CZ20031332A3

CZ20031332A3 - Způsob ošetřování očních nemocí a prostředky pro toto ošetřování

Info

Publication number: CZ20031332A3
Application number: CZ20031332A
Authority: CZ
Inventors: Hans-Markus Bender; Jutta Haunschild; Matthias Wiesner; Ulrich Lang; Martin Friedlander
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2000-11-01
Filing date: 2001-10-30
Publication date: 2003-09-17
Also published as: PL360366A1; ES2315312T3; JP5054274B2; AU3840802A; KR20030061390A; AR031288A1; MXPA03003741A; AU2002238408B2; US20060223746A1; EP1381382A2; ATE415163T1; DK1381382T3; HUP0302718A2; JP2004516254A; PL204102B1; PT1381382E; US7648959B2; NO20031963D0; WO2002041910A2; RU2003115425A

Description

Způsob ošetřování očních nemocí a prostředky pro toto ošetřování

Oblast techniky

Vynález se obecně týká oboru lékařství a zvláště se týká způsobů a prostředků k léčení očních nemocí za použití antagonistů integrinovýcb receptorů <χ_νβ3 a/nebo ofvPs . Zvláště se vynález týká způsobu a prostředků k léčení očních nemocí za použití antagonistů i ntegr i nových receptorů otvp3 a/nebo avp5, přičemž se prostředky podávají injekcemi do očního skiéra.

Dosavadní stav techniky

Integriny jsou třída celulárních receptorů, o kterých je známo, že váží extrace1ulární matricové proteiny a tím zprostředkovávají vzájemné působeni buňka-buňka a buňka-extracelulární matrice, což se obecně označuje jako adhezní příhody. Integrinové receptory vytvářejí rodinu proteinů přes membrány se sdílenými strukturálními charakteristikami glykoproteinových heterodimerních komplexů vytvořených of a β podjednotkami .

O jedné třídě receptorů, o vitronektinovém receptoru, pojmenované podle jeho přednostního vázání vítronektinu, je známo, že se týká tří různých integrinů, označených «Μι, <χνβ3 a <*νβ5 (Horton, Int. J. Exp. Pathol . 71, str. 741 až 759, 1990).

Integrin αίνβι váže fibronektin a vi tronekt in, <χ_νβ3 váže mnoho rozmanitých 1igandů včetně fibrinu, fibrinogenu, lamininu, thrombospondinu, vitronektinu, von Wi 11ebrandova faktoru, osteospontinu a kostního s i al oprote i nu. Integrin <*νβ5 váže vitronektin. Specifické role buněčné adheze, které mají tyto integriny v mnoha buněčných interakcích ve tkáních, se stále zkoumají, je však zřejmé, že existují různé integriny s různý2 • · · · ·· · · ·· 0 0 0 0 ··· ··· · · 0 • · · 0 0 0 0 0 0 0 · 0000000 · 0 0 0 0 0 • 0 00 0 0000

0 0 0 ·0 000 00 00 mi biologickými funkcemi.

Jedním významným poznávacím místem v ligandu pro četné integriny je tripeptidová sekvence arginin-glycin-kyselina asparagová (RGD). RGD je ve všech shora uvedených ligandech pro vibronektinové receptorové integriny. Poznávací místo RGD může být zviditelněno polypeptidy (peptidy), které obsahují sekvenci RGD a takové RGD peptidy jsou známými inhibitory integrinových funkcí.

Integrinové inhibitory, obsahující RGD sekvence, jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP O 770622 A2. Popsané sloučeniny inhibují obzvláště interakce integrinových receptorů P3 a/nebo ps s ligandy a jsou obzvlášť aktivní v případě integrinů otvp3, <*vp5 a anp3, avšak také vůči receptorům oívPí , cfvPfe a cfvPs Toto působení lze doložit například způsobem, který popsal J.W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990). Kromě toho mají sloučeniny proti zánět 1 i vý úč i nek.

Na bázi integri nových inhibitorů obsahujících skvence RGD se stala dostupnou řada antagonistů bez sekvence RGD. Inhibitory integrinů bez sekvence RGD jsou popsány v patentových spisech, například WO 96/00730 Al, W0 96/18602 Al, W0 97/37655 Al, W0 97/06791 Al, W0 97/45137 Al, W0 97/23451Al, WO 97/23480 Al, W0 97/44333 Al, W0 98/00395 Al, W0 98/14192 Al, W0 98/ 30542 Al, W0 99/11626 Al, W0 99/15178 Al, W0 99/15508 Al, WO 99/26945 Al, WO 99/44994 Al, W0 99/45927 Al , W0 99/50249 A2, W0 00/03973 Al, W0 00/09143 Al, W0 00/09503 Al, W0 00/33838 Al .

Německý patentový spis číslo DE 1970540 Al popisuje bicyklické aromatické aminokyseliny působící jako inhibitory integrinu receptorů of_V, obzvláště otvp3 a otvps . Tyto sloučeniny jsou velmi obzvláště aktivní jako adhesní receptorové antagonisty • · • · · · • · · · • · · · · · · ······ · ·· pro receptor vitronektinu civ03. Tento účinek může být doložen například způsobem, který popsal J.W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 11008 až 11013 a 12267 až 12271, 1990).

Světový patentový spis číslo WO 00/26212 Al popisuje deriváty chromenonu a chromanonu působící jako inhibitory integrinu otv, obzvláště ot_v03 a cív05 zvláště aktivní jako adhesní receptorové ceptor vitronektinu oř_v03.

Tyto sloučeniny jsou velmi obantagonisty pro reInhibitory integrinu se považují za farmaceuticky účinné v humánní a ve veterinární medicíně, zvláště pro profylaxi a ošetřování různých poruch. Obzvlášť se navrhuje jejich použití k léčení a profylaxi oběhových nemocí, trombózy, srdečního infarktu, arteriosklerózy, zánětů, apoplexie, angíny pectoris, nádorových onemocnění, osteolytických chorob, zvláště osteoporózy, angiogeneze a poruch pocházejících z angiogeneze, například diabetické retinopatie oka, degenerace svalů, myopie, oční histoplasmózy, rheumatické arthritidy, osteoarthritidy, rubeotického glaukomu, a také ulcerativní collitidy, Crohnově nemoci, rozptýlené sklerózy, lupénky a restenózy po angioplast i ce.

Oční nemoci, pocházející z angiogeneze, jsou hlavní příčinou ztráty zraku v Americe. Zatímco v případě populace ve věku nad 65 let je ztráta zraku převážně ovlivněna s věkem související degenerací makuly (AMD), v případě populace ve věku pod 65 let, je převážně ovlivňována diabetickou retinopatií.

V novinách Wall Streat Journal ze 6. března 2000 je podán přehled o výskytu a běžném léčení AMD. Podle toho AMD běžně ovlivňuje přibližně 12 milionů Američanů. AMD progresivně ničí žlutou skvrnu, která je zodpovědná za centrální vidění a barevné vidění. V některých případech se může rychle objevit poškození centrálního vidění na zakalené a neostré během týdnů • · · · ···· ·· ···· ··· · · · · · · ··· · · · · · · · · ······· · ··· · · • · · ♦ · ···* • ·· · ·· · ·· · · ·· nebo měsíců. Existují dvě formy nemoci nazývané atropická a “exudativní. Ačkoli exudativní AMD postihuje pouze 10 % celkové populace s AMD, připadá na ni 90 % všech oslepnutí souvisejících s AMD.

Aš do nedávná byl jediný způsob léčení exudativní AMD založen na zaměření výkonného laserového paprsku na poškozené krevní cévy k jejich zahřátí a koagulaci. Avšak pouze přiblišně 15 % pacientů s exudativním AMD bylo vhodných pro laserovou chirurgii. Jiné způsoby léčení jsou dosud ve fázi pokusů. V jednom případě, nazývaném fotodynamická terapie, je kombinován nízkovýkonný laser s injekcí barviva absorbujícího světlo. Jiná léčba je více chirurgická a nazývá se limited retinal translocati on. Při této léčbě se netěsné cévy zničí vysokovýkonným laserem po oddělení a pootočení sítnice od vnější stěny oka.

Americký patentový spis číslo US 5 766591 popisuje poušití RGD obsahujícího antagonisty dvp3 pro léčení pacientů, u kterých se vyskytuje neovaskularizace ve tkáni sítnice.

Zvláště se navrhuje poušití takových antagonistů k léčení pacientů s diabetickou retinopatií, s degenerací makuly a s neovaskulárním glaukomem. Neuvádějí se však šádné příklady v souvislostí s takovou indikací. Cesta podávání je zmíněna pouze obecně informačně. Zvláště se zmiňuje intravenozni, intraperitoneální, intramuskulární, intrakavitální a transdermální podání . Ve všech případech se dává přednost <xvP3 antagon i stům vykazujícím selektivitu pro ctvP3 oproti jiným integrinům, jako je cevPs ·

Světový patentový spis číslo WO 97/06791 Al uvádí, že antagonistů cřvPs se může používat také k inhibici angiogeneze. Podobně jako se uvádí pro «vp3 antagonisty v americkém patentovém spise číslo US 5 766591, ofvPs antagonisty se navrhují > · · · · · k léčeni pacienta s diabetickou ret inopathií, s degenerací makuly a s neovaskulárním glaukomem. Pokud jde o způsob podání, zmiňuje se zvláště podání intravenózní, intraokulární, intrasynoviální, intramuskulární, transderniální a orální.

Světový patentový spis WO 00/07565 Al popisuje způsob aplikace farmaceuticky účinných látek do oka intrasklerovou injekcí do skléra. Celé znění světového patentového spisu WO 00/ 07565 Al se týká této problematiky. V tomto patentovém spise číslo WO 00/07565 Al se uvádí jako účinná látka řada aktivních látek, včetně integri nových blokátorů. Avšak pojem integrinový blokátor neuvádí nic o typu receptoru a odkazuje na všechny látky působící jako inhibitory na kterýkoli z velké řady heterodimerních receptoru tvořených podjednotkám i a a β. Kromě toho nejsou uvedeny žádné příklady blokátorů integri nových blokátorů.

Zjistilo se, še inhibitory ofvp3 a/nebo otvPs íntegrinových receptoru máji obzvlášť výhodné farmakologické a fyzikálně- chemické vlastnosti kombinované s dobrou snášenlivostí, takže jich může být použito k profylaxi a léčení očních chorob pocházejících z angiogeneze v oku injektovámuím inhibitoru do oční sklerové vrstvy.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použití ctvP3 a/nebo otvPs inhibitoru k přípravě léčiva pro profylaxi a/nebo k léčení očních chorob pocházejících z angiogeneze v oku, přičemž se lék injektuje do sklérové vrstvy oka přes lokaci vnějšího povrchu skléra, který překrývá sítnicovou tkáň.

Terapeuticky účinné množství je množství inhibitoru, které je dostatečné k produkování měřitelné inhibice angiogeneze v oční tkáni při injektování do sklérové vrstvy. Obecně je terapeuticky účinným množstvím cevp3 a/nebo cfvPs inhibitoru při- 6 biižně 0,5 yg až přibližně 5 mg.

Způsob podle vynálezu je zvláště vhodný pro profylaxi a/nebo ošetřování diabetické myopie a histoplasmózy.

retinopatie, degenerace makuly,

Podle výhodného provedení vynálezu polypeptidy obsahující aminokyselinovou sekvenci RGD se používají jako oív03 a/nebo ocvfls inhibitory při profylaxi a/nebo při ošetřování očních nepolypeptidová sekvence asparagová) vyskytující jako jsou fibronektin mocí. Jak shora uvedeno, RGD je Arg-Gly-Asp (arg i n i n-g1yc i n-kyšelina se v přírodních ligandech integrinů, nebo vitronektin. Rozpustné RGD, obsahující lineární nebo cyklické peptidy jsou schopny inhibovat vzájemné působení těchto integrinů s jejich odpovídajícími přírodními ligandy.

Jednotlivé zkratky aminokyselinových zbytků mají následu-

jící význam:
Ala	A	alanin
Arg	R	arg i n i n
Asp	D	asparagová kysel ina
D-homo-Phe		D-homo-fenylalanin
D-Nal		D-3 - (2-naftyl)alanin
D-Phe		D-fenylalanin
D-Phg		D-f enylglycin
D-Trp		D-tryptofan
D- Tyr		D-tyrosin
Gly	G	g1yc i n
4-Hal-Phe		4-halogenfenylalanin
homoPhe		homo-feny1 a1an i n
Ile	I	isoleucin
Leu	L	leucin
Nal		3-(2-naftyl)alanin
Nle		nor1euc i n
Phe	F	f enylalanin

• 0 · 0 • · · ··· ·· · 000 0 0000 0 0 0 0000000 0 000 · 0 0 0 00 0 0000

000 0 00 000 00 ·0

Phg		fenylglycin
Trp	W	tryptofan
Tyr	Y	tyrosin
Val	V	val in

Obzvláště výhodnými jako otv<33 a/nebo otv/35 inhibitory, použitelnými pro profylaxi a/nebo ošetřování očních nemocí, jsou sloučeniny obecného vzorce I cyklo-(Arg-Gly-Asp-d-(A)_nE) (I) kde znamená

D D-Phe, Phe, D-Trp, Trp, D-Tyr, Tyr, D-homoPhe, homoPhe, D-Nal, Nal, D-Phg, Phg nebo 4-Hal-Phe (D nebo L forma), kde znamená Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

E Val, Gly, Ala, Leu, Ile nebo Nle,

A alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku a n O nebo 1 a jejich fyziologicky přijatelné soli.

V obecném vzorci I je alkylovou skupinou s výhodou skupina methylová, ethylová, iso-propylová, n-butylová, sek-butylová nebo terc-butalová skupina.

Obzvláště výhodné polypeptidy, používané při způsobu podle vynálezu jakožto atv/33 a/nebo ctvps inhibitory, se mohou vyjádřit podvzorcem Ia, který jinak odpovídá obecnému vzorci I, přičemž znamená v obecném vzorci Ia=

D D-Phe a • 9 9 99 9 9 ·· · 9 · 9 • · · 9 · 9 9

99999 99 9

999999 9 999 9 ·

99 9 9999

9 99999 99 99

E Gly, Ala, Val, Leu, Ile nebo Nle.

Kromě toho se dává obzvláště přednost použití fyziologicky přijatelných solí sloučenin spadajících do podvzorce la.

Nejvýhodnější jako účinná látka podle tohoto provedení způsobu podle vynálezu jsou cyklo-<Arg-Gly-Asp-DPhe-Val) a cyk1o-( Arg-G1y-Asp-DPhe-NMeVal)

RGD obsahující peptidy obecného vzorce I, jakož také peptidy zvláště shora uvedené jsou popsány v patentovém spise číslo EP O 770622 A2. Význam substituentů sloučenin obecného vzorce I nebo podvzorce la je stejný jako význam uvedený pro substituenty podvzorce la, popřípadě lb, jak je uvedeno v evropském patentovém spise číslo EP O 770662 A2 na straně 5, řádek 24 až 32 a na straně 5 na řádku 33 až 41.

Zjistilo se, že inhibitory avP3 a/nebo ctvřte i ntegr i nových receptorů, kterými nejsou polypeptidy a které neobsahují sekvenci RGD, je možno také používat k profylaxi a k ošetřování oč nich nemocí pocházejících z angiogeneze v oku injektováním inhibitoru do sklerové vrstvy oka.

Proto v jednom z dalších výhodných provedení vynálezu jsou inhibitory otvP3 a/nebo cívPs, používanými při profylaxi nebo při ošetřováni očních nemocí, sloučeniny obecného vzorce II

kde znamená • · · · • · · · ·· ·· a • · ► · · · ι

R¹

R²

R³

R⁴

R⁵ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou, skupinu R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR⁶, COOR¹⁰, SO2R⁶ nebo S02R¹⁰, atom vodíku, Hal, skupinu OA, NHR¹⁰, N(R^1O)₂, -NH-acyl, -O-acyl, CN, N0₂, OR¹⁰, SR¹⁰, R² nebo CONHR¹⁰, atom vodíku, =0, =S, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylovou, skupinu NH₂, H₂N-C(=NH) nebo H₂N-C(=NH)-NH, přičemž primární aminoskupiny mají popřípadě běžné skupiny chránící aminoskupinu nebo jsou popřípadě monosubsti tuovány, disubstituovány nebo trisubstituovány skupinou R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰, SO₂R¹⁰ nebo R⁶,

R⁷ a R^s na sobě nezávisle chybí nebo znamená atom vodíku,

R⁷ a R^s spolu dohromady také vazbu,

X, Y na sobě nezávisle atom = N-, -N-, 0, S, skupinu -CH₂ nebo atom = C~, i «« β syrn.oaKcc za podmínky, že znamená alespoň jeř’(ínu ze jjv©h-dofini> a atom =N-, -N-, O nebo S,

R⁶ na sobě nezávisle chybí nebo znamená atom O, S, skupinu C<=0), CONH, NHCO, C( =S)NH, NHCÍ=S) , C(=S), S0₂NH, NHS0₂ nebo CA=CA', skupinu monocyk1 ickou nebo bicyklickou heterocyk1 ickou s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná, monosubstituovaná, di- 10 • ·» ···· • « · φ φ * φ · «φφ ······ · · • φ · φ φ φ φ · φ φ substituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, = NH nebo atomem =0,

R⁹ atom vodíku, Hal, skupinu 0A, NHA, NAA‘ , NHacyl, Oacyl, CN, NO₂, SA, SOA, SO2A, S0₂Ar nebo SO3H,

R¹⁰ atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralkylovou se 7 až 14 atomy uhlíku,

R¹¹ atom vodíku nebo skupinu alkylovou se 1 až 6 atomy uh1 íku,

A a A’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo nesubstituovanou, nebo skupinou R^g monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou skupinu alkylovou nebo cykloalkylovou, které mají až 15 atomů uhlíku a přičemž jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem N, O a/nebo S,

Ar nesubstituovaný, nebo skupinou A a/nebo R⁹ monosubsti tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný monocyklický nebo bicyklický aromatický cyklický systém mající popřípadě jeden, dva, tři nebo čtyři atomy dus íku, kys1í ku a/nebo síry,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a man na sobě nezávisle O, 1, 2, 3 nebo 4, a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Obzvláště výhodné ctvP3 a/nebo otvP5 inhibitory, používané při způsobu podle vynálezu, se mohou vyjádřit podvzorci Ha až lig, které jinak odpovídají obecnému vzorci II, přičemž známe11 - · · ** ··«· ·· ···· ··· · · · · · Φ • « · · · ··· · · · «······ · ··· · · • · «· · · · · · ·· · 9 44 44 4 9 4 ·· ná v

Ha) lib) obecném vzorci:

R¹ atom H nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² skupinu R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰,

R³ atom H,

R⁴ atom H nebo =0,

R⁵ skupinu H2N-C(= NH) nebo H2N-C( =NH)-NH,

W a Z na sobě nezávisle chybí nebo znamená skupinu

C(=0), NH, CONH nebo NHCO,

X skupinu -NH-, atom O nebo skupinu -CH2-,

Y skupinu -NH- nebo atom O,

R¹⁰ atom H, skupinu A nebo benzylovou,

R¹¹ atom H,

A nesubstituovanou skupinu alkylovou nebo cykloalkylovou s až 15 atomy uhlíku, man na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2;

R¹ atom H nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² skupinu R^1O> CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo S0₂R¹⁰,

R³ atom H,

R⁴ atom H nebo =0,

R⁵ R⁶,

W a Z na sobě nezávisle chybí nebo znamená skupinu C(=0), NH, CONH nebo NHCO,

X skupinu -NH-, atom O nebo skupinu -CH2-,

Y skupinu -NH- nebo atom O,

R⁶ skupinu monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou s jedním až ětyrmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná, monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomero Hal, skupinou A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH nebo atomem =0,

R¹⁰ atom H, skupinu A nebo benzylovou, «9 9 9 9 9

líc) lid)

99*9

9 • 999

9 9 • 9 9 * 9 9 99

9

999

9

R¹¹ atom H,

A nesubstituovanou alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu s až 15 atomy uhlíku a man na sobě nezávisle O, 1 nebo 2;

R¹ atom H nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² skupinu R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO₂R¹⁰,

R³ atom H,

R⁴ atom H nebo =0,

R⁵ H₂N-C(=NH) nebo H₂N-C(=NH)-NH,

W a Z na sobě nezávisle chybí nebo znamená skupinu C<=O), NH, CONH nebo NHCO,

X skupinu -NH-, atom 0 nebo skupinu -CH₂-,

Y skupinu -NH- nebo atom O,

A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹⁰ atom H, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku kafr-10-ylovou nebo skupinu benzylovou,

R¹¹ atom H, m a n na sobě nezávisle O, 1 nebo 2;

R¹ atom H nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² skupinu R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO₂R¹⁰,

R³ atom H,

R⁴ atom H nebo =0,

R⁵ R⁶,

W a Z na sobě nezávisle chybí nebo znamená skupinu C(=O), NH, CONH nebo NHCO,

X skupinu -NH-, atom O nebo skupinu -CH₂-,

Y skupinu -NH- nebo atom O,

R⁶ skupinu monocyklickou nebo bicyklickou heterocyk1ickou s jedním až ětyrmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná, aonosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná aΦΦ φφφ • φ φφ ΦΦΦΦ φφ · φφφ « φ φ • * * · φ φφφ φφφ • ΦΦΦΦ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφφφ φφφ * φφ φφφ φφ φφ

Lomem Hal, skupinou A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, = NH nebo atomem =O,

R¹⁰ atom H, skupinu alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku kafr-10-ylovou nebo skupinu benzylovou,

R¹¹ atom H,

A nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhl í ku, man na sobě nezávisle O, 1 nebo 2:

Ile)

R¹ atom H nebo skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku,

R² skupinu R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo S0₂R¹⁰.

R³ atom H,

R⁴ atom H nebo =0,

R⁵ R⁶,

X skupinu -NH-, atom O nebo skupinu -CH2-,

Y skupinu -NH- nebo atom O,

R⁶ skupinu 1H-imidazol-2-ylovou, thiazol-2-y1ovou , ÍH-benzimidazol-2-ylovou, 2H-pyrazol-2-ylovou, 1H-tetrazol-5-ylovou, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylovou, 1 -A-1,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou nebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylovou,

R¹¹ atom H,

A nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlí ku, m a n na sobě nezávisle O, 1 nebo 2:

Ilf) R¹

R² atom H nebo skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlí ku, skupinu R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO₂R¹⁰,

R³ atom H,

R⁴ atom H nebo =0,

R⁵ H₂N-C(=NH) nebo H₂N-C(=NH)-NH

X skupinu -NH-, atom O nebo skupinu -CFfe-,

Y skupinu -NH- nebo atom O,

R¹⁰ Ar,

R¹¹ atom H,

A nesubstituovanou alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu s až 15 atomy uhlíku, man na sobě nezávisle O, 1 nebo 2;

lig) R¹

R³

R⁴

R⁵ atom H nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu R¹⁰, C0-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO₂R¹⁰, atom H, atom H nebo =O,

R⁶

X skupinu -NH-, atom 0 nebo skupinu -CH₂-,

Y skupinu -NH- nebo atom O,

R⁶ skupinu monocyklickou nebo bicyklickou heterocyk1ickou s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná, monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH nebo atomem =0,

R¹⁰ Ar,

R¹¹ atom H,

A nesubstituovanou alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu s až 15 atomy uhlíku, man na sobě nezávisle O, 1 nebo 2.

·· · · ·· ····· ·· · ······ · ··· · · • ·· · · · · · ··· · · · · · · · · · ·

Sloučeniny obecného vzorce II nebo podvzorce Ha až lig jsou popsány v německém patentovém spise číslo DE 197 05 450 Al. Substituenty sloučenin obecného vzorce II a podvzorců Ha až lig mají stejný význam jako je uvedeno pro substituenty sloučenin obecného vzorce I a podvzorců Ia až Ig na straně 2, řádek 3 až 43, na straně 5, řádek 58 až do strany 7 do řádku 30 německého patentového spisu číslo DE 197 05 450 Al. Významy substituentú jsou uvedeny na straně 4, řádek 35 až do strany 5 do řádku 56 německého patentového spisu číslo DE 197 05 450 Al

Obzvláátě s výhodou se pro způsob podle vynálezu používá jednoho z tfv/te a/nebo oř_Vp5 inhibitorů ze souboru zahrnujícího (2S)- 2-1(R)-kafr-10-sulfonam i do]-3-13,4-di hydro-2 - ( 3-guan i di nopropy1) - ( 2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-y1)propi onovou kyše 1 inu, (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2-guanidinomethyl- 1,4-benzodioxan-6-yl)prop i onovou kyše1 i nu, (2S)-2-terc-butyloxykarboxamido-3-13,4-dihydro-2 - ( 2-guanidino- 2-oxoethy1)-2H-1,4-benzoxaz i n-3-on-6-yl]propi onovou kyšelinu, >' 2S) -2-benzy1oxykarboxam i do - 3 - ( 2-guan i di noecetam i domet by 1 -1,4benzodioxan-6-yl)propionovou kysel inu, (2S)-2-terc-butyloxykarboxamido-3-13,4-dihydro-2-t N-(2-imitíazoly1)karbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-y1)propi onovou kyselinu, < 2S)-2-terč-butyloxykarboxam ido-3 - ( 3,4-dihydro-2-[ N - ( 2-benzi m i dazoly1)karbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxaz in-3-on-6-yl}propionovou kyselinu, (2S)- 2-terč-butyloxykarboxam i do-3-13,4-di hydro-2-[2-(2-i m ino-4-oxo i m i dazolidin-5-yl)ethyl]-2H-1,4-benzoxazi n-3-on-6-yl)propionovou kysel inu, ( 2S)-2-(2, 2-di methylpropyloxykarboxam i do)-3-(3,4-di hydro-2-[N- ( 2-im idazoly1)karbamoylethyl]-(2S)-2H-1,4-benzoxazi n-3-on-6-yl)prop i onovou kyšelinu, • · · · • · · · · · · ······ · · · ( 2S)-2-[(R)-kafrsulf onam i do3- 3 - ( 3,4-di hydro- 2-t N-(2-benzi m i dazo1 yl 3karbamoylmethyl 3 -2H-1,4-benzoxazi n-3-on-6-y 1 3 propionovpu kyselinu, a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Jakožto nejvýhodnější inhibitory se uvádějí ( 2S)-2-(2,2-dimethylpropyloxykarboxamido)-3-Í3,4-dihydro-2-[ N- ( 2-i m i dazoly1)karbamoylethyl 3 -(2S)-2H-1,4-benzoxaz i n-3-on- 6-yl3propionová kyselina a (2S)-2-[(R)-kafrsulfonam i do3 - 3-(3,4-di hydro-2-í N - (2-benzi m i dazolyl)karbamoylmethy13 -2H-1,4-benzoxaz i n-3-on-6-y13 propionové kyselina.

Podle jednoho dalšího výhodného provedení způsobu podle vynálezu se používá jako of_VP3 a/nebo α_νβ5 inhibitorů k profylaxi a léčení očních chorob sloučenin obecného vzorce III

R^s—(CH

(III) kde znamená

R¹ skupinu CH2OR¹⁰, COOR¹⁰, CONHR¹⁰ nebo CON(R¹²)2,

R² skupinu R^to, C0-R¹⁰, COR⁶, COOR⁶, COOR¹⁰, SO₂R⁶,

S0₂R¹⁰, CONHR⁶, CON(R⁶)2, CONHR¹⁰ nebo CON(R¹²)2,

R³ atom vodíku, skupinu Hal, NHR¹⁰, N(R¹²)₂, NH-acylovou,

O-acylovou, CN, N0₂, OR¹⁰, SR¹⁰, SO2R¹⁰, SO3R¹⁰,

COOR¹⁰, CONHR⁶, CON(R⁶)2, CONHR¹⁰ nebo CON(R¹²)2

R⁴ atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralky1enovou se 7 až

4*7 - · · ·· ···· ·· ···· * · · · · ··· · · · • · · · ···· · · · ······· · · · · · · • · ·· · · · · · • · · · · · · · · ·· ··

	14 atomy uhlíku,
R⁵	skupinu NH2, H2N-C(= NH) nebo IfeN-Cí= NH)-NH, přičemž primární aminoskupiny mají popřípadě běžné skupiny chránící aminoskupinu nebo jsou popřípadě monosubsti- tuovány, disubstituovány nebo trisubstituovány skupinou R^1O( CO-R¹⁰, COOR¹⁰, SO₂R¹⁰ nebo R⁶-NH-,
R⁶	skupinu monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklic- kou s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná, monosubstituovaná, di - substituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, N0₂, = NH nebo atomem =0,
R⁷, R⁸	na sobě nezávisle chybí nebo znamená atom vodíku,

R⁷ a R^s spolu dohromady také vazbu,

Z	chybí nebo znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu NH, NR¹, C(=0), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), S0₂NH, NHS0₂ nebo CA-CA',
R⁹	atom vodíku, Hal, skupinu OR¹¹, NH2, NHR¹², N(R¹²)2, NHacyl, Oacyl, CN, N0₂, SR¹¹, SOR¹², S0₂R¹² nebo SO3H,
RlO	atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se 7 až 14 atomy uhlíku,
Rl 1	atom vodíku nebo skupinu alkylovou se 1 až 6 atomy uhlí ku,
R¹²	skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
A	atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 15 atomy uhlíku

• · · ι • I • · • I • · « nebo cykloalkylovou se 3 až 15 atomy uhlíku, nesubstituovanou, nebo skupinou R⁹ monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou a přičemž jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem N, O a/nebo S,

Ar nesubstituovaný, nebo skupinou A a/nebo R⁹ monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný monocyklický nebo bicyklický aromatický cyklický systém mající popřípadě jeden, dva, tři nebo čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a man na sobě nezávisle O, 1, 2, 3 nebo 4, a jejich fyziologicky přijatelných solí.

Obzvláště výhodné «νβ3 a/nebo ctvpe inhibitory, používané při způsobu podle vynálezu podle tohoto povedení, se mohou vyjádřit podvzorci lila až Illn, které jinak odpovídají obecnému

vzore i	III,	přičemž znamená v obecném vzorci ·'
lila)	R³	atom H;
Illb)	R³	atom H a
	R²	skupinu COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰;
IIIc)	R³	atom H,
	R²	skupinu COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰ a
	RlO	atom H, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou
		14 atomy uhlíku;
Illd)	m	0;

Hle) m • 9 · · · · • · ··· · ··· · ···· · · ······· · 9 · · · • · ·· · · · · • · · · ····· · · ·

R³	atom H;
Illf) R³	atom H,
R²	skupinu COOR¹⁰ nebo SOžR¹⁰ a
m	0;
Illg) R³	atom H,
R²	skupinu COOR¹⁰ nebo SO₂R¹⁰,
RlO	atom H, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se 7 aš
m	14 atomy uhlíku a 0;
Illh) R³	atom H,
R²	skupinu COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰,
RlO	atom H, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se 7 až
A	14 atomy uhlíku a atom H nebo nesubstituovanou skupinu alkylovou s 1
Ar	až 15 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou 3 až 15 a- tomy uhlíku, skupinu fenylovou nebo naftylovou a
I»	O;
lili) R⁶	skupinu monocyklickou nebo bicykl ickou heterocyk- lickou s jedním aě čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná, monosubsti- tuovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná a- tomem Hal, skupinou A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH nebo atomem =0;
Illj) R³	atom H,
R²	skupinu COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰,
RlO	atom H, skupinu A, Ar nebo aralky1enovou se 7 aš 14 atomy uhlíku,
m	0 a
R⁶	skupinu monocyklickou nebo bicyklickou heterocyk-

···· • · ··· · • •4 · 4 · 4 4 · · · ······· · ··· · • · ·· · · · · ··« · ·· · · · · · ··

	lickou s jedním až čtyřmi atomy dusíku, která je nesubstituovaná, monosubstituovaná, disubstituováná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N0₂, = NH nebo atomem =0;
Illk) Z	chyb í;
III1) Z	chyb í a
R³	atom H:
Illm) Z	chyb í,
R³	atom H a
R²	skupinu COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰;
Illn) Z	chyb í,
R³	atom H,
R⁴	atom H,
R²	skupinu COOR¹⁰ nebo SOzR¹⁰,
Rio	atom H, skupinu A, Ar nebo skupinu aralky1enovou se 7 až 14 atomy uhlíku,
R⁶	skupinu monocyklickou nebo bicyklickou heterocyk- lickou s jedním až čtyřmi atomy dusíku, která je nesubstituovaná, monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, N0₂, =NH nebo atomem =0,
A	atom H nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ar	skupinu fenylovou nebo naftylovou a
m	0.

Sloučeniny obecného vzorce III nebo podvzorce lila až Illn jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 00/26212 Al. Substituenty sloučenin obecného vzorce III a podvzorců • φφ · • · ······ · · • · · ··· ·· · φ φ φ · · φ φ · · · · ······· · ··· φ φ • · ·· ····· ··· · · · ··· ·· · · lila až ΙΙΙη mají stejný význam jako je uvedeno pro substituenty sloučenin obecného vzorce I a podvzorců Ia až In na straně 1, řádek 5 až do strany 2 do řádku 31, na straně. 13, řádek 20 až do strany 15 do řádku 6 světového patentového spisu číslo WO 00/26212 Al. Významy substituentů jsou uvedeny na straně 8 řádek 18 až do strany 13 do řádku 10 světového patentového spisu číslo WO 00/26212 Al .

Obzvláště s výhodou se pro způsob podle vynálezu používá jednoho z afv03 a/nebo cf_v/35 inhibitorů ze souboru zahrnujícího ( 2S)-3-[2-(3-aminopropy1)-4-oxo-4H-chromen-6-yl1-2-(2,2-dimethyl poropoxykarboxami do)propionovou kysel inu, ( 2S)-3-<2-[3-(1H-imi dazol-2-y1am i no)propyl1 -4-oxo-4H-chromen6-yl1-2-(2,2-dimethylporopoxykarboxamido)propionovou kyse1 inu, (2S)-3-(2-13-(1H-imidazol-2-ylamino)propyl1-4-oxochroman-6-yl)-2-(2,2-dimethylporopoxykarboxamido)propionovou kysel i nu, ( 2S)-3-(2-13-(pyridin-2-ylamino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2, 2-di methylporopoxykarboxam i do)propionovou kyše1 i nu, (2S)-3-(2-[3-(1H-benz imi dazol- 2-y1am i no)propyl]-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,2-dimethylporopoxykarboxami do)propionovou kyše 1 i nu, (2S)-3-(2-13-(1H-imidazol-2-ylamino)propyl1-4-oxo-4H-chromen-6-yl}-2-butylsulfonamido)propi onovou kysel inu, (2S)-3-(2-13-( pyridin-2-ylam ino)propyl]-4-oxo-4H-chromen-6-y1)-2-(2,4,6-tri methylfenyl)sulfonam i do)propionovou kyše1 inu nebo jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.

Nejvýhodnější jsou (2S)-3-(2-13-(1H-imidazol-2-ylamino)propyl1-4-oxo-4H-chromen- 6-yl)-2-butylsulfonam ido)propionovou kyselinu a (2S)-3-(2-13-(pyr idin-2-ylamino)propyl]- 4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,4,6-tri methylfenyl)sulfonamido)propionovou kysel inu • · 9 9 9 9 4

9 9 9

9 9999 9

19999 9 999

9 9 9 9

99999 «

Podle jednoho dalšího výhodného provedení způsobu podle vynálezu se používá jako cť_Vp3 a/nebo «_νβ5 inhibitorů k profylaxi a léčení očních chorob sloučenin obecného vzorce IV

( IV)

R² kde znamená

A a B na sobě nezávisle atom kyslíku, síry, skupinu NH, NR⁷, CO, CONH, NHCO nebo přímou vazbu

R¹

R²

R³ skupinu alkylenovou s 1 až 2 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupí nou R⁴ nebo R⁵ nebo přímou vazbu, atom vodíku, skupinu Z nebo -(CH₂)o-Ar, atom vodíku, skupinu R⁷ nebo -C(O)Z, skupinu NHR⁶, - NR⁶ - C( = HR⁶) - NHR⁶ , -C( =NR⁶)-NHR⁶.

- NR⁶ - C( = NR⁹ ) - NHR⁶ , - C( = NR⁹ ) - NHR⁶ nebo HET¹,

R⁴ nebo

R⁵ na sobě nezávisle atom vodíku, oxoskupinu, skupinu R⁷,

-(CH₂)o-Ar, -C(O)-(CH₂)_o-Ar, -C(O)-(CH₂)_O-R⁷ , -C(O)-<CH₂)_O-Het, Het, NHR⁶, NHAr, NH-Het, OR⁷, OAr, OR⁶nebo O-Het,

R⁶ atom vodíku, skupinu -C(O)R⁷, -C(O)Ar, R⁷, COOR⁷COO-(CH2)O-Ar, SO2-Ar, SO2R⁷ nebo S02Het, · 0

00 0 **· ···*· · · · «·····« · · · · · · « · · · · · · · · • · · · ···*· ·· ··

R⁷

RS

R⁹

Z

Ar

Hal

Het

Het¹ re n

o skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 až 10 atomy uhlíku, atom Hal, skupinu NO2, CN, Z, -<CH2)o-Ar, COOR¹, OR¹, CF3, 0CF3, SO2R¹, NHR¹, N(R¹)2, NHCtOJR¹, NHCOOR¹ nebo C(0)R* , skupinu CN nebo NO2, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu arylovou nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou R^s, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nenasycenou, částečně nebo plně nasycenou, monocyklickou nebo bicykl ickou heterocyk1 ickou skupinu s 5 až 10 atomy, která obsahuje popřípadě jeden nebo dva atomy dusíku a/nebo jeden nebo dva atomy síry nebo kyslíku a která je popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou R^s , monocyk1 ickou nebo bicykl ickou aromatickou heterocyk1 ickou skupinu, která obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku a která je popřípadě monosubstituovaná nebo di substituovaná atomem Hal, skupinou R⁷, OR⁷, CN, NHZ nebo NO2,

O, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

O, 1 nebo 2,

O, 1 nebo 2, a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů.

·· · · ·· · ·· · ·· ···

Obzvláště výhodné «_νβ3 a/nebo oívP5 inhibitory, používané při způsobu podle vynálezu, se mohou vyjádřit podvzorci IVa až II i, které jinak odpovídají obecnému vzorci IV, přičemž znamená v obecném vzorci:

IVa) přímou vazbu,

OR¹ ( IVa)

IVb) X přímou va2bu,

R² atom H,

R³ atom H,

R⁵ atom H,

R⁴ skupinu Ar,

OR¹ ( IVb)

IVc) X přímou vazbu,

R⁵ atom H,

R⁴ skupinu Ar nebo Het;

IVd) X přímou vazbu,

R⁵ atom H,

B atom O, • · • 9 9

9 9

9 9 9 9

9

9 9 9

9« 9999

9 9

9 9 9 9

9 9 9

9 9

9 99 9

A skupinu NH, n O m 3 nebo 4,

R³ skupinu Het a

R⁴ skupinu Ar

OR¹ ( IVd)

IVe) X R^sB

A n

m

R³ přímou vazbu, atom H, atom O, skupinu NH, nebo 4 a skupinu Het

OR¹ ( IVe)

IVf) X

R²

R⁵

R⁴ skupinu methylenovou nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou Ar, atom H, atom H nebo skupinu Ar, oxoskupinu, • · · · * · »« ··*·

IVg) X • · ♦ ··· ♦ ···

R2 skupinu methylenovou,

0R¹ • · · · < • ··♦ · · · • · · · · 4 • * · · · I » ··· ·· 49 ( IVf) ( IVg)

IVh) X skupinu methylenovou,

R⁴ R⁵ r2	atom H nebo skupinu Ar, atom H nebo skupinu Ar a atom H;
X	skupinu methylenovou,
R⁴	atom H nebo skupinu Ar,
R⁵	atom H nebo skupinu Ar a
B	atom 0,
A	skupinu NH,
n	0
m	3 nebo 4,
R³	skupinu Het,
R²	atom H:

·· e·©· ·· ·« · · • · © · · · · · · • « © · · ·«« · · · ©*©···· · · · · · · © © ·© © · · · · © © © φ · © ©·· ·· ·©

Obzvláště s výhodou se pro způsob podle vynálezu používá jednoho z ο(νβ3 a/nebo acvpe inhibitorů obecného vzorce IV ze souboru zahrnujícího

3-fenyl-3-(6-(3-(pyridin-2-ylam i no)propoxy]-1H-i ndol-3-y1)propionovou kyselinu,

3-fenyl-3-(6-14-(pyridi n-2-y1amino)butoxy]-1H-i ndol-3-y1)propionovou kyselinu,

3-fenyl-3-(5-(4-(pyr idin-2-ylami no)butoxy3 -1H-i ndol-3-yl)propionovou kyselinu,

3-fenyl-3-(5-(3-(pyr i di n-2-y1am i no)propoxy]-1H-i ndo1-3-yl)propionovou kyselinu,

3-f enyl-3-16-(pyr i d i n- 2-y1am i dokarboxymeLhoxy) i ndo1-3-yl]propionovou kyselinu,

3-f eny1 - 3-l 6-(benz i m i dazol- 2-y1am i dokarboxymethoxy) i ndol-3-y13propionovou kyselinu,

3-f enyl-3-(6-(imi dazo1 - 2-y1am i dokarboxymethoxy) i ndo1-3-yllpropionovou kyselinu, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.

Nejvýhodnějším inhibitorem of_Vj33 a/nebo ctvps obecného vzorce IV pro použití podle vynálezu je

3-f enyl-3-(6-(3-(pyri di n-2-ylam i no)propoxy]-1H-indol - 3-yl) kyše 1 i na prop i onov á.

Tyto sloučeniny stejně jako sloučeniny obecného vzorce IV nebo podvzorce IVa až IVi jsou popsány v zároveň podávané německé přihlášce vynálezu číslo 100 06 139.7. Substituenty

·· «*·· ···* ·· sloučenin obecného vzorce IV a podvzorců IVa až IVi mají stejný význam jako je uvedeno pro substituenty sloučenin obecného vzorce I a podvzorců Ia aě li na straně 1, řádek 3 do strany 2 do řádku 13, na straně 17 řádek 4 do strany 20 do řádku 9 německé německé přihlášky vynálezu číslo 100 06 139.7. Významy substituentů jsou uvedeny na straně 9, řádek 6 až do strany 16 do řádku 28 německé přihlášky vynálezu číslo 100 06 139.7.

Obzvláštní vhodnost shora popsaných sloučenin k použití při způsobu léčby očních chorob byla experimentálně doložena u některých reprezentativních sloučenin.

Inhibici angiogeneze po aplikaci sloučenin do skléra je možno doložit kvantifikací neovaskularizace v oku po stimulaci angiogeneze a následné i ntrasklerální aplikaci inhibitoru cřvP3 a/nebo oívPs. Jedním vhodným modelem pro doložení inhibičního účinku ofvP3 a/nebo ctvPs inhibitoru na angiogenezí je například model králičí rohovkové mikrokapsy, který popsal Shaffer R.W.a kol. (Molecular, Cellular and Clinical ftspects of Angiogenesis, vydavatel Maragoudakis E.,Plenům Press, New York od str. 241, 1996). V případě tohoto modelu se angiogeneze stimuluje implantací Hydron pel let obsahujících angiogenezí stimulující cytokin, například fibroblastový růstivý faktor (FGF) nebo vaskulární endothelový růstový faktor (VEGF) do rohovky. Po implantaci se testovaná účinná látka aplikuje paralimbální intrasklerální injekcí. Účinek neovaskular izace se měří po předem stanovených časových intervalech vizuálním mikroskopickým zkoumáním, fotografováním a počítačovou kvantifikací.

Jako alternativa aplikace cytokiny vyvolané angiogeneze se může také angiogeneze vyvolat laserovou fotokoagulací (Murata T. a kol., IOVS 41, od str. 2309, 2000).

Vynález se také týká prostředku vhodného pro profylaxi a léčení očních chorob pocházejících z angiogeneze, přičemž se t » «· ···« »« ·-,·« ·»· «. · · ♦ · · • · · · · ··· · · · • ···· ··· ···· · • · « · ····· .·« η »· ··· ·♦ ·· injektuje do sklérové vrstvy prostředek obsahující terapeuticky účinné množství ofvP3 a/nebo «vPs inhibitoru, postačující k inhibici angiogeneze v oku.

Prostředek, vhodný pro aplikaci sloučeniny do sklérové vrstvy oka, může mít jakoukoli formu vhodnou k aplikaci do skléra injekcí kanylou malého průměru vhodnou pro injektování do sklérové vrstvy. Příklady injektovatelných forem jsou roztoky, suspenze nebo koloidní suspenze. Skléra je tenká nežilná vrstva, sestávající z vysoce uspořádaného kol 1agenového síťoví obklopujícího větší část pohyblivého oka. Jelikož je skléra nevaskulárnί, může jí být použito jako přirozeného zásobního úložiště, ze kterého může být injektovaný materiál rychle vyjmut nebo odstraněn z oka.

V závislosti na aplikační formě se účinná látka uvolňuje okamžitým nebo zpožděným způsobem. Přednost se dává zpožděnému uvolňování, jelikož frekvence injektování může být dále snížena .

Jednou z možností, jak dosáhnout zpožděné kinetiky uvolňováni, je ukládání nebo uzavírání účinné látky do nanočástic. Nanočástice se mohou podávat v podobě prášku, jako směs prášku s přidávanými excipienty nebo jako suspenze. Přednost se dává koloidním suspenzím nanočástic, jelikož se dají snadno aplikovat kanylou malého průměru.

Nanočástice mají průměr 5 nm až přibližně 1000 nm. Zde použitý pojem nanočástice se vztahuje na částice tvořené polymerní matricí, ve které je dispergována účinná látka, které se označují také jako “nanokuličky a jde také o nanočástiče, které tvoří jádro obsahující účinnou látku, které je obklopeno polymerní membránou, známé jako “nanokapsle”. K podání do očního skléra se dává přednost nanočásticím majícím průměr v rozmezí přibližně 50 nm až přibližně 500 nm, obzvláště při30 bii žně 100 nm až přibližně 200 nm.

Nanočástice se mohou připravovat in šitu polymerací dispergovaných monomerů nebo pomocí předem připraených polymerů. Jelikož polymery, přípravě in šitu, nejsou často biologicky odbouratelné a/nebo obsahují toxikologicky závažné vedlejší produkty, dává se přednost nanočásticím z předem připravených polymerů. Nanočástice z předem připravených polymerů lze připravovat různými způsoby, například odpařováním emulze, vytěsňováním rozpouštědla, vysolením a eroulgačnf difúzí.

Odpařování emulze je klasickou technikou přípravy nanočástic z předem připravených polymerů. Při tomto způsobu se polymer a účinné látky rozpustí v organickém rozpouštědle nemísitelném s vodou, které se emulguje ve vodném roztoku. Surová emulze se pak vystaví účinku vysoce energetického zdroje, jako je ultrazvukový přístroj, nebo se prožene vysokotlakým homogenizérem nebo mikrofluidizérem ke zmenšení velikosti částic. Rozpouštědlo se pak odstraní teplem a/nebo vakuem a výsledkem jsou nanočástice o průměru v rozmezí přibližně 100 až přibližně 300 nm. Jako rozpouštědla se s výhodou používá methyl enchl or i du a chloroformu pro jejich nerozpustnost ve vodě, dobré rozpouštěcí vlastnosti, snadnou emulgovate1nost a vysokou těkavost. Tato rozpouštědla jsou však kritická, vzhledem ke své fyziologické snášenlivosti. Kromě toho vysoké smykové síly, potřebné ke zmenšování částic, mohou vést k poškození polymeru a/nebo účinné látky.

Způsob vytěsňování rozpouštěla byl poprvé popsán v evropském patentovém spise číslo EP 0 274 961 Al. Při tomto způsobu se účinná látka a polymer rozpustí v organickém rozpouštědle, které je misi tel né s vodou ve všech poměrech. Tento roztok se zavede do vodného roztoku obsahujícího stabilizátor za mírného míchání a výsledkem je spontánní vytvoření nanočástic. Příklady vhodných organických rozpouštědel a stabilizátorů jsou ace31 • · · · ···· · · ···· • · · ··· ·· · • · · ····· 4 4 · ······· · 944 4 4

9 4 9 9 4 9 4 4

499 4 49 444 94 44 ton nebo ethanol, případně polyviny1alkohol. Výhodné je vyhnout se chlorovaným rozpouštědlům a smykovému napětí. Mechanizmus vytváření nanočástic se vysvětluje mezi fázovou turbulencí, vytvářenou během vytěsňování rozpouštědla (Fesl H. a kol., Int. J. Pharm. 55 R1-R4, 1989). V poslední době byl způsob vytěsňování rozpouštědla popsán ve světovém patentovém spise číslo WO 97/03657 Al, při kterém se zavádí organické rozpouštědlo, obsahující účinnou látku a polymer, do vodného roztoku bez míchání.

Způsob vysol ován i byl poprvé popsán ve světovém patentovém spise číslo WO 88/08011 Al. Při tomto způsobu se mísí roztok polymeru nerozpustného ve vodě a účinná látka v organickém rozpouštědle rozpustném ve vodě, jako je obzvláště aceton, s vodným koncentrovaným viskosním roztokem nebo gelem obsahujícím koloidní stabilizátor a vysolovací činidlo. Do výsledné emulze olej ve vodě se přidá voda v množství postačujícím k difúzi ve vodné fázi a k vyvolání rychlé difúze organického rozpouštědla do vodné fáze, což vede k mezi fázové turbulenci a k vytvořeni nanočástic. Organické rozpouštědlo a vysolovací čir.idlo, zbývající v suspenzi nanočástic, se následně odstraní opakovaným promytím vodou. Alternativně může být rozpouštědlo a vysolovací činidlo eliminováno průtokovou filtrací.

Při způsobu emuslifikačni difúze se polymer rozpustí ve v organickém rozpouštědle nasyceném vodou částečně ve vodě rozpustném.Tento roztok se smíchá s vodným roztokem obsahujícím stabilizátor a tak se získá emulze olej ve vodě. Do této emulze se přidá voda, což způsobí, že rozpouštědlo difunduje do vodné vnější fáze za vytvoření nanočástic. Během vytváření částic se z každé kapky emulze vytvoří několik nanočástic. Jelikož tento jev nemůže být plně vysvětlen konvekčním způsobením mezi fázové turbulence, má se zato, že difúze organického rozpouštědla z kapek surové emulze zanáší molekuly účinné látky a polymerové fáze do vodné fáze, což vede k přesyceným lo- 32 • 4 4 4 4 4 4 · · ····

4 4 4 4 4 4 ·· 4 4 4 4 4 4 4 4

444444 · 444 · « • ·· 4 4444

444·· 44 ·· kál ním oblastem, z nichž se polymer shlukuje ve formě nanočástic (Quintanar-Guerrero D. a kol., Colloid. Polym. Sci. 275, str. 640 až 647, 1997). Jako organicvkých rozpouštědel se může s výhodou používat farmaceuticky přijatelných rozpouštědel, jako je propylenkarbonát nebo ethylacetát.

Popsanými způsoby se mohou vytvářet nanočástice s různými typy polymerů. Pro použití způsobu podle vynálezu, který zahrnuje injektáš prostředků do očního skléra, se dává přednost nonočásticím z biologicky snášenlivých polymerů. Označení biologicky snášenlivý se vztahuje k materiálu, který po zavedení do biologického prostředí, nemá vážné účinky na biologické prostředí. Z biologicky snášenlivých polymerů se dává přednost obzvlášť polymerům, které jsou biologicky odbouratelné. Pojem biologicky odbouráte1ný se vztahuje k materiálu, který po zavedení do biologického prostředí se enzymaticky nebo chemicky odbourává na menší molekuly, které se pak mohou odstraň i t.

Biologicky odboratelné materiály jsou pracovníkům v oboru známy. Příkladem jsou polyestery hydroxykarboxy1ovýeh kyselin jako je kyselina polyímléčná) (PLA), poly(glykolová) (PGA), polykaprolakton (PCL), kopolymery mléčné kyseliny a glykolové kyseliny (PLGA), kopolymery kyseliny mléčné a kaprolaktonu, polyepsilonkaprolakton, kyselina polyhydroxymáselná a poly(crtho)estery, polyuretany, po1yanhydridy, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty, přírodní polymery, jako je al ginát a další polysacharidy včetně dextranu a celulózy, kolagenu a albuminu.

Dalším systémem k uvolňování drog jsou 1iposomy, které jsou snadno injektovatelné. Způsobem podle vynálezu mohou být také podávány účinné látky do očního skléra za použití liposomového uvolňovacího systému. Liposomy jsou pracovníkům v oboru dobře známy. Mohou se vytvářet z řady fosfolipidů, jako je

tttt • 44 9 cholesterol a stearylamin fosfatidylcholinů. Liposoay, používané způsobem podle vynálezu zahrnují všechny typy 1iposomů, včetně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, malých jednolamelových váčků, velkých jednolamelových váčků a mul ti lamelových váčků.

Vynález objasňuje, nijak však neomezuje následující příklad praktického provedení.

Přiklad provedení vynálezu

Účinek intrasklerové aplikace inhibitoru ctv/33 a/nebo ocv/35 se zkouší na modelu králičího mikrováčku rohovky, který popsal Shaffer R.H. a kol. (Molecular, Cellular and Clinical Aspects of Angiogenesis, vydavatel Maragoudakis E.,Plenům press, New York od str. 241, 1996). Při testu se použije jako inhibitoru ctvp3 a/nebo avps (2S)-2-(2,2-dimethylpropyloxykarboxamido)-3-(3,4-di hydro-2-[N-(2-imi dazoly1)karbamoylethyl]- ( 2S)-2H-1,4 -benzoxazin-3-on-6-ylJpropionové kyseliny. K vyvolání angiogeneze se použije pel let Hydron obsahujících fibroblastový růstový faktor (bFGF). Implantátu, obsahující bFGF, se připravuje odlitím Hydronu ípoly(hydroxyethyl)methakrylátu] do speciálně upravených teflonových sáčků majících v povrchu otvor o průměru 5 mm. Přiblížené 12 μΐ licího materiálu se vnese do každého sáčku a nechá se polymerovat přes noc ve sterilní digestoři, načež se steriluje ultrafialovým zářením.

Pro test se použije 12 zvířat; do každého oka zvířete se implantuje individuální pel léta do chirurgicky vytvořené kapsy ve střední pomocné tkáni králičí rohovky. Chirurgický výkon probíhá sterilní technikou s použitím Wildova operačního miroskopu modelu M691 opatřeného štěpením paprsku a kamerou k fotografickému záznamu jednotlivých rohovek. K vytvoření kapsy 3x5 mm do hloubky poloviny tloušťky rohovky se použije čepele A 69 Beaver. Podpůrná vazivová tkáň se po obvodě oddělí • · · · • ·· · špachtlí a pel léta se implantuje s obvodovou vůlí 2 mm od limbu. Bezprostředně po implantaci pel let Hydron obsahujících bFGF, dostane šest ze 12 zvířat do každého oka 100 ul roztoku drogy sestávajícího z 2,0 mg/ml (2S)-2-(2,2-dimethylpropyloxykarboxam i do)-3-(3,4-di hydro-2-IN-(2-imidazolyl)karbamoy1ethyl 3 (2S)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny rozpuštěné ve fosfátové pufrové solance (PBS) paralimbální intrasklerální injekcí. Pro porovnání se provede stejná operace u ostatních šesti zvířat pouze s PBS. Po implantaci se oči fotografují a měří se plocha neovaskularizace v předem stanovených intervalech. Výsledky získané za pět a sedm dní po implantaci jsou uvedeny v tabulkách I a II.

Tabulka I

Účinek jediné (v den O) intrasklerální injekce (2S)-2-(2,2-di methylpropy1oxykarboxam i do)- 3-í 3,4-di hydro-2-[N-Í2-imi dazolyl)karbamoy1 ethyl 3 -(2S)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-ylIpropionové kyseliny na bFGF stimulovanou rohovkovou angiogenezi, pátý den po implantaci.

bFGF	+	roztok drogy		bFGF + PBS
( 100	ul	; 2,0 mg/ml		(100 ul)
Králík	Plocha (mm²)	Králík	Plocha (mm²)
6290	R	3, 47	6296 R	8,90
6290	L	26, 79	6296 L	12, 15
6291	R	14, 76	6297 R	42, 95
6291	L	7, 70	6297 L	8, 63
6292	R	1,00	6298 R	19, 86
6292	L	0, 88	6298 L	4, 61
6293	R	8, 19	6299 R	21,20
6293	L	2, 26	6299 L	12, 75

·· · · • · • ·· · ······· · ··· · · • · ·· · · · · · • · · 9 99 9 99 9 9 9 9

6294 R	0, OO	6300 R	34, 13
6294 L	7, 31	6300 L	18,01
6295 R	15, 85	6301 R	13, 61
6295 L	12, 45	6301 L	16, 59
Průměr	8,39		19, 28
S.D.	7, 96		11,58
S.E.M.	2, 30		3, 34

Pět dní po implantaci byla neovaskularizace inhibována z 56,5 % (p menší než 0,1) ve skupině zvířat, která dostala roztok drogy ve srovnání se skupinou zvířat se samotným PBS.

Tabulka II

Účinek jediné (v den O) intrasklerálni injekce (2S)-2-(2,2-di methylpropyloxykarboxam i do)-3-í 3,4-di hydro-2-t N-(2-i midazolyl)karbamoylethyl 3 -(2S)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny na bFGF stimulovanou rohovkovou angiogenezi, sedmý den po implantaci.

bFGF + roztok drogy bFGF + PBS (100 «1; 2,0 mg/ml (100 μ1)

Králík	Plocha (mm²)	Králík	Plocha (mm²)
6290 R	6, 69	6296 R	11,37
6290 L	27, 96	6296 L	15, 01
6291 R	15, 58	6297 R	51,08
6291 L	11,32	6297 L	14, 96
6292 R	2, 09	6298 R	21,73
6292 L	1,91	6298 L	6, 01
6293 R	11,93	6299 R	24, 08
6293 L	3, 51	6299 L	16, 96
6294 R	0, 00	6300 R	22, 30
6294 L	11,56	6300 L	23, 85

«· ··· · ·· 9 9·· • · · · 1 · · · · • · · ····· ·· · ······· · · · · · · • · · · · ···· • · « > · · ··· ·« ··

6295 R	16, 90	6301	R	33, 00
6295 L	14, 40	6301	L	19, 27
Průměr	10, 32			21,64
S. D.	8, 03			11,57
S.E.M.	2. 32			3, 34

Sedm dní po implantaci byla neovaskularizace inhibována z 52,3 % (p menši než 0,1) ve skupině zvířat, která dostala roztok drogy ve srovnání se skupinou zvířaty se samotným PBS.

Získané výsledky zřetelně dokládají výhodný účinek vynálezu. Ačkoli bylo použito pouze jediné dávky inhibitoru ofv03 a/nebo otvps a formulací drogy byl pouhý roztok, došlo po několika dnech k silné inhibici neovaskularizace.

Průmyslová využitelnost

Použití <xv03 a/nebo otvps inhibitoru k výrobě léčiva pro profylaxi a/nebo k léčení očních chorob pocházejících z angiogeneze v oku.

Claims

NÁROKY

1. Použití otv/33 a/nebo orvífe inhibitoru k přípravě léčiva pro profylaxi a/nebo k léčeni očních chorob pocházejících z angiogeneze v oku, přičemž se lék injektuje do sklérové vrstvy oka přes lokaci vnějšího povrchu skiéra, který překrývá sítnicovou tkáň.
2. Použití podle nároku 1 otvp3 a/nebo ořvps inhibitoru, kterým je RGD obsahující polypeptid.
3. Použití podle nároku 2, přičemž polypeptidem je sloučenina obecného vzorce I cyklo-(Arg-Gly-Asp-d-( A) _nE) ( I) kde znamená

D D-Phe, Phe, D-Trp, Trp, D-Tyr, Tyr, D-bomoPhe, homoPhe, D-Nal, Nal, D-Phg, Phg nebo 4-Hal-Phe (D nebo L forma), kde znamená Kal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

E Val, Gly, Ala, Leu, Ile nebo Nle,

A alkylovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku a n O nebo 1 a její fyziologicky přijatelné soli.
4. Použití podle nároku 2, přičemž polypeptidem je sloučenina obecného vzorce Ia, která jinak odpovídá sloučenině obecného vzorce I, kde však znamená

D D-Phe, a

E Gly, Ala, Val, Leu, Ile nebo Nle.

·· 994* • · «49 9

9 .

»99 999 99 9

999 9 9 9 9 9 9 9 9

9999994 9 949 9 9

9 9 49 9 9999 »99 9 99 999 94 99
5. Použití podle nároku 2, přičemž polypepti dera je cyklo-(Arg-G1y-Asp-DPhe-Va1).
6. Použití podle nároku 2, přičemž polypeptidem je cyk1 o-(Arg-G1y-Asp-DPhe-NMeVal) .
7. Použití podle nároku 2, přičemž terapeuticky účinným množstvím je 0,5 jag až 5 mg.
8. Použití podle nároku 2, přičemž oční nemocí je diabetická ret inopathie.
9. Použití podle nároku 2, přičemž oční nemocí je degenerace makuly.
10.

Použití podle nároku 2, přičemž oční nemocí je myopie.
11. Použití podle nároku 2, přičemž oční nemocí je oční h i stoplasmóza.
12. Použití podle nároku 1, přičemž ctvp3 a/nebo ofv/35 inhibitorem je sloučenina obecného vzorce II (II)

R¹ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou,

R² skupinu R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR⁶, COOR¹⁰, S02R⁶ nebo S02R¹⁰

00 000* •0 0000 atom vodíku, Hal, skupinu OA, NHR¹⁰, N(R^1O)₂, -NH-acyl

-O-acyl, CN, N0₂, OR¹⁰, SR¹⁰, R² nebo CONHR¹⁰, ·· 0

0 0 0 0 00«· 0 0 0

000 0

00 003 » 0 f ► 0 0 4 «0 00

R³

R⁴ atom vodíku, =0, =S, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylovou,

R⁵ skupinu NH₂, H2N-C(=NH) nebo H₂N-C(=NH)-NH, přičemž primární aminoskupiny mají popřípadě běžné skupiny chránící aminoskupinu nebo jsou popřípadě monosubsti tuovány, disubstituovány nebo trisubstituovány skupinou R^1O( CO-R¹⁰, COOR¹⁰, S0₂R¹⁰ nebo R⁶,

R⁷ a R^s na sobě nezávisle chybí nebo znamená atom vodíku.

R⁷ a R⁸ spolu dohromady také vazbu,

X, Y na sobě nezávisle atom =N-, -N-, O, S, skupinu -CH₂ nebo atom = C-, / λ o •SyncVffJ!. u.

za podmínky, že znamená alespoň jednu ze -dvou—-def int

J3Á X~

0 nebo S,

W a Z na sobě nezávisle chybí nebo znamená atom O, S, skupinu C(=0), CONH, NHCG, C( =S>NH, NHC(=S), C(=S), SO₂NH, NHSO₂ nebo CA=CA',

R⁶

R⁹ skupinu monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná, monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, N0₂, =NH nebo atomem =0, atom vodíku, Hal, skupinu OA, NHA, NAA' , NHacyl, Oacyl ··· · ···· · · · ······· · ··· · • · · · ···· • · · · ·· · · · ·· · ·

CN, NO₂, SA, SOA, SO₂A, S0₂Ar nebo S0₃H,

R*° atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralkylovou se 7 až 14 atomy uhlíku,

R¹¹ atom vodíku nebo skupinu alkylovou se 1 až 6 atomy uh1 í ku,

A a A' na sobě nezávisle atom vodíku nebo nesubstituovanou, nebo skupinou R⁹ monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou skupinu alkylovou nebo cykloalkylovou, které mají až 15 atomů uhlíku a přičemž jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem N, 0 a/nebo S,

Ar nesubstituovaný, nebo skupinou A a/nebo R⁹ monosubsti tuovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný monocyklický nebo bicyklický aromatický cyklický systém mající popřípadě jeden, dva, tři nebo čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a man na sobě nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo její fyziologicky přijatelné soli.
13. Použití podle nároku 12, přičemž «vP3 a/nebo cevPs inhibitorem je sloučenina podvzorce Ha až lig, která jinak odpovídá obecnému vzorci II, přičemž znamená v obecném vzorci:

Ha) R¹ atom H nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlí- ku, R² skupinu R¹⁰, , CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo so₂r¹⁰, R³ atom H,

• · · · · *······ · ··· · · • · · · · · · · · ··· · ·· · · · ·· ·· lib)

R⁴ atom H nebo =0,

R⁵ skupinu HsíN-CÍ= NH) nebo H₂N-C(=NH)-NH,

W a Z na sobě nezávisle chybí nebo znamená skupinu

C(=0), NH, CONH nebo NHCO,

X skupinu -NH-, atom O nebo skupinu -CH₂-,

Y skupinu -NH- nebo atom O,

R¹⁰ atom H, skupinu A nebo benzylovou,

R^{1 1} atom H,

A nesubstituovanou skupinu alkylovou nebo cykloalkylovou s až 15 atomy uhlíku, man na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2;

R¹ atom H nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku.

R² skupinu R^lo( CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO₂R¹⁰,

R³ atom H,

R⁴ atom H nebo =0,

R⁵ R⁶,

W a Z na sobě nezávisle chybí nebo znamená skupinu C(= O), NH, CONH nebo NHCO,

X skupinu -NH-, atom O nebo skupinu -CHz-,

Y skupinu -NH- nebo atom 0,

R⁶ skupinu monocyk1 ickou nebo bicyklickou heterocyklickou s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná, monosubsti tuovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONlfe, N0₂, =NH nebo atomem =0,

R¹⁰ atom H, skupinu A nebo benzylovou,

R¹¹ atom H,

A nesubstituovanou alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu s až 15 atomy uhlíku a man na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2:

líc) R¹ atom H nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlí• · · · • · · ··· ·· · • · · · · · · · · · · ······· · ··· · · • · · · · · · · · • · · · ·· · · · · · · · lid) ku,

R² skupinu R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO₂R¹⁰,

R³ atom H,

R⁴ atom H nebo =0,

R⁵ H₂N-C(=NH) nebo H₂N-C(=NH)-NH,

W a Z na sobě nezávisle chybí nebo znamená skupinu C(=0), NH, CONH nebo NHCO,

X skupinu -NH-, atom O nebo skupinu -CH₂-,

Y skupinu -NH- nebo atom O,

A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹⁰ atom H, skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku kafr-lO-ylovou nebo skupinu benzylovou,

R¹¹ atom H, m a n na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2;

R¹ atom H nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² skupinu R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO₂R¹⁰,

R³ atom H,

R⁴ atom H nebo =0,

R⁵ R^ů,

W a Z na sobě nezávisle chybí nebo znamená skupinu C(=0), NH, CONH nebo NHCO,

X skupinu -NH-, atom O nebo skupinu -CH2:-,

Y skupinu -NH- nebo atom O,

R⁶ skupinu monocyklickou nebo bicykl ickou heterocyklickou s jedním aě čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná, monosubsti tuovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, N0₂, =NH nebo atomem =0,

R¹⁰ atom H, skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku kafr-10-ylovou nebo skupinu benzylovou,

R¹¹ atom H,

A nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 aě 6 atomy • ·

Ile)

Uf) uhlí ku, man na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2;

R¹ atom H nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² skupinu R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO₂R¹⁰,

R³ atom H,

R⁴ atom H nebo =0,

R⁵ R⁶,

W a Z na sobě nezávisle chybí nebo znamená skupinu C(=0), NH, CONH nebo NHCO,

X skupinu -NH-, atom O nebo skupinu -CH₂-,

Y skupinu -NH- nebo atom O,

R⁶ skupinu IH-imidazol-2-ylovou, thiazol-2-ylovou , ΙΗ-benzimidazol-2-ylovou, 2H-pyrazol-2-ylovou, 1H-tetrazol-5-ylovou, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylovou, 1 - A-1,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou nebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-y1ovou,

R^to atom H, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku kafr-10-ylovou nebo skupinu benzylovou,

R¹¹ atom H,

A nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí ku, m a n na sobě nezávisle O, 1 nebo 2;

R¹ atom H nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² skupinu R^1O> CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO₂R¹⁰,

R³ atom H,

R⁴ atom H nebo =0,

R⁵ H₂N-C(=NH) nebo H₂N-C(=NH)-NH

W a Z na sobě nezávisle chybí nebo znamená skupinu C(=O), NH, CONH nebo NHCO,

X skupinu -NH-, atom O nebo skupinu -CIfe-, • ·

Y skupinu -NH- nebo atom O,

R¹⁰ Ar,

R¹¹ atom H,

A nesubstituovanou alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu s aš 15 atomy uhlíku, man na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2:

lig)

R¹ atom H nebo skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku,

R² skupinu R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰,

R³ atom H,

R⁴ atom H nebo =0,

R⁵ R⁶

W a Z na sobě nezávisle chybí nebo znamená skupinu C(=O), NH, CONH nebo NHCO,

X skupinu -NH-, atom O nebo skupinu -CH2-,

Y skupinu -NH- nebo atom O,

R⁶ skupinu monocyklickou nebo bicyklickou heterocyk1ickou s jedním aě čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná, monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH nebo atomem =0,

R¹⁰ Ar,

R¹¹ atom H,

A nesubstituovanou alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu s až 15 atomy uhlíku, man na sobě nezávisle O, 1 nebo 2.
14. Použití podle nároku 12, přičemž ctvP3 a/nebo cfvps inhibitorem je sloučenina ze souboru zahrnujícího (2S)-2-[(R)-kafr-10-sulfonam ido]-3-i 3, 4-dihydro-2-(3-guani di nopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-ylipropionovou kyse1 i nu, ··· ····· ♦ · · ······· · ··· · • · · · · β · · • · · · ·· · · · · · ·» (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2-guanidinomethyl- 1,4-benzodioxan-6-yl)propionovou kysel inu, (2S)-2-terc-butyloxykarboxamido-3-[3,4-dihydro-2-(2-guanidino -2-oxoethy1)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-y1]propionovou kyše1 i nu, (2S)-2-benzyloxykarboxami do-3-(2-guanidinoacetamidomethyl-1,4 benzodioxan-6-yl)propionovou kysel inu, (2S)-2-terc-butyloxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-ylIpropiono vou kysel inu, (2S)-2-terc-butyloxykarboxamido-3-í 3,4-dihydro-2-[ N - ( 2-benzi m i dazoly1)karbamoylmethyl 1-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionovou kyselinu, (2S)-2-terč-butyloxykarboxam ido-3-(3,4-dihydro-2-[2-(2-imino-4-oxoi midazolidin-5-yl)ethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl1 propionovou kyselinu, (2S)-2-(2,2-di methy1propyloxykarboxam i do)-3-(3,4-di hydro-2-[N -(2-imidazoly1)karbamoylethyl 3 -(2S)-2H-1,4-benzoxazi n-3-on-6-yl)propionovou kyselinu, (2S)-2-[(R)-kafrsulfonamido]-3-(3,4-dihydro-2-[N - ( 2-benzi m i dazolyl)karbamoy1methy1]-2H-1,4-benzoxazi n-3-on-6-yl)propionovpu kysel inu, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
15. Použití podle nároku 12, přičemž oív/33 a/nebo ofv0s in hibitorem je sloučenina ze souboru zahrnujícího (2S)-2-(2, 2-di methylpropyloxykarboxam i do)-3-(3,4-di hydro-2-[N -(2-i m i dazolyl)karbamoy1ethy1]-(2S)-2H-1,4-benzoxaz in-3-on-6-ylIpropionovou kyselinu a (2S)-2-[(R)-kafrsulfonamido]-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzi m i dazolyl)karbamoy1 methyl 3 -2H-1,4-benzoxazi n-3-on-6-y1)prop i onovou kyše1 i nu.

• · ·· ···· ·· ···· • · · · · · · · · • · · · · · · · · · · ······· · ··· · · • · « · · © © · · • · · · · · · · · ·· · ·
16. Použití podle nároku 12, přičemž terapeuticky účinným množstvím je 0,5 yg až 5 mg.
17. Použití podle nároku 12, přičemž oční nemocí je diabetická ret inopathie.
18. Použití podle nároku 12, přičemž oční nemocí je degenerace makuly.
19. Použití podle nároku 12, přičemž oční nemocí je myopie.
20. Použiti podle nároku 12, přičemž očni nemocí je oční histoplasmóza.
21. Použití podle nároku 1, přičemž <*νβ3 a/nebo avps inhibitorem je sloučenina obecného vzorce III kde znamená

R¹ skupinu CH2OR¹⁰, COOR¹⁰, CONHR¹⁰ nebo CON(R¹²)₂,

R² skupinu R¹⁰, CO-R¹⁰, COR⁶, COOR⁶, COOR¹⁰, SO2R⁶,

SO2R¹⁰. CONHR⁶, CON(R⁶)2, CONHR¹⁰ nebo CON(R¹²)2,

R³ atom vodíku, skupinu Hal, NHR¹⁰, N(R¹²)2, NH-acylovou

0-acylovou, CN, N0₂, OR¹⁰, SR¹⁰, SO₂R¹⁰, SO3R¹⁰,

COOR¹⁰, CONHR⁶, CON(R⁶)3, CONHR¹⁰ nebo CON(R¹²)2 • ♦ · · • 99 9 · 9 9 · 9 · ·

9999999 · · ♦ · 9 · • · · · 9 9··· ··· 9 ·· · 9 9 9» 99

R⁴ atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralky1enovou se 7 až

14 atomy uhlíku,

R⁵ skupinu NH₂, H₂N-CÍ=NH) nebo H₂N-C(=NH)-NH, přičemž primární aminoskupiny mají popřípadě běžné skupiny chránící aminoskupinu nebo jsou popřípadě monosubsti tuovány, disubstituovány nebo trisubstituovány skupinou R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰, S0₂R^1Q nebo R⁶-NH-,

R⁶ skupinu monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná, monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH25, N0₂, =NH nebo atomem =0,

R⁷, R⁸ na sobě nezávisle chybí nebo znamená atom vodíku,

R⁷ a R⁸ spolu dohromady také vazbu,

Z chybí nebo znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu Nh,

NR¹, C(=0), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO₂NH, NHSO₂ nebo CA=CA',

R⁹ atom vodíku, Kal, skupinu OR¹¹, NH2, NHR¹², N(R¹²)2,

NHacyl, Oacyl, CN, N0₂, SR¹¹, SOR¹², S0₂R¹² nebo SO3H,

R¹⁰ atom vodíku, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se 7 až 14 atomy uhli ku,

R¹¹ atom vodíku nebo skupinu alkylovou se 1 až 6 atomy uhlí ku,

R¹² skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

99 9 9

9 9 • 99 9

A atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 15 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 až 15 atomy uhlíku, nesubstituovanou, nebo skupinou R⁹ monosubstituovanou, disubst i tuovanou nebo trisubstituovanou a přičerně jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomem N, O a/nebo S,

Ar nesubstituovaný, nebo skupinou A a/nebo R⁹ monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný monocykl i cký nebo bicyklický aromatický cyklický systém mající popřípadě jeden, dva, tři nebo čtyři atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a man na sobě nezávisle O, 1, 2, 3 nebo 4, a její fyziologicky přijatelné soli a solváty.

22. Použití podle nároku 21, přičemž arvfó a/nebo «vPs inhibitorem je sloučenina podvzorce lila až Illn, která jinak odpovídá obecnému vzorci III, přičemž znamená v obecném vzorci lila) R³ atom H;

Illb) R³R² atom H a skupinu COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰:

IIIc) R³R²

RtO atom H, skupinu COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰ a atom H, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se 7 až 14 atomy uhlíku;

Illd) m

O;

9 99 9

9 9 · • 9 9 · · • ·

99 9 9

9 9 9

9 9 9 « · ·

Hle)

Illf)

Illg)

Illh)

m R³ 0 a atom H; R³ atom H, r2 skupinu COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰ a m 0; R³ atom H, R² skupinu COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰, RlO atom H, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se 14 atomy uhlíku a m 0; R³ atom H, R² skupinu COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰, RlO atom H, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se

lili)

14 atomy uhlíku a

A atom H nebo nesubstituovanou skupinu alkylovou s 1 až 15 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou 3 až 15 atomy uhlíku,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou a m O;

R⁶ skupinu monocyklickou nebo bicykl ickou heterocyk1 ickou s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná, monosubsti tuovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH3, NO2, =NH nebo atomem =O;

R³ atom H,

R² skupinu COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰,

R¹⁰ atom H, skupinu A, Ar nebo aralkylenovou se 7 až 14 atomy uhlíku, m O a

- 50 • «« ···· · · · ·« · • · » · · · · • 4 · · ··· 4 4 4 ······ · · · · · · • · · · « · · · • * · · · · · · · · · lllk) llll) lllm) llln)

23.

R⁶ skupinu monocyklickou nebo bicyklickou heterocyk1ickou s jedním až čtyřmi atomy dusíku, která je nesubstituovaná, monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, N0₂, = NH nebo atomem =0;

Z chyb i:

Z chyb i a

R³ atom H:

Z chybí,

R³ atom H a

R² skupinu COOR¹⁰ nebo SO₂R¹⁰:

Z chyb i,

R³ atom H,

R⁴ atom H,

R² skupinu COOR¹⁰ nebo SO₂R¹⁰,

R^<o atom H, skupinu A, Ar nebo skupinu aralkylenovou se

7 až 14 atomy uhlíku,

R⁶ skupinu monocyklickou nebo bicyklickou heterocyk1ickou s jedním až čtyřmi atomy dusíku, která je nesubstituovaná, monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal, skupinou A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, C0NH₂, N0₂, =NH nebo atomem =0,

A atom H nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou a m O.

Použití podle nároku 21, přičemž ofv/33 a/nebo «νβε inhibitorem je sloučenina ze souboru zahrnujícího • · 000000 000000 • · * 00« « 0 ·

0 0 0 « «00« 0 0 0 0000000 0 000 0 0 0 0 «0 0 0000

000 0 00 000 ·0 00 (2S)-3-[2-(3- am i nopropyl)-4-oxo-4H-chromen-6-yl]-2-(2, 2-di met hy1poropoxykarboxam i do)prop1 onovou kyše1 i nu, (2S)-3 - (2-[3 - ( 1H-imidazol-2-ylamino)propyl1 - 4-oxo-4H-chromen6-yl1-2-(2, 2-dime thy1poropoxykarboxam i do)prop i onovou kyše1 inu, (2S)-3-(2-13-(ΙΗ-i m idazol-2-ylamino)propyl]-4-oxochroman-6-yl)-2-(2, 2-dimethylporopoxykarboxamido)propionovou kyše linu, (2S)-3-(2-[3-( pyridin-2-ylamino)propyl3 -4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2 ( 2, 2-dimethylporopoxykarboxamido)propionovou kysel inu, (2S)-3-(2-[3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propyl3 -4-oxo-4H-chromen-6- yl )-2-(2,2-dimethylporopoxykarboxamido)propionovou kyše 1 i nu, (2S)-3-(2-[3-(1H-imidazol-2-ylamino)propyl3 -4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-butylsulfonam i do)propionovou kysel inu, (2S)-3-(2-[3-(pyridin-2-ylamino)propyl1 - 4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,4,6 - tri methylfenyl)sulfonam ido)propionovou kysel i nu nebo jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
24. Použití podle nároku 21, přičemž crv33 a/nebo <rvps inhibitorem je sloučenina ze souboru zahrnujícího (23)-3-(2-13-(1H-imidazol-2-ylamino)propyl3-4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-butylsulfonamido)propionovou kyselinu a (2S)-3-(2-[3-( pyri din-2-ylam ino)propyl3 - 4-oxo-4H-chromen-6-yl)-2-(2,4,6-trimethylfenyl)sulfonamido)propionovou kysel inu.
25. Použití podle nároku 21, přičemž terapeuticky účinným množstvím je 0,5 Hg až 5 mg.
26. Použití podle nároku 21, přičemž oční nemocí je diabetická ret inopathie.
27.

Použiti podle nároku 21, přičemž oční nemocí je degene·· » w ·· ···· • · ···· « * · · • · · • · * • · 1 · ·» *· race makuly.
28. Použití podle nároku 21, přičemž oční nemocí je myopie.
29. Použití podle nároku 21, přičemž oční nemocí je oční hi stoplasmóza.
30. Použití podle nároku 1, přičemž otvP3 a/nebo «vps inhibitorem je sloučenina obecného vzorce IV ( IV)

A a B na sobě nezávisle atom kyslíku, síry, skupinu NH,

NR⁷ , CO, CONH, NHCO nebo přímou vazbu

X skupinu alkylenovou s 1 až 2 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou R⁴ nebo R⁵ nebo přímou vazbu,

R¹ atom vodíku, skupinu Z nebo -(CH₂)o^_Ar,

R² atom vodíku, skupinu R⁷ nebo -C(0)Z,

R³ skupinu NHR⁶, - NR⁶ - C( = NR⁶) - NHR⁶ , - C( = NR⁶ ) - NHR⁶ ,

- NR⁶ - C( = NR⁹) - NHR⁶ , -C(=NR⁹)-NHR⁶ nebo HET¹,

R⁴ nebo

R⁵ na sobě nezávisle atom vodíku, oxoskupinu, skupinu R⁷

-(CH₂)_O-Ar, -C(0)-(CH₂)_O-Ar, - C( O) - ( CH₂) _o-R⁷ , -C(0)

4 44 4

4« 4 4 44

4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4

4 4 4

44 444

4 4

4 4

4 4

4 4

4 4

R⁶

R⁷

R⁸

R⁹

Z

Ar

Hal

Het

-<CH₂>o-Het, Het, NHR⁶, NHAr, NH-Het, OR⁷, OAr, OR⁶nebo O-Het, atom vodíku, skupinu -C(O)R⁷, -C(O)Ar, R⁷, COOR⁷,

COO-(CH₂)o - Ar, SO₂-Ar, SO₂R⁷ nebo SO₂Het,

Het¹ skupinu alkylovou s 1 aš 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 až ÍO atomy uhlíku, atom Hal, skupinu N0₂, CN, Z, -(CH₂)_O-Ar, COOR¹, OR¹, CF₃, OCF₃, S0₂R^x, NHR¹ , NíRUz-, NHCÍOIR¹, NHCOOR¹ nebo C( 01R¹ , skupinu CN nebo N0₂, skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku, skupinu arylovou nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou R⁸, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nenasycenou, částečně nebo plně nasycenou, monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 5 aě 10 atomy, která obsahuje popřípadě jeden nebo dva atomy dusíku a/nebo jeden nebo dva atomy síry nebo kyslíku a která je popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituované skupinou R⁸, monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou heterocyk1 ickou skupinu, která obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku a která je popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem Hal, skupinou R⁷, OR⁷, CN, NHZ nebo N0₂, • · ♦ * ··«» ···· • · • ··· • · ·♦* ♦ • · · 9 » ·

9 4 4 4

44 994

4 · • · · ·· ··

O, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

0, 1 nebo 2,

O, 1 nebo 2, a její fyziologicky přijatelné soli a solváty.

31, Použití podle nároku 30, přičemž <χνβ3 a/nebo orvfls in hibitorem je sloučenina podvzorce IVa až IVi, která jinak od povídá obecnému vzorci IV, přičemž znamená v obecném vzorci

IVa) X

0R¹ ( IVa)

IVb) X přímou vazbu,

R² atom H,

R³ atom H,

R⁵ atom H,

R⁴ skupinu Ar,

R3-(CH₂)_n-A-(CH₂)_m-&

0R¹ { IVb) ··· φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ · φ φ φ φφφφ φφφ φφφφ φ φ · φφ φφφφφ φφφ φ φφ ·Φ· ·· φφ ·· ··*« • ·· ·

IVc) X R⁵R⁴ přímou vazbu, atom Η, skupinu Ar nebo Het:

IVd) X R⁵B

A n

m

R³

R⁴ přímou vazbu, atom H, atom 0, skupinu NH,

O

3 nebo 4, skupinu Het a skupinu Ar ( IVd)

IVe) X R⁵B A n

m

R³ přímou vazbu, atom H, atom O, skupinu NH,

O

3 nebo 4 a skupinu Het ( IVe) )1) 0 0 0 0

00 0000 • 0 0·

0 0 0 0 000

0000 000 0

0 0 * 0 «0 «0 000

0 0 00

IVf )

R²

R⁵

R⁴ skupinu methylenovou, nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou Ar, atom H, atom H nebo skupinu Ar,

R2

IVg)

X skupinu methylenovou,

OR¹ { IVg)

IVh)

IVi )

X skupinu methylenovou,

R⁴ atom H nebo skup i nu Ar R⁵ atom H nebo skupinu Ar R² atom H; X skupinu methylenovou, R⁴ atom H nebo skupinu Ar R⁵ atom H nebo skupi nu Ar B atom 0, A skupinu NH, n 0

R³ skupinu Het,

R² atom H;

0R1 ( IVi )

32. Použití podle nároku 30, přičemž cfvP3 a/nebo avfls inhibitorem je sloučenina ze souboru zahrnujícího

3-fenyl-3-(6-(3-(pyr idin-2-ylami no)propoxy]- 1H-i ndol- 3-y1)propionovou kyselinu,

3-fenyl-3-í 6 -[ 4 - (pyr i d i n- 2-y1am i no)butoxy]-1H-i ndol- 3-y1)propionovou kyselinu,

3-fenyl-3-Í5-[ 4 - (pyr idin-2-ylam i no)butoxy]-1H-i ndol-3-y1}propionovou kyselinu,

3-fenyl-3-Í5-[3 (pyr idin-2-ylam i no)propoxy]- 1H- i ndol-3-y1)propionovou kyselinu,

3-fenyl-3-(6-(pyr idin-2-ylami dokarboxymethoxy) i ndol- 3-y1]propionovou kyselinu,

3-fenyl- 3-[6-(benz im i dazol- 2-ylam i dokarboxymethoxy)i ndol-3-yl]propionovou kyselinu,

3-f enyl-3-(6-( imi dazol-2-y1am i dokarboxymethoxy) i ndol-3-y1]propionovou kyselinu, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
33. Použití podle nároku 30, přičemž ořvp3 a/nebo ofvPs inhibitorem je

3-f enyl - 3- (6-(3-( pyr i d i n - 2 - y 1 am i no) propoxy] - í H - i ndol - 3 - y 1 ) kyselina propionová.

4 *» #M« 99 ··· * • 9 · 4 · · 9

9 9 9 9 9 9 9 4 9 ·

4994 · « · 9 9 9 4 9

9 99 · 9999

9 9· 999 99 99
34. Použití podle nároku 30, množstvím je 0,5 μα až 5 mg.

přičemž terapeuticky úč i nným
35. Použití podle nároku 30, přičemž oční nemocí je diabetická ret inopathie.
36. Použití podle nároku 30, přičemž oční nemocí je degenerace makuly.
37. Použití podle nároku 30, přičemž oční nemocí je myopie.
38. Použití podle nároku 30, přičemž oční nemocí je oční h i stoplasmóza.
39.

Použití cfvp3 a/nebo ocvps inhibitoru k přípravě léčiva pro profylaxi a/nebo léčení očních chorob pocházejících z angiogeneze v oku, přičemž lék obsahuje nanočástice obsahující terapeuticky účinné množství <χνβ3 a/nebo otvps inhibitoru postačující k ihibici angiogenze a injektuje do sklérové vrstvy oka přes lokaci vnějšího povrchu ski éra, který překrývá sítnicovou tkáň.
40. Použití podle nároku 39, přičemž nanočástice obsahují biokompatibilni polymer.
41. Použití podle nároku 39, přičemž nanočástice obsahují biologicky odbouráteIný polymer.
42. Použití podle nároku 41, přičemž polymerem je kyselina poly(mléčná) (PLA), poly(glykolová) (PGA), polykaprolakton (PLC), kopolymer kyseliny mléčné a kyseliny glykolové (PLGA), kopolymer kyseliny mléčné a polykaprolaktonu, polyepsilon kaprolakton, kyselina polyhydroxymáselná, poly(orto)ester, polyurethan, polyanhydrid, polyacetal, polydihydropyran nebo • · to* totototo ·· toto·· ·· · · to to · to to • · · · · ··· to » · to to··* ··· ···· · • to · · ····· ··· · ·· ··· ·· ·· polykyanoakrylát.
43. Použití podle nároku 39, přičemž kompozice obsahuje kapalné prostředí, ve kterém jsou nanočástice dispergovány a vtvářejí kol oidní suspenzi.
44. Použití podle nároku 39, přičemž nanočástice mají průměr v rozmezí přibližně 10 nm až přibližně 500 nm.
45. Použití podle nároku 39, přičemž nanočástice mají průměr v rozmezí přibližně 100 nm až přibližně 200 nm.
46. Použití podle nároku 39, přičemž nanočástice jsou připravitelné způsobem rozpouštěedlového vytěsňování.