[go: up one dir, main page]

CZ20031009A3 - Deriváty pyridinonu, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents

Deriváty pyridinonu, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20031009A3
CZ20031009A3 CZ20031009A CZ20031009A CZ20031009A3 CZ 20031009 A3 CZ20031009 A3 CZ 20031009A3 CZ 20031009 A CZ20031009 A CZ 20031009A CZ 20031009 A CZ20031009 A CZ 20031009A CZ 20031009 A3 CZ20031009 A3 CZ 20031009A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
alkyl
limit
oxo
compound
Prior art date
Application number
CZ20031009A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ304558B6 (cs
Inventor
Deirdre Mary Bernadette Hickey
Robert John Ife
Colin Andrew Leach
John Liddle
Ivan Leo Pinto
Stephen Allen Smith
Steven James Stanway
Original Assignee
Smithkline Beecham P. L. C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham P. L. C. filed Critical Smithkline Beecham P. L. C.
Publication of CZ20031009A3 publication Critical patent/CZ20031009A3/cs
Publication of CZ304558B6 publication Critical patent/CZ304558B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Deriváty pyridinonu, způsob výroby a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká některých nových pyrimidinonových sloučenin, způsobů jejich výroby, meziproduktů použitelných pro jejich výrobu, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití v lékařství, zvláště při léčbě atherosklerózy.
Dosavadní stav techniky
Dokument WO 95/00649 (SmithKline Beecham plc) popisuje enzym fosfolipázu A2 fosfolipázu A2 asociovanou s íipoproteinem (Lipoprotein Associated Phospholipase A2 Lp-PLA2), její sekvenci, izolaci a čištění, izolované nukíeové kyseliny kódující tento enzym a rekombinantní hostitelské buňky transformované DNA kódující tento enzym. Mezi navrhovaná léčebná využití inhibitorů tohoto enzymu patřily atheroskleróza, diabetes, revmatoidní artritida, mrtvice, infarkt myokardu, reperfuzní poškození a akutní a chronický zánět. Následující publikace ze stejného oboru dále popisuje tento enzym (Tew D. a další, Arterioscíer. Thromb Vas. Biol. 1996: 16, 591 - 9), kde se enzym označuje jako LDL-PLA2. Pozdější patentová přihláška (WO 95/09921, Icos Corporation) a související článek v časopise Nátuře (Tjoelker a další, díl 374, 6. dubna 1995, 549) popisují enzym PAF-AH, který má v podstatě stejnou sekvenci jako Lp-PLA2 a ukazují, že může mít význam i jako terapeutický protein pro regulaci patologických zánětlivých stavů.
Bylo ukázáno, že Lp-PLA2 je odpovědný za konverzi fosfatidylcholinu na lysofosfatidylcholin v průběhu konverze iipoproteinu s nízkou hustotou (LDL) na oxidovanou formu. Je známo, • · • · ·
že tento enzym hydrolyzuje ester sn-2 oxidovaného fosfatidylcholinu za poskytnutí lysofosfatidylcholinu a oxidačně modifikované mastné kyseliny. Oba produkty působení Lp-PLA2 jsou biologicky aktivní s účinky na lysofosfatidylcholin, přičemž mají zvláště několik proaterogenních aktivit včetně chemotaxe monocytů a indukce endoteliální dysfunkce, což jsou oba děje, které usnadňují akumulaci makrofágů prostřednictvím monocytů v arteriální stěně. Inhibice enzymu Lp-PLA2 by proto podle očekávání zastavila vytváření těchto poškození obohacených makrofágy (inhibicí tvorby lysofosfatidylcholinu a oxidovaných volných mastných kyselin) a byla by také použitelná při léčení atherosklerózy.
Nedávno publikovaná studie (WOSCOPS-Packard a další, Λ/. Engl. J. Med. 343 (2000) 1148 - 1155) ukázala, že hladina enzymu LpPLA2 je nezávislým rizikovým faktorem při onemocnění srdečních arterií.
Zvýšený obsah lysofosfatidylcholinu oxidačně modifikovaného LDL je také pravděpodobně odpovědný za endoteliální dysfunkci pozorovanou u pacientů s atherosklerózou. Inhibitory Lp-PLA2 by proto mohly být prospěšné při léčbě tohoto jevu. Inhibitor Lp-PLA2 by mohl také nalézt použití při jiných onemocněních, při kterých dochází k endoteliální dysfunkci, včetně diabetů, zvýšeného krevního tlaku, angíny pektoris a poškození po ischemii a reperfuzi.
Inhibitory Lp-PLA2 mohou také mít obecné využití v případě jakékoli poruchy s účastí aktivovaných monocytů, makrofágů nebo lymfocytů, protože všechny tyto typy buněk exprimují Lp-PLA2. Mezi příklady takových onemocnění patří lupénka.
Inhibitory Lp-PLA2 mohou mít také dále obecné využití při jakékoli poruše, při které dochází k oxidaci lipidů v souvislosti s aktivitou Lp-PLA2 za vytvoření dvou produktů souvisejících s poškozením, lysofosfatidylcholinu a oxidačně modifikovaných mastných kyselin. Tyto stavy zahrnují již výše uvedené stavy jako
atheroskleróza, diabetes, revmatoidní artritida, mrtvice, infarkt myokardu, ischemie, reperfuzní poškození a akutní a chronický zánět.
Patentové přihlášky WO 96/12963, WO 96/13484, WO
96/19451, WO 97/02242, WO 97/217675, WO 97/217676, WO
96/41098 a WO 97/41099 (SmithKline Beecham plc) poskytují mj.
různé řady 4-thionyl/sulfinyl/sulfonylazetidinonových sloučenin, které jsou inhibitory enzymu Lp-PLA2. Jde o ireverzibilní acylační inhibitory (Tew a další, Biochemistry, 37, 10087, 1998).
Nyní byla identifikována další skupina sloučenin, které jsou neacylující inhibitory enzymu Lp-PLA2. Dokumenty WO 99/24420, WO 00/10980, WO 00/66566, WO 00/66567 a WO 00/68208 (SmithKline Beecham plc) tedy popisují třídu pyrimidonových sloučenin. Autoři vynálezu nyní zjistili, že pyrimidonový kruh může být nahrazen pyridonovým kruhem za získání sloučenin, které mají dobrou aktivitu jako inhibitory enzymu Lp-PLA2.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález tedy poskytuje sloučeninu vzorce (I):
(I) kde:
R1 znamená arylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny C(1.6)alkyl, C(i.6)alkoxy, C(1.6)alkylthio, hydroxy, halogen,
CN, mono- až perfluor-C(i.4)alkyl, mono- až perfluor-C(i.4)alkoxyaryl a arylC(i_4)alkyl;
R2 je halogen, C(1.3)alkyl, C(1.3)alkoy, hydroxyC(i.3)aIkyl, C(i_3)alkylthio, C(1.3)alkylsulfinyl, aminoC(1.3)alkyl, mono- nebo di-C(i-3)-alkylaminoC(i-3)alkyl, C(1.3)alkylkarbonylaminoC(1.3)alkyl, C(i-3)alkoxy-C(i.3)alkyikarbonylaminoC(i-3)alkyl, C(i.3)alkylsulfonylaminoC(i.3)alkyl, C(1.3)alkylkarboxy, C(i-3)alkylkarboxyC(i.3)alkyl, a
R3 je atom vodíku, halogen, C(i_3)alkyl, nebo hydroxyC(i.3)alkyl;
nebo
R2 a R3 spolu s atomy uhlíku pyridonového kruhu, na který jsou navázány, tvoří fúzovaný 5- nebo 6-členný karbocyklický kruh; nebo
R2 a R3 spolu s atomy uhlíku pyridonového kruhu, na který jsou navázány, tvoří fúzovaný benzo nebo heteroarylový kruh popřípadě substituovaný 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny halogen, C(1.4)alkyl, kyano, C(i-3)-alkoxyC(i.3)alkyl, C(i.4)alkoxy nebo C(1.4)alkylthio, nebo mono- až perfluor-C(i-4)alkyl;
R4 je atom vodíku, C(i-6)alkyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, OR7, COR7, karboxy, COOR7, CONR9R10, NR9R10, NR7COR8, mono- nebo di-(hydroxyC(i-6)alkyl)amino a N-hydroxyC(i-6)-alkyl-N-C(i-6)alkylamino; nebo
R4 je Het-C(o-4)alkyl, kde Het znamená 5- až 7-členný heterocyklylový kruh obsahující atom N a popřípadě O nebo S, a kde N může být substituovaný skupinou COR7, COOR7, CONR9R10, nebo C(i-6)alkyl popřípadě substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, OR7, COR7, karboxy, COOR7, CONR9R10 nebo NR9R10, např. piperidin-4-yI, pyrrolidin-3-yi;
R5 znamená arylový nebo heteroarylový kruh popřípadě substituovaný 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné nebo
různé a jsou zvolené ze skupiny C(1.6)alkyl, C(1.6)alkoxy, C(i-6)alkylthio, arylCp^alkoxy, hydroxy, halogen, CN, COR7, karboxy, COOR7, NR7COR8, CONR9R10, SO2NR9R10, NR7SO2R8, NR9Rw, mono až perfluor-C(i-4)alkyl a mono až perfluor-C(1_4)-alkoxy;
R6 znamená arylový nebo heteroarylový kruh, který je dále popřípadě substituovaný 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny C(1.6)alkyl, C(1.6)alkoxy, C(-i_6)alkylthio, C(i-6)alkylsulfonyl, arylC(i.6)alkoxy, hydroxy, halogen, CN, COR7, karboxy, COOR7, CONR9E10, NR7COR8, SO2NR9R10, NR7SO2R8, NR9R10, mono- až perfluor-C^alkyl a mono- až perfluor-C(1.4)alkoxy nebo C(5-io>aJkyl;
R7 a R8 jsou nezávisle atom vodíku nebo C(i-i2)alkyl, například C(i_4)alkyl (např. methyl nebo ethyl);
R9 a R10, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá zvolena ze skupiny atom vodíku nebo C(i.i2)alkyl, nebo R9 a R10 spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 5- až 7-členný kruh popřípadě obsahující jeden nebo více dalších heteroatomů zvolených ze skupiny atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, oxo, C(i_4)alkyl, Cd^alkylkarboxy, aryl, např. fenyl, nebo aralkyl, např. benzyl, například morfolin nebo piperazin; a
X znamená C(2.4)alkylenovou skupinu (popřípadě substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny methyl a ethyl), CH=CH, (CH2)nS nebo (CH2)nO, kde n je 1, 2 nebo 3.
V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález sloučeninu vzorce (I) definovanou výše, ve které:
R2 a R3 spolu s atomy uhlíku pyridonového kruhu, na který jsou navázány, tvoří fúzovaný benzo nebo heteroarylový kruh popřípadě substituovaný 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné nebo ·· ····
různé a jsou zvolené ze skupiny halogen, C(1.4)alkyl, kyano, C(1.4)alkoxy nebo C(i_4)alkylthio, nebo mono až perfluor-C(i-4)alkyl.
Reprezentativní příklady skupiny R1, kde arylová skupina zahrnuje fenyl a naftyl. S výhodou je skupina R1 fenyl popřípadě substituovaný atomem halogenu, Cg^alkyl, trifluormethyl, C(1.6)alkoxy, s výhodou od 1 do 3 atomů fluoru, výhodněji 2,3-difluor.
Reprezentativní příklady skupiny R2 zahrnují methyl, ethyl a trifluorethyl, kde R3 je atom vodíku. Reprezentativní příklady skupiny R3 zahrnují methyl, kde R2 je methyl.
Další reprezentativní příklady skupin R2 a R3 zahrnují situaci, kdy R2 a R3 spolu s atomy uhlíku pyridonového kruhu, na který jsou navázány, tvoří fúzovaný 5-členný karbocyklický (cyklopentenylový) kruh, nebo fúzovaný kruh benzo, pyrido, pyrazolo nebo thieno.
Další reprezentativní příklady skupin R2 a R3 zahrnují situaci, kdy R2 a R3, spolu s atomy uhlíku pyridonového kruhu, na který jsou navázány, tvoří pyrazolový kruh substituovaný na atomu dusíku skupinou C(1.3)alkyl nebo methoxyethyl; a kde R2 a R3, spolu s atomy uhlíku pyridonového kruhu, na který jsou navázány, tvoří buď kruh thiazolyl, thieno nebo pyrido substituovaný skupinou methyl.
S výhodou tvoří R2 a R3 spolu s atomy uhlíku pyridonového kruhu, na který jsou navázány, fúzovaný 5-č)enný karbocyklický (cyklopentenylový) kruh nebo fúzovaný kruh benzo, pyrido, thieno nebo pyrazolo.
S výhodou, R2 a R3, spolu s atomy uhlíku pyridonového kruhu, na který jsou navázány, tvoří fúzovaný thiazolylový kruh substituovaný skupinou methyl.'
Reprezentativní příklady skupiny R4 zahrnují atom vodíku, methyl, 2-(diethylamino)ethyl, 2-(piperidin-1 -yl)ethyl, 2-(pyrrolidin-1 -yl)ethyl, 3-(morfolin-4-yl)propyl, 1 -ethylpiperidin-4-yl a 1-ethyl·-?·pyrrolidin-2-ylmethyl. S výhodou je R4 2-(diethylamino)ethyl nebo 1-ethylpiperid in-4-yl.
Další reprezentativní příklady skupiny R4 zahrnují piperidin-4-yl substituovaný v poloze 1 skupinou methyl, isopropyl, 1-(2-methoxyethyl), 1-(2-hydroxyethyl), t-butoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylmethyl; ethyl substituovaný v poloze 2 skupinou aminoethyl, 1 -ethylpiperidinylmethyl, piperidin-4-yi, 3-diethylaminopropyl, 4-pyrrolidin-1 -ylbutyl a 1 -ethylpyrrolidin-3-yl.
S výhodou R4 je 1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl nebo 1 -ethylpyrrolidin-3-yl.
Reprezentativní příklady skupiny R5 zahrnují fenyl a pyridyl. S výhodou je R5 fenyl.
Reprezentativní příklady skupiny R6 zahrnují fenyl popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo skupinou trifluormethyl, s výhodou v poloze 4, a hexyl. S výhodou, R6 je fenyl substituovaný v poloze 4 skupinou trifluormethyl.
Další reprezentativní příklady skupiny R6 zahrnují fenyl substituovaný 1 nebo více skupinami C(1.3)alkyl. S výhodou, R6 je fenyl substituovaný v poloze 4 skupinou ethyl.
S výhodou spolu R5 a R6 tvoří substituent 4-(fenyl)fenyl nebo 2-(fenyl)pyridinyl, ve kterém'- může být vzdálenější fenylový kruh popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo skupinou trifluormethyl, s výhodou v poloze 4.
S výhodou je skupina X C(2-4)alkylen, výhodněji C(2-3)alkylen, nejvýhodněji, (CH2)2, nebo CH2S.
Bude zřejmé, že v rámci sloučenin vzorce (I) existuje podskupina sloučenin (skupina A), kde:
R1 je fenyl substituovaný skupinou 2,3-difluor;
« · ’ ’ · · 9 · 9 • · · · · ·.
J · · • ·_ · 9 9 9 9 *- 8 *· ·· ··
R2 a R3, spolu s atomy uhlíku pyridonového kruhu, na který jsou navázány, tvoří fúzovaný 5-členný karbocyklický (cyklopentenylový) kruh, nebo fúzovaný kruh benzo nebo pyrido;
R4 je 2-(diethylamino)ethyl, 1-ethylpiperidin-4-yI, 1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl, 1 -methylpiperidin4-yl nebo 1-ethylpyrrolidin-3-yl;
R5 je fenyl;
R6 je fenyl substituovaný skupinou ethyl nebo trifluormethyl v poloze 4; a
X je CH2S.
Bude zřejmé, že v rámci sloučenin vzorce (I) existuje další podskupina sloučenin (skupina B), kde:
R1 je fenyl substituovaný skupinou 2,3-difluor;
R2 a R3, spolu s atomy uhlíku pyridonového kruhu, na který jsou navázány, tvoří fúzovaný thiazolylový kruh substituovaný skupinou methyl, nebo kruh benzo nebo pyrido;
R4 je 2-(diethylamino)ethyl, 1 -ethylpiperidin-4-yl, 1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl, 1 -methylpiperidin-4-yl nebo 1-ethylpyrrolidin-3-yl;
R5 je fenyl;
R6 je fenyl substituovaný skupinou trifluormethyl v poloze 4; a
Xje(CH2)2.
Bude zřejmé, že v rámci sloučenin vzorce (I) existuje další podskupina sloučenin (skupina C), kde:
R1 je fenyl substituovaný skupinou 2,3-difluor;
R2 a R3, spolu s atomy uhlíku pyridonového kruhu, na který jsou navázány, tvoří fúzovaný kruh benzo nebo pyrido;
R4 je 1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yi;
• · 99* ·
R5 a R6 spolu tvoří 4-(fenyl)fenylový substituent, ve kterém je vzdálenější fenylový kruh substituovaný skupinou trifluormethyl, s výhodou v poloze 4; a
X je CH2S nebo (CH2)2.
Bude zřejmé, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center, takže se mohou tvořit stereoisomery. Předkládaný vynález zahrnuje všechny tyto stereoisomery, včetně jednotlivých diastereoisomerů a enantiomerů a jejich směsí.
Bude zřejmé, že v některých případech mohou obsahovat sloučeniny podle předkládaného vynálezu bazickou funkční skupinu jako je aminová skupina jako substituent. Takové bazické funkční skupiny mohou být použity pro vytváření adičních solí s kyselinami, zvláště farmaceuticky přijatelných solí. Mezi farmaceuticky přijatelné soli patří soli popisované v publikaci Berge, Bighley a Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 - 19. Tyto soli se mohou tvořit z anorganických a organických kyselin. Reprezentativní příklady těchto kyselin zahrnují kyseliny jablečnou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, pamovou, jantarovou, bismethylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykólovou, p-amínobenzoovou, glutamovou, taurocholovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, cyklohexylsulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Bude zřejmé, že v některých případech mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahovat jako substituent karboxylovou skupinu. Tyto karboxylové kyseliny se mohou používat pro tvorbu solí, zvláště farmaceuticky přijatelných solí. Mezi farmaceuticky přijatelné soli patří soli popisované autory Berge, Bighiey a Monkhouse, J.
• 4 4 4« 4 • 4 · ·- 10 • · 4 ·· · ·
Pharm. Sci., 1977, 66, 1 - 19. Mezi výhodné soli patří soli s alkalickými kovy, jako jsou sodné a draselné soli.
Jak se zde používá, termín „alkyl“ a podobné termíny jako je „alkoxy“, zahrnují všechny isomery s přímým a rozvětveným řetězcem. Jejich reprezentativní příklady zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, /so-butyl, ř-butyl, n-pentyl a n-hexyl.
Jak se zde používá, termín „aryl“ označuje, pokud není definováno jinak, mono- nebo bicyklický aromatický kruhový systém obsahující až do 10 atomů uhlíku v kruhovém systému, například fenyl nebo naftyl.
Jak se zde používá, termín „heteroaryl“ označuje mono- nebo bicyklický heteroaromatický kruhový systém obsahující až do čtyř, s výhodou 1 nebo 2 heteroatomy vždy zvolené ze skupiny atom kyslíku, atom dusíku a atom síry. Každý kruh může mít od 4 do 7, s výhodou 5 nebo 6 atomů kruhu. Bicyklický heteroaromatický kruhový systém může zahrnovat karbocyklický kruh.
Jak se zde používá, termíny „halogen“ a „halo“ zahrnují fluor, chlor, brom a jod.
Nejvýhodnější sloučeniny vzorce (l) jsou:
/V-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)-2-[2-(2,3-difluorbenzylthio)-4-oxo-4/-/-chinolin-1-yl]-/V-(4’-triflubrmethylbifenyl-4-ylmethyl)acetamid;
A/-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)-2-[2-(2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-4-oxo-4H-[1,8]-naftyridin-1 yl]-A/-(4’-trifluormethylbifenyl-4-ylmethyl)-acetamid;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, zvláště bitartrát, hydrochlorid, dihydrochlorid nebo sůl s kyselinou paratoluensulfonovou.
Protože sloučeniny podle předkládaného vynálezu, zvláště sloučeniny vzorce (I), jsou uvažovány pro použití ve farmaceutických prostředcích, bude zřejmé, že se vždy poskytují ve v podstatě čisté • 9 9 9 9 9 ·· 999 9 »
• 9 • 9 • 9
9· ••99 9 • · ·· 9 •♦< 999 9 * ···· · 9 · * ·♦ 99 99 «« formě, např. s alespoň 50% čistotou, vhodněji s alespoň 75% čistotou a s výhodou alespoň 95% čistotou (všechna procenta jsou hmotnostní). Preparáty sloučenin vzorce (I), které nejsou zcela čisté, mohou být použity pro přípravu čistějších forem používaných ve farmaceutických prostředcích. I když čistota meziproduktů podle předkládaného vynálezu je méně kritická, bude zřejmé, že stejně jako u sloučenin vzorce (I) je výhodná v podstatě čistá forma. Kde je to možné, sloučeniny podle předkládaného vynálezu se s výhodou získávají v krystalické formě.
Jestliže se některé sloučeniny podle vynálezu ponechají krystalizovat nebo se rekrystalizují z organických rozpouštědel, může být v krystalickém produktu přítomno krystalizační rozpouštědlo. Vynález zahrnuje všechny tyto solváty. Podobně mohou být sloučeniny podle vynálezu krystalizovány nebo rekrystalizovány z rozpouštědel obsahujících vodu. V některých případech se může vytvořit hydratační voda. Vynález zahrnuje stechiometrické hydráty stejně jako sloučeniny obsahující různá množství vody, které mohou být získány způsoby jako je lyofilizace. Navíc mohou vést rozdílné podmínky krystalizace ke tvorbě různých polymorfních forem krystalických produktů. Vynález zahrnuje všechny polymorfní formy sloučenin vzorce (I).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory enzymu fosfolipázy A2 asociované s lipoproteinem (Lp-PLA2) a jako takové jsou podle očekávání použitelné v lékařství, zvláště při léčení atherosklerózy. V dalším provedení tedy předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce (I) pro použití v lékařství.
Sloučeniny vzorce (I) jsou inhibitory produkce lysofosfatidylcholínu prostřednictvím Lp-PLA2 a mohou mít také obecné použití při jakémkoli onemocnění, jehož součástí je endoteliální dysfunkce, jako je např. atheroskleróza, diabetes, zvýšený krevní tlak, angína pektoris a stavy po ischemii a reperfuzi. Sloučeniny vzorce (I) se mohou navíc obecně používat v jakýchkoli případech • · ·99 · • · · ♦ · · onemocnění s účastí oxidace lipidů v souvislosti s enzymatickou aktivitou, např. navíc ke stavům jako je atheroskleróza a diabetes u dalších stavů jako je revmatoidní artritida, mrtvice, zánětlivé stavy mozku jako je Alzheimerova choroba, infarkt myokardu, ischemie, reperfuzní poškození, sepse a akutní a chronický zánět.
Další použití zahrnují jakoukoli poruchu, které se účastní aktivované monocyty, makrofágy nebo lymfocyty, protože všechny tyto typy buněk exprimují Lp-PLA2. Příklady takových onemocnění zahrnují lupénku.
V dalším provedení tedy předkládaný vynález poskytuje způsob léčení stavu onemocnění souvisejícího s aktivitou enzymu Lp-PLA2, kde tento způsob zahrnuje léčení pacienta v případě potřeby terapeuticky účinným množstvím inhibitoru enzymu. Stav onemocnění může souviset se zvýšenou účastí monocytů, makrofágů nebo lymfocytů; s tvorbou lysofosfatidylcholinu a oxidovaných volných mastných kyselin; s oxidací lipidů v souvislosti s aktivitou Lp-PLA2; nebo s endoteíiální dysfunkcí.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se také mohou používat při léčení výše uvedených stavů onemocnění v kombinaci s antihyperlipidemickým, antiatherosklerotickým, antidiabetickým, antianginózním, protizánětlivým nebo antihypertenzním prostředkem nebo prostředkem pro ’ snížení Lp(a). Příklady výše uvedených prostředků zahrnují inhibitory syntézy cholesterolu jako jsou statiny, antioxidanty jako je probukoí, látky zvyšující citlivost na inzulín, antagonisty vápníkových kanálů a protizánětlivá léčiva jako jsou látky NSAID. Příklady látek snižujících hladinu Lp(a) jsou aminofosfonáty popisované ve WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 a WO 98/28312 (Symphar SA a SmithKline Beecham).
Výhodná kombinační terapie bude využívat sloučeninu podle předkládaného vynálezu a statin. Statiny jsou známá skupina látek snižujících hladinu cholesterolu a patří sem atorvastatin, simvarstatin, •· 9 99 9
9 99 9
• ♦ · 9 9 9 9 • 9 9 9 9
99 pravastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin a rosuvastatin (označovaný také jako S-4522 nebo ZD 4522, Astra Zeneca). Tyto dva prostředky mohou být podávány v podstatě současně nebo v různých časech podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře.
Další výhodná kombinační terapie bude používat sloučeninu podle předkládaného vynálezu a antidiabetický prostředek nebo látku zvyšující citlivost na inzulín, protože koronární srdeční onemocnění je hlavní příčinou úmrtí diabetiků. V této skupině patří mezi výhodné sloučeniny pro použití se sloučeninou podle předkládaného vynálezu aktivátory PPARgama, např. GI262570 (GlaxoSmithKline) a glitazonová skupina sloučenin jako je rosiglitazon (Avandia, GlaxoSmithKline), troglitazon a pioglitazon.
Při léčebném použití se sloučeniny podle předkládaného vynálezu obvykle podávají ve standardním farmaceutickém prostředku. Předkládaný vynález tedy v dalším provedení poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič. Mezi vhodné farmaceutické prostředky patří látky, které jsou upravené pro orální nebo parenterální podávání nebo do formy čípků.
Sloučeniny vzorce (I), které jsou účinné při orálním podávání, mohou být formulovány jako kapaliny, například sirupy, suspenze nebo emulze, tablety, kapsle a pastilky. Kapalná formulace se bude obecně skládat ze suspenze nebo roztoku sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli ve vhodném kapalném nosiči nebo nosičích, jako je například ethanol, glycerol, nevodné rozpouštědlo, například polyethylenglykol, oleje nebo voda se suspendujícím prostředkem, ochrannou látkou, příchutí nebo barvivém. Prostředek ve formě tablety může být připraven použitím jakéhokoli vhodného farmaceutického nosiče nebo nosičů běžně používaných pro přípravu pevných formulací. Příklady takových nosičů zahrnují stearan hořečnatý, škrob, laktózu, sacharózu a celulózu. Prostředek ve formě kapsle se může připravovat rutinními způsoby zapouzdřování. Použitím standardních ·· AAAA • « A · • AAAA
A ·«
A A A • A A
AA AA •A AAAA * · A
A A A AAA A
A A A A AA AA nosičů můhou být např. připraveny pelety obsahující účinnou složku, které se mohou plnit do tvrdé želatinové kapsle. Alternativně může být připravena disperze nebo suspenze použitím jakéhokoli vhodného farmaceutického nosiče nebo nosičů, jako jsou například vodné gumy, celulózy, silikáty nebo oleje, a disperze se potom plní do měkkých želatinových kapslí. Typické parenterální prostředky se skládají z roztoku nebo suspenze sloučeniny vzorce (I) ve sterilním vodném nosiči nebo parenterálně přijatelném oleji, jako je např. polyethylenglykol, poiyvinylpyrrolidon, lecitin, arašídový olej nebo sezamový olej. Roztok může být také lyofilizován a potom rekonstituován před podáním s vhodným rozpouštědlem. Typická čípková formulace obsahuje sloučeninu vzorce (I), která je aktivní při tomto způsobu podávání, s pojivém a/nebo kluznou látkou jako jsou polymerní glykoly, želatiny nebo kakaové máslo, nebo jiné nízkotající rostlinné nebo syntetické vosky nebo tuky.
Prostředek je s výhodou ve formě jednotkové dávkové formy jako je tableta nebo kapsle. Každá dávková jednotka pro orální podávání obsahuje s výhodou od 1 do 500 mg (a pro parenterální podávání s výhodou od 0,1 až 25 mg) sloučeniny vzorce (I). Denní dávkovači režim pro dospělého pacienta může být např. orální dávka mezi 1 mg a 1000 mg, s výhodou mezi 1 mg a 500 mg, nebo intravenózní, subkutánní nebo intramuskulární dávka mezi 0,1 mg a 100 mg, s výhodou mezi 0,1 mg a 25 mg sloučeniny vzorce (I), přičemž sloučenina se podává 1 až 4 krát za den. Sloučeniny se budou vhodně podávat po dobu trvání souvislé terapie, např. po dobu jednoho týdne nebo déle.
Sloučenina· vzorce (I) může být připravena reakcí kyseliny vzorce (II):
(Π) kde X, R1, R2 a R3 jsou jak bylo definováno výše, s aminovou sloučeninou vzorce (lil):
R6-R5-CH2NHR4 (lil) kde R4, R5 a R6 jsou jak bylo definováno, za podmínek tvorby amidu.
Vhodné podmínky vedoucí ke tvorbě amidů jsou v oboru známé a zahrnují zpracování kyseliny vzorce (II) působením aminu vzorce (lil) v přítomnosti vazebného činidla jako je 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (DEC) a 1-hydroxybenzotriazol (HOBt) nebo O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HATU) a di-isopropylethylamin, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid.
Sloučenina vzorce (II) může být snadno připravena z odpovídajícího esteru vzorce (IV);
(IV) kde X, R1, R2 a R3 jsou jak bylo definováno výše, a R11 je C^alkyl, například ethyl nebo t-butyl, působením deesterifikačního činidla, např. v případě kdy R11 je t-butyl, kyseliny trifluoroctové, nebo jestliže R11 je ethyl, hydroxidu sodného v dioxanu.
ier ·· »« • * · 1 * · ·9 • · · · « ·· ·· ·♦ ····
Celkové schéma syntézy sloučenin vzorce (I) je ilustrováno v následujícím schématu, kde R1 až R11 jsou jak definováno výše:
pa) (xii) W
Me'<^N'^R3 (XVIII) • ♦ · ·
Podle tohoto schématu se ester (IV) obvykle připravuje N-1 alkylací sloučeniny (V) použitím činidla (VI), kde R11 je jak definováno výše, např. sloučenina (VI) je t-butylbromacetát nebo ethylbromacetát, v přítomnosti báze, např. BuLi v THF nebo hydridu sodného v Nmethylpyrrolidinonu (NMP) (krok c).
Jestliže X je CH2S, klíčový meziprodukt (IV) může být syntetizován reakcí látky (XX) s dimethyloxosulfoniummethylidem, vytvořeným reakcí trimethylsulfoxoniumjodidu s hydridem sodným při nízké teplotě, za získání sulfurylidu (XXII) (krok q). Následná reakce sloučeniny (XXII) se sirouhlíkem v přítomnosti diisopropylaminu a potom s R1CH2-L4, kde L4 znamená odštěpitelnou skupinu, poskytne meziprodukt (IV) (krok r).
Alternativně, jestliže X je CH2S, substituent R1X může být zaveden vytěsněním odštěpitelné skupiny L2 (např. Cl) (krok e) buď na pyridinu (Vlil) nebo pyridin-N-oxidu (XIV), za poskytnutí 2-substituovaných pyridinů (VII) a (XV). Převedení sloučeniny (VII) nebo (XV) na 4-pyridon (V) se provádí odstraněním ochranné skupiny z kyslíku v poloze 4 (např. použitím (Ph3P)3RhCI ve vodném ethanolu, jestliže R12 = allyl) (krok d), a následným, v případě sloučeniny (XVI), odstraněním substituentu N-oxidu, použitím vodíku v přítomnosti Pd/C v kyselině octové (krok k). Pyridin (Vlil) nebo pyridin-N-oxid (XIV) mohou být připraveny kroky (i), (h), (g), (f), a (j), ve kterých:
(j) je zpracování sloučeniny (Vlil) kyselinou m-chlorperbenzoovou v dichlormethanu;
(f) je zpracování sloučeniny (IX) sloučeninou R12OH (X), kde R12 je allyl, a hydridem sodným v DMF;
(g) je zpracování sloučeniny (XI) oxidochloridem fosforečným;
(h) je zpracování sloučeniny (XII) vodnou HCI se zahříváním;
*· ·«·» (i) je zpracování sloučeniny (XIII) di-nižší alkyl-malonátem a alkoxidem sodným v alkoholu (kde R13 je C(1-6)alkyl, typicky R13 = Et); a sloučenina R1-CH2SH (XIX) se typicky připraví z thioacetátu, který se vytvoří z odpovídajícího alkylbromidu R1-CH2Br.
Alternativně, jestliže X je CH2S, a R2 a R3, spolu s atomy uhlíku pyridinového kruhu, na který jsou navázány, tvoří fúzovaný benzoový kruh, meziprodukt (IV) může být syntetizován ze známých výchozích látek kroky (s), (c) a (v) ve kterých:
(s) je zpracování Meldrumovy kyseliny (XXIII) hydridem sodným při nízké teplotě, a následná reakce s fenylisothiokyanátem a následné působení sloučeninou R1CH2-L4;
(c) jak bylo uvedeno výše;
(v) je zpracování sloučeniny (XXV) trifluoroctovou kyselinou.
Jestliže X je alkylen, s výhodou se použijí kroky (m) a (h) (meziprodukty (XVII), (XVIII)) nebo kroky (n) a (p) (meziprodukty (XíX), (XX), (XXI)) kde:
(h) je převedení sloučeniny 4-substituovaného pyridinu na 4pyridon např. působením sloučeniny (XVII) R14 = Cl vodnou HCI a dioxanem, nebo odstranění ochranné skupiny R14 = OR12, např. použitím podmínek z kroku (d);
(m) je prodloužení řetězce 2-alkylpyridinu, např. kde X = YCH2CH2 zpracováním 2-methylpyridinu (XVIII) působením sloučeniny R1-Y-CH2-L4 (XVI), kde L4 znamená odštěpitelnou skupinu a silné báze jako je BuLi, v THF.
Při alternativním způsobu se esterová skupina v poloze 3 odstraňuje z meziproduktu (XIX) R15 = C(-i-6)alkyl zahříváním v difenyletheru, kde R15 = tBu (krok n); meziprodukt (XIX) se vytvoří z 2,6-dioxo-1,3-oxazinu (XX) a esteru (XXI) působením báze jako je NaH v DMF nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en v dichlormethanu.
*· · **» ·· ···*
Syntéza sloučeniny (XX) ze známých výchozích látek se může provádět použitím kroků (w) a (c) nebo kroků (y) a (c), ve kterých:
(w) je zpracování sloučeniny (XXVII) azidotrimethylsilanem v THF;
(y) je zpracování sloučeniny (XVI) fosgenem;
(c) je jak popsáno výše.
Odborníkům v oboru bude zřejmé, že veškeré další výchozí látky a meziprodukty jsou buď známé sloučeniny, nebo mohou být připraveny způsoby známými z literatury, jako jsou způsoby popsané v publikaci „Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations“, Richard Larock (VCH, 1989), která se zařazuje odkazem.
Jak bude odborníkům v oboru zřejmé, může být v jakémkoli stupni syntézy sloučenin vzorce (I) nezbytné nebo vhodné chránit jednu nebo více citlivých skupin v molekule tak, aby se zabránilo nežádoucím vedlejším reakcím. Ochranné skupiny používané při přípravě sloučenin vzorce (I) se mohou používat běžným způsobem, viz např. způsoby popsané v publikaci ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, druhé vydání (John Wiley and Sons, 1991), která se zařazuje odkazem, kde se také popisují způsoby odstraňování těchto skupin.
Předkládaný vynález bude nyní ilustrován na následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Struktura a čistota meziproduktů a sloučenin z příkladů byla potvrzena 1 H-NMR a (v téměř všech případech) hmotnostní spektroskopií, i v případech, kdy to není vysloveně uvedeno.
• ·* ·*♦· *· ···· • * · · « · · • · · O 4 ·* ** '
Meziprodukt A1
4-(4-Trifluormethylfenyl)benzaldehyd
Do 3 I tříhrdlé baňky opatřené vrchním míchadlem, kondenzátorem a vstupem/výstupem argonu byla vložena 4trifluormethybenzenboronová kyselina (90,0 g, 0,474 mol), 4brombenzaldehyd (83,29 g, 0,450 mol) a 1,2-dimethoxyethan (1,3 I), potom následoval 2M vodný uhličitan sodný (474 ml) a octan paladnatý (5,32 g, 0,0237 mol). Míchaná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 h v atmosféře argonu, potom byla ponechána ochladit na laboratorní teplotu v průběhu 16 h. Reakční směs byla zfiltrována přes materiál hyflo. Filtrát byl zředěn nasyceným roztokem soli a extrahován 3 x ethylacetátem. Spojené extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým a zfiltrovány přes hyflo, za poskytnutí čirého oranžového filtrátu, který byl odpařen na pevnou látku (přibližně 120 g, surový). Blesková chromatografie (oxid křemičitý, 10 - 50% dichlormethan v petroletheru, 10% kroky) poskytla bílou pevnou látku, která byla rozpuštěna za- varu v hexanu (500 ml). Krystalizace, na závěr v ledu, poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako pevnou látku, která byla odfiltrována, promyta ledově chladným hexanem a sušena (86,33 g, 77 %). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,77 - 8,03 (8H, m), 10,09 (1H, s).
Meziprodukt A2
N,N-diethvl-N’-(4’-trifluormethylbifenyl-4-ylmethyl)ethan-1,2-diamin
H
9999
9» »t»9 ·· 9949 9999
J. ·♦ ·· ·· 9·
4-(4-Trifluormethylfenyl)benzaldehyd (85,43 g, 0,3414 mol) (meziprodukt A1) a 4Á molekulární síta (400 g, předsušeno při 120 °G) byly suspendovány v dichlormethanu (1,4 I), potom byl přidán N,N-diethylethylendiamin (47,97 ml, 0,3414 mol). Směs byla ponechána při teplotě laboratoře po dobu 16 h za příležitostného zatřepání, potom byla síta odfiltrována a promyta dichlormethanem. Spojené filtráty byly odpařeny na žlutou pevnou látku a sušeny ve vysokém vakuu. Tento materiál (114,3 g, 0,328 mol) v ethanolu (1 I) byl ochlazen v ledové lázni a byl přidán borohydrid sodný (12,41 g, 0,328 mol) v atmosféře argonu, za míchání. Byl pozorován vývin vodíku. Po 30 min byla ledová lázeň odstraněna a kalný žlutý roztok byl ponechán stát při teplotě laboratoře po dobu 16 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, byly přidány voda a roztok soli a směs byla extrahována 3 x dichlormethanem. Spojené extrakty byly sušeny nad uhličitanem draselným a odpařeny za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky (112,1 g, 98%). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,66 (4H, s), 7,53 - 7,56 (2H, m), 7,40 - 7,44 (2H, m), 3,86 (2H, s), 2,47 - 2,75 (9H, m), 0,96 - 1,10 (6H, m); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 351, C20H25F3N2 má být 350.
Meziprodukt A3
4-(4-Trifluormethylfenyl)benzonitril
Připraven způsobem podle meziproduktu A1 s použitím 4-trifluormethylbenzenboronové kyseliny a 4-brombenzonitrilu. 1H-NMR (d6 DMSO) δ 7,99 - 7,94 (6H, m), 7,86 (2H, d); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 248, Ci4H8NF3 má být 247.
Meziprodukt A4
4-(4-Trifluormethylfenyl)benzylamin. volná báze a hydrochloridová sůl
(a) Roztok meziproduktu A3 (75,5 g, 0,306 mol) v bezvodém THF (500 ml) byl po kapkách přidáván k roztoku lithiumaluminumhydridu (460 ml, 1,0M roztok v THF) při 0 °C v atmosféře argonu. Směs byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 16 h, potom byly opatrně po kapkách přidány voda (17 ml), 10% vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a voda (50 ml) v průběhu 8 h v atmosféře argonu. Směs byla míchána po dobu 16 h, potom byla zfiltrována přes celit a filtrát odpařen. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (500 ml) a promyt roztokem soli, sušen a odpařen za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako krémové pevné látky (66,3 g, 86 %). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,68 (4H, s), 7,57 (2H, d), 7,42 (2H,
d), 3,94 (2H, s), 1,50 (2H, s); MS (APCI+) nalezeno (M-NH2) = 235, C14H12F3N má být 251.
(b) K roztoku meziproduktu A3 (96,7 g, 0,39 mol) v absolutním ethanolu (5 I) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (200 ml) bylo přidáno 10% paladium na aktivním uhlí (30,0 g, 54 % H2O jako pasta). Směs byla míchána při tlaku vodíku 50 psi (345 kPa) po dobu 16 h. Bylo přidáno 10% paladium na aktivním uhlí (25,0 g, 54 % H2O jako pasta) a směs byla míchána při tiaku vodíku 50 psi (345 kPa) dalších 16 h. Směs byla Zfiltrována přes celit a rozpouštědlo bylo odpařeno za poskytnutí hydrochloridové soli v názvu uvedené sloučeniny jako krémové pevné látky (102,5 g, 91 %). 1H-NMR (d6 DMSO) δ 8,61 (3H, s), 7,93 (2H, d), 7,83 (2H, d), 7,80 (2H, d), 7,65 (2H, d), 4,08 (2H, s); MS (APCI+) nalezeno (M-NH2) = 235, Ci4H12F3N má být 251.
• · · · • · · · •-.2*3 «
Meziprodukt A5
N-(1-Methylpiperidin-4-yl)-4-(4-trifluormethvlfenyl)benzvlamin
Směs meziproduktu A4 ve formě hydrochloridové soli (6,0 g,
20,87 mmol), 1-methylpiperidin-4-onu (2,56 ml, 20,84 mmol), triacetoxyborohydridu sodného (6,20 g, 29,25 mmol) a kyseliny octové (1,3 ml) v dichlorethanu (50 ml) byla míchána pří teplotě laboratoře v atmosféře argonu po dobu 16 h, potom byla vlita do 2M roztoku hydroxidu sodného (150 ml). Organická fáze byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické fáze byly promyty roztokem soli, sušeny a odpařeny. Chromatografie (oxid křemičitý, dichlormethan až 97 3 dichlormethan/methanolický amoniak) poskytla produkt jako krémovou pevnou látku (6,3 g, 87 %). 1H-NMR (CDCb) δ 7,68 (4H, s), 7,57 (2H, d), 7,42 (2H, d), 3,87 (2H, s), 2,82 (2H, m), 2,52 (1H, m), 2,27 (3H, s), 1,90 - 2,02 (4H, m), 1,45 1,51 (2H, m); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 349, C20H23N2F3 má být 348.
Následující meziprodukt byl připraven podle popisu ve WO 00/66567.
No. Struktura
Název
A6 H2Nv //
Cl 4-(4-chlorfenyl)benzylamin
Následující meziprodukty byly připraveny způsobem podle meziproduktu A1:
• · · · · · • · • · · · • · · · · · »
No. Prekurzory Název
A7 4-brombenzaldehyd 4-methylbenzenboronová kyselina 4-(4-methylfenyl)benzaldehyd
A8 4-brombenzaldehyd 4-ethylbenzenboronová kyselina 4-(4-ethylfenyl)benzaldehyd
A9 4-isopropyljodbenzen 4-formylbenzenboronová kyselina 4-(4-isopropylfenyl)benzaldehyd
A10 4-brom-o-xylen 4-formylbenzenboronová kyselina 4-(3,4-dimethylfenyl)benzaldehyd
A11 3,4-difluorjodbenzen 4-formylbenzenboronová kyselina 4-(3,4-difluorfenyl)benzaldehyd
Následující meziprodukty byly připraveny způsobem podle meziproduktu A2: Aminové prekurzory byly buď komerčně dostupné, nebo mohou být snadno připraveny z komerčně dostupných materiálů způsoby známými z literatury, popř. s menšími modifikacemi.
No. Prekurzor Struktura Název
A20 Mez. A1 N-(2-(piperidin-1 -yl)ethyl)-4- -(4-trifluormethylfenyl)- -benzylamin
A22 Mez. A1 N-(2-(py r rolid in-1 -yl) ethy I)-4-(4-trifluormethylfenyl)- -benzylamin
A23 Mez. A1 ŠAo-o-, (±)-N-(1 -ethylpyrrolidin-2- -ylmethyl)-4-(4-trifluor- methylfenyl)benzylamin
A24 Mez. A1 vLasv-0-o-cF) N-(3-diethylaminopropyl)-4- -(4-trifluormethylfenyl)- -benzylamin
: 25 4 • · · · • · · 4 • · ·· • · · · 4 • · · 4 • · · ·
A25 Mez. A1 N-(1 -ethylpiperidin-4-yl- methyl)-4-(4-trifluormethyl- fenyl)benzylamin
A26 Mez. A7 H N-(2-diethylaminoethyl)-4- -(4-metbylfenyl)benzylamin
A27 Mez. A8 H N-(2~diethylaminoethyl)-4- -(4-ethylfenyl)benzy!amin
A28 Mez. A9 N-(2-diethylaminoethyl)-4- -(4-isopropylfenyl)benzyl- amin
A29 Mez. A8 N-( 1 -ethylpiperidin-4-yl)-4-(4-ethy!fenyl)benzylamin
A30 Mez. A10 N-(2-diethylaminoethyl)-4- -(3,4-dimethylfenyl)- -benzylamin
A31 Mez. A11 H N-(2-diethylaminoethyl)-4- -(3,4-difluorfenyl)- -benzylamin
A32 Mez. A1 [ Λ,-/-νκ -7 . \Czvy CF) N-(4-(pyrrolidin-1-yl)butyl)- -4-(4-trifluormethylfenyl)- -benzylamin
A33 Mez. A1 ti 0 H 3uO—\ z— N /=\ /= Ef ú_/~V_/“CF3 N-(2-(N’-t-butoxykarbonyl- -N'-ethylamino)ethyl)-4-(4- -trifluormethylfenyl)benzyl- amin
Následující meziprodukty byly připraveny způsobem podle meziproduktu A5: Piperidonové prekurzory byly buď komerčně dostupné, nebo mohou být snadno připraveny z komerčně dostupných :- 26·*materiálů způsoby známými z literatury, nebo jejich drobnými modifikacemi.
No. Prekurzor Struktura Název
A40 Mez. A4 \—14) N ý /—\ N-(1-ethylpiperidin-4-yl)-4- -(4-trifluormethylfenyl)- -benzylamin
A41 Mez. A4 N-(1 -/sopropylpiperídin-4- -yI)-4-(4-trifluormethylfenyl)- -benzylamin
A42 Mez. A4 MeO- -θΥγ N-(1 -(2-methoxyethy!)-piperidin-4 yl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-benzyl- amin
A43 Mez. A4 EtOC >c\_ Q-H - N-(1-ethoxykarbonylmethyl- piperidin-4-yl)-4-(4-trif!uor- methyifenyl)-benzylamin
A44 Mez. A6 N-( 1 -ethylpiperidin-4-yl)-4-(chlorfenyl)benzylamin
A45 Mez. A6 -ΟχΥ N-(1 -methylpiperidin-4-yl)-4-(4-chlorfeny!)benzylamin
A46 Mez. A6 ΧΧοχ N-(1-/sopropylpíperidin-4- -yl)-4-(4-chlorfenyl)benzyl- amin
A47 Mez. A6 Me N-(1-(2-methoxyethyl)- -piperidin-4-yl)-4-(4- -cblorfenyl)-benzylamin
A48 Mez. A4 tBi I J° 'ϋ 'LFC' N-( 1 -(t-butoxykarbonyl)- -piperidin4-yl)-4-(4-trifluor- methylfenyl)benzylamin
9999
Meziprodukt B1
S-(2,3-Difluorbenzyl)ester kyseliny thiooctové
F
F
SAc
Thioacetát draselný (13,45 g, 1,2 ekv.) byl po částech přidán k roztoku 2,3-difluorbenzylbromidu (20 g, 1 ekv.) v dimethylformamidu (200 mol) a reakční směs byla míchána po dobu 4 h při teplotě laboratoře. Získaná pevná látka byla odfiltrována a filtrát rozdělen mezi diethylether a vodu, organická fáze byla sušena a odpařena. Chromatografie (oxid křemičitý, 20 : 1 petrolether/ethylacetát) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako žlutý olej (18,35 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 2,35 (3H, s), 4,15 (2H, d), 6,98 - 7,13 (3H, m).
Meziprodukt B2
2,3-Difluorbenzylmerkaptan 'SH
Směs S-(2,3-difluorbenzyl)esteru kyseliny thiooctové (meziprodukt B1) (18,35 g, 1 ekv.) a uhličitanu draselného (25,11 g, 2 ekv.) v methanolu (200 ml) a vodě (400 ml) byla míchána přes noc před vlitím do dichlormethanu (500 ml). Organická fáze byla sušena a odpařena a destilována (125 °C; 5,6 mBar (560 Pa)) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvého oleje (12,15 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 1,89 (1H, t), 3,78 (2H, d), 7,05 (3H, m).
• · · ·
Meziprodukt B3
Ethyl-2,4-dihydroxy-6,7-dihvdro-5/y-f1]-pyrindin-3-karboxylát
HO Ν'
Směs ethyl-2-amino-1-cyklopenten-1-karboxylátu (10,1 g, 1 ekv.), diethylmaionátu (9,9 ml, 1 ekv.), ethoxidu sodného (26,7 ml,
1,1 ekv., 21 % hmotnostních roztok v ethanolu) v ethanolu byla zahřívána v uzavřené nádobě na 110 °C po dobu 96 h. Po ochlazení bylo rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl suspendován ve vodě. Suspenze byla okyselena vodou kyselinou chlorovodíkovou (pH 3) a sraženina byla oddělena a sušena za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako světlehnědé pevné látky (11,52 g). 1H-NMR (d6DMSO) 5 1,27 (3H, t), 2,00 (2H, qn), 2,60 (2H, t), 2,73 (2H, t), 4,30 (2H, q), 11,62 (1H, br s), 13,18 (1H, brs).
Meziprodukt B4
2,4-Dihvdroxy-6,7-dihvdro-5/-/-[11-pyrindin
HO
Směs ethyI-2,4-dihydroxy-6,7-dihydro-5H-[1 ]-pyrindin-3-karboxylátu (mez. B3) (11,52 g) a vodné kyseliny chlorovodíkové (2M, 100 ml) byla zahřívána společně přes noc. Po ochlazení bylo rozpouštědlo odstraněno lyofilizací a v názvu uvedená sloučenina byla získána jako hnědá pevná látka (8,02 g). 1H-NMR (Ó6-DMSO) 2,09 ···· :-29.·· 99 • · · · · • 9 ·· · • 9 9 · * 9 • 9 9 9 · ·· (2H, qn), 2,72 (2H, t), 2,93 (2H, t), 6,56 (1H, s); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 152; C8H9NO2 má být 151.
Meziprodukt B5
2,4-Dichlor-6,7-dihvdro-5/7-[11pyrindin :|
ClΝ'
Směs 2,4-dihydroxy-6,7-dihydro-5W-[1]-pyrindinu (mez. B4) (8,02 g) a oxidochloridu fosforečného (40 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc. Nadbytečný oxidochlorid fosforečný byl odpařen a zbytek byl vlit do ledu. Získaná hnědá pevná látka byla odfiltrována a sušena (7,36 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 2,17 (2H, m), 2,96 (2H, t), 3,07 (2H, t), 7,12 (1H, s); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 188; CsH735CI2N má být 187.
Meziprodukt B6
4-Allyloxy-2-chlor-6,7-dihydro-5/-/-f11-pvrindin
Allylalkohol (4,1 ml, 1,2 ekv.) byl po kapkách přidáván k suspenzi hydridu sodného (2,2 g, 1,1 ekv., 60 % disperze v minerálním oleji) v dimethylformamidu (80 mi) v atmosféře argonu při 0 °C. Reakční směs byla míchána po dobu 20 min před přikapáním • · ·♦· · • · · · k roztoku 2,4-dichlor-6,7-dihydro-5H-[1]-pyrindinu (mez. B5) (9,42 g, 1 ekv.) v dimethyfformamidu (70 ml) při 0 °C, míchání pokračovalo při laboratorní teplotě přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát, organická fáze byla sušena a odpařena. Chromatografie (oxid křemičitý, 10:1 toluen/ethylacetát) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bělavou pevnou látku (8,99 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 2,11 (2H, m), 2,84 (2H, t), 2,97 (2H, t),
4,58 (2H, m), 5,30 - 5,46 (2H, m), 5,94 - 6,07 (1H, m), 6,59 (1H, s); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 210; ChH12 35CINO má být 209.
Meziprodukt B7
4-Allvloxv-2-chlor-6,7-dihvdro-5U-|'1j-pyrindin-1-oxid
Směs 3-chlorperbenzoové kyseliny (19,5 g, 1,5 ekv.) a 4-a!lyloxy-2-chlor-6,7-dihydro-5/-/[1]-pyrindinu (mez. B6) (8,99 g, 1 ekv.) v dichlormethanu (100 ml) byla míchána při laboratorní teplotě v atmosféře argonu po dobu 4 h, promyta vodným hydrogenuhličitanem sodným, sušena a odpařena. Chromatografie (oxid křemičitý, 5% methanol v dichlormethanu) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku (6,98 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 2,19 (2H, qn), 2,97 (2H, t), 3,22 (2H, t), 4,57 (2H, m), 5,30 5,45 (2H, m), 5,93.- 6,08 (1H, m), 6,80 (1H, s); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 226; ChHi235CINO2 má být 225.
• · *♦· ♦ ·· ···« ·· ·♦ • · ··»·«·· · • · · · · «· ··· • 44 · · · ·· ··· · · ·“<»·“ · ·· · · ·· · ·· · ·· ·« 99 ··
Meziprodukt B8
4-Allyloxv-2-(4-fluorbenzylthio)-6,7-dihvdro-5/-/-fn-pyrindin-1-oxid
4-Fluorbenzylmerkaptan (1,59 g, 1,2 ekv.) byl po kapkách přidáván k suspenzi hydridu sodného (0,372 g, 1,0 ekv., 60% disperze v minerálním oleji) v dimethylformamidu (30 mi) v atmosféře argonu při 0 °C, Reakční směs byla míchána 20 min před přikapáním k roztoku 4-allyloxy-2-chlor-6,7- dihydro-5/7-[1]-pyrindin-1-oxidu (mez. B7) (2,1 g, 1 ekv.) v dimethylformamidu (20 ml) při 0 °C, míchání pokračovalo při laboratorní teplotě přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát, organická fáze byla sušena a odpařena. Chromatografie (oxid křemičitý, 3% methanol v dichlormethanu) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bělavou pevnou látku (2,65 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 2,16 (2H, qn), 2,91 (2H, m), 3,18 (2H, t), 4,14 (2H, s), 4,43 (2H, m), 5,28 (2H, m), 5,84 - 5,97 (1H, m),
6,37 (1H, s), 7,00 (2H, m), 7,39 (2H, m); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 332; C-i8Hi8FNO2S má být 331.
Meziprodukt B9
2-(4-Fluorbenzylthio)-1-oxy-6,7-dihydro-5/7-fn-pyrindin-4-ol
• · ·♦♦· ·· ···· «· ·· • · · · · · · · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 99 99
- 32 Směs 4-aI ly I oxy-2-(4-f I u o rbenzy Ith io)-6,7-d ihyd ro-5/7-[ 1 ]-pyrindin-1-oxidu (mez. B8) (2,65 g), trifenylfosfinrhodium(l)chloridu (0,740 g, 10 mol %) a 1,4-diazobicyklo[2,2,2]oktanu (0,27 g, 30 mol %) v ethanolu (90 mol) a vodě (10 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl čištěn chromatografií (oxid křemičitý, 4% methanol v dichlormethanu) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako hnědé pevné látky (1,75 g). 1H-NMR (ds-DMSO) δ 2,07 (2H, m), 2,80 (2H, t), 2,91 (2H, t), 4,14 (2H, s), 6,58 (1H, s), 7,15 (2H, m), 7,47 (2H, m); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 292; C15H14FNO2S má být 291.
Meziprodukt B10
4-Chlor-2-(2-(2,3-difluorfenvi)ethyi)chinolin
Butyllithium (4,76 ml, 2,5M v hexanech, 1 ekv.) bylo po kapkách přidáváno k roztoku 4-chlorchinaldinu (2,4 ml, 1 ekv.) v tetrahydrofuranu (30 ml) při -78 °C a reakční směs byla míchána 15 min. 2,3-difluorbenzylbromid (1,82 ml, 1,2 ekv.) byl po kapkách přidáván a míchání pokračovalo 1 h. Po ohřátí na laboratorní teplotu byl roztok zředěn vodou a ethylacetátem a organická fáze byla sušena a odpařena. Chromatografie (oxid křemičitý, 10 : 1 petrolether/ethylacetát) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku (3,16 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 3,23 (4H, m), 6,89 6,99 (3H, m), 7,33 (1H, s), 7,59 (1H, m), 7,74 (1H, m), 8,04 (1H, d),
8,15 (1H, d); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 304; Ci7H12 35CIF2N má být
303.
Následující meziprodukty byly připraveny způsobem podle ··♦· *9 99 • 9 9 9 9 9 9 • · · 9 * 99 • 9 9 9 9 9 ~ <O\> ’ 9 9 9 9 •9 9 99 99 ·· 9999 • 9 9
9 9
9 9 9
9 9 ·
9 99 meziproduktu B10.
No. Prekurzor Struktura Název
B11 4-Fluorbenzyl- Cí 4-Chlor-2-(2-(4-fluor-
bromid F'' O •''xXx Y) fenyl)ethyl)chinolin
B12 3,4-Difluorbenzyl- Cí 4-Chlor-2-(2-(3,4-di-
bromid Fx F' Γ7 fluorfenyl)ethyl)chinolin
B13 2,4-Difluorbenzyl- F 7 4-Chlor-2-(2-(2,4-di-
bromid O- fl uorfenyí)ethyi)ch inolin
B14 2-Fluorbenzyl- bromid [Γ F Ct Xo 4-Chlor-2-(2-(2-fluor- fenyl)ethyl)chinolin
B15 3-Chlorbenzyl- Cl 4-Chlor-2-(2-(3-chlor-
bromid Ck D IP fenyl)ethyl)chinolin
B16 2,3,4-Trifluorbenzyl- F Cí 4-Chlor-2-(2-(2,3,4-
bromid R Y) -trifluorfenyl)ethyl)-
F JI7 -chinolin
B17 3-Fluorbenzyl- Cl 4-Chlor-2-(2-(3-fluor-
bromid F\ o fenyl)ethyl)chinolin
Meziprodukt B20
2,4-Dichlorchinolin cr Ν'
1«««
4 4444
44
4 4444 44 4
4 4444 44 4 ♦ Λ 44 44 444 4 4 « -40¼ - 4444 4444 • 4 4 44 44 44 44
Směs 2,4-dihydroxychinolinu (14 g) a oxidochloridu fosforečného (40 mi) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc. Nadbytečný oxidochlorid fosforečný byl odpařen a zbytek byl vlit do ledu. Získaná pevná látka byla odfiltrována a sušena za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako hnědé pevné látky (13,86 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,82 (1H, m), 7,96 (2H, m), 8,03 (1H, d),
8,21 (1H, dd); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 198; Ο9Η5 35ΟΙ2Ν má být 197.
Meziprodukt B21
4-Allyloxy-2-chlorchinolin
Allylalkohol (7,1 ml, 1,2 ekv.) byl po kapkách přidáván k suspenzi hydridu sodného (3,83 g, 1,1 ekv., 60% disperze v minerálním oleji) v dimethylformamidu (120 ml) v atmosféře argonu při 0 °C. Reakční směs byla míchána po dobu 20 min před přikapáním k roztoku 2, 4-dichlorchinolinu (mez. B20) (17,26 g, 1 ekv.) v dimethylformamidu (80 ml) při 0 °C, míchání pokračovalo při laboratorní teplotě přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát, organická fáze byla sušena a odpařena. Chromatografie (oxid křemičitý, toluen) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bělavou pevnou látku (13,56 g). 1H-NMR (CDCI3) δ
4,77 (2H, m), 5,30 - 5,57 (2H, m), 6,08 - 6,20 (1H, m), 6,73 (1H, s),
7,52 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,92 (1H, d), 8,17 (1H, dd); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 220; Ci2Hio35CINO má být 219.
*· ··«· • ♦ · ♦ · *
9 9
«9 ** « 9 9 9
9 99
9 9 9 «· ·# • V Í*M • * ·
9 9
9 9 » • » · e
Meziprodukt B22
4-Allyloxv-2-(2,3-difluorbenzylthio)chinolin
2,3-Difluorbenzylmerkaptan (mez. B2) (2 g, 1,1 ekv.) byl po kapkách přidáván k suspenzi hydridu sodného (0,477 g, 1,05 ekv., 60% disperze v minerálním oleji) v dimethylformamidu (50 ml) v atmosféře argonu při 0 °C. Reakční směs byla míchána po dobu 20 min, před přikapáním k roztoku 4-allyloxy-2-chlorchinolinu (mez. B21) (2,49 g, 1 ekv.) v dimethylformamidu (30 ml) při 0 °C a míchání pokračovalo při laboratorní teplotě přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát, organická fáze byla sušena a odpařena. Chromatografie (oxid křemičitý, 2 : 1 petroiether/toluen) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bělavou pevnou látku (2,26 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 4,68 (4H, m), 5,34 - 5,53 (2H, m), 6,06 - 6,17 (1H, m), 6,54 (1H, s), 6,96 (2H, m), 7,41 (2H, m),
7,65 (1H, dt), 7,90 (1H, dd), 8,11 (1H, dd); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 344; C19H15F2NOS má být 343.
Následující meziprodukt byl připraven způsobem podle meziproduktu B22:
No. Prekurzor Struktura Název
B23 Mez. B21 4-Allyloxy-2-(4-fIuor-
4-Fluorbenzyl- merkaptan benzylthio)chinolin
ββ ···· «ρ 9| • · * * 9 · · • * · 9 β 9* ·· ββ·· 9 · · *93 • 9 · · • Ί · · • · · 9 9··
Meziprodukt Β24
4-Allyloxy-2-(2,3-difluorbenzvlthio)-6,7-dihvdro-5/-/-r 1 l-pyrindin-1 -oxid
V názvu uvedená sloučenina byla připravena z meziproduktu B7 a 2,3-difluorbenzylthiolu způsobem podle meziproduktu B8.
Meziprodukt B25
2-(2,3-Difluorbenzvlthio)-t-oxv-6,7-dihydro-5/-/-[11-pyrindin-4-ol
V názvu uvedená sloučenina byla připravena z meziproduktu B24 způsobem podle meziproduktu B9,
Meziprodukt B26
Anhydrid kyseliny 3-azaisatové
K míchanému roztoku anhydridu kyseliny 2,3pyridindikarboxyiové (100 g, 1 ekv.) v bezvodém tetrahydrofuranu (1 I) byl po kapkách přidáván v atmosféře argonu při 38 až 46 °C v průběhu
AAA
1,25 h azidotrimethylsilan (97,9 ml, 1,1 ekv.). Teplota byla udržována na 45 až 50 °C po dobu dalších 2 h, potom byla směs vařena pod zpětným chladičem 30 min, ochlazena na teplotu laboratoře a po kapkách byl přidán ethanol (43 ml, 1,1 ekv.). Mícháním po dobu 16 h byla získána bělavá pevná látka, která byla zfiltrována, promyta a sušena za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (90,7 g). 1H-NMR (de-DMSO) δ 7,25 - 7,35 (1H, m), 8,30 - 8,35 (1H, dd), 8,65 - 8,7 (1H, dd), 11,3 (1H, br s).
Meziprodukt B30
6-Methvl-y/7-thienof3,2-d1f113]oxazin-2,4-dion
Methyl-3-amino-5-methylthiofen-2-karboxy!át (2,0 g, 11,7 mmol) a hydroxid sodný (0,89 g, 22,2 mmol) ve směsi 1 : 1 dioxan/voda (40 ml) byly zahřívány za varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h, potom bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Surová pevná látka byla rozpuštěna ve vodě (30 ml) a v průběhu 10 min za míchání byl přidán fosgen (15 ml, 20% roztok v toluenu, 30 mmol). Po dalších 30 min byla sraženina odfiltrována, promyta vodou a usušena za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,44 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 2,5 (3H, s),
6,7 (1H, s), 12,5 (1H, s); MS (APCI+) nalezeno (M+H-CO2) = 140.
Následující meziprodukty byly připraveny způsobem podle meziproduktu B30:
·· ···· \-38t
I · · « ·· ··
No. Struktura Název
B31 áX H 1 /7-th ieno[3,2-d][ 1,3]oxazin-2,4-dion
B32 Λο O^N^S H 1 H-thieno[2,3-d][1,3]oxazin-2,4-dion
B33 /¼ H 1/7-thieno[3,4-d][1,3]oxazin-2,4-dion
B34 H 2-methylthiazolo[4,5-d][1,3]oxazin- -5,7-dion
B35 Áx- H Q 2-methyl-2,7-dihydropyrazolo[3,4-d]- -[1,3]oxazin-4,6-dion
B36 A N Q 2-(4-methoxybenzyl)-2,7-dihydropyrazolo[3,4-d][1,3]oxazin-4,6-dion
B37 0 OMe ÁXX H F anhydrid kyseliny 4-fluorisatové
Následující meziprodukty byly připraveny způsobem podle
Washburne a Park, Tet. Lett. 243 (1976):
No. Struktura Název
B40 xV H 5-ethyl-3/7-[1,3]oxazin-2,6-dion
B41 Á H 4,5-dimethyl-3H-[1,3]oxazin-2,6-dion
• · · ·
Meziprodukt B45
1,5,6,7-Tetrahydrocyklopentaíď1f1,3loxazin-2-4-dion
Tetramethylsilylazid (1,28 ml, 1 ekv.) byl po kapkách přidáván k roztoku anhydridu kyseliny 1-cyklopenten-1,2-dikarboxylové (1,33 g, 1 ekv.) v dichlormethanu (20 mol) a směs byla ohřátá na 35 °C. Po přibližně 4 h vývoj plynu ustal. Byl přidán ethanol (1 ekv.) a míchání pokračovalo 10 min, potom bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek smísen s etherem za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,74 g). 1H-NMR (d6-DMSO) δ 2,00 (2H, m), 2,47 (2H, m), 2,68 (2H, m), 11,8 (1H, br s); MS (APCI-) nalezeno (M-1) = 152; C7H7NO3 má být 153.
Následující meziprodukt byl připraven způsobem podle meziproduktu B45:
No. Struktura Název
B46 o o o 5,6,7,8-tetrahydro-1 /-/-benzo[d][1,3]- -oxazin-2-4-dion
Meziprodukt B50
Ethyl-(2,4-dioxo-4H-pvrido-í2,3-ď|f1,3]oxazin-1-yl)acetát
• 9 ·♦·· ··- o Směs 2 : 1 anhydridu kyseliny 3- a 6-azaisatové (3,55 g, 21,6 mmol) (Synthesis 1982, 11, 972) byla po částech přidána k suspenzi hydridu sodného (0,95 g, 60% v oleji, 23,8 mmol) v DMF (40 ml). Po míchání po dobu 1 h byl přidán ethylbromacetát (2,64 ml, 23,8 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Ke směsi byla přidána směs led/voda a směs byla míchána 1 h. Získaná růžová pevná látka byla oddělena filtrací, promyta vodou a usušena ve vakuu při 40 °C. Produkt byl směs 4 : 1 isomerů [2,3-d] a [3,2-dj. 1H-NMR data v názvu uvedené sloučeniny. 1H-NMR (de-DMSO) δ 1,21 (3H, t), 4,18 (2H, q), 4,92 (2H, s), 7,45 (1H, dd), 8,47 (1H, dd), 8,77 (1H, dd); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 251; C11H10N2O5 má být 250.
V názvu uvedená sloučenina mohla být také připravena následujícím způsobem;
K míchané směsi anhydridu kyseliny 3-azaisatové (mez. B26) (84,36 g, 1 ekv.) a N,N-diisopropylethylaminu (94 ml, 1,05 ekv.) v Nmethylpyrrolidonu (420 ml) byl po kapkách přidáván v atmosféře argonu při 45 až 50 °C ethylbromacetát (57 ml, 1 ekv.). Po 16 h při 50 °C byla směs ochlazena (ledová lázeň) a za důkladného míchání byla přidána voda (560 ml). Pevná látka, která se vysrážela, byla zfiltrována, promyta vodou a rozdělena mezi ethylacetát a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Nerozpuštěná pevná látka byla odfiltrována a odlita a ethylacetátová vrstva byla znovu promyta nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, sušena (Na2SO4) a odpařena. Zbytek byl smísen se směsí 1 : 1 ether/lehká frakce petroletheru, zfiltrován, promyt a sušen za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bělavé pevné látky, výtěžek (56,0 g).
Následující meziprodukty byly připraveny způsobem podle meziproduktu B50;
*-•41·« · · • · · • · · · • · • · • ·
No. Prekurzor Struktura Název
B51 Mez. B40 oX —----ScOOEt ethyl-(5-ethyl-2,6-dioxo-6H-[1,3]oxazin-3-yI)- -acetát
B52 Mez. B41 Λ - Xooet ethyl-(4,5-dimethyl-2,6- -dioxo-6/7-[1,3]oxazin- -3-yl)acetát
B53 Mez. B37 ^cooet ethyl-7-fluor-2,4-dioxo- -4H-benzo[d][1,3]- -oxazin-1-yl)acetát
B54 Mez. B30 oocel ethyl-(6-methyl-2,4- -dioxo-4H-thieno[3,2-d]- -[1,3]oxazin-1-yl)acetát
B55 Mez. B33 0 cooet ethyl-(2,4-dioxo-4/T'- -thieno[3,4-d][1,3]- -oxazin-1-yl)acetát
B56 Mez. B31 οΛ> ^COOEt ethyl-(2,4-dioxo-4H-thieno[3,2-d][1,3]- -oxazin-1-yl)acetát
B57 Mez. B32 cÁj S XOOEt ethyl-(2,4-dioxo-4H- -thieno[2,3-d][1,3]- -oxazin-1-yl)acetát
B58 Mez. B34 /x- xooet ethyl(6-methyl-2,4- -dioxo-4H-thiazolo[4,5- -d][1,3]oxazin-1-yl)- -acetát
B59 Mez. B35 οΛιλν ^cooa ethyl-(2-methyl-4,6- -dioxo-2,4-dihydro- pyrazolo[3,4-d][1,3]-oxazin-7-yl)acetát
B60 Mez. B36 cAAí U XOOEt OWe ethyl-(2-(4-methoxy3enzyl)-4,6-dioxo-2,4-dihydropyrazolo[3,4-d]-[1,3]oxazin-7-yl)acetát
-!43-
B61 Mez. B45 cOOEt ethyl(2,4-dioxo-1,5,6,7- -tetrahydrocyklopenta- -[d][1,3joxazin-3-yl)- -acetát
B62 Mez. B46 Xo . OOOEt ethyl-(2,4-dioxo- 5,6,7,8--tetrahydro-1Hbenzo—[d][1,3]oxazin-3- yl)-acetát
Meziprodukt B70 ferc-Butylester kyseliny 5-(2,3-difluorfenyl)-3-oxopentanové
K ledem chlazené míchané suspenzi hydridu sodného (1,96 g,
49,1 mmol, 60% disperze v oleji) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) byl po kapkách přidáván v atmosféře argonu řerc-butylacetoacetát (7,4 ml, 44,6 mmol). Po dalších 15 min bylo po kapkách přidáváno n-butyllithium (18,7ml, 46,8 mmol, 2,5M v hexanech), za udržování reakční teploty pod 10 °C. O 20 min později byl po kapkách přidán 2,3-difluorbenzylbromid (11,08 g, 53,5 mmol), potom byla směs ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Po dalších 15 min byla reakční směs vlita do směsi vody (150 ml) a ledové kyseliny octové (10 ml), extrahována 3 x ethylacetátem a spojené extrakty byly promyty nasyceným , vodným hydrogenuhličitanem sodným, potom roztokem soli, sušeny (MgSO4) a odpařeny na žlutý olej. Chromatografie (jemný silikagel, ethylacetát-lehká frakce petroletheru) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako žlutý olej, výtěžek 9,05 g (71 %). 1H NMR (CDCI3) δ 1,45 (9H, s), 2,84 - 2,91 (2H, m), 2,95 3,00 (2H, m), 3,35 (2H, s), 6,92 - 7,04 (3H, m).
·· ··»·
99 ·· ·♦ • · · Λ · ·*
·♦··
Meziprodukt Β71
Ethylester kyseliny (3-terc-butoxvkarbonylmethvl-2-[2-(2,3-difluorfenyl)ethyn-4-oxo-4/7-[1,8]-naftyridin-1-yl)octové
K míchané suspenzi hydridu sodného (0,562 g, 14,06 mmoi, 60% disperze v oleji) v suchém DMF (50 ml) byl po kapkách přidáván řerc-butylester kyseliny 5-(2,3-difluorfenyl)-3-oxopentanové (mez. B70) (3,63 g, 12,78 mmol). Po 10 min byl přidán ethylester kyseliny (2,4-dioxo-4/-/-pyrido[2,3-d][1,3]oxazin-1-yl)octové (mez. B50) (3,21 g,
12,78 mmol) a směs byla míchána po dobu 16 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek smísen s nasyceným vodným chloridem amonným a extrahován 3 x ethylacetátem. Spojené extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny (MgSO4) a zakoncentrovány. Chromatografie (jemnozrnný oxid křemičitý, ethylacetát-petrolether) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako světlehnědou pevnou látku, výtěžek 1,88 g (31 %). 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,31 (3H, t), 1,63 (9H, s), 2,95 - 3,03 (2H, m), 3,08 - 3,13 (2H; m)?4,27 (2H, q), 5,31 (2H, s), 7,01 - 7,11 (3H, m), 7,35 - 7,38 (1H, m), 8,67-8,71 (2H, m).
V názvu uvedená sloučenina byla také připravena následujícím způsobem: ..
K ledem chlazenému roztoku meziproduktu B50 (55,9 g, 1 ekv.) a meziproduktu B70 (63,5 g, 1 ekv.) v dichlormethanu (700 ml) byl po kapkách přidáván v atmosféře argonu v průběhu 45 min 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (40 ml, 1,2 ekv.). Po 1 h byla ledová •A AAAA lázeň odstraněna a po dalších 2,5 h byla směs promyta nasyceným vodným chloridem amonným, sušena (NS2SO4) a odpařena. Surový produkt byl čištěn chromatografií (jemnozrnný oxid křemičitý, ethylacetát-dichlormethan), potom rozetřen s petroletherem za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (80,27 g).
Následující meziprodukty byly připraveny způsobem podle meziproduktu B71:
No. Prekurzor Struktura Název
B72 Mez. B51 tBuÓ 0 F i 0 KČ . CCOEt ethylester kyseliny 2-[2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)- -3-řerc-butoxykarbonyl- -5-ethyl-4-oxo-4/-/-pyridin-1 -yljoctové
B73 Mez. B52 tBuO 0 ^COOEt ethylester kyseliny 2-[2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-3-terc-butoxykarbonyl- -5,6-dimethyl-4-oxo-4/7-pyridin-1 -yljoctové
B74 Mez. B54 tBuO 0 ^COOEt ethylester kyseliny 5-[2-<2,3-difluorfenyí)ethyf)-6-řerc-butoxykarbonyl-2-methyl-7-oxo-7H- -thieno[3,2-b]pyridin-4- -yljoctové
B75 Mez. B55 ÍBuO 0 F TOOEt ethylester kyseliny 2-[2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-3-řerc-butoxykarbonyl- -4-oxo-4/-/-thieno[3,4- b]—pyridin-1 -yljoctové
•4 44«· »4
B76 Mez. B58 F tBuÓ čú- ^COOEt ethylester kyseliny 2-[5-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-6-ferc-butoxykarbonyl- -2-methyl-7-oxo-7H- thiazolo[4,5-b]pyridin-4- -yljoctové
B77 Mez. B59 ethylester kyseliny 2-[6-
tBuO -(2,3-dífluorfenyl)ethyl)-
F CT ΊιΆ— -5-řerc-butoxykarbonyl-
F^ Λ -2-methyl-4-oxo-4H-
^COOEt pyrazolo[3,4-b]pyrídin-
-7-yl]octové
B78 Mez. B61 tBuO ethylester kyseliny 2-[2-
-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-
F
F JI II / -3-ferc-butoxykarbonyl-
Ar
u k -4-oxo-5,6-trimethylen-
COOEÍ pyridin-1 -yl]octové
B79 Mez. B62 ethylester kyseliny 2-[2-
íBuO 0 -(2,3-difluorfenyl)ethyl)-
F ° f |fA -3-ferc-butoxykarbonyl-
r\ Ií I -4-oxo-5,6-tetra-
UOOEt methylenpyridin-1 -yl]-
-octové
Meziprodukt B80
Ethylester kyseliny 5-(2,3-difiuorfenyl)-3-oxopentanové
OEt ♦♦ ♦ ♦·· « 9
·· ··9 9 · • 99
9 «
9 <
99 ····
Byl připraven z ethylacetoacetátu způsobem podle meziproduktu B70. 1H NMR (CDCIs) δ 1,27 (3H, t), 2,86 - 3,02 (4H, m), 3,43 (2H, s),
4,18 (2H, q), 6,92 - 7,07 (3H, m).
Meziprodukt B91
Ethyl-2-r6-(2-(2,3-difluorfenvl)ethyl)-2-(4-methoxvbenzyl)-4-oxo-2,4-dihydropvrazolof3,4-b]pyridin-7-vn acetát
K hydridu sodnému (0,315 g) v suchém DMF (8 ml) při 0 °C v atmosféře argonu byl po kapkách přidán roztok meziproduktu B70 (2,23 g) v suchém DMF (8 ml). Po míchání při 0 °C po dobu 30 min byl přidán roztok meziproduktu B60 (2,82 g) v suchém DMF a směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Po 4 h při teplotě laboratoře byla směs vlita do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly sušeny nad MgSCU a odpařeny za sníženého tiaku za poskytnutí oleje, který byi čištěn chromatografií na silíkageiu. Byl získán žlutý olej (2,3 g). Část tohoto materiálu (0,50 g) v TFA (5 ml) byla míchána při teplotě laboratoře po dobu 4 h, potom odpařena do sucha. Část zbytku byla přidána k difenyletheru (5 ml), zahřívána k varu pod zpětným chladičem 40 min, potom ochlazena a vlita do hexanu. Sraženina byla odfiltrována a promyta hexanem za získání v názvu uvedené sloučeniny. 1H NMR (CDCIs) δ 1,27 (3H, t), 2,81 (2H, m), 3,01 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,25 (2H, q), 4,93 (2H, s), 5,27 (2H, s), 5,96 (1H, s), 6,88 - 7,10 (5H, m),
7,23 (2H, d), 7,88 (1H, s).
Meziprodukt B92
Ethvl-2-f6-(2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-4-oxo-2,4-dihydropyrazoío[3,4-b]-pyridin-7-yllacetát 'COOEt
Směs meziproduktu B91 (0,48 g) a TFA (50 ml) byla zahřívána za varu pod zpětným chladičem po dobu 17 h, potom byl TFA odstraněn ve vakuu. Zbytek byl extrahován dichlormethanem, a spojené extrakty byly čištěny chromatografií (oxid křemičitý, 10% methanol v dichlormethanu) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako tmavé pevné látky (0,23 g, 64 %). 1H-NMR (CDCI3) δ 1,27 (3H, t),
2,85 (2H, m), 3,02 (2H, m), 4,25 (2H, q), 4,97 (2H, s), 6,01 (1H, s),
6,95 - 7,09 (3H, m), 8,24 (1H, s).
Meziprodukt B93
Ethylester kyseliny 5-(2-(2,3-difluorfenvl)ethyl)-3-(pvrazol-4-vlamino)-pent-2-enové ,NH
4-Nitropyražol (3,55 g, 1 ekv.) v ethanolu (150 ml) byl hydrogenován na 10% paladiu na uhlí, potom byl katalyzátor odfiltrován, byl přidán meziprodukt B80 (8,0 g, 1 ekv.) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml), a směs byla zahřívána na 100 °C v atmosféře
9· ··♦· argonu po dobu 2 h. Byl přidán ethylacetát a roztok byl promyt vodným hydrogenuhličitanem sodným, sušen a odpařen. Chromatografie (oxid křemičitý, dichlormethan/ethylacetát) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako světlou pevnou látku (5,7 g, 56 %). 1H-NMR(CDCI3) δ
1,29 (3H, t), 2,48 (2H, t), 2,80 (2H, t), 4,15 (2H, q), 4,74 (1H, s), 6,78 (1H, m), 6,95 (2H, m), 7,46 (2H, s), 9,75 (1H, s), 11,1 (1H, br s).
Meziprodukt B94
5-(2-(2,3-Difluorfenvl)ethvl)-2,4-dihvdropvrazoloí4,3-b1pvridin-7-on
Meziprodukt B93 (6,7 g) byl po částech přidáván k varu pod zpětným chladičem v médiu Dowtherm (100 ml) a zahřívání pokračovalo 1 h. Po ochlazení byla směs vlita do hexanu a sraženina byla odfiltrována, promyta hexanem a sušena; výtěžek 4,5 g (78 %). 1H-NMR (de-DMSO) δ 2,89 (2H, m), 3,06 (2H, m), 5,81 (1H, s), 7,07 7,36 (3H, m), 7,76 (1H, s), 11,7 (1H, br s), 13,6 (1H, br s).
Meziprodukt B95
7“Chlor-5-(2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-2,4-dihydropyrazolof4,3-blpvridin
»« ♦ **·
··*·
Směs meziproduktu B94 (4,5 g) a oxidochloridu fosforečného (90 mol) byla zahřívána za varu pod zpětným chladičem po dobu 2 h, potom byl přebytek oxidochloridu fosforečného odstraněn ve vakuu a zbytek byl vlit do vody a zalkalizován hydrogenuhličitanem sodným. Produkt byl extrahován do ethylacetátu a extrakty byly sušeny a odpařeny za získání v názvu uvedené sloučeniny (4,6 g, 96 %). 1HNMR (CDCis) δ 3,22 (4H, m), 6,89 - 7,06 (3H, m), 7,21 (1H, s), 8,34 (1H, s), 11,0 (1H, brs).
Meziprodukty B96 a B97
5-(2-(2,3-Difluorfenyl)ethyl)-1-methyl-2,4-dihydropyrazolo[4,3-b1-pyridin-7-on a
5-(2-(2,3-Difluorfenyl)ethyl)-2-methyl-2,4-dihvdropvrazoloí4,3-b1-pyridin-7-on
CH.
Směs meziproduktu B95 (4,3 g, 1 ekv.), hydroxidu sodného (1,5 g, 2,5 ekv.) a 90%,vodného ethanolu (15 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem a po kapkách byl přidáván roztok jodmethanu (1,82 ml, 2 ekv.) v diethyletheru (15 ml) (CARE). Po 3 h varu pod zpětným chladičema byly přidány další 2 ekv. jodmethanu a zahřívání pokračovalo po dobu 2 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, zbytek byl .rozpuštěn v ethylacetátu, a roztok byl promyt vodou, sušen a odpařen za získání surové směsi produktů v poměru přibližně 3 : 2. Produkty byly odděleny chromatografií (oxid křemičitý, dichlormethan-ethylacetát). Dřívější frakce poskytly 1-methyl isomer (mez. B96, 2,1 g); 1H NMR (CDCI3) δ 3,17 (4H, m), 4,36 (3H, s), 6,90 Μ ····
7,04 (3Η, m), 7,12 (1Η, s), 8,15 (1H, s). Pozdější frakce poskytly 2-methylisomer (mez. B97, 1,2 g); 1H NMR (CDCI3) δ 3,16 (4H, m), 4,29 (3H, s), 6,90 - 7,04 (3H, m), 7,15 (1H, s), 8,14 (1H, s).
Identita těchto dvou isomerů byla potvrzena experimenty NOE.
Meziprodukt B98
5-(2-(2,3-Difluorfenyl)ethyl)-1-methyl-2,4-dihydropyrazolof4,3-bj-pyridin-7-on
Směs meziproduktu B96 (2,1 g), 2M kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a dioxanu (3 ml) byla zahřívána za varu pod zpětným chladičem 4 dny, potom extrahována směsí dichlormethan/methanol. Sušení a odpaření extraktů poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (1,7 g). 1H-NMR (d6-DMSO) δ 2,98 - 3,14 (4H, m), 4,22 (3H, s), 6,22 (1H, s), 7,12 - 7,33 (3H, m), 7,89 (1H, s), 13 (1H, v br s); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 290; C-15H13F3N2O má být 289.
Meziprodukt B99
5-(2-(2,3-Difluorfenyl)ethyl)-2-rriethyl-2,4-dihydropvrazolof4,3-bj-pyridin-7-on
F.
·· ···♦ • 9 •51
9»
9
9
9·
Hydrolýza mezioproduktu B97 byla provedena způsobem podle meziproduktu B98. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 2,82 (2H, m), 3,03 (2H, m), 4,02 (3H, s), 5,66 (1H, s), 7,10 (2H, m), 7,25 (1H, m), 8,00 (1H, s),
11,5 (1H, v br s); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 290; C15Hi3F3N2O má být 289.
Meziprodukt B100
Dimethyloxosulfonium-2-(ethoxykarbonylmethylamino)benzoylmethylid
K roztoku trimethyisulfoxoniumjodidu (99 g, 0,45 mol) v DMSO (1 I) byl při 5 °C přidán hydrid sodný (19,4 g, 0,485 mol, 60% v oleji) v průběhu 0,5 h a roztok byl míchán další 0,5 h, až do odeznění reakce. Potom byl k roztoku přidán v průběhu 0,33 h ethyl-2-(2,4-dioxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-yl)acetát (110 g, 0,44 mol) a směs byla míchána další 3 h, potom byla reakční směs zahřívána při 50 °C po dobu 1,5 h. Po ochlazení na teplotu laboratoře byl roztok vlit do ledu a sraženina byla odfiltrována a promyta vodou a potom pentanem. Pevné podíly byly sušeny ve vakuu při 40 °C za poskytnutí produktu (124,4 g, 94 %). 1H NMR (ds-DMSO) δ 1,2 (3H, t), 3,5 (6H, s), 3,98 (2H, d), 4,15 (2H, q), 5,46 (1H, s), 6,44 (1H, d), 6,52 (1H, t),
7,17 (1H, t), 7,47 (1H, d), 8,93 (1H, br t).
Následující meziprodukty byly připraveny způsobem podle meziproduktu B100:
·· ··*» ·«.
·· \-/52 • · · • » ·♦ • · · « • · · 1 • é *·
No. Prekurzor Struktura Název
B101 Mez. B53 EtO,C> Dimethyloxosulfonium- -2-(ethoxykarbonyl- methylamino)-4-fluor- benzoylmethylid
B102 Mez. B56 0 0 ^COOEt Dimethyloxosulfonium- -3-(ethoxykarbonyl- methylamino)thien-2-yl- karbonylmethylid
B103 Mez. B57 HíZ^S XOOEt Dimethyloxosulfoníum- -2-(ethoxykarbonyl- methylamino)thien-3- -ylkarbonylmethylid
B104 Mez. B59 hn^n ^COOEt Dimethyloxosulfonium- -3-(ethoxykarbonyl- methylamino)-1 -methyl- pyrazin-4-ylkarbonyl- methylid
B105 Mez. B50 o θ ’Άο OOOEt Dimethyloxosulfonium- -2-(ethoxykarbonyl- methylamino)pyridin-3- -ylkarbonylmethylid
Meziprodukt B110
5-(1-(2,3-Difluorbenzylthio)-1-fenylaminomethylen)-2,2-dimethvl-f1,31-dioxan-4,6-dion
·· » 4 ·« t**· » · *
I · · » · · • · ·
Do hexanu promytého hydridem sodným (7,45 g, 60% v oleji) byl v atmosféře argonu přidán N-methylpyrrolidon (NMP) (270 ml) a směs byla ochlazena v lázni led-sůl. Po částech byl přidán 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (26,8 g) v průběhu 20 min, za udržování teploty mezi 5 až 10 °C. V průběhu přidávání byl pozorován vývoj plynu. Směs byla míchána při teplotě laboratoře 1 h a v průběhu 15 min byl přidán fenylisothiokyanát (25,2 g). Směs byla míchána při teplotě laboratoře
2,5 h a ochlazena na 15 °C v lázni ledové vody. 2,3Difiuorbenzylbromid (38,6 g) byl přidán v průběhu 10 min a směs byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (1,2 I) a vodu. Organická vrstva byla promyta další vodou a potom roztokem soli a sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozetřen s frakcí petroletheru vroucí při 40 až 60 °C a pevná látka oddělena filtrací. Krystalizace z methyl-tbutyletheru poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bleděžlutou pevnou látku (51,4 g). 1H-NMR (ds-DMSO) δ 1,64 (6H, s), 4,16 (2H, d),
7,1 - 7,25 (2H, m), 7,25 - 7,5 (6H, m), 12,12 (1H, br s); MS (APCI-) nalezeno (M-1) = 404; C20H17F2NO4S má být 405.
Meziprodukt B111
Ethyl-2-(1-(2l3-difluorbenzylthio)-1-(2,2-dimethyl-4,6-dioxo[1,31dioxan-
K hexanu promytému hydridem sodným (1,0 g, 60% v oleji) v atmosféře argonu byl přidán NMP (30 ml). Byl přidán roztok 5-(1-(2,3-difluorbenzylthio)-1-fenylaminomethylen)-2,2-dimethyl-[1r3]»«9*·
9« ····
-dioxan-4,6-dionu (10,0 g) (meziprodukt B110) v NMP (20 ml) stříkačkou v průběhu 15 min při teplotě laboratoře a směs byla míchána 30 min. Byl přidán ethylbromacetát (4,5 g) a směs byla zahřívána na 60 °C po dobu 6 h. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu a vodná vrstva byla extrahována dalším ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty další vodou a roztokem soli, sušeny nad MgSCU, a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Oranžový olej, který byl získán, byl zpracován směsí diethylether/frakce petroletheru 40 - 60 °C, za získání pevné látky, která byla oddělena filtrací. Tato pevná látka byla rekrystalizována z methyl-t-butyletheru za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (7,37 g). 1H-NMR (de-DMSO) δ 1,24 (3H, t), 1,55 (6H, br s), 4,19 (2H, q),
4,37 (2H, d), 4,81 (2H, br s), 6,85 - 7,5 (8H, 2xm).
Meziprodukt B112
2-(2-(2,3-Difluorfenvl)ethvl)-6-methylpyridof 1,2-alpyrimid-4-on
Směs 2-amino-6-methylpyridinu (0,55 g, 1 ekv.), meziproduktu B80 (1,5 g, 1,15 ekv.) a kyseliny polyfosforečné (3 mi) byla zahřívána na 110 °C po dobu 6 h, potom byla přidána směs led/voda a roztok byl upraven na pH 7 vodným hydroxidem sodným. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a sušena za získání v názvu uvedené sloučeniny (1,3 g). 1H-NMR (d6-DMSO) δ 2,89 (2H, m), 3,04 (3H, s),
3,12 (2H, m), 6,11 (1H, s), 6,62 (1H, d), 6,95 - 7,04 (3H, m), 7,35 7,44 (2H, m); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 301; C17H14F2N2O má být 300.
<· ··** ·· »
·« ·<·« « · ·
·· ·· • t • · · • ·« • « · • · * »·
Meziprodukt B113
2-(2-(2,3-Difluorfenvl)ethvl)-7-methvl-1H-f1,81-naftyridin-4-on
Směs meziproduktu B112 (1,0 g) a difenyletheru (10 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 h, potom ochlazena na 0 °C. Získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta důkladně hexanem a sušena za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,67 g). 1H-NMR (d6-DMSO) δ 2,58 (3H, s), 2,91 (2H, m), 3,09 (2H, m), 5,90 (1H, s), 6,62 (1H, d), 7,10 - 7,30 (4H, m), 8,26 (1H, d); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 301; C17H14F2N2O má být 300.
Meziprodukt C1
2-(2,3-Difluorbenzylthio)-1/-/-chinolin-4-on
Směs 4-allyloxy-2-(2,3-difiuorbenzylthio)chinolinu (meziprodukt B22) (2,24 g), trifenylfosfinrhodium(!)chloridu (0,302 g, 5 mol %) a 1,4diazobicyklo[2,2,2]oktanu (0,147 g, 20 mol %) v ethanolu (30 ml) a vodě (1,5 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl rozdělen mezi vodu a dichlormethan, organická fáze sušena a odpařena. Chromatografie (oxid křemičitý, 4% methanol v dichlormethanu) poskytla v názvu »· ···« ·Λ>§ ·· ·· • * · · • · ·· • » · · · • · · · ·· ·· * · * • · · • · ί • · · « ·« ·* uvedenou sloučeninu jako bělavou pevnou látku (1,25 g). 1H-NMR (d6DMSO) δ 4,55 (2H, s), 6,37 (1H, br s), 7,15 (1H, m), 7,31 (3H, m), 7,65 (2H, m), 8,02 (1H, d), 11,75 (1H, br s); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 304; C16H11F2NOS má být 303.
Následující meziprodukt byl připraven způsobem podle meziproduktu C1:
No. Prekurzor Struktura Název
C2 Mez. B23 O FjcrAc 2-(4-Fluorbenzylthio)- -1H-chinolin-4-on
Meziprodukt C32 (2-(2,3-Difluorfenvl)ethyl)-1H-chinolin-4-on
4-Chlor-2-(2,3-difluorfenylethyl)chinolin (meziprodukt B10) (2,83 g) byl zahříván k varu pod zpětným chladičem ve vodné kyselině chlorovodíkové (2M, 15 ml) a dioxanu (6 ml) po dobu 72 h. Reakční směs byla extrahována dichlormethanem (90 mol) a methanolem (10 ml) a organická fáze byla sušena a odpařena za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (2,61 g). 1H-NMR (d6-DMSO) δ 3,15 (4H, s), 6,46 (1H, s), 7,15 (2H, m), 7,27 (1H, m),
7,51 (1H, m), 7,82 (2H, m), 8,15 (1H, d); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 286; C17H13F2NO má být 285.
*· ·· • · '
57-..· :
Následující meziprodukty byly připraveny způsobem podle meziproduktu C3:
No. Prekurzor Struktura Název
C4 Mez. B11 I ií H 2-(2-(4-Fluorfenyl)-ethyl)-1 H-chinolin-4-on
C5 Mez. B12 jfY H Ό 2-(2-(3,4-Difluorfenyl)-ethy l)-1 H-chinoiin-4-on
C6 Mez. B13 F íTt' 0 x Jt j 2-(2-(2,4-Difluorfenyl)- -ethy I)-1 H-chinolin-4-on
H
C7 Mez. B14 F Ap 2-(2-(2-Fluorfenyl)-ethy I )-1 H-chinolin-4-on
II H
C8 Mez. B15 0 2-(2-(3-Chlorfenyl)-
“YV -ethyl)-1 H-chinolin-4-on
H
C9 Mez. B16 F 2-(2-(2,3,4-Trífluorfenyl)ethyl)-1 H-chinolin-
pJU H -4-on
C10 Mez. B17 FYY^ 0 Λλ 2-(2-(3-Fluorfenyl)-ethy I)-1 H-chinolin-4-on
H -
Meziprodukt C11
2-(4-Fluorbenzylthio)-1,5,6,7-tetrahydro-fHpyridin-4-on
• ··· ► · ·· ····
58-..-· ’ L:λ.: * Η.J:
Směs 2-(4-fluorbenzylthio)-1 -oxy-6,7-dihydro-5/-/-[1 ]pyridin-4-olu (meziprodukt B9) (1,54 g) a paladia/uhlí (0,3 g, 20 % hmotnostních) v kyselině octové (80 ml) byla zahřívána na 50 °C v atmosféře H2 při 50 psi (345 kPa) přes noc. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo odpařeno za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako hnědé pěny (1,21 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 2,03 (2H, m), 2,81 (4H, m), 4,14 (2H, s),
6,46 (1H, s), 6,89 (2H, m), 7,21 (2H, m); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 276; Ci5H14FNOS má být 275.
Následující meziprodukt byl připraven způsobem podle meziproduktu C11:
No. Prekurzor Struktura Název
C12 Mez. B25 o ............ - 2-(2,3-Difluorbenzylthio)-1,5,6,7-tetrahydro-[1 ]pyrindin-4-on
Meziprodukt D1 terc-Butylester kyseliny [2-(2,3-difluorbenzylthio)-4-oxo-4/7-chinolin-1-vHoctové
Butyllithium (2,5 M v hexanech, 1,52 ml, 1,05 ekv.) bylo po kapkách přidáváno k roztoku 2-(2,3-difluorbenzylthio)-1 H-chinolin-4-onu (meziprodukt C1) (1,1 g, 1 ekv.) v tetrahydrofuranu (20 ml) při 0 °C v atmosféře argonu. Reakční směs byla míchána po dobu 10 min před přidáním ř-butylbromacetátu (1,76 ml, 3 ekv.) a míchání pokračovalo po dobu 60 h při 45 °C. Roztok byl zředěn
dichlormethanem (40 ml) a promyt vodným chloridem amonným a vodným hydrogenuhličitanem sodným, sušen a odpařen. Chromatografie (oxid křemičitý, 5% [2M amoniak v methanolu] v dichlormethanu) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako žlutou pěnu (0,193 g). 1H-NMR (CDCI3) δ 1,44 (9H, s), 4,29 (2H, s), 5,30 (2H, br s), 6,45 (1H, s), 7,06 - 7,24 (4H, m), 7,39 (1H, t), 7,63 (1Η, dt), 8,41 (1H, dd); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 418; C22H2iF2NO3S má být 417.
Následující meziprodukty byly připraveny způsobem podle meziproduktu D1:
No. Prekurzor Struktura Název
D2 Mez. C3 0 řerc-butylester kyseliny
F [2-(2-(2,3-difluorfenyl)-
COOtBu -ethyl)-4-oxo-4W-
-chinolin-1-yl]octové
D3 Mez. C2 0 II řerc-butylester kyseliny
ííjP5] [2-(4-fluorbenzylthio)-4-
Fxr- ^COOtBu -oxo-4 H-chinolin-1 -ylj- -octové
D4 Mez. C4 0 řerc-butylester kyseliny
[2-(2-(4-fluorfenyl)-
COOtBu -ethyl)-4-oxo-4/7-
F>u -chinolin-1 -yljoctové
D5 Mez. C5 0 řerc-butylester kyseliny [2-(2-(3,4-difluorfenyl)-
Yv -ethyl)-4-oxo-4H-
F-AY UOOtEu -chinolin-1-yljoctové
D6 Mez. C6 0 řerc-butylester kyseliny
F [2-(2-(2,4-difluorfenyl)-
lil í COOtBu -ethyl)-4-oxo-4H-
-chinolin-1-yl]octové
·· ····
D7 Mez. C7 0 ..... ^COOtEu řerc-butylester kyseliny (2-(2-(2-fluorfenyl)- -ethyl)-4-oxo-4/7- -chinolin-1-yl]octové
D8 Mez. C8 0 ^COOtSu řerc-butylester kyseliny [2-(2-(3-chlorfenyl)- -ethyl)-4-oxo-4H- -chinolin-1-yl]octové
D9 Mez. C9 0 řerc-butylester kyseliny [2-(2-(2,3,4-trifluorfenyl)ethyl)-4-oxo-4H-chinolin-1-yl]octové
D10 Mez. C10 ργγ~'ΑΛΑ ^7 uOCtSu řerc-butylester kyseliny [2-(2-(3-fluorfenyl)- -ethyl)-4-oxo-4H- -chinolin-1-yl]octové
D11 Mez. B99 0 <r ífM AvN~ COCíSu ř-butyl[5-(2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-2-methyl-7-oxo-2,7-dihydropyrazolo[4,3-b]- pyridin-4-yl]acetát
D12 Mez. B98 j? / F ílť1 Áxn ^CCOíBu ř-butyi[5-(2-(2,3- -difluorfenyl)ethyl)-1 -methyl-7-oxo-1,7-dihydropyrazoio[4,3-b]-pyridin-4-yl]acetát
D13 Mez. C12 Ργ^ρ3-0θ cOOtBu ř-butyl[2-(2,3-difluor- benzylthio)-4-oxo-5,6- -trimethylenpyridin-1- -yljacetát
D14 Mez. C3 -................. 0 fvV-^Λο ^CQQMe . methyl-2-(2-(2-(2,3- -difluorfenyl)ethyl)-4- -oxo-4H-chinolin-1-yl)- -acetát
····
D15 Mez. O ethyl-[2-(2-(2,3-difluor-
B113 F fenyl)ethyl)-7-methyl~4-
FiV -oxo-4 H-[ 1,8]-
uOOEt naftyridin—1-yl]acetát
Meziprodukt D20 ferc-Butylester kyseliny [2-(4-fluorbenzvlthio)-4-oxo-4,5,617-tetrahydro-fnpyrindin-1-ylloctové
Směs 2-(4-fluorbenzylthio)-1,5,6,7-tetrahydro[1]pyrindin-4-onu (meziprodukt C11) (1,21 g, 1 ekv.), ř-butyljodacetátu (3,18 g, 3 ekv.) a diisopropylethylaminu (3,05 ml, 4 ekv.) v dichlormethanu (40 ml) byla míchána při laboratorní teplotě v atmosféře argonu po dobu 48 h, potom byl roztok promyt vodným chloridem amonným a vodným hydrogenuhličitanem sodným, sušen a odpařen. Chromatografie (oxid křemičitý, 5% methanol v dichlormethanu) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bělavou pěnu (0,982 g). 1H-NMR (CDCb) δ 1,47 (9H, s), 2,09 (2H, m), 2,84 (4H,'m)?4,07 (2H, s), 4,56 (2H, s), 6,45 (1H, s),
6,99 (2H, m), 7,25 (2H, m); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 390; C21H24FNO3S má být 389.
Meziprodukt D25
Ethvl-(2-(2,3-difluorbenzylthio)-4-oxo-4H-chinolin-1-yl)acetát
·· ···· • · · • · · • · · • · · ·· · • · · · • · ·· • · · ·
- 62 (a) Směs dimethyloxosulfonium-2-(ethoxykarbonylmethylamino)-benzoylmethylidu (0,30 g, 1,01 mmol) (meziprodukt B100), sirouhlíku (0,13 ml, 2,05 mmol) a diisopropylethylaminu (0,35 ml, 2,02 mmol) v DMF (4 ml) byla třepána v atmosféře argonu po dobu 18 h, potom byl přidán 2,3-difluorbenzylbromid (0,42 g, 2,02 mmol) a reakční směs byla třepána dalších 7 h. Roztok byl zakoncentrován a zbytky odděleny mezi ethylacetát a vodu. Organické podíly byly izolovány, sušeny (MgSO4) a zakoncentrovány. Čištění chromatografií oxidem křemičitým s elucí gradientem od dichlormethanu ke směsi dichlormethan/ether 3 : 1 poskytla v názvu uvedenou sloučeninu (0,14 g, 36 %). 1H-NMR (ds-DMSO) δ 1,2 (3H, t, J = 7 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 4,5 (2H, s), 5,3 (2H, s), 6,3 (1H, s), 7,18 (1H, m), 7,3 (1H, m), 7,4 (2H, m), 7,6 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,7 (1H, t, J = 7 Hz), 8,1 (1H, d, J = 8 Hz). MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 390; C20H17F2NO3S má být 389.
(b) Ethyl-(1-(2,3-difluorbenzylthio)-1-(2,2-dimethyl-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-yliden)methyl)fenylamino)acetát (meziprodukt B111) (0,85 g) v atmosféře argonu byl míchán s kyselinou trifluoroctovou (10 ml) při teplotě laboratoře přes noc. Směs byla odpařena za sníženého tlaku, rozpuštěna v dichlormethanu, promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného a sušena nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek smísen s diethyletherem za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,43 g). 1H-NMR (CDCI3) δ
1,27 (3H, t), 4,26 (2H, q), 4,29 (2H, s), 5,1 (2H, br s), 6,45 (1H, s),
6,95 - 7,25 (4H, m), 7,39 (1H, t), 7,64 (1H, dt), 8,42 (1H, dd). Hmotnostní spektrum jako výše.
·*·
- 63Meziprodukt D26
Ethylester kyseliny (2-(2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-4-oxo-4/7-[1,81-naftyridin-1 -yQoctové
Ethylester kyseliny (3-řerc-butoxykarbonylmethyl-2-[2-(2,3-difluorfenyl)ethyl]-4-oxo-4H-[1,8]-naftyridin-1 -yQoctové (meziprodukt B71) (1,35 g, 2,86 mmol) byl po částech přidán k vroucímu difenyletheru (10 ml) za míchání. Po 20 min byl tmavý roztok ponechán ochladit na laboratorní teplotu. Byl přidán petrolether (teplota varu 60 - 80 °C) až k dosažení zákalu, za poskytnutí produktu jako krystalické látky (0,724 g). 1H NMR (d6-DMSO) 5 1,19 (3H, t), 3,02 - 3,09 (4H, m), 4,16 (2H, q), 5,31 (2H, s), 6,10 (1H, s), 7,13 - 7,21 (2H, m), 7,26 - 7,33 (1H, m), 7,46 - 7,49 (1H, m), 8,49 (1H, m), 8,76 (1H, m). MS (APCI+), nalezeno (M+1) = 373, C20H18F2N2O3 má být 372.
Následující meziprodukty byly připraveny způsobem podle meziproduktu D26:
No. Prekurzor Struktura Název
D27 Mez. B72 O Jí Ethyl-[2-(2-(2,3-
F -difluorfenyl)ethyi)-5-
-ethyl-4-oxo-4/7-pyridin-
M ^COOEt -1 -yljacetát
D28 Mez. B73 O Ethyl-[2-(2-(2,3-
F íY -difluorfenyl)ethyl)-5,6-
0 -dimethyl-4-oxo-4/-/-
OOOEt -pyridin-1 -yljacetát
• ·· 9 • 9 · 9 « 9 • · • 9
• · 9 9 • · ··
D29 Mez. B74 Fx F· y LS í X>- COOEt .. Ethyl-5-[2-(2-(2,3- -difluorfenyl)ethyl)-2- -methyI-7-oxo-7/-/- -thieno[3,2-b]pyridin-4- -yljacetát
D30 Mez. B75 F·. F 0 COOEt Ethyl-[2-(2-(2,3- -difluorfenyl)ethyl)-4- -oxo-4/7-thieno[3,4-bj-pyridin-1 -yljacetát
D31 Mez. B76 F^ F V 1 uOOEt Ethyl-[5-(2-(2,3- -difluorfenyl)ethyl)-2- -methyl-7-oxo-7H- -thiazoio[4,5-bjpyridin- -4-yl]acetát
D32 Mez. B77 Fx F ΙίΊ^ 0 ^COOEt Ethyl-[6-(2-(2,3- -difluorfenyl)ethyl)-2- -methyl-4-oxo-4H- -pyrazolo[3,4-bj-pyridin- -7-yl]acetát
D33 Mez. B78 Fx F u Jf JuO Nk COOEt Ethyl-[2-(2-(2,3- -difluorfenyl)ethyl)-4- -oxo-5,6-trimethylen- pyridin-1-yljacetát
D34 Mez. B79 R F u 0 JnO t COOEt Ethyl-[2-(2-(2,3-difluor- fenyl)ethyl)-4-oxo-5,6- -tetramethylenpyrídin-1- -yljacetát
Následující meziprodukty byly připraveny způsobem podle meziproduktu D25, způsob A:
»· ··*· • 9 4 4
·· ·· • ♦ · · • · 94 • · · 4 • · · 9 ·· 99
No. Prekurzor Struktura Název
D40 Mez. B101 0 Ethyl-[2-(2,3-difluor-
P í ΛΠ benzylthio)-7-fluor-4-
XT . <300Et -oxo-4/7-chinolin-1-yl]- -acetát
D41 Mez. B102 FÁ 0 ir s\ \cOOEt Ethyl-[5-(2,3-difluor- benzylthio)-7-oxo-7H- -thieno[3,2-b]pyridin-4-
-yljacetát
D42 Mez. B103 0 -.1¼ S^N S ^COOEt Ethyl-[5-(2,3-difluor- benzylthio)-7-oxo-7H- -thieno[2,3-b]pyridin-4-
o -yljacetát
D43 Mez. B104 F í Ethyl-[6-(2,3-difiuor- benzylthio)-2-methyl-4-
A uOOEt -oxo-2,4-dihydro- pyrazolo[3,4-b]pyridin- -7-yl]acetát
D44 Mez. B105 F Í Λη Ethyl-[2-(2,3-difluor- benzylthio)-4-oxo-4H-
ΙΎ uOOEt -[1,8]-naftyridin-1 -yl]-
-acetát
Meziprodukt D50
Ethvl-f6-(2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-2-ethyl-4-oxo-2,4-dihvdropvrazolo-f3,4-b]pyridin-7-vl]acetát
·♦ ···♦ ·♦ ·»«·
Směs meziproduktu B92 (0,120 g, 1 ekv.), uhličitanu draselného (0,070 g, 1,5 ekv.) a jodethanu (1 ekv.) v suchém DMF (1,5 ml) byla míchána při teplotě laboratoře 4 dny. Byl přidán ethylacetát, roztok byl promyt vodným hydrogenuhličitanem sodným, potom sušen a odpařen. Chromatografie (oxid křemičitý, 0 až 10% methanol v dichlormethanu) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako hnědou pevnou látku (0,1 g, 77 %). 1H-NMR (CDCI3) δ 1,28 (3H, t), 1,54 (3H, t), 2,82 (2H, m), 3,02 (2H, m), 4,21 - 4,28 (4H, 2xq), 4,93 (2H, s), 5,96 (1H, s), 6,93 - 7,08 (3H, m), 8,01 (1H, s); MS (APCI+) nalezeno (M+l) = 390; C20H21F2N3O3 má být 389.
Následující meziprodukty byly připraveny způsobem podle meziproduktu 50:
No, Prekurzor Struktura Název
D51 Mez. B92 O Ethyl-[6-(2-(2,3-
2,2-jodpropan F JL JZn~\ -difluorfenyl)ethyl)-2-
FvV -isopropyl-4-oxo-2,4-
U k COOEt -dihydropyrazolo[3,4-b]- -pyridin-7-yl]acetát
D52 Mez. B92, Ethyl-[6-(2-(2,3-
1-brom-2- -difluorfenyl)ethyl)-2-(2-
-methoxyethan r '—OMe ^COOEt -methoxyethyl)-4-oxo- -2,4-díhydropyrazolo- -[3,4-b]pyridin-7-yl]- -acetát
Meziprodukt E1
Kyselina f2-(2,3-difluorbenzylthio)-4-oxo-4H-chinolin-t-vl]octová
•9 99·· ·· 9999 (a) Trifluoroctová kyselina (0,5 ml) byla přidána k roztoku meziproduktu D1 (0,193 g) v dichlormethanu (5 ml) v atmosféře argonu, a směs byla míchána přes noc při teplotě laboratoře. Odpaření rozpouštědla a zpracování s etherem poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,153 g).
(b) K roztoku meziproduktu D25 (21,56 g, 0,055 mol) v dioxanu (200 ml) byl přidán hydroxid sodný (6,0 g, 0,15 mol) ve vodě (200 ml) a roztok byl míchán 2,5 h a potom zakoncentrován. Zbytky byly rozpuštěny ve vodě a okyseleny na pH 2 2M kyselinou chlorovodíkovou a sraženina byla oddělena a promyta postupně vodou, etherem a potom hexanem. Pevné podíly byly sušeny ve vakuu při 40 °C za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (20,0 g, 100 %). 1H-NMR (d6-DMSO) δ 4,5 (2H, s), 5,2 (2H, br s), 6,3 (1H, s), 7,18 (1H, m), 7,3 (1H, m), 7,4 (2H, m), 7,6 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,7 (1H, t, J = 8Hz), 8,1 (1H, d, J = 8 Hz). MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 362; C18H13F2NO3S má být 361.
Následující meziprodukty byly připraveny způsobem podle meziproduktu E1 (a):
No. Prekurzor Struktura Název
E2 Mez. D2 COOH Kyselina [2-(2-(2,3- -difluorfenyl)ethyl)-4- -oxo-4H-chino!in-1 -yl]- -octová
E3 Mez. D3 Kyselina [2-(4-fIuor- benzylthio)-4-oxo-4/-/- chinolin-1-yl]-octová
·♦«· ♦« · »·♦·
E4 Mez. D20 Ao A V Kyselina [2-(4-fluor- benzylthio)-4-oxo- -4,5,6,7-tetrahydro-[1]- -pyridin-1-yl]-octová
E5 Mez. D4 Kyselina [2-(2-(4-fluorfenyl)ethyl)-4-oxo-4/7- -chinolin-1 -yl]-ocíová
E6 Mez. D5 ^COOH Kyselina [2-(2-(3,4-difluorfenyl)ethyl)-4- -oxo-4 H-chinolin-1 -yl]- -octová
E7 Mez. D6 0 F'^X^ ^CÓOH Kyselina [2-(2-(2,4- -difluorfenyl)ethyl)-4- -oxo-4/7-chinolin-1 -yl]- -octová
E8 Mez. D7 0 ^COOH Kyselina [2-(2-(2-fluorfenyl)ethyl)-4-oxo- -4H-chinolin-1-yl]- octová
E9 Mez. D8 -. -.. COOH Kyselina [2-(2-(3-chlorfenyl)ethyl)-4-oxo- -4/-/-chinolin-1 -yl]- octová
E10 Mez. D9 ΐτ\ COOH Kyselina [2-(2-(2,3,4- -trifluorfenyl)ethyl)-4-oxo-4H-chinolin-1 -yl]- octová
E 11 Mez. D10 ^COOH Kyselina [2-(2-(3-fluorfenyl)ethyl)-4-oxo- -4H-chinolin-1 -yl]- octová
- 69 * · β • · ♦ · 9 · ♦ · · «« *· • 9 9
E12 Mez. D13 Kyselina [2-(2,3- -difluorbenzylthio)-4- -oxo-5,6-trimethylen- pyridin-1-yl]octová
UOOH
E13 Mez. D11 F Air Áú COOH Kyselina [5-(2-(2,3- -difluorfenyl)ethyl)-2- -methyl-7-oxo-2,7- -dihydropyrazolo[4 3-b]-pyridin-4-yl]octová
E14 Mez. D12 F S ! Kyselina [5-(2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-1 -
A AA N -methyl-7-oxo-1,7-
v. k COOH -dihydropyrazolo[4,3-b]- -pyridin-4-yl]octová
Následující meziprodukty byly připraveny způsobem podle meziproduktu E1 (b):
No. Prekurzor Struktura Název
E2 Mez. D14 0 Kyselina (2-(2-(2,3-
F An -difluorfenyl)ethyi)-4-
Fx íV -oxo-4/7-chinolin-1 -yl)-
AA uOOH -octová
E21 Mez. D26 í? Kyselina (2-[2-(2,3-
F ΑΥΑ -difluorfenyl)ethyl]-4-
Fx. ťT -oxo-4H-[1,8]-
Αχ ·' COOH nafty řídí n—1 -yl)octová
E22 Mez. D40 Kyselina [2-(2,3-
F -difluorbenzylthio)-7-
'Fx íV -fluor-4-oxo-4/7-
^COOH -chinolin-1-yl]octová
·♦ ·««· ♦ ♦ • ·
·· t· ·* • · ·· •9 9999 • · 9
9 9 •9 · * · ♦ 9
9 9 9
E23 Mez. D27 Fx F Kyselina [2-(2-(2,3- -difluorfenyl)ethyl)-5- -ethyl-4-oxo-4/7-pyridin- -1-yl]octová
JoOH
E24 Mez. D28 p F 0 Í1 Kyselina [2-(2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-5,6-
rV^ JoOH -dimethyl-4-oxo-4H-
-pyridin-1-yl]octová
E25 Mez. D41 0 Λ Q Kyselina [5-(2,3-
F I -difluorbenzylthio)-7-
(i s/ í COOH -oxo-7H-thieno[3,2-b]-
-pyridin-4-yl]octová
E26 Mez. D29 F Kyselina 5-(2-(2-(2,3- -difluorfenyl)ethyl)-2-
Fv AJL/ -methyl-7-oxo-7H-
M JoOH -thieno[3,2-b]pyridin-4- -yljoctová
E27 Mez. D30 F , 1 k/s Kyselina [2-(2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-4-
Γκ J A/x/ T COOH -oxo-4H-thíeno[3,4-b]-
-pyridin-1-yl]octová
E28 Mez. D31 Fx F í 1^- JoOH Kyselina (5-(2-(2,3- -difluorfenyl)ethyl)-2- -methyl-7-oxo-7W- -thiazolo[4,5-b]pyridín- -4-yl]octová
E29 Mez. D43 F ‘0 rV Kyselina [6-(2,3-difluorbenzylthio)-2-
F. ínXj JoOH -methyl-4-oxo-2,4- -dihydropyrazolo[3,4-b]- -pyridin-7-yl]octová
·♦ ···· ···· • · • * t 1 ·»
E30 Mez. D32 F. 0 Kyselina [6-(2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-2- -methyl-4-oxo-4/-/- -pyrazolo[3,4-b]pyridin- -7-yl]octová
F Ά/' .......... XoOH
E31 Mez. D50 F 0 . Ji XX—\ Kyselina [6-(2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-2-
F. T -ethyl-4-oxo-2,4-
( XoOH -dihydropyrazolo[3,4-b]- -pyridin-7-yl]octová
E32 Mez. D51 O Kyselina [6-(2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-2-
K r . i XM -isopropyl-4-oxo-2,4-
-dihydropyrazolo[3,4-b]-
COQH -pyridin-7-yl]octová
E33 Mez. D15 0 Kyselina [2-(2-(2,3-
F íjQ -difluorfenyl)ethyl)-7-
F-. rV XOOH -methyl-4-oxo-4H-[1,8]-
-nafty rid i n-1 -yl]octová
E34 Mez. D44 F I Xo Kyselina [2-(2,3-difluorbenzylthio)-4-
íY -oxo-4H-[1,8]nafty rid in-
ΌΟΟΗ -1 -yijoctová
E35 Mez. D42 0 Kyselina [5-(2,3-
i Id -difluorbenzylthio)-7-
rr AA ΌΟΟΗ -oxo-7H-thieno[2,3-b]-
-pyridin-4-yl]octová
E36 Mez. D33 F íjO [2-(2-(2,3-difluor-fenyl)ethyl)-4-oxo-5,6-
..· Fv íV í COOH -trimethyienpyridin-1 -
-yl]octová
E37 Mez. D34 F XjO Kyselina [2-(2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-4-
Fx COOH -oxo-5,6-tetramethylen-
W pyridin-1 -yljoctová
44··
- 72’- ·· ·· • 4 · * « * 4 4·· • 4 · « · • · 4 « ·«
E38 Mez. D52 F JÍ XJN_\ Ν N '—OMe ΌΟΟΗ Kyselina [6-(2-(2,3-difluorfenyl)ethyi)-2-(2- -methoxyethyl)-4-oxo-
FyL/x -2,4-dihydropyrazolo-
-[3,4-b]pyridin-7-yl]-
octová
Příklad 1
A/-(2-Diethylaminoethvl)-2-[2-(2,3-difluorbenzvlthio)-4-oxo-4/7-chinolin-1-vn-A/-(4,-trifluormethvlbifenvl-4-vlmethyl)acetamid, bitartrát
Směs kyseliny 2-(2-(2,3-difluorbenzylthio)-4-oxo-4H-chinolin-1-yl)octové (meziprodukt E1) (0,15 g, 1 ekv.), N,N-diethyl-N’-(4’-trifluormethylbifenyl-4-ylmethyl)ethan-1,2-diaminu (meziprodukt A2) (0,145 g, 1 ekv.), O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyl-uroniumhexafluorfosfátu . (HATU) (0,154 g, 1,2 ekv.) a díisopropylaminu (0,174 ml, 2,4 ekv.) v dichlormethanu (10 ml) byla míchána při teplotě laboratoře přes noc, potom byla promyta vodným chloridem amonným a vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva byla sušena a odpařena a produkt byl čištěn chromatografií na koloně (oxid křemičitý, 4% [2M amoniak v methanolu] v dichlormethanu). Frakce produktu byly odpařeny na bělavou pěnu (0,201 g). Tato volná báze (0,201 g) byla rozpuštěna v methanolu (10 ml), byla přidána kyselina vinná (0,044 g), směs byla míchána 5 min a potom odpařena. Zpracování s etherem poskytlo bitartrátovou sůl jako bělavou pevnou látku (0,209 g). 1H-NMR (d6•A ··♦· *···
DMSO, ca 2 : 1 směs rotamerů) δ 1,03 (6H, m), 2,59 (6H, m), 3,41 3,62 (2H, m), 4,26 (2H, 2x s), 4,65 - 4,83 (2H, m), 5,12 - 5,56 (2H, m),
6,44 (1H, 2x s), 6,93 - 7,12 (3H, m), 7,30 - 7,75 (11H, m), 8,41 (1H, 2x d); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 694; C38H36F5N3O2S má být 693.
Příklad 2
A/-(2-Diethylaminoethyl)-2-í2-(2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-4-oxo-4F/-chinolin-1-vn-A/-(4’-trifluormethvlbifenvl-4-vlmethyl)acetamid
Směs kyseliny 2-[2-(2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-4-oxo-4/-/-chinolin-1-yljoctové (meziprodukt E2) (0,26 g, 1 ekv.), N,N-diethyl-N’-(4’-trifluormethylbifenyl-4-ylmethyl)ethan-1,2-diaminu (meziprodukt A2) (0,265 g, 1 ekv.), HATU (0,28 g, 1,2 ekv.) a diisopropylaminu (0,32ml,
2,4 ekv.) v dichlormethan (15 ml) byla míchána při teplotě laboratoře přes noc, potom byla promyta vodným chloridem amonným a vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva byla sušena a odpařena a produkt byl čištěn chromatografií na koloně (oxid křemičitý, 2% [2M amoniak v methanolu] v dichlormethanu). Frakce produktu byly odpařeny na bělavou pěnu (0,201 g). Zpracování s etherem poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,476 g). 1H-NMR (dg-DMSO, ca 2 : 1 směs rotamerů) δ 0,93 (6H, 2x t), 2,38 - 2,80 (4H, m), 2,90 - 3,05 (4H, m), 3,45 (2H, m), 4,30 - 4,95 (4H, m), 5,23 - 5,58 (2H, m), 6,06 (1H, 2x s), 7,14 - 7,38 (7H, m), 7,50 - 7,95 (7H, m), 8,16 (1H, m); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 676; C39H38F5N3O2 má být 675.
•Φ φφφφ
- 74.
·· φφφφ • · Φ • φ φ • · φ φ φφ φφ
Příklad 3
A/-(2-Diethvlaminoethyl)-2-[2-(2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-4-oxo-4H-chinolin-1-vl1-A/-(4,-trifluormethylbifenvl-4-vlmethvl)acetamid, bitartrát
Smísení A/-(2-diethylaminoethyl)-2-[2-(2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-4-oxo-4/7-chinolin-1-yl]-N-(4’-trif!uormethylbifenyl-4-ylmethyl)acetamidu (příklad 2) s kyselinou d-vinnou jako v příkladu 1 poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako bitartrátovou sůl.
Příklad 4
A/-(2-Diethvlaminoethyl)-2-r2-(2,3-difluorbenzylthio)-4-oxo-5,6-trimethvlenpvridin-1-vl1-A/-(4’-trifluormethylbifenyl-4ylmethyDacetamid, bitartrát
Volná báze byla připravena z meziproduktu E12 a A2 způsobem podle příkladu 1. Bitartrát byl vytvořen jako v příkladu 1. 1H NMR (d6DMSO) δ 0,93, 0,99 (6H, 2x t), 1,95 (2H, m), 2,57 - 2,88 (8H, m), 3,21 - 3,60 (4H, m), 4,21 (2H, s), 4,23, 4,29 (2H, 2x s), 4,64, 4,75 (2H, 2x s), 5,01, 5,22 (2H, 2x s), 6,15, 6,17 (1H, 2x s), 7,12 - 7,21 (2H, m),
7,34 - 7,45 (3H, .m), 7,67 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,85 (4H, m); MS (APCI) nalezeno (M+1) = 684; C37H38F5N3O2S má být 683.
*·· • · · • ♦ · • » · ·· 9
- 75 ♦· ·« • · · « • · ·«
Příklad 5
A/-(1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-yl)-2-[2-(2,3-difluorbenzylthio)-4-oxo-4/-/- chinolin-1-yl1-N-(4’-trifluormethvlbifenvl-4-vlmethvl)acetamid
Volná báze byla připravena z meziproduktů E1 a A42 způsobem podle příkladu 1, s tím rozdílem, že byl jako rozpouštědlo použit DMF namísto dichlormethanu. 1,97 g tohoto materiálu bylo krystalizováno z n-butylacetátu (10 ml) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (1,35 g). 1H-NMR (CD3OD) δ 1,7 - 2,05 (4H, m), 2,05 - 2,3 (2H, 2xt),
2,5 - 2,65 (2H, m), 2,95 - 3,1 (2H, m), 3,3 (3H, s), 3,45 - 3,55 (2H, m),
3,9 - 4,05 + 4,4 - 4,5 (1H, 2xm), 4,37 + 4,48 (2H, 2xs), 4,71 + 4,87 (2H, 2xbr s), 5,31 + 5,68 (2H, 2xs), 6,44 + 6,52 (1H, 2xs), 6,95 - 7,3 (3H, m), 7,35 - 7,85 (11H, m), 8,2 - 8,35 (1H, m); MS (APCI+) nalezeno (M+1) 736; C40H38F5N3O3S má být 735.
Příklad 6
N-(1-Methylpiperidin-4-vl)-2-f2-(2,3-difluorbenzylthio)-4-oxo-4H-chinolin-1-yn-N-(4’-trifluormethylbifenyl-4-ylmethyl)acetamid, bitartrát
f.
•F
F «· φφφφ «· φ« • · φ « • · ·φ • · φ « • · φ · φ» φφ *· *·· ·
Volná báze byla připravena z meziproduktů E1 a A5 způsobem podle příkladu 1, s výjimkou použití DMF jako rozpouštědla namísto dichlormethanu. Chromatografie (aceton až aceton/MeOH 4 : 1) poskytla volnou bázi (~7 : 3 směs rotomerů); 1H-NMR (CDCI3) δ 1,7 1,8 (3,7H, m), 1,9 - 2,15 (2,3H, m), 2,26 (2,1H, s), 2,3 (0,9H, s), 2,9 (1,4H, d, J = 11,5 Hz), 2,98 (0,6H, d, J = 10 Hz), 3,7 (0,3H, m), 4,2 (1,4H, s), 4,27 (0,6H, s), 4,62 (0,7H, m), 4,69 (0,6H, s), 4,73 (1,4H, s), 5,01 (1,4H, brs), 5,35 (0,6H, br s), 6,41 (0,7H, s), 6,49 (0,3H, s), 6,9 7,2 (4H, m), 7,29 - 7,75 (10H, m), 8,38 (0,7H, d, J = 8 Hz), 8,4 (0,3H, d, J = 8 Hz); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 692; C38H34F5N3O2S má být 691.
Převedení na bitartrátovou sůl bylo provedeno jako v příkladu 1.
Příklad 7
A/-(1-Methylpiperidin-4-yl)-2-f2-(2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-4-oxo-4N-Γ1,8l-naftvridin-1-vn-/V-(4,-trifluormethvibifenvl-4-vlmethyl)acetamid, bitartrát
K míchané směsi meziproduktu A5 (12,53 g, 1 ekv.) a diisopropylethylaminu (18,82 mi, 3 ekv.) v suchém THF (125 ml) v atmosféře argonu byl najednou přidán O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HATU) (16,65 g,
1,5 ekv.). Po kapkách byl přidán roztok meziproduktu E21 (12,4 g, 1 ekv.) v suchém N-methylpyrrolidonu (25 ml) a suchém THF (100 ml) v průběhu 1,5 h. Po 72 h byla rozpouštědla odpařena za sníženého
-77*• 9<9 • « 9 • 9 9» • >9 · • · 99 •999 • · 9 9 •9 «9 ·♦ ·9»« • >
• 9 • ·
9 ·
9· «* tlaku a zbytek smísen s vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahován 3 x ethylacetátem. Spojené extrakty byly promyty vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodným chloridem amonným, potom vodným hydrogenuhličitanem sodným, sušeny (Na2SO4) a odpařeny. Zbytek byl čištěn chromatografií (jemnozrnný oxid křemičitý, 2M amonia ve směsi methanol/dichlormethan) a získaný produkt byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt dvakrát 0,5M vodným hydroxidem sodným, potom roztokem soli, sušen (Na2SO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Krystalizace, potom rekrystaiízace z acetonitrilu poskytla volnou bázi, 10,75 g. Tento materiál (10,69 g, 1 ekv.) spolu s kyselinou L-vinnou (2,39 g, 1 ekv.) byl rozpuštěn v methanolu (50 ml) a odpařen na hustý sirup, který byl rozetřen s etherem za získání bitartrátové soli jako bělavé pevné látky (12,4 g). 1H NMR (de-DMSO), δ 1,58 - 1,66 a 1,80 - 2,05 (4H, m), 2,40 - 2,65 (5H, m), 2,93 - 3,19 (6H, m), 4,15 (2H, s), 4,16 - 4,38 (1H, m), 4,62, 4,88, 5,42, 5,68 (4H, 4x s), 6,00, 6,03 (1H, 2x s), 7,10 - 7,97 (12H, m), 8,48 (1H, m), 8,82 - 8,90 (1H, m); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 675; C38H35F5N4O2 má být 674.
Příklad 8
A/-(1-(2-Methoxvethyl)piperidin-4-vl)-2-i2-(2-(2l3-difluorfenvl)ethyl)-4-OXO-4/-/-Í1,8j-naftyridin-1-yij-N-(4,-trifluormethvlbifenyl-4-ylmethyl)-acetamid
K míchané směsi meziproduktu A42 (14,12 g, 1 ekv.) a -diisopropylethylaminu (18,82 ml, 3 ekv.) v suchém THF (125 ml) ····
• · · • · • · · • · · ·· ·· »* «··· • · · • · · • · · • · · · ·· <·· v atmosféře argonu byl najednou přidán O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-Ν,Ν,Ν’,Ν'-tetramethyluroníumhexafluorfosfát (HATU) (16,65 g,
1.5 ekv.). Potom byl po kapkách přidán roztok meziproduktu E21 (12,4 g, 1 ekv.) v suchém N-methylpyrrolidonu (25 ml) a suchém THF (100 ml) v průběhu 1,5 h. Po 16 h byla rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku a zbytek smísen s 1M kyselinou chlorovodíkovou (200 ml) a extrahován 3 x ethylacetátem. Spojené extrakty byly promyty 1M kyselinou chlorovodíkovou (200 ml), roztokem soli, 2M hydroxidem sodným 2 x, sušeny (Na2SO4) a odpařeny. Zbytek byl čištěn chromatografií (jemnozrnný oxid křemičitý, 2M amoniak ve směsi methanol/dichlormethan) a získaný olej byl rozpuštěn v etheru a ponechán krystalizovat, potom rekrystalizovat ze směsi dichlormethan/ether, výtěžek 11,98 g (volná báze). 13,64 g v názvu uvedené sloučeniny vyrobené stejným způsobem jako výše bylo rekrystalizováno z horkého n-butylacetátu (70 ml), za získání krystalické sloučeniny uvedené v názvu (11,5 g). 1H NMR (CD3OD), δ
1.6 - 2,35 (6H, m), 2,45 - 2,65 (2H, 2xm), 2,9 - 3,12 (4H, m), 3,12 3,35 (5H), 3,4 - 3,55 (2H, 2xt), 4,17 + 4,40 (1H, 2xm), 4,71 + 4,93 (2H, s), 5,3 - 6,0 (2H, br), 6,26 + 6,31 (1H, 2xs), 7,0 - 7,35 (3H, m), 7,37,4 (1H, d), 7,45 - 7,6 (2H, m), 7,6 - 7,9 (6H, m), 8,61 (1H, br t), 8,87 (1H, m); MS (APCI+) nalezeno (M+l) = 719, C4oH39F5N403 má být 718.
Příklad 9
A/-(1-(2-Methoxvethyl)piperidin-4-yl)-2-í2-(2,3-difluorbenzvlthio)-4-oxo-4H-Í1,81-naftyridin-1-vn-/V-(4,-trifluormethvlbifenvl-4ylmethyDacetamid, bitartrát
·· ···· • · ·
·· ·· > · * « » · ·· • · · « • · · <
·· ··
Volná báze byla připravena z meziproduktu E34 a meziproduktu A42 způsobem podle příkladu 7. Chromatografie (EtOAc/aceton/MeOH 9 : 1) poskytla volnou bázi. 1H-NMR (d6-DMSO) (-1 : 1 směs rotomerů): δ 1,55 (1H, br d, 11 Hz), 1,75 - 1,9 (4H, m), 2,15 (0,5H, t, J = 8 Hz), 2,3 (1H, br t, J = 12 Hz), 2,4 (1H, br t, J = 11 Hz), 2,66 (2H, m), 3,06 (2H, br t, 12 Hz), 3,2 (1,5H, s), 3,25 (1,5H, s), 3,3 (0,5H, t, J = 7 Hz), 3,45 (2H, m), 4,1 (0,5H, m), 4,2 (2H, s), 4,25 (0,5H, m), 4,5 (1H, s), 4,59 (2H, br s), 4,8 (1H, s), 5,45 (1H, br), 5,75 (1H, br), 6,35 (0,5H, s), 6,38 (0,5H, s), 7,16 (1H, m), 7,2 - 7,4 (4H, m), 7,6 (2H, d, J = 8 Hz), 7,7 (5H, m), 8,5 (1H, m), 8,7 (2H, br), 8,82 (1H, m); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 737; C39H37F5N4O3S má být 736.
Příklad 10
A/-(1-Ethvlpiperídin-4-ví)-2-í2-(2,3-difíuorbenzylthio)-4-oxo-4/-/-chinolin-1 -vl]-A/-(4’-ethylbifenyl-4-ylmethyl)acetamid, bitartrát
Volná báze byla připravena z meziproduktu E1 a meziproduktu A29 způsobem podle příkladu 1, s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byl použit DMF namísto dichlormethanu. Bitartrátová sůl byla vyrobena jako v příkladu 1. 1H NMR (d6- DMSO) δ 1,07 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,70 - 1,91 (4H, m), 2,37 (2H, m), 2,66 (4H, m), 3,20 (2H, m), 4,12 (2H, s),
4,44 (3H, m), 4,70 (2H, m), 5,34 (2H, m), 6,27, 6,33 (1H, 2x s), 7,11 7,76 (14H, m), 8,14 (1H, m); MS (APCI) nalezeno (M+1) = 666; C40H41F2N3O2S má být 665.
···· ·· « • · · • · « • · · · • · · ·· 4
Příklad 11
A/-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-2-r5-(2-(2,3-difluorfenvl)ethvl)-2-methyl-7-oxo-7/7-thiazolo[4,5-b1pyridin-4-vn-N-(4’-trifluormethvlbifenyl-4-ylmethyl)-acetamid, bitartrát
Připraven z meziproduktu E28 (0,15 g) a meziproduktu A40 (0,149 g) s použitím HATU (0,188 g) a diisopropylaminu (0,172 mi) a následně vytvořením bitartrátové soli jako v příkladu 1. 1H-NMR (d6DMSO) δ 0,95 - 1,15 (3H, m), 1,6 - 2,1 (4H, m), 2,84 (3H, 2xs), 2,3 3,25 (10H, m), 4,14 (2H, s), 4,05 - 4,4 (1H, 2xm), 4,62 + 4,83 (2H, 2xbr s), 5. 37 + 5,62 (2H, 2xbr s), 6,02 + 6,05 (1H 2x s), 7,05 - 7,4 (4H, m), 7,5 - 7,7 (2H, m), 7,7 - 8,0 (SH, m); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 709; C38H37F5N4O2S má být 708.
Příklad 12 - (±)A/-(1-Ethylpyrrolidin-3-vl)-2-[2-(2-(2,3-difluorfenvl)ethyl)-4-oxo-4H-chinolin-1-yU-N-(4'-trifluormethylbifenyl-4-vlmethvl)acetamid, bitartrát
····
-’8<
Připraven z meziproduktů E2 (0,295 g) a A23 (0,30 g) s použitím HATU (0,395 g) a diisopropylaminu (0,3 mi) a následným vytvořením bitartrátové soli jako v příkladu 1. Podrobnosti spektra volné báze jsou uvedeny níže. 1H-NMR (CDCi3) 1,0 - 1,2 (3H, m), 1,8 - 2,15 (1H, m),
2,15 - 3,15 (11H, m), 4,6 - 5,2 (5H, m), 6,14 + 6,24 (1H, 2xs), 6,8 - 7,8 (14H, m), 8,25 - 8,45 (1H, m); MS (APC1+) nalezeno (M+1) = 674; C39H36F5N3O2 má být 673.
Příklad 13 (±)/V-(1-Ethvipvrrolidin-3-vl)-2-f2-(2,3-difluorbenzylthio)-4-oxo-4H-chinolin-1-vl1-/\/-(4’-trifluormethylbifenvi-4-vlmethvl)acetamid, bitartrát
Připraven z meziproduktu E1 (0,312 g) a A23 (0,30 g) s použitím HATU (0,395 g) a diisopropylaminu (0,3 ml) s následným vytvořením bitartrátové soli jako v příkladu 1. Podrobnosti spektra pro volnou bázi jsou uvedeny níže. 1H-NMR (GDCI3) δ 0,95 - 1,35 (3H, m), 1,8 - 2,8 (6H, m), 2,8 - 3,1 (2H, m), 4,19 + 4,25 (2H, 2xs), 4,5 - 5,5 (5H, m),
6,36 + 6,43 (1H, 2xs), 6,85 - 7,2 (4H, m), 7,2 - 7,85 (10H, m), 8,25 8,5 (1H, m).
• · · · • ·· ·
-82*- ’ ► · · · ·· ··
Příklad 14
A/-(1-(2-Methoxvethvl)piperidin-4-vl)-2-í2-(2,3-difluorbenzylthio)-4-oxo-4H-chinolin-1-yU-N-(4'-trifluormethylbifenvl-4-vlmethyl)acetamid,
Sloučenina z příkladu 5 byla převedena na bitartrát způsobem podle příkladu 1.
Příklad 15
Dihydrochlorid /V-(1-(2-Methoxyethvl)piperidin-4-vl)-2-f2-(2,3-difluor-benzylthio)-4-oxo-4fí-chinolin-1-yll-/\/-(4’-trifluormethvlbifenvl-4-ylmethyDacetamidu
Sloučenina z příkladu 5 (1,0 g) byla rozpuštěna v isopropanolu (10 ml) a byl přidán 1M HCI v diethyletheru (4 ml). Utvořila se hustá sraženina. Směs byla odpařena za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v isopropanolu (10 ml) za zahřívání. Při ochlazení se vytvořila hustá sraženina, která byla odfiltrována a sušena. 0,2 g tohoto materiálu bylo rekrystalizováno z dalšího isopropanolu (10 ml) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,132 g). 1H-NMR (OD3OD) • ·
-á$-’ δ 1,9 - 2,6 (4H, m), 3,0 - 3,5 (4H, m), 3,36 + 3,41 (3H, 2xs), 3,5 - 3,8 (4H, m), 7,0 - 7,5 (4H, m), 7,5 - 7,65 (3H, m), 7,65 - 7,85 (5H, m), 7,9 8,2 (2H, m), 8,4 - 8,55 (1H, m).
Příklad 16
Monoparatoluensulfonát A/-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-vl)-2-f2-(2,3-difluorbenzvlthio)-4-oxo-4/V-chinolin-1-ylj-N-(4,-trifluormethvlbifenyl-4-ylmethvljacetamidu
K roztoku sloučeniny z příkladu 5 (1,0g) v tetrahydrofuranu (THF) (10 ml) byi přidán roztok monohydrátu kyseliny paratoluensulfonové (1 ekv.) v THF (5 ml) a směs byla míchána při teplotě 0 °C. Po 18 h byl přidán další THF a směs byla zfiltrována a sušena za získání pevné látky (0,87 g). 0,7g tohoto materiálu bylo rozpuštěno v THF (9 mi) a ponecháno při 0 °C po dobu 18 h. Utvořená pevná látka byla zfiltrována apromyta dalším THF (2 ml) a sušena za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako krystalické soli (0,67 g). 1H-NMR (CD3OD) 1,9 - 2,4 (4H, m), 2,31 (3H, s), 3,0 - 3,45 (7H, m’s),
3,5 - 3,75 (4H, m), 4,3 - 4,55 (3H, m), 4,6 - 5,0 (2H, m), 5,40 + 5,73 (2H, 2xs), 6,47 (1H, s), 6,95 - 7,3 (5H, m), 7,3 - 7,85 (13H, m) 8,2 8,35 (1H,m).
• 999 · ♦ • · · • · · · · • 9 9
- 84 99 99 • 9 9
9 99
Příklad 17 /V-(1-(2-Methoxvethvl)piperidin-4-vl)-2-[2-(2-(2,3-difluorfenyl)ethvl)-4-oxo-4H-í1,81-naftyridin-1-yl1-N-(4’-trifluormethylbifenyl-4-ylmethyl)-acetamid, bitartrát
Sloučenina z příkladu 8 (8 g, 1 ekv.) spolu s kyselinou L-vinnou (1,67 g, 1 ekv.) byla rozpuštěna v methanolu (50 ml) a odpařena na hustý sirup, který byl rozetřen s etherem za poskytnutí bitartrátové soli jako bělavé pevné látky (9,54 g). 1H NMR (CD3OD), δ 1,53 - 1,64 a
1,70 - 1,87 (4H, m), 2,15 - 2,43 a 2,55 - 2,69 (4H, m), 2,93 - 3,50 (11H, m), 4,05 - 4,32 (1H, m), 4,19 (2H, s), 4,61, 4,87, 5,42, 5,67 (4H, 4x s), 6,08, 6,11 (1H, 2x s), 7,09 - 7,94 (12H, m), 8,49 (1H, m), 8,82 8,90 (1H, m); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 719, C40H39F5N4O3 má být 718.
Příklad 18 ’
Monohydrochlorid /V-(1-(2-methoxvethvl)piperidin-4-vl)-2-f2-(2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-4-oxo-4H-f1,8j-naftvridin-1-vn-N-(4’-trifluormethyl-bifenyl-4-ylmethyl)acetamidu
o .HCI • 9 • 9 • · • 9
- 83·9999 • 9 99 · · · · ·· • 9 ·9 · ·9 9
99
Sloučenina z přikladu 8 (0,5 g) v methylethylketonu (4 ml) byla smísena s 4M HCl v dioxanu (0,174 ml). Po 18 h při 0 °C bylo odfiltrováno malé množství pevné látky. Matečné louhy byly odpařeny za sníženého tlaku a zbytek krystalizoval z acetonu (4 ml). Utvořená pevná látka byla rekrystalizována z acetonu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,336 g). 1H NMR (CD3OD), δ 1,85 - 2,5 (4H, m),
2,95 - 3,15 (4H, br), 3,15 - 3,5 (7H, ss + m), 3,8 (4H, m), 4,38 + 4,61 (1H, br m), 4,74 + 4,97 (2H, 2xs), 5,4 - 6,0 (2H, br), 6,29 (1H, s), 7,0 7,25 (3H, m), 7,3 - 7,65 (2H, m), 7,65 - 7,9 (7H, m), 8,6 - 8,7 (1H, m),
8,8 - 8,9 (1H, m).
Příklad 19
Dihydrochlorid A/-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-vl)-2-f2-(2-(2.3-difluorfenvl)ethyl)-4-oxo-4H-f1,81-naftyridin-1-vn-N-(4’-trifluormethyl-bifenyl-4-vlmethyl)acetamid
Sloučenina z příkladu 8 (0,321 g) v ethanolu (3 ml) byla míchána přes noc s 4M HCl v dioxanu (0,25 ml). Pevná látka byla oddělena filtrací, promyta ethanolem a sušena za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,31 g). 1HNMR (CD3OD), δ 1,8 - 2,55 (4H, m), 3,0 - 3,8 (15H, m), 4,15 - 5,1 (3H, m), 5,6 - 6,6 (2H, br), 6,94 + 6,97 (1H, 2xs), 7,0 - 7,25 (3H, m), 7,3 - 7,95 (9H, m), 8,8 - 8,95 (1H, m), 9,15 - 9,25 (1H, m).
·· 4··· •4 4444
Následující příklady byly připraveny obecným způsobem z příkladu 1, s použitím vhodného rozpouštědla jako je dimethylformamid nebo dichlormethan:
No. Prekurzor Struktura Název
20 Mez. E3 Mez. A2 F 0 1F Et2N'x'^Nx-/^J A/-(2-Diethylaminoethyl)-2- -[2-(4- fluorbenzylthio)-4-oxo-4/-/-chinolin-1-yl]-/V- -(4’-trifluormethylbifenyl-4- -ylmethyl)acetamid, bitartrát
21 Mez. E4 Mez. A2 F Zo Λ A’ ¢= AČ' Et2N^^N'x-X^x^ A/-(2-Diethylaminoethyl)-2-[2-(4- fluorbenzylthio)-4- oxo-5,6-trimethylen- -pyridin-1 -yl]-N-(4’trifluormethylbifenyl-4- -ylmethyl)acetamid, bitartrát
22 Mez. E12 Mez. A2 F 0 fAfCF> M Ao j-Av axJJU /V-(2-Diethylaminoethyl)-2- -[2-(2,3-difluorbenzyithio)- 4-oxo-5,6-trimethylen- pyridin-1-yI]-/V-(4’- -trifluormethylbifenyi-4- ylmethyljacetamid, bitartrát
23 Mez. E5 Mez. A2 ΓΤ^ϊ re f A/-(2-Diethylaminoethyl)-2-[2-(4-fluorfenyl)ethyl)-4-oxo-4A7-ch i nol i n-1 -y l]-/V- -(4’-trifluormethylbifenyl-4- -ylmethyljacetamid
24 Mez. E6 Mez. A2 jfjTj Lf rf'J··np /V-(2-Diethylaminoethyl)-2[2-(2-(3,4-difluorfenyl)-ethyl)-4-oxo-4/7-chinolin- -1 -y l]-A/-(4’-trif i uormethy I-bifenyl-4-ylmethyl)- acetamid, bitartrát
• ♦ * • · · • · · • · · · ·· ·· ·· ····
25 Mez. E8 Mez. A2 F ά 0 /V-(2-Diethylaminoethyl)-2- -[2-(2-(2-fluorfenyl)ethyl)-4-oxo-4H-chinolin-1 -y I ]-N- -(4’-trifluormethylbifenyl-4- -ylmethyl)acetamid, bitartrát
n 'τ
Ýy ο
26 Mez. E9 0 /V-(2-Diethylaminoethyl)-2-
Mez. A2 -[2-(2 (3-chlorfenyl)ethyl)-
íSn - JV -4-oxo-4W-chinolin-1-yl]-/V-
C I J' YF -(4’-trifluormethyibifenyl-4-
TY ýY -ylmethyl)acetamid,
EtX Ύ/Ν\Α/ bitartrát
27 Mez. E21 /V-(2-Diethylaminoethyl)-2-
Mez. A2 0 -(2-(2-(2,3-Difluorfenyl)-
F F c -ethyl)-4-oxo-4W-[1,8]-
A Ή'ΤΓ (Α XF YT -nafty ridin -1 -y Ι)]-Λ/-(4’-
U Et,iY Vy /<γ il -trifiuormethylbifenyl-4- -ylmethyl)acetamid, bitartrát
28 Mez. E21 Λ/-( 1 -Ethy! pi perid i n-4-y!)-2-
Mez. A40 F Aa F . [2-(2-(2,3-difluorfenyl)-
F 1Í4 ^Tr ΓΛ -ethyi)-4-oxo-4H-[1,8]-
YY T° Y ΥΥ ij -naftyridin-1-yl)-A/-(4’-
vVV -trifluormethylbifenyl-4-
Ύ v -ylmethyl)acetamid
29 Mez. E2 A/-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-2-
Mez. A40 F f Ύ'Ί Jf [2-(2-(2,3-difluorfenyl)-
F A A -ethyl)~4-oxo-4/-/-chinolin-
M Ji T Π -1 -y i]-/\/-(4’-tr if i uo rmethy I- bifenyi-4-yimethyl)- acetamid, bitartrát
• 4 ····
• 4 ·· • · 4 ·
4 ·· • · · 4·
4 4 4
44 • 4 ·«··
4 4
4 ·
4 4 4
44
30 Mez. E2 Mez. A22 F F CC Ai 0 y A^. J F /V-(2-Pyrrolidin-1 -y lethy J )- 2-[2-(2-(2,3-difluorfenyl)- -ethyl)-4-oxo-4H-chinolin- -1 -y l]-/V-(4’-t rif I uo rmeth y l- bifenyl-4-yImethyl)- acetamid, bitartrát
V Cf
31 Mez. E2 A/-(1-lsopropylpiperidin-4-
Mez. A41 F Ap JA -yI)-2-[2-(2-(2,3-
F i! F -difluorfenyl)ethyl)-4-oxo-
C V /A/ j) -4 /-/-ch i η o I i n -1 -y l]-/V-(4’ -
U -trifluormethylbifenyl-4-
J ylmethyl)acetamid,
Ύ bitartrát
32 Mez. E2 /V-(2-Piperidin-1 -ylethyl)-2-
Mez. A20 F jf Vf [2-(2-(2,3-difluorfenyl)-
F 11 F -ethyl)-4-oxo-4H-chinolin-
C V C\ -1 -y i]-A/-(4’-trif I uormethy l-
0' bifenyl-4-ylmethyl)- acetamid, bitartrát
33 Mez. E22 A/-(2-Diethylaminoethyl)-2-
Mez. A2 F 6o 'T Ύ A A I F -[2-(2,3-difluorbenzylthio)- -7-fluor-4-oxo-4H-chinolin- -1 -yl]-/V-(4’-trifluormethylbifenyl-4-ylmethyl)-
Eř# acetamid, bitartrát
34 Mez. E26 A/-(2-Diethylaminoethyl)-5-
Mez. A2 o [2-(2-(2,3-difluorfenyl)-
F f A^sií y- A -ethyi)-2-methyl-7-oxo-7H-
F- JL·/ Π 1 F -thieno[3,2-b]pyridin-4-y!]-
u V l Λ</ -A/-(4’-trifIuormethylbifenyl-
EtA -4-ylmethyl)acetamid, bitartrát
·· ·· • · · * φ φ ·· • · · · · • φ φ · φφ φφ
Φ· ···♦ • φ · ♦ » · • · φ φ • · · φ φφ φφ
35 Mez. Ε24 /V-(2-Diethylaminoethyl)-2-
Mez. Α2 F u F P [2-(2-(2,3-difluorfenyl)-ethyl)-5,6-dimethyl-4-oxo-
F EtX íx 0° A Ϊ.Γ J F -4/-/-pyridin-1 -yl]-/V-(4’-trifluormethylbifenyí-4-ylmethyl)acetamid, bitartrát
36 Mez. E23 /V-(2-Diethylaminoethyl)-2-
Mez. A2 p o F _ [2-(2-(2,3-difluorfenyI)-ethyl)-5-ethyl-4-oxo-4H-
F EtX 1J1 T τ O £j IxF 1 F -pyridin-1 -yl]-/V-(4’trifluormethylbifenyl-4- -ylmethyl)acetamid, bitartrát
37 Mez. E2 Λ/-(1-(2-Methoxyethyl)-
Mez. A42 -piperidin-4-yl)-2-[2-(2-
F F vS 00 ΐ Π Π Of I F -(2,3-difluorfenyl)ethyl)-4-oxo-4/7-chinolin-1 -yl]-N-
ýa -(4’-trifIuormethylbifenyl-4-
-y!methyl)acetamid, bitartrát
38 Mez. E2 Λ/-(1 -Methyipiperidin-4-yl)-
Mez. A5 F íjPl Xf -2-[2-(2-(2,3-difluorfenyl)-
F 1 F -ethyl)-4-oxo-4H-chinolin-
M Vn AJ -1 -y l]-A/- (4 ’-t rif luormethylbifenyl-4-ylmethyl)- acetamid, bitartrát
39 Mez. A27 /V-(2-Diethylaminoethyl)-2-
Mez. A2 F ÍX> μ -[2-(2-(2,3-difluorfenyl)- -ethyl)-4-oxo-4/7-thieno-
’γΟ τ Ýn A /0/ 0F -[3,4-b]-pyridin-1 -yl]-A/-(4’- -trifluormethylbifenyl-4-
-ylmethyl)acetamid, bitartrát
• * • · · » · · • · ·
-90- * • · 9 9 • · · · * 99
9 · * · · • · · · ·« ·* ·« ♦*«·
* ··
40 Mez. E1 Mez. A40 0 JP J F Λ/-( 1 -Ethylpiperidin-4-yl)-2- -[2-(2,3-difluorbenzylthio)- -4-oxo-4H-chinolin-1-yl]-/\/- -(4’-trifluormethylbifenyl-4- -ylmethyl)acetamid, bitartrát
p ρ Ύ- P Pa, ji
41 Mez. E1 0 /V-(2-Py rrolid in-1 -ylethyl)-
Mez. A22 F f/PP F _ 2-[2-(2,3-difluorbenzyl-
TTS P P Pa/ J.F il F thio)-4-oxo-4/-/-chirtolin-1- -yl]-N-(4’-trifluormethyl-
Λ.„/\ Jk / v bifenyl-4-ylmethyl)-
o acetamid, bitartrát
42 Mez. E30 Λ/-(1 -Ethylpiperidin-4-yl)-2-
Mez. A40 -(6-(2-(2,3-difIuorfenyl)-
*1 í P -ethyl)-2-methyl-4-oxo-4H-
ρΛΛ 1 1 P PP -pyrazolo[3,4-b]pyridin-7-
P PA' J -yl]-/V-(4’-trifluormethyl-
POP Q P/ bifenyl-4-ylmethyl)- acetamid, bitartrát
43 Mez. E1 F íVa Pf W-(1 -lsopropylpiperidin-4-
Mez. 41 p /P tj F -y!)-2-[2-(2,3-difluorbenzyl-
f Pp sP^/ 1} thio)-4-oxo-4H-chinolin-1-
ji -yl]-A/-(4’-trifluormethyl-
pP bifenyl-4-ylmethyl)-
Ύ - - acetamid, bitartrát
44 Mez. E2 0 /V-(1 -Ethylpiperidin-4-
Mez. A25 II r PY A) ΐ F -ylmethyl)-2-[2-(2-(2,3-
1 A P p Pa Ύ -difluorfenyl)ethyl)-4-oxo-
P oU a PP -4H-chinolin-1-yl]-/V-(4’-
-trifluormethylbifenyl-4- -ylmethyl)acetamid,
bitartrát
·· ·Φ«Φ «4 ·· ·φ «·«· • * · ···· » » « • · · ···* > » · * · Φ ♦·*····* « • · · Φ Φ Φ Φ 9 9 4 4
9Ί ί· · ·· ·· ·· ♦·
45 Mez. Ε1 Mez. Α24 F TX -sZo ýa XXnAJ XX JX r A/-(3-Diethylaminopropyl)- -2-(2-(2,3-difluorbenzyl- thio)-4-oxo-4/7-chinolin-1 - ~yl]-A/-(4’-trifluormefhyl- bifenyl-4-ylmethy!)- acetamid, bitartrát
46 Mez. Ε2 A/-(4-Py rrolidi n-1 -ylbutyl)-
Mez. Α32 F fV> F 2-(2.-(2-(2,3-difluorfenyl)-
fY'' Yf -ethyl)-4-oxo-4/7-chinolin-
O' X j F -1-yl]-A/-(4’-trifÍuormethyl- bifenyi-4-yimethyl)- acetamid, bitartrát
47 Mez. E2 /V-(3-Diethylaminopropyl)-
Mez. A24 F IXX Í/F 2-(2-(2-(2,3-difiuorfenyl)-ethyl)-4-oxo-4/7-chinolin-
F n X -1 -yl]-A/-(4’-trifluormethyl-
n S* A zX bifenyl-4-ylmethyl)-
acetamid, bitartrát
48 Mez. E1 J /V-(4-Pyrrolidin-1-ylbutyl)-
Mez. A32 F I Λί F C 2-(2-(2,3-difluorbenzyl-
F yV XY Yr thio)-4-oxo-4H-chinolin-1 -
u AJ -yl]-/V-(4’-trifluormethyl-
O' bifenyl-4-ylmethyi)-
acetamid, bitartrát
49 Mez. E25 r\ A/-(1 -Ethyl piperid in-4-yi)-2-
Mez. A40 Λ ς -(5-(2,3-difluorbenzylthio)-
F - 1 ÍX> u -7-oxo-7/7-thieno[3,2-b]-
Xj X ΎΤ í A X i F -pyridin-4-yl]-/V-(4’- -trifluormethylbifenyl-4-
J -ylmethyl)acetamid, bitartrát
··«· ·>* · 4» • · · · « · «· ···· • ·
-*· • 9 9 · »* 9·
9 9 · • 9 ·*
50 Mez. Ε28 Mez. A2 F VY EL.N 0 /V-(2-Diethylaminoethyl)-2- [5-(2-(2,3-difluorfenyl)- -ethyl)-2-methyl-7-oxo-7H- -thiazolo[4,5-b]pyridin-4- -yl]-A/-(4’-trífluormethyl- bifenyl-4-ylmethyl)- acetamid, bitartrát
JuCV Vf VV| F AyV ji
V 0 [A Ayz
51 Mez. E1 0 i W-(2-Diethylaminoethyl)-2-
Mez. A27 F I jT s Π -[2-(2,3-difluorbenzylthio)-
Yj 0 f AY fřNzN Ií -4-oxo-4/7-chinolin-1-yl]-/V-
v v. | M -(4’-ethylbifenyl-4-yl-
-methyl)acetamid, bitartrát
52 Mez. E2 0 II A/-(2-Diethylaminoethyl)-
Mez. A27 F r yA -[2-(2-(2,3-difluorfenyl)-
vy V Av VY XA -ethyl)-4-oxo-4H-chinolin- -1-yl]-/V-(4’-ethylbifenyl-4-
AY -X^Y AJ -ylmethyl)acetamid,
bitartrát
53 Mez. E1 0 II /V-(2-Diethylaminoethyl)-2-
Mez. A28 F I -[2-(2,3-difluorbenzylthio)-
Vy xsAr AA A\/\ -4-oxo-4H-chinolin-1 -yl]-/V-
v A -(4’-isopropylbifenyl-4-
M -ylmethyl)acetamid,
bitartrát
54 Mez. E2 0' A/-(2-Diethylaminoethyl)-2-
Mez. A28 F jfv v -[2-(2-(2,3-difluorfenyl)-
FyUp V -ethyl)-4-oxo-4H-chinolin-
°v AV w -1 -yl]-N-(4'-isopropyl-
/%-VxV u bifenyí-4-ylmethyl)-
..X acetamid, bitartrát
·· ···· • ·
- 93 ► · · 1 ·· ··
55 Mez. E34 Mez. A2 'lír X V rr G XF F /V-(2-Diethylaminoethyl)-2-[2-(2,3-difluorbenzylthio)~ -4-oxo-4A7-[1,8]nafty ridin- -1 -y l]-A/-(4’-trif luorm ethy I- bífenyl-4-methyl)acetamid, bitartrát
56 Mez. E34 0 Λ/-(1 -Ethylpiperidin-4-yl)-2-
Mez. A40 F X X fX jx -[2-(2,3-difluorbenzyIthio)-
ΙΎ I F -4-oxo-4H-[1,8]naftyridin-
v Xjr X^ -1-yl]-/V-(4’- trifluormethyl-
XY bifenyl-4-ylmethyl)- acetamid, bitartrát.
57 Mez. E2 0 A/-(2-Dieíhylaminoeihyl)-2-
Mez. A26 F (I XX -(2-(2-(2,3-difluorfenyl)-
ΎΤ X' -ethyl)-4-oxo-4/7-chinolin-
°Ý XJr x^ -1 -yl]-/V-(4’-methylbifenyl-
\/N\/ GG -4-ylmethyl)acetamid,
X n bitartrát
58 Mez. E1 F Λ ťX /V-(2-Diethyiaminoethyi)-2-
Mez. A26 ji -[2-(2,3-(difluorbenzy!thio)-
X /X· [) -4-oxo-4W-chinolin-1-yl]-/V-
x X, f -(4’-methylbifenyl-4-yl- methyl)acetamid, bitartrát
59 Mez. E2 . 0 N-(1-Ethoxykarbonyl-
Mez. A43 F fí yX F methylpiperidin-4-yl)-2-[2-
VÁ JI JI j XF -(2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-
u X XX X^x J F -4-oxo-4/7-chinolin-1-yl]-/V- -(4’-trifluormethylbifenyl-4-
-0XC -ylmethyl)acetamid,
I bitartrát
• ··· • · · ·
-94·· ·
60 Mez. E21 Mez. A41 0 /V-(1-lsopropylpiperidin-4- -yl)-2-[2-(2-(2,3-difluor- fenyl)ethyl)-4-oxo-4/7[1,8]- -naftyridin-1 -y l]-/V-(4’- -trifluormethylbifenyl-4- -ylmethyl)acetamid, bitartrát
F. 7 A F Aý* Tc .JÍ II VfY -0 Lf F
61 Mez. E1 J A/-(2-Diethylaminoethyl)-2-
Mez. A30 m -[2-(2,3-difluorbenzylthio)-
A -AAx -4-oxo-4H-chinolin-1 -y Ι]-Λ/-
u V A A/ A -(3’,4’-dimethylbifenyl-4-
-ylmethyl)acetamid,
bitartrát
62 Mez. E21 0 Λ/-(1-(t-butoxykarbonyl)-
Mez. A48 F ίΎΧ F -piperidin-4 yl)-2-[2-(2-
r π Af -(2,3-difluorfenyl)ethyl)-4-
l^X H χΆ J -oxo-4H[1,8]naftyridin-1-
r • aAav -yl]-/V-(4’-trifluormethyl-
v O N. J bifenyl-4 ylmethyl)-
ií 0' acetamid, bitartrát
63 Mez. E1 F A/-(2-Diethylaminoethyl)-2-
Mez. A31 A V sAa^ xF -[2-(2,3-difluorbenzyithio)-
aA -4-oxo-4H-chinoiin-1-yl]-/V-
κ x-A A J -(3’,4’-difluorbifenyl-4-yl-
I - methyl)acetamid, bitartrát
64 Mez. E35 A/-(2-Diethylaminoethyl)-2-
Mez. A2 -[6-(2,3-difluorbenzylthio)-
F A jfo Lf -4-oxo-4/7-thieno[2,3-b]-
a N^S I i I F -pyridin-7-ylJ-/\/-(4'-
\A Ia AJ -trifluormethylbifenyl-4-
I -ylmethyl)acetamid,
bitartrát
···· • ·
65 Mez. E34 Mez. A5 0 N-( 1 - M eth y I p ipe ri d i n-4-y I )- -2-(2-(2,3-difluorbenzyl- thio)-4-oxo-4H[1,8]- -n afty rid in-1 -y Ι]-Λ/-(4’- -trifluormethylbifenyl-4- -ylmethyl)acetamid, bitartrát
F Λ n N γγ AA AA AA Lf 'T
Ú r A-
66 Mez. E2 N-( 1 -Ethylpiperidin-4-yl)-2-
Mez. A40 F A iíA a -(2-(2-(2,3,4-trifluorfenyl-
K. IÍ yA rAr Ά ethyl)-4-oxo-4H-chinolin-1 -
F Aj/ -U -yl]-/V«(4’-trifluormethyl-
yA bifenyl-4-ylmethyl)- acetamid, bitartrát
67 Mez. E29 A/-(2-Diethyiamirsoethyf)-2-
Mez. A2 o -(6-(2,3 difluorbenzylthio)-
F I -2-methyl-4 oxo-2,4-
F A ΆΑιν řAr xCF3 -dihydropyrazolo[3,4-b]-
u A Av Aj -pyridin-7-yl]-/V-(4’-trifluor-
Et2N'^'N^ yA methylbifenyl-4-ylmethy)- acetamid, bitartrát
68 Mez. E31 Λ/-( 1 -Ethylpíperid iny-4-yl)-
Mez. 40 o -2-(6-(2-(2,3-difluorfenyl)-
F ií AA J Lf -ethyl)-2-ethyl-4-oxo-2,4-
F ií I ří A 'Γ -dihydropyrazolo[3,4-b|-
<A A° Γτ AA -pyridin-7-yl]-/V-(4’-trifluor-
YY methylbifenyl-4-ylmethyl)- acetamid, bitartrát
69 Mez. E32 N-( 1 -Ethy!piperidin-4-yl)-2-
Mez. A40 F.. . 0 / -(6-(2-(2,3-difíuorfenyl)-ethyl)-2-isopropyl-4-oxo-
F Ji L ú \ A F -2,4-dihydropyrazolo[3,4-
u Y ΓΎ Ά -b]pyridin-7-yl]-/V-(4’-
-trifiuormethylbifenyl-4- -ylmethyl)acetamid, bitartrát
·· ·· • ·· ·
70 Mez. E2 Mez. A29 A/-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-2- -(2-(2-(2,3-difluorfenyl)- -ethyl)-4-oxo-4H-chinolin- -1 -y I]-Λ/-(4’-ethyl b ife nyl-4- -ylmethyl)acetamid, bitartrát
Z I 11 T CP
71 Mez. E28 o A/-(1-lsopropylpiperidm-4-
Mez. A41 F -yl)-2-[5-(2-(2,3-difluor-
F P F J^F fenyl)ethyl)-2-methyl-7-
V 'F -oxo-7H-thiazolo(4,5-b]-
I o -pyridin-4-yl]-/V-(4’-trifluor-
methylbifenyl-4-ylmethyl)-
1 acetamid, bitartrát
72 Mez. E28 A/-(1-(2-Methoxyethyl)-
Mez. A42 F rV-s -piperidin-4-yl)-2-[5-(2- -(2,3-difluorfenyl)ethyl)-2-
F Ji Jif- Π Ζ'χζ^ F UF -methyl-7-oxo-7/7-thiazolo-
u V 0 SF -[4,5-b]pyridin-4-yl]-/V-(4’-
/-x _N -trifluormethylbifenyl-4-
£í -ylmethyl)acetamid,
0 bitartrát
73 Mez. E36 Λ/-( 1 -Ethylpiperidin-4-yl)-2-
Mez. A40 -(2-(2-(2,3-difluorfenyl)-
F íl) F -ethyl)-4-oxo-5,6-
í\ Yk íT\ Jď‘ X -trimethylenpyridin-1 -y l]-/V-
k i Λ II -(4’-(4-trifluormethyl-
u7nJ bifenyl-4-ylmethyl)- acetamid, bitartrát
74 Mez. E36 A/-( 1 -Methylpiperidin-4-yi)-
Mez. A5 -2-(2-(2-(2,3-difluorfenyl)-
F. r u íjO Xk F Uf F -ethyl)-4-oxo-5,6-trimethylenpyridin-1 -yl]-/V-(4'-trifluormethylbifenyi-4-
X-U^J -ylmethyl)acetamid, bitartrát
- 97 » · · <
» · · 1 ·· ··
75 Mez. E36 Mez. A42 F F u íjO 'V fy € F Jb-F r N-( 1 -(2-Methoxyethyl)- -píperídin-4-yt)-2-[2-(2- -(2,3-difluorfenyl)ethyl)-4- -oxo-5,6-trimethylenpyridin-1 -yl)-/V-(4’-trifiuormethylbifenyl-4-ylmethyl)- acetamid, bitartrát
76 Mez. E13 0 /V-(1-lsopropylpiperidin-4-
Mez. A41 F -yl)-2-[2-(2-(2,3-difluor-
F JI ![> XX X r-X fy AA O F b-F Xf fenyl)ethyl)-4-oxo-5,6- -trimethylenpyridin-1-yi]-/V- -(4’-trífluormethylbifenyl-4- -yimethyl)acetamid,
bitartrát
77 Mez. E13 Λ/-(1 -Ethylpíperidin-4-yl)-2-
Mez. A40 0 -(5-(2-(2,3-difluorfenyl)-
F fí^ Ji X/N- F -ethyl)-2-methyl-7-oxo-2,7-
F^ u '''''-'kb jX 1 θ' UF -dihydropyrazolo[4,3-b]- -pyridin-4-yl]-A/-(4’-trifluor- -methylbifenyl-4-ylmethyí)- -acetamid, bitartrát
78 Mez. E14 A/-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-2-
Mez. A40 -(5-(2-(2,3-difluorfenyl)-
F. F u Ϊ ! íx X jX \A^ fy F JfF T -ethyl)-1-methyl-7-oxo-1,7- -dihydropyrazoio[4,3-b]- -pyridin-4-yl]-A/-(4’- -trifluormethylbifenyl-4- -ylmethyl)acetamid, bitartrát
79 Mez. E36 /V-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-2-
Mez. A2 -(2-(2-(2,3-difluorfenyl)-
Fx F ů jljO V/ -Λ. I X fy F UF .F -ethyl)-4-oxo-5,6-trimethylenpyridin-1 -y IJ-/V-(4’-trifluormethylbifenyl-4-
x-f^k A X \A -ylmethyi)acetamid,
bitartrát
·· ···· ··
- 98 ·· ····
80 Mez. E33 Mez. A40 F u ΥΙΧ r° X Υχ xF [ F Λ/-(1 -Ethylpiperidin-4-yl)-2- -(2-(2-(2,3-difluorfenyl)-ethyl)-7-methyl-4-oxo- -4H[1,8]-naftyrídin-1 -yl]-/V-(4’-trifluormethyibifenyl-4- -ylmethyl)acetamid, bitartrát
81 Mez. E33 o /V-(2-Diethyiaminoethyl)~2-
Mez. A2 -(2-(2-(2,3-difluorfenyl)-
F XXX X -ethyl)-7-methyl-4-oxo-4/-/-
ΪΊ XX c i F -[1,8]naftyridin-1 -yl]-/V-(4’-
Yfl -trifluormethylbifenyl-4-
-ylmethyl)acetamid,
bitartrát
82 Mez. E33 A/-(1-Methylpiperidin-4-yl)-
Mez. A5 o -2-(2-(2-(2,3-difluorfenyl)-
F fí|A F -ethyl)-7-methyl-4-oxo-4H-
F ór -\xA X X nXX X XF -[1,8]naftyridin-1-yl]-/V-(4’-
Y°nr X) F -trifluormethylbifenyl-4-
rfYY -ylmethyl)acetamid, bitartrát
83 Mez. E33 0 Λ/-(1 -l so propyl pipe rid i n-4-
Mez. A41 F fiX F _ -yl)-2-[-(2-(2,3-difluor-
F-s Ar ^Χ'ΧίΧ X l/F fenyl)ethyl)-7-methyl-4-
U - AJ |r -oxo-4 H[1,8]naftyridin-1-
/XO -yl]-/V-(4’-trifluormethyl-
X jy bifenyl-4-yimethyl)-
Y < acetamid, bitartrát
84 Mez. E33 Λ/-( 1 -(2-Methoxyethyl)-
Mez. A42 o -piperidin-4-yl)-2-(2-(2-
F tiA i? F -(2,3-difluorfenyl)ethyl)-7-
tS x\X X X XX x χ -methyl-4-oxo-4H-[1,8]-
u X°X A -naftyridin-1 -y Ι]-Λ/-(4’-
/xXJ -trifluormethylbifenyl-4-
-ylmethyl)acetamid, bitartrát
• · 9 ··♦
- 99 <9
999 • 9 I ·· 99
85 Mez. E12 0 /V-(1-Methylpiperidin-4-yl)-
Mez. A5 F (íiT\ P -2-(2-(2,3-difluorbenzyl-
ρδΑχθ A JJf í P thio)-4-oxo-5,6-
u Xx -trimethylenpyridin-1 -yl]-/V-
1 x\ A JI -(4’-trifluormethylbifenyl-4-
ΓΎ /'V -ylmethyl)acetamid, bitartrát
86 Mez. E12 0 II Λ/-(1 -Ethylpiperidin-4-yl)-2-
Mez. A40 i ίγ> F F -(2-(2,3-difluorbenzylthio)-
F ΤΊ Ά'Α'Α Xf -4-oxo-5,6-trimethylen-
M A A Xf^ aJ pyridin-1 -yl]-/V-(4’-trifluor- methylbifenyl-4 ylmethyl)- acetamid, bitartrát
87 Mez. E12 í? Λ/-(1 -lsopropylpiperidin-4-
Mez. A41 F říifY F P -yl)-2-[2-(2,3-difluorbenzyl-
τΆ Ar Υΐ thio)-4-oxo-5,6-
V Jv -trimetbylenpyridin-1 -y\]-N-
-(4'-trifluormethyibifenyl-4-
AJ -ylmethyl)acetamid,
Ύ bitartrát
88 Mez. E12 o A<\ /V-(1-(2-Methoxyethyl)-
Mez. A42 p -piperidin-4-yl)-2-[2-(2,3-
p Γ 1 /JX> kF -difluorbenzylthio)-4'-oxo-
γχ -^A íX^ AX < xp -5,6-trimethyienpyridin-1- -yl]-/V-(4’-trifluormethyl-
u Vn XrNaj AJ
bifenyl-4-yimethyl)-
acetamid, bitartrát
89 Mez. E37 0 ; W-(2-Diethylaminoethyl)-2-
Mez. A2 F m A -(2-(2-(2,3-difluorfenyl)-
Γ yS Xf -ethyl)-4-oxo-5,6-tetra-
V a AJ methylenpyridin-1 -y Ι]-Λ/-
-yimethyi)acetamid,
bitartrát
• 9 9 9·9 •9 9999
- 100 -
90 Mez. E1 Mez. A45 0 /Ct /V-(1-MethyIpiperidin-4-yl)- -2-(2-(2,3-difluorbenzylthio)-4-oxo-4H’-chinolin-1 - -yl]-/\/-(4’-chIorbifenyl-4- -ylmethyl)acetamid, bitartrát
Fx ú xo VfY /M €
91 Mez. E2 /V-(1-Methylpiperidin-4-yl)-
Mez. A45 F íjTti xi -2-(2-(2-(2,3-difluorfenyl)-
Hs rS -ethyI)-4-oxo-4H-chinolin-
ÝfY X/ -1 -yl]-/V-(4’-chlorbifenyi-4-
?V -ylmethyl)acetamid, bitartrát
92 Mez. E2 0 N-( 1 -Ethylpiperidin-4-yl)-2-
Mez. A44 F -(2-(2-(2,3-difluorfenyl)-
Fx rí /Cl -ethyl)-4-oxo-4H-chinolin-
Urr •V -1-yl]-/V-(4’-chlorbifenyl-4- -yimethyl)acetamid,
bitartrát
93 Mez. E2 Λ/-( 1 -(2-Methoxyethyl)-
Mez. A47 -piperidin-4-yl)-2-[2-(2-
Fx F n n ií /-xAn-U Kcl -(2,3-difluorfenyl)ethyl)-4- -oxo-4H-chinolin-1 -yl]-/V-
Vrr AU -(4’-chlorbifenyi-4-
cT -ylmethyl)acetamid, bitartrát
94 Mez. E2 0 A/-(1 -lsopropylpiperidin-4-
Mez. A46 F jóp) -yI)-2-(2-(2-(2,3-
Fx Λ A /Cl -difluorfenyi)ethyl)-4-oxo-
rAr AU -4H-chinolin-1-yl]-N-(4’-
/J -ch!orbifenyl-4-ylmethyl)- -acetamid, bitartrát
·· ····
101
95 Mez. E30 Mez. A2 / z / -r* \ ω - IL 0 A/-(2-Diethylaminoethyl)-2- -(6-(2-(2,3-difluorfenyl)- -ethyl)-2-methyl-4-oxo-4H- -pyrazoio[3,4-b]pyridin-7- -yl]-/V-(4'-trifluormethyl- bifenyl-4-ylmethyI)- acetamíd, bitartrát
A A 'N~ ýa Ό A
96 Mez. E34 A /V-(1-(í-Butoxykarbonyl)-
Mez. A48 F. 1 íjX -piperidin-4-yl)-2-[2-(2,3-
u A A -difluorbenzylthio)-4-oxo- -4H-[1,8]naftyridin-1-yl]-/V-
γνΑ 1 0 -(4’-trifluormethylbifenyl-4- -ylmethyl)acetamid
97 Mez. E38 0 N-( 1 - Et h y I p i pe rid i n-4-y l)-2-
Mez. A40 -(6-(2-(2,3-difluorfenyl)-
F írU* -ethyl)-2-(2-methoxyethyl)-
N N A A AJ A -4-oxo-4H-pyrazolo[3,4-b]-
_ Γ L Ϊ -pyridin-7-yl]-/V-(4’-trifluor-
methylbifenyl-4-ylmethyl)-
acetamid, bitartrát
Následující meziprodukty byly připraveny způsobem podle příkladu 1, ale nebyly zařazeny do biologického testování:
No. Prekurzor Struktura Název
F1 Mez. E1 Mez. A48 Q. f I XlX V Lyj >fV^ 0 Λ/-(1 -(f-Butoxykarbonyl)-piperidin-4-yl)-2-[2-(2,3-difluorbenzylthio)-4-oxo- -4H-chínolin-1-yl]-W-(4’- -trifluormethylbifenyl-4- -ylmethyl)acetamid
F2 Mez. E2 Mez. A48 0 fXa jcO yAA A A ' 0 /V-( 1 -(ř-Butoxykarbonyl)- -piperidin-4-yl)-2-[2-(2- -(2,3-difluorfenyl)ethyl)-4- -oxo-4/7-chinolin-1-yl]-A/- -(4’-trifluormethylbifenyl-4- -ylmethyl)acetamid
• ·♦·· ·
· ·
·
9999
-102 -
F3 Mez. E36 Mez. A48 = J,, fr> ύγΥΓ’ Yáj . γνΥ 1 0 /V-(1-(ř-Butoxykarbonyl)- -piperidin—4-yl2-[2-(2,3- -dif!uorfenyl)ethyl)-4-oxo- -5,6-trimethylenpyridin-1- -yl]-/V-(4’-trifluormethyl- bifenyl-4-methyl)acetamid
F4 Mez. E1 Mez. A33 0 í An YYCF3 M o M Ét A/-(2-(A/'-Ethyl-A/-(ř- -Butoxykarbonyl)amino- ethyl)-2-[2-(2,3-difluor- benzylthio)-4-oxo-4/i- -chinolin-1 -yl]-A/-(4’- -trifluormethylbifeny I-4- -ylmethyl)acetamid
F5 Mez. E2 Mez. A33 íBuO'A'Nx^x-xN'sYyY i Et /V-(2-(/V'-ethyl-/V'-(f- -Butoxykarbonyl)amino- ethyl)-2-[2-(2-(2,3- -difluorfenyl)ethyl)-4-oxo- -4H-chinolin-1-yl]-/V-(4’- -trifiuormethylbifenyl-4- -ylmethyl)acetamid
Příklad 99
A/-(2-Diethylaminoethyl)-2-í4-oxo-2-(2-(2,3,4-trifluorfenvl)ethyl)-4F/-chinolin-1-vl1-A/-(4’-trifluormethylbifenyl-4-ylmethvl)acetamid, bitartrát
Roztok A/,/V-diethyl-A/’-(4’-trifluormethylbifenyl-4-ylmethyl)ethan-1,2-diaminu (0,242 g, 0,69 mmol) (meziprodukt A2), 1-(3·· ··»·
-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,265 g, 1,39 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,02 g), kyseliny 2-(4-oxo-2-[2-(2,3,4-trifluorfenyl)ethyl]-4/7-chinolin-1 -yl)octové (meziprodukt E10) (0,25, 0,69 mmol) a Λ/,/V-diisopropylethylaminu (0,15 ml, 0,86 mmol) v dichlormethanu (5 ml) byl míchán při laboratorní teplotě přes noc, potom byl promyt vodným hydrogenuhličitanem sodným a odpařen. Zbytek byl čištěn chromatografií (10 g patrona oxidu křemičitého, dichlormethan-50% aceton/dichlormethan) a rozetřen s hexanem za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,23 g, 47 %). 1H-NMR (d6 DMSO, směs rotamerů) δ 0,89 - 0,98 (6H, m), 2,33 - 2,67 (6H, m), 2,84 - 3,00 (4H, m), 3,45 - 3,61 (2H, m), 4,67/4,92 (2H, 2x s), 5,24/5,50 (2H, 2x s), 6,02/6,05 (1H, 2x s), 7,19 - 7,20 (4H, m),
7,51 - 7,88 (9H, m), 8,16 (1H, t); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 694; CggHsyFgNsOj má být 693.
Kyselina d-vinná (0,028 g, 0,19 mmol) byla přidána k roztoku volné báze (0,13 g, 0,19 mmol) v methanolu (5 ml) za míchání. Získaný roztok byl odpařen za poskytnutí soli (0,158 g). 1H-NMR (d6 DMSO, směs rotamerů) δ 1,00 (6H, br s), 2,51 - 2,97 (10H, m), 3,64 (2H, br s), 4,23 (2H, br s), 4,67/4,93 (2H, 2x s), 5,28/5,50 (2H, 2x s), 6,05 (1H, br s) 7,23 - 7,83 (13H, m), 8,17 (1H, s); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 694; C39H37F6N3O2 má být 693.
Následující sloučeniny byly připraveny způsobem podle příkladu 99:
Př. No. Prekurzor Struktura Název
100 Mez. E7 Mez. A2 JL-x ΪΓ) A/-(2-Diethylaminoethyl)-2-[2-(2 (2,4-difluorfenyl)-ethyl)-4-oxo-4H-chinolin-1 -y I]-Λ/-(4’-trifl u orm ethy Ibifenyl-4-ylmethyl)- acetamid, bitartrát
·« ····
- 104 * ·· » « · • ·» • · · • · · ·« ····
101 Mez. E11 /V-(2-Diethylaminoethyl)-2-
Mez. A2 -[2-(2-(3-f!uorfenyl)ethyl)-
c fí 1 'Ί -4-oxo-4/7-chinolin-1 -yl]-/V-
YY 'P aA -(4’-trifluormethylbifenyl-4-
M Yn AJ -ylmethyl)acetamíd,
bitartrát
Příklad 105 /V-(Piperidin-4-vl)-2-|2-(2,3-difluorbenzylthio)-4-oxo-4H-chinolin-1-vn-A/-(4’-trifluormethvlbifenyl-4-vlmethvl)acetamid, bitartrát
K meziproduktu F1 (0,55 g) v dichlormethanu (6 mi) byla přidána kyselina trifluoroctová (2,5 ml) při teplotě laboratoře. Směs byia míchána po dobu 2 h, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byl přidán diethylether. Utvořená pevná látka byla zfiltrována a promyta diethyletherem za získání pevné látky, která byla rozdělena mezi zředěný hydrogenuhiičitan sodný a dichlormethan. Vodná vrstva byla extrahována dalším dichlormethanem a spojené organické vrstvy byly sušeny nad K2CO3, zfiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku na pevnou látku (0,42 g). Volná báze (0,42 g) byla rozpuštěna v methanolu (10 ml), byla přidána kyselina vinná (0,044 g), směs byla míchána 5 min, potom odpařena za sníženého tlaku. Zpracování s etherem poskytlo bitartrátovou sůl jako bělavou pevnou látku (0,46 g). 1H-NMR (d6 DMSO, směs rotamerů) δ 1,6 - 2,05 (4H, m), 2,7 - 3,05 (2H, m), 3,1 - 3,4 (2H, m), 3,88 (2H, s), 4,1 - 5,8 (7H, br ms),
6,27 + 6,32 (1H, 2xs), 7,05 + 7,55 (6H, m), 7,55 - 7,95 (8H, m), 8,14 • 9 ·♦♦♦
9« *»··
105 ** ·· » · 9 <
I 9 99 » 9 9 « > 9 9 *
99 (1 Η, dt); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 678; CsyF^FsNsOzS má být 677.
Následující příklady byly připraveny způsobem podle příkladu 105:
No. Prekurzor Struktura Název
106 Mez. F2 0 /V-(Piperidin-4-yl)-2-[2-(2-
F Λπ Lf -(2,3-difluorfenyl)ethyl)-4-
F yS Ay F -oxo-4/-/-chinolin-1 -y l]-/V-
u Vn AJ -(4’-írifluormethylbifenyl-4-
-ylmethyl)acetairiid, bitartrát
107 Mez. F3 F íjO F NF /V-(Piperidin-4-yl)-2-[2-(2- -(2,3-difluorfenyl)ethyl)-4-
F V ''i A Έ -oxo-5,6-trimethylen-
u n P HN^> xy pyridin-1 -y i]-/V-(4’-trif luormethylbifenyl-4-ylmethyl)- acetamid, bitartrát
108 Příklad 62 ΐ ifiA F p /V-(Piperidin4-yl)-2-[2-(2- -(2,3-difluorfenyl)ethyt)-4-
Fv. P N N // v -oxo-4B[1,8] n afty rid in-1 -
|l J Ογ Ρ -- U -yl]-/V-(4’-trifluormethyl- bifenyl-4-ylmethyl)- acetamid, bitartrát
109 Příklad 96 0 A/-(Piperidin-4-yl)-2-[2-
<ř fíiíT -(2,3-difluorbenzylthio)-4-
fyS yy cf3 -oxo-4H[1,8]naftyridin-1 -
U y A -yl]-A/-(4’-trifluormethyl-
HN^I bifenyl-4-ylmethyl)acetamid, trifluoracetát
» 9
9
9
9
9»
9 9 • · 99
9 9
9 9
99 ♦ » 9
- β * · • · 9 · • 9 9 9 ♦ · 99
110 Mez. F4 1 1 v - H óo τ Yl jO JLf ['F /V-(2-Ethylaminoethyl)-2-(2-(2,3-difluorbenzylthio)-4-oxo-4/-/-chinolin-1-yl]-/V- -(4’-trifluormethylbifenyl-4- -ylmethyl)acetamid
111 Mez. F5 0 /\/-(2-Ethylaminoethyl)-2-
F iW F _ -(2-(2-(2,3-difluorfenyl)-
Yv A U-F -ethyl)-4-oxo-4H-chinolin-
U AJ -1 -y I ]-Λ/-(4’-t rif l u o rm et hy I-
H ' Γ ΐ bifenyl-4-ylmethyl)- acetamid
Příklad 115
A/-(1-(2-Hvdroxvethyl)piperidin-4-yl)-2-f2-(2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-4-oxo-4/7-chinolin-1-yn-N-(4’-trifluormethvlbifenvl-4-vlmethyl)acetamid, bitartrát
Směs sloučeniny z příkladu 59 (0,18 g, 1 ekv.), borohydridu lithného (0,12 ml, 2M v THF, 1 ekv.) a suchého THF (2 ml) byla zahřívána za varu pod zpětným chladičem v atmosféře argonu přes noc, potom byla k roztoku přidána další 0,06 ml část roztoku borohydridu lithného a zahřívání pokračovalo po dobu 4 h. Odpaření, zpracování vodou a chromatografie (oxid křemičitý, 0 až 10% methanol v dichlormethanu) poskytly v názvu uvedenou sloučeninu (0,06 g). Bitartrát byl připraven jako v příkladu 1. 1H-NMR (DMSO, směs rotamerů) δ 1,5 - 2,1 (4H, m), 2,5 - 3,65 (12H, m), 4,15 (2H, s), 3,85 ·· *···
5,8 (5H, br m), 6,01 + 6,06 (1H, 2xs), 7,0 - 7,95 (14H, m), 8,05 - 8,2 (1H, m); MS (APCI+) nalezeno (M+1) = 704; C^HssFsNaOs má být 703.
Biologické údaje
1. Screening na inhibici Lp-PLAž
Enzymatická aktivita byla zjišťována rychlostí přeměny umělého substrátu (A) při 37 °C v 50mM pufru HEPES (N-2-hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonová kyselina) obsahujícím 150 mM NaCI, pH 7,4.
Testy byly prováděny v 96-jamkových titračních destičkách. Rekombinantní LpPLA2 byl čištěn do homogenity z buněk Sf9 infikovaných bakulovirem s použitím chelatační kolony s navázaným zinkem, afinitní chromatografie blue sepharose a na iontoměničové koloně. Po vyčištění a uitrafiltraci byl enzym uchováván při 6 mg/ml při 4 °C. Celkový objem v testovacích destičkách směsi sloučeniny nebo vehikula plus pufr byl nastaven automatickým zařízením na 170 μΙ. Reakce byla zahájena přidáním 20 μΜ 10 x substrátu (A) na konečnou koncentraci substrutu 20 μΜ a 10 μΙ zředěného enzymu na konečnou koncentraci 0,2 nM LpPLA2.
Reakce byla sledována při 405 nm a 37 °C po dobu 20 min použitím zařízení pro odečítání destiček s automatickým mícháním. Rychlost reakce byla měřena jako rychlost změny absorbance.
• * · ·>* ·· ♦···
108 Výsledky
Sloučeniny popisované v příkladech byly testovány postupem popsaným výše, přičemž hodnoty IC50 byly v rozmezí <0,1 až 100 nM.
Zastupuje:
««· ····
109 .·*. ···: ·* ·· *·
Ϊ · ·**··»· I
Jí· · · ♦♦ · 9 · i?* »······? , ·· · ♦ · · · !

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce (I):
    (I) kde:
    R1 znamená arylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny C(i.6)alkyl, C(i-6)alkoxy, C(1.6)alkylthio, hydroxy, halogen, CN, mono- až perfluor-Cý^alkyl, mono- až perfluor-C(i-4)alkoxyaryl a arylC(i.4)alkyl;
    R2 je halogen, C(i.3)alkyl, C(i.3)alkoy, hydroxyC^alkyl, C(-i-3)alkylthio, C(i-3)alkylsulfinyi, aminoC(1.3)alkyl, mono- nebo di-C(i.3)-alkylaminoC(i-3)alkyl, C(1.3)alkylkarbonylaminoC(i.3)alkyl, C(i.3)alkoxy-C(i-3)alkylkarbonylaminoC(i.3)alkyl, C(i.3)alkylsulfonylaminoC(1.3)alkyl, C(i-3)alkylkarboxy, C(i.3)alkylkarboxyC(i.3)alkyl, a
    R3 je atom vodíku, halogen, C(1.3)alkyl, nebo hydroxyC(i-3)alkyl;
    nebo
    R2 a R3 spolu s atomy uhlíku pyridonového kruhu, na který jsou navázány, tvoří fúzovaný 5- nebo 6-členný karbocyklický kruh; nebo
    R2 a R3 spolu s atomy uhlíku pyridonového kruhu, na který jsou navázány, tvoří fúzovaný benzo nebo heteroarylový kruh popřípadě substituovaný 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny halogen, C(i_4)aíkyi, kyano, C(i-3)♦ · 4494 ·* ···* ♦ * 44 • 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4
    4 44 44 444 4 4 • 4444 44*4 * ·· 4* 44 44 • 4 • 4 44
    - 110 -alkoxyC(1.3)alkyl, C^alkoxy nebo C(i.4)alkylthio, nebo mono- až perfluor-C(i_4)alkyl;
    R4 je atom vodíku, C(i_6)alkyl, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, OR7, COR7, karboxy, COOR7, CONR9R10, NR9R10, NR7COR8, mono- nebo di-(hydroxyC(i.6)alkyl)amino a N-hydroxyC(1.6)-alkyl-N-C(i-6)alkylamino; nebo
    R4 je Het-C(o-4)alkyl, kde Het znamená 5- až 7-členný heterocyklylový kruh obsahující atom N a popřípadě O nebo S, a kde N může být substituovaný skupinou COR7, COOR7, CONR9R10, nebo C(i-6)alkyl popřípadě substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, halogen, OR7, COR7, karboxy, COOR7, CONR9R10 nebo NR9R10, např. piperidin-4-yl, pyrrolidin-3-yl;
    R5 znamená arylový nebo heteroarylový kruh popřípadě substituovaný 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny C(i.6)alkyl, C(i-6)alkoxy, C(i-6)alkylthio, arylC(i-6)alkoxy, hydroxy, halogen, CN, COR7, karboxy, COOR7, NR7COR8, CONR9R10, SO2NR9R10, NR7SO2R8, NR9Rw, mono až perfluor-C(i-4)alkyl a mono až perfluor-C(i.4)-alkoxy;
    R6 znamená arylový nebo heteroarylový kruh, který je dále popřípadě substituovaný 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny C(1.6)alkyl, C(i_6)alkoxy, C(i-6)alkylthio, C(1.6)alkylsulfonyl, arylC(i-6)alkoxy, hydroxy, halogen, CN, COR7, karboxy, COOR7, CONR9E10, NR7COR8, SO2NR9R10, NR7SO2R8, NR9R10, mono- až perfluor-C(i-4)alkyl a mono- až perfluor-C(1-4)alkoxy nebo C(5.10)alkyl;
    R7 a R8 jsou nezávisle atom vodíku nebo C(i_i2)alkyl, například C(i_4)alky1 (např. methyl nebo ethyl);
    R9 a R10, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá zvolena ze skupiny atom vodíku nebo C(i_i2)alkyl, nebo R9 a R10 spolu s ♦ ♦ * Λ 4 · ·♦ 9999
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 9 99 99 »· ··
    - 111 atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 5- až 7-členný kruh popřípadě obsahující jeden nebo více dalších heteroatomů zvolených ze skupiny atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, oxo, C(i-4)alkyl, C^alkylkarboxy, aryl, např. fenyl, nebo aralkyl, např. benzyl, například morfolin nebo piperazin; a
    X znamená C(2.4)alkylenovou skupinu, popřípadě substituovanou
    1. 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny methyl a ethyl, CH=CH, (CH2)nS nebo (CH2)nO, kde n je 1, 2 nebo 3.
  2. 2. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde R1 je fenyl popřípadě substituovaný atomem halogenu, skupinou C(i_6)alkyl, trifluormethyl, C(i-6)alkoxy.
  3. 3. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1 nebo 2, kde R2 a R3 spolu s atomy uhlíku pyridonového kruhu, na který jsou navázány, tvoří fúzovaný thiazolylový kruh substituovaný skupinou methyl, nebo fúzovaný 5-členný karbocyklický (cyklopentenylový) kruh, nebo fúzovaný kruh benzo, pyrido, thieno nebo pyrazolo.
  4. 4. Sloučenina vzorce (Ί) podle některého z nároků 1 až 3, kde R4 je zvolena ze skupiny 2-(diethylamino)ethyl, 1 -ethylpiperidin-4-yl,
    1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl nebo 1-ethylpyrrolidin-3-yl
  5. 5. Sloučenina vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 4, kde R5 je fenyl.
    «· ·>··
    4« »·· · · 4 · φ « « « ·* ♦ ·· ·· ο
    - 112
  6. 6. Sloučenina vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 5, kde R6 je feny! substituovaný v poloze 4 skupinou trifluormethyl nebo ethyl.
  7. 7. Sloučenina vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 6, kde R5 a R6 spolu tvoří substituent 4-(fenyl)fenyl nebo 2-(fenyl)pyridinyl, ve kterém může být vzdálenější fenylový kruh popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo skupinou trifluormethyl, s výhodou v poloze 4
  8. 8. Sloučenina vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 7, kde skupina X je C^alkylen nebo CH2S.
  9. 9. Sloučenina vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 8, kde R1 je fenyl substituovaný skupinou 2,3-difIuor; R2 a R3, spolu s atomy uhlíku pyridonového kruhu, na který jsou navázány, tvoří fúzovaný 5-členný karbocyklický (cyklopentenylový) kruh, nebo fúzovaný kruh benzo nebo pyrido; R4 je 2-(diethylamino)ethyl, 1-ethy I piperid i n-4-y 1, 1 -(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl, 1 -methylpiperidin4-yl nebo 1 -ethylpyrrolidin-3-yl; R5 je fenyl; R6 je fenyl substituovaný skupinou-ethyl nebo trifluormethyl v poloze 4; a X je CH2S.
  10. 10. Sloučenina vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 9, kde R1 je fenyl substituovaný skupinou 2,3-difiuor; R2 a R3, spolu s atomy uhlíku pyridonového kruhu, na který jsou navázány, tvoří fúzovaný thiazolylový kruh substituovaný skupinou methyl, nebo kruh benzo nebo pyrido; R4 je 2-(diethylamino)ethyl, 1-ethylpiperidin-4-yl, 1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl, 1-methyl·· · • 9 «·· • * · « » • » · ·· • · ·· ** ·*»» * » · » · «
    J ♦ · ► « · · ·· ♦ ♦ piperidin-4-yl nebo 1 -ethylpyrrolidin-3-yl; R5 je fenyl; R6 je fenyl substituovaný skupinou trifluormethyl v poloze 4; a X je (CH2)2·
  11. 11. Sloučenina vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 10, kde R1 je fenyl substituovaný skupinou 2,3-difluor; R2 a R3, spolu s atomy uhlíku pyridonového kruhu, na který jsou navázány, tvoří fúzovaný kruh benzo nebo pyrido; R4 je 1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl; R5 a R6 spolu tvoří 4(fenyl)fenylový substituent, ve kterém je vzdálenější fenylový kruh substituovaný skupinou trifluormethyl, s výhodou v poloze 4; a X je CH2S nebo (CH2)2.
  12. 12. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1 podle některého z příkladů 1 až 115.
  13. 13. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kterou je
    A/-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)-2-[2-(2,3-difluorbenzylthio)-4-oxo-4H-chinolin-1-yl]-/V-(4’-trifluormethylbifenyl-4-ylmethyl)acetamid;
    Λ/-(1 -(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)-2-[2-(2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)-4-oxo-4H-[1,8j-naftyridin-1 yl]-A/-(4’-trifluormethylbifenyl-4-ylmethyl)-acetamid;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, zvláště bitartrátová, hydrochloridová, dihydrochloridová nebo paratoluensulfonátová sůl.
  14. 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu vzorce (I) podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    99 ·**·
    99 »999 • 9 • 9 > · • 9
    - 114 ··
    99 9« • 9 9 9
    9 · 9* • · 9 9 9 • 9 9 9 • 9 99
    9 9
    9 9
    9 9 • 9 9
  15. 15. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1 pro použití v lékařství.
  16. 16. Použití sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení atherosklerózy.
  17. 17. Způsob léčení stavu onemocnění souvisejícího s aktivitou enzymu Lp-PLA2, který zahrnuje podávání pacientovi v případě potřeby, terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1.
  18. 18. Způsob výroby sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    provede se reakce kyseliny vzorce (II):
    kde X, R1, R2 a R3 jsou jak bylo definováno výše, s aminovou sloučeninou vzorce (III):
    R6-R5-CH2NHR4 (III) kde R4, R5 a R6 jsou jak bylo definováno, za podmínek tvorby amidu.
CZ2003-1009A 2000-10-10 2001-10-05 Deriváty pyridinonu, způsob výroby a farmaceutický prostředek CZ304558B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0024808.8A GB0024808D0 (en) 2000-10-10 2000-10-10 Novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031009A3 true CZ20031009A3 (cs) 2003-11-12
CZ304558B6 CZ304558B6 (cs) 2014-07-09

Family

ID=9901006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-1009A CZ304558B6 (cs) 2000-10-10 2001-10-05 Deriváty pyridinonu, způsob výroby a farmaceutický prostředek

Country Status (28)

Country Link
US (2) US20040063753A1 (cs)
EP (2) EP1326841B1 (cs)
JP (1) JP4212354B2 (cs)
KR (1) KR100824134B1 (cs)
CN (2) CN1280275C (cs)
AR (1) AR035349A1 (cs)
AT (1) ATE538096T1 (cs)
AU (2) AU2002210524B2 (cs)
BR (1) BRPI0114576B1 (cs)
CA (1) CA2425268C (cs)
CY (2) CY1112442T1 (cs)
CZ (1) CZ304558B6 (cs)
DK (2) DK1326841T3 (cs)
ES (2) ES2399325T3 (cs)
GB (1) GB0024808D0 (cs)
GC (1) GC0000307A (cs)
HU (1) HU230767B1 (cs)
IL (2) IL155278A0 (cs)
MX (1) MXPA03003176A (cs)
MY (1) MY135766A (cs)
NO (1) NO325107B1 (cs)
NZ (1) NZ525225A (cs)
PL (1) PL207560B1 (cs)
PT (2) PT2258688E (cs)
SI (2) SI1326841T1 (cs)
TW (1) TWI293293B (cs)
WO (1) WO2002030904A1 (cs)
ZA (1) ZA200302785B (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1686119T1 (sl) * 2000-02-16 2009-12-31 Smithkline Beecham Plc Derivati pirimidin-5-ona kot inhibitorji ldl-pla2
GB0119793D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0127139D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127140D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0208279D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0208280D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1735457A4 (en) 2004-04-16 2007-08-29 Glaxo Group Ltd METHODS FOR DETECTING Lp-PLA2 ACTIVITY AND INHIBITION OF Lp-PLA2 ACTIVITY
US20150017671A1 (en) 2004-04-16 2015-01-15 Yaping Shou Methods for detecting lp-pla2 activity and inhibition of lp-pla2 activity
US20080090851A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US7705005B2 (en) * 2006-10-13 2010-04-27 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds
US20080090852A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
WO2008140449A1 (en) 2007-05-11 2008-11-20 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of neurodegenerative diseases and disorders
US8962633B2 (en) 2007-05-11 2015-02-24 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of metabolic bone diseases and disorders
EA018101B1 (ru) * 2007-05-11 2013-05-30 Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания Способы лечения кожных язв
US9512104B2 (en) 2009-07-28 2016-12-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Quinolone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2
US8575348B2 (en) 2009-07-28 2013-11-05 Auspex Pharmaceuticals, Inc Quinolone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2
US20120220624A1 (en) * 2009-10-19 2012-08-30 Tony Siu Pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-one kinase inhibitors
WO2011160043A2 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Whitehead Institute For Biomedical Research Pla2g16 as a target for antiviral compounds
JP2013544854A (ja) * 2010-12-06 2013-12-19 グラクソ グループ リミテッド 化合物
MX2013006342A (es) 2010-12-06 2013-08-26 Glaxo Group Ltd Compuestos de pirimidinona para usarse en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por fosfolipasa asociada con lipoproteinas a2 (lp-pla2).
WO2012080497A2 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Glaxo Group Limited Methods of treatment and prevention of eye diseases
WO2013000108A1 (zh) * 2011-06-27 2013-01-03 中国科学院上海药物研究所 唑类杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途
AU2012288865B2 (en) 2011-07-27 2015-10-01 Glaxo Group Limited Bicyclic pyrimidone compounds
EP2739627A4 (en) 2011-07-27 2015-01-21 Glaxo Group Ltd 2,3-DIHYDROIMIDAZO [1,2-C] PYRIMIDIN-5 (1H) -ONE COMPOUNDS AND USE AS INHIBITORS OF LP-PLA2
CN103906744A (zh) 2011-09-01 2014-07-02 葛兰素集团有限公司 新晶型
UY35276A (es) 2013-01-25 2014-08-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos que inhiben la actividad de Lp-PLA2
CA2899124A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
US20150344485A1 (en) 2013-01-25 2015-12-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic pyrimidone compounds as inhibitors of lp-pla2
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
US20140283157A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Diadexus, Inc. Lipoprotein-associated phospholipase a2 antibody compositions and methods of use
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
CN104840963B (zh) * 2015-05-26 2018-02-16 河北东康生物科技有限公司 含脂蛋白相关性磷脂酶a2抑制剂的药物组合物及应用
AU2016275764B8 (en) 2015-06-11 2021-03-04 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
CN112574221B (zh) * 2019-09-30 2022-03-04 上海纽思克生物科技有限公司 四环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
CA3156783A1 (en) 2019-11-09 2021-05-14 Yun Jin Tricycle dihydroimidazopyrimidone derivative, preparation method thereof, pharmaceutical composition and use thereof
CN112510260B (zh) * 2020-11-27 2022-11-04 珠海市赛纬电子材料股份有限公司 电解液添加剂、非水电解液和锂离子电池
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5769527A (en) 1986-07-17 1998-06-23 Vari-Lite, Inc. Computer controlled lighting system with distributed control resources
US5585246A (en) 1993-02-17 1996-12-17 Biometric Imaging, Inc. Method for preparing a sample in a scan capillary for immunofluorescent interrogation
WO1995000649A1 (en) 1993-06-25 1995-01-05 Smithkline Beecham Plc Lipoprotein associated phospholipase a2, inhibitors thereof and use of the same in diagnosis and therapy
DK0673426T3 (da) 1993-10-06 2001-08-27 Icos Corp Blodpladeaktiveringsfaktor-acetylhydrolase
GB9421816D0 (en) 1994-10-29 1994-12-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CZ192297A3 (en) 1994-12-22 1997-11-12 Smithkline Beecham Plc Substituted azetidin-2-ones for treating atherosclerosis, process of their preparation and use
CH690264A5 (fr) 1995-06-30 2000-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
BR9609445A (pt) 1995-07-01 1999-04-06 Smithkline Beecham Plc Derivados de azetidinona no tratamento de aterosclerose
FR2743912B1 (fr) 1996-01-24 1998-04-10 Matra Communication Circuit de resolution d'equation-cle et decodeur reed-solomon incorporant un tel circuit
US5684794A (en) 1996-01-25 1997-11-04 Hazeltine Corporation Validation of subscriber signals in a cellular radio network
GB9608649D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CZ9902016A3 (cs) * 1996-12-05 1999-11-17 Amgen Inc. Substituované pyrimidinonové a pyridonové sloučeniny a způsoby jejich použití
GB9626616D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626615D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626536D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
JP2001522844A (ja) * 1997-11-06 2001-11-20 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ピリミジノン化合物およびそれを含有する医薬組成物
EP1105377B1 (en) 1998-08-21 2003-10-08 SmithKline Beecham plc Pyrimidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
GB9910079D0 (en) 1999-05-01 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DK1175408T3 (da) 1999-05-01 2005-04-11 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinonforbindelser
GB9910378D0 (en) 1999-05-05 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0114576B1 (pt) 2017-05-30
PT1326841E (pt) 2012-03-08
CY1113648T1 (el) 2016-06-22
CA2425268A1 (en) 2002-04-18
GC0000307A (en) 2006-11-01
US20040063753A1 (en) 2004-04-01
NO20031626L (no) 2003-06-04
CY1112442T1 (el) 2015-12-09
WO2002030904A1 (en) 2002-04-18
MY135766A (en) 2008-06-30
SI1326841T1 (sl) 2012-04-30
JP4212354B2 (ja) 2009-01-21
HK1058036A1 (en) 2004-04-30
BR0114576A (pt) 2004-07-27
HK1144941A1 (en) 2011-03-18
EP2258688A1 (en) 2010-12-08
PT2258688E (pt) 2013-02-04
CN1280275C (zh) 2006-10-18
IL155278A (en) 2015-05-31
PL207560B1 (pl) 2011-01-31
CN1951917B (zh) 2012-07-18
ES2399325T3 (es) 2013-03-27
NO325107B1 (no) 2008-02-04
AU1052402A (en) 2002-04-22
TWI293293B (en) 2008-02-11
NO20031626D0 (no) 2003-04-09
HU230767B1 (hu) 2018-03-28
CA2425268C (en) 2011-09-13
EP1326841A1 (en) 2003-07-16
GB0024808D0 (en) 2000-11-22
ZA200302785B (en) 2004-07-09
ES2378059T3 (es) 2012-04-04
CN1479724A (zh) 2004-03-03
DK1326841T3 (da) 2012-02-27
CZ304558B6 (cs) 2014-07-09
HUP0302480A3 (en) 2010-03-29
SI2258688T1 (sl) 2013-03-29
US20050014793A1 (en) 2005-01-20
HUP0302480A2 (hu) 2003-12-29
EP2258688B1 (en) 2012-11-21
CN1951917A (zh) 2007-04-25
KR100824134B1 (ko) 2008-04-21
PL366334A1 (en) 2005-01-24
AR035349A1 (es) 2004-05-12
AU2002210524B2 (en) 2004-06-03
MXPA03003176A (es) 2003-07-14
EP1326841B1 (en) 2011-12-21
US7235566B2 (en) 2007-06-26
NZ525225A (en) 2004-10-29
JP2004512283A (ja) 2004-04-22
DK2258688T3 (da) 2013-02-04
IL155278A0 (en) 2003-11-23
KR20030036916A (ko) 2003-05-09
ATE538096T1 (de) 2012-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031009A3 (cs) Deriváty pyridinonu, způsob výroby a farmaceutický prostředek
US7462620B2 (en) Pyrimidinone derivatives and their use in the treatment of atherosclerosis
AU2002210524A1 (en) Pyridinone derivatives for treatment of atherosclerosis
US7153861B2 (en) 5,6 -Trimethylenepyrimidin-4-one compounds
US20050245552A1 (en) N-substituted pyridinone and pyrimidinone derivatives for use as lp-pla2 inhibitors in the treatment of artherosclerosis
WO2003087088A2 (en) (condensed) pyrimidone and (condensed) pyridone compounds, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
WO2003042206A1 (en) Pyridinone and pyrimidinone compounds
US20050033052A1 (en) Novel compounds
KR20050044366A (ko) 글리신아미드의 헤테로시클릭 유도체 및 그의 의학적 용도
HK1144941B (en) Pyridinone derivatives for treatment of atherosclerosis

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20191005