MXPA04007770A - Metodos y composiciones para tratamiento de enfermedades de los ojos. - Google Patents
Metodos y composiciones para tratamiento de enfermedades de los ojos.Info
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Abstract
La presente invencion describe un metodo y composiciones para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades de los ojos que utilizan antagonistas de los receptores de integrina avb3 y/o avb5. Las composiciones pueden ser nanoparticulas y se administran al ojo por medio de la inyeccion en el espacio de subTenon del ojo.
Description
METODOS Y COMPOSICIONES PARA TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DE LOS OJOS
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere en general al campo de la medicina, y específicamente se refiere a métodos y composiciones para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades de los ojos que utilizan antagonistas de los receptores de integrina ??ß3 y/o a?ße. Más específicamente, la invención se refiere a métodos y composiciones para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades de los ojos que utilizan antagonistas de los receptores de integrina a?ß3 y/o vPs en donde las composiciones son administradas a los ojos por medio de la inyección de subTenon. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las integrinas son una clase de receptores celulares conocidos que se unen a las proteínas de matrices extracelulares y, por lo tanto, median las interacciones de célula-célula y célula-matriz extracelular , referidas generalmente como los eventos de adherencia. Los receptores de integrina constituyen una familia de proteínas a través de membranas con complejos de glicoproteínas heterodiméricas de características estructurales compartidas formados de las subunidades a y ß. Una clase de receptores de integrina, receptor REF : 157227 de vitronectina, nombrado por su característica original de unión preferencial a la vitronectina, se sabe que se refiere a tres integrinas diferentes, designadas a?ß1( a?ß3 y a?ß5. Horton, Int. J. Exp. Pathol . , 71:741-759 (1990). a?ß? se une a la fibronectina y vitronectina. ?ß3 se une a una gran variedad de ligandos, que incluyen fibrina, fibrinógeno, laminina, trombospondina , vitronectina, factor de von Willebrand, osteospontina y sialoproteína ósea I. <??ß5 se une a la vitronectina. Los papeles de adherencia a células específicas que juegan estas tres integrinas en muchas interacciones celulares en los tejidos aún están bajo investigación, pero es claro que existen diferentes integrinas con diferentes funciones biológicas. Un sitio de reconocimiento importante en el ligando para muchas integrinas es la secuencia tripeptídica de arginina-glicina-ácido aspártico (RGD, por sus siglas en inglés) . RGD se encuentra en todos los ligandos identificados anteriormente para las integrinas de los receptores de vitronectina. Este sitio de reconocimiento de RGD puede ser imitado por polipéptidos ("péptidos") que contienen la secuencia de RGD y estos péptidos de RGD son inhibidores conocidos de la función de integrina. Los inhibidores de integrina que contienen la secuencia de RGD se describen, por ejemplo, en la patente EP 0 770 622 A2. Los compuestos descritos inhiben en particular las interacciones de los receptores» de integrina ß3 y/o ß5 con ligandos y son particularmente activos en el caso de las integrinas a?ß3/ a?ß5 y pero también con relación a los receptores a?ß1( a?ß6 y a?ß8. Estas acciones se pueden demostrar, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito por J. W. Smith y colaboradores en J. Biol. Chem. 265 , 12267-12271 (1990). Además, los compuestos poseen efectos antiinflamatorios . En base a los inhibidores de integrina que contienen la secuencia de RGD, se ha hecho disponible una multitud de antagonistas sin la secuencia de RGD. Estos inhibidores de integrina sin la secuencia de RGD se describen, por ejemplo, en WO 96/00730 Al, WO 96/18602 Al, WO 97/37655 Al, WO 97/06791 Al, WO 97/45137 Al, WO 97/23451 Al, WO 97/23480 Al, WO 97/44333 Al, WO 98/00395 Al, WO 98/14192 Al, WO 98/30542 Al, WO 99/11626 Al, WO 99/15178 Al, WO 99/15508 Al, WO 99/26945 Al, WO 99/44994 Al, WO 99/45927 Al, WO 99/50249 A2 , WO 00/03973 Al, WO 00/09143 Al, WO 00/09503 Al, WO 00/33838 Al. La patente DE 1970540 Al describe aminoácidos aromáticos, bicíclicos que actúan como inhibidores de integrina de los receptores de integrina ccv, particularmente en las integrinas a?ß3 y ??ß5. Los compuestos son activos muy particularmente como antagonistas de receptores de adherencia para el receptor de vitronectina a?ß3. Este efecto puede demostrarse, por ejemplo, por medico del método descrito por J. W. Smith y colaboradores en J. Biol . Chem 265, 11008-11013 y 12267-12271 (1990) . La patente WO 00/26212 Al describe derivados de cromenona y cromanona que actúan como inhibidores de integrina de los receptores de integrina ocv, particularmente de las integrinas a?ß3, y a?ß5. Los compuestos también son muy activos particularmente como antagonistas de receptores de adherencia para el receptor de vitronectina a?ß3. Los inhibidores de integrina han sido sugeridos como un principio farmacéuticamente activo en la medicina humana y veterinaria, en particular para la profilaxis y tratamientos de varios trastornos. Su uso se ha sugerido específicamente para el tratamiento y profilaxis de la circulación, trombosis, infarto cardiaco, arteriosclerosis , inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, trastornos tumorales, trastornos osteolíticos , especialmente osteoporosis , angiogénesis y trastornos resultantes de la angiogénesis , por ejemplo retinopatía diabética de los ojos, degeneración macular, miopía, histoplasmosis ocular, artritis reumática, osteoartritis , glaucoma rubeótico y también colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, psoriasis, y restenosis después de la angioplastí . Las enfermedades de los ojos que resultan de la angiogénesis son la causa principal de la pérdida visual en Norteamérica. Mientras que en el caso de la población de edad superior a 65 años la pérdida visual es efectuada predominante por la degeneración macular relacionada con la edad (AMD, por sus siglas en inglés) , en el caso de la población de edad menor de 65 años ésta es efectuada predominantemente por la retinopatía diabética. En el diario Wall Street Journal del 6 de marzo de 2000, se proporciona un resumen acerca de la ocurrencia y terapias actuales de AMD. De acuerdo con esto, la AMD afecta actualmente a algo más de 12 millones de Norteamericanos. La AMD destruye progresivamente la macula, la cual es responsable de la visión central y la visión del color. En algunos casos, el deterioro de la visión central a machas borrosas puede ser rápido, ocurriendo en semanas o en meses. Existen dos formas de la enfermedad llamadas "atrópica" y "exudativa" . Aunque la AMD exudativa afecta solo a 10% de la población total con AMD, da cuenta de 90% de toda la ceguera relacionada con la AMD. Hasta hace poco, el único tratamiento para la AMD exudativa consistió en dirigir un haz poderoso de rayos láser a los vasos sanguíneos perjudiciales para calentarlos y coagularlos. Sin embargo, solo aproximadamente 15% de los pacientes con AMD exudativa han sido elegibles para esta terapia con rayos láser. Otras terapias están actualmente en fase experimental. En un planteamiento, la llamada terapia fotodinámica, un rayo láser de baj » potencia es combinado con la inyección de tinte adsorbente de luz. Otra terapia es un planteamiento más quirúrgico y se denomina "translocación retinal limitada" . En esta terapia, los vasos débiles son destruidos con un rayo láser de alta potencia después de la separación y rotación de la retina de la pared exterior del ojo . La patente norteamericana No. 5,766,591 describe el uso de los antagonistas de a?ß3 que contiene RGD para el tratamiento de pacientes en los cuales ocurre la neovascularización en el tejido retinal. Más específicamente, se sugiere el uso de los antagonistas para el tratamiento de pacientes con retinopatía diabética, degeneración macular y glaucoma neovascular. Sin embargo, no se presentan ejemplos con respecto a estas indicaciones. Con referencia a la ruta de administración, solo se proporciona información general. Específicamente, se menciona la aplicación intravenosa, intraperitoneal , intramuscular, intracavitaria y transdérmica . En todos los casos, se prefieren que los antagonistas de a?ß3 exhiban selectividad por a?ß3 sobre otras integrinas, tales como a?ß5. La patente WO 97/06791 Al describe que los antagonistas de a?ß5 pueden utilizarse para inhibir la angiogénesis también. Al igual que como se sugiere para los antagonistas de (?ß3, en la patente norteamericana No.
5,766,591, los antagonistas de a >5 son sugeridos para el tratamiento de un paciente con retinopatía diabética, degeneración macular y glaucoma neovascular. Con respecto a la ruta de administración, se menciona específicamente la aplicación intravenosa, intraocular, intrasinovial , intramuscular, transdérmica y oral. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto que los inhibidores de los receptores de integrina a?ß3 y/o a?ß5 tienen propiedades farmacológicas y fisicoquímicas particularmente útiles combinadas con buena tolerabilidad, ya que, en particular, éstos se pueden utilizar para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades de los ojos de un paciente que resultan de la angiogénesis en los ojos mediante la inyección del inhibidor en el espacio de subTenon del ojo. Por consiguiente, la invención se dirige a un método para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades de los ojos de un paciente, que resultan de la angiogénesis en el ojo, que comprende inyectar en el espacio de subTenon del ojo del paciente una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de a?ß3 y/o a?ß5 que es suficiente para inhibir la angiogénesis del ojo. La inyección en el espacio de subTenon (inyección de subTenon) quiere decir que el medicamento se coloca en el espacio entre la esclerótica y la cápsula de Tenon utilizando un dispositivo de inyección apropiado. La inyección de subTenon es conocida generalmente por las personas expertas en el campo, véase, por ejemplo, Li HK y colaboradores, Ophthalmology, Volumen 107, No. 1, 41-46 (2000) . De manera ventajosa, la inyección de subTenon se realiza utilizando el siguiente procedimiento: (a) preparar y cubrir el ojo en la forma usual, (b) colocar un espéculo para el párpado en el ojo, (c) hacer una incisión (aproximadamente 1-2 mm) posterior al limbo a medio camino entre el músculo recto superior y lateral a través de la conjuntiva y la cápsula de Tenon abajo de la esclerótica desnuda, (d) asir los márgenes de la incisión con un fórceps e insertar la cánula de inyección a través de la incisión io el espacio entre la esclerótica desnuda y tanto la conjuntiva como la cápsula de Tenon, (e) inyectar lentamente los contenidos de la jeringa, hacer avanzar la punta de la cánula muy lentamente a la parte posterior y lateral teniendo cuidado de no rasgar la cápsula o conjuntiva o los vasos sanguíneos próximos, (f) retraer lentamente y finalmente remover la cánula del globo después de colocar un aplicador con punta de algodón al sitio de la inyección justo antes de extraer la cánula y, finalmente, (g) aplicar un antibiótico al sitio de la inyección. Una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad de inhibidor que es suficiente para producir una inhibición mesurable de la angiogénesis en el* tejido del ojo cuando se inyecta en el espacio de subTenon. En general, éste es el caso cuando el inhibidor de a?ß3 y/o av s se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0.5 µg a aproximadamente 5 mg. El método de la invención es utilizable especialmente para la profilaxis y/o tratamiento de la retinopatía diabética, degeneración macular, miopía e histoplasmosis . En una modalidad preferida de la invención, los polipéptidos que contienen la secuencia de aminoácidos RGD se utilizan como inhibidores de a?ß3 y/o ?ßd en el método para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades de los ojos. Como se menciona anteriormente, RGD es la secuencia peptídica de Arg-Gly-Asp (arginina-glicina-ácido aspártico) que se encuentra en los ligandos naturales de integrinas como fibronectina o vitronectina . Las secuencias de RGD solubles que contienen péptidos lineales o cíclicos son capaces de inhibir las interacciones de estas integrinas con sus ligandos naturales, correspondientes. Las abreviaciones para los residuos de aminoácidos utilizados posteriormente se muestran en la siguiente tabla: Ala A alanina Arg R arginina Asp D ácido aspártico D-homoPhe D-homo- fenilalanina D-Nal D-3- (2-naftil) alanina D-Phe D-fenilalanina · D-Phg D-fenilglicina D-Trp D-triptofano D-Tyr D-tirosina Gly G glicina 4-Hal- Phe 4 -halo-fenilalanina homoPhe homo-fenilalanina Ile I isoleucina Leu L leucina Nal 3- (2-naftil) alanina Nle norleucina Phe F fenilalanina Phg fenilglicina Trp W triptófano Tyr Y tirosina Val V valina . Los inhibidores a?ß3 y/o a?ß5 particularmente preferidos para utilizarse en el método para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades de los ojos son los compuestos de la fórmula I ciclo- (Arg-Gly-Asp-D- (A) nE) I, en la cual D es D-Phe, Phe, D-Trp, Trp, D-Tyr, Tyr, D-homoPhe, homoPhe, D-Nal, Nal, D-Phg, Phg o 4-Hal-Phe (forma D o L) , en la cual Hal es F, Cl, Br, I, E es Val, Gly, Ala, Leu, lie oJSfle, A es alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono y n es 0 o 1 y también sus sales fisiológicamente aceptables. En la fórmula I, alquilo es preferiblemente metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o ter-butilo. Los polipéptidos más particularmente preferidos son utilizados como inhibidores de a?ß3 y/o a?ß5 en el método de la invención que pueden expresarse por medio de la subfórmula la, que de otra manera corresponde a la fórmula I pero en la cual D es D-Phe y E es Gly, Ala, Val, Leu, lie o Nle . Además, se da preferencia particular al uso de todas las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos que se encuentran dentro de la subfórmula la. Los compuestos activos más preferidos en el método son ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-Val ) y ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe- NMeVal) . Estos péptidos que contienen RGD descritos por la fórmula I así como también los péptidos mencionados específicamente antes se describen en la patente EP 0 770 622 A2 , la descripción de la cual se incorpora por este acto a la presente solicitud a manera de referencia. Por consiguiente, el significado de los sustituyentes de la fórmula I respecto a la subfórmula la son los mismos como se definiera para los sustituyentes de la subfórmula la respecto a la subfórmula Ib como se describe en la página 5, línea 24 a línea 32 respecto de la página 5, línea 33 a línea 41 en la patente EP 0 770 662 A2. Se ha descubierto que los inhibidores de los receptores de integrina a?ß3 y/o av 5, los cuales no son polipéptidos y no contienen la secuencia de RGD también se pueden utilizar para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades de los ojos de un paciente que resultan de la angiogénesis en el ojo al inyectar el inhibidor en el espacio de subTenon del ojo. Por lo tanto, en una modalidad preferida, adicional del método de la invención, los inhibidores de a?ß3 y/o a?ßd a utilizarse en el método para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades de los ojos son los compuestos de la fórmula
es H, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo, es R10, CO-R10, COOR6, COOR10, S02R6 o S02R10, es H, Hal, OA, NHR10, N(R10)2, -NH-acilo, -0-acilo, CN, N02, OR10, SR10, R2 o CONHR10 , . R4 es H, =0, =S, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo, R5 es NH2, H2N-C(=NH) o H2N- (C=NH) -NH, donde los grupos amino primarios también pueden ser provistos con grupos protectores amino convencionales o pueden ser mono-, di- o tri-sustituidos por R10, CO-R10, COOR10 o S02R10 o R6, R7, R8 cada uno, independientemente entre sí, están ausentes o son H, R7 y R8 untos también son un enlace, X, Y son cada uno, independientemente entre sí, =N- , -N- , 0, S, -CH2- o =C- , con la condición que al menos una de las dos definiciones X, Y sea =N- , -N- , 0 o S, , Z cada uno, independientemente entre sí, están ausentes, son 0, S, NR1, C(=0), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(S=), C(=S) , S02NH, NHS02 o CA=CA' , R6 es un heterociclo mono- o binuclear, el cual tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S y puede no ser sustituido o puede ser mono-, di- o tri-sustituido por Hal , A, -C0- A, OH, CN, C00H, COOA, C0NH2 , N02 , =NH O =0, R9 es H, Hal, 0A, NHA, NAA' , NHacilo, Oacilo, CN, N02, SA,
SOA, S02A, S02Ar o S03H, R10 es H, A, Ar o aralquilo que tiene de 7 a 14 átomos de carbono, R11 es H o alquilo que tiene de ]» a 6 átomos de carbono,
A, A' son cada uno, independientemente entre sí, H o alquilo o cicloalquilo no sustituido o mono-, di- o tri- sustituido por R9, cada uno de los cuales tiene de 1 a 15 átomos de carbono y en los cuales uno, dos o tres grupos metileno pueden ser reemplazados por N, O y/o S,
Ar es un sistema de anillos aromáticos, mono- o binuclear, no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por A y/o R9 que tiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de N, O y/o S, Hal es F, Cl, Br o I y m, n son cada uno, independientemente entre sí, 0, 1, 2, 3 o 4, y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos. En el método de la invención se utilizan los inhibidores de ?ß3 y/o avPs particularmente preferidos que pueden ser expresados por las subfórmulas lia a Ilg, las cuales corresponden de otra manera a la fórmula II pero en las cuales en IIa)R1 es H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, R2 es R10, CO-R10, COOR10 o S02R10, R3 es H, R4 es H o =0, R5 es H2N-C(=NH) o H2N-C (=NH) -NH, W, Z cada uno, independientemente entre sí, están ausentes, son C(=0), NH, CONH o NHCO, X es - H- , O o -CH2-, Y es NH u O, R10 es H, A o bencilo, R11 es H, A es alquilo o cicloalquilo no sustituido con 1 a
15 átomos de carbono y m, n son cada uno, independientemente entre sí, 0, 1 o 2; R1 es H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, R2 es R10, CO-R10, COOR10 o S02R10, R3 es H, R4 es H o =0, R5 es R6, , Z cada uno, independientemente entre sí, están ausentes, son C(=0) , NH, CONH o NHCO,
X es -NH- , O o -CH2- , Y es NH u O, R5 es un heterociclo mono- o binuclear, el cual tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S y el cual puede no ser sustituido o puede ser mono-, o di- o tri-sustituido por Hal, A, - CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N02, =NH o =0, R10 es H, A o bencilo, R11 es H, A es alquilo o cicloalquilo no sustituido con 1 a 15 átomos de carbono y m, n son cada uno, independientemente entre sí, 0, 1 o 2; en HcjR1 es H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, R2 es R10, CO-R10, COOR10 o S02R10, R3 es H, R4 es H o =0, R5 es H2N-C(=NH) o H2N-C (=NH) -NH, W, Z cada uno, independientemente entre sí, están ausentes, son C(=0) , NH, CONH o NHCO, X es -NH-, O o -CH2-, Y es NH u O, A es alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, R10 es H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, canfor-10 - ilo o bencilo, R11 es H, m, n son cada uno, independientemente entre sí, 0, 1 o 2; en IldjR1 es H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, R2 es R10, CO-R10, COOR10 o S02R10, R3 es H, R4 es H o =0, R5 es R6, W, Z cada uno, independientemente entre sí, están ausentes, son C4=0) , NH, CONH o NHCO, es = H-, O o -CH2-, es NH u 0, R6 es un heterociclo mono- o binuclear, el cual tiene de 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S y el cual puede no ser sustituido o puede ser mono-, di- o tri -sustituido por Hal , A, - CO-A, OH, CN, COOH, COOA, C0NH2( N02, =NH o =0, es H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, canfor-10-ilo o bencilo, es H, es alquilo no sustituido con 1 a 6 átomos de carbono y son cada uno, independientemente entre sí, 0 , 1 o 2 ; es H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, es R10, CO-R10, COOR10 o S02R10, es H, es H o =0, es R6, cada uno, independientemente entre sí, están ausentes, son C(=0), NH, CONH o NHCO, es -NH-, O o -CH2-, es NH u 0, R6 es lH-imidazo]*-2-ilo, tiazol-2-ilo, 1H- bencimidazol-2-ilo, 2H-pirazol-2-ilo, 1H- tetrazol -5-ilo, 2 -imino-imidazolidin-4-??- 5-ilo, 1-A-l, 5 -dihidro- imidazol-4 -on-2 - ilo, pirimidin-2-ilo o 1 , 4 , 5 , 6-tetrahidro- pirimidin-2-ilo, RiU es H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, canfor-10-ilo o bencilo, R11 es H, A es alquilo no sustituido con 1 a 6 átomos de carbono y m, n son cada uno, independientemente entre sí, 0, 1 O 2; R1 es H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, R2 es R10 , CO-R10, COOR10 o S02R10, R3 es H, R4 es H o =0, R5 es H2N-C(=NH) o H2N-C (=NH) -NH, W, Z cada uno, independientemente entre sí, están ausentes, son C(=0), NH, CONH o NHCO,
X es -NH-, 0 o -CH2-, Y es NH u O, R10 es Ar, R11 es H, A es alquilo o cicloalquilo no sustituido con 1 a 15 átomos de earbono y m, n son cada uno, independientemente entre sí, 0 , 1 o 2 ; R1 es H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, R2 es R10, CO-R10, COOR10 o S02R10, R3 es H, R4 es H o =0, R5 es R6, W, Z cada uno, independientemente entre sí, están ausentes, son C(=0), NH, CONH o NHCO,
X es -NH-, O o -CH2-, Y es NH u 0, R6 es un heterociclo mono- o binuclear, el cual tiene de 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S y el cual puede no ser sustituido o puede ser mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, CO-A, OH, CN, C00H, C00A, C0NH2 , N02 , =NH o =0, R10 es Ar, R11 es H, A es alquilo o cicloalquilo no sustituido con 1 a 15 átomos de carbono y m, n son cada uno, independientemente entre sí, 0, 1 o 2. Los compuestos de la fórmula II y las subfórmulas lia a Ilg han sido descritos en la patente DE 197 05 450 Al, la descripción completa de la cual es incorporada por este acto a la presente solicitud a manera de referencia. Por consiguiente, los sustituyentes de la fórmula II respecto a las subfórmulas lia a Ilg tienen el mismo significado definido para los sustituyentes de la fórmula I respecto a las subfórmulas la a Ig como se describe en la página 2, líneas 3 a 43 respecto a la página 5, línea 58 a página 7, línea 30 de la patente DE 197 05 450 Al. Las definiciones para los sustituyentes se proporcionan en la página 4, línea 35 a página 5, línea 56 de la patente DE 197 05 450 Al. Uno de los siguientes inhibidores de a?ß3 y/o ?ß5 más particularmente preferidos se utiliza en el método de la presente invención: ácido (2S) -2- [ (R) -canfor- 10-sulfonamido] -3- {3 , 4-dihidro-2- (3 -guanidino-propil ) - (2R) -2H-1 , 4-benzoxazin-3-on-6-il }propiónico ; ácido (2S) -2-benciloxicarboxamido-3- (2 -guanidino-metil - 1 , 4-benzodioxan-6-il ) propionico ; ácido (2S) -2-ter-butiloxicarboxamido-3- [3 , -dihidro-2- (2-guanidino-2-oxoetil) -2H-1 , 4 -benzoxazin-3 -on-6 -il] propionico; ácido (2S) -2-benciloxicarboxamido-3- (2-guanidino-acetamidometil- 1 , 4 -benzodioxan- 6-il ) propionico; ácido (2S) -2-ter-butiloxicarboxamido-3- {3 , 4-dihidro-2- [N- (2-imidazolil) -carbamoilmetil] -2g- 1 , 4 -benzoxazin-3 -on-6-il) propiónico; ácido (2S) -2-ter-butiloxicarboxamido-3- {3, 4-dihidro-2- [N- (2-bencimidazolil) -carbamoilmetil] -2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-il ) propiónico; ácido (2S) -2-ter-butiloxicarboxamido-3- { 3 , 4 -dihidro-2 - [2- (2-imino-4-oxoimidazolidin-5-il) etil] -2H-1 , 4 -benzoxazin-3 -on- 6 - il }propiónico ; ácido (2S) -2 - (2 , 2 -dimetilpropiloxicarboxamido) -3 - {3 , 4-dihidro-2- [N- (2 -imidazolil) carbamoilmetil] - (2S) -2H-1 , 4-benzoxazin-3 -on-6 - il } ropiónico ; ácido (2S) -2- [ (R) -canforsulfonamido] -3- {3 , 4-dihidro-2- [N- (2 -bencimidazolil) carbamoilmetil] -2H-1, 4 -benzoxazin-3 -on-6-il) propiónico; y sus sales fisiológicamente aceptables. Los más preferidos son ácido (2S) -2- (2 , 2-dimetilpropiloxicarboxamido) -3- {3 , 4-dihidro-2- [N- (2 -imidazolil) carbamoil-etil] - (2S) -2H-1, -benzoxazin-3 -on-6- il }propiónico; y ácido (2S) -2 - [ (R) -canforsulfonamido] -3 - { 3 , 4 -dihidro-2 - [N- (2 -bencimidazolil ) carbamoilmetil] -2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6 -il) propiónico. En una modalidad preferida, adicional del método de la invención, los inhibidores de a?ß3 y/o ocvPs a utilizarse en el método para la profilaxis o tratamiento de enfermedades de son los compuestos de la formula III
es CH2OR10, COOR10, CONHR10 o CON(R12)2, es R10, CO-R10, CO-R6, COOR5, COOR10, S02R6, S02R10, CONHR6, CON(R6)2, CONHR10 o CON(R12)2, es H, Hal, NHR10 , N(R12)2, -NH-acilo, -O-acilo, CN, N02, OR10, SR10, S02R10, SO3R10, COOR10 , CONHR6, CON(R6)2, CONHR10 o CON(R12)2, es H, A, Ar o aralquileno que tiene de 7 a 14 átomos de carbono, es NH2, H2N-C(=NH) o H2N- (C=NH) -NH, donde los grupos amino primario también pueden ser provistos con grupos protectores amino convencionales o pueden ser mono-, di- o tri-sustituidos por R10, CO-R10, COOR10 o S02R10 o R6-NH-, es un heterociclo mono- o binuclear que tiene de 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, el cual puede no ser sustituido o puede ser mono-, di- o tri - sustituido por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N02, =NH o =0, en cada caso, independientemente entre sí, están ausentes o son H, * R7 y R8 juntos también son un enlace, Z está ausente, es 0, S, NH, NR1, C(=0), CONH, NHCO,
C(=S)NH, NHC(S=), C(=S), S02NH, NHS02 o CA=CA' , R9 es H, Hal, OR11, NH2, MHR12 , N(R12)2, NHAcilo, OAcilo,
CN, N02, SR11, SOR12, S02R12 o S03H, R10 es H, A, Ar o aralquileno que tiene de 7 a 14 átomos de carbono, R11 es H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, R12 es alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
A es H o alquilo que tiene de 1 a 15 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene de 3 a 15 átomos de carbono, el cual no es sustituido o es mono-, di- o tri -sustituido por R9 y en el cual uno, dos o tres grupos metileno también pueden ser reemplazados por
N, O y/o S, Ar es un sistema de anillos aromáticos, mono- o binuclear que tiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de N, 0 y/o S, el cual no es sustituido o es mono-, di- o tri -sustituido por A y/o R9, Hal es F, Cl , Br o I , m, n en cada caso son, independientemente entre sí, 0, 1,
2, 3 o 4, y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables. En esta modalidad del método de la presente invención, son particularmente preferidos los inhibidores de a?ß3 y/o a?ß5 que se pueden expresar por medio de las subfórmulas Illa a Illn, las cuales corresponden de otra manera a la fórmula III pero en las cuales en Illa) R3 es H; en Illb) R3 es H y R2 es COOR10 o S02R10, en IIIc) R3 es H, R2 es COOR10 o S02R10 y R10 es H, A, Ar o aralquileno que tiene de 7 a 14 átomos de carbono ; en Illd) m es 0 ; en lile) m es 0 y R3 es H; en Illf) R3 es H, R2 es COOR10 o S02R10 y m es 0 ; en Illg) R3 es H, R2 es COOR10 o S02R10 y R10 es H, A, Ar o aralquileno con 7 a 14 átomos de carbono y m es 0; en Illh) R3 es H, R2 es COOR10 o S02R10 y R10 es H, A, Ar o aralquileno que tiene de 7 a 14 átomos de carbono y · A es H o alquilo no sustituido que tiene de 1 a 15 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene de 3 a 15 átomos de carbono; Ar es fenilo o naftilo y m es 0; en lili) R6 es un heterociclo mono- o binuclear que tiene de 1 a 4 átomos de N, el cual puede no ser sustituido o puede ser mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, C0NH2, N02,
=NH o =0, en IIIj) R3 es H, R2 es COOR10 o S02R10 y R10 es H, A, Ar o aralquileno que tiene de 7 a 14 átomos de carbono y m es 0 ; R6 es un heterociclo mono- o binuclear que tiene de 1 a 4 átomos de N, el cual puede no ser sustituido o puede ser mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N02,
=NH o =0, en Illk) Z está ausente; en lili) Z está ausente y R3 es H; en Illm) Z está ausente, R3 es H y . R2 es COOR10 o S02R10; en ????) Z está ausente, R3 es H; R4 es H, R2 es COOR10 o S02R10; R10 es H, A, Ar o aralquileno que tiene de 7 a 14 átomos de carbono, R6 es un heterociclo mono- o binuclear que tiene de 1 a 4 átomos de N, el cual puede no ser sustituido o puede ser mono- o tri-sustituido por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, M02, =NH o =0, A es H o alquilo -no sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, Ar es fenilo o naftilo y m es 0. Los compuestos de la fórmula III y las subfórmulas Illa a Illn han sido descritos en la patente WO 00/26212 Al, la descripción completa de la cual se incorpora a la presente solicitud a manera de referencia. Por consiguiente, los sustituyentes de la fórmula III respecto a las subfórmulas Illa a Illn tienen los mismos significados como se definiera para los sustituyentes de la fórmula I respecto a las subfórmulas la a In como se describe en la página 1, línea 5 a página 2, línea 31 respecto a »la página 13, línea 20 a página 15, línea 6 de la patente WO 00/26212 Al. Las definiciones para los sustituyentes se proporcionan en la página 8, línea 18 a página 13, línea 10 de la patente WO .00/26212 Al. Uno de los siguientes inhibidores de a?ß3 y/o a?ß5 más particularmente preferidos se utiliza en esta modalidad del método de la presente invención: ácido (2S) -3- [2- (3 -aminopropil ) -4-oxo-4H-cromen-6-il] -2- (2 , 2 -dimetilpropoxicarboxamido) -propiónico; ácido (2S)-3-{2-[3- (lH-imidazol-2-ilamino) propil] -4-oxo-4H-cromen-6-il } -2 - (2 ,2 -dimetilpropoxicarboxamido) -propiónico; ácido (2S) -3-{2- [3- (lH-imidazol-2-ilamino) propil] -4-oxocroman-6-il} -2- (2 , 2 -dimetilpropoxicarboxamido) -propiónico; ácido (2S) -3-{2- [3- (piridin- 2 - ilamino) ropil ] -4-oxo-4H- cromen- 6- il } -2 - (2 , 2 -dime ilpropoxicarboxamido) -propiónico; ácido (2S) -3- {2- [3- (lH-bencimidazol-2-ilamino) -propil] -4-oxo-4fí-cromen-6-il} -2- (2 , 2 -dimetilpropoxi-carboxamido) ropiónico ; ácido (2S) -3-{2- [3- (lH-imidazol -2 -ilamino) propil] -4-oxo-4H-cromen- 6 -il } -2 -butilsulfonamidopropiónico; ácido (2S) -3-{2- [3- (piridin-2 - ilamino) ropil] -4-oxo-4íT-cromen-6-il } -2- (2,4, 6-trimetilfenil ) sulfonamido-propiónico o sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
Los más preferidos son , ácido (2S) -3-{2- [3- ( lH-imidazol -2 -ilamino) propil] -4-oxo-4H-cromen-6-il}-2-buti1sulfonamidopropiónico y ácido (2S) -3-{2- [3- (piridin-2-ilamino) propil] -4-oxo-4H-cromen-6-il } -2- (2,4, 6-trimetilfenil) sulfonamido-propiónico . En una modalidad preferida, adicional del método de la invención, los inhibidores de a?ß3 y/o avps a utilizarse en el método para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades de los ojos son los compuestos de la fórmula IV
en donde A y B son cada uno, independientemente entre sí, O, S, NH, NR7, CO, CONH, NHCO o un enlace directo, X es alquileno que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, el cual no es sustituido o es monosustituido por R4 o R5 o un enlace directo, R1 es H, Z o - (CH2) o-Ar, R2 es H, R7 o -C(0)Z, R3 es . NHR6 , -NRS-C(=NR6) -NHR6, -C (=NR6) -NHR6 , -NRS- C (=NR9) -NHR6, -C (=NR9) -NHR6 o Het1, son cada uno, independientemente entre sí, H, oxo, R7, -(CH2)0-Ar, -C(0) -(C¾)0-Ar, -C (0) - (CH2) 0-R7, -C(0) - (CHa)o-Het, Het, NHR6, NHAr, NH-Het, OR7, OAr, OR6 o O-Het, es H, -C(0)R7, -C(0)-Ar, R7, COOR7, C00- (CH2) 0-Ar, S02-Ar, S02R7 o S02-Het, es alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, es Hal, N02, CN, Z, -(CH2)0-Ar, COOR1, OR1, CF3, OCF3/ SO2R1, NHR1, N (R1) 2» NHCOOR1 o C(0)R1, es CN o N02, es alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, es arilo, el cual no es sustituido o es sustituido por R8, es F, Cl, Br o I, es un sistema de anillos heterocíclicos, mono- o bicíclico, saturado, parcial o completamente saturado que tiene de 5 a 10 átomos, el cual puede contener 1 o 2 átomos de N y/o 1 0 2 átomos de S u O y en donde el sistema de anillos heterocíclicos puede ser mono- o di-sustituido por R8, es un sistema de anillos heterocíclicos, aromático, mono- o bicíclico que tiene de 1 a 4 átomos de N, el cual puede no ser sustituido o puede ser mono- o disustituido por Hal, R7, OR7, CN, NHZ o N02, n es 0, 1 o 2 · m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, o es 0, 1 o 2 así como también sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables. En esta modalidad del método de la invención, se utilizan los inhibidores de a?ß3 y/o ?? 5 particularmente preferidos que pueden ser expresados por las subformulas IVa a IVi, las cuales corresponden de otra manera a la fórmula IV pero en las cuales en IVa X es un enlace directo
en IVb X es un enlace directo, R2 es H, R5 es H y R4 es Ar
en IVc X es un enlace directo, R5 es H y R es Ar o Het ; en IVd X es un enlace directo, R5 es H, B es O, A es NH, n es 0 , m es 3 o 4 , es Het y es Ar
en IVe X es un enlace directo, R5 es H, B es O, A es NH, n es 0, m es 3 o 4, y es Het
OR1 IVe Het-NH-(CH2)m-0 en IVf X es metileno, e¿ cual es sustituido o no sustituido por Ar, es H, R es H o Ar y R" es oxo
en IVg X es metileno
en IVh X es metileno, R4 es H o Ar, R5 es H o Ar y R2 es H; en IVi X es metileno, R4 es H o Ar, R5 es H o Ar, B es O, A es NH, n es 0, es 3 o es Het es H
El inhibidor de a?ß3 y/o ?ß5 más particularmente preferido de acuerdo con la fórmula IV a utilizarse en el método de la presente invención es: ácido 3-fenil-3- {6- [3- (piridin-2 -ilamino) -propoxi] -1H-indol-3-il} -propiónico; ácido 3-fenil-3- {6- [4- (piridin-2 -ilamino) -butoxi] -1H-indol -3 -il} -propiónico; ácido 3-fenil-3-{5- [4- (piridin-2 -ilamino) -butoxi] -1H-indol -3 -il} -propiónico; ácido 3-fenil-3- {5- [3- (piridin-2 -ilamino) -propoxi] -1H-indol-3-il} -propiónico; ácido 3-fenil-3- [6- (piridin-2 -il -amidocarboxi -metoxi) -indol -3 -il] -propiónico; ácido 3-fenil-3- [6- (bencimidazol-2-il-amidocarboxi-metoxi) -indol-3-il] -propiónico; ácido 3-fenil-3- [6- (imidazol-2 -il-amidocarboxi -metoxi) -indol-3-il] -propiónico; o ácido 3-benzo [1, 2 , 5^tiadiazol-5-il-3- {6- [2- (6-metilamino-piridin-2-il) -etoxi] - lH-indol -3 - il } -propiónico ; así como también sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables . El inhibidor de a?ß3 y/o a?ß5 más preferido de acuerdo con la fórmula IV a utilizarse en el método de la presente invención es ácido 3-fenil-3- {6- [3- (piridin-2 - ilamino) -propoxi] -1H-indol-3-il } -propiónico; o ácido 3-benzo [1, 2 , 5] tiadiazol-5-il-3- {6- [2- (6-metilamino-piridin-2-il) -etoxi] - lH-indol -3 -il } -propiónico . Estos compuestos así como también los compuestos de la fórmula IV y las subfórmulas IVa a IVi se describen en la solicitud de patente alemana copendiente No. 100 06 139.7, la descripción completa de la cual se incorpora por este acto a la presente solicitud a manera de referencia. Por consiguiente, los sustituyentes de la fórmula IV y las subfórmulas IVa a IVi tienen el mismo significado definido para los sustituyentes de la fórmula I respecto de las subfórmulas la a Ii como se describe en la página 1, línea 3 a página 2, línea 13 respecto a la página 17, línea 4 a página 20, línea 9 de la solicitud de patente alemana No. 100 06 139.7. Las definiciones para los sustituyentes se proporcionan en la página 9, línea 6 a página 16, línea 28 de la solicitud de patente alemana No. 100 06 139.7.
La conveniencia particular de los compuestos descritos anteriormente para el uso en el método de tratamiento de enfermedades de los ojos se confirmó experimentalmente para algunos compuestos representativos. Un objetivo adicional de la invención es proporcionar una composición adecuada para el método para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades de los ojos de un paciente, que resultan de la angiogénesis, que . comprende inyectar en el espacio de subTenon del ojo del paciente una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de a?ß3 y/o a?ß5 que es suficiente para inhibir la angiogénesis del ojo. La formulación utilizada para la administración del compuesto en el espacio de subTenon del ojo puede ser cualquier forma adecuada para la aplicación en el espacio de subTenon mediante la inyección a través de una cánula con un diámetro pequeño que es adecuado para la inyección en el espacio de subTenon. Los ejemplos para las formas de aplicación inyectables son soluciones, suspensiones o suspensiones coloidales. Las composiciones adecuadas para la inyección en el espacio de subTenon contienen un portador fisiológicamente tolerable junto con el agente relevante como se describiera en este texto, disuelto o dispersado en el mismo como un ingrediente activo. Como se utiliza en este texto, el término "farmacéuticamente aceptable" se «refiere a composiciones, portadores, diluyentes y reactivos que representan materiales que son apropiados para la administración en el espacio de subTenon de un mamífero sin la producción de efectos fisiológicos indeseables. La preparación de una composición farmacológica, inyectable que contenga los ingredientes activos disueltos o dispersados en la misma es bien entendida en el campo y no necesita ser limitada en base a la formulación. La preparación también puede ser emulsionada. El ingrediente activo puede ser mezclado con excipientes, los cuales son farmacéuticamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo y en cantidades adecuadas para el uso en los métodos terapéuticos descritos en este texto. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, sorbitol, glicerol o similares y combinaciones de los mismos. Además, si se desea, la composición puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes para amortiguar el pH y similares, los cuales mejoran la efectividad del ingrediente activo. La composición también puede contener agentes para mejorar la viscosidad como ácido hialurónico. La composición terapéutica de la presente invención puede incluir sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos en la misma. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido que se forman con ácidos inorgánicos, tales como, por ejemplo, ácidos clorhídricos o fosfóricos, o ácidos orgánicos tales como ácido acético, tartárico, mandélico y similares. Las sales formadas con los grupos carboxilo libres también pueden ser derivadas de bases inorgánicas, tales como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o férricos y bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina , 2-etilamino etanol, histidina, procaína y similares. Se prefiere particularmente la sal de HCl . Los portadores fisiológicamente tolerables son bien conocidos en el campo. Los ejemplos de portadores líquidos son soluciones acuosas, estériles que no contienen materiales además de los ingredientes activos y agua, o contienen un amortiguador tal como fosfato de sodio a un valor de pH fisiológico, solución salina fisiológica o ambos, tal como solución salina amortiguada con fosfato. Aún además, los portadores acuosos pueden contener más de una sal amortiguadora, así como también sales, tales como cloruros de sodio y potasio, sorbitol y otros solutos. Dependiendo de la forma de aplicación, el compuesto activo se libera de manera inmediata o de una manera de liberación sostenida. Se prefiere una formulación de liberación sostenida debido a que se puede reducir la frecuencia de las inyecciones. Una posibilidad para lograr la cinética de liberación sostenida es incrustar o encapsular el compuesto activo dentro de nanopartículas. Las nanopartículas pueden ser administradas como polvo, como mezcla de polvos con excipientes adicionados o como suspensiones. Se prefieren las suspensiones coloidales de nanopartículas debido a que pueden administrase fácilmente a través de una cánula con un diámetro pequeño. Las nanopartículas son partículas con un diámetro de aproximadamente 5 nm hasta aproximadamente 1000 nm. El término "nanopartículas" como se utiliza después se refiere a partículas formadas por una matriz polimérica en la cual el compuesto activo es dispersado, también referidas como "nanoesferas" y también se refiere a nanopartículas, las cuales están compuestas de un núcleo que contiene el compuesto activo que está circundado por una membrana polimérica, también conocidas como nanocápsulas . Para la administración en el espacio de subTenon del ojo, se prefieren las nanopartículas que tienen un diámetro de aproximadamente 50 nm hasta aproximadamente 500 nm, en particular de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 200 nm. Las nanopartículas se pueden preparar mediante la polimerización in situ de monómeros dispersados o mediante el uso de polímeros pre-formados . Puesto que los polímeros preparados in situ frecuentemente no son biodegradables y/o contienen subproductos serios, to*cicológicos , se prefieren las nanopartículas de polímeros pre-formados . Las nanopartículas de polímeros pre-formados se pueden preparar por medio de diferentes técnicas, es decir mediante la evaporación por emulsión, desplazamiento de solventes, salificación y por medio de la difusión por emulsificación . La evaporación por emulsión es la técnica clásica para la preparación de nanopartículas a partir de polímeros pre-formados. De acuerdo con esta técnica, el polímero y los compuestos activos se disuelven en un solvente orgánico inmiscible en agua, el cual es emulsionado en una solución acuosa. La emulsión cruda luego se expone a una fuente de alta energía, tal como dispositivos ultrasónicos, o se pasa a través de homogenizadores de alta presión o microfluidizadores para reducir el tamaño de partícula. Subsecuentemente, el solvente orgánico es removido por calor y/o vacío para dar por resultado la formación de las nanopartículas con un diámetro de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 300 nm. Usualmente, se utiliza cloruro de metileno y cloroformo como el solvente orgánico debido a su insolubilidad en agua, buenas propiedades de solubilización, fácil emulsificación y alta volatilidad. Sin embargo, estos solventes son críticos en vista de su tolerabilidad fisiológica. Además, la fuerza de corte alta necesaria para la reducción del tamaño de partícula puede conducir al daño del polímero y/o el compuesto active. El proceso de desplazamiento de solventes se describió primero en EP 0 274 961 Al. En este proceso, el compuesto activo y el polímero se disuelven en un solvente orgánico, el cual es miscible en agua en todas las proporciones. Esta solución se introduce en una solución acuosa que contiene un estabilizador bajo agitación suave dando por resultado la formación espontánea de nanopartículas. Los ejemplos para los solventes orgánicos y el estabilizador adecuados son acetona o etanol respecto a alcohol polivinílico . De manera ventajosa, se pueden evitar los solventes clorados y el esfuerzo cortante. El mecanismo de formación de nanopartículas ha sido explicado por la turbulencia interfacial generada durante el desplazamiento de solventes (Fessi H. y colaboradores, Int. J. Pharm. 55 (1989) R1-R4) . Recientemente, una técnica de desplazamiento de solventes fue descrita por la patente WO 97/03657 Al, en la cual el solvente orgánico que contenía el compuesto activo y el polímero se introduce en la solución acuosa sin agitación. La técnica de salificación se describió primero en WO
88/08011 Al. En esta técnica, una solución de polímero insoluble en agua y un compuesto activo en un solvente orgánico soluble en agua, especialmente acetona, se mezcla con una solución viscosa, acuosa, concentrada o gel que contiene un estabilizador coloidal y un agente de salificación. A la emulsión de aceite en agua resultante se adiciona agua en una cantidad suficiente para difundirse en la fase acuosa e inducir la difusión rápida del solvente orgánico en la fase acuosa lo que conduce a una turbulencia interfacial y la formación de nanopartículas . El solvente orgánico y el agente de salificación que permanecen en la suspensión de nanopartículas son eliminados subsecuentemente por medio del lavado repetido con agua. Alternativamente, el solvente y el agente de salificación pueden eliminarse por medio la filtración de flujo cruzado. En el proceso de emulsificación-difusión, el polímero es disuelto en un solvente orgánico parcialmente soluble en agua, saturado de agua. Esta solución se mezcla con una solución acuosa que contiene un estabilizador para dar por resultado una emulsión de aceite en agua. A esta emulsión se adiciona agua, lo que causa que el solvente se difunda en la fase externa, acuosa, acompañada por la formación de nanopartículas. Durante la formación de partículas, cada gota de la emulsión conduce a varias nanopartículas. Como este fenómeno no puede ser explicado completamente por el efecto de convección causado por la turbulencia interfacial, se ha propuesto que la difusión del solvente orgánico de las gotículas de la emulsión cruda lleva moléculas de compuesto activo y la fase polimérica en la fase acuosa para dar por resultado las regiones locales supersaturadas , de las cuales el polímero se agrega en la > forma de nanopartículas (Quintanar-Guerrero D. y colaboradores, Colloid, Polym. Sci. 275 (1997) 640-647) . De manera ventajosa, los solventes farmacéuticamente aceptables como carbonato de propileno y acetato de etilo pueden utilizarse como solventes orgánicos. Con los métodos descritos anteriormente, las nanopartículas pueden formarse con varios tipos de polímeros. Para el uso en el método de la presente invención, el cual involucra la inyección de la formulación en el espacio de subTenon del ojo, se prefieren las nanopartículas hechas de polímeros biocompatibles . El término "biocompatible" se refiere a un material el cual, después de la introducción en un ambiente biológico, que no tiene efectos serios para el ambiente biológico. De los polímeros biocompatibles, son especialmente preferidos aquellos polímeros que también son biodegradables . El término "biodegradable" se refiere a un material el cual, después de' la introducción en un ambiente biológico, se degrada enzimática o químicamente en moléculas más pequeñas las cuales pueden ser eliminadas subsecuentemente. Los polímeros biodegradables son bien conocidos para aquellas personas expertas en el campo. Los ejemplos son poliésteres de ácidos hidroxicarboxílieos tales como poli (ácido láctico) (PLA) , poli (ácido glicólico) (PGA) , policaprolactona (PCL) , copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA) , copolímeros de ácido láctico y caprolactona , poliepsilón-caprolactona, ácido polihidroxi-butírico y poli (orto) ésteres , poliuretanos, polianhídridos , poliacetales , polihidropiranos , policianoacrilatos , polímeros naturales tales como alginato y otros polisacáridos que incluyen dextrano y celulosa, colágeno y albúmina. Los liposomas son un sistema de suministro de fármacos adicional, el cual es fácilmente inyectable. Por consiguiente, en el método de la invención, los compuestos activos también pueden administrarse en el espacio de subTenon del ojo en la forma de un sistema de suministro de liposomas. Los liposomas son bien conocidos para una persona experta en el campo. Los liposomas pueden formarse a partir ¦de una variedad de fosfolípidos , tales como colesterol, estearilamina de fosfatidilcolinas . Los liposomas que son adecuados para el método de la invención comprenden todos los tipos de liposomas que incluyen, pero no están limitados a, vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares . Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (6)
1-A-l , 5-dihidro-imidazol-4-on-
2-ilo, pirimidin- 2-ilo o 1 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-pirimidin-2 -ilo, es H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, canfor-10 - ilo o bencilo, es H, A es alquilo no sustituido con 1 a 6 átomos de carbono y m, n son cada uno, independientemente entre sí, 0 , 1 o 2 ; en IIf)R1 es H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, R2 es R10, CO-R10, COOR10 o S02R10, R3 es H, R4 es H o =0, R5 es H2N-C(=NH) o H2N-C (=NH) -NH, W, Z cada uno, independientemente entre sí, están ausentes, son C(=0), NH, CONH o NHCO, X es -NH-, O o -CH2-, Y es NH u 0, R10 es Ar, R11 es H, A es alquilo o cicloalquilo no sustituido con 1 a 15 átomos de carbono y m, n son cada uno, independientemente entre sí, 0 , 1 o 2 ; en IlgjR1 es H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, R2 es R10, CO-R10, COOR10 o S02R10, R3 es H, R4 es H o =0, R5 es R6, W, Z cada uno, independientemente entre sí, están ausentes, son C*(=0) , NH, CONH o NHCO, X es -NH-, 0 o -CH2-, Y es NH u 0, R6 es un heterociclo mono- o binuclear, el cual tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S y el cual puede no ser sustituido o puede ser mono- , di- o tri-sustituido por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, C0NH2, N02, =NH o =0, R10 es Ar, R11 es H, A es alquilo o cicloalquilo no sustituido con 1 a 15 átomos de carbono y m, n son cada uno, independientemente entre sí, 0, 1 o 2. 14. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el inhibidor de a?ß3 y/o avPs es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de ácido (2S) -2- [ (R) -canfor-10-sulfonamido] -
3 - {3 ,
4-dihidro-2 - (3 -guanidino-propil ) - (2R) -2H-1 , 4 -benzoxazin-3 -on- 6-il }propiónico,- ácido (2S) -2-benciloxicarboxamido-3- (2 -guanidino-metil-1 , 4 -benzodioxan-6-il ) propiónico; ácido (2S) -2-ter-butiloxicarboxamido-3 - [3 , -dihidro-2 -(2 -guanidino-2 -oxoetil ) -2H-1 , 4 -benzoxazin-3 -on-6-il] propiónico; ácido (2S) -2 -benciloxiearboxamido-3 - (2 -guanidino-acetamidometil - 1 , 4 -benzodioxan-6-il ) propiónico; ácido (2S) -2 -ter-butiloxicarboxamido-3 - {3,4-dihidro-2- [N- (2-imidazolil) -carbamoilmetil] -2H-1, 4-benzoxazin-3 -on-6 -il) ropiónico; ácido (2S) -2-ter-butiloxicarboxamido-3-{3,4-dihidro-2- [N- (2-bencimidazolil) -carbamoilmetil] -2H-1 , 4-benzoxazin-3-on-6-il) propiónico; ácido (2S) -2-ter-butiloxicarboxamido-3-{3,4-dihidro-2- [2- (2-imino-4-oxoimidazolidin-
5-il)etil] -2H- 1 , 4 -benzoxazin-3 -on-
6 -il }propiónico; ácido (2S) -2- (2 , 2 -dimetilpropiloxicarboxamido) -3- {3 , 4-dihidro-2- [N- (2-imidazolil) carbamoilmetil] - (2S) -2H-1, 4-benzoxazin-3 -on- 6- il}propiónico; ácido (2S) -2- [ (R) -canforsulfonamido] -3 -{ 3 , 4 -dihidro-2 -[N- (2-bencimidazolil) carbamoilmetil] -2H-1, 4-benzoxazin-3 -on-6-il) propiónico; y sus sales fisiológicamente aceptables. 15. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el inhibidor de ?ß3 y/o avPs es ácido (2S) -2 - (2, 2 -dimetilpropiloxicarboxamido) -3- {3 , 4-dihidro-2- [N- (2-imidazolil) carbamoil -etil] - (2S) -2H-1, 4-benzoxazin-3 -on- 6 - il Jpropiónico o ácido (2S) -2 - [ (R) -canforsulfonamido] -3 - { 3 , 4 -dihidro-2 - [N- (2-bencimidazolil) carbamoilme il] -2H-l,4-benzoxazin-3-on- 6-il) propiónico . » 16. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la cantidad es de aproximadamente 0.5 µ9 a 5 mg . 17. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la enfermedad de los ojos es la retinopatía diabética. 18. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la enfermedad de los ojos es la degeneración macular. 19. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la enfermedad de los ojos es la miopía . 20. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la enfermedad de los ojos es la histoplasmosis ocular. 21. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de a?ß3 y/o a?ßd es un compuesto' de la fórmula III en la cual R1 es CH2OR10, COOR10, CO HR10 o CON(R12)2, es Ru, CO-RiU, CO-R\ CQORb , COORiU, S02R\ S02R10, CONHR6, CON(R6)2í CONHR10 o CON(R12)2, es H, Hal, NHR10, N(R1 )2, -NH-acilo, -O-acilo, CN, N02 OR10, SR10, S02R10, SO3R10, COOR10, CONHR6, C0N(R6)2, COMHR10 o CON(R12)2, es H, A, Ar o aralquileno que tiene de 7 a 14 átomos de carbono, es NH2( H2N-C(=NH) o H2N- (C=NH) -NH, donde los grupos amino primario también pueden ser provistos con grupos protectores amino convencionales o pueden ser mono-, di- o tri-sustituidos por R10, CO-R10, COOR10 o S02R10 o R6-NH-, es un heterociclo mono- o binuclear que tiene de 1 a 4 átomos de N, 0· y/o S, el cual puede no ser sustituido o puede ser mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, C0NH2, N02 , =NH o =0, en cada caso, independientemente entre s£, están ausentes o son H, juntos también son un enlace, está ausente, es 0, S, NH, NR1, C(=0), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(S=), C(=S), S02NH, NHS02 o CA=CA' , es H, Hal, OR11, NH2, NHR12, N(R1 )2, NHAcilo, OAcilo, CN, N02, SR11, SOR12, S02R12 o S03H, R10 es H, A, Ar o aralquileno *que tiene de 7 a 14 átomos de carbono, R11 es H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, R12 es alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, A es H o alquilo que tiene de 1 a 15 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene de 3 a 15 átomos de carbono, el cual no es sustituido o es mono-, di- o tri-sustituido por R9 y en el cual uno, dos o tres grupos metileno también pueden ser reemplazados por N, 0 y/o S, Ar es un sistema de anillos aromáticos, mono- o binuclear que tiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de N, O y/o S, el cual no es sustituido o es mono-, di- o tri-sustituido por A y/o R9, Hal es F, Cl , Br o I , m, n en cada caso son, independientemente entre sí, 0, 1, 2, 3 o 4, y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables. 22. Un método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el inhibidor de a?ß3 y/o avPs se selecciona del grupo que consiste de compuestos de las subfórmulas Illa a Illn, las cuales corresponden de otra manera a la fórmula III pero en las cuales en Illa) R3 es H; en Illb) R3 es H R2 es COOR10 o S02R10, IIIc) R3 es H, R2 es COOR10 o SO R10 es H, A, Ar o aralquileno que tiene de 7 a 14 átomos de carbono; en IIId) m es 0 ; en lile) m es 0 y R3 es H; en Illf) R3 es H, R2 es COOR10 o S02R10 y m es 0; en Illg) R3 es H, R2 es COOR10 o S02R10 y R10 es H, A, Ar o aralquileno con 7 a 14 átomos de carbono y m es 0 ; en Illh) R3 es H, R2 es COOR10 o S02R10 y R10 es H, A, Ar o aralquileno que tiene de 7 a 14 átomos de carbono y A es H o alquilo no sustituido que tiene de 1 a 15 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene de 3 a 15 átomos de carbono; Ar es fenilo o naftilo y m es 0; en lili) R6 es un heterociclo mono- o binuclear que tiene de 1 a 4 átomos de N, el cual puede no ser sustituido o puede ser mono-, di- o tri- sustituido por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N02/ =NH o =0, en IIIj) R3 es H, R2 es COOR10 o S02R10 y R10 es H, A, Ar o aralquileno que tiene de 7 a 14 átomos de carbono y m es 0; R6 es un heterociclo mono- o binuclear que tiene de 1 a 4 átomos de N, el cual puede no ser sustituido o puede ser mono-, di- o tri- sustituido por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N02, =NH o =0, en Illk) Z está ausente; en lili) Z está ausente y R3 es H; en Illm) Z está ausente, R3 es H y R2 es COOR10 o S02R10; en ????) Z está ausente, R3 es H; R4 es H, R2 es COOR10 o S02R10; R10 es H, A, Ar o ^ralquileno que tiene de 7 a 14 átomos de carbono, R6 es un heterociclo mono- o binuclear que tiene de 1 a 4 átomos de N, el cual puede no ser sustituido o puede ser mono- o tri - sustituido por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2 , N02, =NH o =0, A es H o alquilo no sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, Ar es fenilo o naftilo y m es 0. 23. Un método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el inhibidor de a?ß3 y/o a?ß5 es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de ácido (2S) -3- [2- (3 -aminopropil ) -4-oxo-4W-cromen-6-il] - 2- (2 , 2 -dimetilpropoxicarboxamido) -propiónico ,- ácido (2S) -3- {2- [3- ( lH-imidazol-2 -ilamino) propil ] -4-oxo-4.fi-cromen-6-il } -2 - (2 , 2 -dimetilpropoxicarboxamido) -propiónico; ácido (2S) -3- {2- [3- (lH-imidazol-2-ilamino) propil] -4-oxocroman-6- il } -2 - (2 , 2 -dimetilpropoxicarboxamido) -propiónico; ácido (2S) -3- {2- [3- (piridin-2-ilamino) propil] -4-oxo-4H-cromen-6 -il} -2- (2, 2 -dimetilpropoxicarboxamido) -propiónico; ácido (2S) -3- {2- [3- (lH-bencimidazol-2-ilamino) -propil] -4-oxo-4H-cromen-6-il } -2 - (2 , 2 -dimetilpropoxi -carboxamido) propiónico; » ácido (2S) -3- {2- [3- ( 1H- imidazol -2 - ilamino) propil ] -4-oxo-4H-cromen- 6 - il } -2 -butilsulfonamidopropiónico ; ácido (2S) -3-{2- [3- (piridin-2-ilamino) propil] -4-oxo-4fí-cromen- 6 - il}-2 - (2,4, 6-trimetilfenil ) sulfonamido-propiónico y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables. 2 . Un método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el inhibidor de a?ß3 y/o a?ß5 es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de ácido (2S) -3-{2- [3- (lH-imidazol-2-ilamino) propil] -4- OXO-4H-cromen-6 -il } -2 -butilsulfonamidopropiónico y ácido (2S) -3-{2- [3- (piridin-2 - ilamino) propil] -4-oxo-4H-cromen- 6- il } -2 - (2,4, 6-trimetilfenil ) sulfonamidopropiónico . 25. Un método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la cantidad es de aproximadamente 0.5 µ9 a 5 mg . 26. Un método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad de los ojos es la retinopatía diabética. 27. Un método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad de los ojos es la degeneración macular. 28. Un método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad de los ojos es la miopía. . 29. Un método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad de los ojos es la histoplasmosis ocular. 30. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de a?ß3 y/o a?ß5 es un compuesto de la fórmula IV son cada uno, independientemente entre sí, 0, S, H, NR7, CO, CONH, NHCO o un enlace directo, es alquileno que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, el cual no es sustituido o es monosustituido por R4 o R5 o un enlace directo, es H, Z o - (CH2) 0-Ar, es H, R7 o -C(0)Z, es NHR6 , -NR6-C(=NR6) - HR6, -C ( =NR6) -NHR6 , -NR6- C (=NR9) -NHR6 , -C (=NR9) -NHR6 o Het1, son cada uno, independientemente entre sí, H, oxo, R7, -(CH2)0.-Ar, -C(0)- (C¾)0-Ar, -C (O) - (CH2) D-R7, - C(0) - (CH2)0-Het, Het, NHR6, NHAr, NH-Het, OR7, OAr, OR6 o O-Het, es H, -C(0)R7, -C(0)-Ar, R7 , COOR7, C00- (CH2) G-Ar, S02-Ar, S02R7 o S02-Het, es alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, es Hal, N02, CN, Z, -(CH2)0-Ar, COOR1, OR1, CF3 , OCF3, NHCOOR1 O C(0)R:, es CN o N02, es alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, es arilo, el cual no es sustituido o es sustituido por R8, es F, Cl, Br o I, es un sistema de anillos heterocíclicos , mono- o bicíclico, saturado, parcial o completamente saturado que tiene de 5 a 10 átomos, el cual puede contener 1 o 2 átomos de N y/o 1 0 2 átomos de S u 0 y en donde el sistema de anillos heterocíclicos puede ser mono- o di-sustituido por R8, es un sistema de anillos heterocíclicos, aromático, mono- o bicíclico que tiene de 1 a 4 átomos de N, el cual puede no ser sustituido o puede ser mono- o disustituido por Hal, R7, OR7, CN, NHZ o N02, así como también sus sales y rsolvatos fisiológicamente aceptables . 31. Un método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el inhibidor de a?ß3 y/o a?ß5 se selecciona del grupo que consiste de los compuestos de las subfórmulas IVa a IVi, las cuales corresponden de otra manera a la fórmula IV pero en las cuales en IVa X es un enlace directo en IVb X es un enlace directo, es H, R es H y R es Ar en IVc X es un enlace directo, R es H y R* es Ar o Het; 1 en IVd X es un enlace directo, R5 es H, B es 0, A es NH, n es 0 , m es 3 o 4 , R3 es Het y es Ar en IVe X R5 B A n m en IVf X es metileno, al cual es sustituido sustituido por Ar, es H, es H o Ar y R es oxo en IVg X es metileno en IVh X es metileno , R4 es H o Ar, R5 es H o Ar y R2 es H; en IVi X es metileno, R4 es H o Ar, R5 es H o Ar, B es 0, A es NH, n es O , m es 3 o 4 R3 es Het y R2 es H 32. Un método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el inhibidor de a?ß3 y/p a?ß5 es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de ácido 3-fenil-3-{6- [3- (piridin-2 - ilamino) -propoxi] -1H-indol -3 -il } -propiónico; ácido 3 -fenil -3 -{ 6- [4 - (piridin-2 -ilamino) -butoxi] - 1H-indol -3 -il } -propiónico; ácido 3-fenil-3- {5- [4- (piridin-2-ilamino) -butoxi] -1H-indol -3 - il } -propiónico; · ácido 3-fenil-3- {5- [3- (piridin-2 - ilamino) -propoxi] -1H-indol-3-il } -propiónico; ácido 3-fenil-3- [6- (piridin-2-il-amidocarboxi-metoxi) -indol-3-il] -propiónico; ácido 3-fenil-3- [6- (bencimidazol -2 -il -amidocarboxi-metoxi) -indol-3-il] -propiónico; \ ácido 3-fenil-3- [6- (imidazol-2-il-amidocarboxi-metoxi) -indol-3-il] -propiónico; o * ácido 3-benzo [1,2,5] tiadiazol-5- i'l-3 - { 6 - [2- (6-metilamino-piridin-2-il) -etoxi] - lH-indol -3 - il } -propiónico; así como también sus sales y solvatos fisiológicamente 1 aceptables . 33. Un método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el inhibidor de a?ß3 y/o a?ß5 es ácido 3-fenil-3-{6- [3- (piridin-2-ilamino) ^propoxi] -1H-indol - 3 -il } -propiónico; o 1 ácido 3-benzo [1, 2 , 5] tiadiazol-5-il-3- {6- [2- (6- ¡ metilamino-piridin-2-il) -etoxi] - lH-indol -3 - il } -propiónico . 34. Un método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la cantidad es de aprpximadamente 0.5 µ a 5 mg . ! 35. Un método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la enfermedad de los ¡ojos es la retinopatía diabética. 36. Un método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la enfermedad de los !ojos es la degeneración macular. 1 37. Un método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la enfermedad de los ojos es la miopía. , 38. Un método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la enfermedad de los bjos es la histoplasmosis ocular. . j 39. Un método para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades de los ojos de un paciente, qué resultan de la angiogénesis en el ojo, caracterizado porque comprende inyectar en el espacio de subTenon del ojo del ¡paciente una composición que comprende nanopartículas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de a?ß3 y/o ctvPs que es suficiente para inhibir la angiogénesis del ojo. 40. Un método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque las nanopartículas contienen un i polímero biocompatible . 41. Un método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque las nanopartículas contienen un polímero biodegradable . 42. Un método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el polímero es poli (ácido láctico) (PLA) , poli ( cido glicólico) (PGA) , policaprolaqtona (PCL) , copolímero de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA) , copolímero de ácido láctico y caprolactona, poliepsilón-caprolactona, ácido polihidroxi-butírico, poli (orto) éster, poliuretano, polianhídrido, poliacetal, polihidropirano o policianoacrilato . ' 43. Un método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la composición comprende un medio I líquido en donde las nanopartículas son dispersadas, con lo cual se forma una suspensión coloidal . | I 44. Un método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque las nanopartículas1 tienen un diámetro de aproximadamente 10 nm a aproximadamente 500 nm. 45. Un método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque las nanopartículas tienen un diámetro de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 200 nm. 46. Un método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque las nanopartículas', han sido preparadas por medio del desplazamiento de solventes.
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