CZ20023005A3

CZ20023005A3 - Nový samoemulgační systém pro podávání léčiva

Info

Publication number: CZ20023005A3
Application number: CZ20023005A
Authority: CZ
Inventors: Christina Holmberg; Britta Siekmann
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-03-08
Filing date: 2001-03-06
Publication date: 2003-02-12
Also published as: RU2270675C2; MY127237A; SK12572002A3; PL202683B1; NZ521009A; AU2001237876B2; AU3787601A; IL151427A0; ZA200206740B; KR20030011787A; RU2002122744A; JP4663197B2; EP1267832B1; DE60103627D1; CN1416335A; NO20024272L; BR0109014A; ATE268162T1; PT1267832E; RU2270675C9

Description

Nový samoemulgační systém pro podávání léčiva

Oblast techniky

Předložený vynález je zaměřen na nový farmaceutický prostředek ve formě emulzního prekoncentrátu, jednotkovou dávkovou formu obsahující uvedený prostředek, jeho použití v terapii, stejně jako na způsob jeho přípravy.

Dosavadní stav techniky

Nesteroidní protizánětlivá léčiva, obvykle zkracovaná jako NSAID, jsou dobře známými léčivy pro léčení bolesti a zánětu. Jednou z velkých nevýhod doprovázejících NSAID je skutečnost, že mají vážné gastrointestinální vedlejší účinky. Pacienti, kteří jsou léčeni nesteroidními protizánětlivými léčivy po delší dobu, jako je naproxen, často mají problémy s gastrointestinálními vedlejšími účinky na žaludek.

U NSAID sloučenin uvolňujících oxid dusnatý bylo nedávno nalezeno, že mají zlepšený profil vedlejších účinků, viz např. WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 a WO 95/30641.

Nesteroidní protizánětlivá léčiva uvolňující oxid dusnatý jsou lipofilní sloučeniny s nízkou rozpustností ve vodě. Mohou být zařazeny do třídy 2 podle Biopharmaceutical Classification System, který navrhl Amidon a kol. (Pharm. Res., 12, 413 až 420 (1995)). Léčiva této třídy jsou charakterizována nízkou rozpustností ve vodě, ale velmi dobrou permeabilitou. Biofarmaceutickým problémem těchto

• · · · · · • · · ·· ··· ··· · sloučenin je skutečnost, že jejich absorpce z gastrointestinálního traktu (GIT) může být omezen rychlostí rozpouštění, což vede v nízké biologické dostupnosti při orálním podání.

WO 95/08983 popisuje samoemulgační prostředek pro orální podání, který tvoří mikroemulzí in sítu při kontaktu s biologickými kapalinami. Tento prostředek může být charakterizován jako samomikroemulgační systém dodávání léčiv (SMEDDS), a zahrnuje alespoň aktivní sloučeninu, lipofilní fázi sestávající ze směsi glyceridů a esterů mastných kyselin, povrchově aktivní činidlo, kosurfaktant a hydrofilní fázi, které se dosáhne po ingesci fyziologickými kapalinami trávicího prostředí.

Předložený vynález se v několika aspektech liší od WO 95/08983 a dalších SMEDDS. Zatímco prostředky popsané ve WO 95/08983 tvoří mikroemulzí in šitu, prostředek podle tohoto vynálezu tvoří emulzi. SMEDDS podle WO 95/08983 vyžadují k solubilizaci aktivní sloučeniny přítomnost lipofilní fáze. Taková fáze lipofilního solubilizéru není potřebná u předloženého vynálezu, protože aktivní sloučenina, nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý, je schopna sama tvořit olejovou fázi emulze in šitu. Prostředky podle WO 95/08983 zahrnují mezi jinými kosurfaktnant vedle povrchově aktivního činidla. Přítomnost kosurfaktantu není nezbytná pro prostředky podle předloženého vynálezu, což snižuje toxikologické obavy na minimum.

» · · · · ·

EP 274 870 popisuje farmaceutický prostředek obsahující nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID) a surfaktant, přičemž tento prostředek je schopen vytvářet micely obsahující NSAID po orálním podání. Bylo zjištěno, že tyto micely představují příhodnou formu k orálnímu podání NSAID, což zmírňuje jejich nepříznivé účinky na gastrointestinální trakt (GIT). Micely jsou agregáty, ve kterých jsou molekuly surfaktantu obecně uspořádány v kruhové struktuře s hydrofobní oblastí v jádře, která je zaštítěna, ve vodném roztoku, před vodou pláštěm vnějších hydrofilních oblastí. Léčivo je obvykle solubilizováno v surfaktantu. Micely je třeba rozlišit pokud jde o jejich strukturu od emulzí, které jsou tvořeny prostředky podle předloženého vynálezu. Zatímco micely jsou termodynamicky stabilními jednofázovými systémy (podle Gibbsova fázového zákona), kde agregáty obvykle mají průměr přibližně dvou délek molekuly surfaktantu, který ji tvoří, tj. v řádu jednotek až desítek nm, emulze jsou mnohem většími agregáty v řádu nanometrů až mikrometrů v průměru, přičemž sestávají z olejového jádra, které je obklopeno jednou až několika vrstvami surfaktantu. Emulze jsou obecně dvoufázovými systémy a jsou termodynamicky nestabilní (ale mohou být kineticky stabilní). Dalším významným rozdílem mezi prostředky podle EP 274 870 a předloženým vynálezem je povaha aktivní sloučeniny. Zatímco nesteroidní protizánětlivé léčiva jsou svou povahou krystalickými prášky, nesteroidní protizánětlivá léčiva uvolňující oxid dusnatý nebo směsi nesteroidních protizánětlivých léčiv uvolňujících oxid dusnatý používané v předloženém vynálezu jsou v olejové formě nebo jako polotuhá látka měknoucí v teple. Navíc micely obvykle vyžadují mnohem vyšší poměr * ·· · · ♦· ·· • · · ♦ ·· ·· « · « • ·· · · · · · • · · « · ···· · ··· · · · · · ··· ·· ··· ··· ·· ···· léčivo:surfaktant ve srovnání s poměrem olej:surfaktant vyžadovaným k vytvoření emulze.

Jedním z jedinečných rysů nesteroidních protizánětlivých léčiv uvolňujících oxid dusnatý je to, že mnohé z těchto sloučenin jsou oleji nebo polotuhými látkami měknoucími v teple, které jsou prakticky nerozpustné ve vodě. Při vysoké dávce nesteroidních protizánětlivých léčiv uvolňujících oxid dusnatý, např. když je dávka vyšší než asi 350 mg, je obtížné formulovat tabletu s rozumnou . . velikostí s velkým množstvím oleje nebo polotuhé látky.

Lipofilní nesteroidní protizánětlivá léčiva uvolňující oxid dusnatý však mohou být formulována jako emulze olej ve vodě tam, kde sloučenina tvoří, nebo je součástí, olejové fáze emulgované ve vodě jedním nebo více surfaktanty.

Ve farmakokinetických studiích na zvířatech bylo překvapivě nalezeno, že takové emulze olej ve vodě nesteroidních protizánětlivých léčiv uvolňujících oxid dusnatý vykazují mnohem lepší biologickou dostupnost ve srovnání s neemulgovanu látkou. Problém s emulzemi je však v tom, že jsou termodynamicky nestabilní a mají špatnou dlouhodobou stabilitu při skladování, protože často mají sklon ke koalescenci, krémovatění/sedimentaci nebo rozdělení fází. Navíc nepředstavují příhodnou dávkovou formu pro orální podání, protože do jedné dávky je potřeba zahrnout velké objemy, přičemž hlavním problémem může být nepříjemná hořkou nebo mýdlová chuť. Mezi jinými není možné plnit emulze olej ve vodě do želatinových kapslí, protože velký obsah vody emulze není kompatibilní se skořápkou kapsle a rozpustil by ji.

44 00 ·

0040 ·· ·· · • 00 0 · 0

00 0 000

0 0 0 · ·

000 00 000 000 4

Podstata vynálezu

Problémy uvedené výše byly nyní vyřešeny poskytnutím nového samoemulgujícího systému dodávání léčiv, který je obecně znám jako SEDDS, vhodného pro orální podání. Specifičtěji je předložený vynález zaměřen na farmaceutický prostředek vhodný pro orální podání ve formě emulzního prekoncentrátu, který obsahuje

i) jedno nebo více nesteroidních protizánětlivých léčiv uvolňujících oxid dusnatý, ii) jeden nebo více surfaktantů, iii) případně olej nebo polotuhý tuk, přičemž uvedený prostředek tvoří in šitu emulzi olej ve vodě při kontaktu s vodnými prostředími jako jsou gastrointestinální kapaliny.

Prostředek podle tohoto vynálezu může případně dále obsahovat jeden nebo více alkoholů s krátkým řetězcem.

Prostředek bude tvořit in šitu emulzi olej ve vodě z malých kapek velikosti nanometru až mikrometru při kontaktu s gastrointestinálními kapalinami, přičemž kapky budou vytvořeny z jednoho nebo více nesteroidních protizánětlivých léčiv uvolňujících oxid dusnatý tvořících jádro kapky, které je pokryto jednou nebo několika vrstvami surfaktantu. Emulze olej ve vodě vytvořená in šitu poskytne dobrou biologickou dostupnost nesteroidního protizánětlivého léčiva uvolňujícího oxid dusnatý při orálním podání. Otázka stability emulze při skladování nevyvstává, protože emulze se nevytvoří dokud pacient prekoncentrát neužije, tj. teprve v momentu podání. Potenciálně • to toto • · to to · • · • · tototo nepříjemná chuť prekoncentrátu není problémem, když se prekoncentrát plní do kapslí.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu je v době podání pacientovi emulzním prekoncentrátem. Emulzní prekoncentrát může být plněn do dávkových forem jediné jednotky, jako jsou kapsle, ampule k pití a dávkové sáčky, nebo mohou být alternativně vytvořeny jako další vhodné dávkové formy, jako jsou žvýkací měkké pilule a pokroutky se žvýkací bází.

Při kontaktu s vodným prostředím, jako jsou gastrointestinální kapaliny, se emulzní prekoncentrát transformuje do emulze olej ve vodě. Prostředek tedy v gastrointestinálním traktu (GI trakt) vytvoří in šitu emulzi olej ve vodě. Rychlost uvolňování léčiva z prostředku je určena velikostí kapky in šitu emulze a polaritou kapek emulze, přičemž polarita se řídí hydrofilně-lipofilní rovnováhou (HLB) směsi léčivo/surfaktant a koncentrací surfaktantu. Obecně malá velikost kapek a vysoká polarita zvyšuje rychlost uvolňování léčiva (N.H. Shah a kol., Int. J. Pharm., 106, 15 až 23 (1994)).

Zkratka NSAID znamená nesteroidní protizánětlivé léčivo, tj. jakékoli léčivo, které má protizánětlivý účinek, ale kterážto sloučenina nepatří do třídy sloučeniny „steroidy. Odborník v oboru bude vědět, zda sloučenina spadá do definice NSAID. Příklady specifických NSAID jsou naproxen, dikofenak, aceklonak, indomethacin, ketorolak, sulindak, meloxikam, piroxikam, tenoxikam, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, azapropazon, nabumeton, karprofen, kyselina tiaprofenová, surprofen, indoprofen, etodolak, fenoprofen, fenbufen, flurbiprofen, bermoprofen, pirazolak, • · 0 · zaltoprofen, nabumeton, bromfenak, ampiroxikam a lornoxikam. Tento výčet však není možné považovat za vyčerpávající žádným způsobem. Pojem „nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý je zamýšlen tak, že zahrnuje jakékoli nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID), jeho sůl nebo enantiomer, které má schopnost uvolňovat oxid dusnatý.

Nesteroidní protizánětlivé léčiva uvolňující oxid dusnatý jsou lipofilní sloučeniny se špatnou rozpustností ve vodě. Mohou být zařazeny do třídy 2 podle Biopharmaceutical Classification System, který navrhl Amidon a kol. (Pharm. Res., 12, 413 až 420 (1995)). Léčiva této třídy jsou charakterizována nízkou rozpustností ve vodě, ale velmi dobrou permeabilitou. Biofarmaceutickým problémem těchto sloučenin je skutečnost, že jejich absorpce z gastrointestinálního traktu (GIT) může být omezena rychlostí rozpouštění, což vede v nízké biologické dostupnosti při orálním podání.

Výhodně nesteroidní protizánětlivá léčiva uvolňující oxid dusnatý podle tohoto vynálezu jsou sloučeninami obecného vzorce (I)

M-C-O-X-ONO₂ (I) ve kterém

X je spacer, tj. sloučenina tvořící můstek mezi skupinou dodávající oxid dusnatý a nesteroidním protizánětlivým léčivem a je zvolen ze kteréhokoli z tt

44

444 444 • 44

4 4

44

4 4

4 44

4

4 4

4444

Ve výhodném ztělesnění tohoto vynálezu spacer X je zvolen z lineární, rozvětvené nebo cyklické alkylenové skupiny -(CH₂)_n-, kde n je celé číslo od 2 do 10, a skupiny - (CH₂)m^-O-(CH₂) _p~, kde map jsou celá čísla od 2 do 10, a skupiny -CH₂-pC6H₄-CH₂-.

V jednom ztělesnění tohoto vynálezu , jsou nesteroidními protizánětlivými léčivy uvolňujícími oxid dusnatý považovanými za aktivní sloučeninu (sloučeniny) ve prostředcích SEDDS podle tohoto vynálezu sloučeniny popsané ve WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 a WO 95/30641, které jsou zde zahrnuty formou odkazu.

Specifickými sloučeninami uvolňujícími oxid dusnatý užitečnými podle předloženého vynálezu jsou

ONO.

(Id)

(Ic)

x~_Kx.ONO₂ o

(le)

tl

(Iq) ci

Cl • ·

Nesteroidní protizánětlivá léčiva jsou svou povahou prášky, zatímco nesteroidní protizánětlivá léčiva uvolňující oxid dusnatý převážně poskytují polotuhou látku nebo olejovou formu jako takovou, v důsledku existence spaceru. Tento jedinečný rys poskytuje tu výhodu, že k emulznímu prekoncentrátu nemusí být přidávána žádná externí lipofilní nebo polotuhá matrice, protože to je vlastním rysem léčiva. Navíc farmakologicky inertní olej nebo polotuhý tuk může být přidán k farmaceutickému prostředku prostřednictvím plniva nebo regulátoru viskozity. Plnidlo může být vyžadováno ke zvýšení přesnosti dávkování pro sloučeniny s nízkou dávkou. Regulátor viskozity může být vyžadován k úpravě optimální viskozity pro plnění prostředku např. do kapslí. Obzvláště vysokorychlostní plnění kapalin do kapslí vyžaduje pečlivou úpravu viskozity v rozmezí, které zabraňuje rozstřikování na konci s nízkou viskozitou a tvoření provazců na konci s vysokou viskozitou. Navíc rozmezí viskozity musí být zvoleno tak, že poskytne čerpatelnou formulaci. Rozmezí viskozity obvykle vyžadované pro plnění kapalin do kapslí je od 0,1 do 25 Pa.s.

Celkové množství nesteroidního (nesteroidních) protizánětlivého (protizánětlivých) léčiva (léčiv) uvolňujícího (uvolňujících) oxid dusnatý použitého (použitých) v prostředku podle tohoto vynálezu je výhodně v rozmezí od 50 do 1500 mg na dávkovou jednotku. V ještě více výhodném ztělesnění je množství nesteroidního (nesteroidních) protizánětlivého (protizánětlivých) léčiva (léčiv) uvolňujícího (uvolňujících) oxid dusnatý použitého (použitých) v prostředku v rozmezí od 125 do 1500 mg na dávkovou jednotku.

··· · * · · · ··· ·· ··· ··* ·* ···*

Pojem „dávková jednotka je definován jako množství aktivní sloučeniny podané v jedné jediné kapsli nebo rozpuštěné v jedné sklenici vody.

Pojem „surfaktant je definován jako povrchově aktivní amfifilní sloučeniny, jako jsou blokové kopolymery. Výhodnými surfaktanty podle tohoto vynálezu jsou neiontové surfaktanty, například surfaktanty obsahující řetězce polyethylenglykolu (PEG), obzvláště blokové kopolymery, jako jsou poloxamery.

Příklady vhodných poloxamerů jsou Poloxamer 407 (Pluronic F127®) , Poloxamer 401 (Pluronic L121®) , Poloxamer 237 (Pluronic F87®) , Poloxamer 338 (Pluronic F138®) ,

Poloxamer 331 (Pluronic L101®) , Poloxamer 231 (Pluronic L81®) , tetrafunkční polyoxyethylen-polyoxypropylenové blokové kopolymery ethylendiaminu, známé jako Poloxamine 908 (Tetronic 908®), Poloxamine 1307 (Tetronic 1307®) ,

Poloxamine 1107, polyoxyethylen-polyoxybytylenový blokový kopolymer, známý jako Polyglykol BM45®. Tento seznam je zamýšlen k tomu, aby sloužil pouze jako příklady surfaktantů, které mohou být použity v souladu s předloženým vynálezem a v žádném případě nemá být považován za vyčerpávající nebo omezující vynález.

Všechny surfaktanty výše popsané jsou komerčně dostupné od např. BASF, Dow Chemicals a Gattefossé.

Celkové množství surfaktantu (surfaktantů) podle tohoto vynálezu může být v rozmezí od 12,5 do 6000 mg, výhodně od 100 do 500 mg.

Poměr nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý:surfaktant může se měnit v rozmezí od 1:0,1 do 1:10, výhodně od 1:0,3 do 1:3.

Pokud se do farmaceutického prostředku přidá další olej, může jím být jakýkoli olej, pokud je inertní a kompatibilní s materiálem kapsle, stejně jako musí být přijatelný pro použití ve farmaceutikách. Odborník v oboru určí, který olej zvolit k zamýšlenému účelu. Příklady vhodných olejů, které mohou být použity podle tohoto vynálezu, jsou rostlinné oleje, jako je kokosový olej, kukuřičný olej, sójový olej, řepkový olej, světlicový olej a ricinový olej. Také živočišné oleje, jako je rybí olej a triglyceridy jsou vhodné pro účely předloženého vynálezu.

Pokud se jako plnivo farmaceutického prostředku použije polotuhý tuk, může být výhodně zvolen z mono-, dia triglyceridů a alkoholů mastných kyselin, jako je tearylalkohol, Gelucires 33/01®, 39/01®, 43/01®, glycerylpalmitostearátu, jako je Precirol AT05®. Gelucire je směs získaná míšením mono-, di-, a triesterů glycerolu, mono- a diesterů polyethylenglykolu nebo volného polyethylenglykolu.

V jednom aspektu předloženého vynálezu olejové (lipofilní) nebo polotuhé nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý se použije jako aktivní složka.

Pokud se ve farmaceutickém prostředku podle tohoto vynálezu použije další olej nebo polotuhý tuk, může sloužit jako plnivo nebo jako regulátor viskozity.

* ·· ···♦·· ·*«· M ·· ··♦ • ·· · · · · * ·«·· · ···« ♦ ··· · · · 0 · ··· * · ··· ··· ·· ····

Pojem „alkoholy s krátkým řetězcem, použitý podle tohoto vynálezu, je zde definován jako lineární nebo rozvětvené mono-, di- nebo trialkoholy, které mají 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady takových alkoholů s krátkým řetězcem užitečných podle tohoto vynálezu jsou ethanol, propylenglykol a glycerol.

Pokud se do farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu přidá alkohol s krátkým řetězcem, zvýší se rozpustnost a je vyžadováno menší množství surfaktantu.

V dalším aspektu tohoto vynálezu se použijí dvě nebo více nesteroidních protizánětlivých léčiv uvolňujících oxid dusnatý jako aktivní složka, kde kterékoli z uvedených léčiv může být přítomno jako olej nebo polotuhá látka nebo kde alespoň jedno z uvedených léčiv je přítomno jako olej nebo polotuhá látka a druhé (druhá) může být přítomno (mohou být přítomna) jako tuhá látka, která je rozpuštěna nebo suspendována v olejové nebo polotuhé sloučenině.

Kombinace dvou nebo více nesteroidních protizánětlivých léčiv uvolňujících oxid dusnatý mohou být výhodné v případě, že vysokou nálož oxidu dusnatého vysokodávkového nízkopotentního nesteroidního protizánětlivého léčiva uvolňujícího oxid dusnatý je třeba doplnit nízkou dávkou vysoce potentního nesteroidního protizánětlivého léčiva uvolňujícího oxid dusnatý.

Dalším aspektem tohoto vynálezu je kombinace jednoho nebo více nesteroidních protizánětlivých léčiv uvolňujících oxid dusnatý a sloučeniny inhibitoru protonové pumpy (PPI) citlivého na kyseliny. Nesteroidní protizánětlivá léčiva uvolňující oxid dusnatý musejí být formulována tak, že se v žaludku emulgují, tj. jako

• ·· ·· β · « « « • · · ♦

I» · · · · • · · · • ttt · · · · 4 4 formulace SEDDS jak je popsáno výše, zatímco inhibitor protonové pumpy (PPI) citlivý na kyseliny musí být chráněn před kontaktem s kyselými žaludečními šťávami například enterickým potažením. Enterickým potahem povrstvený inhibitor protonové pumpy zůstává nedotčen dokud nedosáhne střeva, kde se inhibitor protonové pumpy uvolní.

Individuálně připravené enterickým potahem povrstvené jednotky inhibitoru protonové pumpy (PPI) mohou být míšeny do tavenin SEDDS. Alternativně mohou být inhibitory protonové pumpy plněny do kapsle plněné polotuhým SEDDS, kde může být potřebná vrstva ochranného parafinu mezi SEDDS a připravenými peletami inhibitoru protonové pumpy. V ještě dalším alternativní ztělesnění připravené pelety inhibitoru protonové pumpy mohou být míšeny do kapalných formulací SEDDS.

Kombinace může být buď fixní kombinací, tj. jako formulace, kde nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý (nesteroidní protizánětlivá léčiva uvolňující oxid dusnatý) a inhibitor protonové pumpy citlivý na kyseliny jsou smíseny a poté plněny do vhodné dávkové jednotky. V alternativním ztělesnění tohoto vynálezu inhibitor protonové pumpy citlivý na kyseliny může být plněn do kapsle s již ztuhlou formulací SEDDS jednoho nebo více nesteroidních protizánětlívých léčiv uvolňujících oxid dusnatý - v tomto případě může být potřebná vrstva ochranného parafinu nebo jiného inertního materiálu mezi SEDDS a inhibitorem protonové pumpy citlivým na kyseliny. V ještě dalším alternativní ztělesnění inhibitor protonové pumpy citlivý na kyseliny je smísen do kapalných formulací SEDDS nesteroidního protizánětlivého léčiva uvolňujícího oxid dusnatý (nesteroidních protizánětlívých léčiv uvolňujících oxid dusnatý).

• ·

• · · »

V alternativním ztělesnění tohoto vynálezu nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý (nesteroidní protizánětlivé léčiva uvolňující oxid dusnatý) a inhibitor protonové pumpy mohou poskytnuty ve formě kitu, kde nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý a inhibitor protonové pumpy jsou podávány sekvenčně, tj. jeden po druhém. Pořadí podání není rozhodující, což znamená, že buď nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý nebo inhibitor protonové pumpy mohou být podány jeden před druhým. Jedno ztělesnění tohoto vynálezu tedy zahrnuje kombinační léčení, kde se pacientovi, který léčení potřebuje podává jedno nebo více nesteroidních protizánětlivých léčiv uvolňujících oxid dusnatý, načež se podá inhibitor protonové pumpy nebo opačně.

Příklady inhibitorů protonové pumpy vhodných ke kombinaci s nesteroidním protizánětlivým léčivem uvolňujícím oxid dusnatý podle tohoto vynálezu, jak je uvedeno výše, je sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná alkalická sůl nebo jeden z jejích jediných enantiomerů nebo alkalická sůl jediného enantiomerů:

Het— li

X-S—Het, (I) ve kterém

Heti je

kde

N v benzimidazolové části znamená, že jeden z atomů uhlíku substituovaných Rg až Rg může být případě zaměněn za atom dusíku bez jakýchkoli substituentů,

Ri, R₂ a R₃ jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z atomu vodíku, alkylu, alkoxyskupiny případně substituované fluorem, alkylthioskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, dialkylaminoskupiny, piperidonoskupiny, morfolinoskupiny, atomu halogenu, fenylu a fenylalkoxyskupiny, • · • · · · ·

R₄ a R5 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z atomu vodíku, alkylu a aralkylu,

R6- je atom vodíku, halogen, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyskupina

R6-R9 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z atomu vodíku, alkylu, alkoxyskupiny, atomu halogenu, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylová skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, oxazolylové skupiny, trifluoralkylové skupiny nebo sousedící skupiny R6 až Rg tvoří kruhové struktury, které mohou být dále substituovány,

R10 je atom vodíku nebo tvoří spolu s R3 alkylenový řetězec a

Rn a R12 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z atomu vodíku, halogenu nebo alkylu, alkylových skupin, alkoxyskupin a jejich částí, mohou být rozvětvené nebo přímé řetězce s 1 až 9 atomy uhlíku nebo mohou obsahovat cyklické alkylové skupiny, jako je cykloalkylalkyl.

Příklady inhibitorů protonové pumpy vhodných podle tohoto vynálezu jsou

Omeprazoli

H • · ι I • ·

Lansoprazol·

Pariprazoli i

φφ φφ • · • Φ ··

Inhibitory protonové pumpy citlivé na kyselinu použité v dávkových formách podle tohoto vynálezu mohou být použity ve své neutrální formě nebo ve formě alkalické soli, jako je například hořečnatá sůl, vápenatá sůl, sodná sůl, draselná sůl nebo lithná sůl, výhodně jako horečnaté soli. Dále tam, kde je to použitelné, mohou být sloučeniny uvedené výše použity v racemické formě nebo ve formě jejího v podstatě čistého enantiomeru nebo alkalických solí jednotlivých enantiomeru.

Vhodné inhibitory protonové pumpy jsou popsány například v EP-A1-0 005 129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, GB 2 163 747 a ve WO 90/06925, přičemž dále obzvláště vhodné sloučeniny jsou popsány ve WO 95/01977 a

WO 94/27988.

Inhibitory protonové pumpy použité v kombinaci podle tohoto vynálezu jsou výhodně poskytnuty jako enterickým potahem povrstvené pelety obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu. Pro prostředky enterickým potahem povrstvených pelet a pro jejich přípravu se odkazuje na WO 96/01623, který je zde zahrnut formou odkazu..

4 *·

94 • 4 4

4 ·

4 4 4

4 4

44 4444

Vhodnými kombinacemi podle předloženého vynálezu jsou například protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý obecného vzorce (la) a omeprazol nebo alkalická sůl omeprazolu, (S)-omeprazol nebo alkalická sůl (S)-omeprazolu, nebo protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý obecného vzorce (li) a omeprazol nebo alkalická sůl omeprazolu, (S)-omeprazol nebo alkalická sůl (S)-omeprazolu .

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu se plní do jednotlivých dávkových forem vhodných pro orální podání, jako jsou kapsle, ampule k pití a dávkové sáčky, nebo může být formulován jako jiné vhodné orální dávkové formy, jako jsou žvýkací měkké pilule a pokroutky se žvýkací bází.

Ve výhodném ztělesnění tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek plněn do tvrdých želatinových kapslí, ale kapsle z alternativních materiálů, jako jsou skořápky z methylcelulózy a měkké želatinové kapsle mohou být také použity.

V alternativním ztělesnění tohoto vynálezu může být farmaceutický prostředek rozpuštěn např. ve sklenici vody, což umožní, že prekoncentrát vytvoří emulzi, která může být použita jako taková.Prostředky určené k rozpuštění před podáním mohou být plněny např. do měkkých želatinových kapslí, plastických nebo hliníkových sáčků nebo plastických nebo skleněných ampulí. Tento rys je obzvláště výhodný pro prostředky s vysokou dávkou, která by vyžadovala velkou • ·

	··	•
9 ·	•	• 9	• ·
	99	9
9 9	9 ·	•
9 ·	•	•
• Φ	* ·	• Φ ·	• ·

·· ··*· <

kapsli, pro pacienty, kteří mají obtíže s polykáním kapslí a pro pediatrické pacienty.

Ve výhodném ztělesnění se farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu plní do želatinových kapslí, které mohou být měkké nebo tvrdé. Tvrdá želatinová kapsle sestává ze dvou částí, uzávěru a těla, které do sebe zapadají. Tvrdé želatinové kapsle se vyrábějí prázdné a plni se v odděleném operačním kroku. Měkká želatinová kapsle je kapsle, která je vyrobena a plněna v jediné operaci

Jak. je uvedeno výše, transformuje se emulzní prekoncentrát do emulze olej ve vodě při kontaktu s gastrointestinálními kapalinami, čímž se uvolní aktivní léčivo.

Prostředek tedy vytvoří in šitu emulzi olej ve vodě v gastrointestinálním traktu (Gl trakt).

Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu je obzvláště užitečný při léčení bolesti a zánětu. Pojem „bolest je zamýšlen k zahrnutí nociceptivní a neuropatické bolesti nebo jejich kombinací, akutní, intermitentní a chronické bolesti, rakovinné bolesti a migrény a bolestí hlavy podobného původu, výčet tím však není omezen. Pojem „zánět je zamýšlen k zahrnutí revmatoidní artritidy, osteoartritidy a juvenilní artritidy, výčet tím však není omezen.

Způsoby přípravy

4	44		9	4		··		• 4
·· ·		•	• 4	• 4	4		•	•
•	··		4	4	4		4	4
• ·		4 4	4	4	• 4		4	4
• ·		•	4	4	4		•	4
444	4 4		444	4 4 4		4*		4444

Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu může být připraven hlavně následujícími alternativními způsoby:

I. Míšení

a) Olejové nebo polotuhé protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý se vloží do nádoby a přidá se tuhý nebo polotuhý surfaktant a tuhý/olejový tuk (volitelné). Směs se zahřívá na teplotu odpovídající teplotě tání pomocných látek, což učiní formulaci kapalnou, důkladně se mísí až je homogenní (vizuální kontrola) a prekoncentrát se plní do kapslí vhodných pro orální podání.

b) Alternativně se olejové protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý vloží do nádoby a přidá se surfaktant. Směs se důkladně mísí až je homogenní (vizuální kontrola) a prekoncentrát se plní do kapslí vhodných pro orální podání.

c) V dalším alternativním způsobu se olejové protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý vloží do nádoby a přidá se jemně mletý (velikost částice menší než 177 μπι) tuhý surfaktant. Kapalná směs se důkladně mísí až je homogenní (vizuální kontrola) a prekoncentrát se plní do kapslí vhodných pro orální podání.

d) V ještě dalším alternativním způsobu se polotuhý/tuhý surfaktant (surfaktanty) vloží do nádoby a přidá se jeden nebo více alkoholů. Směs se zahřívá na teplotu odpovídající teplotě tání pomocných látek, což učiní formulaci kapalnou, důkladně se mísí až je homogenní (vizuální kontrola). Přidá se protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý a směs se důkladně mísí až je

*	toto		•	to	• to		··
·· to		•	• to	• to	•	•	•
to	• to		•	•	•	»	to
to to		• ·	to	•	to «	to	•
• ·		to	•	•	•	•	•
• toto	toto		• toto	* » ·	··		• tototo

homogenní (vizuální kontrola) . Prekoncentrát se plní do kapslí vhodných pro orální podání.

e) V ještě dalším alternativním způsobu se kapalný surfaktant (kapalné surfaktanty) vloží do nádoby a přidá se jeden nebo více alkoholů. Směs se důkladně mísí až je homogenní (vizuální kontrola). Přidá se protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý a směs se důkladně mísí až je homogenní (vizuální kontrola). Prekoncentrát se plní do kapslí vhodných pro orální podání.

K naplnění dvoudílné kapsle nebo měkké želatinové kapsle kapalinou musí být prostředek v jistém rozmezí viskozity, jak je určeno výrobcem, při teplotě plnění vhodné pro tento způsob. Pro dvoudílné kapsle je maximální teplota plnění zhruba 70 °C. Viskozita prostředku by měla být normálně v rozmezí od 0,05 do 1 Pa.s při teplotě zvolené pro způsob plnění. Pro plnění prostředku do měkkých gelových kapslí, teplota zpracování nesmí přesáhnout 30 až 40 °C (přesná teplota závisí na výrobci). Prostředek musí být kapalný a musí mít viskozitu, která umožňuje jeho čerpatelnost při teplotě plnění. Ke zkapalnění prostředku s přijatelnou viskozitou může být použito několik přísad, například Cremophor EL®.

II. Plnění

Pro proceduru plnění je vyžadováno, aby prostředek byl v kapalné formě při teplotě plnění. Polotuhé prostředky měknoucí při zahřátí jsou tedy plněny při teplotě vyšší, než je teplota zkapalnění. Měkké želatinové kapsle jsou vyráběny a plněny v jedné operaci a mohou být plněny při teplotách až do 40 °C, zatímco tvrdé želatinové kapsle mohou být plněny při teplotách až do 70 °C. Tvrdé

Z / · · « · · · · * * € · ··· · · · · ♦ * · · · · » · · · · • · Λ · « ··· ···. · * ··· ··· · · ···· želatinové kapsle plněné prostředky, které zůstávají kapalné při teplotě skladování vyžadují uzavření, např. želatinovým pásovým výbrusem k zabránění úniku. Způsob plnění kapalin do tvrdých želatinových kapslí a požadavky na produkt jsou popsány např. ve W. J. Bowtle, Pharmaceutical Technology Europe, říjen 1998, V. M. Young, Pharmaceutical manufacturing and Packaging Sourcer, březen 1999 a E. T. Coole, Pharmaceutical Technology International, září/říjen 1989. Použití dvoudílných kapslí umožňuje plnění více než jedné fáze do jediné kapsle, což může být žádoucí pro bi- nebo multifázové uvolňování léčiva (W. J. Bowtle a kol., Int. J. Pharm., 141, 9 až 16 (1996)). Několik fází tuhnoucího materiálu může být plněno v jediném kroku. Konečná fáze může být kapalná, pokud je to požadováno. Počet fází je omezen pouze velikostí kapsle a objemem jednotlivých fází. Tento speciální rys umožňuje řízené uvolňování nebo oddělení různých léčivých látek formulovaných ve stejné kapsli. Navíc kapsle mohou být dále zpracovány, např. enterickým potažením.

III. Kombinace s inhibitory protonové pumpy

Olejové nebo polotuhé protizánětlivé léčivo .uvolňující oxid dusnatý se vloží do nádoby a přidá se tuhý nebo polotuhý surfaktant a tuhý/olejový tuk (volitelné). Směs se zahřívá na teplotu odpovídající teplotě tání pomocných látek, což učiní formulaci kapalnou, důkladně se mísí až je homogenní (vizuální kontrola) a ke směsi se přidají připravené enterickým potahem povrstvené pelety obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyseliny. Prekoncěntrát se suspendovanými peletami inhibitoru protonové pumpy se plní do kapslí, kde tuhne, vhodných pro orální podání.

• ·

• * · • · Β · • · · • · · ··· .Z .2 • * ··

Alternativně se olejové nebo polotuhé protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý vloží do nádoby a přidá se tuhý surfaktant a tuhý/olejový tuk (volitelné). Směs se zahřívá na teplotu odpovídající teplotě tání pomocných látek, což učiní formulaci kapalnou, důkladně se mísí až je homogenní (vizuální kontrola). Prekoncentrát se plní do kapslí vhodných pro orální podání, kde tuhne. Přidá se ochranná vrstva parafinu nebo jakékoli jiné inertní báze měknoucí zahřátím vhodné pro orální podáni a nechá se ztuhnout. Na parafin se přidají připravené pelety inhibitoru protonové pumpy.

V ještě dalším alternativním způsobu se olejové nebo polotuhé protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý vloží do nádoby a přidá se kapalný surfaktant. Směs se důkladně mísí až je homogenní (vizuální kontrola) a ke směsi se přidají připravené pelety obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyseliny. Prekoncentrát se suspendovanými peletami inhibitoru protonové, pumpy se plní do kapslí vhodných pro orální podání.

IV. Charakterizace prostředků

K charakterizaci prostředků se stanoví čas, který formulace potřebuje pro vytvoření emulze olej ve vodě při kontaktu se simulovanou žaludeční kapalinou (SGF) (bez enzymů) a vytvořená emulze se charakterizuje. SGF obsahuje 7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, 2 g chloridu sodného a destilovanou vodu k získání roztoku o celkovém objemu 1 litr. „Test tvorby emulze se provede ve zkumavkách (kádince) s magnetickým mícháním. Zkumavka obsahující malý magnet se naplní 12,5 ml SGF bez enzymů, ··· · ♦ ·· · • e · · · · ♦ · · >

• 6 · · « · · · ··» ·· ·<*» ··· ·♦ ···· což odpovídá jedné desetině průměrného objemu žaludeční kapaliny u lidí, a přidá se prostředek odpovídající jedné desetině dávky aktivní sloučeniny. Pokud je charakterizovanou formulací kombinace s inhibitorem protonové pumpy, zkontrolují se pelety inhibitoru protonové pumpy, zda jsou nezasaženy PGF, což se provede vizuální kontrolou. Pokud je enterické potažení pelet inhibitoru protonové pumpy zasaženo, inhibitor protonové pumpy může být ovlivněn negativně při pH = 1,2, což se může pozorovat jako výrazná změna barvy.

Čas tvorby emulze bude v rozmezí od 30 sekund do 15 minut v závislosti na složení formulace. Pokud se přidá jeden nebo více alkoholů s krátkým řetězcem, bude čas tvorby emulze v rozmez! od 2 až 3 sekund do 3 až 4 minut. Studuje se také průměrná velikost částic vytvořené emulze pomoci laserové difrakce nebo fotonové korelační spektroskopie. V závislosti na velikosti částic mohou být použity obě z těchto dvou metod.

Detailní popis vynálezu

Vynález bude nyní popsán detailněji následujícími příklady, které nejsou určeny k výkladu omezujícímu vynález.

Příklady provedení vynálezu

Připraví se následující emulzní prekoncentráty.

V příkladech 1 až 7 uvedených dále je sloučeninou použitou v prostředcích sloučenina obecného vzorce (Ia) uvedená výše.

• »6 * t ·· ·· « · · » 9 9 9 9 « ··

5· · · · 9 · 9 · « · · ♦ · 9 9

9 9 9 9 9 i b •»4 «· ··» 999 99 9999

Příklad 1 množství (g)

i) sloučenina obecného vzorce (la) 1000 ii) Pluronic F127® 1000

Polotuhý prostředek se získá tavením 1 kg přípravku Pluronic F127® (Poloxamer 407) zahříváním na teplotu 62 °C. Tavenina se důkladně míchá k zajištění nepřítomnosti jakýchkoli tuhých částic.

K roztavenému přípravku Pluronic F127® se přidá 1 kg sloučeniny obecného vzorce (la) a směs se nechá dosáhnout teploty .62 °C. Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Výsledný kapalný prostředek se poté plní do tvrdých želatinových kapslí. Prostředek se při chlazení změní v polotuhou látku (v kapsli)

Charakterizace

150 mg prostředku se vloží do 12,5 ml simulované žaludeční kapaliny (bez enzymů) a magneticky se míchá. Získají se následující výsledky:

Čas do vzniku emulze 13 minut

Průměrná velikost částic 2 až 3 pm

Viskozita se měří v kuželovém a deskovém viskozimetru Stress Tech, měřicím systému C 40 4 PC při rychlosti střihu 20 s'¹. Tok je víceméně Newtonský.

množství (g)

Příklad 2

i) sloučenina obecného vzorce (la) ii) Pluronic L121®

1000

Kapalný prostředek se připraví mícháním 1 kg kapalného surfaktantu Poloxamer 401 s 1 kg sloučeniny obecného vzorce (la) při teplotě místnosti. Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Výsledný kapalný prostředek se poté plní do tvrdých želatinových kapslí.

Charakterizace

Čas do vzniku emulze sekund

Průměrná velikost částic jxm

Příklad 3 množství (g)

i) sloučenina obecného vzorce (la) ii) Polyglycol BM 45® iii) dodecylsíran sodný

1000

Prostředek se získá mícháním 1 kg prostředku Polyglycol BM 45® (Poloxamine 1107), 40 g dodecylsíránu » ·· * ♦ ·· ·· • · » · »· · · « · ♦ • · · · · · · γ ···· · · γ · γ Υ • · « · ♦ · · · • ·ν» ·* ··· ··· ·· ···· sodného působícího jako kosurfaktant a 1 kg sloučeniny obecného vzorce (la). Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Výsledný kapalný prostředek se poté plní do tvrdých želatinových kapslí.

Charakterizace

Čas do vzniku emulze 15 minut

Průměrná velikost částic 0,7 μ®

Příklad 4 množství (g)

i) sloučenina obecného vzorce (la) 1000 ii) Pluronic F127® 500 iii) Cremophor EL® 500

K umožnění pnění polotuhého prostředku do měkkých želatinových kapslí musejí být teploty způsobu pod 30 až 40 °C (specifická teplota závisí na výrobci). To znamená, že prostředek musí být kapalný a čerpatelný při teplotě pod 30 až 40 °C. K získání kapalného prostředku při této teplotě se některé surfaktanty nahradí přípravkem Cremophor EL®. Tavenina se připraví podle popisu v příkladu 1 s tím rozdílem., že 0,5 kg surfaktantu se nahradí stejným množstvím přípravku Cremophor EL®.

Charakterizace ·· · U . ·· «· • » · · ♦ · « « * • · · · » · · » · · · · · ··# ·· ··· »·4 »· «··

Čas do vzniku emulze 9 minut

Průměrná velikost částic 4 až 5 gm

Příklad 5 množství (g)..

i) sloučenina obecného vzorce (la) 1250 ii) Pluronic F127® 1500 iii) frakcionovaný kokosový olej 1800

K zajištění toho, že prostředky s nízkou dávkou budou mít dobrou přesnost plnění a k naplnění kapsle jistého objemu k minimalizaci přítomného vzduchu může být aktivní sloučenina plněna do objemu s alikvotními díly kokosového oleje. Polotuhý prostředek se získá tavením 1,500 kg přípravku Pluronic F127® (Poloxamer 407) zahříváním na teplotu 62 °C. Tavenina se důkladně míchá k zajištění nepřítomnosti jakýchkoli tuhých částic.

K roztavenému přípravku Pluronic F127® se přidá 1,250 kg sloučeniny obecného vzorce (la) a 1,880 kg frakcionovaného oleje a směs se nechá dosáhnout teploty 62 °C. Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Výsledný kapalný prostředek se poté plní do tvrdých želatinových kapslí.

Charakterizace ti

I ι • · » 4 4 ♦ « 4 «

Čas do vzniku emulze Průměrná velikost částic minut 5 μιη

Příklad 6

i) sloučenina obecného vzorce (la) ii) Pluronic F127® íií) frakcionovaný kokosový olej množství (g)

62.5 375

312.5

Prostředek se připraví podle popisu v příkladu 5 uvedeném výše.

Charakterizace

Charakterizace se provede podle příkladu 5 uvedeného výše. Získají se následující výsledky:

Čas do vzniku emulze Průměrná velikost částic minut 36 μιτι

Příklad

i) sloučenina obecného vzorce (la) ii) Pluronic F127® iii) frakcionovaný ricinový olej množství (g)

62.5 375

312.5 ·

• · «

• ·

Prostředek se připraví podle popisu v příkladu 5 uvedeném výše.

Charakterizace

Čas do vzniku emulze 10 minut

Průměrná velikost částic 81 pm

Příklad 8

Aktivní sloučenina obecného vzorce (Ib) se použije v prostředku podle předloženého vynálezu v příkladu

8.

množství (g)

i) sloučenina obecného vzorce (Ib) ii) Polyglycol BM 45®

Prostředek se připraví stejným způsobem jako v předchozích příkladech.

Charakterizace

Čas do vzniku emulze

Průměrná velikost částic

1,5 minuty 5 μτη

Příklad 9 • · » <

Aktivní sloučenina obecného vzorce (Ic) se použije v prostředku podle předloženého vynálezu v příkladu

9.

množství (g)

i) sloučenina obecného vzorce (Ic) 75 ii) Polyglycol BM 45® 75

Prostředek se připraví stejným způsobem jako v předchozích příkladech.

Charakterizace

Čas do vzniku emulze 3 minuty

Průměrná velikost částic 2 pm

Přiklad 10

Aktivní sloučenina obecného vzorce (Id) se použije v prostředku podle předloženého vynálezu v příkladu

10.

množství (g)

i) sloučenina obecného vzorce (Id) 75 ii) Polyglycol BM 45® 75

Prostředek se připraví stejným způsobem jako v předchozích příkladech.

Charakterizace

Čas do vzniku emulze

Průměrná velikost částic

0,5 minuty 2 pm

Příklad 11

Aktivní sloučenina obecného vzorce (Ie) se použije v prostředku podle předloženého vynálezu v příkladu

11.

množství (g)

i) sloučenina obecného vzorce (Ie) 75 ii) Polyglycol BM 45® 75

Prostředek se připraví stejným způsobem jako v předchozích příkladech.

Charakterizace

Čas do vzniku emulze 1 minuta

Průměrná velikost částic 4 μπι

Příklad 12

Aktivní sloučenina obecného vzorce (If) se použije v prostředku podle předloženého vynálezu v příkladu

12.

i) sloučenina obecného vzorce (If) ii) Polyglycol BM 45® množství (g) 75

Prostředek se připraví stejným způsobem jako v předchozích příkladech.

Charakterizace • · ·· ·· • · ♦ ♦ » · • · · · · · ·

Čas do vzniku emulze 1 minuta

Průměrná velikost částic 2 pm

Příklad 13

Aktivní sloučenina obecného vzorce (Ig) se použije v prostředku podle předloženého vynálezu v příkladu

13.

množství (g)

i) sloučenina obecného vzorce (Ig) 75 ii) Polyglycol BM 45® 75

Prostředek se připraví stejným způsobem jako v předchozích příkladech.

Chara kterizace

Čas do vzniku emulze 3 minuty

Průměrná velikost částic 1 pm

Příklad 14

Aktivní sloučeniny obecných vzorců (la) a.(Ik) se použiji v prostředku podle předloženého vynálezu v příkladu 14 .

i) sloučenina obecného vzorce (la) ii) sloučenina obecného vzorce (Ik) iii) Pluronic L121® množství (g)

250

250 • 44 * 4 4 4 4 4 • 4 · 4 ·· 44 4 4 ·

444 4 4 4 4 »

444 · 4 «44 • 44 «4 4·4 444 4» 4444

Prostředek se připraví rozpuštěním sloučeniny obecného vzorce (Ik) ve sloučenině obecného vzorce (Ia), načež se k této směsi přidá přípravek Pluronic L121®.

Kapalný prostředek se míchá až je homogenní (zkontroluje se vizuálně).

Charakterizace

Prostředek se vloží do 20 ml simulované žaludeční kapaliny (bez enzymů) a magneticky se míchá. Stanoví se čas k vytvoření emulze. Získají se následující výsledky:

Čas do vzniku emulze 5 až 10 sekund

Příklad 15

Aktivní sloučeniny obecných vzorců (Ia) a (li) se použijí v prostředku podle předloženého vynálezu v příkladu 15.

množství (g)

i) sloučenina obecného vzorce (Ia) 250 ii) sloučenina obecného vzorce (li) 8 iii) Pluronic L121® 250

Prostředek se připraví podle popisu v příkladu 14 .

Charakterizace

Provede se jako v předchozím příkladu 14 uvedeném výše.

00

0 0 0 ' * * · · 0 • · 0

0 « 0 minuty

Čas do vzniku emulze

Příklad 16 množství (g)

i) sloučenina obecného vzorce (la) 750 ii) Pluronic F127® 450 iii) Omeprazol 20

Polotuhý prostředek se získá tavením 450 g přípravku Pluronic F127® (Poloxamer 407) zahříváním na teplotu 62 °C. Tavenina se důkladně míchá k zajištění nepřítomnosti jakýchkoli tuhých částic. K roztavenému přípravku Pluronic F127® se přidá 750 g sloučeniny obecného vzorce (J.a) uvedené výše a směs se nechá dosáhnout teploty 62 °C, Přidá se 20 g omeprazolu ve formě připravených enterickým potahem povrstvených pelet obsahujících horečnatou sůl omeprazolu připravenou podle popisu ve WO 96/01623, příklad 2. Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně) a plní se do tvrdých želatinových kapslí. Prostředek se při chlazení změní v polotuhou látku (v kapsli).

Charakterizace

120 mg prostředku se vloží do 12,5 ml simulované žaludeční kapaliny (bez enzymů) při teplotě 37 °C a magneticky se míchá. SEDDS vytvoří emulzi při kontaktu se simulovanou žaludeční kapalinou, přičemž pelety inhibitoru protonové pumpy zůstanou nedotčeny SEDDS a hodnotou pH 1,2,

44 . · 4 44 44

444 4 44 ·· · ·4

444 4 4 44 *

4444 4 4444 4

444 4 4 444

4 4 44 444 444 4 · 4 4 4 4 jak se pozoruje z žádné změny barvy. Čas tvorby emulze je minut.

Příklad 17 množství (g)

i) sloučenina obecného vzorce (la) 750 ii) Pluronic L121® 450 iii) Omeprazol 20

Kapalný prostředek se získá míšením 450 g kapalného surfaktantu Poloxamer 401 se 750 g sloučeniny obecného vzorce (la) uvedené výše při teplotě místnosti. Přidá se 20 g omeprazolu ve formě připravených enterickým potahem povrstvených pelet obsahujících horečnatou sůl omeprazolu připravenou podle popisu ve WO 96/01623, příklad 2. Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně) a plní se do tvrdých želatinových kapslí.

Charakterizace

120 mg prostředku se vloží do 12,5 ml simulované žaludeční kapaliny (bez enzymů) při teplotě 37 °C a magneticky se míchá. SEDDS vytvoří emulzi při kontaktu se simulovanou žaludeční kapalinou, přičemž pelety inhibitoru protonové pumpy zůstanou nedotčeny SEDDS a hodnotou pH 1,2, jak se pozoruje z žádné změny barvy. Čas tvorby emulze je 0,5 minuty.

Příklad 18

i) sloučenina obecného vzorce (la) ii) Pluronic F127® iii) monolaurát sorbitanu iv) glycerol množství (g)

0,843

0,282

0,375

Polotuhý prostředek se získá tavením 0,843 g přípravku Pluronic F127® (Poloxamer 407), 0,282 g monolaurátu sorbitanu a 0,375 g glycerolu zahříváním na teplotu 62 °C. Tavenina se důkladně míchá k zajištění nepřítomnosti jakýchkoli tuhých částic. Ke směsi se přidají 3 g sloučeniny obecného vzorce (la). Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Výsledný kapalný prostředek se nechá vychladnout na teplotu 30 °C a poté se plní do měkkých želatinových kapslí. Prostředek se při chlazení změní v polotuhou látku (v kapsli).

Charakterizace

112 mg prostředku se vloží do 12,5 ml simulované žaludeční kapaliny (bez enzymů) a magneticky se míchá. Získají se následující výsledky:

Čas do vzniku emulze 2,5 až 3,5 minuty

Příklad 19

i) sloučenina obecného vzorce (la) ii) Pluronic F127® iii) monolaurát sorbitanu iv) propylenglykol množství (g)

0,843

0,282

0,375 • 44 * · ···· ··· 4 · · 44 · · · • ·· 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 · • · · 4 4 · · ·

999 99 999 999 9· 9999

Polotuhý prostředek se získá tavením 0,843 g přípravku Pluronic F127® (Poloxamer 407), 0,282 g monolaurátu sorbitanu a 0,375 g propylenglykolu zahříváním na teplotu 62 °C. Tavenina se důkladně míchá k zajištění nepřítomnosti jakýchkoli tuhých částic. Ke směsi se přidají 3 g sloučeniny obecného vzorce (la). Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Výsledný kapalný prostředek se nechá vychladnout na teplotu 30 °C a poté se plní do měkkých želatinových kapslí. Prostředek při chlazení zůstává kapalný (v kapsli).

Charakterizace

Čas do vzniku emulze

Příklad 20

i) sloučenina obecného vzorce (la) ii) Pluronic L101® iii) monolaurát sorbitanu iv) ethanol během 20 sekund množství (g)

0,506 0, 169 0,225

Připraví se kapalný prostředek. Roztok 0,506 g přípravku Pluronic L101® (Poloxamer 331), 0,169 g monolaurátu sorbitanu a 0,225 g ethanolu se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Ke směsi se při teplotě místnosti přidají 3 g sloučeniny obecného vzorce

•	• i		*	•		·<		··
• to to		•	• ·	• ·	•		•	•
•	• ·		•	•	•		•	»
• ·		• ·	•	*	• ·			•
• ·		•	•	*	•		e	•
• toto	··		« to to	• ♦ ·		• >		to · · ·

(la) . Výsledný kapalný prostředek se poté plní do měkkých želatinových kapslí.

Charakterizace mg prostředku se vloží do 12,5 ml simulované žaludeční kapaliny (bez enzymů) a magneticky se míchá. Získají se následující výsledky:

Čas do vzniku emulze během 20 sekund

In vivo studie prostředků na trpasličích prasatech

Studie biologické dostupnosti prostředků podle předloženého vynálezu se provede po orálním podání hladovějícím trpasličím prasatům.

Ve studii se použije 6 samců trpasličích prasat Gdttingen SPF. Na začátku aklimatizačního období jsou zvířata 4 měsíce stará a mají hmotnost od 7,7 do 10,1 kg. Zvířata hladovějí 12 hodin před ošetřením a do odběru vzorku krve 4 hodiny po ošetření. Denně je stejně tak podána dávka autoklávovaného sena. Dvakrát denně se zvířatům, nabídne pitná voda domácí kvality.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu plněný do vhodné dávkové formy podle tohoto vynálezu se podá každému zvířeti. Hladiny dávek jsou přibližně 15 jimol/kg tělesné hmotnosti. Podá se 10 ml vody z kohoutku k usnadnění polykání kapsle nebo odpovídající dávkové jednotky.

Denně se zaznamenají všechny viditelné známky porušeného zdraví a změny chování. Jakákoli odchylka od

	0« ·	« 00	0b
• · ·		•	0 0	0 0	•		0	0
0	00		0	0	0		0	0
• «		0 0	0	0	• 0		0	0
• ·		0	0	0	0		0	0
• 00	00		0 0·	000		0 0		0 0 0 0

trvání a zahrnou se zváží normálu se zaznamená s ohledem na čas nástupu, závažnost. Do denního zdravotního vyšetření se pozorování konsistence stolice. Všechna zvířata při příchodu a v první den každého ošetření.

Vzorky krve (5 ml) se odeberou z jugulární vény do zkumavek Vacutainer obsahujících heparin. Vzorky krve se odeberou před ošetřením (0), a 15, 30 a 45 minut, 1, 1,5,

2, 4, 7 a 24 hodin po ošetření.

Claims

1. Farmaceutický prostředek vhodný pro orální podání ve formě emulzního prekonceňtrátu, vyznačující se tím, že obsahuje

i) jedno nebo více nesteroidních protizánětlivých léčiv uvolňujících oxid dusnatý ii) jeden nebo více surfaktantů iii) případně olej nebo polotuhý tuk, přičemž uvedený prostředek tvoří in šitu emulzi olej ve vodě při kontaktu s vodnými prostředími jako jsou gastrointestinální kapaliny.

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje jeden nebo více alkoholů s krátkým řetězcem.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že nesteroidním protizánětlivým léčivem uvolňujícím oxid dusnatý je sloučenina obecného vzorce (I)

II m-c-o-x-ono₂ (I) ve kterém

X je spacer a

M je zvolen ze kterékoli skupin z • · · · · ·*·· • · · · · · · · * t · • · ♦ · · ·· » • · · · · · · · » · ··· · · · · · ··· ·» ··· ··· ·· ····

4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že spacer X nesteroidního protizánětlivého léčiva uvolňujícího oxid dusnatý je zvolen z lineární, rozvětvené nebo cyklické alkylenová skupiny -(CH2)_n ^-, kde n je celé číslo od 2 do 10, a skupiny - (CH₂)_m-O- (CH2)p-, kde map jsou celá čísla od 2 do 10, a skupiny -CH₂-pC₆H₄-CH2-.

5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že nesteroidním protizánětlivým léčivem uvolňujícím oxid dusnatý je kterákoli sloučenina zvolená z x\^0N0₂ o

(ie) • ·

Cl

Cl »· ♦ ♦ ·· · · · • · · · · « ···* · ··» • · · · · φ ··· ·* ··· ···

6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že dále obsahuje individuálně enterickým potahem povrstvené jednotky inhibitoru protonové pumpy citlivého na kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelné alkalické soli.

7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy citlivý na kyseliny je zvolen ze sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné¹ alkalické soli nebo jednoho z jejích jediných enantiomerů nebo alkalické soli jediného enantiomerů:

·· ·» • · · • » « ·♦· ··· 99 9999 je kde

Ν

Ri, R2

R4 á R

ReRg-Rg v benzimidazolové části znamená, že jeden z atomů uhlíku substituovaných R₆ až Rg může být případě zaměněn za atom dusíku bez jakýchkoli .substituentů, a R3 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z atomu vodíku, alkylu, alkoxyskupiny případně substituované fluorem, alkylthioskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, dialkylaminoskupiny, piperidonoskupiny, morfolinoskupiny, atomu halogenu, fenylu a fenylalkoxyskupiny, jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z atomu vodíku, alkylu a aralkylu, je atom vodíku, halogen, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyskupina, jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z atomu vodíku, alkylu, alkoxyskupiny, atomu halogenu, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, oxazolylové skupiny, trifluoralkylové skupiny nebo sousedící skupiny Rg až Rg tvoří kruhové struktury, které mohou být • · * · dále substituovány,

Rio je atom vodíku nebo tvoří spolu s R3 alkylenový řetězec a

R11 a R12 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z atomu vodíku, halogenu nebo alkylu, alkylových skupin, alkoxyskupin a jejich částí, mohou být rozvětvené nebo přímé řetězce s 1 až 9 atomy uhlíku nebo.mohou obsahovat cyklické alkylové skupiny, jako je cykloalkylalkyl.

8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy citlivý na kyseliny je zvolen z kteréhokoli sloučeniny z • Omeprazol

Lansoprazol

Η

9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy citlivý na kyseliny je zvolen z omeprazolu, alkalické soli omeprazolu, (S)-omeprazolu a alkalické soli (S)-omeprazolu.

• φ φφφ » ♦ · · • ΦΦ φφ φφφ φφφ '·· *

10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, ze alkalickou solí omeprazolu nebo (S)-omeprazolu je hořečnatá sůl.

11. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý je sloučeninou obecného vzorce (Ia) a inhibitor protonové pumpy citlivým na kyseliny je zvolen z omeprazolu, alkalické soli omeprazolu, (S)-omeprazolu a *_e alkalické soli (S)-omeprazolu.

*

12. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že množství protizánětlivého léčiva uvolňujícího oxid dusnatý je od 50 do 1500 mg na dávkovou jednotku.

13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že množství protizánětlivého léčiva uvolňujícího oxid dusnatý je od 125 do 500 mg na dávkovou jednotku.

14. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že surfaktantem je blokový kopolymer.

λ

15. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že surfaktantem je neiontový surfaktant.

*

16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že neiontovým surfaktantem je poloxamer.

·· * * 00

0 00 00 4 00

00 0 0 4 0 ·

0000 4 0004 0

000 0 0 044

000 00 000 000 04 0004

17. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující setím, že áurfaktant je zvolen z kteréhokoli z přípravků Poloxamer 407, Poloxamer 401, Poloxamer 237, Poloxamer 338, Poloxamer 331, Poloxamer 231, Poloxamine 908, Poloxamine 1307, Poloxamine 1107 a polyoxyethylen-polyoxybytylenového blokového kopolymeru.

18. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že ‘ celkové množství surfaktantu (surfaktantů) je od 12,5 až

6000 mg.

I

19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že celkové množství surfaktantu (surfaktantů) je od 100 až 500 mg.

20. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že poměr nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý:surfaktant je v rozmezí od 1:0,1 do 1:10.

21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že poměr nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý:surfaktant je * v rozmezí od 1:0,3 do 1:3.

22. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je přítomen olej.

23. Farmaceutický prostředek podle nároku 22, vyznačující se tím, že olejem je rostlinný olej.

24. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že rostlinný olej je zvolen z kokosového oleje, kukuřičného oleje, sójového oleje, řepkového oleje, světlicového oleje a ricinového oleje.

25. Farmaceutický prostředek podle nároku 22, vyznačující se tím, že olejem je živočišný olej.

26. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že živočišným olejem je rybí olej nebo jeden nebo více mono-, di- nebo triglyceridů.

27. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že polotuhý tuk je použit jako plnivo.

28. Farmaceutický prostředek podle nároku 27, vyznačující se t i m, že polotuhý tuk je zvolen z mono-, di- nebo triglyceridů.

29. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, vyznačující se t í m, že mono-, di- nebo triglyceridy jsou zvoleny z glycerylpalmitostearátu, nebo směsi mono-, di-, a triesterů glycerolu, mono- a diesterů polyethylenglykolu nebo volného polyethylenglykolu.

30. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 2 až 29, vyznačující se tím, že alkohol s krátkým řetězcem, je zvolen z ethanolu, propylenglykolu nebo glycerolu.

0· «·0·

31. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že dále obsahuje kosurfaktant.

32. Jednotková dávková forma vyznačující se tím, že je plněna farmaceutickým prostředkem podle kteréhokoli z předchozích nároků.

33. Jednotková dávková forma podle nároku 32, vyzná*» č u j i c i se t í m, že je zvolena z kapslí, ampuli k pití, dávkového sáčku, žvýkací měkké pilule a pokroutek >

se žvýkací bází.

34. Jednotková dávková forma podle nároku 33, vyznačující se t i m, že je ve formě kapsle.

35. Jednotková dávková forma podle nároku 34, vyznačující se tím, že uvedenou kapslí je tvrdá želatinová kapsle.

36. Jednotková dávková forma podle nároku 34, vyznačující se tím, že uvedenou kapslí je měkká želatinová kapsle.

*

37. Orální roztok vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 31 rozpuštěný ve vodě.

38.. Kit vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický prostředek podle nároku 1 v jednotkové dávkové formě v kombinaci s inhibitorem protonové pumpy citlivým na kyseliny.

• 0 ♦ 0 0

9 9 4

0 0 0 ·

0 0«

00 4444

• 00 · 4 94 4 • 0 0 0 · 4 • 0 0 4 4 • 0 0 • · 0 0 000 00 000 •0

39. Kit podle nároku 38, vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy je entericky potažen.

40. Kit podle nároku 39, vyznačující se tím, že inhibitorem protonové pumpy je entericky potažený omeprazol.

41. Způsob léčení bolesti vyznačující se t í m, že pacientovi, který takové léčení potřebuje,, se podá farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků.

42. Způsob léčení zánětu vyznačující se tím, že pacientovi, který takové léčení potřebuje se, podá farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků.