváním tuhé látky ve vysokém vakuu při zvýšené teplotě, například 130 °C jedné molekuly kyseliny která se má vytěsnit na molekulu sloučeniny obecného vzorce I-X.
Soli se obvykle mohou převést na volné sloučeniny, například zpracováním s vhodnými bazickými činidly, například s uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo hydroxidy alkalických kovů, typicky uhličitanem draselným nebo hydroxidem sodným.
Sloučenina obecného vzorce I-A, kde Z je kyslík se může převést na příslušnou sloučeninu, kde. Z je síra, například použitím vhodné sloučeniny síry, například použitím Lawessonova činidla (2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-2,4-dithioxo-1,2,3,4-dithiafosfetan) v halogenovaném uhlovodíku, jako je CH2C12 nebo aprotické rozpouštědlo, jako je toluen nebo xylen, při teplotě od okolo 30 °C do teploty zpětného toku.
Všechny procesní stupně popsané v tomto dokumentu se mohou provést při známých reakčních podmínkách, výhodně při podmínkách, které byly uvedeny, v nepřítomnosti nebo obvykle v přítomnosti rozpouštědla nebo ředidla, výhodně inertního k použitým reagentům a které je schopné je rozpustit, v nepřítomnosti nebo přítomnosti katalyzátorů, kondenzačních činidel nebo neutralizačních činidel, například iontoměničů, typicky kationtoměničů, například v H+ formě, v závislosti na typu reakce a/nebo reaktantů, při snížené, normální nebo zvýšené teplotě, například v rozsahu od okolo -100 °C do okolo 190 °C, výhodně od okolo -80 °C do okolo 150 °C, například při teplotě okolo -80 °C do okolo 60 °C, při teplotě místnosti, při teplotě od okolo -20 °C do okolo 40 °C nebo při teplotě varu použitého rozpouštědla, při atmosférickém tlaku nebo v uzavřené nádobě, kde je to vhodné za zvýšeného tlaku a/nebo v inertní atmosféře, například pod argonem nebo dusíkem.
Soli mohou být přítomné ve všech výchozích sloučeninách nebo meziproduktech, pokud tyto sloučeniny obsahují skupinu schopnou tvořit sůl. Soli mohou také být přítomné během reakce takových sloučenin, za předpokladu, že reakce tím není narušena.
V některých případech, typicky v hydrogenačních procesech je možné dosáhnout stereoselektivních reakcí, které umožňují například snadné získání jednotlivých izomerů.
Výhodná rozpouštědla pro reakci se vyberou ze skupiny, která zahrnuje například vodu, estery, typicky nižší alkylnižší alkanoáty, například ethylacetát, ethery, typicky alifatické ethery, například diethylether, nebo cyklické ethery, například THF, kapalné aromatické uhlovodíky, typicky benzen nebo toluen, alkoholy, typicky MeOH., EtOH nebo 1propanol, IPOH, nitrily, typicky CH3CN, halogenované uhlovodíky, typicky CH2C12, amidy kyselin, typicky DMF, báze, typicky heterocyklické dusíkaté báze, například pyridin, karboxylové kyseliny, typicky nižší alkankarboxylové kyseliny, například AcOH, anhydridy karboxylových kyselin, typicky anhydridy nižších alkankyselin, například anhydrid kyseliny octové, cyklické, lineární nebo rozvětvené uhlovodíky, typicky cyklohexan, hexan nebo izopentan nebo směsi těchto rozpouštědel, například vodné roztoky, pokud není uvedeno jinak v popisu postupu. Takové rozpouštědlové směsi se mohou také použít při zpracování, například v chromatografií.
Vynález se také týká těch forem postupu, kdy se vychází ze sloučeniny, která se může získat v kterémkoli stupni jako meziprodukt a uskutečňuje chybějící stupně nebo ruší proces v kterémkoliv stupni nebo tvoří výchozí materiál za reakčních podmínek nebo používá uvedený výchozí materiál ve formě reaktivního derivátu nebo soli nebo produkuje sloučeninu získatelnou prostředky podle vynálezu a zpracovává uvedenou sloučeninu in šitu. Ve výhodném provedení se vychází s těch •A AAAA
AAA A A A A A AA AA materiálů, které vedou ke sloučeninám popisovaným shora jako výhodné.
Sloučeniny obecného vzorce I-X, včetně jejich solí se také mohou získat ve formě hydrátů nebo jejich krystaly mohou obsahovat například rozpouštědlo použité ke krystalizaci (přítomné jako solváty).
Nové výchozí materiály a/nebo meziprodukty a rovněž způsoby jejich přípravy, jsou rovněž předmětem předkládaného vynálezu. Ve výhodném provedení se použijí takové výchozí materiály a reakční podmínky se vyberou tak, aby se získaly výhodné sloučeniny.
Výchozí materiály podle vynálezu jsou známé, jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit způsoby, které jsou analogické známému stavu techniky.
Například amin 1 se může připravit redukcí odpovídající nitrosloučeniny. Redukce se výhodně provádí v přítomnosti redukčního činidla, například chloridu cínatého nebo vodíku v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je Raney nikl (pak se vodík výhodně použije pod tlakem, například při 0,202 až 2,02 MPa) nebo PtO2 ve vhodném rozpouštědle, například alkoholu, jako je MeOH. Reakční teplota je výhodně mezi okolo 0 °C a okolo 80 °C, zejména okolo 15 °C až okolo 30 °C.
Je také možné redukovat nitrosloučeniny po vzniku amidové sloučeniny, za podmínek, které jsou analogické podmínkám popsaným pro redukci nitrosloučenin popsaných shora. Tak bude eliminována potřeba chránit aminoskupinu jak je popsáno ve schématu 1.
Při přípravě výchozích materiálů mohou být funkční skupiny, které se nezúčastní reakce, pokud je to žádoucí, chráněny. Výhodné chránící skupiny, jejich zavedení a jejich odstranění je popsáno shora nebo v příkladech.
Všechny zbývající výchozí materiály jsou známé, mohou se připravit podle známých postupů nebo se mohou získat komerčně;
• · ·· ·*
112 zejména se mohou připravit postupy, které jsou popsané v příkladech.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou tak existovat ve formě optických izomerů a rovněž ve formě racemických nebo neracemických směsí. Optické izomery mohou být získány rezolucí racemických směsí podle obvyklých způsobů, například tvorbou diastereomerních solí, zpracováním s opticky aktivní kyselinou nebo bází. Příklady vhodných kyselin jsou kyselina vinná, diacetylvinná, dibenzoylvinná, ditoluoylvinná a kafrsulfonová a poté separací směsi diastereomerů krystalizaci. Poté následuje uvolnění opticky aktivních bází ze svých solí. Zvláštní způsob pro separaci optických izomerů spočívá v použití chirální sloupcové chromatografie, optimálně vybrané tak, aby se dosáhlo maximální separace enantíomerů. Ještě další vhodná metoda spočívá v syntéze kovalentních diastereomerních molekul reakcí sloučenin podle vynálezu s opticky čistou kyselinou v aktivované formě nebo opticky čistým izokyanátem. Připravené diastereomery se mohou separovat obvyklými prostředky, jako je chromatografie, destilace, krystalizace nebo sublimace a poté se hydrolyzují na enantiomerně čistou sloučeninu. Opticky aktivní sloučeniny podle vynálezu se mohou také získat za použití opticky aktivních výchozích materiálů. Tyto izomery mohou být ve formě volné kyseliny, volné báze, esteru nebo soli.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center a tak se mohou vyskytovat jako racemáty a racemické směsi, skalemické směsi, jednotlivé enantiomery, jednotlivé diastereomery a diastereomerní směsi. Všechny takové izomerní formy těchto sloučenin jsou výslovně zahrnuty do předkládaného vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou také být představovány násobnými tautomerními formami, například jak je ilustrováno dále:
• · 9 9 9 9
113
Vynález výslovně zahrnuje všechny tautomerní formy sloučenin popsaných v tomto dokumentu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být na dvojné vazbě v izomerních formách cis- nebo trans- nebo E- nebo Z-. Všechny takové izomerní formy jsou výslovně zahrnuty do předkládaného vynálezu. Všechny krystalické formy sloučenin popsaných v tomto dokumentu jsou výslovně zahrnuty do předkládaného vynálezu.
Substítuenty na kruhových částích (například fenylu, thienylu, atd.) mohou být vázané ke specifickým atomům, čímž se mini, že jsou vázáné k tomuto atomu, nebo mohou být nakreslené tak, že nejsou vázané k žádnému specifickému atomu, čímž se předpokládá, že jsou vázané ke kterémukoliv vhodnému atomu, který již není substituován jiným atomem než je vodík.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat heterocyklický systém, který je vázán k jinému kruhovému systému. Takové heterocyklické kruhové systémy mohou být vázány přes atom uhlíku nebo heteroatom v kruhovém systému.
Alternativně může být sloučenina jakéhokoliv vzorce nakreslená v tomto dokumentu syntetizována podle kteréhokoliv postupu nakresleném v tomto dokumentu. V postupech zobrazených v tomto dokumentu se mohou jednotlivé stupně provést v alternativním pořadí a mohou jim předcházet nebo je mohou následovat, pokud to je nezbytné, dodatečné chránící nebo deprotekční stupně. Tyto postupy mohou dále zahrnovat použití vhodných reakčních podmínek, včetně inertních rozpouštědel, dalších reakčních složek, například bází (například LDA, DIEA, pyridin, K2CO3 a podobně), katalyzátorů a solí uvedených shora. Meziprodukty mohou být izolovány nebo dále zpracovány in šitu
114
s nebo bez čištění. Metody čištění jsou v oboru známé a zahrnují například krystalizací, chromatografií (v kapalné a plynné fázi, simulovaná postupující vrstva (,,SMB) ) , extrakci, destilaci, trituraci, HPLC s reverzním fázemi a podobně. Reakční podmínky, jako teplota, doba, tlak, a prostředí (inertní plyn, okolí) jsou v oboru známé a mohou být upraveny jak to je pro reakci vhodné.
Pro odborníka je zřejmé, že shora uvedená syntetická schémata nelze chápat, jako vyčerpávající seznam všech způsobů, kterými mohou být sloučeniny popsané nebo nárokované v této přihlášce připraveny. Další metody budou pro odborníka zřejmé. Dále, různé syntetické stupně, popsané shora se mohou provést ve změněném pořadí za získání požadovaných sloučenin. Syntetické chemické transformace a metodologie chránících skupin (zavedení ochranné skupiny a odstranění ochranné skupiny) vhodné při přípravě inhibičních sloučenin popsaných v tomto dokumentu jsou známé a zahrnují například ty reakce, které jsou popsané v R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 3. vydání, v
John Wiley and Sons (1999) ; L. Fieser a M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky a A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2. vydání (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky: The practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 1984; J. Seyden-Penne: Reductions by the Aluminoand Borohydrides in Organic Synthesis, 2. vydání, Wiley-VCH, 1997; a L. Paquette, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být modifikovány připojením vhodných funkčních skupin, aby se zvýšily selektivní biologické vlastnosti. Takové modifikace jsou známé v oboru a zahrnují například ty, které zvyšují biologické pronikání do daného biologického prostředí • · · · (například krve, lymfatického systému, centrálního nervového systému), zvyšují orální dostupnost, zvyšují rozpustnost, aby bylo umožněno je podávat injekcí, mění metabolismus a mění rychlost vylučování.
Následující příklady obsahují podrobné popisy metod přípravy sloučenin obecného vzorce I-X. Tyto podrobné popisy spadají do rozsahu předkládaného vynálezu a slouží k vysvětlení shora uvedených obecných postupů přípravy, které tvoří součást vynálezu. Tyto podrobné popisy jsou však uváděny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Pokud není uvedeno jinak, všechny materiály byly získány z komerčních zdrojů a používaly se bez dalšího čištění.
Bezvodá rozpouštědla, jako DMF, THF, CH2C12 a toluen byly získány od Aldrich Chemical Company. Všechny reakce zahrnující sloučeniny citlivé na vzduch nebo vlhkost byly provedeny pod atmosférou dusíku. Mžiková chromatografíe se prováděla za použití silikagelu (200 až 400 mesh, 60A) dodané od Aldrich Chemical Company nebo na předem naplněné koloně Biotage. Chromatografíe na tenké vrstvě (TLC) se prováděla s Analtech gel TLC plates (250 μΐ). Preparativní TLC se prováděla s Analtech silica gel plates (1000-2000 μ). Preparativní HPLC se prováděla na systému HPLC Beckman nebo Waters s 0,1% TFA/H2O a 0,1% TFA/CH3CN jako mobilní fází. Průtoková rychlost byla 20 ml/min a používala se gradientově metoda. Spektra 1H NMR se určovala se supervodivými spektrometry FT NMR, operující při 400 MHz nebo zařízení Varian 300 MHz. Chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm ve směru klesajícího pole od vnitřního standardu tetramethylsilanu. Všechny sloučeniny vykazovaly NMR spektra shodná s jejich příslušnými strukturami. Hmotnostní spektra (MS) se stanovila na elektrosprejovém hmotnostním spektrometru Perkin Eimer - SCIEX API 165 (pozitivní a, nebo negativní) nebo na HP 1100 MSD LC-MS s elektrosprejovou ionizací a kvadrupólovou detekcí. Všechny části jsou ···· • ·
hmotnostní a teploty, pokud není uvedeno jinak, se udávají ve stupních Celsia.
Jsou použity následující zkratky:
AIBN Ar AgSO4 ATP BH3 Boc Boc20 BOP-C1 Br2 BSA t-BuOH
CAN CH3CN, AcCN CH2C12 CH3I, Mel CC14 CC13 co2 CS2CO3 DIEA Cul DCE DEAD dppf DMAP DMAC DMF 2,2'-azobisizobutylnitril argon síran stříbrný adenozintrifosfát boran terc-butoxykarbonyl
Boc anhydrid chlorid kyseliny bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfiniové brom hovězí sérum albumin terc-butanol dusičnan amonium ceričitý acetonitril dichlormethan jodmethan, methyljodid chlorid uhličitý chloroform oxid uhličitý uhličitan česný diizopropylethylamin jodid měďný
1,2-dichlorethan diethylazodikarboxylát
1,1-difenylfosfinferrocen
4-(dimethylamino)pyridin
N,N-dimethylacetamid dimethylformamid • · ·· ···· ·· ·· · · ·
DMSO - dimethylsulfoxid
DTT - dithiothreitol
EDC, EDAC - 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid
EGTA - kyselina ethylenglykol-bis(β-aminoethylether)-
Ν,Ν,Ν',Ν' -tetraoctová
EtOAc - ethylacetát
EtOH - ethanol
Et2O - . diethylether
Fe - železo
g - gram
h - hodina
HATU - 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát
H2 - vodík
H20 - voda
HCl - kyselina chlorovodíková
H2SO4 - kyselina sírová
H2NNH2 - hydrazin
HC(OEt)3 - triethylorthoformiát
HCHO,
h2co - formaldehyd
HCO2Na - formiát sodný
HOAc,
AcOH - kyselina octová
HOAt - l-hydroxy-7-azabenzotriazol
HOBt - hydroxybenzotriazol
IpOH - izopropanol
K2CO3 - uhličitan draselný
KHMDS - hexamethylsilazan draselný
KNO3 - dusičnan draselný
KOAc - octan draselný
KOH - hydroxid draselný
LAH ···· • · • · • · • · · ··
118
LiAlH4 - lithiumaluminumhydrid
LDA - lithiumdiizopropylamid
LiCl - chlorid lithný
LíHMDS - lithiumhexamethyldisilazid
MeOH - methanol
MgCl2 - chlorid horečnatý
MgSO4 - síran horečnatý mg - miligram ml - mililitr
MnCl2 - chlorid manganatý
NBS - N-bromsukcinimid
NMO - 4-methylmorfolin, N-oxid
NMP - N-methylpyrrolidin
Na2SO4 - síran sodný
Na2S2O5 - disiřičitan sodný
NaHCO3 - hydrogenuhličitan sodný
Na2CO3 - uhličitan sodný
NaCl - chlorid sodný
NaH - hydrid sodný
Nal - jodid sodný
NaOH - hydroxid sodný
NaOMe - methoxid sodný
NaCNBH3 - kyanborohydrid sodný
NaBH4 - borohydrid sodný
NaNO2 - dusitan sodný
NaBH(OAc)3 - triacetoxyborohydrid sodný
NH4C1 - chlorid amonný
N2 - dusík
Pd/C - palladium na uhlí
PdCl2(PPh3)2 - palladiumchlordibis(trifenylfosfin)
Pd.Cl2(dppf) - 1,1-bis(difenylfosfin)ferrocenpalladiumchlorid Pd(PPh3)4 - palladiumtetrakistrifenylfosfin Pd(OH)2 - hydroxid palladnatý
Pd(OAc)2 - octan paladnatý ·· ····
119 • · · • · · • 9 · • · · · »· ··
PMB POC13 PPh3 PtO2 RT SÍO2 SOC12 TBAI TEA Tf2NPh TFA THF TPAP Tris-HCl
Zn paramethoxybenzyl oxychlorid fosforečný trifenylfosfin oxid platiničitý teplota místnosti oxid křemičitý thionylchlorid tetrabutylammoniumjodid triethylamin
N-fenyltrifluormethansulfonimid kyselina trifluoroctová tetrahydrofuran tetrapropylammoniumperruthenát
- hydrochloridová sůl tris(hydroxymethyl)aminomethanu zinek
Příklady provedeni vynálezu
Příprava I - 3-Nitro-5-trifluormethylfenol l-Methoxy-3-nitro-5-trifluormethylbenzen (10 g, Aldrich) a pyridin-HCl (41,8 g, Aldrich) se smíchají dohromady a nezředěné se zahřívají v otevřené baňce při teplotě 210 °C. Po 2,5 hodině se směs ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi IN HC1 a EtOAc. EtOAc frakce se promyje IN HC1 (4x), solankou (lx), suší se nad Na2SOo filtruje se a koncentruje se ve vakuu a vytvoří se 3-nitro-5-trifluormethylfenol jako ne zcela bílá pevná látka.
Příprava II - l-Boc-4-(3-nitro-5-trifluormethylfenoxy)piperidin
3-Nitro-5-trifluormethylfenol (8,81 g) se rozpustí v THF (76 ml). Přidají se l-Boc-4-hydroxypiperidin (8,81 g,. Aldrich) a »· ····
Ph3P (11,15 g) a roztok se ochladí na teplotu -20 °C. Po kapkách se přidá roztok DEAD (6,8 ml, Aldrich) v THF (36 ml), přičemž teplota se udržuje mezi -20 a -10 °C. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a trituruje hexanem. Žlutá pevná látka se odstraní filtrací a promyje se Et2O (25 ml) a hexanem. Bílý filtrát se promyje IN NaOH (2x), solankou (lx) a vrstva hexanu se suší nad Na2SO,j, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií (SiO2, 5 - 10% EtOAc/hexan) a získá se l-Boc-4-(3-nitro-5-trifluormethylfenoxy)piperidin.
Následující sloučeniny se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán výše:
a) (S)-1-Boc-[2-(5-nitro-2-trifluormethylfenoxymethyl]pyrrolidin.
b) (R)-1-Boc-[2-(5-nitro-2-trifluormethylfenoxymethyl]pyrrolidin.
c) (R) l-Boc-2-(3-nitro-5-trifluormethylfenoxymethyl)pyrrolidin.
d) 4-(2-terc-Butyl-5-nitrofenoxymethyl)-1-methylpiperidin.
e) (S) l-Boc-2-(3-nitro-5-trifluormethylfenoxymethyl)pyrrolidin.
f) l-Boc-3-(5-nitro-2-pentafluorethylfenoxymethyl)azetidin.
g) N-Boc-[2-(5-nitro-2-pentafluorethylfenoxy)ethyl]amin.
h) (R) 3-(2-terc-Butyl-5-nitrofenoxymethyl)-1-Boc-pyrrolidin.
i) 3-(2-terc-Butyl-5-nitrofenoxymethyl)-1-Boc-azetidin.
j) (S)-1-Boc-[2-(5-nitro-2-terc-butylfenoxymethyl]pyrrolidin.
k) (S) 3-(2-terc-Butyl-5-nitrofenoxymethyl)-1-Boc-pyrrolidin.
l) (R)-1-Boc-[2-(5-nitro-2-terc-butylfenoxymethyl]pyrrolidin.
Příprava III - l-Boc-4-(3-amino-5-trifluormethylfenoxy)piperidin ····
121.
• 4 4
4 4
4444
4
4 4 ·
4
444 4
4 4
4 4
4 4 4
4 4 4 l-Boc-4- (3-nitro-5-trifluormethylfenoxy)piperidin (470 mg) se rozpustí v MeOH (12 ml) a přidá se Pd/C (10 mg). Po krátkém pokropení H2 se směs míchá 6 hodin pod H2. Katalyzátor se odstraní filtrací a roztok MeOH se koncentruje ve vakuu a získá se l-Boc-4-(3-amino-5-trifluormethylfenoxy)piperidin jako ne zcela bílá pěna.
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem k tomu, který je popsán výše:
a) l-Boc-2-(3-Amino-5-trifluormethylfenoxymethyl)pyrrolidin.
b) 2-(3-Amino-5-trifluormethylfenoxymethyl)-1-methylpyrrolidin.
c) [2-(l-Methylpiperidin-4-yloxy)pyridin-4-yl]methylamin. ESI (M+H) = 222.
d) [2- (2-Morfolin-4-ylethoxy)pyridin-4-yl]methylamin.
e) [2-(2-Morfolin-4-ylpropoxy)pyridin-4~yl]methylamin.
f) [2-(l-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy)pyridin-4-yl]methylamin. ESI MS: (M+H) = 222.
g) (4-Aminomethylpyridin-2-yl)-(3-morfolin-4-ylpropyl)amin.
ESI MS: (M+H) = 251.
h) 4-terc-Butyl-3-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)fenylamin.
i) 4-terc-Butyl-3-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenylamin.
j) 3-(l-Methylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-pentafluorethylfenylamin.
k) 3-(l-Izopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-pentafluorethylfenylamin.
l) (S) 3-Oxiranylmethoxy-4-pentafluorethylfenylamin.
m) 3-(2-Pyrrolidin-l-ylethoxy)-4-trifluormethylfenylamin.
n) 3-(2-Piperídin-l-ylethoxy)-4-trifluormethylfenylamin.
o) (S) 3-(l-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-pentafluorethylfenylamin.
·· ····
p) (R) 3-(l-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-pentafluorethylfenylamin.
q) (R) 3-(l-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethylfenylamin.
r) (S) 3-(l-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethylfenylamin.
s) (R) 3-Oxiranylmethoxy-4-pentafluorethylfenylamin.
t) (R) 2-(5-Amino-2-pentafluorethylfenoxy)-1-pyrrolidin-l-ylethanol.
u) 3-(l-Boc-azetidin-3-ylmethoxy)-4-pentafluorethylfenylamin.
v) 3-(2-(Boc-amino)ethoxy)-4-pentafluorethylfenylamin.
w) 6-Amino-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on. M+H 193,2. Vypočteno 192,1.
x) 2,2,4-Trimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylamin.
y) 1-(6-Amino-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[1,4]oxazin-4-yl)ethanon. M+H 221,4. Vypočteno 220,3.
z) [2-(l-Benzohydrylazetidin-3-yloxy)pyridin-4-yl]methylamin.
aa) [2-(l-Methylpiperidin-4-ylmethoxy)pyridin-4-yl]methylamin. M+H. 236, 3. Vypočteno 235,2.
ab) 3-(4-Boc-piperazin-l-ylmethyl)-5-trifluormethylfenylamin. M+H 360,3.
ac) 2-Boc-4, 4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylamin.
ad) 3-Morfolin-4-ylmethyl-4-pentafluorethylfenylamin ae) 3-(4-Methylpiperazin-l-ylmethyl)-4-pentafluorethylfenylamin. M+H 410,3. Vypočteno 409,4.
af) 7-Amino-2-(4-methoxybenzyl)-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-izochinolin-l-on. M+H 311,1.
ag) 7-Amino-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-izochinolin-l-on.
ah) (3-Amino-5-trifluormethylfenyl)-(4-Boc-piperazin-l-yl)methanon. M+H 374,3; Vypočteno 373.
ai) 3-(4-Boc-piperazin-l-ylmethyl)-5-trifluormethylfenylamin.
aj) 1-(7-Amino-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl)ethanon. M+H 219,2.
0000 ak) {2-[2-(l-Methylpiperidin-4-yl)ethoxy]pyridin-4-yl}methylamin.
al) {2-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]pyridin-4-yl[methylamin.
am) {2-[2-(l-Methylpyrrolin-2-yl)ethoxy]pyridin-4-yl}methylamin.
an) (2-Chlorpyridimidn-4-yl)methylamin.
ao) 3-(l-Boc-azetidin-3-ylmethoxy)-5-trifluormethylfenylamin.
ap) 4-terc-Butyl-3-(l-Boc-pyrrolidin-3-ylmethoxy)fenylamin.
M+H 385.
aq) 4-terc-Butyl-3-(l-Boc-azetidin-3-ylmethoxy)fenylamin. M+Na 357 .
ar) (S) 4-terc-Butyl-3-(l-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy)fenylamin. M+Na 371.
as) 3-terc-Butyl-4-(4-Boc-piperazin-l-yl)fenylamin.
at) 3-(l-Methylpiperidin-4-yl)-5-trifluormethylfenylamin.
au) 3,3-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-ylamin.
av) 3,9,9-Trimethyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-3-azafluoren-6-ylamin.
aw) 4-[1-Methyl-l-(l-methylpiperidin-4-yl)ethyl]fenylamin se připraví za použití EtOH jako rozpouštědla.
ax) 4-terc-Butyl-3-(4-pyrrolidin-l-ylbut-l-enyl)fenylamin.
ay) (R) 3-(l-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethylfenyl amin .
az) (S) 3-(l-Bocpyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethylfenylamin.
Příprava IV - l-Boc-4-{3-[(2-fluorpyridin-3-karbonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxy}piperidin l-Boc-4-(3-amino-5-trifluormethylfenoxy)piperidin (4,37 g) se rozpustí v CH2C12 (100 ml) a přidá se NaHCO3 (2,4 g, Baker).
Přidá se 2-fluorpyridin-3-karbonylchlorid (2,12 g) a reakční směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje a koncentruje ve vakuu a získá se žlutá pěna.
·· ····
Přidá se EtOAc/hexan (30%) a l-Boc-4-{3-[(2-fluorpyridin-3-karbonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxyJpiperidin se srazí jako ne zcela bílá pevná látka.
Následující sloučeniny se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán výše:
a) 2-Fluor-N-[3-(3-piperidin-l-ylpropyl)-5-trifluormethylfenyl ]nikotinamid.
b) N-[4-terc-Butyl-3-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-2-fluornikotinamid.
c) N-[3,3-Dimethyl-l-(l-methylpiperidin-4-ylmethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl]-2-fluornikotinamid.
d) N-[1-(2-Dimethylaminoacetyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl]-2-fluornikotinamid.
e) N-[3,3-Dimethyl-l-(2-(Boc-amino)acetyl)-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl]-2-fluornikotinamid.
f) N-(4-Acetyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-2-fluornikotinamid. M+H 344,5. Vypočteno 343,4.
g) 2-Fluor-N-(2,2,4-trimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)nikotinamid. M+H 316,2. Vypočteno 315,1.
h) N-(2,2-Dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-2-fluornikotinamid. M+H 316,1. Vypočteno 315,10.
i) 2-Fluor-N-[3-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-5-trifluormethylfenyl]nikotinamid. M+H 481. Vypočteno 480.
j) 2-Fluor-N-(2-Boc-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)nikotinamid. M+H 400.
k) 2-Fluor-N-[3-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-4-pentafluorethylfenyl]nikotinamid. M+H 447,0. Vypočteno 446.
l) 2-Fluor-N-(3-morfolin-4-ylmethyl-4-pentafluorethylfenyl)nikotinamid.
m) 2-Fluor-N-[4-jodfenyl]nikotinamid.
n) 2-Fluor-N-(4,4-dimethyl-l-oxo-l,2, 3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)nikotinamid. M+H 314,0. Vypočteno 311.
·· ····
o) 2-Fluor-N-[3-(4-Boc-piperazin-l-karbonyl)-5-trifluormethylfenyl] nikotinamid. M+H 495.
p) 2-Fluor-N-[3-(4-Boc-piperazin-l-ylmethyl)-5-trifluormethylfenyl1nikotinamid. M+H 483,3. Vypočteno 482.
q) N- (2-- Ace tyl- 4, 4-dimethyl-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2-fluornikotinamid. M+H 430,0.
r) N-[3,3-Dimethyl-l-(l-methylpiperidin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl]-2-fluornikotinamid. M+H 383,2. Vypočteno 382,5.
s) N-(4-terc-Butylfenyl)-2-fluornikotinamid.
t) N-(4-Trifluormethylfenyl)-2-fluornikotinamid.
u) 2-Fluor-N-[3-(l-Boc-azetidin-3-ylmethoxy)-5-trifluormethylfenyl] nikotinamid. M-H 468,2. Vypočteno 469,16.
v) 2-Fluor-N-[3-(l-Boc-azetidin-3-ylmethoxy)-4-terc-butylfenyl]nikotinamid.
w) (S) N-[4-terc-Butyl-3-(l-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy)fenyl]-2-fluornikotinamid. M+Na 494.
x) N- [3-(l-Methylpiperidin-4-yl)-5-trifluormethylfenyl]-2-fluornikotinamid se připraví s K2CO3 namísto NaHCO3.
y) N-(3-Brom-5-trifluormethylfenyl)-2-fluornikotinamid.
z) 2-Fluor-N-(3, 9, 9-trimethyl-2,3,4,4a,9, 9a-hexahydro-lH-3-azafluoren-6-yl)nikotinamid.
aa) 2-Fluor-N-{4-[1-methyl-l-(l-methylpiperidin-4-yl)ethyl]fenyl}nikotinamid.
ab) N-[3,3-Dimethyl-l-(l-Boc-piperidin-4-ylmethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl]-2-fluornikotinamid.
Příprava V l-Boc-4-{3-[(2-chlorpyridin-3-karbonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxy}piperidin' l-Boc-4-{3-[(2-chlorpyridin-3-karbonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxyjpiperidin se připraví z l-Boc-4-(3-amino-5-trifluormethylfenoxy)piperidinu a 2-chlorpyridin-3-karbonylchloridu podle podobného postupu k tomu, který je popsán pro •A ···· přípravu l-Boc-4-{3-[(2-fluorpyridin-3-karbonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxy}piperidinu.
Následující sloučeniny se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán výše:
a) N-(4-terc-Butyl-3-nitrofenyl)-2-chlornikotinamid.
b) 2-Chlor-N-[3-(3-piperidin-l-ylpropyl)-5-trifluormethyifenyl]nikotinamid.
c) 2-Chlor-N-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-5-trifluormethylfenyl]nikotinamid.
d) 2-Chlor-N-[3-(l-methylpiperidin-4-yl)-5-trifluormethylfenyl]nikotinamid.
e) 2-Chlor-N-[3-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-pentafluorethylf enyl]nikotinamid.
f) 2-Chlor-N-[3-(l-izorpopylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-pentafluorethylfenyl]nikotinamid.
g) (S) 2-Chlor-N-[4-(oxiranylmethoxy)-3-pentafluorethylfenyl]nikotinamid.
h) 2-Chlor-N-[3-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-4-trifluormethylfenyl]nikotinamid.
i) 2-Chlor-N-[3-(2-piperidin-l-ylethoxy)-4-pentafluorethylfenyl]nikotinamid.
j) (R)- 2-Chlor-N-[3-(l-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-pentafluorethylfenyl]nikotinamid.
k) (S) 2-Chlor-N-[3-(l-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-pentafluorethylfenyl]nikotinamid.
l) (R) 2-Chlor-N-[3-(l-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethylfenyl]nikotinamid.
m) (S) 2-Chlor-N-[3-(l-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethylfenyl]nikotinamid.
n) (R) 2-Chlor-N-[4-(oxiranylmethoxy)-3-pentafluorethylfenyl]nikotinamid.
·· ····
o) (R) 2-{5-[(2-chlorpyridin-3-karbonyl)amino-2-pentafluorethylfenoxy}-1-pyrrolidin-l-ylethylester kyseliny octové.
p) 2-Chlor-N-[3-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-5-trifluormethylfenyl]nikotinamid.
q) 2-Chlor-N-[2-(4-methoxybenzyl)-4, 4-dimethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl]nikotinamid. M+H 450,2. Vypočteno 449.
r) 2-Chlor-N-(4,4-dimethyl-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)nikotinamid. M+H 330,1. Vypočteno 329.
s) 2-Chlor-N-[3-(4-Boc-piperazin-l-ylmethyl)-5-trifluormethylfenyl]nikotinamid.
t) Methylester 2-{3-[(2-chlorpyridin-3-karbonyl)amino]fenyl}-2-methylpropionové kyseliny.
u) N-{4-terc-Butyl-3-[2-(l-Boc-piperidin-4-yi)ethyl]fenyl}-2-chlornikotinamid. M+Na 524. Vypočteno 501,1.
v) N-[3, 3-Dimethyl-l,l-dioxo-2,3-dihydro-lH-benzo[d]izothiazol-6-yl]-2-chlornikotinamid.
w) N-[1,1,4,4-Tetramethyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-6-yl]-2-chlornikotinamid.
x) 2-Chlor-N-[3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl]-2-chlornikotinamid.
y) 2-Chlor-N-[3-(l-Boc-piperidin-4-yloxy)-5-trifluormethylfenyl]nikotinamid.
z) 2-Chlor-N-[3-(l-methylpiperidin-4-ylmethyl)-5-trifluormethylfenyl]nikotinamid.
aa) 2-Chlor-N-[3-(3-piperidin-l-ylpropyl)-5-trifluormethylfenyl]nikotinamid.
ab) N-[4-terc-Butyl-3-(4-pyrrolidin-l-ylbut-l-enyl)fenyl]-2-chiornikotinamid.
ac) (R) 2-Chlor-N-[3-(l-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethylfenyl]nikotinamid.
ad) (S) 2-Chlor-N-[3-(l-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethylfenyl]nikotinamid.
·· ····
128
Příprava VI - l-Boc-2-{3-[(2-fluorpyridin-3-karbonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl}pyrrolidin l-Boc-2-{3-[(2-Fluorpyridin-3-karbonyl)amino]-5-trifluormethylf enoxymethyl Jpyrrolidin se připraví z l-Boc-2-(3-amino-5-trifluormethylfenoxymethyl)pyrrolidinu podobným postupem k tomu, který je popsán pro přípravu l-Boc-4-{3-[(2-fluorpyridin-3~karbonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxyJpiperidinu.
Příprava VII - 2-(3-Nitro-5-trifluormethylfenoxymethyl)pyrrolidin
1- Boc-2-(3-nitro-5-trifluormethylfenoxymethyl)pyrrolidin (2,35
g) se rozpustí v CH2CI2 (60 ml) a přidá se TFA (20 ml) . Po 1 hodinovém míchaní při teplotě místnosti se směs koncentruje ve vakuu a získá se 2-(3-nitro-5-trifluormethylfenoxymethyl)pyrrolidin jako olej, který stáním ztuhne. Materiál se použije tak jak je, bez dalšího čištění.
Následující sloučeniny se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán výše:
a) (4-Aminomethylpyrimidin-2-yl)-(3-morfolin-4-ylpropyl)amin.
b) (4-Aminomethylpyrimidin-2-yl)-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]amin.
Příprava VIII - l-Methyl-2-(3-nitro-5-trifluormethylfenoxymethyl) pyrrolidin.
2- (3-Nitro-5-trifluormethylfenoxymethyl)pyrrolidin (6 mmol) se rozpustí v CH3CN (20 ml) a přidá se formaldehyd (2,4 ml, 37% vodný roztok) . Přidá se NaBH3CN (607 mgj a pozoruje se exotermní reakce. pH se monitoruje každých 15 minut a upraví se na pH cca 7 s AcOH. Po 45 minutách se směs koncentruje ve • 4 ·«·« 4 M4t 4 ··· ···
129 vakuu a zbytek se rozpustí v EtOAc, promyje se 6N NaOH, IN NaOH, a 2N HC1 (3x). Kyselé promývací kapaliny se spojí, upraví se na pH 10 pevným Na2CO3 a extrahují se EtOAc (2x). EtOAc trakční složky se spojí, suší se nad Na2SO4, a čistí se mžikovou chromatografií (SiO2, 95:5:0,5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) a získá se l-methyl-2-(nitro-5-trifluormethylfenoxymethyl)pyrrolidin.
Následující sloučeniny se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán výše:
a) 2-(l-Methylpiperidin-4-yl)ethanol.
b) 2-{3-[(2-Fluorpyridin-3-karbonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxymethyl)-1-methylpyrrolidin.
Příprava IX - 4-terc-Butyl-3-nitrofenylamin
Směs 1,3-dinitro-4-terc-butylbenzenu (10,0 g) v H2O (56 ml) se zahřívá při zpětném toku. Během 1 hodiny se přes přídavnou nálevku přidá směs Na2S (21,42 g) a síry (2,85 g) v H2O (34 ml). Reakční směs se udržuje 1,5 hodiny při zpětném toku a poté se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje EtOAc. Organické extrakty se spojí a promyjí H2O a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrují se ve vakuu a získá se 4-terc-butyl-3nitrofenylamin, který se použije tak jak je, bez dalšího čištění.
Příprava X - N-(3-brom-5-trifluormethylfenyl)acetamid
3-Brom-5-(trifluormethyl)fenylamin (5 g, Alfa-Aesar) se rozpustí v AcOH (140 ml) a přidá se Ac2O (5,9 ml, Aldrich).
Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se pomalu přidá k H2O (cca700 ml), přičemž se vytvoří bílá sraženina. Pevná látka se izoluje filtrací, promyje se H2O a ·· ····
130 suší se ve vakuu a získá se N-(3-brom-5-trifluormethylfenyl)acetamid.
Příprava XI - N-[3-(3-piperidin-l-ylpropyl)-5-trifluormethylfenyl]acetamid
Allylpiperídin (1,96 g, Lancaster) se odplyní ve vakuu, rozpustí se v 0,5 Μ 9-BBN v THF (31,2 ml, Aldrich) a zahřívá se při zpětném toku 1 hodinu a poté se ochladí na teplotu místnosti. K odplyněné směsi N-(3-brom-5-trifluormethylfenyl) acetamidu, K2CO3 (9,8 g) , DMF (32,1 ml) a H20 (3 ml) se přidá PD(dppf)C12/CH2C12. Roztok allylpiperidinu se zahřívá 3 hodiny při teplotě 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti a opětovném zahřívání při teplotě 60 °C po dobu 6 hodin se směs ochladí na teplotu místnosti a vlije do H2O. Směs se extrahuje EtOAc (2x) , a část EtOAc se promyje 2N HC1 (2x) a solankou. Vodné fáze se spojí a pH se upraví na cca 11 s NaOH (15%), přičemž se vytvoří mlhavá suspenze. Mlhavá suspenze se extrahuje EtOAc (2x) a EtOAc část se suší s Na2SO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií (SiO2, 95:5:0,5 CH2C12:MeOH:NH4OH) a získá se N- [3-(3-piperidin-l-ylpropyl)-5-trifluormethylfenyl]acetamid jako hnědý olej, který ve vakuu ztuhne.
Následující sloučeniny se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán výše:
a) N-(3-Morfolin-4-ylpropyl-5-trifluormethylfenyl)acetamid z 4-allylmorfolinu.
b) N-(3-(l-methylpiperidin-4-ylmethyl-5-trifluormethylfenyl)acetamid z l-methyl-4-methylenpiperidinu.
Příprava XII - 3-(3-Piperidin-l-ylpropyl)-5-trifluormethylfenylamin
131
N-[3-(3-Piperidin-l-ylpropyl)-5-trifluormethylfenyl]acetamid (1,33 g) se rozpustí v EtOH (40 ml) a přidá se 12N HC1 (40 ml). Po míchání přes noc při teplotě 70 °C a při teplotě místnosti se směs koncentruje ve vakuu a získá se 3-(3-piperidin-l-ylpropyl)-5-trifluormethylfenylamin jako hnědý olej.
Následující sloučeniny se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán výše:
a) 3,3-Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-lH-indol. M+H 193,1; Vypočteno 192,2.
b) 3-(l-Methylpiperidin-4-ylmethyl)-5-trifluormethylfenylamin.
c) 3-Morfolin-4-ylmethyl-5-trifluormethylfenylamin.
Příprava XIII - 3, 3-Dimethyl-6-nitro-l-piperidin-4-ylmethyl-2,3-dihydro-lH-indol
3,3-Dimethyl-l-(l-Boc-piperidin-4-ylmethyl)-6-nitro-2,3-dihydro-lH-indol se rozpustí v HCl/EtOAc a míchá se 2 hodiny. Směs se koncentruje ve vakuu a rozdělí se mezi 1,2-dichlorethan a IN NaOH. Organická vrstva se odstraní, promyje solankou, suší (Na2SO4) a filtruje. Materiál se použije bez dalšího čištění.
Příprava XIV - N-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-5-trifluormethylfenyl ]acetamid
N- [3-(3-Morfolin-4-ylpropyl)-5-trifluormethylfenyl]acetamid se připraví z allylmorfolinu a N-(3-brom-5-trifluormethylfenyl)acetamidu podobným postupem k tomu, který je popsán pro přípravu N-[3-(3-piperidin-l-ylpropyl)-5-trifluormethylfenyl]acetamidu.
·· ·
132 « ······ · · · • φφφφ • · φ · • · · © φ φ φφ
Příprava XV - 3-(3-Morfolin-4-ylpropyl)-5-trifluormethylfenylamin
3-(3-Morfolin-4-ylpropyl)-5-trifluormethylfenylamin se připraví z N-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-5-trifluormethylfenyl]acetamidu podobným postupem k tomu, který je popsán pro přípravu 3-(3-piperidin-l-ylpropyl)-5-trifluormethylfenylaminu.
Příprava XVI - l-Methyl-4-methylenpiperidin
Ph3PCH3I (50 g, Aldrich) se suspenduje v Et2<0 (20 ml) a po kapkách se přidá butyllithium (77,3 ml, 1,6M v hexanech, Aldrich). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se pomalu přidá 1-methylpiperidon (12,3 ml, Aldrich). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pevná látka se odstraní filtrací, množství se zredukuje na cca 400 ml a další pevná látka se odstraní filtrací. Et2O se promyje H2O (2x) a 2N HC1 (4x). pH promytých složek kyseliny se upraví na cca 11 s 6N NaOH a poté se extrahuje CH2C12 (4x). Promývací kapaliny CH2C12 se suší nad Na2SO4 a koncentrují ve vakuu a získá se l-methyl-4-methylenpiperidin, který se použije tak jak je.
Příprava XVII - N-[3-(l-methylpiperidin-4-yl)-5-trifluormethylfenyl]acetamid
N-[3-(l-Methylpiperidin-4-yl)-5-trifluormethylfenyl]acetamid se připraví z l-methyl-4-methylenpiperidinu a N-(3-brom-5-trifluormethylfenyl)acetamidu podobným postupem k tomu, který je popsán pro přípravu N-[3-(3-piperidin-l-ylpropyl)-5-trifluormethylfenyl]acetamidu.
Příprava XVIII - 3-(l-Methylpiperidin-4-yl)-5-trifluormethylfenylamin • · · » · · · · ·· ····
3-(l-Methylpiperidin-4-yl)-5-trifluormethylfenylamin se připraví z N-[3-(l-methylpiperidin-4-yl)-5-trifluormethylfenyl]acetamidu podobným postupem k tomu, který je popsán pro přípravu 3-(3-piperidin-1-ylpropyl)-5-trifluormethylfenylaminu.
Příprava XIX - 2-(l-Methylpiperidin-4-yloxy)-4-pyridylkarbonitril
4-Hydroxy-l-methylpiperidin (25,4 g) se rozpustí v THF (50 ml) ve 100 ml baňce. Do baňky se pomalu přidá směs NaH/minerální olej (9,58 g) a směs se míchá 20 minut. Ke směsi se přidá 2chlor-4-kyanopyridin a směs se míchá při teplotě místnosti, dokud není reakce dokončena. Směs se zředí EtOAc a přidá se H2O, aby došlo k ochlazení směsi, a obsah se poté přenese do dělící nálevky. Organická fáze se sebere a vodná fáze se dvakrát promyje EtOAc. Spojené organické složky se suší nad Na2SO4, filtrují se a koncentrují ve vakuu. Směs se poté znovu rozpustí v CH2C12, přidá se 10% HC1 (300 ml) a směs se přenese do dělící nálevky. Organická složka se extrahuje a do dělící nálevky se přidá EtOAc společně s 300 ml 5N NaOH. Organické fáze se seberou, suší se nad Na2SO4, filtrují se a koncentrují ve vakuu a získá se 2-(l-methylpiperidin-4-yloxy)-4-pyridylkarbonitril jako hnědá pevná látka. ESI (M+H) = 218.
Následující sloučeniny se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán výše:
a) 2-(l-Methylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-pyridylkarbonitril. M+H
232.1. Vypočteno 231,1.
b) 2-(l-Benzohydrylazetidin-3-yloxy)-4-pyridylkarbonitril. M+H
342.2. Vypočteno 341,2.
c) 2-(1-Methylpiperidin-4-ylethoxy)-4-pyridylkarbonitril.
134
d) 2-(1-Pyrrolidinylethoxy)-4-pyridylkarbonitril.
e) 2-(l-Methylpyrrolin-2-ylethoxy)-4-pyridylkarbonitril.
f) 2-[2-(l-Boc-azetidin-3-yl)ethoxy]-4-pyridylkarbonitril.
Příprava XX - Bishydrochiorid [2-(l-methylpiperidin-4yloxy)pyridin-4-yl]methylaminu [2-(l-Methylpiperidin-4-yloxy)pyridin-4-yl]methylamin se zředí s Et2O (50 ml) a přidá se 1M HCl/Et2O (47 ml) . Obsah nádoby se víří, dokud nevznikne sraženina.
Příprava XXI - 2-(2-Morfolin-4-ylethoxy)-4-pyridylkarbonitril
2-(2-Morfolin-4-ylethoxy)-4-pyridylkarbonitril se připraví z 2-chlor-4-kyanopyridinu a 2-morfolin-4-ylethanolu postupem podobným k tomu, který je popsán pro přípravu 2-(1-methylpiperidin-4-yloxy)-4-pyridylkarbonitrilu. Hydrochloridová sůl se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán pro bishydrochiorid [2-(l-methylpiperidin-4-yloxy)pyridin-4-yl]methylaminu.
Příprava XXII - 2-Morfolin-4-ylpropanol
Prášek LAH (1,6 g) se přidá do baňky, která je pod atmosférou N2, a okamžitě poté se přidá THF (50 ml). Směs se ochladí na teplotu 0 °C, k reakční směsi se po kapkách přidá methyl-2morfolin-4-ylpropionát (5 g) a reakční směs se míchá při teplotě 0 °C. Po 1 hodině se směs zpracuje přidáním H2O (44 ml), 2N NaOH (44 ml) a poté H2O (44 ml, 3x) . Po 30 minutách míchání se směs filtruje přes Celit® a organická část se koncentruje ve vakuu a získá se 2-morfolin-4-ylpropanol jako bezbarvý olej.
Následující sloučeniny se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán výše:
a) (l-Methylpiperidin-4-yl)methanol. M+H 130,2. Vypočteno
129,1.
Příprava XXIII - (2-(2-Morfolin-4-ylpropoxy)-4-pyridylkarbonitril
2-(2-Morfolin-4-ylpropoxy)-4-pyridylkarbonitril se připraví z 2-chlor-4-kyanopyridinu a 2-morfolin-4-ylpropanolu podobným postupem k tomu, který je popsán pro přípravu 2-(1-methylpiperidin-4-yloxy)-4-pyridylkarbonitrilu.
Příprava XXIV - 2-(l-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-pyridylkarbonitril
2-(l-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-pyridylkarbonitril se připraví z 2-chlor-4-kyanopyridinu a l-methylpyrrolidin-2ylmethanolu podobným postupem k tomu, který je popsán pro přípravu 2-(l-methylpiperidin-4-yloxy)-4-pyridylkarbonitrilu. ESI MS: (M+H) = 218.
Příprava XXV - 2-(3-Morfolin-4-ylpropylamino)-4-pyridylkarbonitril
Do baňky naplněné 2-chlor-4-kyanopyridinem (2,0 g) se přidá aminopropylmorfolin (2,11 ml). Směs se zahřívá 5 hodin při teplotě 79 °C a míchá se. Po 5 hodinách není ještě reakce dokončena. Směs se poté zahřívá přes noc při teplotě 60 °C. Surová sloučenina se čistí na silikagelu (gradient 1-5% MeOH/CH2Cl2) . ESI MS: (M+H) = 247, (M-H) - 245.
Příprava XXVI - 5-Nitro-2-pentafluorethylfenol ·« ····
136 ·« ·· • · » · • * ♦ · «· ♦·
V baňce s kulatým dnem se spojí 2-methoxy-4-nitro-l-pentafluorethylbenzen (9,35 g) a pyridinhydrochlorid a směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě 210 °C a poté se ochladí na teplotu místnosti. Směs se ředí EtOAc a 2N HCl (>500 ml), dokud se veškerý zbytek nerozpustí. Organická vrstva se odstraní, promyje se 2N HCl (2x) a koncentruje ve vakuu.
Zbytek se rozpustí v hexanech a Et2O, promyje se 2N HCl a poté solankou. Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje se, koncentruje ve vakuu a suší ve velkém vakuu a získá se 5-nitro-2-pentafluormethylfenol.
Příprava XXVII - 2-terc-Butyl-5-nitroanilin
K H2SO4 (98%, 389 ml) v 500 ml tříhrdlé baňce se přidá 2-tercbutylanilin (40,6 ml). Reakční směs se ochladí na teplotu -10 °C a každých 6 minut se přidává KNO3 v 3,89 g alikvotech až do celkového množství 10 alikvotů. Teplotu se pokoušíme udržet mezi -5 °C a -10 °C. Po závěrečném přidání KNO3 se reakční směs míchá 5 minut a poté se vlije do ledu (50 g). Černá směs se zředí H2O a extrahuje EtOAc. Vodná vrstva se pomalu alkalizuje NaOH a poté se extrahuje EtOAc (2x). Spojené organické vrstvy se promyjí 6N NaOH a poté směsí 6N NaOH a solanky, suší se nad Na2SO4, filtrují se a koncentrují ve vakuu a získá se surový 2terc-butyl-5-nitroanilin jako tmavý červenočerný olej, který tuhne stáním při teplotě místnosti. Surový materiál se trituruje zhruba 130 ml hexanů. Po dekantování hexanů se materiál suší a získá se tmavě červená pevná látka.
Příprava XXVIII - 2-terc-Butyl-5-nitrofenol
V 250 ml baňce s kulatým dnem se 20 ml koncentrované H2SO4 přidá k 2-terc-butyl-5-nitroanilinu, a to přidáváním 5 ml alikvotů kyseliny a sonikací za občasného zahřívání, dokud ·· »··'
137 veškerý anilin nepřejde do v roztoku. Za míchání se přidá H20 (84 ml) a poté se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a vytvoří se žluto-oranžová suspenze. K suspenzi se po kapkách přidá roztok NaNO2 (2,792 g) v H20 (11,2 ml) a směs se míchá 5 minut. Nadbytek NaNO2 se neutralizuje močovinou, poté se zakalený roztok přenese do 500 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem a poté se přidá 17 ml 1:2 roztoku H2SO4:H2O a směs se zahřívá při zpětném toku. Během zahřívání při zpětném toku se přidají dva další 5 ml alikvoty 1:2 roztoku H2SO4:H2O, 7 ml alikvot 1:2 roztoku H2SO4:H2O a dalších 10 ml 1:2 H2SO4:H2O. Směs se ochladí na teplotu místnosti a vytvoří se černá vrstva, která plave na povrchu vodné vrstvy. Černá vrstva se zředí EtOAc (300 ml) a oddělí se. Organická vrstva se promyje H2O a poté solankou, suší se nad Na2SO4 a koncentruje se ve vakuu. Surový olej se čistí na koloně silikagelu s 8% EtOAc/hexany. Po sušení ve vakuu se izoluje 2-terc-butyl-5nitrofenol jako hnědá pevná látka.
XXIX - Ethylester l-methylpiperidin-4-karboxylové kyseliny
Ethylester piperidin-4-karboxylové kyseliny (78 g) se rozpustí v MeOH (1,2 1) při teplotě místnosti a poté se přidá formaldehyd (37% 90 ml) a kyseliny octová (42 ml) a směs se míchá 2 hodiny. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, přidá se NaCNBH3 (70 g) a směs se míchá 20 minut při teplotě 0 °C a poté přes noc při teplotě místnosti. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a poté se zalije 6N NaOH. Směs se koncentruje ve vakuu na vodnou vrstvu, která se extrahuje EtOAc (4x), promyje solankou, suší nad Na2SO4 a koncentruje ve vakuu a získá se ethylester l-methylpiperidin-4-karboxylové kyseliny.
Následující sloučeniny se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán výše:
·« ····
138
a) (l-Methylpiperidin-4-yl)methanol. M+H 130,2. Vypočteno
129,1.
Příprava XXX - N-[4-terc-Butyl-3-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)fenyl]-2-chlornikotinamid
N-[4-terc-Butyl-3-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)fenyl]-2-chlornikotinamid se připraví z 4-terc-butyl-3-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)fenylaminu podobným postupem k tomu, který je popsán pro přípravu l-Boc-4-{3-[(2-chlorpyridin-3-karbonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxy}piperidinu.
Příprava XXXI - 1-[2-(2-terc-Butyl-5-nitrofenoxy)ethyl]piperidin
K 2-terc-butyl-5-nitrofenolu (1,01 g) a K2CO3 (1,72 g) se přidá aceton (35 ml) a H2O (10,5 ml), poté 1-(2-chlorethylpiperidin.HCl (1,909 g) a TBAI (153 mg). Směs se míchá přes noc při zpětném toku. Přidá se další K2CO3 (850 mg) a 1-(2-chlorethyl) piperidin.HCl (950 mg) a směs se zahřívá při zpětném toku 6 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu na vodnou vrstvu, která se okyselí 2N HCl a extrahuje EtOAc. Vodná vrstva se alkalizuje 6N NaOH a promyje se CH2C12 (3x) . Spojené organické vrstvy se promyj i solanka/ΙΝ NaOH a suší se nad Na2SO4. Vrstva EtOAc se promyje 2N NaOH/solanka a suší se nad Na2SO4. Surový materiál se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s 15% EtOAc/hexany a získá se 1-[2-(2-terc-butyl-5-nitrofenoxy) ethyl]piperidin jako světle nahnědlá pevná látka. (M+l) =
307,3.
Příprava XXXII - Ethylester l-Boc-piperidin-4-karboxylové kyseliny
4 4«
4« · ♦ · · *
4 4
444« *
4
444· * ·
139
K míchanému roztoku ethylesteru piperidin-4-karboxylové kyseliny (23,5 g) v EtOAc (118 ml) se při teplotě 0 °C přidá po kapkách Boc20 v EtOAc (60 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se promyje H20, 0, IN HC1, H2O, NaHCO3 a solankou. Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Kapalina se suší ve vakuu a získá se ethylester l-Boc-piperidin-4-karboxylové kyseliny.
Následující sloučeniny se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán výše:
a) N-Boc-(2-chlorpyrimidin-4-yl)methylamin.
b) 1-(2-terc-Butyl-4-nitrofenyl)-4-Boc-piperazin.
c) l-Boc-azetidin-3-karboxylová kyselina
d) l-Boc-4-hydroxymethylpiperidin za použití TEA.
Příprava XXXIII - l-Boc-4-hydroxymethylpiperidin l-Boc-4-hydroxymethylpiperidin se připraví z ethylesteru 1Boc-piperidin-4-karboxylové kyseliny podobným postupem k tomu, který je popsán pro přípravu 2-morfolin-4-ylpropanolu.
Příprava XXXIV - l-Boc-4-methylsulfonyloxymethylpiperidin l-Boc-4-hydroxymethylpiperidin se rozpustí v bezvodém CH2C12 (50 ml) a TEA (4,5 ml) a směs se ochladí na teplotu 0 °C.
Přidá se mesylchlorid (840 μΐ) a směs se míchá 15 minut a poté 45 minut při teplotě místnosti. Směs se promyje solanka/ΙΝ HCl a poté solankou, suší se nad Na2SO4, koncentruje se ve vakuu a suší ve velkém vakuu a získá se l-Boc-4-methylsulfonyloxymethylpiperidin jako žlutooranžový těkavý olej.
·· ····
Následující sloučeniny se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán výše:
a) l-Boc-3-methylsulfonyloxymethylazetidin.
Příprava XXXV - l-Boc-4-(3-nitro-6-pentafluorethylfenoxymethyl)piperidin
Ke kaši 60% NaH suspenze v DMF (30 ml) se při teplotě místnosti přidá roztok 5-nitro-2-pentafluorethylfenolu (3,6 g) v 5 ml DMF. Tmavě červená směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti a poté se přidá roztok l-Boc-4-methylsulfonyloxymethylpiperidinu (3,1 g) v 5 ml DMF. Reakční směs se míchá při teplotě 65 °C a 95 °C. Po 1 hodině se přidá 2,94 g K2CO3 a směs se míchá přes noc při teplotě 105 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí hexany a IN NaOH. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje IN NaOH a solankou, suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu 8% EtOAc/hexany se získá l-Boc-4-(3-nitro-6-pentafluorethylfenoxymethyl)piperidin jako světle žlutý těkavý olej.
Příprava XXXVI - 4-(3-Nitro-6-pentafluorethylfenoxymethyl)piperidin
4- (3-Nitro-6-pentafluorethylfenoxymethyl)piperidin se připraví z l-Boc-4-(3-nitro-6-pentafluorethylfenoxymethyl)piperidinu podobným postupem k tomu, který je popsán pro přípravu 2—(3— nitro-5-trifluormethylfenoxymethyl)pyrrolidinu.
Příprava XXXVII - l-Methyl-4~(3-nitro-6-pentafluorethylfenoxymethyl)piperidin φφ φφφφ
Φ Φ »··· ·· ·· φ φ φ • φ φ · · • φφφφ · φ φ φφφφ • ΦΦ φφφ φφ ··
4-(3-Nitro-6-pentafluorethylfenoxymethyl)piperidin (316,5 mg) se rozpustí v 2,7 ml acetonitrilu, poté se přidá 37% formaldehyd/H2O (360 μΐ) a poté NaBH3CN (90 mg) . Po přidání NaCNBH3 je reakční směs mírně exotermní. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a pH se udrží na hodnotě cca 7 přidáním několika kapek ledové kyseliny octové. Po zhruba 1 hodině se směs koncentruje ve vakuu, působí se na ni 8 ml 2N KOH a extrahuje se dvakrát 10 ml Et2O. Organické vrstvy se promyjí 0,5N KOH a poté se spojené organické vrstvy extrahují dvakrát IN HCl. Vodná vrstva se alkalizuje pevným KOH a dvakrát se extrahuje Et2O. Tato organická vrstva se poté promyje solanka/ΙΝ NaOH, suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu a suší ve velkém vakuu a získá se čirá sloučenina.
Příprava XXXVIII - l-Izopropyl-4-(5-nitro-2-pentafluorethylfenoxymethyl)piperidin
4-(5-Nitro-2-pentafluorethylfenoxymethyl)piperidin (646 mg) se rozpustí v 1,2-dichlorethanu (6,4 ml), poté se přidá aceton (136 μΐ), NaBH(OAc)3 (541 mg) a nakonec kyselina octová (105 μΐ) . Zakalený žlutý roztok se míchá pod N2 přes noc při teplotě místnosti. Přidá se dalších 130 μΐ acetonu a směs se míchá při teplotě místnosti přes víkend. Reakční směs se zalije 30 ml N NaOH/H2O a míchá se 10 minut. Směs se extrahuje s Et2O a organická vrstva se promyje solankou, suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Několik hodin se suší ve velkém vakuu a získá se l-izopropyl-4-(5-nitro-2pentafluorethylfenoxymethyl)piperidin jako žlutooranžová pevná látka.
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem k tomu, který je popsán výše:
····
4
4 4
4 4 »44·
142 • 4 · · • 4 4 4 4
4 4 4 «
44« 44 44
a) 3,3-Dimethyl-l-(l-methylpiperidin-4-yl)-6-nitro-2,3dihydro-lH-indol se připraví za použití l-methylpiperidin-4onu. M+H 290; Vypočteno 289,4.
b) 3,3-Dimethyl-l-(l-Boc-piperidin-4-ylmethyl)-6-nitro-2,3dihydro-ΙΗ-indol za použití l-Boc-4-formylpiperidinu.
Příprava XXXIX - 3,3-Dimethyl-l-(l-methylpiperidin-4ylmethyl)-6-nitro-2,3-dihydro-lH-indol
Na 3,3-dimethyl-l-piperidin-4-ylmethyl-6-nitro-2, 3-dihydro-lHindol se působí nadbytkem formaldehydu a NaBH(0Ac)3 a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zalije MeOH a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi EtOAc a IN NaOH. Organická vrstva se odstraní, promyje se solankou, suší se (Na2SO4), filtruje se a koncentruje a získá se sloučenina.
Příprava XL - (S) 2-(5-Nitro-2-pentafluorethylfenoxymethyl)oxiran
5-Nitro-2-pentafluormethylfenol (2,69 g) se smísí s DMF (25 ml), K2CO3 (3,03 g) a oxiranylmethylesterem (S) toluen-4slufonové kyseliny (2,27 g) a směs se míchá při teplotě 90 °C.
Po zhruba 4 hodinách se směs ochladí, zředí EtOAc, promyje H2O,
IN NaOH (2x) , IN HCl a solankou. Suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Surový produkt se čistí na koloně silikagelu 5% EtOAc/hexan a sušením ve velkém vakuu se získá (S)-2-(5-nitro-2-pentafluorethylfenoxymethyl)oxiran.
Následující sloučeniny se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán výše:
a) (R)-2-(5-Nitro-2-pentafluorethylfenoxymethyl)oxiran.
·· ···«
9999
143 ·· · · « • · · ·
9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 9·
Příprava XLI - (S) 2-Chlor-N-[3-(2-hydroxy-3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-4-pentafluorethylfenyl]nikotinamid (S) 2-Chlor-N-[4-(2-oxiranylmethoxy)-3-pentafluorethylfenyl]nikotinamid (1,11 g) se utěsní ve zkumavce a přidá se pyrrolidin (285 μΐ). Poté se míchá při teplotě 60 °C. Po 12 hodinách se směs koncentruje ve vakuu a čistí na koloně silikagelu (5:95:0,5 MeOH:CH2Cl2:NH4OH - 8:92:1,
MeOH:CH2C12:NH40H). Koncentrací ve vakuu a sušením ve velkém vakuu se získá čirá sloučenina.
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem k tomu, který je popsán výše:
a) (R) 1-(5-nitro-2-pentafluorethylfenoxy)-3-pyrrolidin-l-ylpropan-2-ol.
Příprava XLII - 5-Nitro-2-trifluormethylanizol
Pyridin (140 ml) se ochladí ve velké utěsnění schopné nádobě na teplotu -40 °C. Roztokem se probublává trifluormethyljodid z tlakové láhve,která byla uložena přes noc v mrazáku. Po 20 minutovém přidávání ICF3 se přidá 2-jod-5-nitroanisol (24,63 g) a měděný prášek (67,25 g). Nádoba se utěsní a směs se prudce míchá 22 hodin při teplotě 140 °C. Po ochlazení na teplotu -50 °C se reakční nádoba pomalu otevře a směs se vlije do ledu a Et2O. Opakovaně se promyje Et2O a H20. Směs ledu a Et2O se nechá ohřát na teplotu místnosti. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje IN HC1 (3x), poté solankou, suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Materiál se eluuje přes polštářek silikagelu (4,5:1 hexan:CH2C12) a získá se 5-nitro-2-trifluormethylanisol.
·· ····
144
Příprava XLIII - 1-[2-(5-Nitro-2-trifluormethylfenoxy)ethyl]pyrrolidin
1-· [2- (5-Nitro-2-trifluormethylfenoxy) ethyl]pyrrolidin se připraví z 5-nitro--2-trif luormethylf enolu a l-(2-chlorethyl)pyrrolidinu podobným postupem k tomu, který je popsán pro 1-[2-(2-terc-butyl-5-nitrofenoxy)ethyl]piperidin.
Příprava XLIV - 1-[2-(5-Nitro-2-pentafluorethylfenoxy)ethyl]piperidin
1- [2-(5-Nitro-2-pentafluorethylfenoxy)ethyl]piperidin se připraví z 5-nitro-2-pentafluorethylfenolu a l-(2-chlorethyl)piperidinu podobným postupem k tomu, který je popsán pro přípravu 1-[2-(2-terc-butyl-5-nitrofenoxy)ethyl]piperidinu.
Příprava XLV - 3-(l-Boc-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-pentafluorethyl fenylamin
3- (2-Pyrrolidin-l-ylmethoxy)-4-trifluormethylfenylamin se připraví z 1-[2-(5-nitro-2-trifluormethylfenoxy)methyl]pyrrolidinu podobným postupem k tomu, který je popsán pro přípravu l-Boc-4-(3-amino-5-trifluormethylfenoxy)piperidinu.
Příprava XLVI - 2-Chlor-N-[3-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-4-trifluormethylfenyl]nikotinamid
2- Chlor-N-[3-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-4-trifluormethylfenyl]nikotinamid se připraví z 3-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-4-trifluormethylfenylaminu a 2-chlorpyridin-3-karbonylchloridu podobným postupem k tomu, který je popsán pro přípravu 1-Boc4- {3-[(2-chlorpyridin-3-karbonyl)amino]-5-trifluormethylfenoxy}piperidinu.
• · • · • » ·
145
Příprava XLVII - 2-(5-Nitro~2-pentafluorethylfenoxy)-1-pyrrolidin-l-ylmethylethylester (R) octové kyseliny
1- (5-Nitro-2-pentafluorethylfenoxy)-3-pvrrolidin-l-ylpropan-2-ol (3,5 g) se rozpustí v CH2C12 (15 ml), přidá se TEA (2,55 ml) a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidá acetylchlorid (781,3 μΐ), přičemž vznikne suspenze. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se 1,5 hodiny. Přidá se další acetylchlorid (200 μΐ) a směs se míchá další hodinu.
Směs se zředí CH2C12 a promyje se nasyceným NaHC03. Organická vrstva se odstraní, promyje se solankou a znovu se extrahuje CH2C12. Spojené organické vrstvy se suší nad Na2SO4, filtrují se a koncentrují ve vakuu. Zbytek se čistí na koloně silikagelu (5:94,5:0,5 MeOH:CH2C12:NH4OH) a získá se 2-(5-nitro-2-pentafluorethylfenoxy)-1-pyrrolidin-l-ylmethylethylester octové kyseliny jako žlutohnědý olej.
Následující sloučeniny se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán výše:
a) 2-(5-Amino-2-pentafluorethylfenoxy)-1-pyrrolidin-l-ylmethylester (R) octové kyseliny
b) 1-(2,2-Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydrobenzo[1,4]oxazin-4-yl)ethanon. M-N02 206,4; Vypočteno 250,1.
Příprava XLVIII - (R) 2-Chlor-N-[3-(2-hydroxy-2-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-4-pentafluorethylfenyl]nikotinamid
2- {5-[(2-Chlorpyridin-3-karbonyl)amino]-2-pentafluorethylfenoxy{-1-pyrrolidin-l-ylethylester (R) octové kyseliny (408 mg) se rozpustí v MeOH (15 ml) a přidá se NH4OH (6 ml) a směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a suší ve velkém vakuu. Zbytek se čistí na koloně silikagelu (8:92:0,6 MeOH:CH2Cl2:NH4OH) . Vyčištěné •A AAAA
AAA AA AA A · A
AAA · · ·*·
AAAAAA A A AA A A
A A · · A···
146 ...............
frakční složky se koncentrují ve vakuu a znovu se suší a získá se (R)-2-chlor-N-[3-(2-hydroxy-2-pyrrolidin-l-ylethoxy)-4-pentaf luorethylf enyl ] nikotinamid jako bílá pěna.
Příprava XL.IX - 2-Dimethylamino-l-(3,3-dimethyl-6-nitro-2,3-dihydroindol-l-yl)ethanon
3,3-Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-lH-indol (5 g) se rozpustí v DMF (100 ml) a přidá se HOAt (3,89 g) a kyselina dimethylaminooctová (5,83 g) a EDC (3,89 g). Reakční směs se míchá přes noc. Směs se zředí CH2CI2 (11) a promyje se nasyceným NaHCC>3 (3x200 ml) . Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (SiO2, EtOAc na 4% MeOH/EtOAc) a získá se sloučenina uvedená v názvu.
Následující sloučeniny se připraví podobným postupem, který je popsán výše:
a) 1-(3,3-Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydroindol-l-yl)-2-(N-Boc-amino)ethanon.
Příprava L - 1-(6-Amino-3,3-dimethyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-2(N-Boc-amino)ethanon
1-(3,3-Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydroindol-l-yl)-2-(N-Boc-amino)ethanon (3,9 g) se rozpustí v EtOH (30 ml) a přidá se železný prášek (3,1 g) , NH4C1 (299 mg) a H2O (5 ml). Reakční směs se filtruje přes Celit® a odpaří se MeOH. Zbytek se rozdělí mezi CH2CI2 a nasycený NaHCO3. Organická vrstva se odstraní, promyje se solankou, suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (SiO2 25% EtOAc/hexan). Vyčištěné frakční složky se koncentrují ve vakuu a získá se sloučenina jako bílý prášek.
·· ···*
147
9 9
9 9 9
99
Následující sloučeniny se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán výše:
a) 1-(6-Amino-3,3-dimethyl-2,3-dihydroindol-l-yl)-2-dimethylaminoethanon.
b) 3,3-Dimethyl-l-(l-methylpiperidin-4-ylmethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-6-ylamin.
c) 3-(4-Methylpiperazin-l-ylmethyl)-4pentafluorethylfenylamin. M+H 324,2. Vypočteno 323.
d) 3,3-Dimethyl-l-(l-methylpiperidin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indol-6-ylamin. M+H 259,6. Vypočteno 259,3.
e) 3,3-Dimethyl-l,l-dioxo-2,3-dihydro-lH-116-benzo[d]izothiazol-6-ylamin.
f) 1,1,4,4-Tetramethyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-6-ylamin.
g) 3,3-Dimethyl-l-(l-Boc-piperidin-4-ylmethyl)-2, 3-dihydro-lH-indol-6-ylamin.
Příprava LI - 2-Boc-4,4-dimethyl-7-nitro-l,2,3, 4-tetrahydroizochinolin
4,4-Dimethyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin (150 mg) se rozpustí s CH2CI2 (3 ml), DIEA (100 μΐ), DMAP (208 mg) a Boc20 (204 mg) a směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti.
Reakční směs se zředí CH2C12, promyje se nasyceným NaHCO3 a suší se nad MgSO4, filtruje se a koncentruje a získá se sloučenina, která se použije bez dalšího čištění.
Následující sloučeniny se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán výše, substitucí Ac20:
a) 1- (4,4-Dimet.hyl-7-nitro-3, 4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl) ethanon. M+H 249,3.
*» ···» ·· · • · · · » · * · * · ··· · · · · · • ···· · · 9 9 4 9 9
4 4 4 4 4 9 4
4999 4 999 999 99 99
148
Příprava Lil - 2-Brom-N-(4-methoxybenzyl)-5-nítrobenzamíd
PMB-amin (5,35 ml) v CH2C12 (130 ml) se pomalu přidá k 2-brom5-nitrobenzoylchloridu (10,55 g) a NaHCCb (9,6 g) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se zředí CH2C12 (11), filtruje se, promyje se zředěnou HC1, suší se, znovu se filtruje, koncentruje se a suší ve vakuu a získá se sloučenina jako bílá pevná látka. M+H 367. Vypočteno 366.
Příprava Lili - 2-Brom-N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-methylallyl)-5-nitrobenzamid
K suspenzi NaH (1,22 g) v DMF (130 ml) se při teplotě -78 °C přidá 2-brom-N-(4-methoxybenzyl)-5-nitrobenzamid (6,2 g) v DMF (60 ml). Směs se zahřeje na teplotu 0 °C, přidá se 3-brom-2-methylpropen (4,57 g) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C. Reakční směs se vlije do ledové vody, extrahuje se EtOAc (2 x 400 ml), suší se nad MgSOo filtruje se a koncentruje do roztoku DMF, který se použije bez dalšího čištění.
Příprava LIV - 2-(4-Methoxybenzyl)-4,4-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-izochinolin-l-on
2-Brom-N-(4-methoxybenzyl)-N-(2-methylallyl)-5-nitrobenzamid (23,4 mmol) se rozpustí v DMF (150 ml) a přidá se Et4NCl (4,25 g), HCO2Na (1,75 g) a NaOAc (4,99 g) . N2 probublává přes roztok 10 minut, poté se přidá Pd(OAc)2 (490 mg) a směs se míchá přes noc při teplotě 70 °C. Směs se extrahuje EtOAc, promyje se nasyceným NH4C1, suší se nad MgSO4, filtruje se a koncentruje, dokud se nesrazí sloučenina jako bílá pevná látka.
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem k tomu, který je popsán výše:
4
4 4
4 4
4494 4
9
4444 4
4 ·4 4444
44 · · 9 • 4 4 · 4
4 4 9 4 4
9 4 4 4 4
449 494 4* 44
a) 3,3-Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydrobenzofuran se připraví z l-brom-2-(2-methylallyloxy)-4-nitrobenzenu.
b) 3,9,9-Trimethyl-6-nitro-4,9-dihydro-3H-3-azafluoren se připraví z 4-[1-(2-brom-4-nitrofenyl)-1-methylethyl]-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu.
Příprava LV - 4,4-Dimethyl-7~nitro-3,4-dihydro-2H-izochinolin1-on
2- (4-Methoxybenzyl)-4,4-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-izochinolin-l-on (2,0 g) se rozpustí v CH3CN (100 ml) a H2O (50 ml) a ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se CAN (9,64 g) a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C, poté se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se 6 hodin. Směs se extrahuje CH2C12 (2x300 ml), promyje se nasyceným NH4C1, suší se nad MgSO4, filtruje se a koncentruje. Surový materiál se rekrystalizuje v CH2Cl2/EtOAc (1:1) a získá se 4,4-dimethyl-7-.nitro-3,4-dihydro-2H-izochinolin-l-on jako bílá pevná látka.
Příprava LVI - 4,4-Dimethyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
4,4-Dimethyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-izochinolin-l-on (230 mg) se rozpustí v THF (10 ml) a přidá se BH3Me2S (400 μί) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zalije MeOH (10 ml) a NaOH (200 mg) a zahřívá se 20 minut při zpětném toku. Směs se extrahuje EtOAc, promyje se nasyceným NH4C1 a extrahuje se 10% HC1 (20 ml). Na kyselý roztok se působí 5N NaOH (15 ml), extrahuje se EtOAc (30 ml), suší se, filtruje a odpaří a získá se sloučenina jako žlutá pevná látka. M+H 207,2. Vypočteno 206.
Následující sloučeniny se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán výše:
·· · • · · • · · • ···· · • · ···· · ·· ····
150 ·· · · · • · · · • · · · · • · · · · • ♦·· ·· ··
a) 4-Boc-2,2-dimethyl-6-nitro-3,4-dihydro-2H-benzo[1, 4]oxazin.
Příprava LVII - 2-Brommethyl-4-nitro-l-pentafluorethylbenzen
2-Methyl-4-nitro-l-pentafluorethylbenzen (2,55 g) se rozpustí v CC14 (30 ml) a přidá se AIBN (164 mg) a NBS (1,96 g). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku a míchá se 24 hodin. Směs se zředí CH2CI2, promyje se nasyceným NaHCO3, suší se nad MgSO4 a koncentruje se a získá se sloučenina jako olej, který se použije bez dalšího čištění.
Příprava LVIII - 1-Methyl-4-(5-nitro-2-pentafluorethylbenzyl)piperazin
2-Brommethyl-4-nitro-l-pentafluorethylbenzen (2,6 g) se přidá k N-methylpiperazinu (5 ml) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Směs se filtruje a na filtrát se působí 1chlorbutanem a extrahuje se 2N HC1 (100 ml). Na kyselý roztok se působí 5N NaOH (6 ml) a poté se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se odstraní, suší se nad MgSO4 a koncentruje se a získá se sloučenina jako olej.
Následující sloučeniny se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán výše:
a) 4-(5-Nitro-2-pentafluorethylbenzyl)morfolin.
Příprava LIX - l-Boc-4-(5-nitro-2-pentafluorethylbenzyl)piperazin
2-Brommethyl-4-nitro-l-pentafluorethylbenzen (2,5 g) se rozpustí v CH2C12 a přidá se k N-Boc-piperazinu (2,5 g) a
NaHC03 (1 g) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Směs se • · · • ·
151 .............
zředí CH2C12 (100 ml), promyje se nasyceným NH4C1, suší se nad MgSO4, filtruje se a koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (hexan, CH2Cl2:hexan 2:8) a získá se sloučenina jako žlutá pevná látka.
Příprava LX - (4-Boc-piperazin-l-yl)-(3-nitro-5-trifluormethylfenyl)methanon
Směs 3-nitro-5-trifluormethylbenzoové kyseliny (4,13 g), 4-Boc-piperazinu (2,97 g), EDC (3,88 g), HOBt (2,74 g), DIEA (3,33 ml) v CH2C12 (120 ml) se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Směs se zředí CH2C12 (100 ml), promyje se nasyceným NH4CI, suší se nad MgSO4, filtruje se a koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (hexan, CH2C12:hexan 1:2) a získá se sloučenina jako bílá pevná látka.
Příprava LXI - l-Boc-4-(3-nitro-5-trifluormethylbenzyl)piperazin (4-Boc-piperazin-l-yl)-(3-nitro-5-trifluormethylfenyl)methanon (403 mg) se rozpustí v THF (6 ml) a přidá se BH3Me2S (300 μΐ) a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 60 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se uhasí MeOH (5 ml) a NaOH (100 mg) a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se koncentruje a rozpustí v CH2C12, promyje nasyceným
NH4Cl/NaHCO3, suší (MgSO4), filtruje a odpaří a získá se sloučenina jako olej. M+H 390,3.
Příprava LXII - 2-Ethyl-4-aminomethylpyridin
K roztoku 2-ethyl-4-thiopyridylaminu (10 g) v MeOH (250 ml) se přidá Raney 2800 nikl (5 g, Aldrich) v jedné části. Směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti a poté 16 hodin při teplotě • · φ · °C. Směs se filtruje, koncentruje se a získá se žádaná sloučenina.
Příprava LXIII - N-Boc-[2-(4-morfolin-4-ylbutyl) pyrim.idin-4-ylmethyl]amin
N-Boc-(2-chlorpyrimidin)methylamin (663 mg) a 4-(aminopropyl)morfolin (786 mg) se rozpustí v MeOH a koncentrují ve vakuu. Zbytek se zahřívá 15 minut při teplotě 100 °C, přičemž se vytvoří pevná látka, která se rozpustí v CH2Cl2/MeOH a poté se znovu koncentruje a zahřívá dalších 15 minut. Koncentruje se ve vakuu a suší ve velkém vakuu. Trituruje se malým množstvím IpOH a nechá se usadit přes víkend. Filtruje se, promyje se malým množstvím IpOH a získá se sloučenina jako bílá pevná látka.
Následující sloučeniny se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán výše:
a) (4-Bocaminomethylpyrimidin-2-yl)-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]amin. M+H 336,5; Vypočteno 335,45.
Příprava LXIV - 2-Fluornikotinová kyselina
Do plamenem vysušené tříhrdlé baňky, vybavené dělící nálevkou a teploměrem, se pod N2 přidá kanylou THF (250 ml). Kanylou se přidá LDA (2M v cyklohexanu, 54 ml) a baňka se ochladí na teplotu -78 °C. Při teplotě -78 °C se během 10 minut přidá po kapkách 2-fluorpyridin (8,87 ml). Reakční směs se míchá 3 hodiny. Kondenzační reakce se propláchne (s N2) a několik kostek pevného CO2 se přidá do směsi. Směs se zahřeje na teplotu místnosti poté, co se roztok zbarví do žlutá a míchá se přes noc. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a pH se upraví na cca 2,5 s 5N HCl. Směs se koncentruje ve vakuu a • · extrahuje EtOAc. Vrstva EtOAc se promyje solankou, suší se nad MgSO4, filtruje se a koncentruje se do sucha. Výsledná pevná látka se rozmíchá na kaši v EtOAc (100 ml), filtruje se, promyje se studeným EtOAc a suší se při teplotě 50 °C 1 hodinu a získá se 2-fluornikotinová kyselina. M+H 142,1; Vypočteno 141,0.
Příprava LXV - 4-Kyan-2-methoxypyridin
Pod proudem N2 a za chlazení se přidá kovový Na (2,7 g) k MeOH (36 ml), přičemž reakce je značně exotermní. Poté, co se Na rozpustí, se během 10 minut přidá dělící nálevkou roztok 2chlor-4-kyanpyridinu (15 g) ve směsi dioxan:MeOH (1:1, 110 ml). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 3,5 hodiny a poté se chladí přes noc při teplotě cca 10 °C. Odfiltruje se pevná látka, která se promyje MeOH. Filtrát se koncentruje na množství cca 60 ml a přidá se H2O (60 ml), aby došlo k opětovnému rozpuštění sraženiny. Po další koncentraci se vytvoří sraženina, která se promyje H2O. Další koncentrací se získají další pevné látky. Pevné látky se spojí a suší ve vakuu přes noc při teplotě 35 °C a získá se 4-kyan-2-methoxypyridin, který se použije tak, jak je.
Příprava LXVI - (2-Methoxypyridin-4-yl)methylamin
4-Kyan-2-methoxypyridin (1,7 g) se rozpustí v MeOH (50 ml) a přidá se koncentrovaná HC1 (4,96 ml). Přidá se Pd/C (10%) a H2 a směs se nechá stát přes noc. Pevné látky se filtrují přes Celit a koláč se promyje MeOH (cca 250 ml). Koncentrací ve vakuu se získá olej, který se rozpustí v MeOH (cca 20 ml). Přidá se Et2O (200 ml) a směs se míchá 1 hodinu. Výsledná sraženina se filtruje a promyje Et2O a získá se (2-methoxypyridin-4-yl)methylamin (hydrochloridová sůl) jako ne zcela bílá pevná látka.
• · ·
154
Příprava LXVII - Methylester 2-(4-aminofenyl)-2methylpropionové kyseliny
Methylester 2-methyl-2-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny (2,1 g) se rozpustí v THF (70 ml) a přidá se kyselina octová (5 ml) a Zn (10 g). Směs se míchá 1 hodinu a filtruje se přes Celit . Filtrát se promyje EtOAc a organické frakční složky se odpaří na zbytek, který se čistí chromatografií na silikagelu (40% EtOAc/hexany) a získá se žádaná sloučenina jako žlutý olej. M+H 194.
Příprava LXVIII - 1-(2-terc-Butylfenyl)-4-methylpiperazin
2- terc-Butylfenylamin a bis-(2-chlorethyl)methylamin se smíchají dohromady s K2CO3 (25 g) , Nal (10 g) a diglymem (250 ml) a směs se zahřívá 8 hodin při teplotě 170 °C. Pevná látka se ochladí a filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zředí se EtOAc, promyje se roztokem NaHCO3, extrahuje ještě dvakrát EtOAc, promyje solankou, suší nad Na2SO4 a odpaří a získá se sloučenina jako tmavá pevná látka.
Následující sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán výše:
a) l-Brom-2-(2-methylallyloxy)-4-nitrobenzen se připraví z methallylbromidu.
Příprava LXIX 3-(1-Methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5-trifluormethylfenylamin
3- (5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-5-trifluormethylfenylamin (8,8 g, 0,032 mol) se přidá k 1-methyl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny ·· ···· (7,91 g, 0,032 mol) a vodnému roztoku 2N Na2CO3 a směsí se probublává 5 minut N2. Přidá se Pd(PPh3)4 (3,7 g, 3,2 mmol) a reakční směs se zahřívá 16 hodin při teplotě 80 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí se Et2O (100 ml). Směs se filtruje přes Celit® a filtrát se promyje vodným roztokem NaHCO3 (25 ml) a následně solankou (25 ml). Organická fáze se suší nad Na2SO4 a koncentruje se ve vakuu. Žádaný produkt se izoluje sloupcovou chromatografií na silikagelu (EtOAc, poté (2M NH3) v MeOH/EtOAc) a získá se žlutý olej.
Příprava LXX - 3,3-dimethyl-6-nitro-2,3-dihydrobenzo[d]izothiazol 1,1-dioxod
3,3-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[d]izothiazol-1,1-dioxid se přidá k KNO3 v H2SO4 ochlazenému na teplotu 0 °C a směs se míchá 15 minut. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Směs se vlije do ledu a extrahuje se EtOAc (3x), promyje se H2O a solankou, suší se a odpaří a získá se produkt, který se použije bez dalšího čištění.
Následující sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán výše:
a) 1,1,4,4-Tetramethyl-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Příprava LXXI - 3-(1-Methyl-l,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)-5-trifluormethylfenylamin
3- (5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-5-trifluormethylfenylamin (1,2 g) se přidá k 1-methyl-l,2,3, 6-tetrahydropyridin-4-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny (1,0 g), LiCl (500 mg, Aldrich), PPh3 (300 mg, Aldrich) a vodnému roztoku 2M NaHCO3 (6 ml) a směsí se probublává 5 minut N2.
Přidá se Pd(PPH3)4 (300 mg, Aldrich) a reakční směs se zahřívá • ·
156 ..... ........
hodin při teplotě 80 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí se Et2O (100 ml) . Směs se filtruje přes Celit® a filtrát se promyje vodným roztokem NaHC03 (25 ml) a následně solankou (25 ml). Organická fáze se suší nad Na2SO4 a koncentruje se ve vakuu. Žádaná sloučenina se izoluje sloupcovou chromatografií na silikagelu (EtOAc 10% (2M NH3) v MeOH/EtOAc) a získá se žlutý olej. M+H 257,2; Vypočteno 256, 1.
Příprava LXXII - 1-Methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylester trifluormethylsulfonové kyseliny
Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené teploměrem a kapací nálevkou se vloží bezvodý THF (200 ml) a 2M LDA (82,8 ml) . Roztok se ochladí na teplotu -78 °C a po kapkách se přidá roztok l-methylpiperidin-4-onu (20 ml) v bezvodém THF (70 ml). Reakční směs se zahřívá 30 minut při teplotě -10 °C a znovu se ochladí na teplotu -78 °C. Během 30 minut se kapací nálevkou přidá Tf2NPh (54,32 g) v 200 ml bezvodého THF a přidá se bezvodý THF (30 ml), aby došlo k promytí nálevky. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a reakční roztok se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v Et2O a čistí se sloupcovou chromatografií na neutrálním A12O3 (Et2O jako eluent). Produkt se získá jako oranžový olej (20 g).
Příprava LXXIII - 3-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-5-trifluormethylfenylamin
N2 se probublává 2 minuty přes roztok 3-brom-5-trifluormethylfenylaminu (2,38 g), 5, 5, 5 ', 5'-tetramethyl [2,2 ' ] bi [[1,3,2 ] dioxaborinanylu] (2,24 g, Frontier Scientific), KOAc (2,92 g) a dppf (165 mg, Aldrich) v bezvodém dioxanu (50 ml). Přidá se PdCl2 (dppf) (243 mg, Aldrich) a reakční směs se zahřívá 4 hodiny při teplotě 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se • β ···· • · · · · · · · · · • · t · · ··· ······ · · ·· · · • · · · ····
157 ...............
směs zředí 50 ml Et2O, filtruje se přes Celit® a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v Et2O (100 ml) , promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (50 ml) a následně solankou (50 ml). Organická fáze se suší nad Na2SO4 a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 3:2 Et2O/Hex (100 ml), filtruje se přes Celit® a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se tmavě hnědá polopevná látka.
Příprava LXXIV - l-Boc-3-hydroxymethylazetidin
Roztok l-Boc-azetidin-3-karboxylové kyseliny (1,6 g) a Et3N (2 ml) v bezvodém THF (60 ml) se ochladí na teplotu 0 °C.
Injekční stříkačkou se pomalu přidá izopropylchlorformiát (1,3 g) a téměř okamžitě se vytvoří bílá sraženina. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C a sraženina se odfiltruje.
Filtrát se znovu ochladí na teplotu 0 °C a pipetou se přidá vodný roztok NaBH4 (900 mg, 5 ml) a směs se míchá 1 hodinu. Reakční směs se zalije roztokem NaHCO3 (50 ml) a produkt se extrahuje EtOAc (200 ml). Organická fáze se promyje solankou (50 ml), suší se nad Na2SO4 a koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v EtOAc a převede se přes krátký polštářek silikagelu. Koncentrací filtrátu ve vakuu se získá sloučenina jako světle žlutý olej.
Příprava LXXV - l-Boc-3-(3-nitro-5-trifluormethylfenoxymethyl) azetidin
Směs l-Boc-3-methylsulfonyloxymethylazetidinu (1,47 g), 3-nitro-5-trifluormethylfenolu (1,15 g) a K2CO3 (1,15 g) v DMF (20 ml) se při teplotě 80 °C míchá přes noc. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí se 25 ml nasyceného NaHCO3 a 50 ml EtOAc. Organická fáze se oddělí a promyje se solankou (25 ml), suší se nad Na2SO4 a koncentruje se ve vakuu. Surová sloučenina se čistí sloupcovou chromatografií (50% EtOAc/hex).
»* ···· • · • · · » ···· ·
158 # · · • · · • · * • · · · ·· ··
Příprava LXXVI - 2,2-dimethyl-6-nitro-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin
2.2- Dimethyl-6~nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on se přidá ke komplexu BH3-THF (Aldrich) v THF za chlazení ledem. Směs se zahřívá 2 hodiny při zpětném toku a následně se opatrně zředí 12 ml MeOH a zahřívá se při zpětném toku další 1 hodinu. Přidá se koncentrovaná HC1 (12 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Směs se koncentruje a výsledná pevná látka se suspenduje ve zředěném vodném roztoku NaOH (1M) a extrahuje se EtOAc (100 ml x 4) . Organické vrstvy se promyj i H2O a suší se nad MgSO4. Odpařením rozpouštědla se získá žlutá pevná látka.
Příprava LXXVII - 2,2,4-Trimethyl-6-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
2.2- Dimethyl-6-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1,1 g) se míchá s Mel (850 mg, Aldrich), K2CO3 (1,38 g, Aldrich) a DMF (30 ml, Aldrich) 48 hodin při teplotě 40 °C. DMF se odstraní ve vakuu a zbytek se zředí EtOAc (80 ml). Organická fáze se promyje H2O (50 ml), vodným Na2SO3 (50 ml) a solankou (50 ml). Výsledný roztok se suší (MgSO4) a koncentruje a získá se sloučenina, která se použije tak, jak je.
Příprava LXXVIII - 2-Brom-N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-2-methyl~ propionamid
2-Amíno-4-nítrofenol (3,08 g, Aldrich) se míchá s THF (30 ml, Aldrich) v ledové lázni. Injekční stříkačkou se pomalu přidá 2-brom-2-methylpropionylbromid (2,47 ml, Aldrich) a Et3N (2,0 g, Aldrich). Směs se míchá 45 minut a poté se vlije do ledu. Vodná fáze se extrahuje EtOAc (50 ml x 4). Organická vrstva se •0 000«
* 0 · • 0 0 0 » 0 « 0
00 00
159 suší a koncentruje. Žádaný produkt se krystalizuje z EtOAc. (Chem. Pharm. Bull 1996, 44(1) 103 - 114).
Příprava LXXIX - 2,2-Dimethyl-6-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
2-Brom-N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-2-methylpropionamid se smísí s K2CO3 v 20 ml DMF a směs se míchá přes noc při teplotě 50 °C. Reakční směs se vlije do ledové vody. Sraženina se sebere filtrací a promyje se H20. Surová sloučenina se rekrystalizuje z EtOH.
Příprava LXXX - 4-[1-(2-Brom-4-nitrofenyl)-1-methylethyl]-1-methylpiridiniumj odid l-Methyl-4-[1-methyl-l-(4-nitrofenyl)ethyl]pyridiniun (8 g) se rozpustí v ledové HOAc (10 ml) a poté se zředí s H2SO4 (50 ml) a poté se přidá NBS (3,8 g) . Po 1 hodině se přidá další NBS (1,2 g) a po dalších 30 minutách 0,5 g NBS a poté po 15 minutách dalších 200 mg NBS. Po 1 hodině se směs neutralizuje NH4OH (koncentrovaný) za chlazení ledem. Neutralizovaná směs se poté koncentruje a použije se tak, jak je.
Příprava LXXXI - 4-[1-(2-Brom-4-nitrofenyl)-1-methylethyl]~1~ -methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
4-[1-(2-Brom-4-nitrofenyl)-1-methylethyl]-1-methylpyridiniumjodid se smíchá s MeOH (400 ml) a CH2C12 (200 ml) a poté se po částech přidá NaBH4 (2,5 g) . Po 2 hodinovém míchání při teplotě místnosti se směs extrahuje CH2C12 (300 ml x 3). Vrstva CH2C12 se promyje solankou, suší se nad Na2SO4 a koncentruje se ve vakuu a získá se žádaný produkt.
Příprava LXXXII - l-Methyl-4-[l-methyl-l-(4-nitrofenyl)~ ethyl]pyridiniumjodid • ·
160
4-(4-Nitrobenzyl)pyridin (4,3 g) se smísí s Mel (4 ml, 9,12 g)/NaOH (5N, 30 ml), Bu4NI (150 mg) . a CH2C12 (50 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se další Mel (2 ml), společně s 50 ml NaOH (5N). O 6 hodin později se přidá další Mel (2 ml). Směs se míchá přes víkend při teplotě místnosti. Směs se ochladí v ledové lázni a báze se neutralizuje koncentrovanou HC1 (vodná) přidávanou po kapkách, dokud pH nevykazuje hodnotu 7. Sloučenina se použije tak, jak je.
Příprava LXXXIII - l-methyl-4-(4-nitrobenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
4-(4~Nitrobenzyl)pyridin (64 g) a TBAI (6 g) se rozpustí v CH2CI2 (500 ml) a roztok se suspenduje s NaOH (vodný, 5N, 450 ml) v tříhrdlé baňce s kulatým dnem. Za intenzivního míchání se přidá jodmethan a směs se intenzivně míchá 60 hodin při teplotě místnosti (nebo dokud nezmizí modrá barva). Reakční směs se zalije dimethylaminem (100 ml) a MeOH (300 ml) a míchá se 2 hodiny. Po malých částech se ke směsi přidá NaBH4 (19 g). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a poté se rozdělí mezi ΟΗ2Ο12/Η2Ο (500 ml/500 ml). Organická vrstva se sebere a vodná vrstva se promyje CH2C12 (300 ml x 3) . Spojené organické vrstvy se promyjí solankou a poté se koncentrují ve vakuu. Zbytek se čistí na silikagelové koloně (7% TEA v EtOAc). Žádané frakční složky se spojí a koncentrují ve vakuu a získá se žádaná sloučenina jako tmavě šedá pevná látka. (MS: M+l = 261).
Příprava LXXXIV - l-Boc-4-formylpiperidin
Molekulární síta 4A se zahřejí na teplotu 100 °C a aplikuje se vakuum. Síta se ochladí na teplotu místnosti a propláchnou se • ·
161
N2. Přidá se CH2C12 (420 ml), CH3CN (40 ml), NMO (40 g) a 1-Boc-4-hydroxymethylpiperidin (50 g) a směs se míchá 5 minut a poté se ochladí na teplotu 15 °C. Přidá se TPAP (4,1 g), přičemž reakce je exotermní. Reakční směs se udržuje při teplotě místnosti za vnějšího chlazení. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, filtruje se, koncentruje, zředí se 50% EtOAc/hexany a čistí na silikagelové zátce (50% EtOAc/hexany). Eluční frakce se koncentrují a získá se žlutý olej .
Příprava LXXXV - 2-Chlor-4-kyanopyridin
2-Chlor-4-kyanopyridin se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v Daves a kol., J. Het. Chem., 1, 130 - 32 (1964).
Příprava LXXXVI 4-(2-terc-Butyl-5-nitrofenyl)but-3-en-l-ol
Směs 1-(terc-butyl)-2-brom-4-nitrobenzenu (3, 652 g) , TEA (5,92 ml), 3-buten-l-olu (5,48 ml), Pd(0Ac)2 (32 mg), Pd(PPh3)4 (327 mg) a toluenu (40 ml) se odplyní dusíkem a zahřívá se v utěsněné zkumavce 16 hodin při teplotě 120 °C. Další den se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Surový produkt se eluuje na koloně silikagelu s gradientním systémem 15% až 22% EtOAc/hexany a získá se žlutohnědý olej.
Příprava LXXXVII 4-(2-terc-Butyl-5-nitrofenyl)but-3-enal
4-(2-terc-Butyl-5-nitrofenyl)but-3-en-l-ol (1,024 g) se rozpustí v 10 ml CH2C12 a po kapkách se během 5 minut při teplotě -78 °C přidá ke směsi oxalylchloridu (0,645 ml), DMSO (0,583 ml) alO ml CH2C12. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C, poté se na ni působí roztokem TEA (1,52 ml) • · ·
162 v 7 ml CH2CI2 a míchá se dalších 25 minut při teplotě -78 °C, poté se ohřívá 35 minut při teplotě -30 °C. Na reakční směs se působí 50 ml nasyceného vodného NH4C1, zředí se H2O a extrahuje s EtOAc. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu a získá se žlutý olej, který se použije tak, jak je.
Příprava LXXXVIII - 1-[4-(2-terc-Butyl-5-nitrofenyl)but-3enyl]pyrrolidin
4-(2-terc-Butyl-5-nitrofenyl)but-3-enal (895 mg) se rozpustí ve 40 ml THF a k roztoku se přidá pyrrolidin (0,317 ml) .
K tmavě oranžovému roztoku se přidá NaBH(OAc)3(1,151 g) a ledová AcOH (0,207 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, poté se na ni působí nasyceným vodným NaHCO3 a poté se zředí Et2O a určitým množstvím IN NaOH. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se extrahuje vodným 2N HC1. Kyselá vodná vrstva se alkalizuje na pH větší než 12 s 6N NaOH, extrahuje se s Et2O, promyje se solankou, suší se nad Na2SOo filtruje se a koncentruje ve vakuu a získá se l-[4-(2-terc-butyl-5-nitrofenyl)but-3-enyl]pyrrolidin jako oranžovohnědý olej .
Příprava LXXXVIX - N-Boc-(2-chlorpyrimidin-4-yl)methylamin
K 2-chlorpyrimidin-4-karbonitrilu [2,5 g, připravený podle postupu, popsaného v Daves a kol. (J. Het. Chem. 1964, 1, 130 - 132)] v EtOH (250 ml) se pod N2 přidá Boc20 (7,3 g) . Poté se směs krátkodobě umístí do velkého vakua a propláchne se N2 a přidá se 10% Pd/C (219 mg) . H2 se probublává přes směs (za použití tlakového balónu s jehlovým ventilem) a směs se míchá 4,2 hodiny při teplotě místnosti. Po filtraci přes Celit®, přidání 1,0 g dalšího Boc20 a koncentrací se zbytek čistí • · 4 · • · • 4 4 » 9 9 99 9 chromatografií na silikagelu (5:1 až 4:1 hexany/EtOAc) a získá se N-Boc-(2-chlorpyrimidin-4-yi)methylamin.
Příprava XC - l-Boc-a.zetidin-3-ylmethylester methansulfonové kyseliny
163
K roztoku (l-Boc-azetidin-3-yl)methanolu (1,06 g, 5,7 mmol), TEA (1,18 ml, 8,52 mmol) v CH2C12 se při teplotě 0 °C přidá injekční stříkačkou MeSO2Cl (0,53 ml, 6,82 mmol). Reakční směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě místnosti a míchání pokračuje při teplotě místnosti 2 hodiny. Vytvoří se bílá pevná látka, která se odstraní filtrací a filtrát se promyje 25 ml H2O. Organická fáze se suší nad Na2SO4 a koncentruje ve vakuu a získá se žlutý olej.
Příklad 1
N-(4-Chlorfenyl)[2-(6-chinolylamino)(3-pyridyl)]karboxamid
Krok A - Příprava 2-(6-chinolylamino)pyridin-3-karboxylové kyseliny
Směs 2-chlornikotinové kyseliny (1,5 g) a 6-aminochinolinu (1,4 g) se zahřívá 2 hodiny při teplotě 140 °C. Reakční směs se ochladí a získá se hnědá pevná látka, použitá v dalším kroku bez dalšího čištění. MS (ES+): 266 (M+H)+; (ES-): 264 (ΜΗ) V • · · ·
164
• ·
Krok Β - Příprava N-(4-chlorfenyl)[2-(6-chinolylamino)(3-pyridyl)]karboxamidu
Ke směsi 2-(6-chinolylamino)pyridin-3-karboxylové kyseliny (250 mg, z kroku A) a 4-chloranilinu (120 mg) a DIEA (220 μΐ) v DMF (15 ml) se přidá EDC (220 mg) a HOBt (130 mg). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 50 °C. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a smíchá se s CH2C12 (50 ml). Výsledný roztok se promyje IN HC1, nasycenou NaHCO3, H2O a solankou. Organická vrstva se suší nad Na2SO4, odpaří se za sníženého tlaku a trituruje ΟΗ2Ο12. Sraženina se filtruje a promyje EtOH a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (ES+) : 375 (M+H)+; (ES-) : 373 (M-H). Vypočteno pro C2iHi5C1N4O - 374,8.
Příklad 2
N-(4-Chlorfenyl) [2-(5-izochinolylamino) (3-pyridyl)]karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 1. MS (ES+): 375 (M+H)+. Vypočteno pro C2iHisC1N4O - 374, 8.
Příklad 3
165
Ν-(4-Chlorfenyl)[2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamid
Krok A - Příprava 2-(chlor(3-pyridyl))-N-(4-chlorfenyl)karboxamidu
Ke směsi 2-chlornikotinové kyseliny (4 g) a 4-chloranalinu (3,2 g) a DIEA (6 ml) v CH2C12 (200 ml) se přidá EDC (6 g) a HOBt (3,3 g). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a promyje se 2N NaOH (100 ml), H2O (150 ml) a solankou (100 ml). Organická vrstva se suší nad Na2SO4 a odpaří se a získá se (2-chlor(3-pyridyl))-N-(4-chlorfenyl)karboxamid.
Krok B - Příprava N-(4-chlorfenyl) [2-(lH-indazol-5-ylamino) (3-pyridyl)]karboxamidu
Směs (2-chlor(3-pyridyl))-N-(4-chlorfenyl)karboxamidu (200 mg, z kroku A) a 6-aminoindazolu (150 mg) se zahřívá 2 hodiny při teplotě 150 °C. Reakční směs se ochladí a promyje MeOH. Výsledná pevná látka se filtruje a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (ES+): 364 (M+H)+; (ES-): 362 (M-H). Vypočteno pro
C19H14C1N5O - 3 63,8.
Příklad 4 • · · ·
9999 9
166
N-(4-Chlorfenyl)[2-(lH-indazol-5-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje analogickým postupem k tomu, který je popsán v přiklade 3. MS (ES+): 364 (M+H)+; (ES-) : 362 (M-H). Vypočteno pro Ci9H14C1N5O - 363, 8.
Přiklad 5
2- (lH-Indazol-6-ylamino)-N-(4-izopropylfenyl)nikotinamid
Krok A: Příprava (2-chlor(3-pyridyl))-N-(4-izopropylfenyl)karboxamidu
Ke směsi 2-chlornikotinové kyseliny (6,3 g) a 4-izopropylanilinu (5,26 ml) a DIEA (10 ml) v CH2C12 (200 ml) se přidá EDC (10 g) a HOBt (5,4 g). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a promyje se 2N NaOH (100 ml), H2O (250 ml) ·· 4 • · · • 4 · • · · · · 4
167 ·· : a solankou (100 ml). Organická vrstva se suší nad Na2SO4 a odpaří a získá se (2-chlor(3-pyridyl))-N-(4-izopropylfenyl)karboxamid.
Krok B: Příprava hydrochloridu (2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-[4-(methylethyl)fenyl]karboxamidu
Směs (2-chlor(3-pyridyl))-N-(4-izopropylfenyl)karboxamidu (1,5 g, krok A) a 6-aminoindazolu (880 mg) se zahřívá v NMP 3 hodiny při teplotě 160 °C. Reakční směs se ochladí a zředí CH2CI2 a promyje dvakrát vodou a následně solankou. Organická vrstva se suší nad Na2SO4 a odpaří se za sníženého tlaku.
Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií 35% EtOAc/hexan a dále se smíchá s MeOH a IN HCl/Et2O (3 ml). Roztok se odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (ES+): 372 (M+H)+; (ES): 371 (M-H). Vypočteno pro C22H2iN5O - 371,2.
Následující sloučeniny (6 - 23) se syntetizují analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 5. Detaily přípravy meziproduktů jsou popsány.
Příklad 6
[2-(1H-Indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-[3-(methylethyl)fenyl]karboxamid
MS (ES + ) : 372 (M+H) + . Vypočteno pro C22H21N5O - 371,2.
Příklad 7 • · « · · · ·♦ *
168
[2-(lH-Indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-[4-(methylpropyl)fenyl]karboxamid
MS (ES+) : 386 (M+H)+; (ES—) : 384 (M-H). Vypočteno pro C23H23N5O - 385,2.
Příklad 8
N-[4-(terc-Butyl)fenyl][2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamid
MS (ES+) : 386 (M+H)+; (ES-) : 384 (M-H). Vypočteno pro C23H23N5O
- 385, 2.
Příklad 9
·· ΦΦ··
169
ΦΦΦΦ φ [2-(lH-Indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-Ν-[3-(trifluormethyl)fenyl]karboxamid
MS (ES+) : 398 (M+H)+; (ES-) : 396 (M-H). Vypočteno pro C2oH14F3N50
- 397,1.
Příklad 10
N-[3-(terc-Butyl)fenyl] [2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)]karboxamid
MS (ES+) : 386 (M+H)+; (ES-) : 384 (M-H). Vypočteno pro C23H23N5O
- 385,2.
Příklad 11
[2-(Benzotriazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-[4-(terc-butyl)fenyl]karboxamid
MS (ES+) : 387 (M+H)+; (ES-) : 385 (M-H). Vypočteno pro C22H22N6O
- 386,2.
Příklad 12
4444
170
4 ·
9 9 • 9 · 9 • 9 4 9
94 44 [2-(lH-Indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-(3-fenylpyrazol-5-yl)karboxamid
MS: 396 (M+l). Vypočteno pro C22H17N7O - 395, 4.
Příklad 13
N-3-Aminosulfonyl(4-chlorfenyl)[2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl) ]karboxamid
MS (ES+): 443 (M+H); (ES-): 441 (M-H). Vypočteno pro
C19H15C1N6O3S - 442, 1.
Příklad 14
AA A··· • ·
AAA
171 [2-(lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)]-N-(4-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinol-7-yl)karboxamíd
MS (ES+) : 411 (M+H) ; (ES-) : 409 (M-H) . Vypočteno pro C23HigN6O2
- 410,1.
Příklad 15
N-[4-(Methylethyl)fenyl]{2—[(4-methyl-2-oxo(7-hydroxychinolyl))amino](3-pyridyl)}karboxamíd
MS (ES+) : 413 (M+H); (ES-) : 411 (M-H). Vypočteno pro C25H24N4O2
- 412,2.
Příklad 16
N-[5-(terc-Butyl)izoxazol-3-yl][2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl) ]karboxamíd
MS (ES+) : 377 (M+H) ; (ES-) : 375 (M-H) . Vypočteno pro C2oH2oNs02
- 412,2.
• · · ···· #
·· ·· ···· ··
Příklad 17
N-[5-(terc-Butyl)-l-methylpyrazol-3-yl][2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamid
MS (ES+) : 390 (M+H) ; (ES-) : 388 (M-H) . Vypočteno pro C21H23N7O 389,2.
Příklad 18 :N
N-[4-(terc-Butyl)(1,3-thiazol-2-yl)][2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamid
MS (ES+) : 393 (M+H) ; (ES-) : 391 (M-H) . Vypočteno pro C2oH20N6OS
- 392, 5.
Příklad 19
N NH
NH
N-[5-(terc-Butyl)(1,3,4-thiadiazol-2-yl)][2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamid ·· · ·· ····
MS (ES+) : 394 (M+H); (ES-) : 392 (M-H). Vypočteno pro C19Hi9N7OS
- 393,5.
Příklad 20
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)]-N-[4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)fenyl]karboxamid
Krok A: Příprava 4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)fenylaminu
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje analogickým postupem k tomu, který je popsán v Gregory, W.A. a kol., J. Med. Chem, 1990, 33(9) a získá se 4-nitro-(1,1,2,2,3, 3, 4, 4, 4-nonafluorbutyl)benzen. Směs výše uvedeného meziproduktu (1,0 mmol), železného prášku (5,0 mmol) a NH4C1 (0,7 mmol) v EtOH (3 ml) a H2O (3 ml) se míchá 4 hodiny při teplotě 80 °C. Filtrací a koncentrací se získá surový produkt uvedený v názvu, který se v dalším kroku použije bez dalšího čištění.
Krok B: Příprava [2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-[4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonfluorbutyl)fenyl]karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)fenylaminu (krok A) podobným postupem k tomu, ·« · • · · • · · který je popsán v příkladě 5. MS (ES+): 548 (M+H); (ES-): 546 (M-H). Vypočteno pro C22H15F9N4O - 522,4.
·· ····
174 ·· ·· · · · • · · · · • · · · · · • « · · · · ·· · ··· ·· ··
Příklad 21
{2-[(1-Methyl(lH-indazol-6-yl))amino](3-pyridyl)}-N-[4-(methylethyl) fenyl]karboxamid
Krok A: Příprava l-methyl-6-amino-lH-indazolu
K roztoku 6-nitroindazolu (8 g) v THF (200 ml) se přidá při teplotě 0 °C NaH (2,5 g). Reakční směs se míchá 30 minut a přidá se Mel (3,7 ml) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se poté zalije vodou a extrahuje dvakrát EtOAc, poté se čistí sloupcovou chromatografií a získá se l-methyl-6-nitro-lH-indazol, který se hydrogenuje při atmosféře H2 za přítomnosti Pd/C (400 mg) a získá se 1-methyl-6-amino-lH-indazol.
Krok B: Příprava {2-[(1-methyl(lH-indazol-6-yl))amino](3-pyridyl) }-N-[4-(methylethyl)fenyl]karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 1-methyl-6-amino-lH-indazolu (krok A) podobným postupem k tomu, který je popsán v příkladě 5. MS (ES+): 386 (M+H)+; (ES-): 384 (M-H). Vypočteno pro C23H23N5O - 38 5, 2.
Příklad 22
999 9
9 ·
N-[4-(terc-Butyl)fenyl]{2-[(7-brom(lH-indazol-6-yl))amino](3-pyridyl)}karboxamid
Směs N-[4-(terc-butyl)fenyl][2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamidu (620 mg) (příklad 8) a NBS (330 mg) v benzenu (50 ml) se zahřívá 3 hodiny při teplotě 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (ES+): 464 (M+H)+; (ES-): 462 (M-H). Vypočteno pro
C23H22BrN5O - 4 63, 1 .
Příklad 23
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-[4-terc-butyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl]nikotinamid
Krok A: Příprava 2-brom-l-terc-butyl-4-nitrobenzenu
9999
NBS (125,0 g, 697,5 mmol, 1,5 ekv.) se při teplotě místnosti pomalu přidá k roztoku TFA:H2SO4 (5:1, 750 ml) a terc-butyl-4nitrobenzenu (100,0 g, 558,0 mmol). Roztok se míchá 24 hodin a vlije se do 5 kg ledu. Výsledná suspenze se filtruje a promyje 1:1 roztokem MeOH:H2O (200 ml) a suší se ve vakuové peci. MS (ES+) : 258,1, 260, 1 (M+H) + . Vypočteno pro C10H12BrNO2: 257,0.
Krok B: Příprava 4-(2-terc-butyl-5-nitrofenyl)pyridinu
K roztoku 2-brom-l-terc-butyl-4-nitrobenzenu (8,6 g, 33,3 mmol, krok A) a toluenu (70 ml) ve 150 ml baňce s kulatým dnem se přidá 4-pyridylboronová kyselina (4,5 g, 36,6 mmol, 1,1 ekv.), Pd(PPh3)4 (3,8 g, 3,3 mmol, 0,1 ekv.) a K2CO3 (13,8 g, 99,9 mmol, 3 ekv.). Roztok se míchá 24 hodin při teplotě 80 °C a poté se ochladí na teplotu místnosti. Roztok se filtruje přes polštářek Celitu® a čistí mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém (30% EtOAc/hexany). Takto se získá žádaný produkt jako žlutá pevná látka. MS (ES+): 257,2 (M+H)+; (ES — ): 255,2 (M-H)”. Vypočteno pro Ci5Hi6N2O2: 256, 1.
Krok C: Příprava 4-(2-terc-butyl-5-nitrofenyl)-1-methylpyridinia
4-(2-terc-Butyl-5-nitrofenyl)pyridin (2,0 g, 7,8 mmol, krok B) se přidá do baňky s kulatým dnem a rozpustí se v EtOH (10 ml). Do baňky se přidá CH3I (30 ml) a baňka se umístí do 80 °C pískové lázně a zahřívá se při zpětném toku. Po 6 hodinách se roztok ochladí na teplotu místnosti a nadbytek CH3I a EtOH se odstraní za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina jako světle hnědá pevná látka. MS (ES+): 271,2 (M+H); (ES-): 269,2 (M-H)”. Vypočteno pro C16H19N2O2 +: 271,1.
Krok D: Příprava 4-terc-butyl-3-(1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)anilinu ·· ···« ·· · • «
• ·
177 ··
4-(2-terc-Butyl-5-nitrofenyl)-1-methylpyridinium (2,1 g, 7,8 mmol, krok C) se přidá do 100 ml baňky s kulatým dnem a rozpustí se v 10% směsi H2O/EtOH. Do baňky se přidá železný prach (1,31 g, 23,4 mmol, 3 ekv.) a NH4C1 (460 mg, 8,6 mmol,
1,1 ekv.). Baňka se umístí do 100 °C pískové lázně a zahřívá při zpětném toku. Po 2 hodinách se roztok ochladí na teplotu místnosti a filtruje přes polštářek Celitu®. Výsledný roztok se stripuje do žluté pevné látky a znovu se rozpustí v MeOH (20 ml, bezvodý). Roztok se ochladí na teplotu 0 °C tím, že se vloží do ledové lázně a pomalu se přidává NaBH4 (450 mg, 11,7 mmol, 1,5 ekv.). Po přidání NaBH4 se roztok ochladí na teplotu místnosti a míchá se 30 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a pevná látka se znovu rozpustí v CH2C12 a filtruje. Roztok se odstraní ve vakuu a získá se amorfní čirá žlutá pevná látka. MS (ES+) : 245, 2 (M+H) + . Vypočteno pro Ci6H24N2:
244,2.
Krok E: Příprava 2-(lH-indazol-6-ylamino)-N-[4-terc-butyl-3-(1,2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl]nikotinamidu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-terc-butyl-3-(l~methyl-1,2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl)anilinu (krok D) podobným způsobem k tomu, který je popsán v příkladě 5. MS: (ES+) 480,3 (M+H) . Vypočteno pro C29H32N6O - 480, 6.
Příklad 24 f-
φφ ····
178
ΦΦ · • · φ φ φ φ • φφφφ • φ φφφφ φ φφ φ φ · • · φ * φφφφ φ • « > φ φ φ ··· φφ φφ [2-(1H-Indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]—Ν—{4—[2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)ethyl]fenyl}karboxamid
Krok A: Příprava 2-(lH-indazol-6-ylamino)pyridin-3-karboxylové kyseliny
Směs 6-aminoindazolu (6,7 g) a 2-chlornikotinové kyseliny (8 g) se zahřívá 2 hodiny při teplotě 150 °C. Reakční směs se ochladí a promyje acetonem a získá se 2-(lH-indazol-6-ylamino)pyridin-3-karboxylová kyselina.
Krok B: Příprava [2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-[4-[2,2,2-trifluor-l-hydróxy-1-(trifluormethyl)ethyl]fenylkarboxamidu
2-(lH-Indazol-6-ylamino)pyridin-3-karboxylová kyselina (500 mg, krok A) reaguje s 4-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl) ethyl]fenylaminem (340 mg) a EDC (500 mg) a HOBt (270 mg) přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí CH2C12 a promyje nejprve H2O a následně solankou. Organická vrstva se suší nad Na2SO4 a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (ES+): 496 (M+H)+; (ES—) : 394 (M-H) .
Vypočteno pro C22H15F6N5O2 - 495, 1.
Následující sloučeniny (příklady 25 - 42) se syntetizují podobným postupem k tomu, který je popsán v příkladě 24. Podrobné přípravy meziproduktů jsou popsány.
Příklad 25 ·· ··«· • · ·
179
o.
N-[5-(terc-Butyl)-2-methoxyfenyl][2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamid
MS (ES+) : 416 (M+H)+; (ES-) : 414 (M-H). Vypočteno pro C24H25N5O2
- 415,2.
Příklad 26
F
F [2-(lH-Indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-{6-[4-(trifluormethyl) piperidyl] (3-pyridyl)karboxamid
MS (ES+) : 482 (M+H)+; (ES-) : 480 (M-H) . Vypočteno pro C24H22F3N7O
- 481,2.
Příklad 27
NH • · · • · · • · · • ·
180
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-(1-oxo-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)nikotinamid
MS (ES+) : 399 (M+H)+; (ES-)
397 (M-H) . Vypočteno pro C22Hi8N6O2
- 398,1
Příklad 28
[2-(lH-Indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-[4-(methylethoxy)fenyl]karboxamid
MS (ES+) : 388 (M+H)+; (ES-) : 386 (M-H). Vypočteno pro C22H21N5O2
- 387,2.
Příklad 29
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)]-N-{4-[2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)ethyl]fenyl}karboxamid
Krok A: Příprava terc-butylesteru [1-(4-aminofenyl)ethyl]karbamové kyseliny • · · · · · ί 81
Směs hydrochloridu 1-(S-l-(4-nitrofenyl)ethylaminu {2 g) a Boc20 (2,6 g) a NaHCO3 (3 ’g) v MeOH/H2O (1:1, 200 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se dvakrát extrahuje EtOAc a poté se promyje vodou a následně solankou. Organická vrstva se suší nad Na2SO4 a odpaří za sníženého tlaku a získá se chráněný nitrofenylethylamín. Boc-1-(S)-1-(4-nitrofenyl ) ethylamin (1 g) se hydrogenuje při atmosféře H2 za přítomnosti Pd/C (200. mg) a získá se Boc .chráněný anilin (0,8 g). Meziproduktu se zbaví chránící skupiny 4N HCl/dioxan a získá se sloučenina uvedená v názvu jako sůl HCl.
Krok B: Příprava [2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-{4-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-l-(trifluormethyl)ethyl]fenyl}karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [1-(4-aminofenyl)ethyl]karbamové kyseliny (krok A) podobným postupem k tomu, který je popsán v příkladě 24. MS (ES+): 373 (M+H)+; (ES-) : 371 (M-H). Vypočteno pro C2iH2oN60 - 372,2.
Příklad 30
N—{4 —{(IS) -1-[(Methylethyl)amino]ethyl}fenyl) [2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamid
Směs [2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-{4-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)ethyl]fenyl)karboxamidu (100 mg, příklad 29), NaBH(0Ac)3 (2 ekv.), acetonu (5 ml) a AcOH (0,2 ml) v CH2C12 se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti.
182
Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí preparativní HPLC a získá se sloučenina uvedená v názvu jako sůl TFA. MS (ES+): 415 (M+H)+; (ES-) : 413 (M-H). Vypočteno pro C24H26N6O - 414,2.
Příklad 31
N-[4-(terc-Butyl)-3-(4-methylpiperazinyl)fenyl][2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamid
Krok A: Příprava 1-[2-(terc-butyl)-5-aminofenyl]-4-methylpiperazinu
Směs 2-terc-butylanilinu (5,4 g) a methylchlorethylaminhydrochloridu (7 g) a K2CO3 (5 g) v Nal (2 g) v diglymu (150 ml) se zahřívá 8 hodin při teplotě 170 °C. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve velkém vakuu. Zbytek se smíchá s EtOAc (200 ml) a H2O (200 ml) a extrahuje dvakrát EtOAc. Spojená organická vrstva se promyje solankou a suší nad Na2SO4 a odpaří se a získá se surový 1-[2-(terc-butylfenyl]-4-methylpiperazin. Surový 1-[2-(terc-butylfenyl]-4-methylpiperazin (260 mg) se míchá s H2SO4 (3 ml) při teplotě 0 °C a k reakční směsi se pomalu přidá HN03 (1,2 ml, 70%). Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, míchá se 30 minut, vlije se do ledu a pomalu alkalizuje K2CO3. Roztok se třikrát extrahuje EtOAc, promyje H2O a následně solankou, suší nad Na2SO4 a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií a získá se 1-[2-(terc-butyl)-5-nitrofenyl]-4-methylpiperazin ·· ··
183 (260 mg), který se hydrogenuje při atmosféře H2 a získá se 1-[2-(terc-butyl)-5-aminofenyl]-4-methylpiperazin.
Krok B: Příprava N-[4-(terc-butyl)-3-(4-methylpiperazinyl)fenyl][2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 1-[2-(terc-butyl)-5-aminofenyl]-4-methylpiperazinu (krok A) postupem podobným k tomu, který je popsán v příkladě 24. MS (ES+): 484 (M+H)+; (ES — ) : 482 (M-H). Vypočteno pro C28H33N7O - 483, 3.
Příklad 32
[2-(lH-Indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-[3-(4-methylpiperazinyl) fenyl]karboxamid
Krok A: Příprava 1-(5-aminofenyl)-4-methylpiperazinu
Meziprodukt se analogicky syntetizuje z 3-nitroanilinu podle postupu popsaného v příkladě 31, krok A.
Krok B: Příprava [2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-[3-(4-methylpiperazinyl)fenyl]karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 1-(5-aminofenyl)-4-methylpiperazinu (krok A) podle podobného postupu k tomu, • · · · · · který je popsán v příkladě 24. MS (ES+) : 428 (M+H)+; (ES-) : 426 (M-H). Vypočteno pro C24H25N7O - 427,2.
Příklad 33
184
N- [4-(terc-Butyl)-2-(4-methylpiperazinyl)fenyl] [2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamid
Krok A: Příprava 4-(terc-butyl)-2-(4-methylpiperazinyl)fenylaminu
Směs 1-(terc-butyl)-2-brom-4-nitrobenzenu (3 g) a N-methylpiperazinu (8 g) se zahřívá 4 hodiny při teplotě 130 °C.
Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií a získá se l—[4— -brom-5-(terc-butyl)-2-nitrofenyl]-4-methylpiperazin, který se hydrogenuje a získá se 4-(terc-butyl)-2-(4-methylpiperazinyl)fenylamin.
Krok B: Příprava N-[4-(terc-butyl)-2-(4-methylpiperazinyl)fenyl][2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(terc-butyl)-2-(4-methylpiperazinyl)fenylaminu (krok A) podobným postupem k tomu, který je popsán v příkladě 24. MS (ES+): 484 (M+H)+; (ES-) : 482 (M-H) . Vypočteno pro C28H33N7O - 483, 3.
Příklad 34
185 • · · 99 • 9 · · · · · · · 9 • · ·
9999 · ··· ·· ···· ··
N-{2-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-5-(terc-butyl)fenyl}[2-(1H-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)Jkarboxamid
Krok A: Příprava {2-[4-(terc-butyl)-2-aminofenoxy]ethyl}dimethylaminu
DEAD (2,6 ml) se přidá ke směsi 2-nitro-4-terc-butylfenolu (2 g) a N,N-dimethylethanolaminu (1,3 g) a Ph3P (4 g) v THF (50 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, zředí se EtOAc (50 ml) a dvakrát promyje IN HCl. Vodná vrstva se alkalizuje NaHCO3, extrahuje dvakrát EtOAc a promyje H2O a solankou. Organická vrstva se suší nad Na2SO4 a odpaří se a získá se {2-[4-(terc-butyl)-2-nitrofenoxy]ethylk)dimethylamin. Ten se hydrogenuje při atmosféře H2 a získá se {2-[4-(terc-butyl) -2-aminofenoxy]ethyl}dimethylamin.
Krok B: Příprava N-(2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-5-(terc-butyl) fenyl}[2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z {2-[4-(terc-butyl)-2-aminofenoxy]ethyl}dimethylaminu (krok A) podobným postupem k tomu, který je popsán v příkladě 24. MS (ES+): 473 (M+H)+; (ES-): 471 (M-H). Vypočteno pro C27H32N6O2 - 472, 3.
Příklad 35 • · · ·
N-{3-[2-(Dimethylamino)ethoxy]fenyl}[2-(lH-indazol-6-yl-. amino)(3-pyridyl)]karboxamid
Krok A: Příprava [2-(2-aminofenoxy)ethyl]dimethylaminu
Meziprodukt se syntetizuje z 2-nitrofenolu podobným postupem k tomu, který je popsán v příkladě 34, krok A.
Krok B: Příprava N-{3-[2-(dimethylamino)ethoxy]fenyl}[2-(1H-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamidu
I
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z [2-(2-aminofenoxy)ethyl]dimethylaminu (krok A) podobným postupem k tomu, který je popsán v příkladě 24. MS (ES+): 417 (M+H)+; (ES-): 415 (ΜΗ). Vypočteno pro C23H24N6O2 - 416,2.
Příklad 36
N-(3-Hydroxy-4-methoxyfenyl)[2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamid • 4 ···· «
MS (ES+) : 376 (M+H); (ES-) : 374 (M-H). Vypočteno pro C20H17N5O3
- 375,1.
Příklad 37
N-{3-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-4-methoxyfenyl}[2-(lH-indazol-6-ylamíno)(3-pyridyl)]karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z N-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)[2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamidu (příklad 36) postupem podobným k tomu, který je popsán v příkladě 34. MS (ES+): 447 (M+H)+; (ES-): 445 (M-H). Vypočteno pro C24H26N6O3 - 446, 2.
Příklad 38
[2-(lH-Indazol-6-ylámino)(3-pyridyl)]-N-[4-methoxy-3-(1-methyl(4-piperidyl)oxy)fenyl]karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z N-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl) [2-(lH-inda'zol-6-ylamino) (3-pyridyl) ] karboxamidu (příklad 36) podobným postupem k tomu, který je popsán v příkladě 34, za použití 4-hydroxy-N-methylpiperidinu. MS ···« · ··· ··· (ES+) : 473 (M.+ H)+; (ES—): 471 (M-H). Vypočteno pro C26H28N6O3 472,2.
Příklad 39
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)]-N-(5, 6, 7-trihydro-l,2,4-triazolo[3,4-a]izochinolin-2-yl)karboxamid
Krok A: Příprava 2-amino-5,6,7-trihydro-l, 2,4-triazolo[3,4-a]izochinolinu
7-Nítro-2,3,4-trihydroizochinolin-l-on (500 mg) se zahřívá při zpětném toku 8 hodin v POC13 (10 ml). Směs se odpaří, smíchá s toluenem a znovu odpaří. Zbytek se rozpustí v THF, k reakční směsi se pomalu přidá H2NNH2 (1 ml) a reakční směs se míchá 2 hodiny. Reakční směs se odpaří, zahřívá při teplotě 115 °C 2 hodiny s HC(OEt)3) (15 ml), extrahuje EtOAc a hydrogenuje a získá se 2-amino-5,6,7-trihydro-l,2,4-triazolo[3,4-a]izochinolin.
Krok B: Příprava [2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-(5,6,7-trihydro-l,2,4-triazolo[3,4-a]izochinolin-2-yl)karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-amino-5,6,7-trihydro-1,2,4-triazolo[3, 4-a]izochinolinu (krok A) podobným postupem k tomu, který je popsán v příkladě 24. MS (ES+) : 473 (M+H)+; (ES-) : 471 (M-H). Vypočteno pro C23Hi8N8O - 422,2.
· +
189
• · · ·· ··
Příklad 40
[2-({3-[2-(Dimethylamino)ethoxy](lH-indazol-6-yl)Jamino)(3-pyridyl)]-N-[4-(terc-butyl)fenyl]karboxamid
Krok A: Příprava 6-nitro-l-Boc-2-hydroindazol-3-onu
Směs 6-nitro-lH-2-hydroindazol-3-onu (1,8 g) a Boc20 (3 g) a DMAP (300 mg) v CH2CI2 (30 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodou a následně solankou. Organická vrstva se suší nad Na2SO4 a odpaří za sníženého tlaku a získá se Boc chráněný indazol.
Krok B: Příprava [2-({3-[2-(dimethylamino)ethoxy](lH-indazol-6-yl)}amino)(3-pyridyl)]-N-[4-(terc-butyl)fenyl]karboxamidu
Ke směsi 6-nitro-l-Boc-2-hydroindazol-3-onu (800 mg, krok A) a N,N-dimethylethanolaminu (400 mg) a PPh3 (1,1 g) v THF (20 ml) se přidá DEAD (0,75 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, zředí se EtOAc (50 ml) a promyje H2O a solankou. Organická vrstva se suší nad Na2SO4, odpaří se a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií a získá se dimethyl[2-(6-nitro(l-Boc-indazol-3-yloxy))ethyl]amin. Ten se hydrogenuje při atmosféře H2 za přítomnosti Pd/C (100 mg) a získá se dimethyl[2-(6-amino-(l-Boc-indazol-3-yloxy))ethyl]amin. Tato sloučenina (40 mg) a 2-chlornikotinová kyselina se zahřívají přes noc při teplotě 130 °C v pentanolu a současně se spojí a odstraní se chránící skupina. Sloučenina se odpaří ·· ·*·· ♦
A • A
190
a zbytek se použije pro spojení a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (ES+): 473 (M+H)+; (ES-): 471 (M-H). Vypočteno pro C27H32N6O2 - 4 72,3 .
Příklad 41
NH l=n
N-[3,3-Dimethyl-l-(4-piperidylmethyl)indolin-6-yl][2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamíd
Krok A: Příprava terc-butyl 4-[ (6-nitro-3,3-dimethylindolinyl)methyl]piperidinkarboxylátu
3,3-Dimethyl-6-nitroindolin (450 mg) se rozpustí v 20 ml dichlorethanu, ke vzniklé směsi se přidá N-Boc-4-formylpiperidin (750 mg) a následně se přidá ještě NaHB(OAc)3 (2 g) a 1 ml ledové AcOH. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá nasycený roztok NaHCO3 (20 ml) a reakční směs se míchá 1 hodinu. Výsledná směs se oddělí v dělící nálevce a organická vrstva se jednou extrahuje nasyceným roztokem NaHCO3 a jednou solankou. Výsledná organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu s 9:1 směsí hexanu a EtOAc a získá se oranžový olej. MS: 290 (M-99) . Vypočteno pro C2iH3iN3O4 - 389, 5.
Krok B: Příprava 3,3-dimethyl-l-piperidin-4-ylmethyl-2,3-dih y dr o --1H - i ndo 1 - 6 - y 1 am inu
0000
191 • · · • 0 0 • · 0 > 00 0
0
0 0 0 «
·· terc-Butyl 4-[(6-nitro-3,3-dimethylindolinyl) methyl]piperidinkarboxylát (krok A, 900 mg) se rozpustí v 10 ml MeOH a směsí se 10 minut probublává H2. Přidá se 10% Pd/C (30 mg) a směs se míchá přes noc pod H2. Směs se filtruje přes Celit® a koncentruje ve vakuu. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu s 1:1 hexan:EtOAc a získá se bezbarvý olej. MS: 360 (M+l) . Vypočteno pro C2iH33N3O2 - 359, 5.
Krok C: Příprava N-[3,3-dimethyl-l-(4-piperidylmethyl)indolin-6-yl][2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3,3-dimethyl-l-piperidin-4-ylmethyl-2,3-dihydro-lH-indol-6-ylaminu (krok B) podobným postupem k tomu, který je popsán v příkladě 24. MS: 496 (M+l). Vypočteno pro C29H33N7O - 495, 6.
Příklad 42
N-[3,3-Dimethyl-l- (l-methylpiperidin-4-ylmethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl]-2- (ΙΗ-indazol-6-ylamino)nikotinamid
N-[3, 3-Dimethyl-l-(4-piperidylmethyl)indolin-6-yl] [2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamid (140 mg, příklad 41) se rozpustí v 10 ml EtOH. Přidá se formaldehyd (10 ml, 37%) a následně 100 mg NaCNBH3. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a koncentruje se ve vakuu. Surový materiál se extrahuje mezi nasycený roztok NaHCO3 a EtOAc, výsledná organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu a získá se žlutá pevná látka. Tento materiál se dále • · • · · ·· ····
192 čistí preparativní HPLC a získá se bílá pevná látka. MS: 510 (M+l). Vypočteno pro C30H35N7O - 509, 6.
Příklad 43
HN
NH
2-(1H-Indazol-6-ylamino)-N-(4-fenoxyfenyl)nikotinamid
Krok A: Příprava (2-chlor-(3-pyridyl))-N-(4-fenoxyfenyl)karboxamidu:
2-Chlornikotinoylchlorid (9,15 g, 0,052 mol) se při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku 4-fenoxyanilinu (10,00 g,
0, 054 mol) a DIEA (10,00 ml, 0, 057 mmol) v CH2C12 (100 ml) .
Směs se míchá 48 hodin a rozpouštědlo se poté odstraní za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se rozpustí EtOAc a několikrát se promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a solankou. Organická vrstva se suší nad Na2SO4 a odpaří se a zůstane pevná látka. Tento materiál se rekrystalizuje ze směsi EtOAc/hexany, následuje filtrace a opláchnutí Et2O a zůstane žádaná sloučenina jako bílá pevná látka. M m/z: 325 (M+l); 323 (M-l).
Krok B: Příprava [2-(lH-Indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-(4-fenoxyfenyl)karboxamidu:
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 5, z (2-chlor-(3-pyridyl))·· ····
-N-(4-fenoxyfenyl)karboxamidu (krok A). MS: (ES+) 422 (M+i)+; (ES-) : 420 (M-l)~. Vypočteno pro C2sHi9N5O2 - 421,1.
Následující sloučeniny (příklady 44 - 63) se syntetizují analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 43. Podrobnosti příprav meziproduktů jsou popsány.
Příklad 44
[2-(lH-Indazol-5-ylamino)(3-pyridyl)]-N-(4-fenoxyfenyl)karboxamid
MS: (ES+) 422 (M+l)+; (ES-) : 420 (M-l)“. Vypočteno pro C25Hi9N5O2 - 421,1.
Příklad 45
[2-(lH-Indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-Ν-(4-fenylfenyl)karboxamid • · · • · · • ···· » ·
98·· · ·· ····
194 ·· ·· · · · 8 8 9 8 8
8 9 8 8 8 • 9 9 9 8 8
998 888 88 89
MS: (ES+) 406 (M+l)+; (ES-) : 404 (M-l) . Vypočteno pro C25H19N5O
- 405,2.
Příklad 46 o
II
[2-(lH-Indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-[4-(methylsulfonyl)fenyl]karboxamid
MS: (ES+) 408 (M+l)+; (ES-): 406 (M-l)-. Vypočteno pro
C2oH17N503S - 407,1.
Příklad 47
[2-(lH-Indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-[1-(1-methyl(4-piperidyl))indolin-6-yl]karboxamid
Krok A: Příprava 1-(1-methyl(4-piperidyl))-6-nitroindolinu
6-Nitroindolin (5 g) se rozpustí ve 200 ml dichlorethanu. Ke směsi se přidá N-methyl-4-piperidon (5 g), a poté NaHB(OAc)3 (12 g) a 1 ml ledového AcOH. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. K reakční směsi se přidá nasycený NaHCO3 ···· • · · • · · * · • · · • 9 9 · ·
195 (200 ml) a reakční směs se míchá 1 hodinu. Výsledná směs se oddělí dělící nálevkou. Organická vrstva se jednou extrahuje nasyceným roztokem NaHCO3 a jednou solankou. Výsledná organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu s 2:1 EtOAc:MeOH a získá se oranžový olej. MS: 262 (M+l). Vypočteno pro Ci4Hi9N302 - 261,3.
Krok B: Příprava 1-(l-methyl-4-piperidyl)indolin-6-ylaminu
1-(1-Methyl(4-piperidyl))-6-nitroindolin (3 g, krok A) se rozpustí ve 100 ml MeOH a směsí se probublává 10 minut H2.
Přidá se 10% Pd/C (200 mg) a směs se míchá přes noc při H2.
Směs se filtruje přes Celit® a koncentruje ve vakuu a získá se světle žlutý olej. MS: 232 (M+l). Vypočteno pro Ci4H2iN3 231,3.
Krok C: Příprava [2-(lH-indazol~6-ylamino) (3-pyridyl)]-N-[1-(1-methyl(4-piperidyl))indolin-6-yl]karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 43, z 1-(l-methyl-4-piperidyl)indolin-6-ylaminu (krok B). MS: 468 (M+l). Vypočteno pro C27H29N7O - 4 67, 6.
Příklad 48 'NH
N
N-[3,3-Dimethyl-l-(1-methyl(4-píperidyl))indolin-6-yl][2-(1H-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamid ·♦ ···· • · · • · · • ·· ·· • · • · ·· β
196 ·· · · · • · · · • · · · · • · · · · •·· ·« ··
Krok A: Příprava N-(2-brom-5-nitrofenyl)acetamidu
2-Brom-5-nitroanilin (10 g) se rozpustí v CH2C12 (500 ml) a ke směsi se přidá nejprve DIEA (6,6 g) a následně 100 mg DMAP.
Směs se ochladí v ledové lázni na teplotu 0 °C. Acetylchlorid (4 g v 50 ml CH2C12) se po kapkách přidá k reakční směsi. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a extrahuje jednou nasyceným roztokem NaHCO3 a jednou solankou. Výsledná organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu s 1:1 EtOAc/hexan na 100% EtOAc a získá se bílá pevná látka.
MS: 258 (M-l) . Vypočteno pro C8H7BrN2O3 - 259, 1.
Krok B: Příprava N-(2-brom-5-nitrofenyl)-N-(2-methylprop-2-enyl)acetamidu
Suspenze NaH (2 g) (95% prášek) ve 100 ml bezvodého DMF se ochladí na teplotu -78 °C a ke směsi se pod N2 přidá N-(2-brom5-nitrofenyl)acetamid (krok A, 7g) v 50 ml suchého DMF. Směs se poté ohřeje na teplotu 0 °C a ke směsi se přidá 3-brom-2-methylpropen (7,3 g v 20 ml suchého DMF). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se vlije do zásobníku s ledem a extrahuje se mezi nasycený roztok NaHCO3 a EtOAc. Výsledná organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu s 7:2 hexan:EtOAc a získá se žlutá guma. MS: 314 (M+l). Vypočteno pro Ci2Hi3BrN2O3 - 313,1.
Krok C: Příprava 1-(3,3-dimethyl-6-nitro-2,3-dihydroindol-l-yl)ethanonu
N-(2-Brom-5-nitrofenyl)-N-(2-methylprop-2-enyl)acetamid (4,5 g, krok B) se rozpustí v 50 ml bezvodého DMF, přidá se 2,5 g • 4 4··· tetraethylammnoniumchloridu, 1,2 g formiátu sodného, 3 g avetátu sodného a vzniklou směsí se probublává plynný dusík 10 minut. Přidá se Pd(OAc)2 (350 mg) a směs se zahřívá pod N2 přes noc při teplotě 80 °C. Poté se směs koncentruje ve vakuu, extrahuje se .mezi nasycený roztok NaHCO3 a EtOAc, výsledná organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu s 2:1 hexan:EtOAc a získá se žlutá guma. M.S: 235 (M+l). Vypočteno pro Ci2Hi4N2O3 - 234,2 .
Krok D: Příprava 3,3-dimethyl-6-nitroindolinu
1-(3,3-Dimethyl-6-nitro-2,3-dihydroindol-l-yl)ethanon (krok C, 1,8 g) se rozpustí v 50 ml EtOH, přidá se 50 ml 12N HCl a výsledná směs se zahřívá přes noc při teplotě 70 °C. Směs se koncentruje ve vakuu a poté se extrahuje mezi nasycený roztok NaHC03 a EtOAc. Výsledná organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu a získá se žlutá pevná látka. MS: 193 (M+l). Vypočteno pro CioHi2N202 - 192,2.
Krok E: Příprava 3,3-dimethyl-l-(4-methylpiperazin-l-yl)-6-nitro-2,3-dihydro-lH-indolu
3,3-Dimethyl-6-nitroindolin (0,8 g, krok D) se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, ke směsi se přidá N-methyl-4-piperidon (1 g) a poté NaHB(0Ac)3 (2,5 g) a 1 ml ledového AcOH. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Ke směsi se přidá nasycený roztok NaHCO3 (50 ml) a směs se míchá 1 hodinu. Výsledná směs se oddělí dělící nálevkou, organická vrstva se extrahuje jednou nasyceným roztokem NaHCO3 a jednou solankou, výsledná organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu s 9:1 EtOAc:MeOH a získá se oranžový olej. MS: 290 (M+l). Vypočteno pro C16H23N3O2 - 289, 4 .
« · « ·· ·· • · · » · ·«···· · · · • · · · j Q β ··«· · ······
Krok F: Příprava 3,3-dimethyl-l-(1-methyl(4-piperidyl))indolin-6-ylaminu
3, 3-Dimethyl-l- (4-methylpiperazin-l-yl) -6-nitro-2,3~d.ihydro-lH-indol (krok E, 600 mg) se rozpustí ve 20 ml MeOH a směsí se probublává 10 minut H2. Přidá se 10% Pd/C (100 mg) a směs se míchá pod H2. Směs se filtruje přes Celit® a koncentruje se ve vakuu a získá se olej. MS: 260 (M+l). Vypočteno pro Ci6H25N3 259,4.
Krok G: Příprava N-[3,3-dimethyl-l-(1-methyl(4-piperidyl))indolin-6-yl] [2-(ΙΗ-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 43, z 3,3-dimethyl-l-(1-methyl (4-piperidyl) ) indolin- 6-ylaminu (krok F). MS: 496 (M+l). Vypočteno pro C29H33N7O - 495, 6.
Příklad 49
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)]-N-[3-(1-methyl(4-piperidyl) )indol-5-yl]karboxamid
Krok A: Příprava 3-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)~
-5-nitro-lH-indolu ·· ···· • · · · · •j C)C) ···· · ··· ··· ··
5-Nitroindol (2,6 g) se rozpustí ve 100 ml bezvodého MeOH, poté se přidá 5 g N-methyl-4-piperidonu a práškového NaOMe (5 g). Směs se zahřívá při zpětném toku přes noc pod N2. Směs se koncentruje ve vakuu a extrahuje se mezi nasycený roztok NaHCO3 a EtOAc. Výsledná organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu a získá se žlutá pevná látka. Tato pevná látka se promyje 5 ml EtOAc a 2 ml MeOH a získá se světle žlutá pevná látka. MS: 258 (M+l). Vypočteno pro Ci4H15N3O2 - 257,29.
Krok B: Příprava 3-(l-methyl-4-piperidyl)indol-5-ylaminu
3-(1-Methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5-nitro-lH-indol (2,7 g, krok A) se rozpustí v 50 ml MeOH a směsí se probublává 10 minut H2. Přidá se 10% Pd/C (150 mg) a směs se míchá přes noc pod H2. Směs se poté filtruje přes Celit® a koncentruje se ve vakuu a získá se žlutý olej (1,6 g). MS: 230 (M+l). Vypočteno pro Ci4Hi9N3 - 229, 3.
Krok C: Příprava [2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-[3-(1-methyl(4-piperidyl))indol-5-yl]karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 43, z 3-(l-methyl-4-piperidyl)indol-5-ylaminu (krok B). MS: 466 (M+l). Vypočteno pro C27H27N7O - 465, 6.
Příklad 50
F
·· ···« [2-(lH-Indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-[4-(trifluormethyl)fenyl]karboxamid
MS (ES+): 512 (M+H)+; (ES—) : 511. Vypočteno pro C20H14F3N5O 397,4.
Příklad 51
N-{3-[3-(Dimethylamino)propyl]-5-(trifluormethyl)fenyl)[2-(1H-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamid
Krok A: Příprava {3-[3-amino-5-(trifluormethyl)fenyl]propynyl)dimethylaminu
Směs 3-brom-5-trifiuormethylanilinu (1,4 g, 5,9 mmol), 1-dimethylamino-2-propynu (1,3 ml, 0,76 mmol), PdCl2 (PPh3)2 (0,26 g, 0,29 mmol) a Cul (114 mg, 0,60 mmol) v 10 ml TEA se zahřívá 3 hodiny při teplotě 100 °C v uzavřené zkumavce. Výsledná směs se filtruje přes Celit . Filtrát se koncentruje a zbytek se čistí preparativní HPLC (zpětná fáze) a získá se anilin. MS (ES+) :.243 (M+H)+; (ES-) : 241 (M-H)”. Vypočteno pro Ci2Hi3F3N2 242,24.
Krok B: Příprava {3-[3-amino-5-(trifluormethyl)fenyl]propyl}dimethylaminu
201 ............. '
Směs {3-[3-amino-5-(trifluormethyl)fenyl]propyl}dimethylaminu (7 g, 29 mmol, krok A) a Pd(OH)2 (0,5 g) ve 250 ml MeOH se míchá pod 0,3515 MPa H2. Po 2 hodinách se výsledná směs filtruje přes Celit®. Filtrát se koncentruje a zbytek se zředí vodnou IN HCl. Vodná vrstva se promyje Et2O, alkalizuje se 5N NaOH a extrahuje CH2C12. Organický roztok se suší nad Na2SO4 a koncentruje se a získá se meziprodukt uvedený v názvu. MS (ES+) : 386 (M+H)+; (ES-) : 384 (M-H). Vypočteno pro C18H19CIF3N3O
- 385,8.
Krok C: Příprava N-{3-[3-(dimethylamino)propyl]-5-(trifluormethyl ) fenyl } [2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 43, z {3-[3-amino-5-(trifluormethyl) fenyl]propyl}dimethylaminu (krok B). MS (ES+): 483 (M+H)+; (ES-) : 481 (M-H). Vypočteno pro C25H25F3N6O - 482,5.
Příklad 52
[2-(1H-Indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-[5-(1-methyl(4-1,2,5,6-tetrahydropyridyl))-3-(trifluormethyl)fenyl]karboxamid • · · ·
Krok A: Příprava 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2-(1-methyl(4-1,2,5,6-tetrahydropyridyl))-1,3,2-dioxaborolanu
K roztoku LiHMDS (25 ml, 25 mmol, 1,0 M v THF) ve 35 ml THF se přidá při teplotě -78 °C l-methyl-4-piperidinon (3,0 ml, 25 mmol). Výsledný roztok se míchá 2 hodiny, poté se přidá Tf2NPh (8,9 g, 25 mmol). Výsledný roztok se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny. Směs se koncentruje a zbytek se čistí chromatografií na alumině (neutrální) a získá se 1methyl-4-(1,2,5,6-tetrahydro)pyridyl-(trifluormethyl)sulfonát. Směs výše uvedeného triflátu (5,0 g, 20 mmol), bis(pinakoláto)diboronu (5,6 g, 22 mmol), acetátu draselného (6,5 g, 66 mmol), PdCl2dppf (0,44 g, 0,6 mmol) a (dppf)2 (0,33 g, 0,6 mmol) v 60 ml dioxanu se zahřívá 4 hodiny při teplotě 80 °C. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí se Et2O (150 ml). Etherový roztok se promyje H2O a následně solankou. Organická vrstva se suší nad Na2SO4, koncentruje se a rekrystalizuje se ve směsi hexan-Et2O a získá se meziprodukt uvedený v názvu.
Krok B: Příprava 5-(1-methyl(4-1,2,5,6-tetrahydropyridyl))-3- (trifluormethyl)fenylaminu
Směs 4,4,5,5-tetramethyl-2-(1-methyl(4-1,2, 5, 6-tetrahydropyridyl) )-1, 3, 2-dioxaborolanu (1,0 g, 4,4 mmol, krok A),
PdCl2pddf (0,16 g, 0,2 mmol) a K2CO3 (1,8 g, 13,2 mmol) a 3-amino-5-brombenzentrifluoridu (0,8 g, 3,3 mmol) v DMF (25 ml) se zahřívá 16 hodin při.teplotě 80 °C. Výsledná směs se zředí EtOAc, promyje se H20, suší se nad Na2SO4 a koncentruje se. Zbytek se čistí chromatografií SiO2 a získá se meziprodukt uvedený v názvu. MS (ES+) : 257 (M+H)+. Vypočteno pro Ci3Hi5F3N2 256, 3.
• · · · • ·
203
Krok C: Příprava [2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-[5-(1-methyl(4-1,2,5,6-tetrahydropyridyl))-3-(trifluormethyl)fenyl]karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 43, z 5-(1-methyl(4-1,2,5,6-tetrahydropyridyl))-3-(trifluormethyl)fenylaminu (krok B). MS (ES+): 493 (M+H)+; (ES-): 491. Vypočteno pro
C26H23F3N6O - 492, 5.
Příklad 53 A
NH :N [2-(lH-Indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-[4-(1-methyl(4-piperidyl) )fenyl]karboxamid
Krok A: Příprava 4-fenylpiperidinu
4-Kyan-4-fenylpiperidinhydrochlorid (10,0 g, 45,0 mmol) se smíchá s tabletami KOH a směs se intenzivně míchá pod Ar 4 hodiny při teplotě 160 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpustí se v toluenu (100 ml) a H2O (100 ml). Po oddělení vrstev se vodná vrstva znovu extrahuje dvakrát toluenem. Spojená organická vrstva se suší nad Na2SO4, koncentruje se ve vakuu a suší ve velkém vakuu a získá se bílá pevná látka.
Krok B: Příprava l-methyl-4-fenylpiperidinu • · ··· ·
204
K míchané směsi 4-fenylpiperidinu (5,24 g, 32,48 mmol, krok A) v CH2C12 (95 ml) se při teplotě okolí přidá 37% roztok HCHO v H2O (13 ml). K této směsi se přidá NaCNBH3 (3,27 g, 51,97 mmol). Po kapkách se 1 hodinu každých 10 minut přidává AcOH tak, aby bylo pH reakční směsi udrženo okolo 7. Reakční objem se poté redukuje ve vakuu. Reakční směs se zředí s CH2C12 a promyje se 2N NaOH a poté solankou. Surový produkt se koncentruje ve vakuu a eluuje se přes kolonu silikagelu 10% MeOH/CH2Cl2. l-Methyl-4-fenylpiperidin se koncentruje ve vakuu a získá se čirý olej.
Krok 0: Příprava 4-(l-methyl-4-piperidyl)fenylaminu
K l-methyl-4-fenylpiperidinu (2,663 g, 15,19 mmol, krok B) se opatrně přidá H2SO4 (15,2 ml). Reakční směs se ochladí v ledové lázni a po kapkách se během 45 minut přidá roztok H2SO4 (1,66 ml) a dýmavá HNO3 (0,67 ml, 15,95 mmol). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě 0 °C a poté 1,5 hodiny při teplotě místnosti a poté se vlije do 90 g ledu a alkalizuje 24 g pevného NaOH.
Směs se extrahuje CH2C12. Organická vrstva se promyje H2O, suší se nad Na2SO4 a koncentruje se ve vakuu. Surový produkt se eluuje na koloně silikagelu gradientem MeOH/CH2Cl2 a získá se l-methyl-4-(4-nitrofenyl)piperidin, který se hydrogenuje pod H2 a získá se sloučenina uvedená v názvu.
Krok D: Příprava [2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-[4- (1-methyl(4-piperidyl))fenyl]karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 43, z 4-(l-methyl-4-piperidyl)fenylaminu (krok C). MS: 427,0 (M+l). Vypočteno pro C25H2N6O - 4 2 6, 5.
Příklad 54 • · · • · • · · • · · · ·
205
N-[4-(terc-Butyl)-3-(3-piperidylpropyl)fenyl][2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamid
Krok A: Příprava l-piperidylprop-2-en-l-onu
K 0 °C roztoku akryloylchloridu (4,576 g, 50,558 mmol) v CH2CI2 (50 ml) se po kapkách a velice opatrně přidá piperidin (4,305 g, 50,558 mmol). Reakční nádoba se odvzdušní během exotermního přidávání. Poté, co je přidávání dokončeno, se bílá kaše míchá 40 minut při teplotě 0 °C a 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se poté zředí 70 ml CH2C12 a promyje se nejprve 60 ml 2N HCl a poté 60 ml směsi 2N NaOH a solanky. Organická vrstva se suší nad Na2SO4. Roztok se odpaří zahříváním ve vodní lázni při teplotě 60 °C, bez vakua, jakmile je většina rozpouštědla odpařena, čirý olej se suší ve velkém vakuu 30 minut při teplotě místnosti.
Krok B: Příprava 1-(terc-butyl)-2-brom-4-nitrobenzenu
Brom (17,4 ml) se při teplotě místnosti po kapkách během 40 minut přidá k míchané směsi 4-terc-butylnitrobenzenu (59,5 g, 332 mmol), síranu stříbrného (56,5 g, 181 mmol), H2SO4 (300 ml) a H2O (33 ml). Směs se míchá další 3 hodiny a poté se vlije do 0,lM Na2S2O5/H2O (11). Pevná látka se filtruje, promyje se H2O, Et2O a CH2C12. Vrstvy filtrátu se oddělí. Vodná frakce se extrahuje Et2O. Spojené organické vrstvy se suší nad Na2SO4 a koncentrují ve vakuu. Žlutá pevná látka se trituruje hexany a získá se nažloutlá krystalická pevná látka.
4 • 4
4
206
4 4
Krok C: Příprava (2E)-3-[2-(terc-butyl·)-5-nitrofenyl]-1-piperidylprop-2-en-l-onu
1-(terc-Butyl)-2-brom-4-nitrobenzen (6,885 g, 26,674 mmol, krok B), l-piperidylprop-2-en-l-on (4,827 g, 34,677 mmol, krok A) aTEA (7,44 ml, 53,35 mmol) se rozpustí v toluenu (70 ml).
K tomuto roztoku se přidá Pd(OAc)2 (60 mg, 0,267 mmol) a Pd(PPH3)4 (617 mg, 0, 5335 mmol). Směs se odplyní s N2 a zahřívá se v uzavřené nádobě 15 hodin při teplotě 120 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Tmavý surový olej se eluuje přes kolonu silikagelu s 15 % až 22% gradientem EtOAc/hexany a získá se hustý jantarový olej jako sloučenina uvedená v názvu.
Krok D: Příprava 3-(5-amino-2-terc-butylfenyl)-1-piperidin-l-ylpropenonu (2E)-3-[2-(terc-Butyl)-5-nitrofenyl]-l-piperidylprop-2-en-l-on (3,22 g, 10,177 mmol, krok C) se rozpustí v dioxanu (20 ml) a IpOH (40 ml). K dusíkem odplyněnému roztoku se přidá 10% Pd/C (hmotnostně) katalyzátor (2 g). Směs se umístí do Parrova hydrogenátoru a míchá se 18 hodin pod 60 tlakem vodíku 0,4218 MPa. Reakce není následující den ještě dokončena a proto pokračuje dalších 20 hodin s čerstvým katalyzátorem. Směs se filtruje přes Celit® a koncentruje ve vakuu a získá se pěnovitý olej .
Krok E: Příprava 4-(terc-butyl)-3-(3-piperidylpropyl) fenylaminů
3-(5-Amino-2-terc-butylfenyl)-l-piperidin~l-yl-propenon (2,312 g, 7,619 mmol, z výše uvedeného kroku) se rozpustí v THF (100 ml) při teplotě místnosti. K tomuto roztoku se přidá LiAlH4 • · · · · · ·· · • ♦ • · · 9 9 9 9 9
999999 9 9 9 9 · · • · 9 9 9 9 9 9
9999 9 999 999 99 99
207 (434 mg, 11,43 mmol). Po skončení exotermního průběhu reakce se reakční směs zahřívá při zpětném toku 4 hodin při teplotě okolo 80 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidá 0,458 ml H2O, 0,730 ml 10% vodného NaOH a 1,19 ml H2O. Tato směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po 40 minutách se přidá okolo 3 g Na2SO4. Směs se filtruje přes Celit® a koncentruje ve vakuu. Surový produkt se eluuje přes kolonu silikagelu s gradientem 95:5 až 90:10 CH2Cl2/MeOH a získá se jantarový hustý olej jako sloučenina uvedená v názvu.
Krok F: Příprava N-[4-(terc-butyl)-3-(3-piperidylpropyl)fenyl][2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 43, z 4-(terc-butyl)-3-(3-piperidylpropyl)fenylaminu (krok E). MS: 511,4 (M+l).
Vypočteno pro C3iH38N6O - 510,7.
Přípravy sloučeniny uvedených v následujících příkladech 55 57 jsou podobné těm, které jsou popsány v příkladě 54.
Příklad 55
N-[3-((IE)-4-Pyrrolidinylbut-l-enyl)-4-(terc-butyl)fenyl][2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamid
MS: 506, 4 (M+l). Vypočteno pro C31H36N6O - 508,7.
Příklad 56 • · · · · · • · · • ·
208
N- [4-(terc-Butyl)-3-(3-pyrrolidinylpropyl)fenyl] [2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamid
MS: 497,2 (M+l). Vypočteno pro C3oH36N60 - 496, 7.
Příklad 57
N- [4-(terc-Butyl)-3-(3-morfolin-4-ylpropyl)fenyl] [2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)Jkarboxamid
MS: 513,5 (M+l). Vypočteno pro C3oH36N602 - 512,7.
Příklad 58
[2-(lH-Indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-{3-[3-(4-methyl piperazinyl)-3-oxopropyl]fenyl}karboxamid »·«·
209 ·· · · · ·· • · · ·· ·· · · · • · · · · · · · • ···· · · · · · · · • · · · ···» ···· · ··· ·»« ·· ··
Krok A: Příprava 3-(3-nitrofenyl)-1-(4-methylpiperazinyl)propan-l-onu
Kaše sestávající z CH2CI2 (15 ml), kyseliny 3-nitroskořicové (3,154 g, 16,329 mmol), 1-methylpiperazinu (1,487 g, 14,845 mmol) a EDC (3,557 g, 18,556 mmol) se míchá 60 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se poté zředí H2O a EtOAc.
Vodná vrstva se znovu extrahuje EtOAc. Spojené organické vrstvy se promyjí 2N NaOH a poté solankou, suší se nad Na2SO4 a koncentrují se ve vakuu. Surový materiál se eluuje přes kolonu silikagelu 5% MeOH/CH2Cl2 a získá se ne zcela bílá pevná látka, většinou transolefinový produkt.
Krok B: Příprava 3-(3-aminofenyl)-1-(4-methylpiperazinyl)propan-l-onu
K dusíkem odplyněnému roztoku nitrovaného meziproduktu (3,67 g, 13,330 mmol, krok A) v MeOH (50 ml) se přidá 10% (hmotnostně) Pd/C (500 mg). Směs se míchá 18 hodin pod atmosférou H2 a poté se filtruje přes Celit a koncentruje ve vakuu a získá se hustý jantarový olej, který se případně zahustí na tmavě růžovou pevnou látku.
Krok C: Příprava [2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-{3-[3-(4-methylpiperazinyl)-3-oxopropyl]fenyl}karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 54, z 3-(3-aminofenyl)-1-(4-methylpiperazinyl)propan-l-onu (krok B). MS: 484,4 (M+l). Vypočteno pro C27H29N7O2 - 483, 6.
Příklad 59 ·· 4···
210 »· · • « · • · · • 4949 9 ·
···· «
·· « · · • · · ·
4 4 4 9
9 4 9 9
444 99 44 [2-(lH-Indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-{4-[3-(4-methylpiperazinyl)-3-oxopropyl]fenyl}karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 58. MS: 484,4 (M+l). Vypočteno pro C27H29N7O2 - 483, 6.
Příklad 60
[2-(lH-Indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-{3-[3-(4-methylpiperazinyl)propyl]fenyl}karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 58 a v kroku E příkladu 54. MS: 470 (M+l). Vypočteno pro C27H31N7O - 469, 6.
Příklad 61
211
• · [2-(lH-Indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-{4-[3-(4-methylpiperazinyl )propyl]fenyl}karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 54. MS: 470 (M+l).
Vypočteno pro C27H31N7O - 469, 6.
Příklad 62
[2-(lH-Indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-[1-(2-morfolin-4-ylethyl)indol-6-yl]karboxamid
Krok A: Příprava 1-(2-morfolin-4-ylethyl)indol-6-ylaminu
K2CO3 (5,08 g, 36,726 mmol) se přidá ke kaši 6-nitroindolu (1,985 g, 12,242 mmol.), hydrochloridu 4- (2-chlorethyl)morfolinu (2,278 g, 12,242 mmol) a CH3CN (100 ml). Směs se zahřívá 18 hodin při zpětném toku, poté se ochladí na teplotu místnosti, filtruje a koncentruje ve vakuu. Surový produkt se eluuje přes kolonu silikagelu s gradientem od 3:97 do 5:95 a nakonec 8:92 MeOH/CH2Cl2 a po sušení se získá žádaný meziprodukt, který se hydrogenuje za podmínek popsaných dříve.
Krok B: Příprava [2-(lH-Indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-{1-(2-morfolin-4-ylethyl)indol-6-yl]karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 54, z 1~(2-morfolin-4-yl• · · ethyl)indo1-6-ylaminu (krok A). MS: 482,1 (M+l). Vypočteno pro
C27H27N7O2 - 481,6.
Příklad 63
N-[4-(1,l-Dimethyl-3-morfolin-4-ylpropyl)fenyl][2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamíd
Krok A: Příprava methyl 2-methyl-2-(4-nitrofenyl)propanoátu
K míchanému roztoku 2-(4-nitrofenyl)propionové kyseliny (9 g, mmol, 1 ekv.) v MeOH (300 ml) se přidá HC1 (4M v dioxanu, 11,5 ml, 46 mmol, 1 ekv.). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se zalije vodným NaHCO3. Směs se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se suší nad MgSO4 a odpaří se za sníženého tlaku a k části zbytku (4,34 g, 20,7 mmol, 1 ekv.) v THF (100 ml) se při teplotě 0 °C přidá NaH (1,66 g, 41,5 mmol, 2 ekv.). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a přidá se CH3I (2,58 g, 41,5 mmol, 2 ekv.). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se zalije vodou. Směs se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se suší nad MgSO4 a odpaří se za sníženého tlaku a v dalším kroku se použije bez dalšího čištění a získá se sloučenina uvedená v názvu.
Krok B: Příprava 3-methyl-3-(4-nitrofenyl)butan-l-onu
K míchanému roztoku methyl 2-methyl-2-(4-nitrofenyl)propionátu (5,32 g, 23,8 mmol, krok A) v THF (200 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok 1M BH3 v THF (25,8 ml, 45,8 mmol). Reakční směs se • · · · · · ···· · ······ míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se zalije MeOH.
THF se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zředí v EtOAc a přidá se vodná HCl (IM). Směs se extrahuje EtOAc, organická vrstva se suší nad MgSO4 a odpaří se za sníženého tlaku. Čištěním mžikovou chromatografií za použití 40% EtOAc-hexan se získá žlutá pevná látka. K této žluté pevné látce (2,08 g,
10,8 mmol) se při teplotě 0 °C v CH2C12 přidá NMO (1,9 g, 16,1 mmol), molekulární 4A a TPAP (76 mg, 0,2 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a poté se filtruje na polštářku silikagelu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, vytvoří se surový aldehyd, který se použije jako takový. K suspenzi methoxymethyltrifenylfosfoniumchloridu (6,4 g, 18,6 mmol) v THF (150 ml) se přidá roztok 0,5M KHMDS v toluenu (37 ml,
18,5 mmol). Směs se míchá 30 minut a přidá se surový aldehyd. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a zalije se H20. Směs se extrahuje EtOAc, suší se a odpaří se za sníženého tlaku. Přidá se Et2O a vytvoří se sraženina, která se filtruje na polštářku silikagelu a promyje se 40% EtOAc-hexan. Rozpouštědlo se odstraní a surový materiál se rozpustí v CH2C12. Přidá se roztok TFA-voda (1:1, 10 ml) a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté se přidává vodný NaHC03, dokud pH nevykazuje hodnotu 7 a směs se extrahuje CH2C12. Organická vrstva se suší, filtruje se a odpaří. Surová sloučenina se čistí mžikovou chromatografií (40% EtOAc-hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej.
Krok C: Příprava 4-(1,l-dimethyl-3-morfolin-4-ylpropyl)fenylaminu
K míchanému roztoku aldehydu (509 mg, 2,4 mmol, krok B) a morfolinu (0,21 ml, 2,4 mmol) v THF (30 ml) se přidá NaBH(OAc)3 (0,73 g, 3,4 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a promyje se HCl (IM). Přidá se CH2C12 a vrstvy se oddělí.
Vodná vrstva se alkalizuje na pH 9 za použití NaOH IM a poté • · · · · ·
214 se extrahuje CH2C12. Organická vrstva se suší a odpaří se nitrosloučenina. K roztoku nitrosloučeniny (0,50 g, 1,8 mmol) v THF (40 ml) se přidá AcOH (1,97 mmol, 34,5 mmol) a následně zinek (9,1 g, 137 mmol). Směs se míchá 1 hodinu, filtruje se přes Celit®, zředí se vodou a vodným NaHCO3 a vrstva THF se odpaří. Zbytek se extrahuje EtOAc, suší se a odpaří se a získá se sloučenina uvedená v názvu.
Krok D: Příprava N-[4-(1,l-dimethyl-3-morfolin-4-ylpropyl)fenyl][2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 54, z 4-(1,l-dimethyl-3-morfolin-4-ylpropyl)fenylaminu (krok C). MS: 485,5 (M+l). Vypočteno pro C28H32N6O2 - 484,6.
Příklad 64
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-{4—{2,2,2-ťrifluor-1-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-1-trifluormethylethyl}fenyl)nikotinamid
Krok A: Příprava 4-{2,2,2-trifluor-l-[2-(2-methoxy)ethoxy]-1- (trifluormethyl)ethyl}fenylaminu
Diethylazodikarboxylát (366 mg, 2,1 mmol) se po kapkách přidá k roztoku 2-(4-aminofenyl)-1,1,1,3,3,3-hexafluorpropan-2-olu • · · ·
• · · • · · • · · ·
215 ·*·* ’ (520 mg, 2 mmol), 2-(2-methoxyethoxy)ethan-l-olu (240 mg, 2 mmol) a PPh3 (550 mg, 2,1 mmol) v THF (10 ml). Směs se míchá 2 hodiny, poté se rozdělí mezi EtOAc a vodný roztok NaHCO3. Organická fáze se promyje solankou. Po koncentraci ve vakuu se organický zbytek čistí mžikovou chromatografii na silikagelu a získá se sloučenina. MS: 362 (M+l). Vypočteno pro Ci4Hi7F6NO3 361,29.
Krok Bí Příprava 2-fluorpyridin-3-karbonylchloridu
K roztoku 2-fluorpyridinu (10 g, 100 mmol) v THF (150 ml) se při teplotě -78 °C přidá po kapkách roztok LDA (2M ve směsi heptan/THF/'ethylbenzen, 60 ml) . Směs se míchá 3 hodiny při teplotě -78 °C, poté se ochladí proudem suchého CO2. Po ohřátí na teplotu místnosti se směs rozdělí mezi EtOAc (100 ml) a H2O (200 ml). Vodná vrstva se okyselí na pH 3 - 4 a extrahuje EtOAc. Organický roztok se sebere a promyje se solankou a suší nad Na2SO4. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá 2-fluorpyridin-3-karboxylová kyselina jako hnědý olej. MS: 140 (M-H). Vypočteno pro C6H4FNO2 - 141,10. 2Fluorpyridin-3-karboxylová kyselina (7 g) se suspenduje v SOC12 (100 ml) . Po 2-hodinovém zahřívání při zpětném toku se směs stane homogenní. Nadbytek SOC12 se odstraní ve vakuu a získá se hnědá pevná látka jako žádaná sloučenina.
Krok C: Příprava [2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-(4- {2,2,2-trifluor-1-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy}-l-(trifluormethyl )ethyl}fenyl)karboxamidu
K suspenzi 2-fluorpyridin-3-karbonylchloridu (180 mg, 0,5 mmol, krok B) a NaHCO3 (300 mg) v CH2C12 (5 ml) se po kapkách přidá roztok 4-{2,2,2-trifluor-1-[2-(2-methoxy)ethoxy]-1-(trifluormethyl )ethyl]}fenylaminu (95 mg) a suspenze se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Soli anorganické pevné látky se • · · ·
216 ·· odstraní filtrací. Filtrát se koncentruje a získá se (2-fluor(3-pyridyl))-N-(4-{2,2,2-trifluor-1-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-1-(trifluormethyl)ethyl}fenyl)karboxamid jako hnědá pevná látka. (2-Fluor(3-pyridyl))-N-(4-(2,2,2-trifluor-1-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-1-(trifluormethyl)ethyl}fenyl)karboxamid (240 mg, 0,5 mmol) a 6-aminoindazol (133 mg, 1 mmol) se rozpustí v DMSO (2 ml). Roztok se zahřívá 8 hodin při teplotě 120 °C, poté se rozdělí mezi CH2CI2 a vodný NaHC03 (nasyc.). Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad Na2SO4 a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC a získá se žlutý prášek jako sůl TFA sloučeniny uvedené v názvu. MS: 598 (M+l). Vypočteno pro C27H25F6N5O4 - 597,5.
Následující sloučeniny (příklady 65 - 68) se syntetizují analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 64. Podrobné přípravy meziproduktů byly popsány.
Příklad 65
CF
HN
[2-(lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)]-N-{4-[2,2,2-trifluor-1-(2-piperidylethoxy)-1-(trifluormethyl)ethyl]fenyljkarboxamid
MS: 607 (M+l). Vypočteno pro C29H28F6N6O2 - 606,6.
Příklad 66 • · · ·
217 » · · « ♦ · ··
Ν-[4-(terc-Butyl)fenyl][6-fluor-2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamid
Krok A: Příprava (2,6-difluor(3-pyridyl))-N-[4-(terc-butyl)fenyl]karboxamidu.
Roztok 2, 6-dilfuorpyridin-3-karboxylové kyseliny (připravená podobným postupem k tomu, který je popsán pro 2-fluorpyridin-3-karboxylovou kyselinu, příklad 64) (3,2 g, 20 mmol), tercbutylanilinu 11 (3,0 g, 20 mmol), HOBt (2,6 g, 20 mmol), EDAC (8 g, 40 mmol) a DIEA (8 ml) v CH2C12 (80 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se promyje vodným NaHCCh a solankou. Organický roztok se suší nad Na2SO4 a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém (Hex:EtOAc =4:1) a získá se světle žlutý vločkový krystal jako žádaný produkt.
Krok B: Příprava N-[4-(terc-butyl)fenyl][6-fluor-2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 64, z (2, 6-difluor(3-pyri9 · • 9
9«
218 dyl))-N-[4-(terc-butyl)fenyl]karboxamidu (krok A). MS: 404 (M+l). Vypočteno pro C23H22FN5O - 403,5.
Příklad 67
[6-Fluor-2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-[4-(methylethyl) fenyl]karboxamid
MS: 390 (M+l). Vypočteno pro C22H20FN5O - 389, 4.
Příklad 68
[6-Fluor-2-(lH-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]-N-[3-(trifluormethyl) fenyl]karboxamid
MS: 416 (M+l). Vypočteno pro C2oH13F4N50 - 415,3.
Příklad 69
219
{2- [ (1-- (2-Pyridyl) pyrrolidin-3-yl) amino] (3-pyridyl) } -N- [3-(trifluormethyl)fenyl]karboxamid
Krok A: Příprava 1-(2-pyridyl)pyrrolidin-3-ylaminu
2-Fluorpyridin (2 g, 0,02 mol) a Boc-aminopyrrolidin (3,6 g, 0,02 mol) se zahřívají 2 hodiny při teplotě 120 °C. Reakční směs se ochladí, přidá se 4N HCl/dioxan (100 mg) a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se 2N NaOMe/MeOH tak, aby hodnota pH byla alkalická. Sraženina se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH2C12, roztok se filtruje a filtrát se odpaří a získá se surový materiál, který se v dalším kroku použije bez dalšího čištění.
Krok B: Příprava {2-[(1-(2-pyridyl)pyrrolidin-3-yl)amino](3-pyridyl)}-N-[3-(trifluormethyl)fenyl]karboxamidu
Směs (2-chlor(3-pyridyl))-N-(3-trifluormethylfenyl)karboxamidu a 1-(2-pyridyl)pyrrolidin-3-ylaminu (krok A) se zahřívá 3 hodiny při teplotě 130 °C. Reakční směs se ochladí a zředí CH2C12 a promyje dvakrát H2O a následně solankou. Organická vrstva se suší nad Na2SO4 a odpaří se za sníženého tlaku.
Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií EtOAc a poté se smíchá s MeOH a IN HCl/Et2O (2 ml). Roztok se odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (ES+): 428 (M+H); (ES—): 426 (M-H). Vypočteno pro C22H2oF3N50 - 427,2.
Příklad 70 • ·
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-5-trifluormethylfenyl]nikotinamid
2-Chlor-N-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)-5-trifluormethylfenyl]nikotinamid (2,95 g) se rozpustí v malém množství IpOH. Přidá se 6-aminoindazol (2,75 g) a 0,53 ml TFA. Reakční směs se zahřívá v otevřené baňce 3,5 hodiny při teplotě 155 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se zbytek rozpustí v 2N HCI. Vodný roztok se dvakrát extrahuje CH2C12 a alkalizuje se na pH 12 přidáním Na2CC>3 a IN NaOH. Roztok se šestkrát extrahuje CH2C12, aby došlo k izolaci produktu. 5 spojených extraktů se suší nad Na2SO4, filtruje se a stripuje se. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu eluováním se stupněm gradientu 3-5% MeOH:CH2Cl2 a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS: 525 (M+l) . Vypočteno pro C27H27F3N6O2 - 524, 5.
Následující sloučeniny (příklady 71 - 95) se připraví analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 70, nejsou však specifičtěji popsány.
Příklad 71
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-[3-(3-piperidin-l-ylpropyl)-5-trifluormethylfenyl]nikotinamid
MS: 523,5 (M+l). Vypočteno pro C28H23F3N6O - 522, 6.
Příklad 72
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-[3-(l-methylpiperidin-4-ylmethyl)-5-trifluormethylfenyl]nikotinamid
MS: 509 (M+l). Vypočteno pro C27H27F3N6O - 508, 5.
Příklad 73 • 4 ···· • 4
4 4 » 44
222
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-Ν-[3-(l-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethylfenyl]nikotinamid
Příklad 74
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-[3-(piperidin-4-yloxy)-5-trifluormethylfenyl]nikotinamid
MS: 497 (M+l). Vypočteno pro C25H23F3N6O - 496, 5.
Příklad 75 ·· ····
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-Ν-[3-(piperidin-4-ylmethoxy)-5-trifluormethylfenyl]nikotinamid
MS (ES+) : 511 (M+H). Vypočteno pro C26H25F3N6O2 - 510,52.
Příklad 76
N-(3,3-Dimethy1-1,l-dioxo-2,3-dihydro-lH-116-benzo[d]izothiazol-6-yl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid
MS (ES+): 449 (M+H)+; (ES-): 447 (M-H). Vypočteno pro
C22H20N6O3S - 448.
-N
Příklad 77 ·· ···· ·· · • 9 · • · ·
224 • ··· « · ···· · ♦ · ·· · · · • · · · ·
9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 ··· 999 99 99
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)nikotinamid
MS (ES+) : 440 (M+H)+; (ES-) : 438 (M-H). Vypočteno pro C27H29N5O
- 439.
Příklad 78
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-[3-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-pentafluorethylfenyl]nikotinamid
M+H 575; Vypočteno pro C28H27F5N6O2 - 574.
Příklad 79
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-[3-(l-izopropylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-pentafluorethylfenyl]nikotinamid ♦ · · ♦ • · · • ···· ·
225 ···· · ·
M+H 603; Vypočteno pro C30H31F5N6O2 - 602.
Příklad 80 ·· ····
·· ··
N-[3-(2-Hydroxy-3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-4-pentafluorethylfenyl]-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid
M+H 591; Vypočteno pro C28H27F5N6O3 - 590.
Příklad 81
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-[4-pentafluorethyl-3-(2-piperidin-1-ylethoxy)fenyl]nikotinamid
M+H 575; Vypočteno pro C28H27F5N6O2 - 574.
• · ·
Příklad 82 ·· ····
226 ♦ · · t · *
·· • · ·*
N-[3-(2-Hydroxy-3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-4-pentafluorethylfenyl] -2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid
M+H 591; Vypočteno pro C28H27F5N6O3 - 590.
Příklad 83
2-(1H-Indazol-6-ylamino)-N-[4-pentafluorethyl-3-(2S-pyrrolidin-2-ylmethoxy)fenyl]nikotinamid
M+H 547; Vypočteno pro C26H23F5N6O2 - 54 6.
»· ····
Příklad 84
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-[4-pentafluorethyl-3-(2R-pyrrolidin-2-ylmethoxy) fenyl ] nikotinamid
M+H 547; Vypočteno pro C26H23F5N6O2 - 54 6.
Příklad 85
2- (lH-Indazol-6-ylamino)-N-[3-(pyrrolidin-2-ylmethoxy)-4-trifluormethylfenyl]nikotinamid
M+H 497; Vypočteno pro C25H23F3N6O2 - 496.
·» »···
Příklad 86 ·· · • · • · · • » · · · ·
228 • · · • · · • · · • · · · «· ··
2- (lH-Indazol-6-ylamino) -N- [3- (2-pyrrolidin-l-yle.thoxy) -4-trifluormethylfenyl]nikotinamid
M+H 511; Vypočteno pro C26H25F3N6O2 - 510.
Příklad 87
N-(l-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid
M+H 441,3; Vypočteno pro C25H24N6O2: 440, 2.
·· ···♦ ·· · • · · • · 9 • 99 9· • · ···· · • ·
Příklad 88
229 • · • · · ·· ·*
2-(1H-Indazol-6-ylamino)-N-{4-[1-methyl-1-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl]fenyl}nikotinamid
MS (ES+) : 469 (M+l)+, Vypočteno pro C28H32N6O - 468,26.
Příklad 89
N-(4-Acetyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid
MS (ES+): 457,5 (M+H)+; (ES—) 455,5 (M-H). Vypočteno pro
C25H24N6O3 - 456, 5.
• · • · · ·· ·· • ·
Příklad 90
230 • · · • · · • ···· · • · ···· ·
2- (1Η-Indazol-6-ylamino) -N- [3 - (l-methylpiperidin-4-yl) -5-trifluormethylfenyl]nikotinamid
MS (ES+): 495,1 (M+H)+; (ES-) 493,2 (M-H). Vypočteno pro C26H25F3N6O: 494,20.
Příklad 91
N-(3-Brom-5-trifluormethylfenyl)-2-(1H-indazol-6-ylamino)nikotinamid
MS (ES+) : 475,9 (M+H); (ES-) 474,0 (M-H). Vypočteno pro
C2oHi3BrF3N50: 475, 30.
• 499 • · · • · ·
Příklad 92
231 ··· · ···
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-(2,2,4-trimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)nikotinamid
MS (ES+): 429,2 (M+H); (ES-) 427,4 (M-H). Vypočteno pro C24H24N6O2: 428,2.
Příklad 93
N-[4-terc-Butyl-3-(piperidin-4-ylmethoxy)fenyl]-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid
M+H 499: Vypočteno pro C29H34N6O2: 498.
• · · · · ·
Příklad 94
232
N-(2-Acetyl-4,4-dimethyl-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid
M+H 455, 3. Vypočteno pro C26H26N6O2: 454,2 .
Příklad 95
l-Boc-2-(2-terc-Butyl-5-{[2-(lH-indazol-6-ylamino)pyridin-3-karbonyl]amino}fenoxymethyl)pyrrolidin
M+H 585; Vypočteno pro C33H4ON6O4: 584.
• · ·· «·
Příklad 96
233
N-[4-terc-Butyl-3-(pyrrolidin-2-ylmethoxy)fenyl]-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid
Sloučenině uvedené v názvu se odstraní chránící skupina analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 69, krok A. M+H 485; Vypočteno pro C28H32N6O2: 484.
Příklad 97
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-[3-(2S-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethylfenyl]nikotinamid
Sloučenině uvedené v názvu se odstraní chránící skupina analogickým způsobem k tomu, který je popsán v příkladě 69, krok A. MS: 497 (M+l). Vypočteno pro C25H23F3N6O2 - 496, 5.
• · · · · ·
Příklad 98
234
N-(4-terc-Butyl-3-piperazin-l-ylfenyl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid
Sloučenině uvedené v názvu se odstraní chránící skupina analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 69, krok A. MS (ES+): 470 (M+H)+; (ES-): 468 (M-H). Vypočteno pro
C27H31N7O - 469.
Příklad 99
N-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)-2-(ΙΗ-indazol-6-ylamino) nikotinamid
N-(l-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamidu (500 mg) se odstraní chránící skupina 1 hodinovým zahříváním při zpětném toku s 12N HC1 (3 :35 ml) a EtOH (3 ml). Následuje sušení ve vakuu a čištění HPLC. M+H 399, 3; Vypočteno pro C23H22N6O: 398,2.
Příklad 100
N-(3,3-Dimethyl-l-piperidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid
Sloučenině uvedené v názvu se odstraní chránící skupina analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 99. MS (M+H) = 482, 4; Vypočteno pro C28H31N7O: 481,2.
Příklad 101
N-(2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-2-(1H-indazol-6-ylamino)nikotinamid
Sloučenině uvedené v názvu se odstraní chránící skupina analogickým způsobem k tomu, který je popsán v příkladě 99. MS • · (ES+) : 415,3 (M+H)+; (ES-) 413,2 (M-H). Vypočteno pro C23H22N6O2
- 414,5.
Příklad 102
236
N- [4-terc-Butyl-3-(4-propylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid
N- [4-terc-Butyl-3-(4-propylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid se alkyluje analogickým způsobem k tomu, který je popsán v příkladě 63, krok C. MS (ES+): 512 (M+H)+; (ES-) : 510 (M-H). Vypočteno pro C3oH37N70 - 511.
Příklad 103
N • · · · · ·
N-[4-terc-Butyl-3-(4-izopropylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-(IH-indazol-6-ylamino)nikotinamid
N- [4-terc-Butyl-3-(4-propylpiperazín-l-yl)fenyl]-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid se alkyluje analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 63, krok C. MS (ES+: 512 (M+H)+; (ES-) : 510 (M-H). Vypočteno pro C30H37N7O - 511.
Příklad 104
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-[3-(l-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethylfenyl]nikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 70. M+H 511,4. Vypočteno pro C26H25E3N6O2: 510,5.
Příklad 105
• · · · · · • » • · · * ·
8
N- (4, 4-Dimethy.l-l-oxo-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolin~7-yl) -2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 70. (M+H) 427; Vypočteno pro C24H22N6O2: 42 6, 2.
Příklad 106 - -
N /
N
N-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 70. MS: 400 (M+l). Vypočteno pro C23H2iN5O2 - 399, 4.
Příklad 107
•N
O:
\ ·· · · · ·
Ν-[1-(2-Dimethylaminoacetyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl] -2- (lH-indazol-6-ylamino) nikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 70. M+H 484,3; Vypočteno pro C27H29N7O2: 483,2.
Příklad 108
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-[3-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-4-pentafluorethylfenyl]nikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 70. M+H 560,4. Vypočteno pro C27H26F5N7O: 559,2.
Příklad 109
2- (lH-Indazol-6-ylamino)-N-[3-(4-Boc-piperazin-l-ylmethyl)-4-pentafluorethylfenyl]nikotinamid
240
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 70. M+H 646,4. Vypočteno pro C31H32F5N7O: 645,2.
Příklad 110
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-(3-morfolin-4-ylmethyl-4-pentafluorethylfenyl)nikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 70. M+H 547,1. Vypočteno pro C26H23F5N6O2: 54 6,2.
Příklad 111
2-(1H-Indazol-6-ylamino)-N-(4-pentafluorethyl-3-piperazin-l-ylmethylfenyl)nikotinamid ·· 0000
241
0 0 • 0 0 0 0 · • 0 » 0
00
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 59, krok A. M+H 546,4. Vypočteno pro C26H24F5N7O: 545, 2.
N-[4-terc-Butyl-3-(4-Boc-piperazin-l-yl)fenyl]-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 1, krok B. (ES+) 570 (M+l)+; (ES-) : 568 (M-l)“. Vypočteno pro C32H39N7O3 - 569,7.
Příklad 1.13
N-(4-terc-Butyl-3-nitrofenyl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid • 4 4444 • 4 ·
242 « 4 4
4 4
4 4 4 4 • · «4·4 4
4 ·
4 4
4 4
4 4 4
44
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z N-(4-terc-butyl-3-nitrofenyl)-2-chlornikotinamidu analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 70, krok E. MS (ES+): 401 (M+l); Vypočteno pro C23H24N60 - 400,5.
Příklad 114
N-(3-Amino-4-terc-butylfenyl)-2-(ΙΗ-indazol-6-ylamino)nikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z N-(4-terc-butyl-3-nitrofenyl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamidu rozpuštěním v EtOH (20 ml) a přidáním chloridu cínatého (12,58 g) a mícháním po dobu 5 hodin při teplotě místnosti a přes noc při teplotě 0 °C. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a zprudka se ochladí vlitím do ledu, neutralizuje se NaHCO3 a alkalizuje 6N NaOH. Po přidání EtOAc se vytvoří emulze, která se filtruje přes Celit® a vodná vrstva se extrahuje EtOAc. Spojené organické vrstvy se promyjí H2O, solankou a suší se nad MgSO4 a poté se čistí mžikovou chromatografií (3 - 5% MeOH) a získá se produkt jako oranžovo-žlutá pevná látka.
Příklad 115 ·· ····
N-[4-terc-Butyl-3-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z N-(3-amino-4-tercbutylfenyl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamidu analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 42. MS (ES+): 445 (M+H); Vypočteno pro C25H2sN6O2 - 444,5.
Příklad 116
N-[4-terc-Butyl-3-(2-morfolin-4-ylethylamino)fenyl]-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid
Krok A: N-[3-(2-Bromethylamino)-4-terc-butylfenyl]-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid • · • · · ·· ··
244
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z N-[4-terc-butyl-3-(2-hydroxyethylamino)fenyl]-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamidu rozpuštěním v CH2C12 (5 ml) a přidáním CBr4 (215 mg) a bis(difenylfosfin)propanu (270 mg). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a poté se zpracuje rozdělením mezi H20 a CH2C12. Vodná vrstva se extrahuje CH2C12 (3 x) a spojené organické frakční složky se promyjí H2O, solankou a suší se (MgSO4) . Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií a získá se žlutá pěnná pevná látka. M+H 508.
Krok B: N-[4-terc-Butyl-3-(2-morfolin-4-ylethylamino)fenyl]-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid
N-[3-(2-Bromethylamino)-4-terc-butylfenyl]-2-(lH-indazol-6ylamino)nikotinamid se rozpustí v DMF (2 ml). Přidá se morfolin (0,9 ml) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se rozdělí mezi nasycený NaHCO3 a EtOAc. Vodná vrstva se extrahuje EtOAc a organické vrstvy se promyjí H2O, solankou a suší se (MgSO4) . Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií (5% MeOH/CH2Cl2) a získá se žlutá pěnná pevná látka. MS (ES+) : 514 (M+H); Vypočteno pro C29H35N7O2 - 513,6.
Příklad 117
N · « · · · · · • ···· · · · · · · · • · · · 9 9 9 9
245 ...............
N- [4-terc-Butyl-3-(l-Boc-piperidin-4-ylamino)fenyl]-2-(ΙΗ-indazol-6-ylamino)nikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z N~(3-amino-4-terc~ butylfenyl)-2-(lH--indazol-6-ylamino) nikotinamidu a Boc-pipe- 1 ridin-4-onu analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 42. MS (ES+) : 584 (M+H); Vypočteno pro C33H41N7O3 583,7.
Příklad 118
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-[2-(2-morfolin-4-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)nikotinamid
498 (M+l); 497 (M-l) . Vypočteno pro C28H3iN7O2 - 497, 6.
Příklad 119
N-[4-terc-Butyl-2-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid
9« ···» • 9 ·
246 • » · • · · • 9 · · · • 9 «9 99 ·
9 *
9 9
9 ·
9 9 9 • 9 99
MS (ES+) ; 484 (M+H)+; (ES-) : 482 (M-H). Vypočteno pro C28H33N7O
- 483,3.
Příklad 120
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-(2-oxo-4-trifluormethyl-2H-chromen-7-yl)nikotinamid
M+H 466. Vypočteno pro C23H14F3N5O3: 4 65, 1.
Příklad 121
2- (lH-Indazol-6-ylamino)-N-[3-(1-methyl-l, 2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl)-5-trifluormethylfenyl]nikotinamid
M+H, 493; M-H 491; Vypočteno pro C26H23F3NSO: 492.
«« «··* • · · • ···· ·
247
Příklad 122
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-(lH-indol-7-yl)nikotinamid
MS: 369 (M+l). Vypočteno pro C2iHi6N6O - 368, 4.
Příklad 123
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-(4-pentafluorethylfenyl)nikotinamid
M+H 448. Vypočteno pro C2iHi4F5N5O: 447.
Příklad 124
N-[4-terc-Butyl-3-(piperidin-4-ylamino)fenyl]-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid •4 4444
248 · · •44 949 • 44 · • 44·4 · 4
4 4
4· 4 4449
4 4 4
4«
MS (ES+) : 484 (M+H); Vypočteno pro C28H33N7O - 483, 6.
Příklad 125
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-(3-piperazin-l-ylmethyl-5-trifluormethylfenyl)nikotinamid
M+H 496, 3; Vypočteno pro C25H24F3N7O: 495,2.
Příklad 126
N-(4,4-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid
M+H 413,4. Vypočteno pro C24H24N6O: 412,2.
999 ·
• · · «
• 9 9
99 ·· · · • · · *· ·
9 9 · • ···· · ·
9 · ···· · ··* 9
249
Příklad 127
N-(l-Boc-4,4-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid
M+H 513. Vypočteno pro C29H32N15O3: 512,2.
Příklad 128
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-[3-(4-Boc-piperazin-l-ylmethyl)-5-trifluormethylfenyl]nikotinamid
M+H 596, 4; Vypočteno pro C30H32F3N7O3: 595,2.
Příklad 129
F
4 · ····
4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 ·
444 444 44 44
250 • · ·
4 4 • ···· • · ·· ·
Ν-[3-(l-Methylpyrrolidin-2-ylmethoxy)-5-trifluormethylfenyl]-2-(4-oxazol-5-ylfenylamino)nikotinamid
M+H 538,2. Vypočteno pro CssHsgFsNsOa: 537,2.
• ·
251
Tabulka 1
Č. R1 R2
130. 2-chlorfenyl H
131. 4-benzimidazolyl H
132. 5-benzimidazolyl H
133. 7-benzimidazolyl H
134. 2-chlorfenyl 5-F
135. 3-izochinolinyl 5-F
136. 2-chinolinyl 5-F
137. 2-benzothiazolyl 5-F
138. 2-benzimidazolyl 5-F
139. 4-benzimidazolyl 5-F
140. 5-benzimidazolyl. 5-F
141. 6-benzimidazolyl 5-F
142. 7-benzimidazolyl 5-F
143. 4-chlorfenyl 3-pyridyl
144. 4-pyridyl H
145. 4-pyridyl 6-CH3
146. 4-chlorfenyl 5-C1
147. 3,4-dichlorfenyl 5-F
148. 4-fluorfenyl 6-CH3
149. 3-chlorfenyl 6-F
150. 3-fluorfenyl 6-F
151. 3-fluor-4-methoxyfenyl 6-CH3
152. 3-fluor-4-methylfenyl 6-C1
153. 4-fenoxyfenyl H
154. 3-fenoxyfenyl H
155. 4-bifenyl H
156. 4-cyklohexylfenyl H
• · • · · ·
252
Tabulka 1 (pokračování)
Č.
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
R* 1_Rj
2- chinolyl H
3- izochinolyl H
3- chinolyl H
1- izochinolyl H
5-chinoliyl H
5- izochinolyl H
6- chinolyl H
6- izochinolyl H
7- chinolyl H
7-izochinolyl H
4- chinolyl H
4-izochinolyl H
4-pyridyl H
4-pyrimidinyl H
2- pyrimidinyl H
6-pyrimidinyl H
4- pyridazinyl H
5- pyridazinyl H
4- indolyl H
5- izoindolyl H
5- naftyridinyl H
6- chinozalinyl H
6-izochinolyl H
4- naftyridinyl H
5- chinozalinyl· H
4-naftyridinyl H
253
Tabulka 1 (pokračování)
Č. R1 R2
183. 7-tetrahydrochinolinyl H
184. 6-indazolyl H
185. 6-izoindolyl H
186. 5-indazolyl H
187. 5-izoindolyl H
188. 6-benzothienyl H
189. 6-benzofuryl H
190. 5-benzothienyl H
191. 5-benzofuryl H
192. 2-benzimidazolyl H
193. 2-benzoxazolyl H
194. 2-benzthiazolyl H
195. 6-benzimidazolyl H
196. 6-benzoxazolyl H
197. 6-benzthiazolyl H
198. 2-chinazolinyl H
199. 3-(fenoxy)-6-pyridyl H
200. 4-fenoxykarbonyl)fenyl H
201. 4-(fenylamino)fenyl H
202. 4-cyklohexylfenyl H
203. 4-(3-thienyl)fenyl H
204. 4-(pyrazol-3-yl)fenyl H
205. 4-chlorfenyl 6- Cl
206. 4-pyridyl 6- Cl
207. 3-methoxyfenyl 6- •Cl
208. 4-hydroxyfenyl 6- Cl
• · · • · · ·
254 ·’*’ *
Tabulka 1 (pokračování)
e. R1 R2
209. 3-hydroxyfenyl H
210. 2-hydroxyfenyl H
211. 4-chlorfenyl 6-fenyl
212. 4-fenoxyfenyl 6-F
213. 4-bifenyl 6-fenyl
214. 4-hydroxyfenyl 6-fenyl
215. 4-cyklohexylfenyl 6-F
216. 3-izochinolyl 6-fenyl
217. 4-piperidinylmethylfenyl H
218. 4-morfolinylmethylfenyl H
9·99 • 9 ·
255
Č,R?
219. 4-chlorfenyl
220. 3,4-dichlorfenyl
221. 4-fenoxyfenyl
222. 4-bifenyl
223. 4-cyklohexylfenyl
224. 4-izochinolyl
Tabulka 2a
Tabulka 2b
Č.R?
225. 4-chlorfenyl
226. 3,4-dichlorfenyl
227. 4-fenoxyfenyl
228. 4-bifenyl
229. 4-cyklohexylfenyl
230. 4-izochinolyl ·· ··
256
Tabulka 2c
č. R1 A5
231. 4-chlorfenyl NH
232. 3,4-dichlorfenyl NH
233. 4-fenoxyfenyl NH
234 . 4-bifenyl NH
235. 4-cyklohexylfenyl NH
236. 3-izochinolyl NH
237. 4-chlorfenyl 0
238. 3,4-dichlorfenyl 0
239. 4-fenoxyfenyl 0
240. 4-bifenyl 0
241. 4-cyklohexylfenyl 0
242. 3-izochinolyl 0
243. 3,4-dichlorfenyl S
244. 4-fenoxyfenyl S
245. 4-bifenyl S
246. 4-cyklohexylfenyl S
247, 3-izochinolyl s
φφ φφφ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φφ φφ φφφ φ
257 ·· φ φ « φ φφφ • φφφφ φ φ φ φφφφ · •Φ φφ
Tabulka 2d
Č. R1 A5
248. 4-chlorfenyl NH
249. 3,4-dichlorfenyl NH
250. 4-fenoxyfenyl NH
251. 4-bifenyl NH
252. 4-cyklohexylfenyl NH
253. 3-izochinolyl NH
254. 4-chlorfenyl 0
255. 3,4-dichlorfenyl 0
256. 4-fenoxyfenyl 0
257 . 4-bifenyl 0
258. 4-cyklohexylfenyl 0
259. 3-izochinolyl 0
260. 3,4-dichlorfenyl S
261. 4-fenoxyfenyl S
262. 4-bifenyl S
263. 4-cyklohexylfenyl S
264. 3-izochinolyl S
·· ····
258
Tabulka 2e
č. R1 A5
265. 4-chlorfenyl NH
266. 3,4-dichlorfenyl NH
267. 4-fenoxyfenyl NH
268. 4-bifenyl NH
269. 4-cyklohexylfenyl NH
270. 3-izochinolyl NH
271. 4-chlorfenyl 0
272. 3,4-dichlorfenyl 0
273. 4-fenoxyfenyl 0
274. 4-bifenyl 0
275. 4-cyklohexylfenyl 0
276. 3-izochinolyl 0
277. 3,4-dichlorfenyl s
278. 4-fenoxyfenyl s
279. 4-bifenyl s
280. 4-cyklohexylfenyl s
281. 3-izochinolyl s
• · · ·
259 ·· ··
Tabulka 2f
O
č. R1 A5
282. 4-chlorfenyl NH
283. 3,4-dichlorfenyl NH
284. 4-fenoxyfenyl NH
285. 4-bifenyl NH
286. 4-cyklohexylfenyl NH
287. 3-izochinolyl NH
288. 4-chlorfenyl 0
289. 3,4-dichlorfenyl 0
290. 4-fenoxyfenyl 0
291. 4-bifenyl 0
292. 4-cyklohexylfenyl 0
293. 3-izochinolyl 0
294. 3,4-dichlorfenyl s
295 4-fenoxyfenyl s
296. 4-bifenyl s
297. 4-cyklohexylfenyl s
298 . 3-izochinolyl s
• · · · · ·
260
Tabulka 2g
č. R1 A5
299. 4-chlorfenyl NH
300. 3,4-dichlorfenyl NH
301. 4-fenoxyfenyl NH
302 . 4-bifenyl NH
303. 4-cyklohexylfenyl NH
304. 3-izochinolyl NH
305. 4-chlorfenyl 0
306. 3,4-dichlorfenyl 0
307. 4-fenoxyfenyl 0
308. 4-bifenyl 0
309. 4-cyklohexylfenyl 0
310. 3-izochinolyl 0
• 4 4 4 4«
4 «
4 4 • 4 4 <
4 4 <
4 44
4 · • 4 4 • · · • · 4 · · 4
261
Tabulka 2h
e. R1 A5
311. 4-chlorfenyl nch3
312. 3,4-dichlorfenyl nch3
313. 4-fenoxyfenyl NH
314. 4-bifenyl NH
315. 4-cyklohexylfenyl NH
316. 4-terc-butylfenyl nch3
317. 4-chlorfenyl 0
318. 3,4-dichlorfenyl 0
319. 4-fenoxyfenyl 0
320. 4-bifenyl 0
321. 4-cyklohexylfenyl 0
322. 3-izochinolyl 0
• · « :62
Tabulka 3
č. R1 R2
323. 4-chlorfenyl 5-Br
324 . 3-chlorfenyl H
325. 3-chlorfenyl 5-Br
326. 3-izochinolyl H
327. 3-izochinolyl 5-Br
328. 4-fenoxyfenyl 5-Br
329. -YiA \>-N 5-Br
330. HN-N H
331. 5-Br
nV
332. H 5-Br
333. 4-chlorfenyl 6-C1
334. 3,4-dichlorfenyl H
335. 4-fluorfenyl H
336. 3-fluorfenyl H
337 . 3-fluor-4-methoxyfenyl H
338 . 3-fluor-4-methylfenyl H
339. 3-fenoxyfenyl H
340. 4-cyklohexylfenyl H
263
Tabulka 3 (pokračování)
Č_._RČ_Ri
341. 2-chinolyl H
342. 3-chinolyl H
343. 1-izochinolyl H
344. 5-chinolyl H
345. 5-izochinolyl H
346. 6-chinolyl H
348. 7-chinolyl H
349. 7-izochinolyl H
350. 4-chinolyl H
351. 4-izochinolyl H
352. 4-pyridyl H
353. 4-pyrimidinyl H
354. 2-pyrimidinyl H
355. 6-pyrimidinyl H
356. 4-pyridazinyl H
357. 5-pyridazinyl H
358. 4-indolyl H
359. 5-izoindolyl H
360. 5-naftyridinyl H
361. 6-chinozalinyl H
362. 6-izochinolyl H
363. 4-naftyridinyl H
364. 5-ch.inazolinyl H
367. 6-indazolyl H
368. 6-izoindolyl H • · · • · · • · · • * · · · « 9
9 9 9
264
Tabulka 3 (pokračování)
č. R1 R2
369. 5-indazolyl H
370. 5-izoindolyl H
371. 6-benzothienyl H
372 . 6-benzofuryl H
373. 5-benzothienyl H
374. 5-benzofuryl H
375. 6-benzthiazoíyl H
37 6. 2-chinazolinyl H
377. 3-(fenoxy)-6-pyridyl H
378 . 4-(fenylkarbonyl)fenyl H
379. 4-(fenylamino)fenyl H
380. cyklohexyloxyfenyl H
381. 4-(3-thienyl)fenyl H
382. 4-(pyrazol-3-yl)fenyl 6-CH3
383. 2-benzimidazolyl H
384. 2-benzoxazolyl H
385. 2-benzthiazoíyl H
386. 6-benzimidazolyl H
387 . 6-benzoxazolyl H
• · • · • · · · « • · · · «· ·· >65
Tabulka 3 (pokračování)
H
395.
· • 9
9
99
99
266
Tabulka 3 (pokračování)
401.
« · • · · · • · » · · » » · · ·
267 ► « <
► · · « a· ♦·
Tabulka 3 (pokračování)
403
5-Br
404
405
406
5-Br
407 ···· ♦ ♦ • · · t · ♦ · ·
268
Tabulka 3 (pokračování)
'Ν'
411 • · « * ♦ · • · • ·
269
Tabulka 4
Č.FČ_RČ
412. 4-chlorfenyl 6-C1
413. 3, 4-dichlorfenyl 5-C1
414. 4-fluorfenyl H
415. 3-chlorfenyl H
416 3-fluorfenyl H
417. 3-fluor-4-methoxyfenyl H
418. 3-fluor-4-methylfenyl H
419. 4-fenoxyfenyl H
420. 3-fenoxyfenyl H
421. 4-bifenyl H
422. 4-cyklohexylfenyl H
423. 2-chinolyl H
424 3-izochinolyl H
425. 3-chinolyl H
426. 1-izochinolyl H
427. 5-chinolyl H
428. 5-izochinolyl H
429. 6-chinolyl H
430. 6-izochinolyl H
431. 7-chinolyl H
432. 7-izochinolyl H
433. 4-chinolyl H
434. 4-izochinolyl H
435. 4-pyridyl H
436. 4-pyrimidinyl H
9999
Tabulka 4 (pokračováni) • · · « · 9
9 9 • » · · 9 9
9 * · 9
• 9 • 9
437. 2-pyrimidinyl H
438. 6-pyrimidinyl H
439. 4-pyridazinyl H
440. 5-pyridazinyl H
441. 4-indolyl H
442. 5-izoindolyl H
443. 5-naftyridinyl H
444. 6-chinozalinyl H
445. 6-izochinolyl H
446. 4-naftyridinyl H
447. 5-chinozalinyl H
448. 4-naftyridinyl H
449. tetrahydrocinolinyl H
450. 6-indazolyl H
451. 6-izoindolyl H
452. 5-indazolyl H
453. 5-izoindolyl H
454. 6-benzothienyl H
455. 6-benzofuranyl H
456. 5-benzothienyl H
457. 5-benzofuryl H
458. 2-benzimidazolyl H
459. 2--benzoxazolyl H
460. 2-benzthiazolyl H
461. 6-benzimidazolyl H
• · • ·
99· ·· ····
462
463
464
465
466
467
468
469
470
471
472
6-benzoxazolyl Η
6-benzthiazolyl6-benzoxazolylΗ
2- chinazolyl6-benzoxazolyl Η
3- (fenoxy)-6-pyridyl
4- (fenylkarbonyl)fenyl 4-(fenylamino)fenyl cyklohexylfenyl 4-(thienyl)fenyl 4-(pyrazol-3-yl)fenyl 4-chlorfenyl 4-chlorfenyl
H
H
H
H
H
H
Et2O2CCH=CH5-Br ·· ···« • · ♦ · · • · ♦ • ♦··· * • · «· · · ·
272
Příklad 473
2-(3-Oxazol-5-ylfenylamino)-N-(3-trifluormethylfenyl)nikotinamid
MS: 447,4 [M+Na]+, 424,9 [M+H]+. Vypočteno pro C22H15F3N4O2 424, 4.
Příklad 474
N-(4,4-Dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)-2- (1H-indazol-6-ylamino)nikotinamid [M+H]+ 427, 1. Vypočteno pro C24H22N6O2: 426,2 ·
• · · • · · • ·*·* • · ·· 9 · · ·· ···· • · · • · · • « · • · · · ·« ··
Příklad 475
2-(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-ylamino)-N-(4-pentafluorethylfenyl)nikotinamid
M+H 464. vypočteno pro C21H14F5N5O2: 463,1
Ačkoliv se farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I-X liší se změnami struktury, obecně může být aktivita vykazovaná sloučeninami I-X demonstrována in vivo.
Farmakologické vlastnosti sloučenin podle vynálezu mohou být potvrzeny řadou farmakologických zkoušek in vitro. Ilustrované farmakologické zkoušky které následují, byly provedeny se sloučeninami podle vynálezu a jejich solemi. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují inhibici KDR v dávkách menších než 50 pm.
·* • · ♦
• · ·· ···· ·· · · • · • · · • « • · *
Biologické hodnocení
Proliferační zkouška HUVEC
Lidské umbilikální žilní endotheliální buňky byly dodány od Clonetics, lne. jako zmražené buňky z krevní banky dárců. Tyto buňky se v pasáži 1 roztaví a expandují se do kompletního média EBM-2, do dosažení pasáže 2 nebo 3. Buňky se poté tripsinují, promyjí se v DMEM + 10% FBS + antibiotika a odstřeďují se při 1000 otáčkách/minutu po dobu 10 minut. Před odstředěním se odebere malé množství buněk pro stanovení počtu. Po odstředění se médium odstraní a buňky se znovu suspendují ve vhodném objemu DMEM + 10% FBS + antibiotika, aby se dosáhlo 3 x 105 buněk/ml. Provede se další stanovení počtu buněk, aby se potvrdila.koncentrace buněk. Buňky se poté zředí 3 x 104 buněk/ml v DMEM + 10% FBS + antibiotika a do každé jamky 96-jamkové plotny se vloží 100 μΐ buněk. Buňky se poté inkubují při 37 °C po dobu 22 hodin.
Před dokončením inkubační periody se připraví zředěné roztoky sloučeniny. Připraví se pět pětinásobných ředění v DMSO v koncentracích, které jsou čtyřistakrát větší než je požadovaná finální koncentrace. 2,5 μΐ každého zředění se poté dále zředí celkem 1 ml DMEM + 10% FBS + antibiotika (čtyřistanásobné zředění). Připraví se také médium obsahující 0,25% DMSO pro vzorek neobsahující žádnou sloučeninu. Po 22 hodinách se médium odstraní z buněk a přidá se 100 μΐ každého ředění sloučeniny. Buňky se inkubují při 37 °C po dobu 2 až 3 hodin.
Během preinkubační periody sloučeniny se zředí růstové faktory na vhodné koncentrace. Připraví se roztoky DMEM + 10% FBS + antibiotika, obsahující buď VEGF nebo bFGF v následujících koncentracích: 50, 10, 2, 0,4, 0,08 a 0 ng/ml.
Pro buňky ošetřené sloučeninou se připraví roztoky VEGF o koncentraci 550 ng/ml nebo bFGF o koncentraci 220 ng/ml pro
φ
• φ • φ
275 finální koncentrace 50 ng/ml nebo 20 ng/ml a potom se přidá 10 μΐ do každého roztoku buněk (celkový objem 110 μΐ).
V příslušnou dobu, po přidání sloučenin se přidají růstové faktory. VEGF se přidá do jedné sady ploten, zatímco bFGF se přidá do další sady ploten. Pro kontrolu křivek růstového faktoru se médium v jamkách B4-G6 ploten 1 a 2 nahradí médiem obsahujícím VEGF nebo bFGF při různých koncentracích (50-0 ng/ml) . Buňky se inkubují při 37 °C po dobu dalších 72 hodin.
Po skončení 72 hodinové inkubační periody se médium odstraní a buňky se promyjí dvakrát s PBS. Po druhém promytí s PBS se plotny jemně oklepají, aby se odstranil přebytek PBS a buňky se uloží při -70 °C na dobu alespoň 30 minut. Buňky se roztaví a analyzují za použití fluorescenčního barviva CyQuant (Molecular Probes C-7026), podle doporučení výrobce. Plotny se odečítají na pracovní stanici Victor/Wallac při 485 nm/530 nm (excitace/emise). Surová data se seberou a analyzují se za použití 4-parametrové proložené rovnice v XLFit. Poté se stanoví hodnoty IC50.
Sloučeniny příkladů 3, 5-10, 13-14, 20, 22-25, 27-28, 31, 36-39, 40-43, 45-46, 48, 50-51, 54-57, 61-68, 70-83, 84-90, 92-108, 110-111, 115-116, 118, 120-121, 123-126 a 406-411 inhibují proliferaci HUVEC stimulovanou VEGF při úrovních pod 50 nm.
Model angiogenéze
Ke stanovení účinků sloučenin podle vynálezu na angiogenézi in vivo se selektivní sloučeniny testují v krysím korneálním neovaskularizačním mikrokapsovém modelu nebo ve zkoušce angiogenéze, kterou popsal Passaniti, Lab. Invest.,
67, 519-528 (1992).
Krysí korneální neovaskularizační mikrokapsový model ·« ·.·*·
Aspekty za živa: Samice krys Sprague Dawley o hmotnosti přibližně 250 g se náhodně rozdělí do pěti léčených skupin. Předběžné ošetření se provede orálním podáním vehikuia nebo sloučeniny, 24 hodin před chirurgickým zákrokem a pokračuje jednou denně po dobu dalších sedm dnů. V den chirurgického zákroku se krysy dočasně anestetizují v izofluoranové plynové komoře (dodává se 2,5 1/minutu kyslíku + 5% izofluoran). Poté se vloží do úst zvířete otoskop k zobrazení hlasivek. Na konci otupělý drát se vloží mezi hlasivky a použije se jako vodič pro umístění endotracheální teflonové trubky (Smáli Parts lne. TFE-standard Wall R-SWTT-18). Poté se připojí k endotracheální trubce ventilátor s regulovaným objemem (Harvard Apparatus, lne. Model 683) k dodávání směsi kyslíku a 3% isofluoranu. Po dosažení hluboké anestesie se vousy zkrátí a oční oblasti a oči se jemně omyjí betadienovým mýdlem a promyjí se sterilním fyziologickým roztokem. Rohovky se zvlhčí jednou až dvěma kapkami hydrochloridového proparakainového oftalmického topického anestetického roztoku (0,5%) (Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL). Krysa se poté umístí pod pitevní mikroskop a korneální povrch se přenese do ohniska. Středem rohovky se provede vertikální incise za použití nože s diamantovým břitem. Poté se vytvoří kapsa za použití jemných nůžek k oddělení spojovacích vrstev tkání stromy, proražením směrem k limbu očí. Vzdálenost mezi vrcholem kapsy a limbem je přibližně 1,5 mm. Poté co je kapsa hotova, vloží se pod okraj kapsy nasáklý nitrocelulózový diskový filtr (Gelman Sciences, Ann Arbor MI). Tato chirurgická procedura se provede u obou očí. Disky nasáklé rHu-bFGF se umístí do pravého oka a disky nasáklé rHu-VEGF se umístí do levého oka. Vehikulem nasáklé disky se umístí do obou očí. Disk se přitlačí do polohy požadované vzdálenosti od limbárních cév. Poté se aplikuje do oka oftalmická antibiotická mast, aby se zabránilo vysychání a infekci. Po 7 dnech se krysy usmrtí zadušením CO2 a oči se ·« 0000
0
000«
277 · 0 0
0 0 ·
0 0 0 · • 0 0 0 0
000 ·* ·· vyjmou. Retinální hemisféra očí se opatří otvory, aby se usnadnila fixace a oko se vloží do formaldehydu přes noc.
Aspekty po smrti: Po dvaceti dvou hodinách fixace se oblast rohovky o kterou je zájem oddělí z oka, za použití lékařských kleští a žiletky. Retinální hemisféra se odstraní a čočky se extrahují a odloží. Rohovková klenba se rozdělí a přebytečná rohovka se odstraní. Duhovka, spojivka a spojené limbární žlázy se opatrně rozřežou na kousky. Provedou se finální řezy, k vytvoření čtverců 3x3 mm, obsahující disk, limbus a vstupní zónu neovaskularizace.
Záznam zobrazení na hrubo: Koronární vzorky se digitálně fotografují za použití kamery Sony CatsEye DKC5000 (A. G.
Heinz, Irvine CA), upevněné na mikroskopu Nikon SMZ-U stereo (A. G. Heinz). Rohovky se ponoří do destilované vody a fotografují se trans-osvětlením při zvětšení přibližně pětinásobném.
Zobrazovací analýza: Pro zobrazovací analýzu na metamorfním zobrazovacím analýzním systému (Universal Imaging Corporation,
West Chester PA) se generují numerické konečné body za použití mikrografů získaných z veškerého množství rohovek po odstranění. Provádějí se tři měření: vzdálenost umístění disku od limbu, počet cév protínajících 2,0 mm kolmou linii ve středu vzdálenosti umístění disku a procenta plochy krevních cév difuse stanovaná „thresholding.
Obecné formulace:
0,1% BSA ve vehikulu PBS: 0,025 g BSA se přidá k 25,0 ml sterilního IX fosfátového pufrového fyziologického roztoku, směs se mírně protřepe,. dokud se zcela nerozpustí a filtruje se při 0,2 pm. Poté se 1,0 ml vzorku rozdělí do 25 individuálních ampulek a uchová se při -20 °C do použití. Pro kotouče rHu-bFGF se ampulka tohoto 0,1% roztoku BSA nechá roztát při teplotě místnosti. Po roztátí se přidá 10 μΐ 100 mM
9999
A • A
278 • · · • A · · • A A 9
99 zásobního roztoku DTT do 1 ml BSA ampule k získání finální koncentrace 1 mM DTT v 0,1% BSA.
Zředění rHu-VEGF:
Před implantací kotouče chirurgickou cestou se přidá 23,8 pl 0,1% BSA vehikula do lyofilizované ampulky obsahující 10 pg rHu a tak se získá finální koncentrace 10 μΜ.
rHu-bFGF: Koncentrace zásobního roztoku 180 ng/pl
R&D rHu-bFGF: 139 μϊ vhodného vehikula uvedené shora se přidá do 25 pg lyofilizované ampulky. 13,3 μϊ [180 ng/μΐ] zásobního roztoku se odebere a přidá se 26,6 μϊ vehikula a získá se koncentrace 3,75 pM.
Příprava nitrocelulózového kotouče: Špička jehly o rozměru 20gauge se odstraní a smirkovým papírem se zaostří, čímž se vytvoří průrazník. Pomocí takto vytvořené špičky se vytvoří kolečka o průměru 0,5 mm z nitrocelulózového filtračního papíru. Připravené kotouče se poté umístí do Ependorfových zkumavek obsahujících buď roztok 0,1% BSA ve vehikuíu PBS, 10 μΜ rHu-VEGF (R&D Systems, Minneapolis, MN) nebo 3,75 pM rHubFGF (R&D Systems, Minneapolis, MN) a nechá se nasáknout 45 až 60 minut před použitím. Každý nitrocelulózový filtrační kotouč absorbuje přibližně 0,1 pl roztoku.
V krysí mikrokapsové zkoušce sloučeniny podle vynálezu budou inhibovat angiogenézi při dávce menší než 50 mg/kg/den.
Nádorový model
Buňky A431 se expandují do kultury, seberou se a subkutánně se injektují 5 až 8 týdnů starým samicím myší (GDI nu/nu, Charles River Labs) (n = 5-15). Následně se podává sloučenina orální sondou (10-200 mg/kg/dávku), počínaje dnem 0 ·· ·*·· • 9 9
9 9
279 ·· ··
9 9 • 9 9 9
99 až dnem 29 po podání nádorových buněk a obecně pokračuje buď jednou nebo dvakrát denně po dobu trvání experimentu. Postup růstu nádoru se sleduje trojrozměrnými kaliperovými měřeními a zaznamenává se jako funkce času. Počáteční statistická analýza se provede opakovaným měřením analýzou rozptylu (REMANOVA), načež následuje testování pro násobné porovnání. Samotné vehikulum (Ora-Plus, pH 2,0) slouží jako negativní kontrola. Sloučeniny podle vynálezu jsou aktivní při dávkách menších než 150 mg/kg.
Krysí ajuvantní model artritidy
Krysí adjuvantní modle artritidy (Pearson, Proč. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 (1956)) se použije ke stanovení artritické aktivity sloučenin obecného vzorce 1 nebo jejich solí. Adjuvantní artritida se může léčit za použití různých dávkových režimů: buď (1) profylakticky; nebo od 15 dne terapeuticky. Výhodně se použije režim s terapeutickým dávkováním.
Těsta na analgesii indukovanou karrageenanem u krys
Test na analgesii indukovanou karragennanem u krys se provede s materiály, činidly a postupy jak je popsal Hargreaves akol., (Pain, 32, 77 (1988)). Savci krys SpragueDawley se ošetří jak bylo popsáno pro Karagenový test otoku paciček (Carrageenan Foot Pad Edema test) . Tři hodiny po injekci karrageenanu se krysy umístí do speciálních klecí s plexiskla s transparentní podlahou, mající lampu s vysokou intensitou jako radiační zdroj tepla, umístěnou pod podlahou.
Po počáteční 25 minutové periodě začne termální stimulace buď na injektované pacičce nebo neinjektované protilehlé pacičce.
Fotoelektrická buňka vypne lampu a časoměřič jestliže se
444 • · • 4 4 • · · • · · • ···· 4 • 4
280
·· světlo přeruší zvednutím pacičky. Měří se čas, dokud krysa nezvedne svoji pacičku.
Formulace
Předkládaný vynález také zahrnuje třídu farmaceutických prostředků, obsahujících aktivní sloučeninu obecného vzorce IX ve spojení s jednou nebo více netoxickými, farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo ředidly a/nebo adjuvanty (společně zde nazývané jako „nosičové materiály) a pokud to je žádoucí, další aktivní složky. Aktivní sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jakoukoli vhodnou cestou, výhodně ve formě farmaceutické kompozice adaptované pro takovou cestu a v dávce, která je účinná pro určenou léčbu. Sloučeniny a kompozice podle předkládaného vynálezu mohou, například být podány orálně, mukosálně, topicky, rektálně, pulmonárně, jako inhalačním sprejem nebo parenterálně, zahrnující intravaskulární, intravenózní, intraperitoneální, subkutánní, intramuskulární, intrasternální a infuzní techniky, v dávkových jednotkových formulacích, obsahujících konvenční farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula.
Farmaceuticky aktivní sloučeniny podle vynálezu mohou být zpracovány obvyklými metodami používané ve farmacii pro přípravu lékařských činidel pro podání pacientům, zahrnujícím lidi a ostatní savce.
Pro orální podání mohou být farmaceutické kompozice ve formě například tablety, kapsle, suspenze nebo kapaliny. Farmaceutická kompozice se výhodně připraví ve formě dávkové jednotky obsahující konkrétní množství aktivní složky. Příkladem takových dávkových jednotek jsou tablety a kapsle. Například tyto jednotky mohou obsahovat aktivní složku v množství od okolo 1 do 2000 mg, výhodně od,okolo 1 do 500 mg nebo 5 do 1000 mg. Vhodná denní dávka pro člověka nebo jiného ·· ···· • · • · • ·
J savce se může lišit v závislosti na stavu pacienta a dalších faktorech, ale může být stanovena za použití obvyklých metod.
Množství sloučenin, které se mohou podat a dávkový režim pro léčbu chorobných stavů se sloučeninami a/nebo prostředky podle vynálezu závisí na řadě faktorů, včetně věku, hmotnosti, pohlaví a stavu léčeného subjektu, typu nemoci, vážnosti nemoci, cestě a frekvenci podání a konkrétní použité sloučenině. Tak se může dávkový režim značně lišit, ale může být stanoven za použití obvyklých metod. Vhodná denní dávka je okolo 0,01 až 500 mg/kg, výhodně okolo 0,1 až okolo 50 mg/kg a výhodněji okolo 0,1 až okolo 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka se může podat v jedné až čtyřech dávkách.
Pro terapeutické účely se aktivní sloučeniny podle vynálezu obvykle kombinují s jednou nebo více pomocnými látkami vhodnými pro indikovanou cestu podání. Pokud je podání per os, sloučeniny se mohou smíchat s laktózou, sacharózou, práškovým škrobem, estery celulózy a alkanových kyselin, alkylestery celulózy, mastkem, kyselinou stearovou, stearátem hořečnatým, oxidem hořečnatým, sodnou a vápenatou solí kyseliny fosforečné a kyseliny sírové, želatinou, akáciovou gumou, alginátem sodným, plyvinylpyrrolidonem a/nebo polyvinylakoholem a poté se tabletují nebo zapouzdřují pro obvyklé podání. Takové kapsle nebo tablety mohou také obsahovat formulace pro regulované uvolňování a mohou být poskytovány v disperzi aktivní sloučeniny v hydroxypropylmethylcelulóze.
V případě psoriázy a dalších kožních stavů může být výhodné aplikovat sloučeniny podle vynálezu tak, aby působily na oblast dvakrát až čtyřikrát denně.
Formulace vhodné pro topické podání zahrnují kapalné nebo polokapalné preparáty vhodné pro pronikání kůží (například mazání, omyvadla, masti, krémy nebo pasty) a kapky vhodné pro podání do očí, uší nebo nosu. Vhodná topická dávka aktivní složky sloučeniny podle vynálezu je 0,1 mg až 150 mg podaná • 4 4 • · *
4 4 4 4 • ·
4 44 ·
282 jednou až čtyřikrát, výhodně jednou nebo dvakrát denně. Pro topické podání může aktivní složka obsahovat od 0,001 % do 10 % hmotnost./hmotnost., například od 1 % do 2 % hmotnostně formulace, ačkoliv může obsahovat 10 % hmotnost./hmotnost., ale výhodně ne. více než 5 % hmotnost./hmotnost a výhodněji od 0,1 % do 1 % formulace.
Pokud jsou formulovány do masti, aktivní složky mohou být použity s parafinickými nebo ve vodě mísitelnými základy pro masti. Alternativně mohou být aktivní složky formulovány do krému s krémovým základem olej-ve vodě. Pokud to je žádoucí, vodná fáze krémové báze může obsahovat například alespoň 30 % hmotnost./hmotnost vícesytného alkoholu, jako je propylenglykol, polyethylenglykol a jejich směsi. Topické formulace mohou obsahovat sloučeninu se zvýšenou absorpcí nebo penetrací aktivní složky kůží nebo další oblastí, na kterou se působí. Příklady takových kožních činidel, která zvyšují průnik zahrnují DMSO a příbuzné analogy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány transdermální cestou. Výhodně se transdermální podání uskuteční za použití náplasti, buď rezervoárového typu nebo typu s porézní membránou nebo s pevnou matricí. V každém případě se aktivní složka dodává kontinuálně z rezervoáru nebo mikrokapslí přes membránu do adhesiva, které propouští aktivní látku a které je ve styku s pokožkou nebo sliznicí recipienta. Jestliže se aktivní složka absorbuje přes kůži, podává se pacientovi regulovaný a předem stanovený tok aktivní složky.
V případě mikrokapslí může působit jako membrána zapouzdřovací činidlo.
Olejová fáze emulzí podle vynálezu může být tvořena ze známých složek a známým způsobem. I když fáze může obsahovat pouze emulgátor, může obsahovat směs alespoň jednoho emulgačního činidla s tukem nebo olejem nebo jak s olejem tak s tukem. Výhodně se používá hydrofilní emulgátor společně s lipofilním emulgátorem. působícím jako stabilizátor. Je také • · · · • · « • · · · ·
28' výhodné použít jak olej, tak tuk. Emulgátor(y) s nebo bez stabilizátoru nebo stabilizátorů tvoří tak zvaný emulgační vosk a vosk spolu s olejem a tukem tvoří tak zvaný emulgační základ pro mast, který tvoří olejovou disperzní fázi krémové formulace. Emulgátory a emulzní stabilizátory vhodné pro použití podle předkládaného vynálezu zahrnují Tween 60, Spán 80, cetostearylalkylohol, myristylakohol, glycerylmonostearát, laurylsulfát sodný, samotný glyceryldistearát nebo s voskem nebo ostatní materiály, dobře známé ve stavu techniky.
Výběr vhodných olejů nebo tuků pro formulace je založen na dosažení žádaných kosmetických vlastnostech, jelikož rozpustnost aktivní sloučeniny ve většině olejů, které přicházejí v úvahu v úvahu ve farmaceutických emulzních formulacích je velmi nízká. Tak by krémy měly být výhodně nemastné, neměly by dělat skvrny a měly by být omyvatelné s vhodnou konzistencí a neměly by pronikat z tub nebo ostatních zásobníků. Mohou se použít mono- nebo dvojsytné alkylestery s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je diizoadipát, izocetylstearát, diester propylenglykolu a kokosových mastných kyselin, izopropylmyristát, decyloleát, izopropylpalmitát, butylstearát, 2-ethylhexylpalmitát nebo směs esterů s rozvětveným řetězcem. Tyto sloučeniny se mohou použít samotné nebo v kombinaci, v závislosti na požadovaných vlastnostech, alternativně se mohou použít lipidy s vysokým bodem tání, jako je bílý měkký parafin a/nebo kapalné parafinové nebo minerální oleje.
Formulace vhodné pro topické podání do očí také zahrnují oční kapky, kde je aktivní složka rozpuštěna nebo suspendována ve vhodném nosiči, zejména ve vodném rozpouštědle pro aktivní složky. Aktivní složky jsou výhodně přítomné v takové formulaci v koncentraci 0,5 až 20 %, výhodně 0,5 až 10 % a zejména okolo 1,5 % hmotnost./hmotnost.
Formulace pro parenterální podání mohou být ve formě vodných nebo nevodných izotonických sterilních injekčních
284 roztoků nebo suspenzí. Tyto roztoky a suspenze se mohou připravit ze sterilních prášků nebo granulí za použití jednoho nebo více nosičů nebo ředidel zmíněných pro použití ve formulacích pro orální podání nebo použitím dalších vhodných disperzních nebo smáčecích činidel a suspenzačních činidel. Sloučeniny mohou být rozpuštěny ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, bavlníkovém oleji, oleji z podzemnice olejně, sezamovém oleji, benzylakoholu, chloridu sodném, tragakantové gumě a/nebo různých pufrech. Další adjuvanty a způsoby podání jsou dobře známé ve farmaceutickém oboru. Aktivní složky mohou být podány injekcí jako prostředky s vhodnými nosiči, zahrnující fyziologický roztok, dextrózu nebo vodu nebo s cyklodextrinem (například Captisol), korozpouštědlem solubilizace (například propylenglykolem) nebo micelární solubilizace (například Tween 80) .
Sterilní injektovatelné preparáty mohou také být ve sterilním injektovatelném roztoku nebo suspenzi v netoxickém, parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která se mohou použít patří voda Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Dále, jako rozpouštědlo nebo suspensní médium se použijí sterilní pevné oleje. Pro tyto účely se může použít směs sterilních pevných olejů, zahrnující syntetické mono- nebo diglyxceridy. Dále se mohou použít při přípravě injektovatelných preparátů mastné kyseliny, jako je kyselina olejová.
Pro pulmonární podání se mohou farmaceutické prostředky podávat ve formě aerosolu nebo inhalátorem, obsahující práškový aerosol.
Čípky pro rektální podání léčiva se mohou připravit smísením léčiva s vhodným nedráždivým excipientem, jako je kakaové máslo a polyethylenglykoly, které jsou pevné při ··
285 obvyklé teplotě, ale jsou kapalné při teplotě rekta a budou tát v rektu a uvolňovat léčivo.
Farmaceutické prostředky mohou být podrobeny obvyklým operacím, jako jsou sterilizace a/nebo mohou obsahovat obvyklé adjuvanty, jako jsou konzervační činidla,, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, pufry, atd. Tablety a pilulky se mohou také opatřit enterickými povlaky. Takové prostředky mohou také obsahovat adjuvanty, jako jsou smáčedla, sladidla, aromáty a parfémy.
Shora uvedené je třeba chápat jako ilustraci předkládaného vynálezu a v žádném případě jako omezení vynálezu s ohledem na nárokované sloučeniny. Pro odborníka jsou zřejmé variace a změny, které spadají do rozsahu a povahy předkládaného vynálezu, který je definován přiloženými nároky.
Ze shora uvedeného popisu může odborník snadno zjistit základní charakteristiky předkládaného vynálezu a bez odchylky od myšlenky a rozsahu vynálezu může provést změny a modifikace vynálezu k jeho adaptaci na různé použití a podmínky.
Všechny odkazy, patenty, přihlášky a publikace jsou zde uváděny jako odkaz.
• · · ·
4 • · · · · • ·
4 4 4 4
286
444 4 44 ·· ·* fV 2C0i - 4ž?d

Claims (50)

1. Sloučenina obecného vzorce I
R'
X--Κ' kde každý ze symbolů A1 a A2 je nezávisle C, H nebo N; kde kruh A se vybere ze souboru, který tvoří
a) 5- nebo 6-členný částečně nasycený heterocyklyl,
b) 5- nebo 6-členný heteroaryl,
c) 9-, 10- nebo 11-členný kondenzovaný, částečně nasycený heterocyklyl,
d) 9-, 10- nebo 11-členný kondenzovaný heteroaryl,
e) aryl, a
f) 4-, 5- nebo 6-členný cykloalkenyl;
kde X je kde Z je kyslík nebo síra;
kde R se vybere ze souboru, který tvoří
a) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-6 členný heterocyklyl,
b) substituovaný aryl, a
c) substituovaný nebo nesubstituovaný 9-14 členný bicyklický nebo tricyklický heterocyklyl;
kde substituovaná skupina R je substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, -OR3, -SR3, -SO2R3, ~CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3,
-SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, cykloalkyl, případně substituovaný 3-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný « · · ·
287 fenyl, nitroskupina, alkylaminoalkoxyalkoxyskupina, kyanoskupina, oxoskupina, alkylaminoalkoxyskupina, nižší alkyl substituovaný s R2, nižší alkenyl substituovaný s R2 a nižší alkynyl substituovaný s R2;
kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří
a) substituovaný nebo nesubstituovaný 6-10 členný aryl,
b) substituovaný nebo nesubstituovaný 4-6 členný heterocyklyl,
c) substituovaný nebo nesubstituovaný 9-14 členný bicyklický nebo tricyklický heterocyklyl,
d) cykloalkyl, a
e) cykloalkenyl, kde substituovaná skupina R1 je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, -OR3, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(Ci_4 alkylenylR14), -SO2R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(0)R3,
-NR3C(0)NR3R3, případně substituovaný cykloalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, halogensulfonyl, kyanoskupina, alkylaminoalkoxyskupina, alkylaminoalkoxyalkoxyskupína, nitroskupina, nižší alkyl substituovaný s R2, nižší alkenyl substituovaný s R2 a nižší alkynyl substituovaný s R2;
kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, -OR3, oxoskupina, -SR3, -CO2R3, -COR3, -CONR3R3, -NR3R3, -S02NR3R3, -NR3C(0)0R3,
-NR3C(0)R3, cykloalkyl, případně substituovaný fenylakylenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný heteroarylalkylenyl, případně substituovaný fenyl, nižší alkyl, kyanoskupina, nižší hydroxyalkyl, nižší karboxyalkyl, nitroskupina, Ci-6-alkoxy-Ci_6~alkoxyskupina, Ci_6alkoxy-Ci-g-alkoxy-Ci-b-alkoxyskupina, nižší alkenyl, nižší alkynyl, nižší aminoalkyl, nižší alkylaminoalkyl a nižší halogenalkyl;
• · φφφφ
9 9 ·
Φ Φ Φ • · Φ Φ
9 Φ Φ ·
ΦΦ 99 φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ
Ο · φ •ΦΦ» φ φφφφ
288 kde R3 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří H, nižší alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný 3-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný C3-6-cykloalkyl, případně substituovaný fenylakyl, případně substituovaný 3-6 členný heterocyklylalkyl, případně substituovaný C3_6 cykloalkyl a nižší halogenalkyl;
kde R4 se vybere ze souboru, který tvoří přímá vazba, C2-4alkylenyl, C2-4-alkenylenyl a C2_4-alkynylenyl, kde jedna ze skupin CH2 může být nahrazena atomem kyslíku nebo -NH-, kde skupina R4 je případně substituována hydroxyskupinou;
kde R5 je vybrána ze souboru, který tvoří H, nižší alkyl, případně substituovaný fenyl a případně substituovaný nižší arylakyl;
kde R14 se vybere ze souboru, který tvoří H, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl a případně substituovaný C3_6 cykloalkyl; a její farmaceuticky přijatelné deriváty;
s podmínkou, že A není pyridyl, když X je -C(O)NH- a když R1 je 4-[3, 5-bis (trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]fenyl, když R5 je methyl a když R je 4-methylpiperidyl;
dále s podmínkou, že A není pyridyl, když X je -C(O)NH-, když R5 je H, když R2 je 6-methyl a když R je indazolyl;
dále s podmínkou, že A není fenyl, když X je -C(O)NH-, když R1 je fenyl, 4-bromfenyl, 2-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, když R5 je H a když R je 4-pyridyl;
dále s podmínkou, že A není fenyl, když X je -C(O)NH-, když R1 je fenyl, když R5 je H a když R je 2-oxobenzopyran-4-yi;
dále s podmínkou, že A není fenyl, když X je -C(O)NH-, když R1 je fenyl, 4-chlorfenyl, 3-nitrofenyl, 4-methoxyfenyl, když R5 je H a když R je 4-imidazolinyl;
dále s podmínkou, že A není fenyl, když X je -C(O)NH-, když R5 je H, když R5a je substituovaný benzyl a když R je substituovaný triazinyl;
• · · · · · ··« · · · · ♦ · · • « · · · · · · ······ · * ·« · · • · · · «♦·*
289 ........... ·’ ** dále s podmínkou, že A není fenyl, když X je -C(O)NH-Z když R1 je fenyl nebo 2-chlorfenyl, když R5 je H a když R je 4-chinozalinyl;
dále s podmínkou, že A není fenyl, když X je ~C(O)NH-, když R1 je fenyl, když R5 je H a když R je izochinolin-l-yl;
dále s podmínkou, že A není fenyl, když X je -C(O)NH-, když R1 je 2-chlorfenyl nebo 4-chlorfenyl, když R5 je H a když
R je 3-chlorizochinolin-l-yl;
dále s podmínkou, že A není fenyl, když X je -C(O)NH-, když R1 je l-ethylpiperid-3-yl nebo l-ethylpiperid-4-yl, když R5 je H a když R je 8-trifluormethylchinolin-4-yl;
dále s podmínkou, že A není fenyl, když X je -C(O)NH-, když R1 je ethylpiperid-3-yl, když R5 je H a když R je 8chlorchinolin-4-yl;
dále s podmínkou, že A není fenyl, když X je -C(O)NH-, když R1 je halogenem substituovaný fenyl, l-butylpiperid-4-yl, l-ethylpiperid-3-yl nebo l-ethylpiperid-4-yl, když R5 je H a když R je 7-chlorchinolin-4-yl; a dále s podmínkou, že R není nesubstituovaný 2-thienyl, nesubstituovaný 2-pyridyl nebo nesubstituovaný 3-pyridyl.
2. Sloučenina podle nároku 1 a její farmaceuticky přijatelné deriváty, kde A se vybere z 5- nebo 6-členného částečně nasyceného heterocyklylu.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde A se vybere ze souboru, který tvoří dihydropyran, dihydrothienyl, dihydrofuryl, oxodihydrofuryl, pyrrolinyl, dihydrothiazolyl, dihydrooxazolyl, dihydroizothiazolyl, dihydroizoxazolyl, imidazolinyl a pyrazolinyl; kde X se vybere z
4 · • 44 *
4 4 4 · • 444
290 • 444
4 44
4 4 4
44 4« kde R se vybere ze souboru, který tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný 5-6 členný heteroaryl, obsahující jeden nebo více atomů dusíku, substituovaný fenyl a substituovaný nebo nesubstituovaný 9-10 členný bicyklický nebo 13-14 členný tricyklický heterocyklyl; kde substituovaná skupina R je substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3,
-NR3C(O)R3, C3_6-cykloalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, nitroskupina, Ci_4alkylamino-Ci-4-alkoxyCi_4-alkoxyskupina, kyanoskupina, Ci_4alkylamino-Ci-4-alkoxyskupina, Ci_2-alkyl substituovaný s R2, C23-alkenyl substituovaný s R2 a C2-3-alkynyl substituovaný R2; kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, vybraný z fenylu, naftylu, indanylu, indenylu a tetrahydronaftylu, substituovaný nebo nesubstituovaný 5-6 členný heteroaryl, C3-6-cykloalkyl a substituovaný nebo nesubstituovaný 9-14 členný bicyklický nebo tricyklický heterocyklyl; kde substituovaná skupina R1 je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, -OR3, oxo, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(Ci-4 alkylenylR3), -(Cl-4 alkylenyl) NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, Ci-6alkylamino-Ci-6-alkoxyskupina, Ci_6-alkylamino-Ci-6-alkoxy-Ci-6alkoxyskupina, halogensulfonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonylakyl, Ci_4-alkoxykarbonylamino-Ci-6alkyl, případně substituovaný C3-6~cykloalkyl, případně substituovaný
4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci_6-alkylenyl, případně substituovaný 4-6 heterocyklyl-Ci-6-alkylenyl, 4-6 členný heterocyklyl-C2_6-alkenylenyl, Ci_4-alkyl, kyanoskupina, Ci_4hydroxyalkyl, nitroskupina a Ci~4-halogenalkyl; kde R2 je jeden ·· ··· ·
291 nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, -OR3, oxoskupina, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3,
-COR3, -NR3R3, -SO2NR3R\ -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, C3-6-cykloalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, Ci-6-alkyl, kyano, Ci-4-hydroxyalkyl, Cx_4karboxyalkyl, nitroskupina, C2_3-alkenyl, C2-3-alkynyl a Ci_4halogenalkyl; kde R3 se vybere nezávisle ze souboru, který tvoří H, Ci_4-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci_4-alkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkyl, případně substituovaný C3-6-cykloalkyl a Ci-2-halogenalkyl; kde R4a je C2_4-alkylenyl, kde jedna z CH2 skupin může být nahrazena atomem kyslíku nebo -NH-; kde R4a je případně substituována hydroxyskupinou; kde R5 * je vybrána ze souboru, který tvoří H a Ci_2-alkyl; kde R5a je vybrána ze souboru, který tvoří H a Ci_2-alkyl; kde Re a Rf se nezávisle vyberou ze souboru, který tvoří H a Ci_2-halogenalkyl; kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci_s-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci_6-alkyl, případně substituovaný cykloalkyl, případně substituovaný cykloalkyl-Ci-6-alkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylCi-e-alkyl, Ci_4-alkoxy-Ci-4-alkyl a Ci_4-alkoxy-Ci-4-alkoxy-Ci-4alkyl a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
4. Sloučenina podle nároku 1 a její farmaceuticky přijatelné deriváty, kde A se vybere z 5- nebo 6-členného heteroarylu.
5. Sloučenina podle nároku 4, kde A se vybere ze souboru, který tvoří pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyi, pyridazinyl, triazinyl, thienyl, furanyl, pyrrolyl, thiazoíyl, oxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, triazolyl a izothiazolyl; kde X se vybere z kde R se vybere ze souboru, který tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný 5-6 členný heteroaryl, obsahující jeden nebo více atomů dusíku, substituovaný fenyl a substituovaný nebo nesubstituovaný 9-10 členný bicyklický nebo 13-14 členný tricyklický heterocyklyl; kde substituovaná skupina R je substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(0)0R3,
-NR3C(O)R3, C3-6~cykloalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, nitroskupina, Ci_4alkylamino-Ci_4-alkoxyCi_4-alkoxyskupina, kyanoskupina, Ci-4alkylamino-Ci-4-alkoxyskupina, Ci-2-alkyl substituovaný s R2, C23-alkenyl substituovaný s R2 a C2-3~alkynyl substituovaný R2; kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, vybraný z fenylu, naftylu, indanylu, indenylu a tetrahydronaftylu, substituovaný nebo nesubstituovaný 5-6 členný heteroaryl, C3-6-cykloalkyl a substituovaný nebo nesubstituovaný 9-14 členný bicyklický nebo tricyklický heterocyklyl; kde substituovaná skupina R1 je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, -OR3, oxo, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(Ci_4 alkylenylR3), -(C1-4 alkyl enyl )NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, Ci-6alkylamino-Ci-6-alkoxyskupina, Ci_6-alkylamino-Ci-6-alkoxy-Ci-6alkoxyskupina, halogensulfonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonylakyl, Ci_4-alkoxykarbonylamino-Ci-6- případně substituovaný C3-6-cykloalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl,
Φ· ···· • · • φ • ·
293 • · případně substituovaný fenyl-Ci-6-alkylenyl, případně substituovaný 4-6 heterocyklyl-Ci-6-alkylenyl, 4-6 členný heterocyklyl-C2-6_alkenylenyl, Ci-6-alkyl, kyanoskupina, C1-4hydroxyalkyl, nitroskupina a Ci-4-halogenalkyl; kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, -OR3, oxoskupina, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3,
-COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, C3-6-cykloalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, Ci_6-alkyl, kyano, Ci_4-hydroxyalkyl, Ci_4karboxyalkyl, nitroskupina, C2_3-alkenyl, C2_3-alkynyl a C1-4halogenalkyl; kde R3 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří H, Ci-4-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci-4-alkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkyl, případně substituovaný C3-6-cykloalkyl a Ci-2-halogenalkyl; kde R4a je C2-4-alkylenyl, kde jedna z CH2 skupin může být nahrazena atomem kyslíku nebo -NH-; kde R4a je případně substituována hydroxyskupinou; kde R5 je vybrána ze souboru, který tvoří H a Ci-2-alkyl; kde R5a je vybrána ze souboru, který tvoří H a Ci-2-alkyl; kde Re a Rf se nezávisle vyberou ze souboru, který tvoří H a Ci_2-halogenalkyl; a kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci-6-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci-6-alkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-6-alkyl, Ci-4-alkoxy-Ci4-alkyl a Ci-4-alkoxy-Ci-4-alkoxy-Ci-4-alkyl a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde A se vybere z
99 ·
9 · · • · · « 99 99 · • ·
9· ·· * 4 ·< 9···
99 9 · · • * ·
99 ·*
N
W kde Rc se vybere fenylu; kde X se z H, methylu a případně substituovaného vybere z o
..4a kde R se vybere ze souboru, který tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl a pyridazinyl, substituovaný fenyl, indazolyl, indolyl, izoindolyl, chinolinyl, izochinolínyl, benzotriazolyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 2-oxo-l,2-dihydrochinol-7-yl, naftyridinyl a chinazolinyl; kde substituovaná skupina R je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, hydroxyskupina, Ci-4-alkyl, Ci-2-alkoxyskupina, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyl-Ci-2alkoxyskupina, aminoskupina, Ci_2-alkylaminoskupina, aminosulfonyl, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, C3,.6-cykloalkyl, případně substituovaný 4-6-členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, nitroskupina, Ci-2-alkylamino-Ci_2-alkoxy-Ci-2-alkoxyskupina, kyanoskupina, C1-2-alkylamino-Ci-2-alkoxyskupina, Ci-2alkylamino-Ci-2-alkyl, Ci~2-alkylamino-C2-3-alkynyl, Ci_2-hydroxyalkyl, Ci-2-aminoalkyl, Ci-2-halogenalkyl, případně ·« ···· • · substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2-3-alkenyl a případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2-3-alkynyl; kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný aryl vybraný z fenylu, naftylu, indanylu, indenylu a tetrahydronaftylu, substituovaný nebo nesubstituovaný 5-6 členný heteroaryl, C3-6-cykloalkyl a substituovaný nebo nesubstituovaný 9-10 členný bicyklický nebo 13-14 členný tricyklický heterocyklyl; kde substituovaná skupina R1 je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Ci_6alkyl, případně substituovaný C3_6-cykloalkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci_4alkylenyl, Ci_2-halogenalkoxyskupina, případně substituovaná fenyloxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2-4-alkenylenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyloxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylsulfonyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklylaminoskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylkarbonyl, Ci_2-halogenalkyl, Ci_4aminoalkyl, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, oxoskupina, kyanoskupina, aminosulfonyl, Ci_2-alkylsulfonyl, halogensulfonyl, Ci-4-alkylkarbonyl, Ci-3-alkylamino-Ci_3-alkyl, Ci-3-alkylamino-Ci-3~alkoxyskupina, Ci_3-alkylamino-Ci-3-alkoxy-Ci3-alkoxyskupina, Ci-4-alkoxykarbonyl, Ci_4-alkoxykarbonylaminoCi_4-alkyl, Ci_4-hydroxyalkyl, '0 a Ci_4-alkoxyskupina; kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, hydroxyskupina, Ci_2-alkoxyskupina, Ci-2-halogenalkoxyskupina, aminoskupina, Ci-2-alkylaminoskupina, případně substituovaná 4»· ·»··
6 členná heterocyklyl-Ci-2-alkylaminoskupina, aminosulfonyl, C36-cykloalkyl, případně sbstituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný C1-4alkyl, kyanoskupina, Ci_2-hydroxyalkyl, Ci-3-karboxyalkyl, nitroskupina, C2-3-alkenyl, C2~3~alkynyl a Ci_2-halogenalkyl; kde R3 se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří H, Ci-4-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci4-alkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkyl, případně substituovaný C3_6-cykloalkyl a Ci-2-halogenalkyl; kde R4a je C2-3-alkylenyl, kde jedna ze skupin CH2 může být nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou -NH-, kde R4a je případně substituována hydroxyskupinou; kde R5 se vybere z H a Ci-2-alkylu; kde R5a se vybere z H a Ci-2-alkylu; kde Re a Rf se nezávisle vyberou z H a Ci_2-halogenalkylu; a kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci_3-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci_3-alkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci_3-alkyl, Ci-3-alkoxy-Ci-2-alkyl a C1-3alkoxy-Ci-3-alkoxy-Ci-3-alkyl a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
7. Sloučenina podle nároku 6, kde A se vybere z kde Rc se vybere z H, methylu a případně substituovaného fenylu; kde X je -C(O)-NH-; kde R se vybere ze souboru, který tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný 4-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyridyl, triazolyl, 4-pyrimidinyl, 4-pyridazinyl, případně substituovaný (heterocyklyl-substituovaný fenyl), 5-indazolyl, 4-chinolyl, 5-chinolyl, 6-chinolyl, indolyl, izoindolyl, benzotriazolyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 2-oxo-l,2-dihydro•Α ·ΑΑ· '297 • «A *
A A A AA A
AAA ·
A AAAA A A
A A A •AAA A AA· A • · A • A A
A · ·
A A · A
AA AA chinol-7-yl, chinazolinyl, 4-izochinolyl, 5-izochinolyl, naftyridinyl a 6-izochinolinyl; kde substituovaná skupina R je substituována jedním, nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří chlor, fluor, brom, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylminoskupina, 1-methylpiperidinylmethoxyskupina, aminosulfonyl, cyklohexyl, dimethylaminopropynyl, dimethylaminoethoxyskupina, 3-(4-morfolinyl)propyn1-yl, dimethylaminoethoxyethoxyskupina, případně substituovaný piperidinyl, morfolinyl, případně substituovaný piperazinyl, případně substituovaný fenyl, methyl, ethyl, propyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, aminomethyl, nitro a trifluormethyl; kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, indanyl, tetrahydronaftyl, naftyl, indazolyl, indolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, cyklohexyl, izoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2-dihydrochinolyl,
1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, izoindolyl, 2,3-dihydro-lH-indolyl, naftyridinyl, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, izochinolyl, chinolyl, tetrahydrochinolyl, benzo[d]izothiazolyl,
2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-3-azafluorenyl, 5,6,7-trihydro-1,2,4-triazolo[3, 4-a]izochinolyl, benzodioxanyl a chinazolinyl; kde substituovaná skupina R1 je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří brom, chlor, fluor, jod, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxyskupina, oxoskupina, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyklohexyl, fenyl, fenylmethyl, morfolinylmethyl, l-methylpiperazin-4-ylmethyl, l-methylpiperazin-4-ylpropyl, morfolinylpropyl, piperidin-l-ylmethyl, 1-meťhylpiperidin-4-ylmethyl, 2-methyl-2-(l-methylpiperidin-4-yl)ethyl, morfolinylethyl, 1-(4-morfolinyl)-2,2-dimethylpropyl, piperidin-4-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-100 0000
-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, 1-Boc-piperidin-4-ylmethyl, piperidin-4-ylpropyl, 1-Boc-piperidin-4-ylpropyl, piperidin-l-ylpropyl, pyrrolidin-l-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylpropyl·, l-Boc-pyrrolidin-2-ylpropyl, pyrrolidin-l-ylmethyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, l-Boc-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorsulfonyl, methylsulfonyl, methylkarbonyl, Boc, piperidin-1-ylmethylkarbonyl, 4-methylpiperazin-l-ylkarbonylethyl, methoxykarbonyl, aminomethylkarbonyl, dimethylaminomethylkarbonyl, 3-ethoxykarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, 4-methylpiperazin-l-yl, 4-methyl-l-piperidyl, l-Boc-4-piperidyl, piperidin-4-yl, l-methylpiperidin-4-yl, 1-methyl-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl) , imidazolyl, morfolinyl, 4-trifluormethyl-l-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, sek-butyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, nonafluorbutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(piperidinylethoxy)methyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(methoxyethoxyethoxy)methyl,
1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluormethoxyskupina, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-(N-izopropylamino)ethyl, 2-(N-izopropylamino)ethyl, dimethylaminoethoxyskupina, 4-chlorfenoxyskupina, fenyloxyskupina, azetidin-3-methoxyskupina, 1-Boc-azetidin-3-ylmethoxyskupina, pyrrol-2-ylmethoxyskupina, 1-Boc-pyrrol-2-ylmethoxyskupina, pyrrol-l-ylmethoxyskupina, 1-methyl-pyrrol-2-ylmethoxyskupina, l-izopropylpyrrol-2-ylmethoxyskupina, l-Boc-piperidin-4-ylmethoxyskupina, piperidin-4-ylmethoxyskupina, l-methylpiperidin-4-yloxyskupina, izopropoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; a kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, chlor, fluor, brom, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, oxoskupina, aminoskupina, dimethylaminoskupina, aminosulfonyl, karboxymethyl, cyklopropyl, případně substituovaný fenyl, methyl, ethyl, propyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, «· ···· • 9
9 9 9
I · « · ·
299 • 9 9 • < · • * 9
9 9 9 9
99 99 nitroskupina, propenyl, propynyl, trifluormethyl· a nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, vybraný ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl a pyrazolyl; a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
8. Sloučenina podle nároku 6, kde A se vybere z kde Rc se vybere z H, methylu a případně substituovaného fenylu; kde X je -C(O)-NH-; kde R se vybere ze souboru, který tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný 4-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyridyl, triazolyl, 4-pyrimidinyl, 4-pyridazinyl, případně substituovaný (heterocyklyl-substituovaný fenyl), 5-indazolyl, 4-chinolyl, 5-chinolyl, 6-chinolyl, indolyl, izoindolyl, benzotriazolyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 2-oxo-l,2-dihydrochinol-7-yl, chinazolinyl, 4-izochinolyl, 5-izochinolyl, naftyridinyl a 6-izochinolinyl; kde substituovaná skupina R je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří chlor, fluor, brom, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylminoskupina, 1-methylpiperidinylmethoxyskupina, aminosulfonyl, cyklohexyl, dimethylaminopropynyl, dimethylaminoethoxyskupina, 3-(4-morfolinyl)propyn1-yl, dimethylaminoethoxyethoxyskupina, případně substituovaný piperidinyl, morfolinyl, případně substituovaný piperazinyl, případně substituovaný fenyl, methyl, ethyl, propyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, aminomethyl, nitro a trifluormethyl; kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, indanyl,
99 9999 ··
9 9 • · • · ·
9999 9 • · • 999
300 tetrahydronaftyl, naftyl, indazolyl, indolyl, 2,1,3benzothiadiazolyl, cyklohexyl, izoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2-dihydrochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizoch.inol.yl, izoindolyl, 2,3-dihydro-lH-indolyl, naftyridinyl, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, izochinolyl, chinolyl, tetrahydrochinolyl, benzo[d]izothiazolyl, 2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-3-azafluorenyl, 5,6,7-trihydro-l,2,4-triazolo[3, 4-a]izochinolyl, benzodioxanyl a chinazolinyl; kde substituovaná skupina R1 je substituována jedním nebo více substítuenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří brom, chlor, fluor, jod, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxyskupina, oxoskupina, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyklohexyl, fenyl, fenylmethyl, morfolinylmethyl, l-methylpiperazin-4-ylmethyl, 1-methylpiperazin4-ylpropyl, morfolinylpropyl, piperidin-l-ylmethyl, 1-methylpiperidin-4-ylmethyl, 2-methyl-2-(l-methylpiperidin-4-yl)ethyl, morfolinylethyl, 1-(4-morfolinyl)-2,2-dimethylpropyl, piperidin-4-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-1-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-4-ylmethyi, 1-Boc-piperidin-4-ylmethyl, piperidin-4-ylpropyl, 1-Boc-piperidin-4-ylpropyl, piperidin-l-ylpropyl, pyrrolidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylpropyl, l-Boc-pyrrolidin-2-ylpropyl, pyrrolidin-l-ylmethyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, l-Boc-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorsulfonyl, methylsulfonyl, methylkarbonyl, Boc, piperidin-l-ylmethyl karbonyl, 4-methylpiperazin-l-ylkarbonylethyl, methoxykarbonyl, aminomethylkarbonyl, dimethylaminomethylkarbonyl, 3-ethoxykarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, 4-methylpiperazin-l-yl, 4-methyl-l-piperidyl, l-Boc-4-piperidyl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1-methyl-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morfolinyl, 4-trifluormethyl-1·· ····
-> Λ · jOí
-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, sek-butyl, trifluormethyl, pentafluorethyi, nonafluorbutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(piperidinylethoxy)methyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(methoxyethoxyethoxy)methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluormethoxyskupina, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-(N-izopropylamino)ethyl, 2-(N-izopropylamino)ethyl, dimethylaminoethoxyskupina, 4-chlorfenoxyskupina, fenyloxyskupina, azetidin-3-methoxyskupina, 1-Boc-azetidin-3-ylmethoxyskupina, pyrrol-2-ylmethoxyskupina, 1-Boc-pyrrol-2-ylmethoxyskupina, pyrrol-l-ylmethoxyskupina, 1methyl-pyrrol-2-ylmethoxyskupina, l-izopropylpyrrol-2-ylmethoxyskupina, l-Boc-piperidin-4-ylmethoxyskupina, piperidin-4-ylmethoxyskupina, l-methylpiperidin-4-yloxyskupina, izopropoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; a kde R2 je jeden nebo více substituentú nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, chlor, fluor, brom, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, oxoskupina, aminoskupina, dimethylaminoskupina, aminosulfonyl, karboxymethyl, cyklopropyl, případně substituovaný fenyl, methyl, ethyl, propyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, nitroskupina, propenyl, propynyl, trifluormethyl a nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, vybraný ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl a pyrazolyl; a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
9. Sloučenina podle nároku 6, kde A se vybere z kde Rc se vybere z H, methylu a případně substituovaného fenylu; kde X je -C(O)-NH-; kde R se vybere ze souboru, který tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný 4-pyridyl, 3-pyridyl,
2-pyridyl, triazolyl, 4-pyrimidinyl, 4-pyridazinyl, případně substituovaný (heterocyklyl-substituovaný fenyl), 5-indazolyl, 4-chinolyl, 5-chinolyl, 6-chinolyl, indolyl, izoindolyl, benzotriazolyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 2-oxo-l,2-dihydrochinol-7-yl, chinazolinyl, 4-izochinolyl, 5-izochinolyl, naftyridinyl a 6-izocbinolinyl; kde substituovaná skupina je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří chlor, fluor, brom, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylminoskupina, 1-methylpiperidinylmethoxyskupina, aminosulfonyl, cyklohexyl, dimethylaminopropynyl, dimethylaminoethoxyskupina, 3-(4-morfolinyl)propyn-1-yl, dimethylaminoethoxyethoxyskupina, případně substituovaný piperidinyl, morfolinyl, případně substituovaný piperazinyl, případně substituovaný fenyl, methyl, ethyl, propyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, aminomethyl, nitro a trifluormethyl; kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, indanyl, tetrahydronaftyl, naftyl, indazolyl, indolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, cyklohexyl, izoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2-dihydrochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, izoindolyl,
2,3-dihydro-lH-indolyl, naftyridinyl, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, izochinolyl, chinolyl, tetrahydrochinolyl, benzo[d]izothiazolyl, 2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-3-azafluorenyl, 5,6,7-trihydro-l, 2,4-triazolo[3, 4-a]izochinolyl, benzodioxanyl a chinazolinyl; kde substituovaná skupina R1 je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří brom, chlor, fluor, jod, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxyskupina, oxoskupina, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyklohexyl, fenyl, fenylmethyl, morfolinylmethyl, l-methylpiperazin-4-ylmethyl, ····
303 .....
l-methylpiperazin-4-ylpropyl, morfolinylpropyl, piperidin-1-ylmethyl, l-methylpiperidin-4-ylmethyl, 2-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl, morfolinylethyl, 1-(4-morfolinyl)-2,2-dimethylpropyl, piperidin-4-ylethyl, l-Boc~piperidin-4-ylethyl, piperidin-l-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, 1-Boc-piperidin-4-ylmethyl, piperidin-4-ylpropyl, l-Boc-piperidin-4-ylpropyl, piperidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylpropyl, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylpropyl, pyrrolidin-l-ylmethyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, l-Boc-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorsulfonyl, methylsulfonyl, methylkarbonyl, Boc, piperidin-l-ylmethylkarbonyl, 4-methylpiperazin-l-ylkarbonylethyl, methoxykarbonyl, aminomethylkarbonyl, dimethylaminomethylkarbonyl, 3-ethoxykarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, 4-methylpiperazin-l-yl, 4-methyl-l-piperidyl, l-Boc-4-piperidyl, piperidin-4-yl, l-methylpiperidin-4-yl, 1-methyl-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morfolinyl, 4-trifluormethyl-l-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, sek-butyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, nonafluorbutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl, 1,1-di(trifluormethyl) -1-(piperidinylethoxy)methyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(methoxyethoxyethoxy)methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluormethoxyskupina, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-(N-izopropylamino) ethyl, 2-(N-izopropylamino)ethyl, dimethylaminoethoxyskupina, 4-chlorfenoxyskupina, fenyloxyskupina, azetidin- 3 -methoxy skupina, l-Boc-azetidin-3-ylmethoxyskupina, pyrrol-2-ylmethoxyskupina, 1-Boc-pyrrol-2-ylmethoxyskupina, pyrrol-1-ylmethoxyskupina, 1-methyl-pyrrol-2-ylmethoxyskupina, l-izopropylpyrrol-2-ylmethoxyskupina, 1-Boc-piperidin-4-ylmethoxyskupina, piperidin-4-ylmethoxyskupina, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupina, izopropoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; a kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, chlor, fluor, ·· ····
304 brom, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, oxoskupina, aminoskupina, dimethylaminoskupina, aminosulfonyl, karboxymethyl, cyklopropyl, případně substituovaný fenyl, methyl, ethyl, propyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, nitroskupina, propenyl, propynyl, trifluormethyl a nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, vybraný ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl a pyrazolyl; a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
10. Sloučenina podle nároku 1, kde A se vybere z kde X se vybere z kde R se vybere ze souboru, který tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl a pyridazinyl, substituovaný fenyl, indazolyl, indolyl, izoindolyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzotriazolyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 2-oxo-l,2-dihydrochinol-7-yl, naftyridinyl a chinazolinyl; kde substituovaná skupina R je substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, hydroxyskupina, Ci-4-alkyl, Ci-2~alkoxyskupina, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyl-Ci-2~ alkoxyskupina, aminoskupina, Ci-2-alkylaminoskupina, aminosulfonyl, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, C3-6~cykloalkyl, případně • · • · · • · · ·
305 substituovaný 4-6-členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, nitroskupina, Ci-2-alkylamino-Ci_2-alkoxy-Ci-2-alkoxyskupina, kyanoskupina, Ci-2-alkylamino-Ci-2-alkoxyskupina, Ci_2alkyl amino-Ci-2-alkyl, Ci-2-alkyl amino-C2-3-al kynyl, Ci_2-hydroxyalkyl, Ci-2-aminoalkyl, Ci-.2-halogenalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2-3-alkenyl a případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2-3-alkynyl; kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný aryl vybraný z fenylu, naftylu, indanylu, indenylu a tetrahydronaftylu, substituovaný nebo nesubstituovaný 5-6 členný heteroaryl, C3-6~cykloalkyl a substituovaný nebo nesubstituovaný 9-10 členný bicyklický nebo 13-14 členný tricyklický heterocyklyl; kde substituovaná skupina R1 je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Ci-g-alkyl, případně substituovaný C3-6~cykloalkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci_4-alkylenyl, Ci_2-halogenalkoxyskupina, případně substituovaná fenyloxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2_4-alkenylenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyloxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylsulfonyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklylaminoskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci_4-alkylkarbonyl, Ci-2-halogenalkyl, Ci-4-aminoalkyl, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, aminosulfonyl, Ci_ 2-alkylsulfonyl, halogensulfonyl, Ci_4-alkylkarbonyl, Ci_3alky 1 amino-C1-3-alkyl, Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkoxyskupina, Ci_3alkylamino-Ci-3-alkoxy-Ci_3-alkoxyskupina, Ci-4-alkoxykarbonyl, Ci-4-alkoxykarbonylamino-Ci-4-alkyl, Ci-4-hydroxyalkyl, ·· ····
306 a Ci-4-alkoxyskupina; kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, hydroxyskupina, Ci_2-alkoxyskupina, Ci_2-halogenalkoxyskupina, aminoskupina, Ci_2-alkylaminoskupina, případně substituovaná 46 členná heterocyklyl-Ci_2-alkylaminoskupina, aminosulfonyl, C3_ s-cykloalkyl, případně sbstituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný Ci_4-al~ kyl, kyanoskupina, Ci-2-hydroxyalkyl, Ci_3-karboxyalkyl, nitroskupina, C2-3-alkenyl, C2_3-alkynyl a Ci_2-halogenalkyl; kde R3 se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří H, Ci-4-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci4-alkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci_4-alkyl, případně substituovaný C3-6-cykloalkyl a Ci-2-halogenalkyl; kde R4a je C2-3-alkylenyl, kde jedna ze skupin CH2 může být nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou -NH-, kde R4a je případně substituována hydroxyskupinou; kde R5 se vybere z H a Ci-2-alkylu; kde R5a se vybere z H a Ci_2-alkylu; kde Re a Rf se nezávisle vyberou z H a Ci_2-halogenalkylu; a kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci-3-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci-3-alkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci_3-alkyl, Ci_3-alkoxy-Ci_2-alkyl a Ci_3alkoxy-Ci_3-alkoxy-Ci-3-alkyl a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
11. Sloučnina podle nároku 10, kde A je nebo
307 • · ·· ·· · kde X je -C(O)-NH-; kde R se vybere ze souboru, který tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný 4-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyridyl, triazolyl, 4-pyrimidinyl, 4-pyridazinyl, případně substituovaný (heterocyklyl-substituovaný fenyl), 5-indazolyl, 4-chinolyl, 5-chinolyl, 6-chinolyl, indolyl, izoindolyl, benzotriazolyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 2-oxo-l,2-dihydrochinol-7-yl, chinazolinyl, 4-izochinolyl, 5-izochinolyl, naftyridinyl a 6-izochinolinyl; kde substituovaná skupina R je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří chlor, fluor, brom, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylminoskupina, 1-methylpiperidinylmethoxyskupina, aminosulfonyl, cyklohexyl, dimethylaminopropynyl, dimethylaminoethoxyskupina, 3-(4-morfolinyl)propyn-1-yl, dimethylaminoethoxyethoxyskupina, případně substituovaný piperidinyl, morfolinyl, případně substituovaný piperazinyl, případně substituovaný fenyl, methyl, ethyl, propyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, aminomethyl, nitro a trifluormethyl; kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, indanyl, tetrahydronaftyl, naftyl, indazolyl, indolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, cyklohexyl, izoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 2-oxo-l,2-dihydrochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, izoindolyl, 2,3-dihydro-lH-indolyl, naftyridinyl, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, izochinolyl, chinolyl, tetrahydrochinolyl, benzo[d]izothiazolyl, 2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-3-azafluorenyl, 5,6,7-trihydro-l,2,4-triazolo[3, 4-a]izochinolyl, benzodioxanyl a chinazolinyl; kde substituovaná skupina R1 je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří brom, chlor, fluor, jod, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, aminoethyl, Boc• · · • ·
-aminoethyl, hydroxyskupina, oxoskupina, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyklohexyl, fenyl, fenylmethyl, morfolinylmethyl, l-methylpiperazin-4-ylmethyl, 1-methylpiperazin-4-ylpropyl, morfolinylpropyl, piperidin-1-yImethyl, 1-methylpiperidin-4-ylmethyl, 2-methyl-2-(l-methylpiperidin-4-yl)ethyl, morfolinylethyl, 1-(4-morfolinyl)-2,2-dimethylpropyl, piperidin-4-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-l-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, l-Boc-piperidin-4-ylmethyl, piperidin-4-ylpropyl, l-Boc-piperidin-4-ylpropyl, piperidin-1-ylpropyl, pyrrolidin1-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylpropyl, l-Boc-pyrrolidin-2-ylpropyl, pyrrolidin-l-ylmethyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 1-Bocpyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorsulfonyl, methylsulfonyl, methylkarbonyl, Boc, piperidin-1-ylmethylkarbonyl, 4-methylpiperazin-l-ylkarbony1ethyl, methoxykarbonyl, aminomethylkarbonyl, dimethylaminomethylkarbonyl, 3-ethoxykarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, 4-methylpiperazin-l-yl, 4-methyl-l-piperidyl, l-Boc-4-piperidyl, piperidin-4-yl, l-methylpiperidin-4-yl, 1-methyl-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morfolinyl, 4-trifluormethyl-1-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, sek-butyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, nonafluorbutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(piperidinylethoxy)methyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(methoxyethoxyethoxy)methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluormethoxyskupina, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-(N-izopropylamino)ethyl, 2-(N-izopropylamino)ethyl, dimethylaminoethoxyskupina, 4-chlorfenoxyskupina, fenyloxyskupina, azetidin-3methoxyskupina, l-Boc-azetidin-3-ylmethoxyskupina, pyrrol-2-ylmethoxyskupina, l-Boc-pyrrol-2-ylmethoxyskupina, pyrrol-1-ylmethoxyskupina, l-methyl-pyrrol-2-ylmethoxyskupina, 1-izopropylpyrrol-2-ylmethoxyskupina, l-Boc-piperidin-4-ylmethoxyskupina, piperidin-4-ylmethoxyskupina, l-methylpiperidin-4-yl«I ·
309 • ♦ · • · · · · oxyskupina, izopropoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; a kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, chlor, fluor, brom, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, oxoskupina, aminoskupina, dimethylaminoskupina, aminosulfonyl, karboxymethyl, cyklopropyl, případně substituovaný fenyl, methyl, ethyl, propyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, nitroskupina, propenyl, propynyl, trifluormethyl a nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, vybraný ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl a pyrazolyl; a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
12. Sloučenina podle nároku 1, kde A je 9- nebo 10-členný kondenzovaný částečně nasycený heterocyklyl nebo 9- nebo lOčlenný kondenzovaný heteroaryl; kde X se vybere z o
. o 'N al kde R se vybere ze souboru, který tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný 5-6 členný heteroaryl, obsahující jeden nebo více atomů dusíku, substituovaný fenyl a substituovaný nebo nesubstituovaný 9-10 členný bicyklický nebo 13-14 členný tricyklický heterocyklyl; kde substituovaná skupina R je substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3,
-NR3C(O)R3, C3_6-cykloalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, nitroskupina, C1-4alkylamino-Ci_4-alkoxy-Ci-4-alkoxyskupina, kyanoskupina, Ci_4-alkylamino-Ci-4-alkoxyskupina, Ci-2-alkyl substituovaný s R2, C2_3alkenyl substituovaný s R2 a C2-3-alkynyl substituovaný R2; kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, vybraný z fenylu, naftylu, indanylu, • · • · · · · ·· ♦ · ··
310 indenylu a tetrahydronaftylu, substituovaný nebo nesubstituovaný 5-6 členný heteroaryl, C3_6-cykloalkyl a substituovaný nebo nesubstituovaný 9-14 členný bicyklický nebo tricyklický heterocyklyl; kde substituovaná skupina R1 je substituována jedním, nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, -OR3, oxoskupina, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(Ci-4 alkylenylR3) , - (Ci-4 alkylenyl)NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(0)0R3, -NR3C(O)R3, Cx-g-alkylamino-Ci6-alkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-Ci-6-alkoxy-Ci-6-alkoxyskupina, halogensulfonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl karbonyl a kyl, Ci-4-alkoxy karbony lamino-Ci-6-alkyl, případně substituovaný C3_6-cykloalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci_6-alkylenyl, případně substituovaný 4-6 heterocyklyl-Ci-6-alkylenyl, 4-6 členný heterocyklyl-C2_6-alkenylenyl, Ci-6-alkyl, kyanoskupina, Ci-4hydroxyalkyl, nitroskupina a Ci-4-halogenalkyl; kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, -OR3, oxoskupina, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3,
-COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)R3, C3-6-cykloalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, Ci_6-alkyl, kyano, Ci-4-hydroxyalkyl, Ci-4karboxyalkyl, nitroskupina, C2_3-alkenyl, C2_3-alkynyl a Ci_4halogenalkyl; kde R3 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří H, Ci-4-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci-4-alkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci_4-alkyl, případně substituovaný C3-6-cykloalkyl a Ci-2-halogenalkyl; kde R4a je C2_4-alkylenyl, kde jedna z CH2 skupin může být nahrazena atomem kyslíku nebo -NH-; kde R4a je případně substituována hydroxyskupinou; kde R5 je vybrána ze ·· «·«» souboru, který tvoří H a Ci-2-alkyl; kde R5a je vybrána ze souboru, který tvoří H a Ci-2-alkyl·; kde Re a Rf se nezávisle vyberou ze souboru, který tvoří H a Ci_2-halogenalkyl; a kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci_6-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci-6-alkyl, případně, substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci_6-alkyl, Ci_4-alkoxy-Ci_ 4-alkyl a Ci-4-alkoxy-Ci-4-alkoxy-Ci_4-alkyl a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
13. Sloučenina podle nároku 12, kde A se vybere ze souboru, který tvoří benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, indazolyl, indolyl, izoindolyl, chinolyl, izochinolyl, naftpyridinyl, tetrahydrochinolyl, chinoxalinyl a chinazolinyl a její farmaceuticky přijatelná sůl.
, kde A je 5- nebo 6-členný
14. Sloučenina podle nároku 1 cykloalkenyl; kde X se vybere kde R se vybere ze souboru, který tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný 5-6 členný heteroaryl, obsahující jeden nebo více atomů dusíku, substituovaný fenyl a substituovaný nebo nesubstituovaný 9-10 členný bicyklický nebo 13-14 členný tricyklický heterocyklyl; kde substituovaná skupina R je substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3,
-NR3C(O)R3, C3-6-cykloalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, nitroskupina, Ci_4alkylamino-Ci_4-alkoxy-Ci-4-alkoxyskupina, kyanoskupina, Ci_4«· ·♦·*
312 alkylamino-Ci-4-alkoxyskupina, Ci-2-alkyl substituovaný s R2, C2_ 3-alkenyl substituovaný s R2 a C2-3-alkynyl substituovaný R2; kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, vybraný z fenylu, naftylu, indanylu, indenylu a tetrahydronaftylu, substituovaný nebo nesubstituovaný 5-6 členný heteroaryl, C3_6-cykloalkyl a substituovaný nebo nesubstituovaný 9-14 členný bicyklický nebo tricyklický heterocyklyl; kde substituovaná skupina R1 je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, -OR3, oxoskupina, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(Ci-4 alkylenylR3), - (CX-4 alkylenyl) NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3,
-NR3C (0) R3, Ci-6-alkylamino-Ci-6-alkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-Ci_ 6-alkoxy-Ci-6-alkoxyskupina, halogensulfonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonylakyl, Ci_4-alkoxykarbonylamino-Ci-6-alkyl, ,·£ případně substituovaný C3-6~cykloalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci-g-alkylenyl, případně substituovaný 4-6 heterocyklyl-Ci-6-alkylenyl, 4—6 členný heterocyklyl-C2-6-alkenylenyl, Ci-6-alkyl, kyanoskupina, Ci_4hydroxyalkyl, nitroskupina a Ci-4-halogenalkyl; kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, -OR3, oxoskupina, -SR3, -CO2R3, -CONR3R3,
-COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(0)0R3, -NR3C(O)R3, C3_6-cykloalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, Ci-6-alkyl, kyano, Ci_4-hydroxyalkyl, Ci_4karboxyalkyl, nitroskupina, C2_3-alkenyl, C2-3-alkynyl a Ci-4halogenalkyl; kde R3 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří H, Ci-4-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci-4-alkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný • · · · · · ί 13 heterocyklyl-Ci-4-alkyl, případně substituovaný C3-6-cykloalkyl a Ci-2-halogenalkyl; kde R4a je C2-4-alkylenyl, kde jedna z CH2 skupin může být nahrazena atomem kyslíku nebo -NH-; kde R4a je případně substituována hydroxyskupinou; kde R5 je vybrána ze souboru, který tvoří H a Ci_2-alkyl; kde R5a je vybrána ze souboru, který tvoří H a Ci_2-alkyl; kde Re a Rf se nezávisle vyberou ze souboru, který tvoří H a Ci_2-halogenalkyl; a kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci-6-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci-6-alkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci_6-alkyl, Ci_4-alkoxy-Ci4-alkyl a Ci_4-alkoxy-Ci-4-alkoxy-Ci_4-alkyl a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
15. Sloučenina podle nároku 1, kde A je fenyl; kde X se vybere kde R se vybere ze souboru, který tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný 5-6 členný heteroaryl, obsahující jeden nebo více atomů dusíku, substituovaný fenyl a substituovaný nebo nesubstituovaný 9-10 členný bicyklický nebo 13-14 členný tricyklický heterocyklyl; kde substituovaná skupina R je substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, -OR3, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, C3-6-cykloalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, nitroskupina, Ci_4alkylamino-Ci-4-alkoxy-Ci-4-alkoxyskupina, kyanoskupina, Ci_4alkylamino-Ci-4-alkoxyskupina, Ci-2-alkyl substituovaný s R2, C2_ 3-alkenyl substituovaný s R2 a C2_3-alkynyl substituovaný R2; kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, vybraný z fenylu, naftylu, indanylu, • · ·
314 indenylu a tetrahydronaftylu, substituovaný nebo nesubstituovaný 5-6 členný heteroaryl, C3-6-cykloalkyl a substituovaný nebo nesubstituovaný 9-14 členný bicyklický nebo tricyklický heterocyklyl; kde substituovaná skupina R1 je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, -OR3, oxoskupina, -SR3, -SO2R3, -CO2R3, -CONR3R3, -COR3, -NR3R3, -NH(Ci-4 alkylenylR3), -(Ci_4 alkylenyl)NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(O)OR3,
-NR3C (0) R3, Ci-6-alkylamino-Ci-6~alkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-Ci_ 6-aikoxy-Ci-6-alkoxyskupina, halogensulfonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonylakyl, C1-4alkoxykarbonylamino-Ci-6-alkyl, případně substituovaný C3-6-cykloalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci_6-alkylenyl, případně substituovaný 4-6 heterocyklyl-Ci_6-alkylenyl, 4-6 členný heterocyklyl-C2-6-alkenylenyl, Ci-6-alkyl, kyanoskupina, Ci_4hydroxyalkyl, nitroskupina a Ci-4-halogenalkyl; kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, -OR3, oxoskupina, -SR3, -CO2R3, -C0NR3R3, COR3, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3C(0)0R3, -NR3C(O)R3, C3_6-cykloalkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný fenyl, Ci_6~alkyl, kyano, Ci-4-hydroxyalkyl, C1-4karboxyalkyl, nitroskupina, C2_3-alkenyl, C2_3-alkynyl a Ci_4halogenalkyl; kde R3 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří H, Ci-4-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci-4-alkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkyl·, případně substituovaný C3_6-cykloalkyl a Ci-2-halogenalkyl; kde R4a je C2-4-alkylenyl, kde jedna z CH2 skupin může být nahrazena atomem kyslíku nebo -NH-; kde R4a je případně substituována hydroxyskupinou; kde R5 je vybrána ze • · · · • · · · · · · « · · ·· ·· · · • · · · · · · ······ * · ·· 9 • · · · · ·
315 .............
souboru, který tvoří H a Ci-2-alkyl; kde R5a je vybrána ze souboru, který tvoří H a Ci-2-alkyl; kde Re a Rf se nezávisle vyberou ze souboru, který tvoří H a Ci_2-halogenalkyl; a kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci-g-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci-g-alkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci_6-alkyl, Ci-4-alkoxy-Ci4-alkyl a Ci-4-alkoxy-Ci_4-alkoxy-Ci-4-alkyl a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
16. Sloučenina podle nároku 1 a její farmaceuticky přijatelná sůl, vybraná ze souboru, který tvoří
N- (4-Chlorfenyl) [2- (6-chinolylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
N- (4-Chlorfenyl) [2- (5-izochinolylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
N- (4-Chlorfenyl) [2- (lH-indazol-5-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
N- (4-Chlorfenyl) [2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-(4-izopropylfenyl)nikotinamid;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N-[3- (methylethyl) fenyl]karboxamid;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)]—N—[4— (methylpropyl) fenyl]karboxamid;
N-[4- (terc-Butyl) fenyl][2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)]karboxamid;
[2-(lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]—N—[3—(trifluormethyl)fenyl] karboxamid;
N-[3- (terc-Butyl) fenyl][2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]karboxamid;
[2-(Benzotriazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N-[4-(terc-butyl)f enyl]karboxamid;
4 4 • 4 · 44 · 4 · • · · · * ·
444444 4 4 44
4 4 4 4 4
316 4444 4 444 444 44 [2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N- (3-fenylpyrazol-5-yl)karboxamid;
N- (4-Chlor-3-sulfamoylfenyl) [2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N- (4-methyl-2-oxo-l, 2-dihydrochinol-7-yl)karboxamid;
N-[4- (Methylethyl) fenyl]{2-[ (4-methyl-2-oxo (7-hydroxychinolyl) ) amino] (3-pyridyl) Jkarboxamid;
N'-[5- (terc-Butyl) izoxazol-3-yl][2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
N-[5- (terc-Butyl) -l-methylpyrazol-3-yl][2- (lH-indazol-6ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
N-[4-(terc-Butyl) (1,3-thiazol-2-yl) ][2—(lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
N-[5- (terc-Butyl) (1,3,4-thiadiazol-2-yl) ][2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)Jkarboxamid;
[2- (IH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]—N—[4— (1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonaf luorbutyl) f enyljkarboxamid;
{2-[ (1-Methyl (lH-indazol-6-yl) ) amino] (3-pyridyl) }-N-[4- (methylethyl) f enyljkarboxamid;
N-[4- (terc-Butyl) fenyl]{2-[ (7-brom(lH-indazol-6-yl) amino] (3-pyridyl) Jkarboxamid;
2- (lH-Indazol-6-ylamino) -N-[4-terc-butyl-3- (1,2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) f enyljnikotinamid;
[2-(lH-Indazol-6-ylmino) (3-pyridyl) ]-N-{4-[2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1- (trifluormethyl) ethyljfenyljkarboxamid;
N-[5- (terc-Butyl) -2-methoxyfenyl][2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl ) Jkarboxamid;
[2-(lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N-{6-[4-(trifluormethyl)piperidyl] (3-pyridyl) Jkarboxamid;
• 9
9 9 9 » 9 · 9 «
317 [2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) J-N- (1-oxo (7-2,3,4-trihydroizochinolyl))karboxamid;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]—N—[4— (methylethoxy) fenyljkarboxamid;
[2-(lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)]-N-{4-[2, 2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trif luormethyl ethyl] fenyl] karboxamid;
N- (4-{ (IS) — 1—[ (Methylethyl) aminojethyljf enyl) [2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
N-[4- (terc-Butyl) -3- (4-methylpiperazinyl) fenyl][2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)Jkarboxamid;
[2-(lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) J-N-[3-(4-methylpiperazinyl) f enyljkarboxamid;
N-[4- (terc-Butyl) -2- (4-methylpiperazinyl) fenyl][2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)Jkarboxamid;
N-{2-[2- (Dimethylamino) ethoxy]-5- (terc-butyl) fenyl}[2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)Jkarboxamid;
N-{3-[2- (Dimethylamino) ethoxyjfenyl}[2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
N- (3-Hydroxy-4-methoxyfenyl) [2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl ) Jkarboxamid;
N-{3-[2- (Dimethylamino) ethoxy]-4-methoxyfenyl}[2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) J-N-[4-methoxy-3- (1-methyl(4-piperidyl) oxyfenyljkarboxamid;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) J-N- (5, 6, 7-trihydro-l, 2,4-tríazolo[3, 4-aJizochinolin-2-yl) karboxamid;
[2- ({3—[2— (Dimethylamino) ethoxyj (lH-indazol-6-yl) }amino) (3-pyridyl) ]—N—[4— (terc-butyl) fenyljkarboxamid;
N-[3,3-Dimethyl-l-(4-piperidylmethyl)indolin-6—yl][2—(lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
N-[3,3-Dimethyl-l-(l-methylpiperidin-4-ylmethyl)-2,3-dihydrolH-indol-6-yl]-2- (lH-indazol-6-ylamino) nikotinamid;
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-(4-fenoxyfenyl)nikotinamid;
[2- (lH-Indazol-5-ylamino) (3-pyridyl) ]-N- (4-fenoxyfenyl) karboxamid;
[2- (1H-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N- (4-fenylfenyl) karboxamid;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N- (4-methylsulfonyl) fenyl] karboxamid;
[2-(lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N-[l-(1-methyl(4-piperidyl) ) indolin-6-yl]karboxamid;
N-[3, 3-Dimethyl-l- (1-methyl (4-piperidyl) ) indolin-6-yl][2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
[2-(lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N-[3-(1-methyl(4-piperidyl) ) indol-5-yl]karboxamid;
[2-(lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N-[4-(trifluormethyl)fenyl]karboxamid;
N-{3-[3- (Dimethylamino) propyl]propyl]-5- (trifluormethyl) fenyl}[2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N-[5- (1-methyl (4-1,2, 5, 6-tetrahydropyridyl) ) -3- (trifluormethyl) fenyl]karboxamid;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N-[4- (1-methyl (4-piperidyl) ) fenyl]karboxamid;
N-[4- (terc-Butyl) -3- (3-piperidylpropyl) fenyl][2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
N-[3- ( (IE) -4-Pyrrolidinylbut-l-enyl) -4- (terc-butyl) fenyl][2- (1H-indazol-6-ylamino)(3-pyridyl)]karboxamid;
N-[4- (terc-Butyl) -3- (3-pyrrolidinylpropyl) fenyl][2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) Jkarboxamid;
N-[4- (terc-Butyl) -3- (3-morfolin-4-ylpropyl) fenyl][2- (lH-indazol-β-ylamino) (3-pyridyl) ]karboxamid;
• · · · · · [2-(lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N-{3-[3-(4-methylpiperazinyl)-3-oxopropyl]fenyl}karboxamíd;
[2-(lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]—N—{4—[3 —(4-methylpiperazinyl)-3-oxopropyl]fenyl}karboxamíd;
[2-(1H-Indazol-6-yLamino) (3-pyridyl) ]-N-{3-[3-(4-methylpiperazinyl) propyl]fenyl}karboxamid;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N-{4-[3- (4-methylpiperazinyl) propyl]fenyl}karboxamid;
[2- (lH-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)]-N-[l- (2-morfolin-4-ylethyl) indol-6-yl]karboxamid;
N-[4- (1, l-Dimethyl-3-morfolin-4-ylpropyl) fenyl][2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)]karboxamid;
[2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-(4-{2,2,2-trifluor-1-(2-methoxyethoxy) ethoxy]-l-trifluormethylethyl}fenyl) nikotinamid;
[2- (1H-Indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N- (4-{2,2,2-trif luor-1- (2-pipridylethoxy) -1- (trifluormethyl) ethyl]fenyl}karboxamid;
N-[4- (terc-Butyl) fenyl][6-fluor-2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl ) ]karboxamid;
[6-Fluor-2- (lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl)]-N-[4- (methylethyl) fenyl]karboxamid;
[6-Fluor-2-(lH-indazol-6-ylamino) (3-pyridyl) ]-N-[3-(trifluormethyl) fenyl]karboxamid; a {2-[ (1- (2-Pyridyl)pyrrolidin-3-yl) amino] (3-pyridyl) }-N-[3- (trifluormethyl) f enyl]karboxamid.
17. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II
II • · · • · · • ···· • · • · · · ·
320 kde R se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný 9- nebo 10-členný kondenzovaný heteroaryl obsahující dusík, kde skupina R je substituována jedním nebo více substituenty vybranými, ze souboru, který tvoří halogen, aminoskupina, hydroxyskupina, Ci_6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl, Ci6-alkoxyskupina, případně substituovaná heterocyklylalkoxyskupina, Ci_6-alkylamino-C2_4-alkynyl, Ci_6-alkylamino-Ci-6-alkoxy skupina, Ci-e-a lkylamino-Ci_6-alkoxy-Ci_6-alkoxy skupina, případně substituovaný heterocyklyl-C2_4-alkynyl;
kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, cykloalkyl, 5-6 členný heteroaryl a 9-10 členný bicyklický a 13-14 členný tricyklický heterocyklyl, kde substituovaná skupina R1 je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Ci-6-alkyl, případně substituovaný C3_6-cykloalkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci_4-alkylenyl, Ci-2-halogenalkoxyskupina, případně substituovaná fenyloxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci_4-alkyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyloxyskupina, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyl-Ci-4-alkoxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylsulfonyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklylaminoskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylkarbonyl, Ci-2-halogenalkyl, Ci_4-aminoalkyl, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, aminosulfonyl, Ci_2-alkylsulfonyl, halogensulfonyl, Ci-4-alkylkarbonyl, Ci-3-alkylamino-C1_3-alkyl, C1-3-alkylamino-Ci-3-alkoxyskupina, Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkoxy-Ci·· ····
321 3-alkoxyskupina, C1-4-alkoxykarbonyl, Ci-4-alkoxykarbonylaminoCi-4-alkyl, Či-4-hydroxyalkyl, a Ci-4-alkoxyskupina;
kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, hydroxyskupina, aminoskupina, Ci-6~alkyl, Ci_6-halogenalkyl, Ci-6~alkoxyskupina, Ci-2-alkylaminoskupina, aminosulfonyl, C3-6_cykloalkyl, kyanoskupina, Ci-2-hydroxyalkyl, nitroskupina, C2_3-alkenyl, C2_
3- alkynyl, Ci_6-halogenalkoxyskupina, C1-6-karboxyalkyl, 4-6 členná heterocyklyl-Ci-6-alkylaminoskupina, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný
4- 6 členný heterocyklyl;
kde R4 se vybere ze souboru, který tvoří přímá vazba, C1-4alkyl a ; a kde Re a Rf se nezávisle vyberou z H a Ci-2-halogenalkylu;
kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci-3-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci3-alkyl, 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-3-alkyl, Ci-3-alkoxy-Ci_2-alkyl a C1-3alkoxy-Ci_3-alkoxy-Ci-3-alkyl.
18. Sloučenina podle nároku 17, kde R se vybere z indazolylu, kde R je nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří chlor, fluor, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, trifluormethyl, dimethylaminopropynyl, 1-methylpiperidinylmethoxyskupina, dimethylaminoethoxyethoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří fenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl, naftyl, cyklohexyl, izoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl,
322 • ·· 9···
99 9 9 ·
9 9 9 9
9 · 9 9 9 • 9 9 · 9 • ··· 99 99 thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2-dihydrochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, izochinolyl, chinolyl, indolyl, izoindolyl, 2,3-dihydro-lH-indolyl, naftyridinyl, chinozalinyl, benzo[d]izothiazolyl,
2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-3-azafluorenyl, 5, 6, 7-trihydro-1,2,4-triazolo[3, 4-a]izochinolyl, tetrahydrochinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzodioxanyl, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, benzoxazolyl a benzothiazolyl, kde R1 je nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří brom, chlor, fluor, jod, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxyskupina, oxoskupina, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyklohexyl, fenyl, fenylmethyl, morfolinylmethyl, l-methylpiperazin-4-ylmethyl,
1-methylpiperazin-4-ylpropyl, morfolinylpropyl, piperidin-1-ylmethyl, l-methylpiperidin-4-ylmethyl, 2-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl, morfolinylethyl, 1-(4-morfolinyl)2,2-dimethylpropyl, piperidin-4-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-l-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, l-Boc-piperidin-4-ylmethyl, piperidin-4-ylpropyl, l-Boc-piperidin-4-ylpropyl, piperidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylpropyl, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylpropyl, pyrrolidin-l-ylmethyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, l-Boc-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorsulfonyl, methylsulfonyl, methylkarbonyl, Boc, piperidin-l-ylmethylkarbonyl, 4-methylpiperazin-l-ylkarbonylethyl, methoxykarbonyl, aminomethylkarbonyl, dimethylaminomethylkarbonyl, 3-ethoxykarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, 4-methylpiperazin-l-yl, 4-methyl-l-piperidyl, l-Boc-4piperidyl, píperidin-4-yl, l-methylpiperidin-4-yl, 1-methyl(1,2,3,6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morfolinyl, 4-trifluormethyl-l-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, sek-butyl, trifluormethyl, ·· ···· pentafluorethyl, nonafluorbutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1- (piperidinylethoxy)methyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(methoxyethoxyethoxy) methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluormethoxyskupina, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-(N-izopropylamino) ethyl, 2-(N-izopropylamino)ethyl, dimethylaminoethoxyskupina., 4-chlorfenoxyskupina, fenyloxyskupina, azetidin-3methoxyskupina, l-Boc-azetidin-3-ylmethoxyskupina, pyrrol-2-ylmethoxyskupina, l-Boc-pyrrol-2-ylmethoxyskupina, pyrrol-1ylmethoxyskupina, l-methyl-pyrrol-2-ylmethoxyskupina, 1-izopropylpyrrol-2-ylmethoxyskupina, l-Boc-piperidin-4-ylmethoxyskupina, piperidin-4-ylmethoxyskupina, l-methylpiperidin-4-yloxyskupina, izopropoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; a kde R2 se vybere ze souboru, který tvoří H, chlor, fluor, brom, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, oxoskupina, dimethylaminoskupina, aminosulfonyl, cyklopropyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, nitroskupina, propenyl, trifluormethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, karboxymethyl, morfolinylethylaminoskupina, propynyl, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, vybraný ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl a pyrazolyl; a kde R4 se vybere z přímé vazby, ethylu, butylu a »0 a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
19. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce III
R?
R
III ·· ···· ·· · • · · • · · • ···« • · ···· 9
324 ·· 99 · · · • · · · ♦ • · · · · · · • · · · · · ··· ··· ·· ·· kde R se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný 9- nebo 10-členný kondenzovaný heteroaryl obsahující dusík, kde skupina R je substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, aminoskupina, hydroxyskupina, Ci-6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl, Cx_ 6-alkoxyskupina, případně substituovaná heterocyklylalkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-C2-4-alkynyl, Ci-6-alkylamino-Ci_6-alkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-Ci-6-alkoxy-Ci_6-alkoxyskupina, případně substituovaný heterocyklyl-C2-4-alkynyl;
kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, cykloalkyl, 5-6 členný heteroaryl a 9-10 členný bicyklický a 13-14 členný tricyklický heterocyklyl·, kde substituovaná skupina R1 je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Ci-6-alkyl, případně substituovaný C3_6-cykloalkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci4-alkylenyl, Ci_2-halogenalkoxyskupina, případně substituovaná fenyloxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2-4-alkenylenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyloxyskupina, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyl-Ci-4-alkoxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylsulfonyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklylaminoskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylkarbonyl, Ci-2-halogenalkyl, Ci_4-aminoalkyl, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, aminosulfonyl, Ci-2-alkylsulfonyl, halogensulfonyl, Ci_ 4-alkylkarbonyl, Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkyl, Ci-s-alkylamino-Ci-salkoxyskupina, Ci_3-alkylamino-Ci-3-alkoxy-Ci-3-alkoxyskupina, Ci4-alkoxykarbonyl, Ci-4-alkoxy karbony lamino-Ci-4-alkyl, Ci_4-hydroxyalkyl,
9 9
9 9 9 » 9 9 9 4
325 • · 9 · 9 • 9 · · · 9
9 9 9 9 9 ·
999 999 99 99 a Ci-4-alkoxyskupina;
kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, hydroxyskupina, aminoskupina, Ci-6-alkyl, Ci_6-halogenalkyl, Ci-6-alkoxyskupina, Ci-2-alkylaminoskupina, aminosulfonyl, C3-6-cykloalkyl, kyanoskupina, Cx-2-hydroxyalkyl, nitroskupina, C2_3-alkenyl, C2_
3- alkynyl, Ci-6-halogenalkoxyskupina, Ci_6-karboxyalkyl, 4-6 členná heterocyklyl-Ci-6-alkylaminoskupina, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný
4- 6 členný heterocyklyl;
kde R4 se vybere ze souboru, který tvoří přímá vazba, Ci_4alkyl a kde Re a Rf se nezávisle vyberou z H a Ci-2-halogenalkylu; a kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci-3-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci3-alkyl, 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-3-alkyl, Ci-3-alkoxy-Ci_2-alkyl a Ci_3alkoxy-Ci-3-alkoxy-Ci_3-alkyl.
20. Sloučenina podle nároku 19, kde R se vybere z indazolylu, kde R je nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substítuenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří chlor, fluor, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, trifluormethyl, dimethylaminopropynyl, 1-methylpiperidinylmethoxyskupina, dimethylaminoethoxyethoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří fenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl, naftyl, cyklohexyl, izoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2-dihydro···· • · ·
326 • · · 99 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 9999 · • · · · · · · · ···· · 999 999 99 99 chinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, izochinolyl, chinolyl, indolyl, izoindolyl, 2,3-dihydro-lH-indolyl, naftyridinyl, chinozalinyl, benzo[d]izothiazolyl,
2,3,4,4a, 9, 9a-hexahydro-lH-3-azafluorenyl, 5,6,7-trihydro-1,2,4-triazolo[3, 4-a]izochinolyl, tetrahydrochinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzodioxanyl, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, benzoxazolyl a benzothiazolyl, kde R1 je nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří brom, chlor, fluor, jod, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxyskupina, oxoskupina, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyklohexyl, fenyl, fenylmethyl, morfolinylmethyl, l-methylpiperazin-4-ylmethyl, l-methylpiperazin-4-ylpropyl, morfolinylpropyl, piperidin-1-ylmethyl, l-methylpiperidin-4-ylmethyl, 2-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl, morfolinylethyl, 1-(4-morfolinyl)2,2-dimethylpropyl, piperidin-4-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidln-l-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, l-Boc-piperidin-4-ylmethyl, piperidin-4-ylpropyl, l-Boc-piperidin-4-ylpropyl, piperidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylpropyl, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylpropyl, pyrrolidin-l-ylmethyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, l-Boc-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorsulfonyl, methylsulfonyl, methylkarbonyl, Boc, piperidin-l-ylmethylkarbonyl, 4-methylpiperazin-l-ylkarbonylethyl, methoxykarbonyl, aminomethylkarbonyl, dimethylaminomethylkarbonyl, 3-ethoxykarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, 4-methylpiperazin-l-yl, 4-methyl-l-piperidyl, l-Boc-4-piperidyl, piperidin-4-yl, l-methylpiperidin-4-yl, 1-methyl-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morfolinyl, 4-trifluormethyl-l-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, sek-butyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, nonafluorbutyl, dimethylaminopropyl, ·* «···
327
1,1-di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl, 1,1-di(trifluormethyl) -1-(piperidinylethoxy)methyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1- (methoxyethoxyethoxy)methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluormethoxyskupina, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-(N-izopropylamino) ethyl, 2-(N-izopropylamino)ethyl, dimethylaminoethoxyskupina, 4-chlorfenoxyskupina, fenyloxyskupina, azetidin-3-methoxyskupina, 1-Boc-azetidin-3-ylmethoxyskupina, pyrrol-2-ylmethoxyskupina, l-Boc-pyrrol-2-ylmethoxyskupina, pyrrol-1-ylmethoxyskupina, 1-methyl-pyrrol-2-ylmethoxyskupina, 1-izopropylpyrrol-2-ylmethoxyskupina, 1-Boc-piperidin-4ylmethoxyskupina, piperidin-4-ylmethoxyskupina,
1-methylpiperidin-4-yloxyskupina, izopropoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; a kde R2 se vybere ze souboru, který tvoří H, chlor, fluor, brom, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, oxoskupina, dimethylaminoskupina, aminosulfonyl, cyklopropyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, nitroskupina, propenyl, trifluormethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, karboxymethyl, morfolinylethylaminoskupina, propynyl, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, vybraný ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl a pyrazolyl; a kde R4 se vybere z přímé vazby, ethylu, butylu a a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
21. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce IV
Ν'
H iv ·· »*»· * » 9 • ·
9 9 9
9 99 9 9 9
328
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
99 99 kde A3 se vybere z CR2 a N;
kde A4 se vybere z CR2 a N; s podmínkou, že jedna ze skupin A3 a A4 není CR2;
kde R se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný 9- nebo 10-členný kondenzovaný heteroaryl obsahující dusík, kde skupina R je substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, aminoskupina, hydroxyskupina, Ci_6-alkyl, Ci_6-halogenalkyl, Ci_
6-alkoxyskupina, případně substituovaná heterocyklylalkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-C2-4-alkynyl, Ci-6-alkylamino-Ci_6-alkoxyskupina, Ci-6alkylamino-Ci-6-alkoxy-Ci-6-alkoxy skupina, případně substituovaný heterocyklyl-C2-4-alkynyl;
kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, cykloalkyl, 5-6 členný heteroaryl a 9-10 členný bicyklický a 13-14 členný tricyklický heterocyklyl, kde substituovaná skupina R1 je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Ci-6-alkyl, případně substituovaný C3-6~cykloalkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci_4-alkylenyl, Ci-2-halogenalkoxyskupina, případně substituovaná fenyloxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2-4-alkenylenyl, případně substituovaný 46 členný heterocyklyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyloxyskupina, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyl-Ci_4-alkoxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylsulfonyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklylaminoskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylkarbonyl, Ci-2-halogenalkyl, Ci_4-aminoalkyl, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, aminosulfonyl, Ci-2-alkylsulfonyl, halogensulfonyl, Ci_ 4-alkylkarbonyl, Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkyl, Ci-3-alkylamino-Ci_3alkoxyskupina, C1-3-al kyl amino-Ci_3-alkoxy-Ci-3-alkoxy skupina, Ci• t »·*· » · « ·· ·· · · · ··· · · · « · »*···· « ···· · • · · · «···
329 ...............
4-alkoxykarbonyl, Ci-4-alkoxykarbonylamino-Ci_4-alkyl, Ci-4-hydroxyalkyl, a Ci-4~alkoxyskupina;
kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, hydroxyskupina, aminoskupina, Ci-6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl, Ci-6-alkoxyskupina, Ci-2-alkylaminoskupina, aminosulfonyl, C3-6-cykloalkyl, kyanoskupina, Ci_2-hydroxyalkyl, nitroskupina, C2-3-alkenyl·, C23- alkynyl, Ci-6-halogenalkoxyskupina, Ci-6-karboxyalkyl, 5-6 členná heterocyklyl-Ci-6-alkylaminoskupina, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný
4- 6 členný heterocyklyl;
kde R4 se vybere ze souboru, který tvoří přímá vazba, C1-4alkyl a kde Re a Rf se nezávisle vyberou z H a Ci-2-halogenalkylu; a kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci_3-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci3-alkyl, 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-3-alkyl, Ci-3-alkoxy-Ci-2-alkyl a C1-3alkoxy-Ci_3-alkoxy-Ci-3-alkyl a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
22. Sloučenina podle nároku 21, kde R se vybere z indazolylu, kde R je nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří chlor, fluor, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, trifluormethyl, dimethylaminopropynyl, 1-methyIpiperidinylmethoxyskupina, dimethylaminoethoxyethoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; kde R1 se vybere ze souboru, ·· 0000
330 ·· 0 • 0 0 ·· ·· « · 0 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 0 9 9999 0 • · · 0 0000
0000 « 000 ·00 00 00 který tvoří fenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl, naftyl, cyklohexyl, izoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2-dihydrochinolyl, 1,2,3, 4-tetrahydroizochinolyl, izochinolyl, chinolyl, indolyl, izoindolyl, 2,3-dihydro-lH-indolyl, naftyridinyl, chinozalinyl, benzo[djizoth.iazolyl,
2,3,4,4a, 9, 9a~hexahydro-lH-3-azafluorenyl, 5,6,7-trihydro-1,2,4-triazolo[3, 4-a]izochinolyl, tetrahydrochinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzodioxanyl, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, benzoxazolyl a benzothiazolyl, kde R1 je nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze-souboru, který tvoří brom, chlor, fluor, jod, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxyskupina, oxoskupina, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyklohexyl, fenyl, fenylmethyí, morfolinylmethyl, l-methylpiperazin-4-ylmethyl, 1-methylpiperazin4-ylpropyl, morfolinylpropyl, piperidin-l-ylmethyl, 1-methylpiperidin-4-ylmethyl, 2-methyl-2-(l-methylpiperidin-4-yl)ethyl, morfolinylethyl, 1-(4-morfolinyl)-2,2-dimethylpropyl, piperídin-4-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-1-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, l-Boc-piperidin-4-ylmethyl, piperidin-4-ylpropyl, 1-Boc-piperidin-4-ylpropyl, piperidin-l-ylpropyl, pyrrolidin-l-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylpropyl, l-Boc-pyrrolidin-2-ylpropyl, pyrrolidin-1-ylmethyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorsulfonyl, methylsulfonyl, methylkarbonyl, Boc, piperidin1-ylmethylkarbonyl, 4-methylpiperazin-l-ylkarbonylethyl, methoxykarbonyl, aminomethylkarbonyl, dimethylaminomethylkarbonyl, 3-ethoxykarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, 4-methylpiperazin-l-yl, 4-methyl-l-piperidyl, l-Boc-4-piperidyl, piperidin-4-yl, l-methylpiperidin-4-yl, 1-methyl-(1,2,3, 6-tetrahydropyridyl ) , imidazolyl, morfolinyl, 4-trifluormethyl-1• · ·
331
-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, sek-butyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, nonafluorbutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(piperidinylethoxy)methyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(methoxyethoxyethoxy)methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluormethoxyskupina, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-(N-izopropylamino)ethyl, 2-(N-izopropylamino)ethyl, dimethylaminoethoxyskupina, 4-chlorfenoxyskupina, fenyloxyskupina, azetidin-3-methoxyskupina, 1-Boc-azetidin-3-ylmethoxyskupina, pyrrol-2-ylmethoxyskupina, 1-Boc-pyrrol-2-ylmethoxyskupina, pyrrol-l-ylmethoxyskupina, 1methyl-pyrrol-2-ylmethoxyskupina, l-izopropylpyrrol-2-ylmethoxyskupina, l-Boc-piperidin-4-ylmethoxyskupina, piperidin-4-ylmethoxyskupina, l-methylpiperidin-4-yloxyskupina, izopropoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; a kde R2 se vybere ze souboru, který tvoří H, chlor, fluor, brom, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, oxoskupina, dimethylaminoskupina, aminosulfonyl, cyklopropyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, nitroskupina, propenyl, trifluormethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, karboxymethyl, morfolinylethylaminoskupina, propynyl, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, vybraný ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl a pyrazolyl; a kde R4 se vybere z přímé vazby, ethylu, butylu a
HO a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
23. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce V 0
R' v
• · · · kde A5 se vybere ze S, O a NR6;
kde R se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný 9- nebo 10-členný kondenzovaný heteroaryl obsahující dusík, kde skupina R je substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, aminoskupina, hydroxyskupina, Ci-6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl, Ci_
6-alkoxyskupina, případně substituovaná heterocyklylalkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-C2-4-alkynyl, Ci_6-alkylamino-Ci-6-alkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-Ci-6-alkoxy-Ci-6-alkoxyskupina, případně substituovaný heterocyklyl-C2_4-alkynyl;
kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, cykloalkyl, 5-6 členný heteroaryl a 9-10 členný bicyklický a 13-14 členný tricyklický heterocyklyl, kde substituovaná skupina R1 je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Ci-6-alkyl, případně substituovaný C3_6-cykloalkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci-4-alkylenyl, Ci_2-halogenalkoxyskupina, případně substituovaná fenyloxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2_4-alkenylenyl, případně substituovaný 46 členný heterocyklyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyloxyskupina, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyl-Ci-4-alkoxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylsulfonyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklylaminoskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylkarbonyl, Ci_2-halogenalkyl, C1-.4-am.ino~ alkyl, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, aminosulfonyl, Ci-2-alkylsulfonyl, halogensulfonyl, Ci4-alkylkarbonyl, Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkyl, Ci_3-alkylamino-Ci-3• · alkoxyskupina, C1-3-al kyl amino-Ci-3-alkoxy-Ci-3-alkoxyskupina, Ci_ 4-alkoxykarbonyl, Ci_4-alkoxy karbony lamino-Ci-4- alkyl, Ci-4-hydroxyalkyl,
333 a Ci-4-alkoxyskupina;
kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, hydroxyskupina, aminoskupina, Ci-6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl, Ci-6-alkoxyskupina, Ci_2alkylaminoskupina, aminosulfonyl, C3_6-cykloalkyl, kyanoskupina, Ci_2-hydroxyalkyl, nitroskupina, C2_3-alkenyl, C2-3-alkynyl, Ci_6~halogenalkoxyskupina, Ci_6-karboxyalkyl, 5-6 členná heterocyklyl-Ci-6-alkylaminoskupina, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný 4-6 členný heterocyklyl;
kde R4 se vybere ze souboru, který tvoří přímá vazba, Ci_4alkyl a kde Re a Rf se nezávisle vyberou z H a Ci-2-halogenalkylu; kde R6 je H nebo Ci-6-alkyl; a kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci_3-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci3-alkyl, 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci_3-alkyl, Ci-3-alkoxy-Ci_2-alkyl a Ci_3-alkoxy-C1-.3-alkoxy-C1-.3-al kyl;
a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
24. Sloučenina podle nároku 23, kde R se vybere z indazolylu, kde R je nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří chlor, fluor, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, trifluormethyl, dimethylaminopropynyl, 1-methylpiperidinylmethoxyskupina, dimethylaminoethoxyethoxyskupina, • · • · · • · 4 • 4 4 4· ·
334 ·:·· : methoxyskupina a ethoxyskupina; kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří fenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl, naftyl, cyklohexyl, izoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2-dihydrochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, izochinolyl, chinolyl, indolyl, izoindolyl, 2,3-dihydro-lH-indolyl, naftyridinyl, chinozalinyl, benzo[d]izothiazolyl, 2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-3-azafluorenyl, 5,6,7-trihydro-l,2,4-triazolo[3, 4-a]izochinolyl, tetrahydrochinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzodioxanyl, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, benzoxazolyl a benzothiazolyl, kde R1 je nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří brom, chlor, fluor, jod, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxyskupina, oxoskupina, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyklohexyl, fenyl, fenylmethyl, morfolinylmethyl, l-methylpiperazin-4-ylmethyl, l-methylpiperazin-4-ylpropyl, morfolinylpropyl, piperidin-l-ylmethyl, l-methylpiperidin-4ylmethyl, 2-methyl-2-(l-methylpiperidin-4-yl)ethyl, morfolinylethyl, 1-(4-morfolinyl)-2,2-dimethylpropyl, piperidin-4ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-l-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, 1-Boc-piperidin-4-ylmethyl, piperidin-4-ylpropyl, l-Boc-piperidin-4-ylpropyl, piperidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylpropyl, l-Boc-pyrrolidin-2-ylpropyl, pyrrolidin-1-ylmethyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, l-Boc-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorsulfonyl, methylsulfonyl, methylkarbonyl, Boc, piperidin-l-ylmethylkarbonyl, 4-methylpiperazin-l-ylkarbonylethyl, methoxykarbonyl·, aminomethylkarbonyl, dimethylaminomethylkarbonyl, 3-ethoxykarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, 4-methylpiperazin-l-yl, 4-m.ethyl-l-piperidyl, l-Boc-4-piperidyl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1-methyl-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl), • · · • · · ·· ····
335 imidazolyl, morfolinyl, 4-trifluormethyl-l-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, sek-butyl, trifluormethyl·, pentafluorethyl, nonafluorutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl, 1, 1-di (trifluormethyl) -1- (piperidinylethoxy)methyl,
1,1-di(trifluormethyl)-1-(methoxyethoxyethoxy)methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluormethoxyskupina, l-amino~ ethyl, 2-aminoethyl, 1-(N-izopropylamino)ethyl, 2-(N-izopropylamino)ethyl, dimethylaminoethoxyskupina, 4-chlorfenoxyskupina, fenyloxyskupina, azetidin-3-methoxyskupina, 1-Bocazetidin-3-ylmethoxyskupina, pyrrol-2-ylmethoxyskupina, 1-Bocpyrrol-2-ylmethoxyskupina, pyrrol-l-ylmethoxyskupina, 1-methyl-pyrrol-2-ylmethoxyskupina, l-izopropylpyrrol-2-ylmethoxyskupina, l-Boc-piperidin-4-ylmethoxyskupina, piperidin-4-ylmethoxyskupina, l-methylpiperidin-4-yloxyskupina, izopropoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; kde R2 se vybere ze souboru, který tvoři H, chlor, fluor, brom, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, oxoskupina, dimethylaminoskupina, aminosulfonyl, cyklopropyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, nitroskupina, propenyl, trifluormethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, karboxymethyl, morfolinylethylaminoskupina, propynyl, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, vybraný ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl a pyrazolyl; a kde R4 se vybere z přímé vazby, ethylu, butylu a i. , a kde Rs je H nebo methyl;
a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
25. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce •O - ·
R'
Ví
VI • ·
336 ···’ ·· ···· kde A5 se vybere ze S, O a NR6; kde R se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný 9- nebo 10-členný kondenzovaný heteroaryl obsahující dusík, kde skupina R je substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, aminoskupina, hydroxyskupina, Ci_6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl, Ci_
6-alkoxyskupina, případně substituovaná heteročyklylalkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-C2-4-alkynyl, Ci_6-alkylamino-Ci-6-alkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-Ci-6-alkoxy-Ci_6-alkoxyskupina, případně substituovaný heterocyklyl-C2-4-álkynyl;
kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, cykloalkyl, 5-6 členný heteroaryl a 9-10 členný bicyklický a 13-14 členný tricyklický heterocyklyl, kde substituovaná skupina R1 je substituovaná jedním nebo vice substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Ci_6-alkyl, případně substituovaný C3-6-cykloalkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci-4-alkylenyl, Ci_2-halogenalkoxyskupina, případně substituovaná fenyloxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2-4-alkenylenyl, případně substituovaný 46 členný heterocyklyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyloxyskupina, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyl-Ci-4-alkoxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylsulfonyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklylaminoskupina, případně substituovaný 4-6 členný heteroeyklylkarbonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci_4-alkylkarbonyl, Ci-2-halogenalkyl, Ci_4-aminoalkyl, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, aminosulfonyl, Ci_2-alkylsulfonyl, halogensulfonyl, Ci_ 4-alkyl karbonyl, Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkyl, Ci-3-alkylamino-Ci-3alkoxyskupina, Ci-j-alkylamino-Ci-s-alkoxy-Cx-s-alkoxyskupina, Ci_
4-alkoxykarbonyl, Ci-4-alkoxykarbonylamino-Ci-4-alkyl, Ci_4-hydroxyalkyl, a Ci-4-alkoxyskupina;
kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, hydroxyskupina, aminoskupina, Ci-6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl, Ci-6-alkoxyskupina, Ci_2alkylaminoskupina, aminosulfonyl, C3-6-cykloalkyl, kyanoskupina, Ci_2-hydroxyalkyl, nitroskupina, C2_3-alkenyl, C2-3-alkynyl, Ci-6-halogenalkoxyskupina, Ci_6-karboxyalkyl, 5-6 členná heterocyklyl-Ci-6-alkylaminoskupina, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný 4-6 členný heterocyklyl;
kde R4 se vybere ze souboru, který tvoří přímá vazba, C1-4alkyl a
HO kde Re a Rf se nezávisle vyberou z H a Ci_2-halogenalkylu; kde R6 je H nebo Ci_6-alkyl; a kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci-3-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci3-alkyl, 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci_3-alkyl, Ci_3-alkoxy-Ci_2-alkyl a Ci_3-alkoxy-Ci_3-alkoxy-Ci_3-alkyl ;
a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
26. Sloučenina podle nároku 25, kde R se vybere z indazolylu, kde R je nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří chlor, fluor, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, trifluormethyl, dimethylaminopropynyl, 1-methylpiperidinylmethoxyskupina, dimethylaminoethoxyethoxyskupina, • · · ·· · methoxyskupina a ethoxyskupina; kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří fenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl, naftyl, cyklohexyl, izoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2-dihydrochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, izochinolyl, chinolyl, indolyl, izoindolyl, 2,3-dihydro-lH-indolyl, naftyridinyl, chinozalinyl, benzo [d] izothiazolyl, 2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH3-azafluorenyl, 5,6,7-trihydro-l,2,4-triazolo[3, 4-a]izochinolyl, tetrahydrochinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzodioxanyl, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, benzoxazolyl a benzothiazolyl, kde R1 je nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří brom, chlor, fluor, jod, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxyskupina, oxoskupina, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyklohexyl, fenyl, fenylmethyl, morfolinylmethyl, l-methylpiperazin-4-ylmethyl, l-methylpiperazin-4-ylpropyl, morfolinylpropyl, piperidin-1-ylmethyl, l-methylpiperidin-4-ylmethyl, 2-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl, morfolinylethyl, 1-(4-morfolinyl)-2,2-dimethylpropyl, piperidin-4-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-l-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, l-Boc-piperidin-4-ylmethyl, piperidin-4-ylpropyl, l-Boc-piperidin-4-ylpropyl, piperidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylpropyl, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylpropyl, pyrrolidin-l-ylmethyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, l-Boc-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorsulfonyl, methylsulfonyl, methylkarbonyl, Boc, piperidin-l-ylmethylkarbonyl, 4-methylpiperazin-l-ylkarbonylethyl, methoxykarbonyl, aminomethylkarbonyl, dimethylaminomethylkarbonyl, 3-ethoxykarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, 4-methylpiperazin-l-yl, 4-methyl-l-piperidyl, l-Boc-4-piperidyl, piperidin-4-yl, l-methylpiperidin-4-yl,
1-methyl-(1,2,3, 6-tetrahydropyridyl) , imidazolyl, morfolinyl, • » · • · • · · • · · · · ·
339 ····
4-trifluormethyl.-1-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, sek-butyl, trifluormethyl, pentafluorethyi, nonafluorbutyl, dimethylaminopropyl,
1,1-di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl, 1,1-di(trifluormethyl) -1-(piperidinylethoxy)methyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(methoxyethoxyethoxy)methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluormethoxyskupina, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-(N-izopropylamino) ethyl, 2-(N-izopropylamino)ethyl, dimethylaminoethoxyskupina, 4-chlorfenoxyskupina, fenyloxyskupina, azetidin-3-methoxyskupina, l-Boc-azetidin-3-ylmethoxyskupina, pyrrol-2-ylmethoxyskupina, l-Boc-pyrrol-2-ylmethoxyskupina, pyrrol-l-ylmethoxyskupina, l-methyl-pyrrol-2-ylmethoxyskupina, l-izopropylpyrrol-2-ylmethoxyskupina, l-Boc-piperidin-4-ylmethoxyskupina, piperidin-4-ylmethoxyskupina, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupina, izopropoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; kde R2 se vybere ze souboru, který tvoří H, chlor, fluor, brom, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, oxoskupina, dimethylaminoskupina, aminosulfonyl, cyklopropyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, nitroskupina, propenyl, trifluormethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, karboxymethyl, morfolinylethylaminoskupina, propynyl, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, vybraný ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl a pyrazolyl; a kde R4 se vybere z přímé vazby, ethylu, butylu a
R6 je H nebo methyl;
a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
27. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce ·· ····
340 kde A5 se vybere ze S, O a NR6;
kde R se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný 9- nebo 10-členný kondenzovaný heteroaryl obsahující dusík, kde skupina R je substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, aminoskupina, hydroxyskupina, Cj-6-alkyl, Cx-6-halogenalkyl, Cx-6-alkoxyskupina, případně substituovaná heterocyklylalkoxyskupina, Ci_6-alkylamino-C2_4-alkynyl, Ci_6-alkylamino-Ci-6-alkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-C1-6-alkoxy-C1_6alkoxyskupina, případně substituovaný heterocyklyl-C2.4-alkynyl; kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, cykloalkyl, 5-6 členný heteroaryl a 9-10 členný bicyklický a 13-14 členný tricyklický heterocyklyl, kde substituovaná skupina R1 je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Ci_6-alkyl, případně substituovaný C3_6-cykloalkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci_4-alkylenyl, Ci_2-halogenalkoxyskupina, případně substituovaná fenyloxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Cx-^-alkylenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2_4-alkenylenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyloxyskupina, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyl-Cx-4-alkoxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylsulfonyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklylaminoskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Cx-4-alkylkarbonyl, C^-halogenalkyl, Ci_4-aminoalkyl, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, aminosulfonyl, Ci-2-alkylsulfonyl, halogensulfonyl, C1-4alkylkarbonyl, Ci-3-alkylamino-C1.3-alkyl, C1-3-alkylamino-C]_39 · · • «999 9
99 99 alkoxyskupina, Ci_3-alkylamino-Ci-3-alkoxy-Ci-3-alkoxyskupina, Ci4-alkoxykarbonyl, Ci_4-alkoxykarbonylamino-Ci-4-alkyl, Ci_4-hydroxyalkyl, '0 a Ci-4-alkoxyskupina;
kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, hydroxyskupina, aminoskupina, Ci-6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl, Ci-6-alkoxyskupina, Ci_2alkylaminoskupina, aminosulfonyl, C3-6-cykloalkyl, kyanoskupina, Ci-2-hydroxyalkyl, nitroskupina, C2-3-alkenyl, C2-3-alkynyl, Ci-6-halogenalkoxyskupina, Ci_6-karboxyalkyl, 5-6 členná heterocyklyl-Ci-6-alkylaminoskupina, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný 4-6 členný heterocyklyl;
kde R4 se vybere ze souboru, který tvoří přímá vazba, Ci-4alkyl a kde Re a Rf se nezávisle vyberou z H a Ci_2-halogenalkylu; kde R6 je H nebo Ci_6-alkyl; a kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci-3-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci3-alkyl, 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl*-Ci_3-alkyl, Ci-3-alkoxy-Ci-2_alkyl a Ci_3-alkoxy-Ci-3-alkoxy-Ci-3-alkyl ;
a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
28. Sloučenina podle nároku 27, kde R se vybere z indazolylu, kde R je nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří chlor, fluor, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, trifluormethyl, dimethylaminopropynyl, 1-methylpiperidinylmethoxyskupina, dimethylaminoethoxyethoxyskupina, ·· ···· methoxyskupina a ethoxyskupina; kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří fenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl, naftyl, cyklohexyl, izoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2-dihydrochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, izochinolyl, chinolyl·, indolyl, izoindolyl, 2,3-dihydro-lH-indolyl, naftyridinyl, chinozalinyl, benzo[d]izothiazolyl, 2,3, 4,4a, 9, 9a-hexahydro-lH-3-azafluor'enyl, 5, 6, 7-trihydro-l, 2, 4-triazolo[3,4-a]izochinolyl, tetrahydrochinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzodioxanyl, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, benzoxazolyl a benzothiazolyl, kde R1 je nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří brom, chlor, fluor, jod, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxyskupina, oxoskupina, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyklohexyl, fenyl, fenylmethyl, morfolinylmethyl, l-methylpiperazin-4-ylmethyl, l-methylpiperazin-4-ylpropyl, morfolinylpropyl, piperidin-1-ylmethyl, l-methylpiperidin-4-ylmethyl, 2-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl, morfolinylethyl, 1-(4-morfolinyl)-2,2dimethylpropyl, piperidin-4-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-l-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, l-Boc-piperidin-4-ylmethyl, piperidin-4-ylpropyl, l-Boc-piperidin-4-ylpropyl, piperidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylpropyl, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylpropyl, pyrrolidin-l-ylmethyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, l-Boc-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorsulfonyl, methylsulfonyl, methylkarbonyl, Boc, piperidin-l-ylmethylkarbonyl, 4-methylpiperazin-l-ylkarbonylethyl, methoxykarbonyl, aminomethylkarbonyl, dimethy1aminomethylkarbonyl, 3-ethoxykarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, 4-methylpiperazin-l-yl, 4-methyl-l-piperidyl, l-Boc-4-píperídyl, piperidín-4-yl, l-methylpíperidín-4-yl, 1-methyl(1,2,3,6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morfolinyl, 4-tri·· »···
343 fluormethyl-l-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, sek-butyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, nonafluorbutyl, dimethylaminopropyl,
1,1-di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl, 1,1-di(trifluormethyl) -1-(piperidinylethoxy)methyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1- (methoxyethoxyethoxy)methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluormethoxyskupina, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-(N-izopropylamino) ethyl, 2-(N-izopropylamino)ethyl, dimethylaminoethoxyskupina, 4-chlorfenoxyskupina, fenyloxyskupina, azetidin-3-methoxyskupina, l-Boc-azetidin-3-ylmethoxyskupina, pyrrol-2-ylmethoxyskupina, l-Boc-pyrrol-2-ylmethoxyskupina, pyrrol-l-ylmethoxyskupina, l-methylpyrrol-2-ylmethoxyskupina,
1-izopropylpyrrol-2-ylmethoxyskupina, 1-Boc-piperidin-4-ylmethoxyskupina, piperidin-4-ylmethoxyskupina, 1-methylpiperidin4-yloxyskupina, izopropoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; kde R2 se vybere ze souboru, který tvoří H, chlor, fluor, brom, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, oxoskupina, dimethylaminoskupina, aminosulfonyl, cyklopropyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, nitroskupina, propenyl, trifluormethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, karboxymethyl, morfolinylethylaminoskupina, propynyl, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, vybraný ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl a pyrazolyl; a kde R4 se vybere z přímé vazby, ethylu, butylu a
R6 je H nebo methyl;
a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
29. Sloučenina podle nároku 1, obecných vzorců kde A5 se vybere ze S, O a NR6;
kde R se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný 9- nebo 10-členný kondenzovaný heteroaryl obsahující dusík, kde skupina R je substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, aminoskupina, hydroxyskupina, Ci_6-alkyl, Ci_6-halogenalkyl, Ci_
6-alkoxyskupina, případně substituovaná heterocyklylalkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-C2-4“alkynyl, Ci-6-alkylamino-Ci-6-alkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-Ci-6-alkoxy-Ci-6-alkoxyskupina, případně substituovaný heterocyklyl-C2-4-alkynyl;
kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, cykloalkyl, 5-6 členný heteroaryl a 9-10 členný bicyklický a 13-14 členný tricyklický heterocyklyl, kde substituovaná skupina R1 je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Ci-6-alkyl, případně substituovaný C3-6~cykloalkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci-4-alkylenyl, Ci-2-halogenalkoxyskupina, případně substituovaná fenyloxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2-4-alkenylenyl, případně substituovaný 46 členný heterocyklyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyloxyskupina, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyl-Ci-4-alkoxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylsulfonyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklylaminoskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylkarbonyl, Ci-2-halogenalkyl, Ci-4-aminoalkyl, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, aminosulfonyl, Cj.-2-alkylsulfonyl, halogensulfonyl, C1-4-alkylkarbonyl, Ci_3-alkylamino-C1-3-alkyl, • · ·
Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkoxyskupina, Ci_3-alkylamino-Ci-3-alkoxy-C1 3-alkoxyskupina, Ci-4-alkoxykarbonyl, Ci-4-alkoxykarbonylaminoCi-4-alkyl, Ci-4-hydroxyalkyl,
345
R' a Ci-4-alkoxyskupina;
kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, hydroxyskupina, aminoskupina, Ci-6-alkyl, Ci_6-halogenalkyl, Ci_6-alkoxyskupina, Ci_2alkylaminoskupina, aminosulfonyl, C3_6-cykloalkyl, kyanoskupina, Ci-2-hydroxyalkyl, nitroskupina, C2_3-alkenyl, C2_3-alkynyl, Ci-6-halogenalkoxyskupina, Ci-6-karboxyalkyl, 5-6 členná heterocyklyl-Ci-6-alkylaminoskupina, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný 4-6 členný heterocyklyl;
kde R4 se vybere ze souboru, který tvoří přímá vazba, C1-4alkyl a kde Re a Rf se nezávisle vyberou z H a Ci_2-halogenalkylu; kde R6 je H nebo Ci_6-alkyl; a kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci-3-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci3-alkyl, 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-3-alkyl, Ci_3-alkoxy-Ci_2-alkyl a Ci_3-alkoxy-Ci-3-alkoxy-Ci-3-alkyl;
a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
30. Sloučenina podle nároku 29, kde R se vybere z indazolylu, kde R je nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří chlor, fluor, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, trifluormethyl, dimethylaminopropynyl, 1-methylpiperidinylmethoxyskupina, dimethylaminoethoxyethoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; kde R1 se vybere ze souboru, • · · ·
346 který tvoří fenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl, naftyl, cyklohexyl, izoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2-dihydrochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, izochinolyl, chinolyl, indolyl, izoindolyl, 2,3-dihydro-lH-indolyl, naftyridinyl, chinozalinyl, benzo[d]izothiazolyl,
2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-3-azafluorenyl, 5,6,7-trihydro1,2,4-triazolo[3, 4-a]izochinolyl, tetrahydrochinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzodioxanyl, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, benzoxazolyl a benzothiazolyl, kde R1 je nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří brom, chlor, fluor, jod, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxyskupina, oxoskupina, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyklohexyl, fenyl, fenylmethyl, morfolinylmethyl, l-methylpiperazin-4-ylmethyl, l-methylpiperazin-4-ylpropyl, morfolinylpropyl, piperidin-1-ylmethyl, l-methylpiperidin-4-ylmethyl, 2-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethyl, morfolinylethyl, 1-(4-morfolinyl)-2,2-dimethylpropyl,· piperidin-4-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-l-ylethyl, l-Boc-piperidin-4-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, l-Boc-piperidin-4-ylmethyl, piperidin-4-ylpropyl, l-Boc-piperidin-4-ylpropyl, piperidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-1-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylpropyl, 1-Boc-pyrrolidin-2-ylpropyl, pyrrolidin-l-ylmethyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, l-Boc-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorsulfonyl, methylsulfonyl, methylkarbonyl, Boc, piperidin-l-ylmethylkarbonyl, 4-methylpiperazin-l-ylkarbonylethyl, methoxykarbonyl, aminomethylkarbonyl, dimethylaminomethylkarbonyl, 3-ethoxykarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, 4-methylpiperazin-l-yl, 4-methyl-l-piperidyl, l-Boc-4-piperidyl, piperidin-4-yl, .l-methylpíperidin-4-yl, 1-methyl-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morfolinyl, 4-tri• « · · • · · · · · · ·· · • · · 9 9 9 9 9 ······ · · · · · · • · · · · · · 9
347 ...............
fluormethyl-l-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, sek-butyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, nonafluorbutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl,
1,1-di(trifluormethyl)-1-(piperidinylethoxy)methyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(methoxyethoxyethoxy)methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluormethoxyskupina, 1-aminoethyl,
2-aminoethyl, 1-(N-izopropylamino)ethyl, 2-(N-izopropylamino)ethyl, dimethylaminoethoxyskupina, 4-chlorfenoxyskupina, fenyloxyskupina, azetidin-3-methoxyskupina, l-Boc-azetidin--3ylmethoxyskupina, pyrrol-2-ylmethoxyskupina, l-Boc-pyrrol-2ylmethoxyskupina, pyrrol-l-ylmethoxyskupina, 1-methyl-pyrrol2-ylmethoxyskupina, l-izopropylpyrrol-2-ylmethoxyskupina, 1Boc-piperidin-4-ylmethoxyskupina, piperidin-4-ylmethoxyskupina, l-methylpiperidin-4-yloxyskupina, izopropoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; a kde R2 se vybere ze souboru, který tvoří H, chlor, fluor, brom, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, oxoskupina, dimethylaminoskupina, aminosulfonyl, cyklopropyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, nitroskupina, propenyl, trifluormethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, karboxymethyl, morfolinylethylaminoskupina, propynyí, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, vybraný ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl a pyrazolyl; a kde R4 se vybere z přímé vazby, ethylu, butylu a
R6 je H nebo methyl;
a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
31. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce kde A5 se vybere ze S, O a NR6;
kde R se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný 9- nebo 10-členný kondenzovaný heteroaryl obsahující dusík, kde skupina R je substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, aminoskupina, hydroxyskupina, Ci-e-alkyl, Ci_6-halogenalkyl, Cx-gralkoxyskupina, případně substituovaná heterocyklylalkoxyskupina, Ci_6-alkylamino-C2_4-alkynyl, Ci-g-alkylamino-Cx-g-alkoxyskupina, Ci-g-alkylamino-Ci-g-alkoxy-Cx-6alkoxyskupina, případně substituovaný heterocyklyl-C2-4~alkynyl; kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, cykloalkyl, 5-6 členný heteroaryl a 9-10 členný bicyklický a 13-14 členný tricyklický heterocyklyl, kde substituovaná skupina R1 je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Ci-6-alkyl, případně substituovaný C3_6-cykloalkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci-4-alkylenyl, Ci_2-halogenalkoxyskupina, případně substituovaná fenyloxyskupína, případně substituovaný *
4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2_4~alkenylenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyloxyskupina, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyl-C^alkoxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylsulfonyl·, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklylaminoskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylkarbonyl, Ci-2-halogenalkyl, C]_4-aminoalkyl, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, aminosulfonyl, Cx^-alkylsulfonyl, halogensulfonyl, Cx.
φφφφ • ♦ · φφφφ
349
ΦΦΦΦ
4-alkylkarbonyl, Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkyl, Ci_3-alkylamino-Ci-3alkoxyskupina, Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkoxy-Ci-3-alkoxyskupina, Ci_
4-alkoxykarbonyl, Ci-4-alkoxykarbonylamino-Ci-4-alkyl, C1-4-hydroxyalkyl, '0' a Ch-4-alkoxyskupina;
kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, hydroxyskupina, aminoskupina, Ci-6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl, Ci_6-alkoxyskupina, Ci-2-alkylaminoskupina, aminosulfonyl, C3-6-cykloalkyl, kyanoskupina, Ci_2-hydroxyalkyl, nitroskupina, C2_3-alkenyl, C2_
3- alkynyl, Ci-6-halogenalkoxyskupina, C1-6-karboxyalkyl, 4-6 členná heterocyklyl-Ci-6-alkylaminoskupina, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný
4- 6 členný heterocyklyl;
kde R4 se vybere ze souboru, který tvoří přímá vazba, C1-4alkyl a kde Re a Rf se nezávisle vyberou z H a Ci_2-halogenalkylu; kde R6 je H nebo Ci-6-alkyl; a kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci_3-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci3-alkyl, 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-3-alkyl, Ci-3-alkoxy-Ci-2-alkyl a Ci_3-alkoxy-Ci_3-alkoxy-Ci-3-alkyl;
a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
32. Sloučenina podle nároku 31, kde R se vybere z indazolylu, kde R je nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří chlor, fluor, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, trifluormethyl, dimethylaminopropynyl, 1-methylpiperi• · · · dinylmethoxyskupína, dimethylaminoethoxyethoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří fenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl, naftyl, cyklohexyl, izoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2-dihydrochinolyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydro.izochinolyl, izochinolyl, chinolyl, indolyl, izoindolyl, 2,3-dihydro-lH-indolyl, naftyridinyl, chinozalinyl, benzo[d]izothiazolyl, 2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-3-azafluorenyl, 5,6,7-trihydro-l,2,4-triazolo[3, 4-a]izochinolyl, tetrahydrochinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzodioxanyl, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, benzoxazolyl a benzothiazolyl, kde R1 je nesubstítuována nebo substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří brom, chlor, fluor, jod, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxyskupina, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyklohexyl, fenyl, fenylmethyl, morfolinylmethyl, methylpiperazinylmethyl, methylpiperazinylpropyl, morfolinylpropyl, methylpiperidinylmethyl, morfolinylethyl,
1-(4-morfolinyl)-2,2-dimethylpropyl, piperidinylethyl, piperidinylmethyl, piperidinylpropyl, pyrrolidinylpropyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorsulfonyl, methylsulfonyl, methylkarbonyl, piperidinylmethylkarbonyl, methylpiperazinylkarbonylethyl, methoxykarbonyl, 3-ethoxykarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, methylpiperazinyl, methylpiperidyl, 1-methyl-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morfolinyl, 4-trifluormethyl-l-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, sek-butyl, trifluormethyl, pentafluorethyi, nonafluorbutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl,
1,1-di(trifluormethyl)-1-(piperidinylethoxy)methyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(methoxyethoxyethoxy)methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluormethoxyskupina, 1-aminoethyl, • · · ·
351 • · · · ·· ··
2-aminoethyl, 1-(N-izopropylamino)ethyl, 2-(N-izopropylamino)ethyl, dimethylaminoethoxyskupina, 4-chlorfenoxyskupina, fenyloxyskupina, l-methylpiperidin-4-yloxyskupina, izopropoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; a kde R2 se vybere ze souboru, který tvoři H, chlor, fluor, brom, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, oxoskupina, dimethylaminoskupina, aminosulfonyl, cyklopropyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, nitroskupina, propenyl, trifluormethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, karboxymethyl, morfolinylethylaminoskupina, propynyl, nesubstituovaný npbo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, vybraný ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl a pyrazolyl; a kde R4 se vybere z přímé vazby, ethylu, butylu a ho ; a
R6 je H nebo methyl;
a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
33. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce kde A5 se vybere ze S, 0 a NR6; kde A6 se vybere z CR2 a N;
kde R se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný 9- nebo 10-členný kondenzovaný heteroaryl obsahující dusík, kde skupina R je substituována jedním nebo více substítuenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, aminoskupina, hydroxyskupina, Ci_6-alkyl, Ci-6-halogenalkyl, CiI • · · · · · • · · • · · · · • ·
352 • · · · 6-alkoxyskupina, případně substituovaná heterocyklylalkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-C2-4-alkynyl, Ci_6-alkylamino-Ci_6-alkoxyskupina, Ci-6-alkylamino-Ci_6-alkoxy-Ci-6-alkoxyskupina, případně substituovaný heterocyklyl-C2_4~alkynyl;
kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, cykloalkyl, 5-6 členný heteroaryl a 9-10 členný bicyklický a 13-14 členný tricyklický heterocyklyl, kde substituovaná skupina R1 je substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Ci_6-alkyl, případně substituovaný C3-6-cykloalkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci-4-alkylenyl, Ci_2-halogenalkoxyskupina, případně substituovaná fenyloxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylenyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-C2_4-alkenylenyl, případně substituovaný 46 členný heterocyklyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyloxyskupina, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklyl-Ci_4-alkoxyskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylsulfonyl, případně substituovaná 4-6 členná heterocyklylaminoskupina, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklylkarbonyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-4-alkylkarbonyl, Ci_2-halogenalkyl, Ci-4-aminoalkyl, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, aminosulfonyl, Ci-2-alkylsulfonyl, halogensulfonyl, Ci_
4-alkylkarbonyl, Ci-3~alkylamino-Ci-3-alkyl, Ci-3-alkylamino-Ci-3alkoxyskupina, Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkoxy-Ci-3-alkoxyskupina, Ci4-alkoxykarbonyl, Ci-4-alkoxykarbonylamino-Ci_4-alkyl, Ci-4-hydroxyalkyl, a Ci-4-alkoxyskupina;
kde R2 je jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru, který tvoří H, halogen, hydroxyskupina, aminoskupina, Ci-6-alkyl, Ci-6~halogenalkyl, Ci-e-alkoxyskupina, ·· ··· ·
353 • · · · • · * • · · · · ·
9 · • · · · · ·
Ci-2-alkylaminoskupina, aminosulfonyl, C3_6-cykloalkyl, kyanoskupina, Ci~2-hydroxyalkyl, nitroskupina, C2-3-alkenyl, C23- alkynyl, Ci-6~halogenalkoxyskupina, Ci-6-karboxyalkyl, 5-6 členná heterocyklyl-Ci-g-alkylaminoskupina, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný
4- 6 členný heterocyklyl;
kde R4 se vybere ze souboru, který tvoři přímá vazba, Ci_4alkyl a kde Re a Rf se nezávisle vyberou z H a Ci_2-halogenalkylu; kde R6 je H nebo Ci_6-alkyl; a kde R7 se vybere ze souboru, který tvoří H, Ci-3-alkyl, případně substituovaný fenyl, případně substituovaný fenyl-Ci_ 3-alkyl, 4-6 členný heterocyklyl, případně substituovaný 4-6 členný heterocyklyl-Ci-3-alkyl, Ci_3-alkoxy-Ci-2-alkyl a Ci-3-alkoxy-Ci_3-alkoxy-Ci_3-alkyl; a kde
a) R10 je ,12
R11 je -NHR, R±z je H a R13 je H; nebo
b) R10 je -NHR, R±x je i R12 je H a R13 je H; nebo
c) R10 je H, R11 je -NHR, R12 je.
n R a R13 je H; nebo
H ' -*
d) R10 je H, RXA je r1 R12 je -NHR a R13 je H; nebo >12
e) R10 je H, R1X je H, RiZ je
N
H Ri a R13 je -NHR; nebo tt 9 • · ·
999 9 • · • · • · ·
R·
354
f) R10 je H, R11 je H, R12 je -NHR a R13 je
9 9 9
9 9999 · o
’N'
H a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
34. Sloučenina podle nároku 33, kde R se vybere z indazolylu, kde Rje nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří chlor, fluor, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, trifluormethyl, dimethylaminopropynyl, 1-methylpiperidinylmethoxyskupina, dimethylaminoethoxyethoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; kde R1 se vybere ze souboru, který tvoří fenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl, naftyl, cyklohexyl, izoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2-dihydrochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyl, izochinolyl, chinolyl, indolyl, izoindolyl, 2,3-dihydro-lH-indolyl, naftyridinyl, chinozalinyl, benzo[d]izothiazolyl,
2,3,4,4a, 9, 9a-hexahydro-lH-3-azafluorenyl, 5,6,7-trihydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]izochinolyl, tetrahydrochinolinyl, indazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzodioxanyl, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, benzoxazolyl a benzothiazolyl, kde R1 je nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří brom, chlor, fluor, jod, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, aminoethyl, Boc-aminoethyl, hydroxyskupina, aminosulfonyl, 4-methylpiperazinylsulfonyl, cyklohexyl, fenyl, fenylmethyl, morfolinylmethyl, methylpiperidinylmethyl, methylpiperazinylpropyl, morfolinylpropyl, methylpiperidinylmethyl, morfolinylethyl, l—(4— -morfolinyl)-2,2-dimethylpropyl, piperidinylethyl, piperidinylmethyl, piperidinylpropyl, pyrrolidinylpropyl, pyrrolidinylpropenyl, pyrrolidinylbutenyl, fluorsulfonyl, methylsulfonyl, methylkarbonyl, piperidinylmethylkarbonyl, methylpiperazinylkarbonylethyl, methoxykarbonyl, 3-ethoxykarbonyl-2-methyl-fur-5-yl, methylpiperazinyl, methylpiperi·· ··· · • · • 9
9999 · dyl, 1-methyl-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl), imidazolyl, morfolinyl, 4-trifluormethyl-l-piperidinyl, hydroxybutyl, methyl, .ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, sek-butyl, trifluormethyl, pentafluorethyl·, nonafluorbutyl, dimethylaminopropyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-hydroxymethyl,
1,1-di(trifluormethyl)-1-(piperidinylethoxy)methyl, 1,1-di(trifluormethyl)-1-(methoxyethoxyethoxy)methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trifluormethoxyskupina, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-(N-izopropylamino)ethyl, 2-(N-izopropylamino) ethyl, dimethylaminoethoxyskupina, 4-chlorfenoxyskupina, fenyloxyskupina, l-methylpiperidin-4-yloxyskupina, izopropoxyskupina, methoxyskupina a ethoxyskupina; a kde R2 se vybere ze souboru, který tvoří H, chlor, fluor, brom, aminoskupina, hydroxyskupina, methyl, ethyl, propyl, oxoskupina, dimethylaminoskupina, aminosulfonyl, cyklopropyl, kyanoskupina, hydroxymethyl, nitroskupina, propenyl, trifluormethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, karboxymethyl, morfolinylethylaminoskupina, propynyl, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl a nesubstituovaný nebo substituovaný heteroaryl, vybraný ze souboru, který tvoří thienyl, furanyl, pyridyl, imidazolyl a pyrazolyl; a kde R4 se vybere z přímé vazby, ethylu, butylu a
R6 je H nebo methyl;
a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
35. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 34.
36. Způsob léčení rakoviny u subjektu, vyznačuj ící se t i m, že uvedený způsob zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 34.
·· ····
44 4
4 4 4 44 44 9 · 4 ··· 4 4 444
4 4444 · 4 4 · 4 4 4
4 4 4 4 4444
356 ...............
37. Způsob podle nároku. 36, vyznačující se tím, že zahrnuje kombinaci se sloučeninou vybranou z činidel antibiotického typu, alkylačních činidel, antimetabolitních činidel, hormonálních činidel, imunologických činidel, činidel interferonového typu a různých činidel.
38. Způsob léčeni angiogenéze u subjektu, vyznačuj ίο i se t í m, že uvedený způsob zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 34.
39. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 34 pro použití při terapeutické léčbě lidského nebo zvířecího těla.
40. Způsob léčby chorob souvisejících s KDR u savce, vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 34.
41. Způsob léčby chorob souvisejících s proliferaci u savce, vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 34.
42. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že choroba je zánět nebo choroba související se zánětem.
43. Sloučenina podle nároku 1 a její farmaceuticky přijatelná sůl vybraná ze souboru, který tvoří
2- (lH-Indazol-6-ylamino) -N-[3- (3-morfolin-4-ylpropyl) -5-trif luorme thyl feny l]ni kot inamid;
357 ·· ·
9 9 9
9 9 9
9 9 99·
9 9
9999 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
99 99 ·· ····
2- (lH-Indazol-6-ylamino) -N-[3- (3-piperidin-l-ylpropyl) -5-trifluormethyIfenyljnikotinamid;
2- (lH-Indazol-6-ylamino) -N-[3- (l-methylpiperidin-4-ylmethyl) -5-trif luormethylf enyljnikot inamid;
2- (lH-Indazol-6~ylamino) -N-[3- (l-methylpirrolidin-2-ylmethoxy) -5-trifluormethylfenyljnikotinamid;
2- (lH-Indazol-6-ylamino) -N-[3- (piperidin-4-yloxy) -5-trifluormethyl fenyljnikotinamid;
2- (lH-Indazol-6-ylamino) -N-[3- (piperidin-4-ylmethoxy) -5-trif luormethylf enyljnikot inamid;
N- (3,3-Dimethyl-l,l-dioxo-2,3-dihydro-lH-116-benzo[d]izothiazol-6-yl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-)-N-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)nikotinamid;
2- (lH-Indazol-6-ylamino) -N-[3- (l-methylpiperidin-4-ylmethoxy) -4-pentaf luorethyl fenyljnikotinamid;
2- (lH-Indazol-6-ylamino) -N-[3- (l-izopropylpiperidin-4-ylmethoxy) - 4-pentaf luorethyl f enyljnikot inamid;
N-[3- (2-Hydroxy-3-pyrrolidin-l-ylpropoxy) -4-pentafluorethylfenylJ-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
2- (lH-Indazol-6-ylamino) -N-[4-pentafluorethyl-3- (2-piperidin-l-ylethoxy) fenyljnikotinamid;
N-[3-(2-Hydroxy-3-pyrrolidin-l-ylpropxy)-4-pentafluorethylfenyl]-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
2- (lH-Indazol-6-ylamino) -N-[4-pentafluorethyl-3- (pyrrolidin-2-ylmethoxy) fenyljnikotinamid;
2- (lH-Indazol-6-ylamino) -N-[4-pentafluorethyl-3- (pyrrolidin-2-ylmethoxy)fenyljnikotinamid;
2- (lH-Indazol-6-ylamino) -N-[3- (pyrrolidin-2-ylmethoxy) -4-trif luormethylf enyljnikot inamid;
• · · «
358 • · · • · · • · · · ·· ··
2- (1H-Indazol-6-ylamino) -N-[3- (2-pyrrolidin-l-ylethoxy) -4-trif luormethylf eny l]ni kot inamid;
N-(1-Acetyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
2- (lH-Indazol-6-ylamino) -N-{4-[l-methyl-l- (l-methylpiperidin-4-yl) ethyljfenyljnikotinamid;
N- (4-Acetyl-2,2-dimethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo[l, 4joxazin-6-yl) -2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
2- (lH-Indazol-6-ylamino) -N-[3- (l-methylpiperidin-4-yl) -5-trif luormethyl fenyljni kot inamid;
N-(3-Brom-5-trifluormethylfenyl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-(2,2,4-trimethyl-3,4-dihydro-2H-benzofl, 4]oxazin-6-yl) nikotinamid;
N-[4-terc-Butyl-3- (pyrrolidin-2-ylmethoxy) fenylJ-2- (lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
N-(7-Acetyl-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
1- Boc-2- (2-terc-Butyl-5-{[2- (lH-indazol-6-ylamino) pyridin-3-karbonyljamino} f enoxymethyl) pyrrolidin;
N-[4-terc-Butyl-3- (piperidin-4-ylmethoxy) fenylJ-2- (lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
2- (lH-Indazol-6-ylamino) -N-[3- (pyrrolidin-2-ylmethoxy) -5-trif luormethyl fenyljni kot inamid;
N-(4-terc-Butyl-3-piperzin-l-ylfenyl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
N-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
N-(3,3-Dimethyl-l-piperidin-4-yl-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
N-(2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[l, 4joxazin-6-yl)-2-(IH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
• « · · · · • 4 4 4 4 444 ······ · 4 · · · 4
4 4 4 4 444·
4·4· · ··· 4·« 4· 44
N-[4-terc-Butyl-3- (4-propylpiperazin-l-yl) fenyl]-2- (ΙΗ-indazol-6-ylamino) nikotinamid;
N-[4-terc-Butyl-3- (4-izopropylpiperazin-l-yl) fenyl]-2- (lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
2- (lH-Indazol-6-ylamino) -N-[3- (l-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy) -5-trif luormethyl fenyljnikotinamid;
N-(4,4-Dimethyl-l-oxo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
N-(3, 3-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
N-[l-(2-Dimethylaminoacetyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl]-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
2- (lH-Indazol-6-ylamino) -N-[3- (4-methylpiperazin-l-ylmethyl) -4-pentaf luorethylfenyljnikotinamid;
2- (lH-Indazol-6-ylamino) -N-[3- (4-Boc-piperazin-l-ylmethyl) -4-pentaf luorethylfenyljnikotinamid;
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-l3-morfolin-4-ylmethyl-4-pentafluorethylfenyl)nikotinamid;
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-(4-pentafluorethyl-3-piperazin-l-ylmethylfenyl)nikotinamid;
N-[4-terc-Butyl-3- (4-Boc-piperazin-l-yl) fenyl]-2- (lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
N-[4-terc-Butyl-3-nitrofenyl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
N-(3-Amino-4-terc-butylfenyl)-2-(lH-indazol-6-ylamino) nikotinamid;
N-[4-terc-Butyl-3- (2-hydroxyethylamino) fenyl]-2- (lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
N-[4-terc-Butyl-3- (2-morfolin-4-ylethylamino) fenyl]-2- (lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
N-[4-terc-Butyl-3- (l-Boc-piperidin-4-ylamino) fenylj-2- (lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
·· ···· ·· · ··· · · ·· · · · ··· · · t · · ·····» · *«· · · • · · · · · · · ^-A ···· · ··· ··· ♦· ♦* ?60
2- (lH-Indazol-6-ylaino) -N-[2- (2-morfolin-4-ylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl]nikotinamid;
N-[4-terc-Butyl-2- (4-methylpiperazin-l-yl) fenyl]-2- (lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
2- (lH-Indazol-6-ylami.no) -N- (2-oxo-4-trifluormethyl-2H-chromen-7-yl)nikotinamid;
2- (lH-Indazol-6-ylamino) -N-[3- (1-methyl-l, 2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) -5-trif luormethylf enyl]nikotinamid;
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-(lH-indol-7-yl)nikotinamid;
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-(4-pentafluorethylfenyl)nikotinamid;
N-[4-terc-Butyl-3- (piperidin-4-ylamino) fenyl]-2- (lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid;
2-(lH-Indazol-6-ylamino)-N-(3-piperazin-l-ylmethyl-5-trifluormethylethylfenyl)nikotinamid; a
N-(4,4-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2-(lH-indazol-6-ylamino)nikotinamid.
44. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-34 pro přípravu léčiva pro léčbu rakoviny.
45. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-34 pro přípravu léčiva pro léčbu angiogenéze.
46. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-34 pro přípravu léčiva pro léčbu buněčné proliferace.
47. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-34 a její framaceuticky přijatelné deriváty pro použití jako aktivní terapeutické substance.
48. Sloučenina podle nároku 47 pro použití proti neoplasii.
• · · • ···· * ·· · • · ·
361 • · ·· 99 9
49. Sloučenina podle nároku 47 pro použití pro léčbu angiogenéze
50. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce
R* se sloučeninou R1R4-NH2, v přítomnosti báze a inertního rozpouštědla, načež se provede kondenzace s primárním nebo sekundárním aminem HNR5R, kde LG je halogen, Xa je halogen, kruh A, A1, A2 a R2 mají význam definovaný v nároku 1.
CZ20031883A 2001-01-12 2002-01-11 Substituované aminové deriváty a způsoby jejich použití CZ20031883A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26188201P 2001-01-12 2001-01-12
US32380801P 2001-09-19 2001-09-19
US10/046,622 US7105682B2 (en) 2001-01-12 2002-01-10 Substituted amine derivatives and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031883A3 true CZ20031883A3 (cs) 2004-07-14

Family

ID=27366941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031883A CZ20031883A3 (cs) 2001-01-12 2002-01-11 Substituované aminové deriváty a způsoby jejich použití

Country Status (16)

Country Link
US (2) US7105682B2 (cs)
EP (1) EP1467721A2 (cs)
JP (1) JP4338974B2 (cs)
KR (1) KR20030078068A (cs)
CN (1) CN1538836A (cs)
AU (1) AU2002253890B2 (cs)
BG (1) BG108013A (cs)
CA (1) CA2434178C (cs)
CZ (1) CZ20031883A3 (cs)
EE (1) EE200300325A (cs)
HU (1) HUP0302719A3 (cs)
IL (1) IL156737A0 (cs)
MX (1) MXPA03006260A (cs)
PL (1) PL366834A1 (cs)
SK (1) SK8742003A3 (cs)
WO (1) WO2002068406A2 (cs)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7102009B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
TWI299664B (en) 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
AU2012247083B2 (en) * 2003-03-03 2015-09-24 Array Biopharma, Inc P38 inhibitors and methods of use thereof
PL214032B1 (pl) * 2003-03-03 2013-06-28 Array Biopharma Zwiazki bedace inhibitorami kinazy p38, kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia stanu, w którym posredniczy kinaza p38
MXPA05011223A (es) * 2003-04-18 2006-01-26 Lilly Co Eli Compuestos de (piperidiniloxi)fenilo, (piperidiniloxi)piridinilo, (piperidinilsulfanil)fenilo y (piperidinilsulfanil)piridinilo como agonistas 5-htif.
US7427683B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
US7790724B2 (en) 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
MXPA05011503A (es) 2003-04-25 2006-05-31 Johnson & Johnson Inhibidores de la c-fms cinasa.
EP1628661A2 (en) * 2003-06-05 2006-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of vr1 receptor
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
AU2004253967B2 (en) 2003-07-03 2010-02-18 Cytovia, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
SI1648998T1 (sl) 2003-07-18 2015-01-30 Amgen Inc. Specifiäťna vezavna sredstva na hepatocitni rastni faktor
WO2005012256A1 (en) 2003-07-22 2005-02-10 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
US7390820B2 (en) * 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
AU2004273619A1 (en) * 2003-09-23 2005-03-31 Novartis Ag Combinations of a VEGF receptor inhibitor with other therapeutic agents
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
DE60319240D1 (de) * 2003-12-19 2008-04-03 Charite Universitaetsmedizin Verwendung von Liganden von CD52 Antigen zur Behandlung von soliden Tumoren und von Knochenkrebserkrankungen
EP1781647A2 (en) * 2004-07-22 2007-05-09 Astex Therapeutics Limited Thiazole and isothiazole derivatives as protein kinase inhibitors
KR101273434B1 (ko) * 2004-10-22 2013-06-11 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제
US7662837B2 (en) 2004-10-22 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
WO2006047504A1 (en) * 2004-10-22 2006-05-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aromatic amides as inhibitors of c-fms kinase
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
WO2006060318A2 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
WO2006074884A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazole-4-carboxamide derivatives as mglur5 antagonists
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
WO2006077424A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
ES2552338T3 (es) * 2005-01-21 2015-11-27 Astex Therapeutics Limited Compuestos farmacéuticos
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US8247556B2 (en) * 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
US20080108664A1 (en) 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
SI1981851T1 (sl) * 2006-01-31 2012-05-31 Array Biopharma Inc Kinazni inhibitorji in postopki za njihovo uporabo
ATE489380T1 (de) 2006-02-10 2010-12-15 Amgen Inc Hydratformen von amg706
RU2470012C2 (ru) 2006-04-11 2012-12-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Композиции, полезные в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов
JP5089681B2 (ja) 2006-04-20 2012-12-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤としての複素環式化合物
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
ES2581600T3 (es) 2006-04-20 2016-09-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibidores de quinasa c-fms
BRPI0710548B8 (pt) 2006-04-20 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv inibidores de c-fms cinase, composição farmacêutica e forma de dosagem farmacêutica
AR061656A1 (es) * 2006-06-28 2008-09-10 Glaxo Group Ltd Compuesto de bencilpiperazina, su uso para preparar un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procesos para la preparacion de la composicion y del compuesto
GB0612844D0 (en) * 2006-06-28 2006-08-09 Glaxo Group Ltd Compounds
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US8227605B2 (en) * 2006-10-31 2012-07-24 Schering Corporation 2-aminothiazole-4-carboxylic amides as protein kinase inhibitors
CN105106199A (zh) * 2006-12-14 2015-12-02 埃克塞利希斯股份有限公司 使用mek抑制剂的方法
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
EP2125781A2 (en) 2006-12-20 2009-12-02 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
CA2673652A1 (en) 2007-01-09 2008-07-17 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
CA2676173A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
EA023555B1 (ru) 2007-08-21 2016-06-30 Амген Инк. АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ c-fms ЧЕЛОВЕКА
US8389734B2 (en) 2007-10-11 2013-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
US8779197B2 (en) 2007-10-11 2014-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
WO2009049180A2 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
WO2009051244A1 (ja) 2007-10-18 2009-04-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物
AR073216A1 (es) 2008-08-27 2010-10-20 Leo Pharma As Derivados de piridina como receptor de vegfr-2 e inhibidores de proteina tirosina quinasa y uso farmaceutico de los mismos
NZ596205A (en) * 2009-04-16 2013-01-25 Takeda Pharmaceutical Derivatives of n-acyl-n'-phenylpiperazine useful (inter alia) for the prophylaxis or treatment of diabetes
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
WO2012111016A1 (en) * 2011-02-14 2012-08-23 Council Of Scientific & Industrial Research 2-anilino nicotinyl linked 2-amino benzothiazole conjugates and process for the preparation thereof
MX348961B (es) 2011-02-18 2017-07-04 Asana Biosciences Llc Compuestos de aminoindano y su uso en el tratamiento del dolor.
DK2937349T3 (en) 2011-03-23 2017-02-20 Amgen Inc CONDENSED TRICYCLIC DUAL INHIBITORS OF CDK 4/6 AND FLT3
CN102718702B (zh) * 2011-03-31 2015-01-07 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 氨基吡啶类衍生物及其用途
CN104370885B (zh) * 2011-03-31 2017-10-10 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 氨基吡啶类衍生物及其用途
EP2714941A4 (en) * 2011-05-24 2014-12-03 Wistar Inst COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING THE EFFECT OF THE EPSTEIN-BARR NUCLEAR ANTIGEN 1
KR101412794B1 (ko) * 2011-07-27 2014-07-01 보령제약 주식회사 혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
US20150057452A1 (en) 2012-04-04 2015-02-26 Catylix, Inc. Selective androgen receptor modulators
ES2608628T3 (es) 2012-08-07 2017-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimiento para la preparacion de derivados de ester heterociclicos
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
US9044482B2 (en) 2012-08-15 2015-06-02 Asana Biosciences, Llc Use of aminoindane compounds in treating overactive bladder and interstitial cystitis
EP2890696A1 (en) 2012-08-29 2015-07-08 Amgen, Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
MX372708B (es) 2012-10-12 2020-05-29 Exelixis Inc Nuevo proceso para la preparación de derivados de piperidinilo-azetidina e intermediarios de los mismos, en donde dichos compuestos son inhibidores de mek.
CN103012428A (zh) 2013-01-08 2013-04-03 中国药科大学 4-(五元杂环并嘧啶/吡啶取代)氨基-1H-3-吡唑甲酰胺类CDK/Aurora双重抑制剂及其用途
CA2899399A1 (en) * 2013-01-30 2014-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted isothiazoles
EP2980088A1 (en) 2014-07-28 2016-02-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted isothiazoles
EA028614B1 (ru) 2014-05-22 2017-12-29 Общество С Ограниченной Ответственностью "Русские Фармацевтические Технологии" Селективные ингибиторы, нарушающие взаимодействие рецептора фактора роста фибробластов и frs2, для профилактики и лечения рака
EP2977376A1 (en) 2014-07-25 2016-01-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted isoxazoles
EP2977375A1 (en) 2014-07-25 2016-01-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted isoxazoles
EP2977377A1 (en) 2014-07-25 2016-01-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted isoxazoles
CN107517589A (zh) 2015-01-08 2017-12-26 小利兰·斯坦福大学托管委员会 提供骨、骨髓及软骨的诱导的因子和细胞
WO2016144702A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
CN107592861B (zh) 2015-03-06 2021-06-08 法玛克亚公司 氟化赖氨酰氧化酶样2抑制剂及其用途
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
EA201990621A1 (ru) 2016-09-07 2019-09-30 Фармакеа, Инк. Кристаллические формы ингибитора лизилоксидаза-подобного белка 2 и способы получения
ES3015717T3 (en) 2016-09-07 2025-05-07 Pharmakea Inc A lysyl oxidase-like 2 inhibitor for use in treating myelofibrosis
PL3558955T3 (pl) 2016-12-22 2021-12-27 Amgen Inc. Pochodne benzoizotiazolu, izotiazolo[3,4-b]pirydyny, chinazoliny, ftalazyny, pirydo[2,3-d]pirydazyny i pirydo[2,3-d]pirymidyny jako inhibitory kras g12c do leczenia raka płuc, trzustki lub jelita grubego
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
ES2985118T3 (es) 2017-09-08 2024-11-04 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
JP7361722B2 (ja) 2018-05-04 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
AU2019336588B2 (en) 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
CA3123044A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MX2021007156A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
WO2020132649A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
CN113767100A (zh) 2019-03-01 2021-12-07 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN114144414A (zh) 2019-05-21 2022-03-04 美国安进公司 固态形式
KR20220045954A (ko) 2019-07-11 2022-04-13 이스케이프 바이오, 인크. Lrrk2 억제제들로서의 인다졸들 및 아자인다졸들
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020324963A1 (en) 2019-08-02 2022-02-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
MX2022001296A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
IL320513A (en) 2019-11-04 2025-06-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
BR112022008534A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Compostos, composição farmacêutica, conjugado e métodos para tratar câncer e para tratar um distúrbio relacionado à proteína ras
BR112022008535A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar câncer e um distúrbio relativo à proteína ras
JP2023500328A (ja) 2019-11-08 2023-01-05 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
MX2022005726A (es) 2019-11-14 2022-06-09 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021142026A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
CN116209438A (zh) 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
JP7687636B2 (ja) * 2020-10-08 2025-06-03 レウコス バイオテク ソシエダッド リミターダ セロトニン１ｂ受容体モジュレーターとしての強力で選択的な新規化合物
AR124449A1 (es) 2020-12-22 2023-03-29 Qilu Regor Therapeutics Inc Inhibidores de sos1 y usos de los mismos
TW202304434A (zh) * 2021-04-08 2023-02-01 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 一種高活性的ｈｐｋ１激酶抑制劑
CN118234731A (zh) 2021-05-05 2024-06-21 锐新医药公司 Ras抑制剂
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
TW202317546A (zh) 2021-07-09 2023-05-01 美商普萊克斯姆公司 調節ikzf2之芳基化合物及醫藥組合物
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
JP2025510572A (ja) 2022-03-08 2025-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 免疫不応性肺癌を治療するための方法
IL317476A (en) 2022-06-10 2025-02-01 Revolution Medicines Inc Macrocyclic RAS inhibitors
CN120359029A (zh) 2022-10-14 2025-07-22 黑钻治疗公司 使用异喹啉或6-氮杂-喹啉衍生物治疗癌症的方法
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024216016A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
US20240352038A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH438343A (de) * 1962-11-08 1967-06-30 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-6-oxo-11H-pyrido (2,3-b) (1,4)-benzodiazepinen
US3226394A (en) 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
US3822277A (en) * 1967-11-13 1974-07-02 C Dufour Certain pyridyl cyclopropylamides
BE794226A (fr) 1972-01-21 1973-07-18 Synthelabo Derives de la quinoleine, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
ES462495A1 (es) * 1977-09-20 1978-07-16 Antibioticos Sa Procedimiento de preparacion de amidas y esteres.
DE2934543A1 (de) * 1979-08-27 1981-04-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte n-benzoylanthranilsaeurederivate und deren anydroverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE3305755A1 (de) * 1983-02-19 1984-08-23 Gödecke AG, 1000 Berlin N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems
DE69002079T2 (de) 1989-04-20 1993-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma 5,11-Dihydro-6H-dipyrido [3,2-b:2',3'-e]diazepin-6-one und deren Verwendung in der Vorbeugung und Behandlung von AIDS.
US5366972A (en) * 1989-04-20 1994-11-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
DK0410148T3 (da) 1989-06-28 1994-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Hidtil ukendte 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-b:2,3-e)-(1,4)diazepin-6-oner og -thioner og deres anvendelse til forebyggelse eller behandling af AIDS
CA2030056C (en) 1989-11-17 1995-10-17 Karl D. Hargrave 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US5571912A (en) * 1990-10-19 1996-11-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the preparation of 5,11-dihydro-6h-dipyrido [3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines
EP1195372A1 (en) * 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5532358A (en) 1994-10-12 1996-07-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for preparing alkyl-5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-B:2',3'-E] [1,4] diazepin-6-ones
TW321649B (cs) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9511694D0 (en) 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
US5770613A (en) * 1995-09-29 1998-06-23 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
AUPO395396A0 (en) 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
TW523506B (en) * 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
TR199902432T2 (xx) 1997-04-04 2000-01-21 Prizer Products Inc. Nikotinamid t�revleri.
US5919970A (en) * 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
JP2002510313A (ja) * 1997-06-26 2002-04-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓物質
IL133627A0 (en) * 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
AU8270298A (en) * 1997-06-26 1999-01-19 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
JP2002512633A (ja) * 1997-06-26 2002-04-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
US6331538B1 (en) * 1997-10-28 2001-12-18 Warner-Lambert Company 7-substituted quinazolin-2,4-diones useful as antibacterial agents
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
SK9432000A3 (en) 1997-12-19 2001-02-12 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants, pharmaceutical composition containing such derivatives and use thereof
US6271237B1 (en) * 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
JP2002516909A (ja) 1998-06-05 2002-06-11 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換１−（４−アミノフェニル）ピラゾール及び抗炎症剤としてのそれらの使用
WO2000002851A1 (en) 1998-07-08 2000-01-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
ES2226485T3 (es) * 1998-12-23 2005-03-16 Eli Lilly And Company Amidas aromaticas.
WO2000039111A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
DE69907963T2 (de) 1998-12-23 2004-05-19 Eli Lilly And Co., Indianapolis Heteroaromatische amide als inhibitoren von faktor xa
CZ303692B6 (cs) 1999-02-10 2013-03-13 Astrazeneca Ab Chinazolinové deriváty jako inhibitory angiogeneze
JP2000256358A (ja) 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
IL144910A0 (en) 1999-04-15 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
HN2000000051A (es) 1999-05-19 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AUPQ365299A0 (en) 1999-10-25 1999-11-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives
US6325123B1 (en) * 1999-12-23 2001-12-04 Dana Corporation Tire inflation system for a steering knuckle wheel end
JP2003520854A (ja) 2000-01-27 2003-07-08 サイトビア インコーポレイテッド カスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとしての置換ニコチンアミドおよび類似物およびそれらの使用
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
AU4890301A (en) 2000-04-17 2001-10-30 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. 6-methylnicotinamide derivatives as antiviral agents
DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023485A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylalkyl- und -cycloalkylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023492A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Aza- und Polyazanthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10023486C1 (de) * 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10060809A1 (de) * 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Anthranilsäuren, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament, sowie ein pharmazeutisches Kombinationspräparat mit einem Natrium/Wasserstoff-Austausch (NHE)-Blocker
US7102009B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
EP1394154A4 (en) * 2001-03-23 2005-05-18 Takeda Pharmaceutical FIVE-GLASS HETEROCYCLIC ALKANIC ACID DERIVATIVE
US7312235B2 (en) * 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
EP1389201A1 (de) * 2001-05-08 2004-02-18 Schering Aktiengesellschaft N-oxidanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
BR0209485A (pt) * 2001-05-08 2004-07-06 Schering Ag Antranilamidapiridinamidas seletivas como inibidores vegfr-2 e vegfr-3
GB0203193D0 (en) 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
BR0307564A (pt) 2002-02-11 2004-12-21 Pfizer Derivados de nicotinamida úteis como inibidores de pde4
US20030195192A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
US7517894B2 (en) * 2002-07-31 2009-04-14 Bayer Schering Pharma Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
JP4338974B2 (ja) 2009-10-07
WO2002068406A2 (en) 2002-09-06
CN1538836A (zh) 2004-10-20
US20030195230A1 (en) 2003-10-16
US7105682B2 (en) 2006-09-12
KR20030078068A (ko) 2003-10-04
EP1467721A2 (en) 2004-10-20
SK8742003A3 (en) 2004-03-02
IL156737A0 (en) 2004-02-08
CA2434178A1 (en) 2002-09-06
EE200300325A (et) 2003-12-15
MXPA03006260A (es) 2003-09-22
US7514564B2 (en) 2009-04-07
HUP0302719A2 (hu) 2003-11-28
US20060194848A1 (en) 2006-08-31
AU2002253890B2 (en) 2005-06-02
WO2002068406A3 (en) 2003-04-24
CA2434178C (en) 2010-09-21
HUP0302719A3 (en) 2007-08-28
BG108013A (bg) 2004-04-30
JP2004527499A (ja) 2004-09-09
PL366834A1 (en) 2005-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7514564B2 (en) Substituted amine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) Substituted amine derivatives and methods of use
JP4413138B2 (ja) 置換２−アルキルアミンニコチンアミド誘導体およびそれの使用
US7307088B2 (en) Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7101868B2 (en) Substituted arylamine derivatives and methods of use
JP4408627B2 (ja) 置換アルキルアミン誘導体およびそれの使用方法
US20020147198A1 (en) Substituted arylamine derivatives and methods of use
AU2002253890A1 (en) Substituted Amine Derivatives and Methods of Use
AU2002248339A1 (en) Substituted Arylamine Derivatives and Methods of Use
HK1079203B (en) Substituted amine derivatives and methods of use in the treatment of angiogenesis related disorders