[go: up one dir, main page]

CZ20021759A3 - Nové benzoimidazolové deriváty užitečné jako antiproliferační činidla - Google Patents

Nové benzoimidazolové deriváty užitečné jako antiproliferační činidla Download PDF

Info

Publication number
CZ20021759A3
CZ20021759A3 CZ20021759A CZ20021759A CZ20021759A3 CZ 20021759 A3 CZ20021759 A3 CZ 20021759A3 CZ 20021759 A CZ20021759 A CZ 20021759A CZ 20021759 A CZ20021759 A CZ 20021759A CZ 20021759 A3 CZ20021759 A3 CZ 20021759A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
quinolin
benzoimidazol
piperidin
ylamine
methoxyethoxy
Prior art date
Application number
CZ20021759A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300789B6 (cs
Inventor
Wayne Ernest Barth
Michael Joseph Luzzio
Joseph Peter Lyssikatos
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20021759A3 publication Critical patent/CZ20021759A3/cs
Publication of CZ300789B6 publication Critical patent/CZ300789B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Nové benzoimidazolové deriváty užitečné jako antiproliferační činidla
Oblast techniky
Vynález se týká nových benzoimidazolových derivátů, které jsou užitečné při léčení abnormálního buněčného růstu jako je rakovina, u savců. Dále se vynález týká způsobu použití těchto sloučenin při léčení abnormálního buněčného růstu u savců, zejména lidí, a farmaceutických kompozic, které takové sloučeniny obsahují.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že buňka se může stát rakovinnou v důsledku transformace části své DNA na onkogen (tj. gen, který po aktivaci vede k tvorbě maligních nádorových buněk).
Mnoho onkogenů kóduje proteiny, kterými jsou aberantní tyrosin kinasy schopné vyvolávat transformaci buněk. K proliferačním poruchám může alternativně vést nadexprese normální proto-onkogenní tyrosin kinasy, což má někdy za následek vznik maligního fenotypu.
Receptorové tyrosin kinasy jsou velké enzymy umístěné na buněčné membráně, které obsahují extracelulární vazebnou doménu pro růstové faktory, jako je epidermální růstový faktor, transmembránovou doménu a intracelulární část, která funguje jako kinasa pro fosforylaci specifických tyrosinových zbytků v proteinech, a tedy pro ovlivnění proliferace buněk. Jako jiné receptorové tyrosin kinasy je možno uvést c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFR, FGFr a VEGFR. Je známo, že takové kinasy jsou často exprimovány aberantně při běžných rakovinách u člověka, jako je rakovina prsu,
• · • · · ·· · gastrointestinální rakovina, jako je rakovina tlustého střeva, rekta nebo žaludku, leukemie, rakovina vaječníků, průdušek nebo pankreatu. Ukázalo se také, že receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) je u řady rakovin u člověka, jako jsou rakoviny mozku, plic, šupinatých buněk močového měchýře, žaludku, prsu, hlavy a krku, jícnu a gynekologické a thyroidní nádory, zmutován a/nebo nadexprimován.
Na základě toho byl učiněn závěr, že inhibitory receptorových tyrosin kinas jsou užitečné jako selektivní inhibitory růstu rakovinných buněk u savců. Například erbstatin, inhibitor tyrosin kinasy, u athymických lysých myší selektivně zmírňuje růst transplantovaného lidského karcinomu mléčné žlázy, který exprimuje tyrosin kinasu receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), ale nepůsobí na růst jiných karcinomů, které receptor EGF neexprimu jí. Sloučeniny podle vynálezu, které jsou selektivními ihibitory určitých receptorových tyrosin kinas, konkrétně PDGFr, jsou užitečné při léčení abnormálního buněčného růstu, zejména rakoviny, u savců.
Také o různých jiných sloučeninách, jako derivátech styrenu, se ukázalo, že vykazují vlastnosti inhibitorů tyrosin kinasy. Pět novějších evropských patentových publikací, totiž EP 0 566 226 Al (zveřejněná 20. října 1993), EP 0 602 851 Al (zveřejněná 22. června 1994), EP 0 635 507 Al (zveřejněná 25. ledna 1995), EP 0 635 498 Al (zveřejněná 25. ledna 1995) a EP 0 520 722 Al (zveřejněná 30. prosince 1992), se týká určitých bicyklických derivátů, zejména chinazolinových derivátů vykazujících protirakovinové vlast nosti, které vyplývají z jejich aktivity jako inhibitorů tyrosin kinasy. Mezinárodní patentová přihláška WO 92/20642 (zveřejněná 26. listopadu 1992) se týká určitých bis-monoa bicyklických arylových a heteroarylových sloučenin, jako ·· ···· ···· • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 ·· · ···· 9 9 9 9 ·· · 9 9 9 9 » 99 99 inhibitorů tyrosin kinasy, které jsou užitečné při inhibici abnormální buněčné proliferace. Mezinárodní patentové přihlášky W096/16960 (zveřejněná 6. června 1996), W096/09294 (zveřejněná 6. března 1996), W097/30034 (zveřejněná 21. srpna 1997), WO98/02434 (zveřejněná 22. ledna 1998), W098/02437 (zveřejněná 22. ledna 1998) a WO98/02438 (zveřejněná 22. ledna 1998) se rovněž týkají substituovaných bicyklických heteroaromatických derivátů, jako inhibitorů tyrosin kinasy, které jsou také užitečné pro tento účel.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce
kde
X představuje skupinu CH nebo dusík;
R1 představuje -(CR4R5)tC(O)OR3, -(CR4R5)tC(O)NR3R4,
-(CR4R5)tOR3, -(CR4R5)tC(O)(cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku), -(CR4R5)tC(O)(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku), -(CR4R5)tC(O)(čtyř- až desetičlenný heterocyklus), -(CR4R5) ^.( cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku), -(CR4R5)t(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku) nebo -(CR4R5)t(čtyř- až desetičlenný heterocyklus), kde t vždy nezávisle představuje celé číslo 0 až 5; přičemž cykloalkylové, arylové a heterocyklické zbytky v R1 jsou popřípadě anelovány k benzenovému kruhu, cykloalkylskupině s 5 až 8 atomy uhlíku nebo čtyř- až desetičlenné heterocyklické skupině;
·· ····
Φ* ··*· zbytky -(CR4R^)^ v R1 popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, v případě, že t představuje celé číslo 2 až 5; každá ze skupin ve významu R1 je popřípadě substituována 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího ze skupiny -NR3R4, -OR3, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku a alkynylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, přičemž tyto alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny jsou substituovány 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými z -NR3R4 a -OR3; a skupiny ve významu R1 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R ;
R2 je vždy nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, oxoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, difluormethoxyskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, Skupiny -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -nr4so2r6, -so2nr3r4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR3R4, -S(0)j(CR4R5)m(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku), -S(0)j(alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), kde j představuje celé číslo 0 až 2, -(CR4R5)m(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku),
-O(CR4R5)m(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku),
-NR4(CR4R5)m(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku),
-O(CR4r5) (čtyř- až desetičlenný heterocyklus),
-NR4(CR4R5)m(čtyř- až desetičlenný heterocyklus),
-(CR4R5)m(čtyř- až desetičlenný heterocyklus) a -(CR4R5)m(cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku), kde m představuje vždy nezávisle celé číslo 0 až 4; přičemž alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny • · · · · · • ·
9 9 9 9 9 popřípadě obsahují jeden nebo dva heterogenní zbytky zvolené z kyslíku, -S(O)j, kde j představuje celé číslo 0 až 2, a -N(R3)- s tou podmínkou, že dva atomy kyslíku, dva atomy síry nebo atom kyslíku a atom síry nejsou vzájemně spojeny přímou vazbou, a s tou podmínkou, že atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku nejsou připojeny přímo k trojné vazbě nebo nearomatické dvojné vazbě; cykloalkylové, arylove a heterocyklické skupiny v definici R jsou popřípadě anelovány k arylskupině se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupině s 5 až 8 atomy uhlíku nebo čtyř- až desetičlenné heterocyklické skupině; a alkylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny v definici R2 jsou popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle zvolenými z oxoskupiny =0, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, difluormethoxyskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -nr4so2r6, -so2nr3r4, -C(O)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -nr4c(o)or6, -nr4c(o)r3, -c(o)nr3r4, -nr3r4, -or3, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, -(CR4R5)m~ (aryl se 6 až 10 atomy uhlíku) a -(CR4R5)m(čtyř- až desetičlenný heterocyklus), kde m je vždy nezávisle zvolen z celých čísel 0 až 4;
R3 je vždy nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, skupiny -(CR4R5)m(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku) a skupiny -(CR4R5)m(čtyř- až desetičlenný heterocyklus), kde m představuje vždy nezávisle celé číslo z 0 až 4; přičemž alkylskupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heterogenní zbytky zvolené z kyslíku, -S(O)j-, kde j představuje celé číslo 0 až 2, a -N(R4)- s tou podmínkou, že dva atomy kyslíku, dva atomy síry nebo atom kyslíku a atom síry nejsou vzájemně spo-
jeny přímou vazbou; přičemž cykloalkylové, arylové „ o a heterocyklicke skupiny v definici R jsou popřípadě anelovány k arylskupině se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupině s 5 až 8 atomy uhlíku nebo čtyř- až desetičlenné heterocyklické skupině; a výše uvedené substituenty R3 s výjimkou vodíku, jsou popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle zvolenými z oxoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, difluormethoxyskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(0)R4, -C(O)OR4, OC(O)R4, NR4C(O)R5, -C(O)NR4R5, -NR4R5, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
R4 a R5 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
R4 a R5, připojeny ke stejnému atomu uhlíku nebo dusíku, s tímto atomem uhlíku nebo dusíku mohou být brány dohromady za vzniku čtyř- až desetičlenného kruhu, který může být karbocyklický nebo heterocyklický;
R6 je vždy zvolen ze substituentů uvedených v definici
R3 s tou výjimkou, že R6 nepředstavuje vodík;
R7, R8, R9, R10 a R11 je každý nezávisle zvolen ze souboru substituentu uvedených v definici R ;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva a solváty těchto sloučenin.
Ve specifickém provedení R1 představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo čtyř- až desetičlenný heterocyklus, přičemž každá z těchto skupin R1 je substituována 1
• · · · · · • · · · · · · • · · ·»····· · • · · · · · · • ·· · 99 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými ze souboru sestávájícího z -NR R , -OR a alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina je substituována 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými z -NR3R4 a -OR3, a skupiny R1 uve, o dene výše jsou popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami R ;
R je vždy nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, oxoskupiny, skupiny -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -(CR4R5)m(čtyř- až desetičlenný heterocyklus) a -(CR4R5)m(cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku); přičemž alkylové skupiny popřípadě obsahují jeden nebo dva heterogenní zbytky zvolené z kyslíku, -S(O)j, kde j předsta vuje celé číslo 0 až 2, a -N(R3)- s tou podmínkou, že dva atomy kyslíku, dva atomy síry nebo atom kyslíku a atom síry nejsou vzájemně spojeny přímou vazbou; alkylové a cykloalkylové skupiny v definici R2 jsou popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle zvolenými z oxoskupiny, kyano skupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, skupiny -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 a alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, kde m je vždy nezávisle zvolen z celých čísel 0 až 4.
Podle jiného specifického provedeni vynalezu R představuje piperidinyl-, piperazinyl- nebo fenylskupinu, přičemž tyto skupiny R jsou substituovaný skupinou -NR R , oxoskupinou, skupinou -OR3 a alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina je substituována 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými z NR3R4 a -OR3; a uvedené skupiny R1 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R2 V konkrétnějším provedení jsou skupiny R1 substituovány skupinou -NR3R4, oxoskupinou, OR3 nebo alkylskupinou s 1 až •· ···· ·· · • · · · · · • · · · · · · • ·· · · ····· • · · · · ·
atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina je substituována skupinou -NR3R4.
, ' 1
Podle jiného specifického provedeni vynalezu R představuje fenylskupinu substituovanou pyrrolidin-l-ylskupinou, přičemž pyrrolidin-l-ylskupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z oxoskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, skupiny -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 a alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku; a R11 představuje skupinu -OR3. Konkrétněji R1 představuje 4-pyrrolidin-l-ylmethylfenylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z oxoskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, skupiny -nr4so2r6, -so2nr3r4, -c(o)r3, -c(o)or3, -nr4c(o)or6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -OR3 a alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku; a R11 představuje skupinu -OR3. Konkrétněji je R11 připojen v poloze 5 benzimidazolového zbytku sloučeO niny obecného vzorce 1 a představuje skupinu -OR . Jeste konkrétněji je R11 připojen v poloze 5 benzimidazolového zbytku sloučeniny obecného vzorce 1 a představuje 2-methoxyethoxyskupinu.
Podle jiného specifického provedení vynálezu R1 představuje pyrrolidin-l-ylskupinu nebo piperidin-l-ylskupinu, přičemž R1 je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z oxoskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, skupiny -nr4so2r6, -so2nr3r4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 a alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku. Konkrétněji R1 představuje pyrrolidin-1-ylskupinu nebo piperidin-l-ylskupinu, která je substituována skupinou -NR3R4 a popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z oxoskupiny, kyanoskupiny, • · trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, skupiny -nr4so2r6, -so2nr3r4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 a alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku; a R11 představuje skupinu -OR3. Konkrétněj je R11 připojen v poloze 5 benzimidazolového zbytku sloučeO Q niny obecného vzorce 1 a představuje skupinu -OR , a R a R10 představuje vždy vodík. Ještě konkrétněji je R11 připojen v poloze 5 benzimidazolového zbytku sloučeniny obecného vzorce 1 a představuje 2-methoxyethoxyskupinu, a R9 a R10 představuje vždy vodík..
Přednost se dává sloučeninám zvoleným ze souboru sestávajícího z [1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol -5-olu;
1-{2-[5-(pyridin-2-ylmethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
{1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yljpiperidin-4-yl[dimethylaminu;
{4-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl[chinolin-8-yl]benzyl}methylaminu;
{4-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yljbenzyl}dimethylaminu;
cyklopropyl-{4-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}aminu;
• · · •99 · » <
• · · · · 9 ·
9······ V • · · · · · • · * · · · · terc-butyl-{4-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}aminu;
4-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzylaminu;
1-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
{1-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}dimethylaminu;
l-[2-(5-trifluormethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
{4-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}methylaminu;
cyklopropyl-{4-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}aminu;
terc-butyl-{4-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-y1]benzyl}aminu;
{4-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}dimethylaminu ;
1—[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-onu;
1—[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-onu;
l-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-olu;
• · · · terc-butyl-{1-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}aminu;
{1— C 2—(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylJpiperidin-4-yl}methylaminu;
2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)-8-(l-oxa-6-azaspiro[2,5]okt-6-yl)chinolinu;
4-dimethylaminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)-chino1in-8-y1]piperidin-4-olu;
1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-4-methylaminomethylpiperidin-4-olu;
4-aminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-olu;
1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]pyrrolidin-3-ylaminu;
1-(2-benzoimidazol-l-ylchinolin-8-yl)piperidin-4-ylaminu;
l-(2-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylchinolin-8-yl)piperidin-4-ylaminu;
1—{2—[5—(4-methoxyfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
1-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
1-{2-[5-(3-dimethylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
• · · l-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
1-{2-[5-(2-dimethylaminoethoxy)benzoimidazol-l-yljchinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
1-{2-[5-(pyridin-4-ylmethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
1—[2—(5-benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
1-{2-[5-(pyridin-3-ylmethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
ethylesteru 1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny;
1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny;
4-dimethylaminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-olu;
N-{1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin -4-yl}acetamidu;
N-{1-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}acetamidu;
1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-olu;
• 8 {1—[2 —(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-y1]piperidin-4-yl}močoviny;
4-aminomethyl-l-{2-[5-(pyridin-2-ylmethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl)piperidin-4-olu;
cyklopropyl-(l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)aminu;
(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)dimethylaminu;
1- {2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)methylaminu;
(1-{2-[5-(3-dimethylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin -8-yl}piperidin-4-yl)dimethylaminu;
{1-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl] piperidin-4-yljmethylaminu;
{l-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl] piperidin-4-yl}dimethylaminu;
2- amino-N-(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chino lín-8-yl}piperidin-4-yl)acetamidu;
-(S)-2-amino-N-(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl] chinolin-8-yl)piperidin-4-yl)propionamidu;
-(R)-2-amino-N-(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl] chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)propionamidu;
2-amino-N-(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)isobutyramidu;
• · 4 4 · 4
1— (1—{2—[5—(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamino)-2-methylpropan-2-olu;
( 1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl} piperidin-4-yl)pyridin-2-ylmethylaminu;
(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl} piperidin-4-yl)pyridin-3-ylmethylaminu;
4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}fenolu;
[2-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-y1}fenoxy)ethyl]dimethylamínu;
2- [5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-ylchinolinu;
[2-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-y1}piperazin-l-y1)ethyl]dimethylaminu;
2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyridin-2-ylmethylpiperazin-l-yl)chinolinu;
2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyridin-3-ylmethylpiperazin-l-yl)chinolinu;
2-amino-l-(4-{2-[5-(2-methoxytehoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)-2-methylpropan-l-onu;
(S)-2-amino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl] chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-onu;
(S)-2-amino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl] chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-onu;
• · · • ♦ · · ·· ttn
2-amino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)ethanonu;
(1-aminocyklopropyl)-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}piperazin-1-yl)methanonu;
2- (4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)ethylaminu;
(R) -2-amino-3-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-olu;
3- {2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylaminu;
(S) -1-{2-[5 — (2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}pyrrolidin-3-ylaminu;
(R)-1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}pyrrolidin-3-ylaminu;
2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-pyridin-3-ylchinolinu;
2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(6-methoxypyridin-3-yl)chinolinu;
methylesteru 4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzoové kyseliny;
1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-4-methylpiperidin-4-ylaminu;
1-[2-(6,7-dihydro-5,8-dioxa-l,3-diazacyklopenta[b]naftalen-1-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
• «
9 · ♦ 999
2-{1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yloxy)ethanolu;
4-cyklopropylaminomethyl-l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-olu;
dimethylamínu 1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-sulfonové kyseliny;
1-[2-(6-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yljpiperidin-4-ylaminu;
1- [2-(5,6-dimethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yljpiperidin-4-ylaminu;
2- dimethylamino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl)piperazin-l-yl)ethanonu;
1— [2-(5-benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-4-methylpiperidin-4-olu;
(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)dimethylaminu;
(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)methylaminu;
2- [5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-morfolin-4-yl methylfenyl)chinolinu;
2-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-y1}benzylamino)ethanolu;
4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzylaminu;
·· ··· · ·· ···· * 4 · • ····
2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)chinolinu;
2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyrrolidin-1-ylmethylfenyl)chinolinu;
2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyrrolidin-1-ylmethylfenyl)chinolinu;
1-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yljchinolin-8-yl}benzyl)-cis-pyrrolidin-3,4-diolu;
R,R-(1-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl[benzyl)-trans-pyrrolidin-3,4-diolu);
1-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8yl[benzyl)pyrrolidin-3-olu;
R-(l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-ylJchinolin-8-yl}benzyl)pyrrolidin-3-olu);
S—(1—(4—{2—[5—(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl)benzyl)pyrrolidin-3-olu);
1- (4-(2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl[benzyl)azetidin-3-olu;
2- [5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-[4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)fenylJchinolinu;
terc-butylesteru 4-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}benzyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny;
terc-butylesteru [1-(4-(2-(5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yljchinolin-8-yl)benzyl)piperidin-4-yl]karbamové kyseliny • 9 9999 • · · •99 9 · ©
1- (4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)piperidin-4-ylaminu;
(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}· piperidin-4-yl)methanolu;
(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} piperidin-4-yImethyl)methylaminu;
2- [5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-[4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)piperidin-l-yl]chinolinu;
(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} piperidin-4-ylmethyl)dimethylamínu;
l-(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylmethyl)pyrrolidin-3-olu;
C—(1—{2—[5—(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolín-8-yl}piperidin-4-yl)methylaminu;
1-{2-[5-(2-dimethylaminoethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-4-methylpiperidin-4-olu?
1-{2-[5-(2-dimethylaminoethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-olu;
S,S-(l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)-trans-pyrrrolidin-3,4-diolu);
4-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}fenolu;
4-{2-[5-(3-dimethylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin
-8-yl[fenolu;
·· ···· ·· · ···· • · · · · · · • · ···· · · · · * · · · · · · ·· · ·· ··
1—[2—(5-fenylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
1-[2-(5-pyridin-4-ylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
1-{2-[5-(3-methoxyfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
1-[2-(5-pyridin-3-ylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperi din-4-ylaminu;
1-{2-[5-(6-methoxypyridin-3-yl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
1-{2-[5-(4-aminomethylfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
methylesteru 4-{1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yl}benzoové kyseliny;
4-{1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yl}fenolu;
methylesteru 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-karboxylové kyseliny;
methylesteru 2—[5—(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-karboxylové kyseliny;
(2-dimethylaminoethyl)amidu 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl) chinolin-8-karboxylové kyseliny;
methylesteru 2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-karboxylové kyseliny;
·· ····
• · · ··· « [ 2- ( 5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl) chinolin-8-yl ] pyrrolidin-l-ylmethanonu;
[2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]morfol in-4-ylmethanonu ;
[2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-l-ylmethanonu;
(3-aminopyrrolidin-l-yl)-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]methanonu;
8-allyloxy-2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolinu;
{2-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yloxy]ethyl}methylaminu;
{2-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yloxy]ethyl}dimethylaminu;
2-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yloxy]ethylaminu;
trihydrochloridu l-[[2-[5-(3-morfolinoethoxy)-lH-benzimidazol-1-yl]chinolin-8-yl]]piperidin-4-ylaminu;
trihydrochloridu 1-[[2-[5-(3-morfolinoethoxy)-lH-benzimidazol-1-yl]chinolin-8-yl]]piperidin-4-ylaminu;
5-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}[1,3,4]oxadiazol-2-ylaminu;
ethyl-1-[8-(4-aminopiperidin-1-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylátu;
·· ···· • · · ·
- 21 - ..
l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylové kyseliny;
N-(4-morfolino)ethyl-1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxamidu;
4-{1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yljbenzaldehydu;
1-{2-[5-(4-methylaminomethylfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin -8-yl}piperidin-4-ylaminu;
1-{2-[5-(4-dimethylaminomethylfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}pipepridin-4-ylaminu;
1—(2—{5—[2-(2-methylimidazol-l-yl)ethoxy]benzoimidazol-l-yl}chinolin-8-yl)piperidin-4-ylaminu a
1—{2-[5-(2-[1, 2,4]triazol-1-ylethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu a jejich farmaceuticky vhodných solí, proléčiv a solvátů těchto sloučenin.
Podle tohoto vynálezu se dává přednost sloučeninám zvoleným ze souboru sestávajícího z [1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-olu;
1-{2-[5-(pyridin-2-ylmethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
·· ··♦·
• · · · • 0 000· • · 0 ·· 0 •φ {1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylJdimethylaminu;
{4-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}methylaminu;
{4-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}dimethylaminu;
l-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yljpiperidin-4-ylaminu;
{1-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}dimethylaminu;
{4-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}methylaminu;
{4-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}dimethylaminu;
{1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}methylaminu;
4-dimethylaminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)-chino lin-8-yl]piperidin-4-olu;
1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-4-methylamino methylpiperidin-4-olu;
4-aminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl] piperidin-4-olu;
1-{2-[5-(4-methoxyfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
·· ···♦ ·· « • · · • · · · • · ··♦· ·· « *· 9 99
9 « • · · • » ·
9 · ·« © l-[2-( 5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl) chinolin-8-yl ] piperidin-4-ylaminu;
1-{2-[5-(3-dimethylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-y1}piperidin-4-ylaminu;
1-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
1-{2-[5-(2-dimethylaminoethoxy)benzoimidazol-l-yljchinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
1-{2-[5-(pyridin-4-ylmethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl)piperidin-4-ylaminu;
1—[2-(5-benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin -4-ylaminu;
1-{2-[5-(pyridin-3-ylmethoxy)benzoimidazol-l-yljchinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
4-dimethylaminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-olu;
4-aminomethyl-l-{2-[5-(pyridin-2-ylmethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-olu;
( 1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} piperidin-4-yl)dimethylaminu;
1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)methylaminu;
·· ···· • · ♦ • ···♦ • · • · • · • · ·* ··*· ·· • · • <
• · · (1-{2-[5-(3-dimethylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin -8-yl}piperidin-4-yl)dimethylaminu;
{1-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl] piperidin-4-yl}methylaminu;
{1-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl] piperidin-4-yl}dimethylaminu;
(l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)pyridin-2-ylmethylaminu;
(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)pyridin-3-ylmethylaminu;
4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}fenolu;
[2—(4—{2—[5—(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}fenoxy)ethyl]dimethylaminu;
2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-ylchinolinu;
[2-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}piperazin-1-yl)ethyl]dimethylaminu;
2-amino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)-2-methylpropan-l-onu;
(S)-2-amino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl] chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-onu;
(S)-2-amino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl] chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-onu;
• · · · • · • >9· · · ······· · · • · · ·· · · · · · • · · ·· · · · « ·
2-amino-1-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)ethanonu;
2- (4— < 2—[5—(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)ethylaminu;
3- {2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylaminu;
1- {2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-4-methylpiperidin-4-ylaminu;
2— {1—[8—(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yloxy)ethanolu;
1-[2-(5,6-dimethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylJpiperidin-4-ylaminu;
1- [2-(6,7-dihydro-5,8-dioxa-l,3-diazacyklopenta[b]naftalen-1-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
(4—{2—[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} benzyl)dimethylaminu;
(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} benzyl)methylaminu;
2- (4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzylamino)ethanolu;
4- {2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl)benzylaminu;
2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyrrolidin-l -ylmethylfenyl)chinolinu;
- 26 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyrrolidin-1-ylmethylfenyl)chinolinu;
2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyrrolidin-1-ylmethylfenyl)chinolinu;
1-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yljchinolin-8-yl}benzyl)-cis-pyrrolidin-3,4-diolu?
R,R-(1-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl)benzyl)-trans-pyrrolidin-3,4-diolu);
1-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8yljbenzyl)pyrrolidin-3-olu;
R-(l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)pyrrolidin-3-olu);
S-(l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}benzyl)pyrrolidin-3-olu);
1— (4—{2—[5—(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)azetidin-3-olu;
2- [5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-[4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl]chinolinu;
1-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}benzyl)piperidin-4-ylaminu;
(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} piperidin-4-yl)methanolu;
(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} piperidin-4-ylmethyl)methylaminu;
• · • · · ·
0 · · · 0 ¢00
0 0
2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]-8-[4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl[piperidin-l-yljchinolinu;
(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy[benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} piperidin-4-ylmethyl[dimethylaminu;
C-(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl[methylaminu;
S,S-(1-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yljchinolin-8-yl[benzyl)-trans-pyrrrolidin-3,4-diolu);
4-{2-[5-(3-aminopropoxy[benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}fenolu;
1-[2-(5-fenylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
1-[2-(5-pyridin-4-ylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
1-{2-[5-(3-methoxyfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
l-[2-(5-pyridin-3-ylbenzoimidazol-l-yl[chinolin-8-yl]piperi din-4-ylaminu;
1-{2-[5-(6-methoxypyridin-3-yl[benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
1-{2-[5-(4-aminomethylfenyl[benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
methylester 4-{1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yl[benzoové kyseliny;
« · φ · φ φ φ » • Φ 0 ··
Φ Φ · · Φ · • Φ · Φ Φ Φ Φ · · · · Φ Φ « Ο 0
Φ Φ Φ φ Φ φ β
Φ« · · * · ·
4-{1-[8-(4-aminopiperidin-1-yl)chinolin-2-yl]-ΙΗ-benzoimidazol-5-yl}fenolu;
trihydrochloridu 1-[[2-[5-(3-morfolinoethoxy)-lH-benzimidazol -1-yl]chinolin-8-yl]]piperidín-4-ylaminu;
ethyl-1-[8-(4-aminopiperidin-1-yl)chinolin-2-ylIbenzimidazol-5-karboxylátu;
N-(4-morfolino)ethy1-1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxamidu;
1-{2-[5-(4-methylaminomethylfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin -8-yl}piperidin-4-ylaminu;
1-{2-[5-(4-dimethylaminomethylfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yllpiperidin-4-ylaminu;
1—(2—{5—[2-(2-methylimidazol-l-yl)ethoxy]benzoimidazol-l-yl}chinolin-8-yl)piperidin-4-ylaminu a l-{2-[5-(2-[l,2,4]triazol-l-ylethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yllpiperidin-4-ylaminu a jejich farmaceuticky vhodných solí, proléčiv a solvátů těchto sloučenin.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice pro léčení hyperproliferačních poruch u savců, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli, proléčiva nebo hydrátu některé z uvedených sloučenin, a farmaceuticky vhodný nosič. Podle jednoho provedení je tato farmaceutická kompozice určena pro léčení rakoviny, jako rakoviny mozku, plic, šupinatých buněk, • · · · • · · ···« « ·
4 4 9· 4 4 4 4 • η 4 9 4 4444444 · _ 4 · 9 ··· ·· — 29 - ·· » 44 4 49 močového měchýře, žaludku, slinivky břišní, prsu, hlavy, krku, ledvin, vaječníků, prostaty, kolorekta, jícnu, varlat, ženských orgánů nebo štítné žlázy. Podle dalšího provedení je tato farmaceutická kompozice určena pro léčení nerakovinných hyperproliferačních poruch, jako je benigní hyperplasie kůže (například psoriasis), restenosa nebo hyperplasie prostaty (například benigní hypertrofie prostaty,
BPH) .
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčení pankreatitis nebo chorob ledvin (jako proliferační glomerulonefritis a diabetem indukované choroby ledvin) u savců, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli, proléčiva nebo hydrátu některé z uvedených sloučenin, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro prevenci implantace blastocytu u savců, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli, proléčiva nebo hydrátu některé z uvedených sloučenin, a farmaceuticky vhodný nosič.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčení chorob spojených s vaskulogenesí nebo angiogenesí u savců, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli, proléčiva nebo hydrátu některé z uvedených sloučenin, a farmaceuticky vhodný nosič. Podle jednoho provedení vynálezu je tato farmaceutická kompozice určena pro léčení chorob zvolených ze souboru sestávajícího z nádorové angiogenese, chronických zánětlivých chorob, jako rheumatoidní arthritis, atherosklerosy, chorob kůže, jako proriasis, ekzému a sklerodermy, diabetes, diabetické • · · · • · β · 4 4 · 4 « «4 4 4444 44 4
4 4 44 4444444 4 4 «44 · 4 4 444» — 30 — 4· · 44 4 44 44 retinopathie, retinopathie u nedonošenců, degenerace makuly spojené s věkem, hemangiomu, gliomu, melanomu, Kaposiho sarkomu a rakoviny vaječníků, prsu, plic, pankreatu, prostaty, tlustého střeva a epidermoidní rakoviny.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení hyperproliferačních poruch u savce, při němž se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli, proléčiva nebo hydrátu některé z uvedených sloučenin. Podle jednoho provedení je předmětem vynálezu způsob léčení rakoviny, jako rakoviny mozku, šupinatých buněk, močového měchýře, žaludku, slinivky břišní, prsu, hlavy, krku, jícnu, prostaty, kolorekta, plic, ledvin, vaječníků a testikulární, gynekologické nebo thyroidní rakoviny. Podle dalšího provedení je předmětem vynálezu způsob léčení nerakovinných hyperproliferačních poruch, jako je benigní hyperplasie kůže (například psoriasis), restenosa nebo hyperplasie prostaty (například benigní hypertrofie prostaty, BPH).
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení hyperprolif eračních poruch u savce, při němž se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli, proléčiva nebo hydrátu některé z uvedených sloučenin v kombinaci s protinádorovým činidlem zvoleným ze souboru sestávajícího z inhibitorů mitosy, alkylačních činidel, antimetabolitů, interkalačních antibiotik, inhibitorů růstových faktorů, inhibitorů buněčného cyklu, enzymů, inhibitorů topoisomeras, modifikátorů biologické odpovědi, antihormonů a antiandrogenů.
Předmětem vynálezu je také způsob léčení pankreatitis nebo choroby ledvin u savce, při němž se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obec• · · · · 9 ·
• ·
9 9 9 • 9 9 9999 99 9 • 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9
9·· 99 9 99··
9 99 9 99 99 ného vzorce 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli, proléčiva nebo hydrátu některé z uvedených sloučenin.
Dále je předmětem vynálezu způsob prevence implantace blastocytu u savce, při němž se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli, proléčiva nebo hydrátu některé z uvedených sloučenin.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení chorob spojených s vaskulogenesí nebo angiogenesí u savce, při němž se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli, proléčiva nebo hydrátu některé z uvedených sloučenin.
V jednom provedení je tento způsob určen pro léčení chorob zvolených ze souboru sestávajícího z nádorové angiogenese, chronických zánětlivých chorob, jako rheumatoidní arthritis, atherosklerosy, chorob kůže, jako proriasis, ekzému a sklerodermy, diabetes, diabetické retinopathie, retinopathie u nedonošenců, degenerace makuly spojené s věkem, hemangiomu, gliomu, melanomů, Kaposiho sarkomu a rakoviny vaječníků, prsu, plic, pankreatu, prostaty, tlustého střeva a epidermoidní rakoviny.
Sloučeninami obecného vzorce 1 nebo jejich farmaceuticky vhodnými solemi, proléčivy nebo hydráty těchto slou- čeniny lze za použití způsobů podle vynálezu léčit například pacienty, u nichž byly diagnostikovány psoriasis, restenosa, atherosklerosa, BPH, rakovina plic, rakovina kostí, CMML, rakovina pankreatu, rakovina kůže, rakovina hlavy a krku, kožní nebo intraokulární melanom, rakovina dělohy, rakovina vaječníků, rakovina rekta, rakovina anální oblasti, rakovina žaludku, rakovina tlustého střeva, rakovina prsu, testikulární a gynekologické nádory (například sarkom dělohy, karcinom vejcovodů, karcinom endometria, • · · «
cervikální karcinom, karcinom vagíny nebo karcinom vulvy), Hodgkinova choroba, rakovina jícnu, rakovina tenkého střeva, rakovina endokrinního systému (například rakovina štítné žlázy, příštítných tělísek nebo nadledvin), sarkom měkkých tkání, rakovina močovodu, rakovina penisu, rakovina prostaty, chronická nebo akutní leukémie, solidní juvenilní nádory, lymfocytové lymfomy, rakovina měchýře, rakovina ledvin nebo močovodu (například karcinom renálních buněk, karcinom ledvinné pánvičky) nebo neoplasma centrálního nervového systému (například primární lymfom CNS, tumory míchy, gliomy mozkového kmene nebo adenomy podvěsku mozkového).
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro inhibici abnormálního buněčného růstu u savců, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli, solvátu nebo proléčiva některé z těchto sloučenin, v kombinaci s množstvím chemoterapeutika, přičemž množství sloučeniny, soli, solvátu nebo proléčiva a množství chemoterapeutika jsou dohromady účinné při inhibici abnormálnho buněčného růstu. V tomto oboru je známa řada chemoterapeutik. Podle jednoho provedení je chemoterapeutikum zvoleno ze souboru sestávajícího z inhibitorů mitosy, alkylačních činidel, antimetabolitů, interkalačních antibiotik, inhibitorů růstových faktorů, inhibitorů buněčného cyklu, enzymů, inhibitorů topoisomeras, modifikátorů biologické odpovědi, antihormonů, například antiandrogenů.
Předmětem vynálezu je dále způsob inhibice abnormálního buněčného růstu u savců nebo léčení hyperproliferačních poruch, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu nebo proléčiva některé z těchto sloučenin v kombinaci s radioterapií,
přičemž množství sloučeniny, soli, solvátu nebo proléčiva je v kombinaci s radioterapií účinné při inhibici abnormálního buněčného růstu nebo léčení hyperproliferačních poruch u savců. Způsoby aplikace radioterapie jsou v tomto oboru známy, a lze jich použít při popsané kombinační terapii. Podávání sloučeniny podle vynálezu při této kombinační terapii lze stanovit na základě tohoto popisu.
Má se za to, že sloučeniny obecného vzorce 1 činí abnormální buňky citlivými na ozáření prováděné za účelem usmrcení a/nebo inhibice růstu takových buněk. Předmětem vynálezu je tedy způsob zvyšování citlivosti abnormálních buněk u savců na ozáření, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává sloučenina obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky vhodná sůl, proléčivo nebo solvát některé z těchto sloučenin v množství, které je účinné při zvyšování citlivosti abnormálních buněk na ozáření. Množství sloučeniny, soli nebo solvátu při tomto způsobu lze stanovit na základě způsobů zjišťování účinných množství takových sloučenin, které jsou uvedeny v tomto textu.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro inhibici abnormálního buněčného růstu u savců, jejíž podstata spočívá v tom, že se podává množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo jejich solvátu nebo jejich proléčiva nebo jejich derivátu značeného isotopem, a množství jedné nebo více látek zvolených z antiangiogenetických činidel, inhibitorů transdukce signálu a antiproliferačních činidel.
Spolu se sloučeninami obecného vzorce 1 a popsanými farmaceutickými kompozicemi je možno používat antiangiogenetických činidel, jako jsou inhibitory MMP-2 (matriční metaloproteinasy 2), inhibitory MMP-9 (matriční metaloproteinasy 9) a inhibitory COX-II (cyklooxygenasy II). Jako příklady
A · « · « A • · »
A A A A
užitečných inhibitorů COX-II je možno uvést CELEBREX^R^ (alekoxib), valdekoxib a rofekoxib. Příklady užitečných inhibitorů matričních metaloproteinas jsou popsány ve WO 96/33172 (zveřejněné 24. října 1996), WO 96/27583 (zveřejněné 7. března 1996), evropské patentové přihlášce č.
97304971.1 (podané 8. července 1997), evropské patentové přihlášce č. 99308617.2 (podané 29. října 1999), WO 98/0697 (zveřejněné 26. února 1998), WO 98/03516 (zveřejněné 29. ledna 1998), WO 98/34918 (zveřejněné 13. srna 1998), WO 98/34915 (zveřejněné 13. srpna 1998), WO 98/33768 (zveřejněné 6. srpna 1998), WO 98/30566 (zveřejněné 16. července 1998), evropské patentové publikaci 606 046 (zveřejněné 13. července 1994), evropské patentové publikaci 931 788 (zveřejněné 28. července 1999), WO 90/05719 (zveřejněné 31. května 1990), WO 99/52910 (zveřejněné 21. října 1999), WO 99/52889 (zveřejněné 21. října 1999), WO 99/29667 (zveřejněné 17. června 1999), mezinárodní přihlášce PCT/IB98/01113 (podané 21. července 1998), evropské patentové přihlášce č.
99302232.1 (podané 25. března 1999), britské patentové přihlášce č. 991296.1 (podané 3. června 1999), US předběžné přihlášce č. 60/148 464 (podané 12. srpna 1999), US patentu 5 863 949 (vydaném 26. ledna 1999), US patentu 5 861 510 (vydaném 19. ledna 1999) a evrospké patentové publikaci 780,386 (zveřejněné 25. června 1997). Všechny tyto dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu. Přednost se dává inhibitorům MMP-2 a MMP-9, které nevykazují žádnou nebo vykazují malou inhibiční účinnost na MMP-1. Větší přednost se dává inhibitorům, které selektivně inhibují MMP-2 a/nebo MMP-9 oproti ostatním matričním metaloproteinasám (tj. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 a MMP-13).
Jako příklady konkrétních inhibitorů MMP, které jsou užitečné pro účely tohoto vynálezu, je možno uvést • · · « •« · • · *· ♦ ··»· · · 0 • · · * · ««···«« « 9 • · · · · * ···· • W · · » » ·· · ·
AB-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 a sloučeniny z následujícího seznamu:
3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionová kyselina;
hydroxyamid 3-exo-3-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktan-3-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid (2R,3R)-1-[4-(2-chlor-4-fluorbenzyloxy)benzensulf onyl ]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxymiad 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny;
3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklobutyl)amino]propionová kyselina;
hydroxyamid 4-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny;
hydroxymiad (R)-3-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-3-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid (2R,3R)-1-[4-(4-fluor-2-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny;
3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl-l-methylethyl)amino]propionová kyselina;
3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-y1)amino]propionová kyselina;
• · · · * « · • · · · • · · · » · * *
hydroxymamid 3-exo-3-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktan-3-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 3-endo-3-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]8-oxabicyklo[3,2,1]oktan-3-karboxylové kyseliny; a hydroxyamid (R)-3-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydrofuran-3-karboxylové kyseliny;
a farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto sloučenin.
Pro účely tohoto vynálezu je možno použít i jiných antiangiogenetických činidel, včetně jiných inhibitorů COX-II a jiných inhibitorů MMP.
Sloučeniny obecného vzorce 1 je také možno používat spolu s inhibitory transdukce signálu, jako jsou činidla, která mohou inhibovat odpovědi EGFR (epidermálního růstového faktoru), jako EGFR protilátky, EGF protilátky a molekuly, které jsou inhibitory EGFR; inhibitory VEGF (vaskulárního endotheliálního růstového faktoru), jako receptory VEGF a molekuly, které mohou inhibovat VEGF; a inhibitory receptoru erbB2, jako organické molekuly a protilátky, které se vážou k receptoru erbB2, například HERCEPTIN^R^ (Genentech, lne., South San Francisco, Kalifornie, USA).
Inhibitory EGFR jsou popsány například ve WO 95/19970 (zveřejněné 27. července 1995), WO 98/14451 (zveřejněné 9. dubna 1998), WO 98/02434 (zveřejněné 22. ledna 1998) a US patentu 5 747 498 (vydaném 5. května 1998), přičemž tyto látky je možno použít pro účely tohoto vynálezu. Jako neomezující příklady činidel inhibujících EGFR je možno uvést monoklonální protilátky C225, anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated, New York, New York, USA) a ABX-EGF (protilátku Abgenix), sloučeniny ZD-1839 • · · · ···»
- 37 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex lne., Annandale, New Jersey, USA) a OLX-103 (Merck & Co., Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) a EGF fúzní toxin (Seragen lne., Hopkinton, Massachusettes, USA). Těchto a jiných činidel inhibijících EGFR je možno použít pro účely tohoto vynálezu.
Se sloučeninami podle vynálezu je také možno kombinovat inhibitory VEGF, například SU-5416 a SU-6668 (Sugen lne., South San Francisco, Kalifornie, USA). Inhibitory VEGF jsou popsány například ve WO 99/24440 (zveřejněné 20. května 1999), mezinárodní přihlášce PCT/IB99/00797 (podané 3. května 1999), ve WO 95/21613 (zveřejněné 17. srpna 1995), WO 99/61422 (zveřejněné 2. prosince 1999), US patentu 5 883 113 (vydaném 16. března 1999), US patentu 5 886 020 (vydaném 23. března 1999), US patentu 5 792 783 (vydaném 11. srpna 1998), WO 99/10349 (zveřejněné 4. března 1999), WO 97/32856 (zveřejněné 12. září 1997), WO 97/22596 (zveřejněné 26. června 1997), WO 98/54093 (zveřejněné 3. prosince 1998), WO 98/02438 (zveřejněné 22. ledna 1998), WO 99/16755 (zveřeněné 8. dubna 1999) a WO 98/02437 (zveřejněné 22. ledna 1998). Všechny tyto dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu. Jako jiné příklady některých specifických inhibitorů VEGF, které jsou užitečné pro účely tohoto vynálezu, je možno uvést IM862 (Cytran lne., Kirkland, Washington, USA); protilátku IMC-1C11 Imclone, anti-VEGF monoklonální protilátku firmy Genentech, lne., South San Francisco, Kalifornie, USA a angiozym, syntetický ribozym od firmy Ribozyme (Boulder, Colorado) a Chiron (Emeryville, Kalifornie, USA). Pro účely tohoto vynálezu je možno použít těchto a jiných inhibitorů VEGF.
Se sloučeninami podle vynálezu je dále možno kombinovat inhibitory receptorú erbB2, jako jsou GW-282974 (Glaxo • · • · · · * « • · · · · · * • · * - « · · «· 4 · 0 · * 4 • · · * · 0
Wellcome plc) a monoklonální protilátky AR-209 (Aronex Pharmaceuticals lne., The Woodlands, Texas, USA) a 2B-1 (Chiron), například protilátky uvedené ve WO 98/02434 (zveřejněné 22. ledna 1998), WO 99/35146 (zveřejněné 15. června 1999), WO 99/35132 (zveřejněné 15. července 1999),
WO 98/02437 (zveřejněné 22. ledna 1998), WO 97/13760 (zveřejněné 17. dubna 1997), WO 95/19970 (zveřejněné 27. července 1995), US patentu 5 587 458 (vydaném 24. prosince 1996) a US patentu 5 877 305 (vydaném 2. března 1999). Tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu. Inhibitory receptoru erbB2, které jsou užitečné z hlediska tohoto vynálezu, jsou také popsány v US předběžné přihlášce 60/117 341, podané 27. ledna 1999 a US předběžné přihlášce 60/117 346, podané 27. ledna 1999, které jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu. Spolu se sloučeninami podle tohoto vynálezu je možno použít sloučenin a látek inhibujících receptor erbB2 popsaných ve shora uvedených PCT přihláškách, US patentech a US předběžných přihláškách i jiných sloučenin a látek, které inhibují receptor erbB2.
Sloučenin podle vynálezu je možno také používat spolu s jinými činidly, které jsou užitečné při léčení abnormálního buněčného růstu nebo rakoviny, jejichž neomezujícími příklady jsou činidla schopná zesilovat protinádorovou imunitní odpověď, jako jsou CTLA4 (cytotoxický lymfocytový antigen 4) protilátky a jiná činidla schopná blokovat CTLA4; a antiproliferační činidla, jako inhibitory farnesyl protein transferasy a inhibitory ανβ3, jako je ανβ3 protilátka Vitaxin, inhibitory ανβ5 apod. Jako konkrétní CTLA4 protilátky, kterých je možno používat podle tohoto vynálezu, je možno uvést protilátky popsané v US předběžné přihlášce 60/113 647 (podané 23. prosince 1998). Použít je však možno i jiných CTLA4 protilátek.
4
444 4 « 4
4 • 44 4 «44
4
4 4
4 4
4 4 4
Sloučenin obecného vzorce 1 a jejich farmaceuticky vhodných solí, proléčiv a solvátů těchto látek je také nezávisle možno použít při paliativní neoadjuvantní/adjuvantní terapii při zmírňování symptomů spojených s výše uvedenými chorobami a symtomů spojených s abnormálním buněčným růstem. Takové terapie může být monoterapií nebo může být kombinována s chemoterapií nebo imunoterapií.
Vynález se také týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce 1.
Pojmy abnormální buněčný růst a hyperproliferační porucha jsou vzájemně zaměnitelné.
Pod pojmem abnormální buněčný růst se v tomto textu rozumí, pokud není uvedeno jinak, buněčný růst nezávislý na normálních regulačních mechanismech (například ztráta kontaktní inhibice). Jako příklady je možno uvést abnormální růst: (1) nádorových buněk (nádorů), na jejichž proliferaci se podílí exprese zmutované tyrosin kinasy nebo nadexprese receptorové tyrosin kinasy; (2) benigních a maligních buněk jiných proliferačních chorob, u kterých dochází k aktivaci aberantních tyrosin kinas; (4) všech nádorů, na jejichž proliferaci se podílejí receptorové tyrosin kinasy; (5) všech nádorů, na jejichž proliferaci se podílí aktivace aberantní serin/threonin kinasy; a (6) benigních a maligních buněk u jiných proliferačních chorob, u nichž dochází k aktivaci aberantní serin/threonin kinasy.
Pod pojmem léčení se rozumí, pokud není uvedeno jinak, revertování, aleviace, inhibice progrese nebo prevence choroby nebo stavu, k němuž se tento pojem vztahuje, nebo jednoho nebo více symptomů takové choroby nebo stavu.
9· ·
9999 9 · « 9 · 9 9 9 9 · · · ·· * ♦· · 99
Pod označením Me se rozumí methyl, Et znamená ethyl a Ac znamená acetyl.
Pod označením halogen se v tomto popisu rozumí fluor, chlor, brom nebo jod. Přednostními halogeny jsou fluor, chlor a brom.
Pod označením alkyl se rozumí nasycený jednovazný uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým (včetně anelovaných a přemostěných bicyklických a spirocyklických zbytků) nebo kombinace takových zbytků.
V případě alkylů s cyklickým řetězcem přicházejí v úvahu zbytky s alespoň 3 atomy uhlíku.
Pod pojmem cykloalkyl se rozumí cyklické alkylové zbytky, kde alkyl má výše uvedený význam. Použití pojmu cykloalkyl neomezuje rozsah pojmu alkyl na acyklické zbytky.
Pod pojmem alkenyl se rozumí alkylové zbytky, které obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík, přičemž alkyl má výše uvedený význam. Do jeho rozsahu spadají E a Z isomery alkenylových zbytků.
Pod pojmem alkynyl se rozumí alkylové zbytky obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík, přičemž alkyl má výše uvedený význam.
Pod pojmem alkoxy se rozumí O-alkylskupina, přičemž výraz alkyl má výše uvedený význam.
Pod pojmem aryl se rozumí, pokud není uvedeno jinak, organické zbytky odvozené od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho vodíku, jako je například fenylskupina nebo naftylskupina.
tttt • · « ·· · ·· *
9» 9 9 · • · · · · · ·
999999» 9 9
9 9 · » · 9 » ·* 99
Pod pojmem čtyř- až desetičlenný heterocyklus se rozumí, pokud není uvedeno jinak, aromatické a nearomatické heterocyklické skupiny, které obsahují 1 až 4 heteroatomy vždy zvolené z kyslíku, síry a dusíku, přičemž každá heterocyklická skupina má ve svém kruhovém systému 4 až 10 atomů, přičemž však takové skupiny neobsahují dva sousední atomy kyslíku nebo síry. Nearomatické heterocyklické skupiny mohou ve svém kruhovém systému obsahovat pouze 4 atomy, avšak aromatické heterocyklické skupiny musí v kruhovém systému obsahovat alespoň 5 atomů. Do rozsahu takových heterocyklických skupin spadají také benzo-anelované kruhové systémy.
Jako příklad čtyřčlenné heterocyklické skupiny lze uvést azetidinylskupinu (odvozenou od azetidinu). Jako příklad pěti- členné heterocyklické skupiny je možno uvést thiazolylskupinu, jako příklad desetičlenné heterocyklické skupiny je možno uvést chinolylskupinu. Jako příklady nearomatických heterocyklických skupin lze uvést pyrrolidinyl-, tetrahydrofuryl-, dihydrofuryl-, tetrahydrothienyl-, tetrahydropyranyl-, dihydropyranyl-, tetrahydrothiopyranyl-, piperidino-, morfolino-, thiomorfolino-, thioxanyl-, piperazinyl-, homopiperazinyl-, azetidinyl-, oxetanyl-, thietanyl-, homopiperidinyl-, oxepanyl-, thiepanyl-, oxazepinyl-, diazepinyl-, thiazepinyl-, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl-, 2-pyrrolinyl-, 3-pyrrolinyl-, indolinyl-, 2H-pyranyl-, 4H-pyranyl-, dioxanyl-, 1,3-dioxolanyl-, pyrazolinyl-, dithianyl-, dithiolanyl-, dihydropyranyl-, dihydrothienyl-, dihydrofuryl-, pyrazolidinyl-, imidazolinyl-, imidazolidinyl-, 3-azabicyklo[3,1,0]hexanyl-, 3-azabicyklo[4,1,0]heptanyl-, azabicyklo[2,2,2]hexanyl-, 3H-indolyl- a chinolizinylskupinu. Jako příklady aromatických heterocyklických skupin lze uvést pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, pyrazinyl-, tetrazolyl-, furyl-, thienyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, isothiazolyl-, pyrrolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, benzofuryl-, cinnolinyl-, indazolyl-, indolizinyl-, ftalazinyl-, pyridazinyl-, triazinyl-, isoindolyl-, ♦· ····
pteridinyl-, purinyl-, oxadiazolyl-, thiadiazolyl-, furazanyl-, benzofurazanyl-, benzothiofenyl-, benzothiazolyl-, benzoxazolyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, naftyridinyla furopyridinylskupinu. Do rozsahu této definice také spadají spirozbytky, jako l-oxa-6-azaspiro[2,5]okt-6-ylskupina. Výše uvedené skupiny, když je to možné, mohou být C-vázané nebo N-vázané. Například skupina odvozená od pyrrolu může představovat pyrrol-l-ylskupinu (N-vázanou) nebo pyrrol-3-ylskupinu (C-vázanou). Dále skupina odvozená od imidazolu může představovat imidazol-l-ylskupinu (N-vázanou) nebo imidazol-3-ylskupinu (C-vázanou). Jako příklad heterocyklické skupiny, v níž jsou 2 kruhové atomy uhlíku substituovány oxoskupinou (=0), lze uvést 1,1-dioxothiomorfolinylskupinu.
Pod pojmem farmaceuticky vhodné soli se rozumějí soli, které tvoří kyselé nebo bázické skupiny, jež ve sloučeninách obecného vzorce 1 mohou být přítomny. Sloučeniny obecného vzorce 1, které mají bázickou povahu, mohou tvořit řadu různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí takových bazických sloučenin obecného vzorce 1 s kyselinami lze použít kyselin, které tvoří netoxické adiční soli s kyselinami, tj. soli obsahující farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést acetátové, benzensulfonátové, benzoátové, hydrogenuhličitanové, hydrogensulfátové, hydrogentartrátové, borátové, bromidové, kalciumedetátové, kafrsulfonátové, uhličitanové, chloridové, klavulanátové, citrátové, dihydrochloridové, edetátové, edisylátové, estolátové, esylátové, ethylsukcinátové, fumarátové, gluceptátové, glukonátové, glutamátové, glykolylarsanilátové, hexylresorcinátové, hydrabaminové, hydrobromidové, hydrochloridové, jodidové, isothionátové, laktátové, laktobionátové, laurátové, malátové, maleátové, mandelátové, methansulfonátové, methylsulfátové, mukátové, ·* ·♦♦ ·
• 9 9 • · · · ····«· 9
9 9 • ·· naftalensulfonátové, nitrátové, oleátové, oxalátové, pamoátové (embonátové), palmitátové, pantothenátové, fosfátové/ hydrogenfosfátové, polygalakturonátové, salicylátové, stearátové, subacetátové, sukcinátové, tannátové, tartrátové, teoklátové, toluensulfonátové, triethiododové a valerátové soli. Jelikož v jedné sloučenině podle vynálezu může být přítomen více než jeden kyselý nebo bázický zbytek, do rozsahu vynálezu také spadají mono-, di- a trisoli odvozené od jedné sloučeniny.
Ty ze sloučenin obecného vzorce 1, které mají kyselou povahu, jsou schopny tvořit soli s bázemi, které obsahující různé farmakologicky vhodné kationty. Jako příklady takových solí lze uvést soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, zejména soli vápenaté, hořečnaté, sodné a draselné.
Ve sloučeninách obecného vzorce 1, kde je přítomno seskupení (CR4R5)m nebo (CR4R5)t, se význam R4 a R5 v každém násobku m nebo t vyšším než 1 může měnit. Například když m nebo t představuje číslo 2, seskupení (CR4R5)m nebo (CR4R5)t může představovat skupinu -CH2CH2- nebo -CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)- nebo jakýkoliv počet podobných zbytků, které spadají do rozsahu definic R4 a R5.
Některé sloučeniny obecného vzorce 1 mohou obsahovat centra asymetrie, a mohou se tedy vyskytovat v různých enantiomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadají všechny optické isomery a stereoisomery sloučenin obecného vzorce 1 a jejich směsi. Pokud se týče sloučenin obecného vzorce 1, do rozsahu vynálezu spadá použití racemátu, jedné nebo více enantiomerních forem, jedné nebo více diastereomerních forem, nebo jejich směsí. Sloučeniny obecného vzorce 1 se také mohou vyskytovat ve formě tautomerů. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové tautomery a jejich směsi.
•4 4444 • 4 • 4 *«♦· • 4 4444 44 4 • 4 4 4444 44 4 • 44 44 4444444 4 4
444 444 4444
4 44 4 4 · 44
Do rozsahu vynálezu také spadají sloučeniny značené isotopy, které jsou identické se sloučeninami obecného vzorce 1 až na to, že v nich je jeden atom nebo více atomů nahrazeno atomem s atomovou hmotností nebo hmotnostním číslem odlišným od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla s jakým se obvykle nacházejí v přírodě. Jako příklady isotopů, které je možno začlenit do nových meziproduktů podle tohoto vynálezu je možno uvést isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako je 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170, 31P, 32P, 35S, 18F a 36C1. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají sloučeniny podle vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a jejich proléčiv, které obsahují výše uvedené isotopy a/nebo jiné isotopy jiných atomů. Určité sloučeniny podle vynálezu značené isotopy, například sloučeniny značené radioaktivními isotopy, jako 3H nebo 14C, jsou užitečné při zkouškách distribuce léčiva nebo substrátu v tkáních. Zvláštní přednost se dává tritiovaným isotopům tj. 3H, a 14C isotopům, jelikož je lze snadno připravovat a detekovat. Nahrazením těžšími isotopy, o jako deuteriem, tj. H, je možno dosáhnout určitých terapeutických výhod vyplývajících z vyšší metabolické stability, například prodloužení poločasu in vivo nebo snížení potřebných dávek, čemuž se za určitých okolností dává přednost. Sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich proléčiva podle tohoto vynálezu značené isotopy lze obvykle připravovat způsoby znázorněnými ve schématech nebo popsaných v příkladech provedení nebo preparativních postupech, při nichž se reagenty neznačené isotopy nahradí snadno dostupnými reagenty značenými isotopy.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice, které obsahují proléčiva sloučenin obecného vzorce 1, a dále způsoby léčení proliferačních chorob, při nichž taková proléčiva podávají. Na proléčiva je možno převést sloučeniny obecného vzorce 1 s volnými amino-, amido-, *· «««· hydroxy- nebo karboxyskupinami. Jako proléčiva lze uvést sloučeniny, v nichž jsou aminokyselinové zbytky nebo polypeptidové řetězce se dvěma nebo více (například dvěma, třemi nebo čtyřmi) aminokyselinovými zbytky, které jsou amidovou nebo esterovou vazbou kovalentně připojeny k volné aminoskupině, hydroxyskupině nebo skupině karboxylové kyseliny sloučeniny obecného vzorce 1. Aminokyselinové zbytky zahrnují 20 v přírodě se vyskytujících aminokyselin, které jsou v souladu s běžnou praxí označovány třípísmennými symboly. Takové aminokyselinové zbytky také zahrnují zbytky 4-hydroxyprolinu, hydroxylysinu, demosinu, isodemosinu, 3-methylhistitinu, norvalinu, beta-alaninu, gamma-aminomáselné kyseliny, citrulinu, homocysteinu, homoserinu, ornithinu a methioninsulfonu. Do rozsahu vynálezu také spadají další typy proléčiv. Například volné karboxyskupiny je možno derivatizovat na amidy nebo alkylestery. Volné hydroxyskupiny je možno derivatizovat za použití skupin, jejichž neomezujícími příklady jsou hemisukcináty, fosfátové estery, dimethylaminoacetáty a fosforyloxymethyloxykarbonyly, jak je to popsáno v Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19, 115. Do rozsahu vynálezu spadají také karbamátová proléčiva hydroxy- a aminoskupin, jakož i karbonátová proléčiva a sulfátová proléčiva hydroxyskupin. Derivatizací hydroxyskupin na (acyloxy)methyl- a (acyloxy)ethylethery, kde acylskupinou může být alkylester popřípadě substituovaný skupinami, jejichž neomezujícími příklady jsou funkční skupiny etheru, aminu a karboxylové kyseliny, nebo kde acylskupinu představuje ester aminokyseliny popsaný výše, lze rovněž získat proléčiva, která spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Proléčiva tohoto typu jsou popsána v J. Med. Chem. (1996) 39, 10. Volné aminy lze také derivatizovat jako amidy, sulfonamidy nebo fosfonamidy. Všechna tato proléčiva mohou obsahovat skupiny, jejichž neomezujícími příklady jsou etherové a aminové funkční skupiny a funkční skupiny karboxylových kyselin.
4* 4444 »4 4444
Ar = aryl nebo heteroaryl X = N nebo C ·««· ·*·«
- 47 99 9
9 9 9 «« «
9 « 9 9 9 *9 »
99« 9 9 9 «9*9 · · · « •99 ·«« · « · ·
9· · 99 9 «« «·
Schéma 1 A
OBn
R8 6A R7
R8 4a R7
X = N nebo C V = Cl, Br, OTf
R 7 R
Schéma 1B
X = N nebo C
R8 6A R7
4
4 4
4444
4
- a a 44 4444 *444
4 4
4 4
4 4 * 4 4 ·»
Ar = aryl nebo heteroaryl
X=N, C
Schéma 3
W = aryl nebo heterocyklus X = N nebo C ·· · ·· • · · · · • · · · · « • · ······· φ
V
NR3R4
HO r— NR3R4
Y= Cl nebo Br • ·· · ·· ·
Schéma 8
X - N nebo C
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Obecné způsoby syntézy, které se mohou vztahovat k výrobě sloučenin podle vynálezu jsou popsány v US patentu 5 990 146 (vydaného 23. listopadu 1999) (Warner-Lambert Co.) a PCT přihlášce zveřejněné jako WO 99/16755 (zveřejněné 8. dubna 1999) (Merck & Co.). Tyto dokumenty jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.
Ve schématu 1 je znázorněna syntéza sloučenin obecného vzorce 1. Ve stupni 1 se diol obecného vzorce 2 nechá reagovat s trialkylsilylchloridem nebo trialkylsilyltrifluormethansulfonátem (jako terc-butyldimethylsilyl-) za přítomnosti vhodné organické báze, jako imidazolu ·· ··« · • · ·
- 52 - :
nebo pyridinu, v organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu (DCM) při teplotě od -78 do 45°C, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 12 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 3. Ve stupni 2 se sloučenina vzorce 3 nechá reagovat s trifluormethansulfonylačním činidlem a bází, jako N-fenylbis(trifluormethansulfonimidem) a hydridem sodným nebo anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny a 2,6-dimethylpyridinem, v bezvodém organickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu (THF) nebo dichlormethanu, při teplotě od -78°C do teploty okolí, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 12 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 4.
Ve stupni 3 se sloučenina vzorce 4 nechá reagovat s aminem vzorce 5, přednostně X = C, za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, jako tris(dibenzylidenaceton) palladia(O) nebo octanu palladnatého, a báze, jako uhličitanu česného nebo terc-butoxidu sodného, přednostně uhličitanu česného, a ligandu palladia, jako 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu (BINAP) nebo 1,2-bis(difenylfosfio)ethanu (DIPHOS), v rozpouštědle, jako 1,4-dioxanu nebo toluenu, přednostně toluenu, při teplotě od teploty okolí do 80 až 105°C, přednostně při teplotě 105°C, po dobu 1 až 48 hodin. Ve stupni 4 se výsledná sloučenina vzorce 6 redukuje za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, za použití 10% palladia na uhlíku nebo 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku, zdrojem vodíku, jako hydrazinem, mravenčanem amonným nebo kyselinou mravenčí, v organickém rozpouštědle, jako ethanolu nebo methanolu, popřípadě za použití korozpouštědla, jako tetrahydrofuranu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětnéhotoku, po dobu 1 až 24 hodin, za vzniku sloučeniny vzorce 7.
Ve stupni 5 se sloučenina vzorce 7 nechá reagovat s formamidinacetátem nebo kyselinou mravenčí v organickém rozpouštědle, jako 2-methoxyethanolu, 1-butanolu, ethanolu • 4 • · · · · · 4 nebo kyselině mravenčí, přednostně ethanolu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 8. Ve stupni 6 se sloučenina vzorce 8 nechá reagovat s trifluormethansulfonylačním činidlem a bází, jako N-fenylbis(trifluormethansulfonimidem) a hydridem sodným nebo triethylaminem v bezvodém organickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, popřípadě za použití korozpouštědla, jako dimethylformamidu (DMF) při teplotě od -78°C do teploty okolí, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 24 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 9.
Ve stupni 7 se za účelem výroby sloučenin, kde R1 zahrnuje arylskupinu nebo heteroarylskupinu (kde Ar = aryl nebo heteroaryl), se sloučenina vzorce 9 nechá reagovat za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, jako tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), s vhodným organoboranem (kde Z = B(OH)2 nebo B(alkyl)2), organostannanem (kde Z = Sn(alkyl)3) nebo organozinkem (kde Z = Zn(halogen)). Když Z představuje skupinu B(OH)2, reakce se provádí za použití báze, jako fosforečnanu draselného, v rozpouštědle, jako 1,4-dioxanu nebo 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1. Když Z představuje skupinu B(alkyl)2, reakce se provádí za použití báze, jako uhličitanu sodného popřípadě s chloridem lithným, v rozpouštědlovém systému obsahujícím ethanol a vodu a popřípadě toluen při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku, přednostně při asi 90’C, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1. Když Z představuje skupinu Sn(alkyl)2, reakce se provádí popřípadě za přítomnosti báze, jako fosforečnanu draselného, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako toluenu nebo 1,4-dioxanu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě od 80 do • ·
AAAA • · · Α Λ · · ·
A A AAAA AAA
A A AA A A A A A A A A A • a a · a · A a ·
A * A A A A AA AA
100°C, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1. Když Z představuje skupinu Zn(halogen), reakce se provádí za použití vhodného organického rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu nebo 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě od -78°C do teploty zpětného toku, přednostně při 20 až 45°C, po dobu 1 hodiny až 48 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1. Za účelem výroby sloučenin, kde R1 představuje skupinu NR^rG, se sloučenina vzorce 9 nechá reagovat s aminem vzorce HNR5R6 za použití katalyzátoru obsahujícího palladium, jako tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) nebo octanu palladnatého a báze, jako uhličitanu česného nebo terc-butoxidu sodného, přednostně uhličitanu česného, a ligandu palladia, jako 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu (BINAP) nebo 1,2-bis(difenylfosfio)ethanu (DIPHOS), v rozpouštědle, jako 1,4-dioxanu, toluenu a xylenech, přednostně toluenu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1. Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou obsahovat chránící skupiny, jako R , R nebo R = OMe, které je možno odstraňovat za standardních podmínek, jako jsou podmínky diskutované v Protective Groups for Organic Synthesis. Například skupinu OMe ve významu R11, R10 nebo R9 je možno převést na hydroxyskupinu reakcí s bromidem boritým prováděnou v organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě od -78 do 45°C, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 24 hodin.
Ve schématu 1A je znázorněna alternativní syntéza sloučenin vzorce 7. Ve stupni 1 se diol vzorce 2 nechá reagovat s benzylchloridem nebo benzylbromidem, přednostně benzylbromidem, za přítomnosti vhodné báze, jako uhličitanu draselného, uhličitanu sodného nebo uhličitanu česného, v organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí od -78 do 100°C, přednostně při 60 až 80°C, po • · · A · A • · · A • · A · · · * · A
A A A 9 » · ···» » A · A • · « · · · » · · A
A · A A A · · · A A dobu 3 až 24 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 3A. Ve stupni 2 se sloučenina vzorce 3A nechá reagovat s trifluormethansulfonylačním činidlem a bází, jako N-fenylbis(trifluormethansulfonimidem) a hydridem sodným nebo anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny a 2,6-dimethylpyridinem, v bezvodém organickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu (THF) nebo dichlormethanu (DCM) při teplotě od -78°C do teploty okolí, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 12 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 4A (kde V = OTf). Alternativně se sloučenina vzorce 3A nechá reagovat s chloračním činidlem, jako oxychloridem fosforečným, thionylchloridem nebo oxalylchloridem, v organickém rozpouštědle, jako DCM,
1,2-dichlorethanu (DCE) nebo chloroformu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, za vzniku sloučeniny vzorce 4A (kde V = Cl). Alternativně se sloučenina vzorce 3A nechá reagovat s bromačním činidlem, jako oxybromidem fosforečným, v organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu (DCE) nebo chloroformu, při teplotě v rozmezí od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, za vzniku sloučeniny vzorce 4A (kde V - Br).
Ve stupni 3 se sloučenina vzorce 4A nechá reagovat s aminem vzorce 5, přednostně X = C, za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, jako tris(dibenzylidenaceton)palladia(O) nebo octanu palladnatého, a báze, jako uhličitanu česného nebo terc-butoxidu sodného, přednostně uhličitanu česného, a ligandu palladia, jako 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu (BINAP) nebo 1,2-bis(difenylfosfio)ethanu (DIPHOS), v rozpouštědle, jako 1,4-dioxanu nebo toluenu, přednostně toluenu, při teplotě od teploty okolí do 105°C, přednostně při teplotě 80 až 105°C, po dobu 1 až 48 hodin. Ve stupni 4 se výsledná sloučenina vzorce 6A redukuje za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, za použití 10% palladia na uhlíku nebo 20% hydroxidu palladnatého • · ·9 9
9
9 9 9 • · · · · · » 9 · · • · · * · 9999999 · ·
- 56 na uhlíku, zdrojem vodíku, jako mravenčanem amonným, triethylamoniumformiátem nebo kyselinou mravenčí, přednostně mravenčanem amonným nebo triethylamoniumformiátem, v organickém rozpouštědle, jako ethanolu (EtOH) nebo methanolu (MeOH), popřípadě za použití korozpouštědla, jako tetrahydrofuranu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při 75°C až teplotě zpětného toku, po dobu 1 až 24 hodin, za vzniku sloučeniny vzorce 7.
Ve schématu 1B je znázorněna alternativní syntéza sloučenin vzorce 6A. Ve stupni 1 se aminochinolin vzorce 2B nechá reagovat s benzylchloridem nebo benzylbromidem, přednostně benzylbromidem, za použití vhodné báze, jako hydridu sodného nebo hydridu draselného, v organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu, tetrahydrofuranu nebo 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě od -78 °C do 65°C, přednostně od 0 do 25°C, po dobu 1 až 24 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 3B. Ve stupni 2 se sloučenina vzorce 3B nechá reagovat s bromaromatickou sloučeninou vzorce 5A za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, jako tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) nebo octanu palladnatého, přednostně tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0), báze, jako uhličitanu česného nebo terc-butoxidu sodného, přednostně terc-butoxidu sodného, a ligandu palladia, jako 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,1'-binaftylu (BINAP) nebo l,2-bis(difenylfosfio)ethanu (DIPHOS), přednostně 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu, v rozpouštědle, jako 1,4-dioxanu nebo toluenu, při teplotě od teploty okolí do 105°C, přednostně při teplotě 80 až 105°C, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 6A.
Ve schématu 2 je znázorněna syntéza sloučenin vzorce 11. Ve stupni 1 se sloučenina vzorce 10 nechá reagovat za
- X X 3 standardních alkylačních podmínek s elektrofilem R Y, kde Y může představovat methansulfonátovou skupinu, toluensulfo- 57 • · · · · · • · · ·
nátovou skupinu, brom, jod nebo chlor, přednostně brom nebo jod, za přítomnosti báze jako hydridu sodného, hydridu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo uhličitanu česného, přednostně uhličitanu česného, v organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu, přednostně dimethylformamidu, po dobu 1 až 48 hodin při teplotě -78 až 85 °C. Sloučeninu typu sloučeniny vzorce 11 je také možno získat za použití vhodné aminové sloučeniny vzorce 5 ze stupně 3 schématu 1 nebo stupně 2 schématu IA jako výchozí látky. Alternativně je sloučeninu typu sloučeniny vzorce 11 možno také získat za použití vhodné bromaromatické sloučeniny vzorce 5A ze stupně 2 schématu IB.
Ve schématu 2 je také ilustrována syntéza sloučenin vzorce 13 (kde Ar představuje arylskupinu nebo heteroarylskupinu). Ve stupni 2 se sloučenina vzorce 10 nechá reagovat s trifluormethansulfonylačním činidlem a bází, jako N-fenylbis(trifluormethansulfonimidem) a hydridem sodným nebo anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny a pyridinem, v bezvodém organickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, popřípadě za použití korozpouštědla, jako dimethylformamidu, při teplotě od -78”C do teploty okolí, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 24 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 12. Ve stupni 2 se sloučenina vzorce 12 nechá reagovat za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, jako tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), s vhodným organoboranem (kde Z = B(OH)2 nebo B(alkyl)2), organostannanem (kde Z = Sn(alkyl)3) nebo organozinkem (kde Z = Zn(halogen)). Když Z představuje skupinu B(OH)2, reakce se provádí za použití báze, jako fosforečnanu draselného, v rozpouštědle, jako 1,4-dioxanu nebo 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 13. Když Z představuje skupinu B(alkyl)2, reakce se provádí za použití báze, jako uhličitanu sodného popřípadě • · · · · · · s chloridem lithným, v rozpouštědlovém systému obsahujícím ethanol a vodu a popřípadě toluen při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku, přednostně při asi 90°C, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 13. Když Z představuje skupinu Sn(alkyl)2, reakce se provádí popřípadě za přítomnosti báze, jako fosforečnanu draselného, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako toluenu nebo 1,4-dioxanu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě od 80 do 100“C, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 13. Když Z představuje skupinu Zn(halogen), reakce se provádí za použití vhodného organického rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu nebo 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě od -78°C do teploty zpětného toku, přednostně při 20 až 45°C, po dobu 1 hodiny až 48 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 13. Sloučeniny vzorce 13 mohou obsahovat chránící skupiny, jako R , R nebo R = OMe, které je možno odstraňovat za standardních podmínek, jako jsou podmínky diskutované v Protective Groups for Organic Synthesis. Například 11 10 Q skupinu OMe ve významu R , R nebo R je možno převést na hydroxyskupinu reakcí s bromidem boritým prováděnou v organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě od -78 do 45°C, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 24 hodin. Sloučeniny typu sloučenin vzorce 13 lze také získat za použití vhodných aminových sloučenin vzorce 5 ze stupně 3 schématu 1 nebo stupně 2 schématu IA jako výchozích látek. Alternativně lze sloučeniny typu sloučenin vzorce 13 získat za použití vhodných bromaromatických sloučenin vzorce 5A ze stupně 2 schématu 1B jako výchozích látek.
Ve schématu 3 je znázorněna syntéza sloučenin vzorce 15 (kde W = arylskupinu nebo heterocyklus). Ve stupni 1 se sloučenina vzorce 14 nechá reagovat s aminem vzorce HNR3R4 a redukčním činidlem, jako kyanoborhydridem sodným nebo triacetoxyborhydridem sodným, a kyselinou octovou v • · ·· 4 • · · 4 4 · · 4 4 4 4 4 *4 4444*44 4 4 organickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu, popřípadě za použití korozpouštědla, jako 1,2-dichlormethanu, při teplotě od 0 do 80°C, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 24 hodin. Sloučeniny vzorce 15 mohou obsahovat chránící skupiny, jako R11, R10 nebo R9 = OMe, které je možno odstraňovat za standardních podmínek, jako jsou podmínky diskutované v Protective Groups for Organic Synthesis. Například skupinu OMe ve významu R11, R10 nebo
Q
R je možno převést na hydroxyskupinu reakcí s bromidem boritým prováděnou v organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě od -78 do 45 °C, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 24 hodin. Sloučeniny typu sloučenin vzorce 15 lze také získat za použití vhodné sloučeniny ArZ nebo aminu NR5R6 ze stupně 7 schématu 1 jako výchozí látky.
Ve schématu 4 je znázorněna syntéza sloučenin vzorce 18. Ve stupni 1 se sloučenina vzorce 16 nechá reagovat s trimethylsulfoniumjodidem a bází, jako hydridem sodným, v organickém rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo tetrahydrofuranu (THF), při teplotě od -78 do 65°C, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 24 hodin. Výsledná sloučenina vzorce 17 se ve stupni 2 nechá reagovat s aminem NR3R4 v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, metha nolu, ethanolu, vodě, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo kterékoliv jejich kombinaci, při teplotě od 0 do 100°C, přednostně při 65°C, v uzavřené zkumavce po dobu 1 a 48 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 18. Sloučeniny vzorce 18 mohou obsahovat chrániči skupiny, jako R11, R10 nebo R9 = OMe, které je možno odstraňovat za standardních podmínek, jako jsou podmínky diskutované v Protective Groups for
Organic Synthesis. Například skupinu OMe ve významu R11,
Q
R nebo R je možno převést na hydroxyskupinu reakci s bromidem boritým prováděnou v organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě od -78 do 45°C, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 24 hodin. Sloučeniny typu • 9 · • · · · »
9 9 9 9 9
9999999 9 9
- 60 - ·* sloučenin vzorce 18 lze také získat za použití vhodného « 5 aminu NRR ze stupně 7 schématu 1 jako výchozí látky.
Ve schématu 4 je také ilustrována syntéza sloučenin obecného vzorce 19. Ve stupni 1 se sloučenina vzorce 16 nechá reagovat s aminem vzorce HNR3R4 a redukčním činidlem, jako kyanoborhydridem sodným nebo triacetoxyborhydridem sodným, a kyselinou octovou v organickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu, popřípadě za použití korozpouštědla, jako 1,2-dichlorethanu (DCE) při teplotě od 0 do 80°C, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 hodiny až 24 hodin. Sloučeniny vzorce 19 mohou obsahovat chránící skupiny, jako R , R nebo R = OMe, které je možno odstraňovat za standardních podmínek, jako jsou podmínky diskutované v Protective Groups for Organic Synthesis. Například skupinu OMe ve významu iP4·, R^-θ nebo R^ je možno převést na hydroxyskupinu reakcí s bromidem boritým prováděnou v organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě od -78 do 45°C, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 24 hodin. Sloučeniny typu sloučenin vzorce 19 lze také získat za použití vhodného aminu NR5R6 ze stupně 7 schématu 1 jako výchozí látky.
Ve schématu 5 a 6 je ilustrována alternativní syntéza sloučenin obecného vzorce 1. Ve stupni 1 se bromanilin vzorce 20 acyluje cinnamylchloridem v organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu nebo tetrahydrofuranu, přednostně dichlormethanu, za přítomnosti organické báze, jako pyridinu nebo triethylaminu, přednostně pyridinu, při teplotě od -78 do 40°C, přednostně 0 až 25°C, po dobu 1 až 24 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 21. Ve stupni 2 se sloučenina vzorce 21 nechá reagovat se silnou Lewisovou kyselinou, jako chloridem hlinitým, v organickém rozpouštědle, jako chlorbenzenu, při teplotě od 25 do 120’C, přednostně 90 až 120°C, po dobu 1 až 24 hodin za vzniku • ·« · • · · ·
sloučeniny vzorce 22. Ve stupni 3 se sloučenina vzorce 22 nechá reagovat s trifluormethansulfonylačním činidlem a bází, jako N-fenylbis(trifluormethansulfonimidem) a hydridem sodným nebo anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny a 2,6-dimethylpyridinem, v bezvodém organickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu, při teplotě od -7 8 °C do teploty okolí, přenostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 24 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 23.
Při postupu podle schématu 6 se sloučenina vzorce 23 ve stupni 1 nechá reagovat s aminem vzorce 5, přednostně X = C, za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, jako tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) nebo octanu palladnatého, báze, jako uhličitanu česného nebo terc-butoxidu sodného, přednostně uhličitanu česného, a ligandu palladia, jako 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu (BINAP) nebo 1,2-bis(difenylfosfio)ethanu (DIPHOS), v rozpouštědle, jako 1,4-dioxanu nebo toluenu, přednostně toluenu, při teplotě od teploty okolí do 105°C, přednostně při teplotě 80 až 105°C, po dobu 1 až 48 hodin. Ve stupni 2 se vzniklá sloučenina vzorce 24 redukuje železným prachem a chloridem amonným v organickém rozpouštědle, jako ethanolu nebo methanolu, popřípadě za přítomnosti korozpouštědla, jako vody, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, po dobu 1 až 24 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 25.
Ve stupni 3 se sloučenina vzorce 25 nechá reagovat s formanidinacetátem nebo kyselinou mravenčí v organickém rozpouštědle, jako 2-methoxyethanolu, 1-butanolu, ethanolu nebo kyselině mravenčí, přednostně ethanolu, při teplotě v rozmezí od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 26. Ve stupni 4 se za účelem výroby sloučenin, kde R1 zahrnuje arylskupinu nebo heteroarylskupinu (kde Ar = aryl nebo heteroaryl), se sloučenina vzorce nechá reagovat za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, jako tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), s vhodným organoboranem (kde Z = B(OH)2 nebo B(alkyl)2), organostannanem (kde Z = Sn(alkyl)3) nebo organozinkem (kde Z = Zn(halogen)). Když Z představuje skupinu B(OH)2, reakce se provádí za použití báze, jako fosforečnanu draselného, v rozpouštědle, jako 1,4-dioxanu nebo 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1. Když Z představuje skupinu B(alkyl)2, reakce se provádí za použití báze, jako uhličitanu sodného popřípadě s chloridem lithným, v rozpouštědlovém systému obsahujícím ethanol a vodu a popřípadě toluen při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku, přednostně při asi 90°C, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1. Když Z představuje skupinu Sn(alkyl)2, reakce se provádí popřípadě za přítomnosti báze, jako fosforečnanu draselného, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako toluenu nebo 1,4-dioxanu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě od 80 do 100°C, po dobu 1 až 48 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1. Když Z představuje skupinu Zn(halogen), reakce se provádí za použití vhodného organického rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu nebo 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě od -78°C do teploty zpětného toku, přednostně při 20 až 45°C, po dobu 1 hodiny až 48 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1. Za účelem výroby sloučenin, kde R1 představuje skupinu NR5R6, se sloučenina vzorce 26 nechá reagovat s aminem vzorce HNR5R6 za použití katalyzátoru obsahujícího palladium, jako tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) nebo octanu palladnatého a báze, jako uhličitanu česného nebo terc-butoxidu sodného, přednostně uhličitanu česného, a ligandu palladia, jako 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu (BINAP) nebo 1,2-bis(difenylfosfio)ethanu (DIPHOS), v rozpouštědle, jako
9 ·
9 9 9
99999 · 9
1,4-dioxanu, toluenu a xylenech, přednostně toluenu, když Y představuje Br a přednostně v xylenech, když Y představuje Cl, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 1 až 72 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1. Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou obsahovat chránící skupiny, jako R11, R10 nebo R9 = OMe, které je možno odstraňovat za standardních podmínek, jako jsou podmínky diskutované v Protective
Groups for Organic Synthesis. Například skupinu OMe ve , 11 1(1 , Q „ .
významu R , R nebo R je možno prevest na hydroxyskupinu reakcí s bromidem boritým prováděnou v organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě od -78 do 45°C, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 24 hodin.
Alternativně je sloučeniny vzorce 26 možno připravovat ze sloučenin vzorce 22 dvoustupňovou sekvencí znázorněnou ve schématu 7. Ve stupni 1 se sloučenina vzorce 22, kde X = Cl, nechá reagovat s oxychloridem fosforečným, thionylchlor idem nebo oxalylchloridem, přednostně oxalylchloridem, popřípadě za použití organického rozpouštědla, jako chloroformu nebo dichlorethanu, přednostně dichlorethanu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 1 až 24 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 27. Když X představuje Br, sloučenina vzorce 22 se nechá reagovat s oxybromidem fosforečným za použití organického rozpouštědla, jako chloroformu nebo dichlorethanu, přednostně chloroformu, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku, po dobu 1 až 24 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 27. Ve stupni 2 se sloučenina vzorce 27, kde X představuje brom nebo chlor, nechá reagovat se sloučeninou vzorce 28 v organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu nebo 1-methyl-2-pyrrolidinonu, popřípadě za použití báze, jako hydridu sodného nebo bis(trimethylsilyl)amidu sodného, při teplotě od teploty okolí do 150°C,
- 64 ·· ··*·
přednostně při 60 až 85 °C, když se používá báze, a při 150’C, pokud se báze nepoužívá, po dobu 1 až 24 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 26.
Ve stupni 1 postupu podle schématu 8 se sloučenina vzorce 8 nechá reagovat s elektrofilem vzorce RY, kde
Y představuje methansulfonátovou skupinu, toluensulfonátovou, bromidovou, jodidovou nebo chloridovou skupinu, za přítomnosti báze jako hydridu sodného, hydridu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo uhličitanu česného, v organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu nebo 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě od -78 do 65°C za vzniku sloučeniny vzorce
29. Sloučeniny vzorce 29 mohou obsahovat chránící skupiny, jako R , R nebo R = OMe, které je možno odstraňovat za standardních podmínek, jako jsou podmínky diskutované v Protective Groups for Organic Synthesis. Například Ί Ί 1 Π Q skupinu OMe ve významu R , R nebo R je možno převést na hydroxyskupinu reakcí s bromidem boritým prováděnou v organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě od -78 do 45°C, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 24 hodin.
Jak je také znázorněno ve schématu 1 stupni 1, sloučenina vzorce 9 se nechá reagovat s oxidem uhelnatým za atmosférického tlaku až tlaku 343,5 kPa, přednostně při 343,5 kPa, za přítomnosti organické báze, jako triethylaminu, za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, jako octanu palladnatého, s ligandem, jako l,3-bis(difenylfosfino)propanem, v rozpouštědle, jako dimethylformamidu, za přítomnosti methanolu za vzniku sloučeniny vzorce 30. Ve stupni 2 se sloučenina vzorce 30 nechá reagovat s předem vytvořeným komplexem aminu HNR3R4 (nebo jeho hydrochloridové soli) s trimethylaluminiem v rozpouštědle, jako dichlormethanu nebo dichlorethanu, při teplotě od 0°C do teploty ·♦<· • 0 0 · 9 · · 0 ·
0 · · 0 0 00 0 0 00 00 0000000 · 0 000 00 0 0000 00 0 00 0 00 00 zpětného toku, za vzniku sloučeniny vzorce 31. Sloučeniny vzorce 31 mohou obsahovat chránící skupiny, jako R11, R10
Q nebo R = OMe, které je možno odstraňovat za standardních podmínek, jako jsou podmínky diskutované v Protective
Groups for Organic Synthesis. Například skupinu OMe ve ' Ί Ί 1 f) Q významu R , R nebo R je možno převést na hydroxyskupinu reakcí s bromidem boritým prováděnou v organickém rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě od -78 do 45°C, přednostně při teplotě okolí, po dobu 1 až 24 hodin.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat asymetrické atomy uhlíku. Diastereomerní směsi je možno dělit na jednotlivé diastereomery na základě jejich fyzikálně chemických rozdílů o sobě známými způsoby, například chromatograficky a/nebo frakční krystalizací. Enantiomery je možno oddělovat tak, že se směs enantiomerů převede na diastereomerní směs reakcí s příslušnou opticky aktivní sloučeninou (například alkoholem), oddělí se diastereomery a jednotlivé diastereomery se převedou (například hydrolyticky) na odpovídající čisté enantiomery. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové isomery, včetně diastereomerů a čistých enantiomerů.
Sloučeniny obecných vzorců 1, 13, 15, 18, 19, 29 a 31, které mají bázickou povahu jsou schopny tvořit řadu různých solí s anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce 1, 13, 15, 18, 19, 29 nebo 31 z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na adiční sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou. Adiční soli bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na bázickou sloučeninu působí v podstatě
4 • · 4 • 4 4 « • 4 4 4 4 4 4 ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém médiu nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla. Lze ji také vysrážet z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle přidáním k roztoku vhodné minerální nebo organické kyseliny.
Ty sloučeniny obecného vzorce 1, 13, 15, 18, 19, 29 a 31, které mají kyselou povahu, jsou schopny tvořit soli s bázemi obsahující různé farmakologicky vhodné kationty. Jako příklady takových solí je možno uvést soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se vyrábějí konvenčními postupy.
Jako vhodné báze, kterých se může používat jako reakčních činidel pro výrobu farmaceuticky vhodných solí s bázemi podle tohoto vynálezu, je možno uvést báze, které vytvářejí netoxické soli s výše popsanými kyselými sloučeninami obecných vzorců 1, 13, 15, 18, 19, 29 a 31. Netoxické soli těchto sloučenin s bázemi zahrnují soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Tyto soli je možno snadno vyrábět tak, že se na odpovídající kyselou sloučeninu působí vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky vhodné kationty a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně se takové soli mohou vyrábět tak, že se roztok kyselé sloučeniny v nízkém alkanolu smíchá s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha stejným způsobem, jaký byl popsán výše. V obou případech se přednostně používá stechiometrických množství reakčních činidel, aby se zajistila úplnost reakce a maximální výtěžky požadovaných konečných produktů. Jelikož jedna sloučenina podle vynálezu může obsahovat více než jeden kyselý nebo bázický zbytek, do ·· · ©<* • · © © © • · ♦ # · · © * ···· · · © • · » · · ·· · ♦· ·►·· ·· ···» ·· rozsahu sloučenin podle vynálezu mohou spadat také mono-, di- nebo trisoli.
Aktivitu sloučenin obecného vzorce 1, 13, 15, 18, 19, 29 a 31 je možno stanovit následujícím postupem:
Zkouška s PGT kinasou za použití ELISA
Při zkoušce se používá následujících činidel a zásobních roztoků:
adenosin trifosfát (ATP) hovězí sérový albumin Dulbeccovo PBS (dPBS) destičky MaxiSorp chlorid hořečnatý Poly-Glu-Tyr (PGT) substrát TMB Micowell
Tween 20 protilátka HRP-PY54
Sigma, č. kat. A-2383 Sigma, č. kat. A-3294 Gibco-BRL, č. kat 14190-136 Nunc, č. kat. 439454 Sigma, č. kat. M-1028 Sigma, č. kat P-0275 Kirkegaard & Perry,
Č. kat. 50-76-05 Sigma, č. kat. P-1379 OSI Pharmaceuticals, Inc.
Fosforylační pufr (PB): 50mM HEPES, pH 7,3, 125mM chlorid sodný, 24mM chlorid hořečnatý
Promývací pufr (WB): dPBS + 0,1% Tween 20 (polyoxyethylensorbitan)
Blokovací pufr: 3% BSA, 0,05% Tween 20 v dPBS
Postup (a) Za účelem potažení se destičky Nunc MaxiSorp naplní Poly-Glu-Tyr (PGT) v dPBS (o různých koncentracích) (100 μΙ/jamka). Destičky se inkubují přes noc při 37°C. Supernatant PGT se odstraní a destičky se promyjí 3 x promývacím pufrem.
• 4 4444
4« 4 • · · · 4 4 • · · 4··· ·· • 44 444 44T4 44 · — Afí — ··· · · 4 ··
Ό Ο 4 4 Λ «4 4 Λ4
4* 4444 • 4 (b) PDGF enzym se zředí PB na vhodnou koncentraci a do každé jamky se přidá 25 μΐ tohoto zásobního roztoku.
(c) ATP se zředí (původně 20mM zásobní roztok) na vhodnou koncentraci (0,5nM až 2μΜ) za použití PB. Fosforylační reakce se zahájí přídavkem 25 μΐ ATP do každé jamky zkušební destičky. Inkubace se provádí po dobu 10 minut za třepání při teplotě místnosti.
(d) Reakce se ukončí odsátím reakční směsi.
Destička se poté promyje 4 x WB.
(e) HRP-PY54 protilátka se zředí blokovacím pufrem na vhodnou koncentraci. Do každé jamky se přidá 50 μΐ tohoto roztoku. Inkubace se provádí 25 až 35 minut při teplotě místnosti. Roztok obsahující protilátku se odsaje a destička se znovu promyje 4 x WB.
(f) Rozsah reakce se stanoví měřením světelné absorbance při 450 nm. Nejprve se přídavkem roztoku TMB (50 μΐ/jamka) vyvine barva a reakce se nechá probíhat, dokud pozitivní jamky nedosáhnou asi 0,6 až 1,2 0D45Q. Vyvíjení barvy se zastaví přídavkem 0,09M kyseliny sírové (50 μΐ/jamka). Kontrolní pozadí představují jamky bez PGT, které však obsahují všechny ostatní složky. Jak již bylo uvedeno výše, přednostní signál je obvykle v rozmezí 0,6 až 1,2 OD jednotek, v podstatě bez pozadí.
In vitro aktivitu sloučenin podle vynálezu při inhibici receptoru ΡϋΟΓβ je možno stanovit následujícím postupem.
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat aktivitu tyrosin kinasy je možno měřit za použití rekombinantního enzymu při stanovení, jímž se měří schopnost sloučenin • · · · · • · · · * · • ······· · inhibovat fosforylací exogenního substrátu, polyGluTyr (PGT, Sigma(R), 4 : 1). Cytoplasmatická doména lidského receptoru PDGFP (aminokyseliny 559 až 1106) (Ishikawa F. et al.,
Nátuře 338: 557 až 562, 1989) se exprimuje v hmyzích buňkách Sf9 jako glutathion S-transferasa (GST)-fúzní protein za použití baculovirového expresního systému. Za použití glutathion agarosových afinitních sloupců se z lysátů těchto buněk izoluje tento protein.
Enzymatické stanovení se provádí na 96-jamkových destiček potažených PGT substrátem (0,625 ^g PGT/jamka). Zkoušené sloučeniny se zředí v dimethylsulfoxidu (DMSO) a poté navzorkují na PGT destičky tak, že konečná koncentrace DMSO při stanovení je 1,6 % (obj.). Rekombinantní enzym se zředí ve fosforylačním pufru (50 mM Hepes, pH 7,3, 125mM chlorid sodný, 24mM chlorid horečnatý). Reakce se zahájí přídavkem ATP do konečné koncentrace ΙΟμΜ. Reakční směs se inkubuje za třepání 10 minut při teplotě místnosti a poté odsaje. Destičky se opláchnou promývacím pufrem (PBS obsahující 0,1% Tween-20). Množství fosforylovaného PGT se kvantifikuje inkubací s HRP-konjugovanou (HRP = křenová peroxidasa) protilátkou PY-54 (Transduction Labs) vyvinutou za použití TMB peroxidasy (TMB = 3,3',5,5'-tetramethylbenzidinu). Reakce se kvantifikuje za použití čítače BioRad^R^ Microplate při 450 nm. Inhibice enzymatické aktivity kinasy zkoušenou sloučeninou se stanoví jako snížená absorbance a koncentrace sloučeniny, která je potřebná pro 50% inhibici signálu (za podmínek zkoušky) se uvede jako hodnota IC50 zkoušené sloučeniny.
Při měření schopnosti sloučenin inhibovat aktivitu PDGF3 tyrosin kinasy pro protein o plné délce, který se vyskytuje v buněčném kontextu, lze použít buněk endothelia aorty vepře (PAE) transfekovaných lidským PDGFRP (Westermark, Bengt et al., PNAS 87, str. 128 až 132, 1990). Buňky • · · ·
se navzorkují a během 6 až 8 hodin nechají přilnout k 96jamkovým destičkám ve stejném médiu (Hamovo médium F12) s 10% FBS (fetální hovězí sérum). Buňky se promyjí a doplní médiem zbaveným séra a inkubují přes noc. Bezprostředně před nadávkováním sloučeniny se k buňkám přidá médium zbavené séra. Zkoušené sloučeniny se rozpustí v DMSO a zředí v médiu na konečnou koncentraci DMSO 0,5% (obj.). Na závěr desetiminutové inkubace se do média přidá PDGF-BB (konečná koncentrace 100 ng/ml). Po osmiminutové koncentraci se buňky promyjí solným roztokem pufrovaným Hepes (HBSS) a lysují pufrem HNTG (20mM Hepes, pH 7,5, 150mM chorid sodný, 0,2% Triton^) X-100, 10% glycerol, 0,2mM PMSF (fenylmethylsulfonylchlorid) , 1 μ9/ιη1 pepstatin, 1 μ9^1 leupeptin, 1 μ9/ιη1 aprotonin, 2mM difosforečnan sodný, 2mM orthovanadát sodný). Rozsah fosforylace PDGFRP se měří stanovením ELISA. 96-jamkové destičky se blokují za použití Superblock (Pierce) a protilátkou antiPDGFRp P20 (0,5 μg/jamka, Santa Cruz, katalogové číslo SC-339).
Před přídavkem buněčného lysátu se promytím odstraní veškerá nenavázaná protilátka. Lysáty se 2 hodin inkubují s PDGFRP protilátkou. Poté se kvantifikuje HRP PDGFRP asociovaný fosfotyrosin vyvíjením HRP-konjugovanou protilátkou PY-54 a TMB způsobem popsaným výše. Schopnost sloučenin inhibovat autofosforylační reakci stimulovanou PDGR-BB z 50 % za použitých podmínek vzhledem ke kontrole stimulované PDGF-BB se uvede jako hodnota IC50 zkoušených sloučenin. Sloučeniny podle vynálezu, včetně příkladů uvedených dále, za použití výše popsaného postupu obecně vykazují hodnoty IC50 v rozmezí od 1 do lOOOnM.
• · · ·
Stanovení inhibiční aktivity vůči receptoru KDR/VEGF
Aktivitu sloučenin podle vynálezu in vitro při inhibici receptoru KDR/VEGF je možno stanovit následujícím postupem.
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat aktivitu tyrosin kinasy je možno měřit za použití rekombinantního enzymu při stanovení, jímž se měří schopnost sloučenin inhibovat fosforylaci exogenního substrátu, polyGluTyr (PGT, Sigma4 : 1). Kinasová doména lidského receptoru KDR/VEGF (aminokyseliny 805 až 1350) se exprimuje v hmyzích buňkách Sf9 jako glutathion S-transferasa (GST)-fúzní protein za použití baculovirového expresního systému. Za použití glutathion agarosových afinitních sloupců se z lysátů těchto buněk izoluje tento protein. Enzymatické stanovení se provádí na 96-jamkových destičkách potažených PGT substrátem (0,625 μ9 PGT/jamka). Zkoušené sloučeniny se zředí v dimethylsulfoxidu (DMSO) a poté navzorkují na PGT destičky tak, že konečná koncentrace DMSO při stanovení je 1,6 % (obj.). Rekombinantní enzym se zředí ve fosforylačním pufru (50 mM Hepes, pH 7,3, 125mM chlorid sodný, 24mM chlorid hořečnatý). Reakce se zahájí přídavkem ATP do konečné koncentrace ΙΟμΜ. Reakční směs se inkubuje za třepání 30 minut při teplotě místnosti a poté odsaje. Destičky se opláchnou promývacím pufrem (PBS obsahující 0,1% Tween-20). Množství fosforyloveného PGT se kvantifikuje inkubací s HRP-konjugovanou (HRP = křenová peroxidasa) protilátkou PY-54 (Transduction Labs) vyvinutou za použití TMB peroxidasy (TMB = 3,3',5,5'-tetramethylbenzidinu).
Reakce se kvantifikuje za použití čítače BioRad^R^ Microplate při 450 nm. Inhibice enzymatické aktivity kinasy zkoušenou sloučeninou se stanoví jako snížená absorbance a koncentrace sloučeniny, která je potřebná pro 50% inhibici signálu, se uvede jako hodnota IC5Q zkoušené sloučeniny.
• · · · • · · ·
- 72 Při měření schopnosti sloučenin inhibovat aktivitu KDR tyrosin kinasy pro protein o plné délce, který se vyskytuje v buněčném kontextu, lze použít buněk endothelia aorty vepře (PAE) transfekovaných lidskou KDR (Waltenberger et al., J. Biol. Chem., 269: 26988, 1994). Buňky se navzorkují a nechají přilnout k 96-jamkovým destičkám ve stejném médiu (Hamovo médium F12) s 10% FBS (fetální hovězí sérum). Buňky se promyjí a doplní médiem zbaveným séra, které obsahuje 0,1% (obj.) hovězí sérový albumin (BSA) a inkubují 24 hodin. Bezprostředně před nadávkováním sloučeniny se k buňkám přidá médium zbavené séra (bez BSA). Zkoušené sloučeniny se rozpustí v DMSO a zředí v médiu na konečnou koncentraci DMSO 0,5% (obj.). Na závěr dvouhodinové inkubace se do média přidá VEGF165 (konečná koncentrace 50 ng/ml). Po osmiminutové koncentraci se buňky promyjí a lysují pufrem HNTG (20mM Hepes, pH 7,5, 150mM chorid sodný, 0,2% Triton^) X-100, 10% glycerol, 0,2mM PMSF (fenylmethylsulfonylchlorid), 1 μg/ml pepstatin, 1 μg/ml leupeptin, 1 μg/ml aprotonin,
2mM difosforečnan sodný, 2mM orthovanadát sodný). Nadbytek fosforylace KDR se měří stanovením ELISA. 96-jamkové destičky se potáhnou kozí protikráličí protilátkou (1 μg/jamka). Nenavázaná protilátka se z destiček odstraní opláchnutím a zbývající místa se před přidáním protilátky anti-flk-1 C-20 (0,5 μg/miska, Santa Cruz) blokují pufrem Superblock (Pierce). Před přídavkem buněčného lysátu se promytím odstraní veškerá nenavázaná protilátka. Lysáty se 2 hodin inkubují s protilátkou flk-1. Poté se kvantifikuje KDR asociovaný fosfotyrosin vyvíjením HRP-konjugovanou protilátkou PY-54 a TMB způsobem popsaným výše. Schopnost sloučenin inhibovat autofosforylační reakci stimulovanou VEGF z 50 % vzhledem ke kontrole stimulované VEGF se uvede jako hodnota IC50 zkoušených sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu (dále účinné sloučeniny) se mohou podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, kterým • · • 4 β 4
4*9 4* ·· 4 ·· se zajistí dodávka sloučenin na místo působení. Tyto způsoby zahrnují perorální podávání, intraduodenální podávání, parenterální injekční podávání (jako intravenosní, subkutánní, intramuskulární, intravaskulární podávání a podávání ve formě infuzí), topické a rektální podávání. Podávané množství účinné sloučeniny bude závislé na léčeném subjektu, závažnosti poruchy nebo stavu, rychlosti podávání, sloučenině, která je k dispozici a úsudku ošetřujícího lékaře. Obvykle však bude účinná denní dávka ležet přibližně v rozmezí od 0,001 do 100 mg/kg, přednostně od 1 do 35 mg/kg, přičemž tuto dávku bude možno podávat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek. Pro průměrného člověka o hmotnosti 70 kg to bude představovat denní dávku 0,05 až 7 g, přednostně 0,2 až 2,5 g. V některých případech může být vhodné použít dávek vně výše uvedených rozmezí. Dávky vyšší, než jsou horní hranice těchto rozmezí, se nejprve rozdělí na několik malých dávek určených pro podávání v průběhu dne, což umožní vyhnout se škodlivým vedlejším účinkům.
Účinné sloučeniny je možno aplikovat jako jedinou terapii, nebo mobou být spolu s účinnými sloučeninami podle vynálezu podávány také jiné protinádorové látky (jedna nebo více takových látek). Takové látky jsou například zvoleny ze souboru sestávajícího z inhibitorů mitosy, jako je například vinblastin, alkylačních činidel, například cis-platiny, karboplatiny a cyklofosfamidu; antimetabolitů, například 5-fluoruracilu, cytosin arabinosidu a hydroxymočoviny nebo jednoho z přednostních antimetabolitů popsaných v evropské patentové přihlášce č. 239 362, jako je N-{5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutamová kyselina; inhibitorů růstových faktorů; inhibitorů buněčného cyklu; interkalačních antibiotik, například adriamycinu a bleomycinu; enzymů, například interferonu; a antihormonů, například antiestrogenů, jako je Nolvadex(R) (tamoxifen) nebo například antiandro- 74 e · 4 · · · · · · · ·«·· ·· • «4 94 94···49 4 genů, jako je Casodex^R^ (4'-kyano-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluromethyl)propionanilid). Takové kombinované léčení se může provádět současným, postupným nebo odděleným dávkováním jednotlivých složek terapie.
Farmaceutické kompozice mohou mít například formu vhodnou pro perorální podávání, jako jsou tablety, tobolky, pilule, prášky, prostředky s prodlouženým uvolňováním, roztoky a suspenze. Dále se může jednat o parenterální injekční prostředky, jako jsou sterilní roztoky, suspenze nebo emulze. V úvahu přicházejí i prostředky pro topické podávání, jako jsou masti nebo krémy, nebo prostředky pro rektální podávání, jako jsou čípky. Farmaceutické kompozice mohou být upraveny na jednotkovou dávkovači formu, která je vhodná pro podávání přesných jednorázových dávek. Farmaceutické kompozice budou, kromě sloučeniny podle vynálezu, jako účinné látky, obsahovat konvenční farmaceuticky vhodné nosiče nebo excipienty. Takové kompozice mohou dále obsahovat i další medicinální nebo farmaceutická činidla, nosiče, adjuvanty atd.
Jako příklady kompozic vhodných pro parenterální podávání je možno uvést roztoky nebo suspenze účinné sloučeniny ve sterilních vodných roztocích, například vodných roztocích propylenglykolu nebo dextrosy. Takové dávkovači formy mohou být účelně pufrovány.
Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést inertní ředidla nebo plniva, vodu a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické kompozice mohou popřípadě obsahovat také přídavné složky, jako aromatizační látky, pojivá, excipienty apod. Tak například prostředky pro perorální podávání, jako jsou tablety, mohou obsahovat různé excipienty, jako je kyselina citrónová, spolu s různými
A 9
AAA
A AAAA • » i
AA * rozvolňovadly, jako je škrob, kyselina alginová a určité komplexní silikáty, a pojivý, jako je sacharosa, želatina a klovatina. Pro usnadnění tabletovacího postupu mohou být kromě toho přítomny lubrikanty, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevných kompozic podobného typu se také může používat jako náplní pro tobolky z měkké a tvrdé želatiny. Přednostní látky pro tento účel zahrnují laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Pokud se mají připravit vodné suspenze nebo elixíry pro perorální podávání, obvykle se základní účinná přísada kombinuje s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími látkami nebo barvivý a ke směsi se popřípadě také přidávají emulgátory nebo suspenzní činidla, jakož i ředidla, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol nebo jejich směsi.
Způsoby výroby různých farmaceutických kompozic obsahujících určité množství účinné přísady jsou známé nebo jsou zřejmé odborníkům v tomto oboru, viz například publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA, 15. vydání (1975).
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. V těchto příkladech platí, že molekuly s jediným centrem chirality, pokud není uvedeno jinak, jsou ve formě racemické směsi. Molekuly se dvěma nebo větším počtem center chirality, pokud není uvedeno jinak, jsou ve formě racemické směsi diastereomerů. Jednotlivé enantiomery/diastereomery lze získat způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru známy.
Pod pojmem HPLC, kterého se používá v preparativních postupech a příkladech provedení, se rozumí vysokotlaká kapalinová chromatografie prováděná za následujících podmínek: Jako sloupce se používá ZORBAX^R^ RXC18 (výrobce
9·· «· 9999 99 9 • 9 9 9 9 9 · · • 9 « 9 · 9999*9» 9 9 • » 9 99 · · 9 9 9 «9 9 99 9 9 9 9«
Hewlett Packard) o délce 150 mm a vnitřním průměru 4,6 mm. Vzorky se analyzují za použití systému Hewlett Packard-1100. Používá se rozpouštědlového gradientu 100% octan amonný/0,2M pufr obsahující kyselinu octovou až 100% acetonitril (během 10 minut). Systém se poté podrobí promývacímu cyklu za použití 100% acetonitrilu (1,5 minuty) a poté 100% pufrovacího roztoku (3 minuty). Průtok je během této doby konstantní 3 ml/min.
Pod pojmem Et se rozumí ethyl, Ac znamená acetyl, Me znamená methyl a Bu znamená butyl.
• · • · · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza 1-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu
Příklad 1 A
8-(terc-Butyldimethylsilanyloxy)chinolin-2-ylester trifluor methansulfonové kyseliny
2,8-Chinolindiol (20,0 g, 124 mmol) se pod atmosfé rou suchého dusíku suspenduje v 500 ml dichlormethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá imidazol (20,3 g, 298 mmol) a poté terc-butyldimethylsilylchlorid (20,6 g, 137 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (1,50 g, 12,4 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě okolí a poté rozdělí mezi dichlormethan a 1% vodný roztok hydrogensíranu sodného. Dichlormethanová vrstva se uchová a promyje ještě dvakrát 1% vodným hydrogensíraném sodným, poté nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se surový produkt (40 g) ve formě bílé pevné látky. Tato pevná látka se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 500 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku se přidá N-fenyl-bis(trifluormethansulfonimid) (48,7 g, 136 mmol). Získaný roztok se ochladí na 0’C a pomalu se k němu přidá hydrid ♦ · • · · * • » sodný (60% v oleji, 3,2 g, 136 mmol). Po dokončení přídavku se reakční směs zahřeje na teplotu okolí a po 1 hodině se k ní přidá další hydrid sodný (1,00 g, 60% v oleji). Směs se dalších 30 minut míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do dichlormethanu. Pomalým přídavkem vody (1,0 ml) se rozloží veškerý nezreagovaný hydrid sodný. Reakční směs se dvakrát extrahuje 0,1M vodným hydroxidem sodným a promyje vodným chloridem sodným. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 57 g surového esteru trifluormethansulfonové kyseliny 1A ve formě žlutého oleje.
Příklad 1B ([8-(terc-Butyldimethylsilanyloxy)chinolin-2-yl]-4-methoxy-2-nitrofenyl)amin
8-(terc-Butyldimethylsilanyloxy)chinolin-2-ylester trifluormethansulfonové kyseliny 1A (9,81 g, 24,1 mmol) a 4-methoxy-2-nitroanilin (4,86 g, 28,9 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 100 ml dioxanu. K výslednému roztoku se přidá uhličitan česný (11,0 g, 33,7 mmol), racemický 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (BINAP) (900 mg, 1,45 mmol) a tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (883 mg,
0,964 mmol). Reakční směs se zahřeje na 100°C a při této teplotě nechá 4 hodiny reagovat, ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s dichlormethanem, vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Červený pevný zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanů a dichlormethanu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Získá se 7, 25 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě červené pevné látky.
• ·
9«·
Příklad 1C
N1-[8-(terc-Butyldimethylsilanyloxy)chinolin-2-yl]-4-methoxybenzen-l,2-diamin ([8-(terc-Butyldimethylsilanyloxy)chinolin-2-yl]-4-methoxy-2-nitrofenyl)amin 1B (21,9 g, 51,3 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v roztoku 200 ml ethanolu a 70 ml tetrahydrofuranu. Ke vzniklému roztoku se přidá 10% palladium na uhlíku (2,18 g) a poté přikape 10 ml bezvodého hydrazinu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě okolí a přefiltruje přes celit. Celit se promyje dichlormethanem. Spojené filtráty se zkoncentrují za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje znovu nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 18,3 g titulní sloučeniny 1C ve formě zlatohnědé pevné látky.
Příklad ID
2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ol
N1-[8-(terc-Butyldimethylsilanyloxy)chinolin-2-yl]-4 -methoxybenzen-l,2-diamin 1C (18,3 g, 46,1 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 40 ml 2-methoxyethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá formamidinacetát (5,28 g, 50,7 mmol). Reakční směs se zahřeje na 125°C a při této teplotě nechá 1,5 hodiny reagovat, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Pevný zbytek se trituruje s diethyletherem a vysuší za vakua. Získá se 13,3 g titulní sloučeniny ID ve formě růžové pevné látky.
*4 « ♦ · 4 ·« •4 * 4 4 4 4 4« • · · 4« ······· «
- 80 - *·’ * ’··’ ’ ··’
Příklad ΙΕ
2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny
2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ol ID (13,9 g, 47,8 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Ke vzniklému roztoku se přidá N-fenyl-bis(trifluormethansulfonimidu) (20,3 g, 47,8 mmol). Získaný roztok se postupně ochladí na 0°C a pomalu se k němu přidá hydrid sodný (60% v oleji, 1,31 g, 54,9 mmol). Po dokončení přídavku se reakční směs zahřeje na teplotu okolí a po 30 minutách se k ní přidá ještě 500 g hydridu sodného (60% v oleji) a poté 3,50 g N-fenyl-bis(trifluormethansulfonimidu). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě okolí, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do dichlormethanu. K dichlormethanovému roztoku se pomalu přidá 1,0 ml vody, aby se rozložil veškerý nezreagovaný hydrid sodný. Směs se poté rozdělí mezi dichlormethan a 0,1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje znovu 0,1M vodným hydroxidem sodným a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se surová titulní sloučenina 1E ve formě růžové pevné látky (20,7 g).
Příklad 1F terc-Butylester {1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}karbamové kyseliny
2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny 1E (15,0 g, 35,4 mmol) a terc-butylester piperidin-4-ylkarbamové kyseliny (14,2 g,
70,9 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 200
« · · · · · · * « ♦ · · * ♦ * · · · · • ·· « 9 ···· ml dioxanu. K dioxanovému roztoku se přidá uhličitan česný (16,2 g, 49,6 mmol), racemický BINAP (1,28 g, 2,12 mmol) a tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (1,29 g, 1,41 mmol). Reakční směs se zahřeje na 100°C a při této teplotě nechá reagovat přes noc, poté ochladí na teplotu okolí a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Oranžový pěnovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu ethylacetát : dichlormethan 1 : 5 až ethylacetát : dichlormethan 7:3. Získá se titulní sloučenina 1F ve formě žluté pevné látky.
Příklad 1G
1-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamin terc-Butylester {1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl)karbamové kyseliny 1F (8,40 g, 17,7 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 50 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a O,1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se znovu promyje 0,1M vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 5,85 g titulní sloučeniny 1 ve formě žluté pevné látky.
C.I. , m/z 374 [M+l], 1H NMR (CDC13) δ 8,66 (s, ÍH) , 8,37 (d,
J = 8,9 Hz, 1 Η), 8,30 , (d, J = 8 ,7 Hz, 1 H), 7, 68 (d, J =
8,9 Hz, 1 Η), 7,47 (m, 2 Η), 7,35 (d, J = 2 ,3 Hz, 1 Η) , 7,25
(m, 1 Η), 7,06 (dd, J =2,5, 8,9 Hz , 1 H) , 3,91 (S, 3 Η) ,
3,88 (m, 2 H), 2,90 (m, 3 Η), 2,05 (m, 2 H), 1,83 (m, 2 Η),
1,50 (brs, 2 H).
· · 0 • · 0 0
0 0 0 0 •00«*00 0 • 0 • · ·*··
Příklad 2
1-[8-(4-Aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-ol
1-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamin 1 (500 mg, 1,10 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 10 ml dichlormethanu. K dichlormethanovému roztoku se přidá bromid boritý (300 μί, 3,30 mmol). Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přidá se k ní další bromid boritý (200 μί). Reakční směs se 2 hodiny míchá a poté nalije na drcený led. Hodnota pH vzniklého roztoku se opatrným přídavkem uhličitanu sodného upraví na 9. Získaná suspenze se přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje diethyletherem a vysuší za vakua. Získá se sloučenina 2 ve formě žluté pevné látky.
C.I. m/z [M+1], 1H NMR (DMSO) δ 9,07 (s, 1 H), 8,76 (d, J =
8,9 Hz, 1 H), 8,48 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,9
Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,45 (m, 1 Η), 7,26 (d,
J = 7,4 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,95 (dd, J =
2,2, 8,9 Hz, 1 H), 3,72 (m, 2 H), 2,76 (m, 3 H), 1,88 (m, 2
Η), 1,65 (m, 2 H).
Příklad 3
1-{2-[5-(Pyridin-2-ylmethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamin • » ·»·· • ·· ·
Příklad 3A terc-Butylester {1-[2-(5-hydroxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl[karbamové kyseliny
1-[8-(4-Aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-ol 2 (460 mg, 1,30 mmol) se se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 5 ml bezvodého dimethylformamidu. Ke vzniklému roztoku se přidá diterc-butyldikarbonát (279 mg, 1,30 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý pevný zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 273 mg titulní sloučeniny 3A ve formě žluté pevné látky.
Příklad 3B terc-Butylester (l-{2-[5-(pyridin-2-ylmethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)karbamové kyseliny terc-Butylester {1-[2-(5-hydroxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}karbamové kyseliny 3A (73 mg, 0,16 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1 ml bezvodého dimethylformamidu. Ke vzniklému roztoku se přidá tris(trimethyl)silylamid draselný (37 mg, 0,17 mmol) ft ftft ft
» · ···· • ·· ·
(95%) a poté 2-pikolylchlorid (25 μΐ, 0,17 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý gelový zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan až dichlormethan : methanol 98 : 2. Získá se 55 mg sloučeniny 3B.
Příklad 3 C
1-{2-[5-(Pyridin-2-ylmethoxy)benzoimidazol-l-yl]jpiperidin-4-ylamin terc-Butylester (1-{2-[5-(pyridin-2-ylmethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)karbamové kyseliny 3B (55 mg, 0,094 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1 ml trifluoroctové kyseliny. Vzniklý roztok se 15 minut míchá při teplotě okolí. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozdělí mezi 0,1M vodný hydroxid sodný a dichlormethan. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 38,9 mg titulní sloučeniny 3 ve formě žlutého filmu.
C.l. m/z 45 1 [M+l], XH NMR (CDC13) δ 8,64 (s, 1 Η) , 8,60 (m,
1 H) , 8, 42 (dd, J = 1,5, 8,9 Hz, 1 Η), 8 ,27 (d, J = = 8,9 Hz,
1 H) , 7, 64- 7,72 (m, 2H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz , 1 H), 7,45 (m,
2 H) , 7, 40 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,18-7 , 25 (m, 3 H), 5,29
(s, 2 H) , 3 ,87 (m, 2 Η), 2,92 (m, 3 Η), 2,04 (m, 2 H), 1,80
(m, 2H), 1,60 (brs, 2 H).
·· ····
Příklad 4 {1-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-]piperidin-4-yl}dimethylamin
1-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamin 1 (160 mg, 0,43 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 2 ml chloroformu. Ke vzniklému roztoku se přidá 50 μΐ 37% vodného formaldehydu a 100 μΐ kyseliny mravenčí. Reakční směs se zahřeje na 65°C a při této teplotě nechá 4 hodiny reagovat a rozdělí mezi dichlormethan a 0,lM vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina 4 ve formě oranžové pevné látky.
C.I. m/z 402 [M+l], 1H NMR (CDC13) δ 8,65 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 8,42 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,66 (d, J =
8,9 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 Η), 7,25 (m, 1 H), 7,05 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 4,00 (m, 2H), 3,89 (s, 3 H), 2,80 (m, 2 Η), 2,38 (m, 1 Η), 2,37 (s, 6 Η), 1,99 (m, 4 H).
Příklad 5 {4-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}methylamin
• · • ·· » • *« · • 4 ··· ·
Příklad 5 A
4-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yljbenzaldehyd
2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny IE (265 mg, 0,630 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 3 ml dioxanu. Ke vzniklému roztoku se přidá 4-formylbenzenboronová kyselina (145 mg, 0,940 mmol), fosforečnan draselný (267 mg, 1,26 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (36 mg, 0,032 mmol). Reakční směs se zahřeje na 105’C a při této teplotě nechá přes noc reagovat, poté ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a přefilruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina 5A ve formě žluté pevné látky, které se použije bez dalšího přečištění.
Příklad 5B {4-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-7-yl]benzyl}methylamin
4-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzaldehyd 5A (120 mg, 0,32 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 2 ml methanolu. K methanolickému roztoku se přidá 800 μΐ roztoku 2,0M methylaminu v methanolu. Ke vzniklému roztoku se do pH asi 5 přikapává kyselina octová.
K získanému roztoku se přidá kyanborhydrid sodný (42 mg,
0,64 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 0,lM vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje znovu 0,lM vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a
• · · ···· 9 · filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 220 mg zeleného zbytku, který se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 5 : 95 až dichlormethan : methanol 15 : 85 až dichlormethan : methanol : hydroxid amonný 15 : 84,5 : 0,5. Získá se 50 mg sloučeniny 5 ve formě bílé pevné látky.
C.I. m/z 395 [M+l], 1H NMR (CDCl3) δ 8,55 (s, 1 Η), 8,29 (d,
J = 8,9 Hz, 1 H), 7,92 (/d, J = 8,9 Hz, 1 Η), 7,79 (d, J =
8,1 Hz, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 7,63 (m, 3 H), 7,56 (m, 1 Η), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 2,3, 8,9, 1 Η), 3,88 (s, 2 Η), 3,83 (s, 3 Η), 2,53 (s, 3 Η), 2,4 3 (brs, 1 H) .
Příklad 6 {4-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}dimethylamin
Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2,0M dimethylaminu v methanolu namísto 2,0M methylaminu v methanolu (viz příklad 5B). Získá se titulní sloučenina 6 ve formě bílé pevné látky.
C.I. m/z 409 [M+l], NMR (cdci3) δ 8,56 (s, 1 H) , 8,29 (d,
J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,98 (d, J = 9, 1 HZ , 1 H) , 7, 79 (d, J =
8,1 Hz, 1 Η), 7,76 (m, 1 H ), 7,63 (m, 3 Η) , 7,56 (m, 1 H),
7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2 Η), 7,25 (d / J = 2,3 Hz, 1 Η), 6,74
(dd, J = 2,3, 8,9, 1 H), 3, 84 (S, 3 Η) , 3,57 (s, 2 Η), 2,35
(s, 6 H).
·· ···· ·* ···· • · · · * · • ♦ · · · · « • ······· · φ • · · · · · · ·· · ·· ··
Příklad 7
Cyklopropyl-{4-(2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl] benzyl}amin
4-(2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzaldehyd 5A (50 mg, 0,13 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 500 μΐ dichlorethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá 80 μΐ kyseliny octové, cyklopropylamin (50 μΐ, 0,65 mmol) a triacetoxyborhydrid sodný (42 mg, 0,20 mmol).
Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 20 μΐ cyklopropylaminu a 20 mg triacetoxyborhydridu sodného. Vzniklá směs se přes noc míchá a poté rozdělí mezi 0,1M vodný hydroxid sodný a dichlormethan. Dichlormethanová vrstva se znovu promyje 0,lM hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 60 mg titulní sloučeniny 7 ve formě žluté pevné látky.
C.I. m/z 421 [M+l], 1H NMR (CDCl3) 88,58 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,64 (m, 3 H), 7,59 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,25 (m, 1 H), 6,75 (dd, J = 2,3, 8,9, 1 H), 3,97 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 2,26 (m, 1 H), 1,95 (brs, 1 H), 0,49 (m, 4 H).
Příklad 8 • 0 • 0 000 0 ·· 0 0 0 » 0 0
0000 00 • 00 «· 0000000 0
000 000 00
0 00 0 00 «0 000« terc-Butyl-{4-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl] benzyl}amin
Postupuje se podle příkladu 7, ale namísto cyklopropylaminu se použije terc-butylaminu. Získá se titulní sloučenina 8 ve formě žluté pevné látky.
C.l. m/z 437 [M+l], ΤΗ NMR (CDC13) δ 8,59 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,82 (m, 1 H),
7,77 (m, 1 H), 7,65 (m, 3 H), 7,58 (m, 1 H), 7,49 (d, J =
8,1 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J = 2,3, 8,9, 1 H), 3,86 (s, 5 H), 1,24 (s, 9 H).
Příklad 9
4-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzylamin
Postupuje se podle příkladu 5 s tím rozdílem, že se použije octanu amonného namísto 2,0M methylaminu v methanolu (viz 5B). Získá se žlutá pevná látka, která se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 5 : 95 až dichlormethan : methanol 15 : 85 až dichlormethan : methanol : hydroxid
A ·
AAAA A
AA AAAA
AA AAAA
AA A A »
AAA AAA
AAA AAA
AAA »A A
A* AA amonný 15 : 94,5 : 0,5. Získá se titulní sloučenina 9 ve formě bílé pevné látky.
C.I. m/z 381 [M+1], 1H NMR (CDC13) δ 8,59 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,84 (m, 1 H),
7.78 (dd, J = 1,5, 7,3 Hz, 1 H), 7,66 (m, 3 H), 7,60 (m, 1
H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 2,5 Hz, 1 H),
6,76 (dd, J = 2,5, 8,9, 1 H), 4,00 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H),
1.78 (brs, 2 H).
Příklad 10
1-[2-(5-Ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4ylamin
Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se 4-ethoxy-2-nitroanilinu namísto 4-methoxy-2-nitroanilinu (viz 1B). Získá se titulní sloučenina 10 ve formě žluté pevné látky.
C.I. m/z 388 [M+1], 1H NMR (CDC13) δ 8,63 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,64 (d, J =
8,7 Hz '·, i H), 7,44 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,25
(m, 1 H) , 7,05 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H) , 4,10 (q, J = 7,0
Hz, 1 H) , 3,86 (m, 2 H), 2,90 (m, 3H( >, 2,04 (m, 2 H), 1,79
(m, 2 H) , 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
Příklad 11 {1-[2-(5-Ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-y1}dimethylamin
44*4 ·« >444
9 4 • 4 4 • 44 4 · 4 · 4 • 4» *·
Postupuje se podle příkladu 4, ale použije se l-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu 10 namísto l-[5-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu 1. Získá se titulní sloučenina 11 ve formě žluté pevné látky.
C.I, m/z 416 [M :+l] , 1H NMR (CDC13 ) δ 8, 65 (s, 1 H ), 8,39 (d,
J = 8 ,9 HZ, 1 Η) , 8,28 (d, J =8 ,7 Hz , 1 H), 7 ,66 (d, J =
8,7 H z, 1 H) , 7 ,45 (m, 2 Η), 7,32 (d, , J = 2,5 Hz 1 Η), 7,24
(m, 1 H), 7, 05 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz , , 1 H), 4,10 (q, J = 7,0
Hz, 2 H), 4, 00 (m, 2 H), 2,80 (m, 2 H) , 2,40 ( m , 1H), 2,38
(s, 6 H), 2, 00 (m, 4 Η), 1,46 (t, J = = 7 ,0 Hz, 3 H ).
Příklad 12
1-[2-(5-Trifluormethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamin
Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se 2-nitro-4-(trifluormethoxy)anilinu namísto 4-methoxy-5-nitroanilinu (viz 1B). Získá se titulní sloučenina 12 ve formě žluté pevné látky.
C.I. m/z 428 [M+l], 1H NMR (CDC13) δ 8,74 (s, 1 Η), 8,50 (d, «9 9999
4999 • « · • · · • · · • · · ·· · • · · • · · · • · · ···· « · · ·· · *4 ·
9 9
9 9 ♦ • · · · • 9 ··
J = 8,9 Hz ř 1 Η) , 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η) , 7 ,74 (d, J -
1,0 Hz, 1 H) , 7,67 (d, J = 8,7 HZ, 1 H), 7 ,47 (m, 2 Η) , 7,32
(m, 1 H) t 7 , 25 (m, 1 H), 3,87 (m, 2 Η) , 2 ,90 (m, 3 H), 2,05
(m, 2 H) t 1, 77 (m, 2 H), 1,71 (brs, 2 H)
Příklad {4 —[2 —(5-Ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}-
Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 4-ethoxy-2-nitroanilinu namísto 4-methoxy-2-nitroanilinu (viz IB). Získá se titulní sloučenina 13 ve formě zlatohnědé pevné látky.
C.I. m/z 409 [M+l], 1H NMR (CDC13) δ 8,54 (s, 1 Η) , 8,26 (d,
J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,92 (d, J = 9,1 Hz, 1 Η) , 7,77 (d, J =
8,1 Hz, 1 Η), 7,72 (d, J = 7,1 Hz, 1 Η), 7 ,62 (m, 3 Η), 7,54
(m, 1 Η), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2 Η), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1
Η) , 6,73 (dd, J = 2,5, 8,9, 1 Η), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2 Η),
3,91 . (s, 2 Η), 2,97 (brs, 1 Η) , 2,55 (s, 3 H) , 1,41 (t, J =
7,0 Hz, 3 H).
P ř i k lad 14
Cyklopropyl-{4-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yljbenzyl}amin o·
• · • · · · • ·
4
4 4 4
4 4 4 4 4 44 4 • «4 44 «444444 4
Postupuje se podle příkladu 7, ale použije se 4-ethoxy-2-nitroanilinu namísto 4-methoxy-2-nitroanilinu (viz 1B). Získá se titulní sloučenina 14 ve formě žluté pevné látky.
C.I. m/z 435 [M+1], 1H NMR (CDC13) δ 8,57 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,83 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,65 (m, 3 Η), 7,58 (m, 1 H), 7,45 (d, J =
8,1 Hz, 2 Η), 7,25 (m, 1 H), 6,76 (dd, J = 2,5, 9,1, 1 Η), 4,06 (q, J = 7,0 HZ, 2 Η), 3,97 (s, 2 H), 2,28 (m, 1 Η), 1,93 (brs, 1 H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3 Η), 0,48 (m, 4 H).
Příklad 15 terc-Butyl-{4-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}amin
Postupuje se podle příkladu 8, ale použije se 4-ethoxy-2-nitroanilinu namísto 4-methoxy-2-nitroanilinu (viz 1B). Získá se titulní sloučenina 15 ve formě žluté pevné látky.
C.I. m/z 451 [M+1], NMR (CDC13) δ 8,55 (s, 1 H), 8,33 (d,
J = 8,7 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 10,1 Hz, 1 H) , 7,79 (dd, J =
1,3, 8,1 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 7,1 Hz, 1 Η), 7,65 (m, 3 Η) ,
7,55 (m, 1 H) , 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2 Η), 7 ,23 (d , J = 2,5
Hz , 1 Η), 6,7 8 (dd, J = 2,5, 8,9, 1H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz,
2 H) , 3,89 (s ,2 Η), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3 Η), 1 ,28 (s '·, 9
H).
• · • · · «··· ··· • · · · * · ♦··· · · · · • · · ··· ···· • s · β · » ·· · ·
Příklad 16 {4-[2-(5-Ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benžyl} dimethylamin
Postupuje se podle příkladu 6, ale použije se 4-ethoxy-2-nitroanilinu namísto 4-methoxy-2-nitroanilinu (viz 1B). Získá se titulní sloučenina 16 ve formě žluté pevné látky.
C. I. m/z 423 [M+1] , ΧΗ NMR (CDC1 3) 5 8,57 (s, 1 H), 8,31 (d,
J = 8,7 Hz, 1 H), 7,96 (a, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,80 (m, 1 H),
7,75 (m, 1 H), 7,64 (m, 3 H) , 7,56 (m, 1 H), 7,42 (d, J =
7,9 Hz, 2 H), 7,20 (d, j = 2,4 Hz , 1 H) , 6,73 (dd, J = 2,4,
8,9, 1 H), 4,06 (q, J = 7 ,0 HZ , 2 H) , 3 ,55 (s, 2 H), 2,31
(s, 6 H) , 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
Příklad 17
1-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-on
• · • · · · • 4 • · ······· · * • 4 4 · · · · ♦ · · · *
Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se 4-piperdonu namísto terc-butylesteru piperidin-4-ylkarbamové kyseliny (viz 1F). Získá se titulní sloučenina 17 ve formě bílé pevné látky.
C.I. m/z 373 [M+l], ^H NMR (CDC13) δ 8,67 (s, 1 H), 8,35 (m,
2 H), 7,72 (d, J =8,9 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 1,3 , 8 ,2, 1
H), 7 ,50 (m, 1 Η) , 7,36 (d, J = 2,5 Hz, 1 Η), 7,28 (m, 1 Η) ,
7,04 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,71 (m, 4
Η) , 2 ,79 (m, 4 H).
Příklad 18
1-[2-(5-Ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-on
Postupuje se podle příkladu 17, ale použije se 4-ethoxy-2-nitroanilinu namísto 4-methoxy-2-nitroanilinu (viz 1B). Získá se titulní sloučenina 18 ve formě bílé pevné látky.
C.I. m/z 387 [M+l], 1H NMR (CDC13) δ 8,57 (s, 1 Η), 8,30 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,50 (dd, J = 1,3, 8,1, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,30 (d, J = 2,3 Hz, 1 Η), 7,23 (m, 1 H), 6,99 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 Η), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,65 (m, 4 H), 2,74 (m, 4 Η), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
Příklad 19
1-[2-(5-Ethoxybenzoimidazol-l-yl])chinolin-8-yl]piperidin-4-ol • ·
l-[2-(5-Ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-on 18 (140 mg, 0,36 mmolo) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1,5 ml methanolu. K methanolickému roztoku se přidá tetrahydroboritan sodný (14 mg, 0,36 mmol). Vzniklá směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zelený pánovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu methanol : dichlormethan 1 : 99 až 4 : 96. Získá se titulní sloučenina 19 ve formě žluté pěny.
C. I. . m/z 389 [: M+l] , , XH NMR (CD d3) δ 8,65 (s, 1 H), 8,39 (d,
J = 8 ,9 HZ, 1 Η) , 8,30 (d, J = 8 ,7 Hz, 1 Η) , , 7,68 (d, J =
8,9 H z, 1 H) t 7,47 (m, 2 H), 7 ,33 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,25
(m, 1 H), 7, 07 (dd, , J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H) , 4, ,13 (q, J = 7,0
Hz, 2 H), 3, 97 (m, 1 Η), 3,75 (m, 2 Η) , 3 ,10 (m, 2 H), 2,10
(m, 2 Η), 1, 96 (m, 2 Η), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) .
P ř í k 1 a d 2 0
Cyklopropyl-{1-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl] piperidin-4-yl}amin p·
• 4 4 4 • 4
4 4 4
4 4 4 4 4
4« 4 ··
1-[2-(5-Ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-on 18 (130 mg, 0,340 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1,5 ml dichlorethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá cyklopropylamin (110 μΐ, 1,70 mmol) a 200 μΐ kyseliny octové. Výsledný roztok se 10 minut míchá, načež se k němu přidá triacetoxyborhydrid sodný (107 mg,
0,50 moml). Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě okolí a rozdělí mezi dichlormethan a 0,1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se znovu promyje 0,lM vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 150 mg zelené pěny. Tento zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu methanol : dichlormethan 2 : 99 až 4 : 96. Získá se titulní sloučenina 20 ve formě žluté pevné látky.
C.I, m/z 428 [M :+i], !H NMR (CDC13) δ 8,64 (s, 1 H), 8,38 (d,
J = 9 ,1 Hz, 1 Η) , 8,28 (d, J = 8 ,7 Hz, 1 Η) , , 7,66 (d, J =
8,7 H z, 1 Η), 7 ,45 (m, 2 H) , 7,32 (d, , J = 2,5 HZ , 1 H), 7,25
(m, 1 H), 7,07 (dd, J = 2,5 , 9,1 Hz, , 1 H), 4, ,13 (q, J = 7,0
Hz , 2 Η) , 3,91 (m, 2 H) , 2, 90 (m, 2 H), 2,25 (m, i Η) , 2,16
(m, 2 Η) , 1,83 (m, 2 H) , i, 46 (t, J = = 7,0 HZ, 3 Η) , 0,43 (m,
2 h; ), 0,42 (m, 2 H) •
Příklad 21 terc-Butyl-{1-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}amin
• 9
99999 9 « 9 • 9
Postupuje se podle příkladu 20, ale použije se terc-butylaminu namísto cyklopropylaminu. Získá se titulní sloučenina 21 ve formě žluté pevné látky.
C.l. m/z 444 [M H-l ] , , ΣΗ NMR (CD ci3) δ 8,65 (s, 1 H ), 8,35 (d,
J = 8 ,9 Hz, 1 Η) , 8,28 (d, J = 8 ,9 Hz, 1 H), , 7 ,67 (d, J =
8,7 H z, 1 H) , 7 ,45 (m, 2 H), 7 ,32 (d , J = 2,5 Hz , 1 H), 7,24
(m, 1 Η) , 7, 08 (dd, , J — 2,5 , 8 ,91 Hz , 1 H), 4, ,13 (q, J = 7,0
Hz, 2 H), 3, 90 (m, 2 Η), 2,91 (m, 2 H), 2,79 (m, 1 H), 2,00
(m, 2 Η), 1, 88 (m, 2 Η), 1,47 (t, J : = 7,0 Hz, 3 H ), 1,17 (S,
9 h: )·
Příklad 22 {1-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yljmethylamin
1-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-on 17 (200 mg, 0,540 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 2 ml methanolu. K methanolickému roztoku se přidá 1,34 ml 2,0M roztoku methylaminu v methanolu. K této směsi se do pH asi 5 přidává kyselina octová a poté 95% kyanborhydrid sodný (93 mg, 0,540 mmol). Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 0,1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se znovu promyje 0,1M vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zelený pěnovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního
0 0 0000 00 0 0 ·· 0 0 0000000 0 0 gradientu methanol : dichlormethan 5 : 95 až methanol : dichlormethan 10 : 90 až methanol : dichlormethan : hydroxid amonný 10 : 89 : 1. Získá se titulní sloučenina 22 ve formě zelené pevné látky.
C.l. m/z 388 [M+l], 1H NMR (CDC13) δ 8,65 (s, 1 H), 8,38 (d,
J = 8,9 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J =
8,7 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,08 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 3,93 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H) , 2,90 (m, 2 H), 2,62 (m, 1 H), 2,51 (s, 3 H),
2,14 (m, 2 H), 1,82 (m, 2 H), 1,75 (brs, 1 H).
Příklad 23
2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)-8-(l-oxa-6-azaspiro[2,5]okt-6-yl)chinolin
Trimethylsulfoniumjodid (326 mg, 1,60 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 6 ml bezvodého dimethylsulf oxidu. Ke vzniklému roztoku se přidá hydrid sodný (67,7 mg, 1,7 mmol, 60% v oleji). Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě okolí. K výslednému roztoku se přidá roztok 1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-onu 17 (450 mg, 1,21 mmol) ve 4 ml bezvodého dimethylsulfoxidu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě okolí a poté rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se promyje ještě třikrát vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina 23 ve formě žluté pěny.
• · · · • 9 • 999
- 100
C.I. m/z 387 [M+l], ΧΗ NMR (CDClg) δ 8,64 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,68 (d, J =
8,7 Hz, 1 H), 7,48 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,06 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,68 (m, 2 H), 3,41 (m, 2 H), 2,78 (s, 2 H), 2,32 (m, 2 H), 1,75 (m, 2 H).
Příklad 24
4-Dimethylaminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ol
2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)-8-(l-oxa-6-azaspiro [2,5]okt-2-yl)chinolin 23 (250 mg, 0,647 mmol) a 2 ml 2,0M dimethylaminu v tetrahydrofuranu se v tlakové nádobě suspendují ve 2 ml methanolu. Nádoba se uzavře. Reakční směs se zahřeje na 65°C a při této teplotě nechá 2 hodiny reagovat a zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý pevný zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu methanol : dichlormethan 10 : 90 až methanol : dichlormethan : hydroxid amonný 10 : 89 : 1.
Získá se titulní sloučenina 24 (160 mg) ve formě žluté pevné látky.
C.I. m/z 432 [M+1],^H NMR (CDC13) δ 8,64 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,7 (Hz, 1 H), 7,66 (d, J =
8,7 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,01 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,68 (m, 2 H), 3,24 (m, 2 H), 2,42 (s, 8 H), 2,00 (m, 2 H), 1,90 (brs, 1 H), 1,79 (m, 2 H).
- 101
9 · » 9 9 9 8 9 9
999 999 9999 999 9
9 9 ·· 9 9999
9 99 9 99 99
Příklad 25
1-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-4-methylaminomethylpiperidin-4-ol
Postupuje se podle příkladu 24, ale použije se 2,0M methylaminu v methanolu namísto 2,0M dimethylaminu v tetrahydrofuranu. Získá se titulní sloučenina 25.
C.I. m/z 418 [M+l], 1H NMR (CDC13) δ 8,65 (s, 1 H), 8,32 (m, 2 H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,46 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,29 (m, 1 Η), 7,02 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,70 (m, 2 Η), 3,23 (m, 2 Η), 2,65 (s, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 2,04 (m, 2 Η), 1,79 (m, 2 H).
Příklad 26
4-Aminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ol
Postupuje se podle příkladu 24, ale použije se hydroxidu amonného namísto 2,0M dimethylaminu v tetrahydrofuranu a jako rozpouštědla tetrahydrofuranu a nikoliv methanolu. Získá se titulní sloučenina 26.
- 102
9 · · · • · · · · · ·····«* 9 9
9 9 9 9 9
C.I. m/z 404 [M+l], 1H NMR (CDC13) δ 8,65 (s, 1 H), 8,30 (m, 2 H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1 Η), 7,47 (m, 2 Η), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,01 (dd, J = 2,3, 8,9 Hz, 1 Η), 3,89 (s, 3 H), 3,71 (m, 2 Η), 3,23 (m, 2 Η), 2,78 (s, 2 H), 1,96 (m, 2 H), 1,79 (m, 2 H).
Příklad 27
1-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]pyrrolidin-3-ylamin
Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se (+/-)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrrolidinu namísto terc-butylesteru piperidin-4-ylkarbamové kyseliny (viz 1F). Získá se titulní sloučenina 27 ve formě žluté pevné látky.
C.I. m/z 360 [: M+l], 1H NMR (CDC13 ) 5 8/ 61 (s, 1 H), 8,23 (d,
J = 8,7 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz , 1 H), , 7,59 (d, J =
8,7 Hz, 1 H), 7,40 (m, 1 H) , 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,19
(d, J = 8,5 Hz , 1 H), 7,00 (dd, J = 2,5 HZ, 1 H), 6, 83 (d, J
= 7,9 Hz , 1 H) , 4,00 (m, 1 H), 3, 90 (m, 1 H), 3,88 ( s, 3 H),
3,75 (m, 2 H) , 3,56 (m, 1 Η) , 2 ,24 (m , 1 H), , 1,92 (brs, 2
H), 1,82 (m, 1 H).
Příklad 28
1-(2-Benzoimidazol-l-ylchinolin-8-yl)piperidin-4-ylamin
99 9
999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 999 9999 999 9
- 103 - ’··’ * *··* · ··’ ··*
Příklad 28A
8-Benzyloxychinolin-2-ylamin
2-Amino-8-hydroxychinolin (20,0 g, 122 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku v 50 ml bezvodého dimethylformamidu. Vzniklý roztok se ochladí na 0C, načež se k němu pomalu přidá hydrid sodný (60% v oleji, 4,89 g, 122 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá. Ke výslednému roztoku se přidá benzylbromid (14,5 ml, 122 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí, přes noc míchá a poté přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje diethyletherem a vysuší za vakua. Získá se titulní sloučenina 28A (29,4 g) ve formě bílé pevné látky.
Příklad 28B (8-Benzyloxychinolin-2-yl)-(2-nitrofenyl)amin
8-Benzyloxychinolin-2-ylamin 28A (3,50 g, 14,0 mmol) a l-brom-2-nitrobenzen (3,20 g, 15,4 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 70 ml dioxanu. K dioxanovému roztoku se přidá uhličitan česný (18,3 g, 56,0 mmol), racemický BINAP (1,00 g, 1,68 mmol) a tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (513 mg, 0,560 mmol). Reakční směs se zahřeje na 100°C, při této teplotě přes noc míchá, ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s dichlormethanem a vzniklá směs se přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Červený pevný zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina 28B ve formě oranžové pevné látky.
• ·· · • · • · 9
9 909 ··«·
- 104 Příklad
2- ( 2-Aminof enylamino) chinolin-8-ol (8-Benzyloxychinolin-2-yl)-(2-nitrofenyl)amin 28B (5,16 g, 13,9 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku suspenduje v 60 ml ethylacetátu. K ethylacetátovému roztoku se přidá mravenčan amonný (17,5 g, 278 mmol) a 550 mg 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku. Reakční směs se zahřeje na 78°C, při této teplotě 2 hodiny míchá, ochladí na teplotu okolí a přefiltruje přes celit. Celit se promyje ethanolem. Filtráty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina 28C, které se použije v dalším stupni v surovém stavu.
Příklad
1-(2-Benzoimidazol-l-ylchinolin-8-y1)piperidin-4-ylamin
Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se 2-(2-aminofenylamino)chinolin-8-olu 28C namísto 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-olu ID (viz 1E). Získá se titulní sloučenina 28.
C.I. m/z 344 [M+l], 1H NMR (CDC13) δ 8,71 (s, 1 Η), 7,43 (m, 1 H), 8,31 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,89 (m, 1 Η), 7,71 (d, J =
8 ,7 HZ, 1 Η), 7,36-7,49 (m, 4 H), 7,24 (m, 1 Η), 3,89
H ), 2,90 (m, 3 Η), 2,04 (m, 2 Η), 1,82 (m, 2 Η), 1,28
2 H) .
P ř í k 1 a d 2 9
l-(2-Imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylchinilin-8-yl)piperidin-4 -ylamin
.N.
0000
0
0 0
0 00 4 *· 0000
- 105
Postupuje se podle příkladu 28, ale použije -chlor-3-nitropyridinu namísto l-brom-2-nitrobenzenu se 2(viz
28B) . Získá se titulní sloučenina 29.
C.I. m/z 345 [M+1], 1H NMR (CDC13) δ 9,36 (s, 1 Η), 9,00 (d,
J - 8,9 Hz, 1 H), 8,49 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz , 1 H), 8,34 (d,
J = 8,9 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J = 1,4, 8,1 , 1 H), 7,45 (m, 2
H), 7,33 (dd, J = 4,8, 8,1 Hz, 1 Η), 7,17 (dd , J = 1,7, 7,1,
1 H) , 3,93 (m, 2 H), 2,98 (m 1 H), 2,91 (m, 2H), 2,12 (m, 2
Η) , 1,98 (brs, 2 H), 1,88 (m, 2 H).
Příklad 30
1-{2-[5-(4-Methoxyfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamin
4'-Methoxy-3-nitrobifenyl-4-ylamin
K roztoku 30 ml vody a 40 ml dioxanu se pod atmosférou suchého dusíku přidá 4-methoxyfenylboronová kyselina (1,69 g, 11,1 mmol), 4-brom-2-nitroanilin (2,18 g, 10,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (580 mg, 0,502 mmol) a uhličitan sodný (6,00 g, 56,6 mmol). Reakční směs se zahřeje na 80°C, při této teplotě přes noc míchá a rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Dichlormethanová vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za ·♦ ··♦· ·♦ ♦ ·· ··«·
9 «·♦« ·· · • · · 8 9 9 8 8 8 8
9 9 · 9 8899988 9 8
9 8 9 9 8 9 9 8 8
- 106 - ·· · ·· ♦ ·· ·· použití elučního gradientu dichlormethan : hexany 1 : 1 až dichlormethan. Získá se titulní sloučenina 30A (2,38 g).
Příklad 30B
1-{2-[5-(4-Methoxyfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamin
Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se 4'-methoxy-3-nitrobifenyl-4-ylaminu namísto 4-methoxy-2-nitroanilinu (viz 1B). Získá se titulní sloučenina 30.
C.l. m/z 450 [M+l], 1HNMR (CDCl3) δ 8,71 (s, 1 H), 8,43 (d,
J = 8,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J =8 ,7 Hz, 1 H) , 8 ,01 (d , J =
1,5 HZ, 1 H) , 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,62 (m, 3 H), 7,45
(m, 2 H), 7 ,35 ( dd, J = 1,3, 5, 8 Hz, 1 H), 99 (dd , J =
2,1, 6,9 Hz, 2 H), 3,98 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H) , 2,88 (m, 3
H) , 1,83 (m, 2 H), 1,77 (brs, 2 H) •
P ř í k 1 a d 3 1
(4-{2-[5-Methoxyfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)methylamin
Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 4'-methoxy-3-nitrobifenyl-4-ylaminu 30A namísto 4-methoxy-2-anilinu (viz 1B). Získá se titulní sloučenina 31.
C.l. m/z 471 [M+l] ΧΗ NMR (CDC13) S 8,60 (s, 1 H) , 8,27 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,76 (m, 2 H), 7,64 (m, 3 H), 7,47-7,57 (m, 5 • A
AAAA #· AAAA •A AAAA
- 107 • · A ·* A
H), 7,31 (dd, J = 1,7, 85 Hz, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 2 H), 3,82 (s, 3 H), 2,87 (brs, 1 H), 2,55 (s, 3 H)
3,91 (s,
Příklad 32
1-[2-(5-Cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamin
terc-Butylester {1-[2-(5-hydroxybenzoimidazol-l-yl) chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}karbamové kyseliny 3A (200 mg, 0,435 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu. Ke vzniklému roztoku se přidá uhličitan česný (170 mg, 0,520 mmol) a poté cyklopropylmethanbromid (46 μΐ, 0,48 mmol). Reakční směs se zahřeje na 65°C, při této teplotě 4 hodiny míchá, poté ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se promyje 4 x vodou a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zelený olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 2 : 98 jako elučního činidla.
Získaný zelený olej se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1,5 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 0,lM vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje bázickým vodným roztokem chloridu sodného (pH = 10), vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina 32 ve formě
0 0 0 ···· • 0 000« 00 0 • 0 0 0000 00 0 • · · ·· 0000000 0 0 000 ·0 0 0000 000 00 0 00 00
- 108 -
žlut é pevné látky.
C.l. m/z 414 [M+l] 1H NMR (CDC13) δ 8,62 (s, 1 H) t 8,37 (d,
J = 8,9 Hz, 1 H), 8,27 ( d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 7, 65 (d, J =
8,7, Hz, 1 H), 7, 44 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz , 1 H),
7,24 (m, 1 H), 7, 09 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H) , 3, 87 (m, 4
H) , 2,87 (m, 3 H) , 2,03 (m, 2H), 1,81 (m, 2 H) , 1, 56 (brs,
2 H) , 1,32 (m, 1 H ), 0,66 (m, 2 H), 0,39 (m, 2 H) .
Pří klad 33
1-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamin
Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny namísto 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny (viz 1F). Získá se titulní sloučenina 33.
C, ,1. m/z 41 .8 [M+l] 1H NMR (CDC13) δ 8,65 (s, 1 H), 8 ,40 (d,
J = 8,7 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J =
8, ,7 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,35 (d, J =2 ,5 Hz, 1 H) ,
7, ,25 (m, 1 H), 7, 13 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1 H), 4 ,22 (m,
2 H) , 3,88 (m, 2 H) , 3,81 (m, 2 H), 3,48 (s, 3 H) , 2 ,89 (m,
3 H) , 2,05 (m, 2 H) , 1,82 (m, 2 H), 1,57 (brs, 2 H) .
Příklad 3 3 A
p-Toluensulfonátová sůl 1-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol -1-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu ·· ««*·
1-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamin 33 (15,13 g, 36,2 mmol) se rozpustí v 93 ml ethanolu. Ethanolická směs se pod atmosférou suchého dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Ke vzniklému roztoku se přidá monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (6,89 g, 36,2 mmol). Reakční směs se přes noc za míchání zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu okolí a přefiltruje. Filtrační koláč se promyje ethanolem a vysuší za vakua.
Získá se titulní sloučenina 33A (18,46 g) ve formě špinavě bílé pevné látky.
1H N MR (CD3OD) δ 8 ,93 (s, 1 Η) , 8 ,57 (d, J = 9,1 j Hz, 1 Η) ,
8,40 (d, J = 8 ,7 HZ, 1 H), 7 ,89 ( d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 7,68
(d, J = 6,2 Hz , 2 Η) , 7,58 (m, 1 H), 7,49 (m, 1 H) , 7,33
(dd, J = 1,2, 7 ,9 Hz , 1 Η) , 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) , 7,17
(m, 3 Η), 4,18 (m, 3 H) , 4,18 (m, 2 Η), 3,93 (m, 2 H) , 3,77
(m, 2 H) 3,43 (s, 3 H) , 3,30 (m, 1 Η), ě,86 (m, 2 H) , 2,31
(s, 3 Η), 2,16 (m, 2 H) , 2,06 (m, 2 H) .
P ř í k 1 a d 3 4
1-{2-[5-(Pyridin-3-ylmethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} piperidin-4-ylamin
o-
····
- 110 • ft
• ft · «ftft *····· ftft· ftft · ftft·· ftft · • · ftfttft · · · · • · · ftft·· • ft · ·· ftft
Postupuje se podle příkladu 32, ale použije se hydrochloridu 3-pikolylchloridu namísto bromidu cyklopropylmethanu (viz příklad 32) a ekvivalenty uhličitanu česného se zdvojnásobí. Získá se titulní sloučenina 34.
C.l. m/z 451 [M+l] 1H NMR (CDC13) δ 8,73 (d, J = 2,3 Hz, 1
Η) , 8,65 (S, 1 Η), 8,58 (dd, J = 1,4 , 5,0 Hz, 1 H), 8,42 (d,
J = 8,9 Hz, 1 Η), 8,29 (d, J =8,7 Hz, 1 Η), 7,82 (m, i H),
7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,46 (m, 2 H), 7, ,41 (d , J = 2,5
Hz , 1 H) , 7,31 (m, 1 Η), 7,26 (m, 1 Η) , 7,13 (m, 1 H), 5,17
(s, 2 H) , 3,88 (m, 2 Η), 2,91 (m, 3 H), 2,03 (m, 2 H), 1,80
(m, 2 H) , 1,61 (brs, 2 H).
Příklad 35
1-[2-(5-Benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamin
Postupuje se podle příkladu 32, ale použije se benzylbromidu namísto cyklopropylmethanbromidu. Získá se titulní sloučenina 35.
C.l. 450 m/z [M+l] 1H NMR (CDC13) δ 8,65 (s, 1 Η), 8,42 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,67 (d, J =
8,7 Hz, 1 H), 7,37-7,51 (m, 7 Η), 7,33 (d, J = 7,3 Hz, 1 Η),
7,26 (m, 1 H), 7,18 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 Η), 5,16 (s, 2
H), 3,88 (m, 2 Η), 2,90 (m, 3 Η), 2,04 (m, 2 Η), 1,81 (m, 2
H), 1,40 (brs, 2H).
4444 •4 4444
4
4 4 4 4 4 4 • 4 4 4444 44 4
444 «44 4444 444 4 « 1 1 Ί - 444 44 4 4444
-L X -L 4 4 4 44 4 4 4 4 4
Příklad 36
1-{2-[5-(Pyridin-4-ylmethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamin
Postupuje se podle příkladu 32, ale použije se hydrochloridové soli 4-pikolylchloridu namísto cyklopropylmethanbromidu a počet ekvivalentů uhličitanu česného se zdvojnásobí. Získá se titulní sloučenina 36.
C.I. m/z 451 [M+l] 1H NMR (CDCl3) δ 8,65 (s, 1 H), 8,62 (m, 2 H), 8,44 (d, J = 9,1 Hz, 1 Η), 8,31 (d, J = 8,9 Hz, 1 Η), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,47 (m, 2 Η), 7,41 (d, J = 6,0
Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 2,3 Hz, 1 Η), 7,26 (m, 1 Η), 7,16 (dd, J = 2,3, 9,1 Hz, 1 Η), 5,19 (s, 2 h), 3,90 (m, 2 Η), 2,90 (m, 3 H), 2,05 (m, 2 Η), 1,80 (m, 2 H), 1,55 (brs, 2 H) .
Příklad 37
1-{2-[5-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamin
W, ,0'
0 0 0
112 *0 0000 0 * 0
0 0 «00
0··0 0 · 0 0000 0 0
0 0 · 00 0
Postupuje se podle příkladu 32, ale použije se hydrochloridové soli 2-dimethylaminoethylchloridu namísto cyklopropylmethanbromidu a počet ekvivalentů uhličitanu česného se zdvojnásobí. Získá se titulní sloučenina 37.
C.I. m/z 431 [M+1] 1H NMR (CDC13) δ 8,61 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,62 (d, J =
8,7 Hz, 1 H), 7,62, (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,31 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 4,12 (m, 2 H),
3,72-3,88 (m, 4 H), 2,90 (m, 3 H), 1,78-2,10 (m, 12 H).
Příklad 38
1-{2-[5-(3-Aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamin
Příklad 38A terc-Butylester [l-(2—{5—[3-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)propoxy]benzoimidazol-l-yl}chinolin-8-yl)piperidin-4-yl]karbamové kyseliny
Postupuje se podle příkladu 32, ale použije se N-í3-brompropyl)ftalimidu namísto cyklopropylmethanbromidu a intermediární terc-butylkarbamátový ester se nepodrobí štěpení trifluoroctovou kyselinou. Získá se titulní sloučenina 38A ve formě žluté pevné látky.
- 113 • r · • 9 · • · · • · · • Φ Φ φφφφ
ΦΦ Φ • Φ Φ
Φ ΦΦΦ
Φ · Φ ΦΦΦΦ • · Φ
ΦΦ · φφ φφφφ • Φ Φ
ΦΦΦ Φ Φ * φ
Φ · Φ Φ • V ΦΦ
Příklad 38Β terc-Butylester (1-{2-[5-(3-Aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl] chinolin-8-yl)karbamové kyseliny terc-Butylester [1-(2-{5-[3-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)propoxy]benzoimidazol-1-yl}chinolin-8-yl)piperidin-4-yl]karbamové kyseliny 38A (200 mg, 0,31 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1 ml ethanolu. K ethanolickému roztoku se přidá 50 μΐ hydrazinu. Výsledný roztok se 3 hodiny míchá při teplotě okolí, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 89 : 10 : 1 jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina 38B (120 mg) ve formě žlutého filmu.
Příklad 38C
1-{2-[5-(3-Aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamin terc-Butylester (1-{2-[5-(3-Aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl ]chinolin-8-yl )karbamové kyseliny 38B (175 mg, 0,42 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v roztoku 0,5 ml trifluoroctové kyseliny a 0,5 ml dichlormethanu. Vzniklý roztok se 1 hodinu míchá při teplotě okolí. Reakční směs se poté zkoncentruje za sníženého tlaku a rozdělí mezi dichlormethan a 1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se titulní sloučenina 38 ve formě světle zelené pevné látky.
C.I. m/z 417 [M+l] 1H NMR (CDC13) δ 8,63 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,64 (d, J =
8,7 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 2,5 Hz), 1 Η),
- 114 • ·
7,23 (m, 1 Η), 7,04 (m, 1 H), 4,12 (t, J = 6,2 Hz, 2 Η) ,
3,87 (m, 2 Η), 2,89 (m, 3 h: ), 2,03 (m, 2 H), 1,94 (m, 2 H),
1,77 (m, 2 Η), 1,54 (brs, 4 H).
Pří k lad 39
1-{2-[5-(3-Dimethylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yljchinolin-8-yl}piperidin-4-ylamin
terc-Butylester (l-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)karbamové kyseliny 38B (120 mg, 0,288 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v roztoku 1 ml acetonitrilu a 0,5 ml formaldehydu (37% hmotn. ve vodě) chlazenému na 0°C. K výslednému roztoku se přidá kyanborhydrid sodný (72 mg, 1,2 mmol). Vzniklý roztok se 30 minut míchá a poté se k němu přidá 200 μΐ kyseliny octové. Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí, přes noc míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku.
Zbytek se rozdělí mezi 0,1M vodný hydroxid sodný a dichlormethan. Vodná vrstva se extrahuje 3 x dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na zelený film. Tento film se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 89,9 : 10 : 0,1 jako elučního činidla. Získá se 70 mg produktu chráněného terc-butylkarbonylskupinou. Tento zbytek se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v roztoku 1 ml trifluoroctové kyseliny a 1 ml • ·
115 dichlormethanu. Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 1M vodný hydroxid sodný. Vodná vrstva se promyje 2 x dichlormethanem. Dichlormethanová extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se za sníženého tlaku zkoncentruje na žlutý film. Tento film se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 84,9 : 15 : 0,1 jako elučního činidla. Získá se 30 mg titulní sloučeniny 39 ve formě žlutého filmu.
C.I. m/z 445 [M+l] 1H NMR (CDCl3) δ 8,87 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,31 (dd, J % 2,0, 8,7 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 2,0, 8,7 Hz, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,17 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 4,02 (m, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 2,71-2,84 (m, 3 H), 2,53 (m, 2 H), 2,27 (s, 6 H), 2,03 (m, 2 H), 1,99 (m, 4 H), 1,79 (m, 2 H).
Příklad 40
Ethylester 1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny
Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se ethylisonipekotátu namísto terc-butylestseru piperidin-4-ylkarbamové kyseliny (viz příklad 1F). Získá se titulní sloučenina 40 ve formě žluté pevné látky.
C.I. m/z 431 [M+l] 1H NMR (CDC13) δ 8,64 (s, 1 H), 8,40 (d,
J = 8,9 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7
Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 Η), 7,33 (m, 1 Η), 7,23 (m, 1 Η), 7,08 • « · ·· »·
- 116 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 4,18 (q, J = 7,5,
H), 3,85 (m, 2 H), 2,90 (m, 2 H), 2,52 (m,
H), 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Η), 3,89 1 Η), 2,14 (s, (m,
Příklad 41 l-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina
Ethylester 1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny 40 (28 mg, 0,065 mol) se rozpustí v 1 ml ethanolu. K ethanolickému roztoku se přidá 1 ml 1M vodného hydroxidu sodného. Výsledná směs se zahřeje na 60 °C, při této teplotě nechá přes noc reagovat, ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi 10% vodnou kyselinu citrónovou a ethylacetát. Organická vrstva se promyje znovu 10% vodnou kyselinou citrónovou a třikrát vodou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 7 mg titulní sloučeniny 41 ve formě žluté pevné látky. C.I. m/z 403 [M+l] 1H NMR (CD3OD) δ 8,94 (s, 1 Η), 8,73 (d,
J = 9,2 Hz( , 1 H) , 8 ,40 (d, J = 8,9 Hz, , 1 H), 7,90 (d, J =
8,9 HZ , 1 H), 7, 55 (m, 1 Η), 7,47 (m, 1H), 7,31 (m, 1 H),
7,23 (d, J = 2, ,3 Hz, 1 Η), 7,07 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz , 1 Η) ,
3,87 (s, 3 Η) , 3, 79 (m, 2 H), 2,85 (m, 2 Η), 2,50 (m , 1 Η) ,
2,08 (m, 4 H).
Příklad 42 • ·· · • ·
- 117
4-Dimethylaminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ol
Příklad 42A
5-(2-Methoxyethoxy)-2-nitrofenylamin
4-Amino-3-nitrofenol (58,53 g, 379,7 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 600 ml bezvodého dimethylf ormamidu. Výsledný roztok se mechanicky míchá.
Reakční směs se ochladí na 0°C a přidá se k ní uhličitan česný (177,4 g, 455,7 mmol), jodid sodný (5,7 g, 37,9 mmol) a 2-bromethylmethylether (39,3 ml, 417,7 mmol. Po 15minutovém míchání se reakční směs zahřeje na teplotu okolí, přes noc míchá a nalije do 6 litrů vody. Sraženina se odsaje a za vlhka vyjme do toluenu a zkoncentruje za sníženého tlaku, aby se odstranila voda. Pevná látka se překrystaluje z 2-propanolu. Získá se 57,93 g 5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenylaminu 42A ve formě oranžové pevné látky. Jako druhá frakce se získá 12,5 g sloučeniny.
Příklad 4 2 B
4-Dimethylaminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ol
Postupuje se podle příkladu 24, ale použije se 5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenylaminu 42A namísto 4-methoxyA · ·
A A · • · ·
A A A
- 118 - *’ *
AAAA
-2-anilinu (viz příklad 1B). Získá se titulní sloučenina 42 ve formě žluté pevné látky.
C.I. m/z 476 [M+1] 1H NMR (CD3 OD) δ 8,85 (s, 1 H), 8,55 (d,
j = 9, 1 Hz , 1 H), 8,29 (d, J = 8 ,7 Hz, 1 H) , 7,76 i (d, J =
8,7 Hz ·, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 7, 27 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 7,21
(d, J = 2, 5 Hz, 1 H), 7,00 (dd , J = 2,5, 9,0 Hz, 1 H) , 4,13
(m, 2 H) , 3,77 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 3,32 (m, 2 H) , 3,16
(m, 2 H), 2,42 (s, 2 H), 2,38 (s, 6 H), 1,97 (m, 2 H) , 1,75
(m, 2 H).
P ř í k 1 a d 4 3
N-{1-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}acetamid
l-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamin 1 (100 mg, 0,268 mmol) a kyanatan sodný (35 mg, 0,536 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v l ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Žlutý pánovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu, hydroxidu amonného a dichlormethanu v poměru 2 : 0,2 : 97,8 jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina 43.
C.I. m/z 416 [M+1] 1H NMR (CDCl3) δ 8,63 (s, 1 H), 8,30 (m, 2 H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 7,33 (d, J = ·· ···· ·· ···« ► · · « • I ··
- 119 -
2,5 Hz, 1 H) f 7,23 (dd, J = 1,7, 7,1 Hz, 1 H) , 7, 03 (dd , J =
2,5 , 9,0 Hz , 1 H) , 5,64 (brd, J = 8,3 hz, 1 Η) , č,03 (m, 1
Η) , 3,89 (s, 3 Η) , 3,84 (m, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 2,16 (m, 2
Η) , 2,02 (s, 3 Η) , 1,88 (m, 2 H) .
P ř í k lad 44
Ν-{1-[2-(5-Cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}acetamid
Postupuje se podle příkladu 43, ale použije se l-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu 32 namísto l-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu 1. Získá se titulní sloučenina 44 ve formě žluté pevné látky.
C.I . m/z 456 [M+l] 1H NMR (CDC13) δ 8,61 (s, 1 Η), 8,33 (d,
J = 8,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8 ,7 Hz, 1 Η), 7,65 (d, J =
8,7 Hz, 1 H) , 7,45 (m, 2 H), 7 , 28 (d, J = 2,1 Hz, 1 Η), 7,22
(m, 1 Η) , 7 ,07 (dd J = +, 5, 8,7 HZ, 1 Η), 5,63 (brd, J =
8,3 Hz, 1 H) , 4,03 (m, 1 H), 3 ,88 (d, J = 7,0 Hz, 2 Η), 3,85
(m, 2 H), 2, 92 (m, 2 Η) , 2,14 (m, 2 Η), 2,04 (s, 3 Η), 1,88
(m, 2 Η), 1, 33 (m, 1 H), 0,67 (m, 2 Η), 0,38 (m, 2 H).
P ř í k 1 a d 4 5
1-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ol • · • ·· ·
- 120 -
-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenylaminu 42A namísto 4-methoxy-2-nitroanilinu (viz příklad IB). Získá se titulní sloučenina 45 ve formě žluté pevné látky.
C.I. m/z 419 [M+l] 1H NMR (CDC13) δ 8,62 (s, 1 h), 8,39 (d, (m, 1 Η), 7,10 (m, 1 Η) (m, 2 Η), 3,71 (m, 2 Η)
d, J — 8 ,7 Hz, 1 h), 7 ,62 (d, J =
H), 7,31 (d, J = 2,1 Hz, 1 Η) , 7,23
4,17 (m, 2 Η) , 3,93 (m, 1 H), 3,77
3,44 (s, 3 Η) , 3,04 (m, 2 Η) , 2,47
,14 (m, 2 Η), 1 ,97 (m , 2 H) .
Příklad {1-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yljpiperidin-4-yl}močovina
1-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]pipiperidin-4-ylamin 1 (150 mg, 0,402 mmol) a 1,1'-karbonyldiimidazol (78 mg, 0,48 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě okolí a poté se k ní přidá 1,0 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Reakční • ·· ·
• ·· ·
- 121 směs se přes noc míchá a poté rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 95 jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina (15 mg) ve formě bílé pevné látky.
c. I. m/z 417 [M+l] ^-H NMR (CD3OD) δ 8 ,89 (d, J = 8,9 Hz ;, i
H) Z 8,36 (d, J = 8,9 Hz, 2 Η), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1 H),
7, 74 (brs , 1 Η), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,45 (m, 1 Η) ,
7 , 30 (d, J = 7,5 HZ, 1 Η), 7,23 (m, 1 H), 7,05 (m, 1 Η) ,
3, 86 (s, 3 H) , 3,73 (m, 2 Η), 3,66 (m , 1 H), 2,87 (m, 2 Η) ,
2, 08 (m, 2 H) , 1,83 (m, 2 H).
Příklad 47
4-Aminomethyl-l-{2-[5-(pyridin-2-ylmethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ol
Příklad 47A
2-Nitro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)fenylamin
4-Amino-3-nitrofenol (5,00 g, 32,4 mmol), uhličitan česný (22,8 g, 70 mmol), jodid sodný (476 mg, 3,20 mmol) a hydrochlorid 2-pikolylchloridu (11,2 g, 35 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku přidají do 20 ml bezvodého dime thyl formamidu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a poté nalije do vody. Vzniklá sraženina se odsaje a
122 rozdělí mezi dichlormethan a 1, OM vodný hydroxid sodný. Organická vrstva se dvakrát promyje 1M vodným hydroxidem sodným, aby se odstranil veškerý nezreagovaný fenol, a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranems odným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na 7,7 g tmavě červené pevné látky. Tento zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 20 : 80 jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina 47A (3,7 g) ve formě oranžové pevné látky.
Příklad 47B
4-Aminomethyl-l-{2-[5-(pyridin-2-ylmethoxy)benzoimidazol-1~y1]chinolin-8-y1)piperidin-4-ol
Postupuje se podle příkladu 26, ale použije se 2-nitro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)fenylaminu 47A namísto 4-methoxy-2-nitroanilinu (viz příklad 1B). získá se titulní sloučenina 47.
C.I. m/z 481 [M+l] 1H NMR (CDC13) δ 8,64 (s, 1 J), 8,60 (dd, J = 0,8, 5,0 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 1 Η), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,68 (m, 1 Η), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1 Η),
7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 Η), 7,38 (d, J = 2,1
HZ, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 Η), 7,12 (m, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 3,67 (m, 2 Η), 3,22 (m, 2 Η), 2,78 (s, 2 Η), 2,40 (brs, 3 H), 1,96 (m, 2 Η), 1,81 (m, 2 H).
Příklad 48
Cyklopropyl-(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)amin
- 123
Postupuje se podle příkladu 20, ale použije se 5-(2-methoxyethoxy-2-nitrofenylaminů 42A namísto 4-methoxy-2-nitroanilinu (viz příklad 1B). Získá se titulní sloučenina 48 ve formě žluté pevné látky.
C.I. m/z 458 [M+1] XH NMR (CDCl3) δ 8,65 (s, 1 Η), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, ÍH, 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 Η), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1 Η), 7,25 (m,
H), 7,15 (m, 1 Η), 4,22 (m, 2 Η), 3,82 (m, 2 Η), 3,80 (m,
Η), 3,47 (s, 3 H), 2,88 (m, 3 H), 2,27 (m, 1 Η), 2,18 (m,
H), 1,85 (m, 2 Η), 0,50 (m, 2 Η), 0,47 (m, 2 H).
Příklad 49 (1-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylidimethylamin
Postupuje se podle příkladu 4, ale použije se 5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenylaminů 42A namísto 4-methoxy-2-nitroanilinu (viz příklad 1B). Získá se titulní sloučenina 49.
C.I. m/z 446 [M+1] 1H NMR (CDC13) δ 8,59 (s, 1 Η), 8,35 (d, ·· ···· • ft · • ft ····
- 124 • · ···« • · · ·· ·
J = 8,7 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 2,5, 6,2 Hz, 1 Η), 7,06 (m, 1 H), 4,18 (m, 2 H), 3,94 (m, 2 H), 3,75 (m, 2 Η), 3,42 (s, 3 Η), 2,72 (m, 2 Η), 2,40 (m, 1 H), 2,34 (s, 6 Η), 1,95 (m, 4 H) .
Příklad 50 (1-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)methylamin
Postupuje se podle příkladu 22, ale použije se 5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenylaminu 42A namísto 4-methoxy-2-nitroanilinu (viz příklad IB). Získá se titulní sloučenina 50.
C.l. m/z 432 [M+l] XH NMR (CDC13) δ 8,62 (s, 1 H), 8,37 (d,
J = 9,1 Hz, 1 Η), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,42 (m, 2 Η), 7,31 (d, J = 2,1 Hz, 1 Η), 7,20 (d, J = 3,0, 5,8 HZ, 1 H), 7,11 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 Η), 4,18 (m, 2 H), 3,88 (m, 2 Η), 3,76 (m, 2 Η), 3,45 (s, 3 H), 2,85 (m, 2 H), 2,59 (m, 1 Η), 2,47 (s, 3 Η), 2,18 (brs, 1
H), 2,11 (m, 2 H), 1,75 (m, 2 H).
Příklad 51 (1-{2-[5-(3-Dimethylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)dimethylamin ·· ··*· ·· ·♦♦·
Postupuje se podle příkladu 4, ale použije se l-{2-[5-(3-dimethylaminopropoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu 39 namísto l-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu 1. Získá se titulní sloučenina 51.
C.I . m/ z 473 [M+l] ΧΗ NMR (CD3OD) δ 8, 87 (s, 1 H) Z 8,61 (d,
J = 9,12 Hz, 1 H, 8,31 (d, J =8 ,7 Hz , i Η) , 7, 78 í (d, J =
8,7 Hz , 1 Η), 7,48 (d, J = 6,4 Hz, 1 H) , 7 ,42 (m, 1 H), 7,21
(m, 2 H) , 7,05 (m, 1 Η), 4,05 (m, 2 H) , 3 ,82 (m, 2 Η) , 3,19
(m, 1 H) , 2,65 (m, 5 Η), 2,40 (m, 1 H) , 2 ,34 (s, 6 Η) , 1,95
(m, 4 H).
Příklad 52 {1-[2-(5-Cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl[methylamin
4-Cyklopropylmethoxy-2-nitrofenylamin
4-Amino-3-nitrofenol (13,3 g, 84,8 mmol), uhličitan česný (33,2 g, 102 mmol) a cyklopropylmethylbromid (9,1 ml, ·* · ·· 9999
- 126 dusíku přidají do 30 ml směs se míchá přes noc
93,3 mmol) se pod atmosférou suchého bezvodého dimethylformamidu. Reakční při teplotě okolí a poté nalije do vody. Vyloučená sraženina se odsaje a rozdělí mezi dichlormethan a 1, OM vodný hydroxid sodný. Organická vrstva se promyje dvakrát 1M vodným hydroxidem sodným, aby se odstranil veškerý nezreagovaný fenol, a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 18,6 g titulní sloučeniny 52A ve formě oranžové pevné látky.
Příklad 52B {1-[2-(5-Cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylJmethylamin
Postupuje se podle příkladu 22, ale použije se 4-cyklopropylmethoxy-2-nitrofenylaminu 52A namísto 4-methoxy-2-nitroanilinu (viz příklad 1B). Získá se titulní sloučenina 52.
C.I. m/z 428 [M+l] ^H NMR (CDC13) S 8,63 (Ξ, 1 H ), 8,38 (d,
J = 9,1 HZ, 1 Η), 8,28 (d, J =8 ,7 HZ, 1 H) , 7 ,65 (d, J =
8,7 Hz, 1 Η), 7,46 (m, 2 Η), 7,30 (d , J = 2,5 Hz, 1 Η), 7,24
(m, 1 Η), 7,06 (m, 1 Η), 3,89 (m, 4 H), 2,90 (m, 2 Η), 2,71
(m, 1 Η), 2,55 (s, 3 Η), 2,16 ( m, 2 Η) , 2 ,00 (brs, 1 H),
1,89 ' (m, 2 Η), 1,30 (m, 1 Η), 0,64 0 m, 2 Η), 0,38 (m, 2H).
Příklad 53 {1-[2-(5-Cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl[dimethylamin
NM©2
'0'
4* *444 ·« 4444
- 127 • « · • « ·
4*· • 4 4 ·
4* · * · · 4 • 4 4
4
444 ·
• 4 » <4
Postupuje se podle příkladu 4, ale použije se {l-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}methylaminu 52 namísto 1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu 1. Získá se
titl ulní sloučenina 53 .
C.l . m/z 442 [M+l] 1H NMR ( CDC13) δ 8,65 (s, 1 H) , 8,38 (d,
J = 9,0 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7, 69 (d, J =
8,7 Hz, 1 H), 7,48 (m, 2 H) , 7,31 (d, , J = 2,3 Hz, 1 H), · 7,24
(m, 1 H), 7,09 (d, , J =2, 3, 9,0 Hz , , 1 H), 4,03 (m, 2 H) ,
3,89 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,83 (m, 2 H), 2,55 (m, 1H), 2,44 (s, 6 H), 2,06 (m, 4 H), 1,30 (m, 1 H), 0,68 (m, 2 H), 0,39 (m, 2 H).
Příklad 54
2-Amino-N-(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl}chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)acetamid
N-(terc-Butoxykarbonyl)glycin (105 mg, 0,600 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 3 ml dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (100 mg, 0,61 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě okolí, načež se k ní přidá 4-dimethylaminopyridin (8,0 mg, 0,065 mmol) a 1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamin 33 (170 mg, 0,408 mmol). Reakční směs se poté přes noc míchá při teplotě okolí a rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se uchová a promyje
- 128 ····
znovu nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý pánovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97 jako elučního činidla. Žlutý zbytek se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v trifluoroctové kyselině, 30 minut míchá při teplotě okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi O,1M vodný hydroxid sodný. Organická vrstva se uchová a promyje znovu 0,1M vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý pěnovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 95 jako elučního činidla. Získá se 75 mg titulní sloučeniny 54 ve formě žluté pevné látky.
C.I. m/z 475 [M+l] 1 H NMR (cdci3 ) δ 8,62 (s, 1 H) , 8,31 (d,
J = 8,7 Hz, 1 H), 8 ,27 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , v, 64 (d, J =
8,7 Hz, 1 H) , 7,44 (m, 2 Η) , 7 ,38 (brd, J = 7,9 Hz, 1 Η) ,
7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1 Η) , 7, 22 (rn, 1 H), 7, 06 (d , J = 2,5,
9,2 Hz, 1 Η), 4,20 (m, 2 Η) , 4, 02 (m, 1 Η), 3,86 (m, 2 Η) ,
3,78 (m, 2 H) , 3,46 (s, 3 Η) , 3 ,37 (s, 2 Η), 2,94 (m, 2 Η) ,
2,13 (m, 2 H) , 1,90 (m, 2 H), 1, 74 (brs, 2 H) •
P ř i k 1 a d 5 5
-(S)-2-Amino-N-(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl] chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)propionamid
Ό'
4 • · · · • · • · · ·
- 129 • 4 · • · · 4 • 4 4 4 4 4 • 4444444 4 ••4 44 ·· · 44
Postupuje se podle přikladu 54, ale použije se N-(terc-butoxykarbonyl)-L-alaninu namísto N-(terc-butoxykarbonyl )glycinu . Získá se titulní sloučenina 55 ve formě žluté pevné látky.
C.I. m/z 489 [M+l] ΧΗ NMR (CDC17) δ 8,61 (s, 1 Η), 8,27 (d
J = 8,7 Hz Z 1 H), 8,25 (d,
8,7 Hz, i : Η) , 7,42 (m, 3 H),
(dd, J = 2 ,2, 8,7 Hz, 1 Η) ,
4,17 (m, 2 H) , 3,95 (m, 1 H)
3,50 (m, 1 H) , 3,43 (s, 3 H)
1,85 (m, 4 H) , 1,34 (d, J =
P ř i k
6,7 Hz, 3 H).
lad 56
9,1 Hz, 1 Η), 7,63 (d, J =
7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1 Η), 7,22
7,07 (d, J = 2,5, 8,7 HZ, 1 H),
3, 85 (m, 2 Η), 3,77 (m, 2 Η),
2, 91 (m, 2 Η), 2,10 (m, 2 Η),
-(R)-2-Amino-N-(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl] chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)propionamid
Postupuje se podle příkladu 54, ale použije se N-(terc-butoxykarbonyl)-D-alaninu namísto N-(terc-butoxykarbonyl )glycinu. Získá se titulní sloučenina 56 ve formě žluté pevné látky.
C.I. m/z 489 [M+l] 1H NMR (CDC13) δ 8,63 (s, 1 H), 8,26 (m, 2 Η), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,44 (m, 2 Η), 7,38 (brd, J =8,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J =
2,1, 7,0 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 2,5, 8,7 Hz, 1 H), 4,20 (m,
H), 3,99 (m, 1 Η), 3,86 (m, 2 Η), 3,79 (m, 2 H), 3,50 (m,
H), 3,46 (s, 3 H), 2,96 (m, 2 Η), 2,12 (m, 2 Η), 1,88 (m,
H), 1,52 (brs, 2 H), 1,35 (d, J = 7,1 Hz, 3 H).
- 130 -
Příklad 57
2-Amino-N-(l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)isobutyramid
N-(terc-Butoxykarbonyl)glycin (73 mg, 0,36 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (69 mg, 0,36 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1 ml bezvodého dimethylformamidu. Vzniklý roztok se 30 minut míchá při teplotě okolí, načež se k němu přidá triethylamin (167 μΐ, 1,24 mmol) a 1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl)piperidin-4-ylamin 33 (146 mg, 0,35 mmol). Reakční směs se přes noc míchá a poté rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se uchová a promyje dvakrát nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan až methanol : dichlormethan 2 : 98. Získá se 30 mg žlutého zbytku. Tento zbytek se rozpustí v 0,25 ml trifluoroctové kyseliny. Vzniklý roztok se 30 minut míchá při teplotě okolí pod atmosférou suchého dusíku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 0,1M vodný hydroxid sodný. Organická fáze se uchová a promyje znovu 0,1M vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina 57 ve formě žlutého zbytku.
• ·· · • · · ·
- 131
c. I. m/z 503 [: M+1] !η n: MR (CDi 0l3) δ 8, 70 (s, 1 H), 8, 29 (d,
J = 8,7 : Hz , 1 H) , 8,21 (d, J = 9, 1 Hz, 1 H) , 7, 66 (m, 2 H),
7, 44 (m, 2 H) , 7, 25 (d , J = , 2,5 Hz , 1 H), 7, 21 (dd , J =
2, 6, 9,1 Hz , 1 H) , 7,12 (m, 1 H) , 4,19 (m, 2 H) , 3 ,95 (m, i
H) , 3,88 (m, 2 H) , 3,79 (m, 2 H) , 3,46 (s, 3 H) , 2 ,93 (m, 2
H) , 2,09 (m, 2 H) , 1,90 (m, 2 H) , 1,49 (s, 6 H) .
P ř i k 1 a d 5 8
1-(1-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} piperidin-4-ylamino)-2-methylpropan-2-ol
Příklad 58A
Ethylester (T—{2—[5—(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamino)octové kyseliny
Ethylester bromoctové kyseliny (80 μΐ, 0,710 mmol), diisopropylethylamin (180 μΐ, 1,00 mmol) a l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yllpiperidin-4-ylamin 33 (270 mg, 0,647 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 3 ml bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a poté rozdělí mezi dichlormethan a 0,lM vodný hydroxid sodný. Organická vrstva se uchová a postupně promyje 0,lM vodným hydroxidem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití • · • · · ·
- 132 směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 2 : 98 jako elučního činidla. Získá se 220 mg titulní sloučeniny 58A.
Příklad 58B
1-(1-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} piperidin-4-ylamino)-2-methylpropan-2-ol
Ethylester (1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamino)octové kyseliny 58A (110 mg, 0,218 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 2 ml bezvodého tetrahydorfuranu. Reakční směs se ochladí na -78°C a poté se k ní přidá 260 μΐ 1,0M roztoku methylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu okolí, přes noc míchá a poté rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se uchová, promyje znovu nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 2 : 97,9 : 0,1 jako elučního činidla. Získá se 20 mg titulní sloučeniny 58 ve formě žlutého zbytku.
C.I. m/z 490 [M+l] 1H NMR (CDClg) S 8,65 (s, 1 Η), 8,35 (d,
J = 9,1 Hz, r 1 H) , 8 , 28 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η), 7, 66 (d, J =
8,7 Hz , 1 Η) , 7, 44 (m, 2 Η) , 7,33 (d, J =2 ,5 Hz, 1 H),
7,22 (m, 1 Η) , 7, 12 (m, 1 Η) , 4,21 (m, 2 Η), 3 ,88 (m , 2 H),
3,80 (m, 2 Η) , 3, 47 (s, 3 H), 2,88 (m, 2 Η), 2 ,67 (m , 1 H),
2,62 (s, 2 Η) , 2, 13 (m, 2 Η) , 1,78 (m, 1 H), 1, 19 (s, 6 H) .
Příklad 59 (1-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)pyridin-2-ylmethylamin » 4 ---4 4 4 4
4
4
4 4 4
- 133 • 44 4
44444 4 4
1-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamin 33 (50 mg, 0,119 mmol) a pyridin-2-karbaldehyd (11 μΐ, 0,119 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v roztoku 2 ml ethanolu a 500 μΐ dichlorethanu. Reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku a při této teplotě 1,5 hodiny míchá, poté ochladí na teplotu okolí a přidá se k ní tetrahydroboritan sodný (14 mg, 0,357 mmol). Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 0,1 1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 47 mg titulní sloučeniny ve formě žlutého zbytku.
c. I. m/z 509 [M+l] ΣΗ NMR (cdci3 ) δ 8,63 (s, 1 H) , 8, 55 (m,
1 H), 8 ,39 (d, J = 9,1 Hz, 1 Η) , 8,26 (d, J = 8,7 Hz , 1
H) ,, 7,65 (m, 2 Η), 7,44 (m, 2 Η) , 7,36 (d, J = 8,9 Hz , 1
H) , 7,32 (d, J = 2,5 Hz, : 1 H) , 7 ,22 (m, 1 Η) , 7,12 (m, 2 H),
4, 20 (m, 2 Η), 4,01 (s, 2 Η) , 3 ,89 (m, 2 Η) , 3,79 (m, 2 Η) ,
3, 46 (s, 3 Η), 2,90 (m, 2 H), 2 ,77 (m, 1 H), 2,13 (m, 2 H),
1, 88 (m, 3 H) .
Příklad 60 (1-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)pyridin-3-ylmethylamin
- 134
0*00 • 0 ♦ 00 ♦« 0
Postupuje se podle příkladu 59, ale použije se pyridin-3-karbaldehydu namísto pyridin-2-karbaldehydu. Získá se titulní sloučenina 60 ve formě žlutého zbytku.
C.l. m/z 509 [M+l] ΧΗ NMR (CDCl3) δ 8,65 (s, 1 H), 8,59 (d,
J = 2,7 Hz, 1 H), 8,50 (dd, J = 2,7, 5,0, 1 H) , 8,38 (d, J =
8,7 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 7 ,76 (m, 1 H), 7 ,67
(m, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,27 (m,
1 H) , 7,22 (m, 1 H), 7,12 (dd, J = 2,5, 8 ,7, 1 H), 4,22 (m,
2 H) , 3,91 (s, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,47 (s,
3 H) , 2,90 (m, 2 H), 2,75 (m, 1 H), 2,14 (m, 2 H), 1,85 (m,
2 H) , 1,75 (brs, 1 H).
Příklad 61
4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8}fenol
Příklad 6 1 A
N-(2-Bromfenyl)-3-fenylakrylamid • ·
AAAA
- 135 2-Bromanilin (48,41 g, 281,4 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 500 ml bezvodého dichlormethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá pyridin (45,5 ml, 563 mmol). Reakční směs se ochladí na 0°C, načež se k ní přidá cinnamylchlorid (46,9 g, 281,4 mmol). Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu okolí, při této teplotě přes noc míchá a poté zředí 300 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanová vrstva se promyje třikrát 10% vodným hydrogensíraném sodným, poté nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nakonec vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 85,08 g titulní sloučeniny 61A ve formě zlatohnědé pevné látky.
Příklad 61B
8-Bromchinolin-2-ol
N-(2-Bromfenyl)-3-fenylakrylamid 61A (85,0 g, 281,3 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 500 ml chlorbenzenu. Ke vzniklému roztoku se přidá chlorid hlinitý (187,5 g, 1,40 mmol). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu 90°C, která se poté zvýší na 120C. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 120“C a přidá se k ní dalších 40 g chloridu hlinitého. Reakční směs se další hodinu míchá, poté ochladí na teplotu okolí a pomalu nalije do roztoku 2 litrů ledové vody a 1 litru dichlormethanu. Dichlormethanová vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na objem asi 100 ml. Růžová sraženina se shromáždí, promyje hexany a vysuší. Získá se 44,1 g titulní sloučeniny 61B.
Příklad
1 C » 4 44 4
4 4 4
- 136
8-Bromchinolin-2-ylester trifluormethansulfonové kyseliny
8-Bromchinolin-2-ol 61B (24,4 g, 109 mmol) a 2,6-dimethylpyridin (19 ml, 163 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 500 ml bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se ochladí na 0”C a přikape se k ní anhydrid trifluormethansulf onové kyseliny. Po dokončení přídavku se reakční směs nechá zahřát na teplotu okolí, 1 hodinu míchá a poté rozloží vodou. Vodná směs se rozdělí mezi dichlormethan a vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje 4 x 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, 2 x vodným hydrogenuhličitanem sodným a 1 x vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina 61C.
Příklad 61D (8-Bromchinolin-2-yl)-[4-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenyl]amin
8-Bromchinolin-2-ylester trifluormethansulfonové kyseliny 61C (40,8 g, 114 mmol) a 5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenylamin 42A (25,2 g, 119 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 300 ml toluenu. Ke vzniklému roztoku se přidá uhličitan česný (49,3 g, 151 mmol), racemický-2,2'-bis(difenylfosfino)-l,1'-binaftyl (BINAP) (3,91 g, 6,50 mmol) a tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (1,98 g, 2,16 mmol). Reakční směs se zahřeje na 80°C, při této teplotě nechá přes noc reagovat, poté ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s dichlormethanem. Dichlormethanová směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Červený pevný zbytek se trituruje s ethylacetátem a vysuší za vakua. Získá se 22,0 g titulní sloučeniny 61D.
98 9
99 9
9 9 9 9 9 9 8 9
8 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 99 9989999 9 · ··· 9 9 · · · 9 8
- 137 - ·· · .· . «« ··
Příklad 6 1 E
N1-(8-Bromchinolin-2-yl)-4-(2-methoxyethoxy)benzen-l,2-diamin (8-Bromchinolin-2-yl)-[4-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenyl]amin 61D (22,0 g, 52,6 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku suspenduje v roztoku 500 ml ethanolu a 100 ml vody.
Ke vzniklému heterogennímu roztoku se přidá chlorid amonný (1,75 g, 63,1 mmol) a železný prach (23,5 g, 421 mmol). Reakční směs se zahřeje na 100°C, při této teplotě nechá reagovat 6 hodin, poté ochladí na teplotu okolí a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná suspenze se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Dichlormethanová vrstva se promyje dvakrát vodou a jednou vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 20,6 g titulní sloučeniny 61E. Této látky se použije bez dalšího přečištění.
Příklad 61F
8-Brom-2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin
N1-(8-Bromchinolin-2-yl)-4-(2-methoxyethoxy)benzen-1,2-diamin 61E (20,5 g, 52,7 mmol) a formamidinacetát (6,03 g, 58,0 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 150 ml 2-methoxyethanolu. Reakční směs se přes noc za míchání zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na teplotu okolí, čímž dojde k vyloučení sraženiny. Tato růžová pevná látka se shromáždí odsátím, promyje 2-methoxyethanolem a vysuší za vakua. Získá se 16,1 g titulní sloučeniny 61F. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu ·· 4 44 4
44 4 dichlormethan až methanol : dichlormethan 1 : 99. Získá se dalších 4,4 g titulní sloučeniny 61F.
Příklad 61G
4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}fenol
8-Brom-2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin 61F (585 mg, 1,47 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 10 ml dioxanu. K dioxanovému roztoku se přidá 4-hydroxyfenylboronová kyselina (240 mg, 1,74 mmol), fosforečnan draselný (620 mg, 2,92 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (85 mg, 0,074 mmol). Reakční směs se zahřeje na 105°C, při této teplotě nechá 48 hodin reagovat, poté ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 2 : 97,9 : 0,1 jako elučního činidla. Získá se 365 mg titulní sloučeniny 61 ve formě bílé pěny.
C.I. . m/z 412 [M+1] 1H NMR ( :CDC13) δ 8,64 (s, 1 H) t 8,21 (d,
J = 8,7 Hz, 1 H), 7,93 (d, , J = 9,1 Hz, 1 Η) , 7, 68 (d, J =
7,9 HZ, 2 H) , 7,56 (d, J = 9,1 HZ, 1 Η), 7 ,49 (m, 3 H), 7,20
(d, J = 2,5 HZ , 1 H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz , 2 H), 6, 90 (m, 1
Η) , 4,02 (m, 2 H), 3,65 (m, , 2 Η), 3,37 (s, 3 H) .
Příklad 62 [2-(4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl)fenoxy)ethyl]dimethylamin ·· 0000 • 0 • .........
• · · 00 0 0 0 0 0 0 0 0 e • 0 0 00 · 000a
- 139 -......
4-(2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}fenol 61 (100 mg, 0,243 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 600 μΐ bezvodého dimethylformamidu. K dimethylformamidovému roztoku se přidá uhličitan česný (237 mg, 0,729 mmol) a hydrochlorid (2-chlorethyl)dimethylaminu (39 mg, 267 mmol). Reakční směs se zahřeje na 80°C, při této teplotě nechá 3 hodiny reagovat a poté rozdělí mezi dichlormethan a 0,lM vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje dvakrát 0,1M vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 125 mg hnědého oleje, který se rozpustí v 1 ml dichlormethanu. K výslednému uroztoku se přidá 3,0 ml roztoku 1M kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Sraženina se shromáždí, promyje diethyletherem a rozpustí v methanolu. Methanolický roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 92 mg bis-hydrochloridové soli
titulní sloučeniny 62 ve formě zlatohnědé pevné látky.
C.I. m/z 483 [M+1] TH NMR (CD3 OD) δ 10,2 (s, 1 H), 8,73 (d,
J = 9,1 Hz, 1 Η), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1 H) t 8,17 (d, J =
8,7 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8 ,3 HZ, 1 H) , 7, 88 (d, J = 6,2
Hz, 1 Η), 7,78 (m, 1 Η), 7,64 (d, J = 8,7 Hz , 2 H), 7,34 (d,
J = 2,1 Hz, 1 Η), 7 ,21 (d, J = 8,3 Hz , 2 Η) , 7 ,01 (m, 1 Η) ,
4,46 3,44 (m, 2 Η), 4,22 (s, 3 Η), 3,04 (m, 2 H), (s, 6 H). 3,80 (m, 2 Η) , 3 ,69 (m, 2 Η) ,
• ••4
• · 4 4
4 4 4 *
444444 4 4
4 4 4 4
44 44
44*4
- 140
Příklad 63
2-[5-[2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-ylchinolin
Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se 8-brom-2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolinu 61F namísto 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 1E a terc-butyl-l-piperazinkarboxylátu namísto terc-butylesteru piperidin-4-ylkarbamové kyseliny (viz příklad 1F). Získá se titulní sloučenina 63 ve formě zlatohnědé pevné látky.
C.I. m/z 404 [M+l] 1H NMR ( CDC1 3 ) δ 8,62 (s, 1 Η), 8,41 (d,
J = 9,1 Hz, 1 Η), 8,30 (d, J = 8 ,7 Hz, 1 Η), 7,67 (d, J =
9,1 Hz, 1 Η), 7,48 (m, 2 H) , 7, 34 (d, J = 2,1 Hz, 1 Η), 7,23
(m, 1 H), 7, 13 (dd, J = 2, 5, 9,1 Hz , 1 Η), 4,22 (m, 2 Η) ,
3,80 (m, 2 H) , 3,46 (s, 3H) , 3, 42 (m, 4H), 3,25 (m, 4 H) •
Příklad 64 [2-(4 —{2— Q5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl} piperazin-l-yl)ethyl]dimethylamin
,N, ·* ·♦·· ·· ··· ·
- 141 2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-ylchinolin 63 (100 mg, 0,248 mmol), hydrochlorid 2-dimethylaminoethylchloridu (53 mg, 0,37 mmol) a N,N-diisopropylethylamin (130 μΐ, 0,743 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1 ml ACN. Reakční směs se zahřeje na 82°C, při této teplotě nechá přes noc reagovat a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje znovu 1M vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zlatohnědý pevný zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a
hydroxidu amonného v poměru 8 : 91,9 : 0,1 jako elučního
činidla. Získá se titulní sloučenina 64.
C.I. m/z 475 [M+1] ΧΗ NMR (CDC13) δ 8,63 (s, 1 H) , 8,44 (d,
J = 8,7 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,66 (d, J =
8,7 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,22
(m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 4,22 (m, 2 H), 3,81 (m, 2 H), 3,47
(s, 3 H), 3,46 (m, 4 H), 2,83 (m, 4 H), 2,63 (m, 2 H), 2,52
(m, 2 H), 2,30 (s, 6 H) .
Příklad 65
2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyridin-2ylmethylpiperazin-l-yl)chinolin
Postupuje se podle příkladu 64, ale použije se hydrochloridu 2-pikolylchloridu namísto hydrochloridu 2-di·· 99··
9
MM
- 142 · 9
9« ·« methylaminoethylchloridu. Získá se titulní sloučenina 65 ve formě žluté pevné látky.
C.I. m/z 495 [M+l] 1H NMR (CDC13) δ 8,62 (s, 1 H), 8,43 (d
J = 9,1, 1 H), 8,28 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,68 (m, 2 H)
7,48 (m, 3 H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,23 (m, 2 H)
7,10 (m, 1 H), 4,22 (m, 2 Η), 3,82 (m, 4 Η), 3,49 (s, 3 H)
3,47-3,49 (m, 4 Η), 2,92 (m, 4 H).
Příklad 66
2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyridin-3-ylmethylpiperazin-l-yl)chinolin
Postupuje se podle příkladu 64, ale použije se hydrochloridu 3-pikolylchloridu namísto hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu. Získá se titulní sloučenina 66 ve formě žluté pevné látky.
C.I. m/z 495 [M+l] ΤΗ NMR (CDC13) δ 8,63 (m, 2 Η), 8,52 (dd J = 2,6, 5,0 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 9,1, 1 H), 8,27 (d, J
8,7 Hz 1 H), 7,75 (brd, J = 7,5 Hz, 1 H) , 7 ,66 i (d, J = 9,
HZ, 1 H) , 7,46 (m, 2 Η), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1 Η) , 7,27 (m
1 H), 7, 22 (m, 1 H) , 7,10 (m, 1 Η), 4,23 (m, 2 Η) , 3,82 (n
2 H), 3, 67 (S, 2 H) , 3,48 (s, 3 Η), 3,47 (m, 4 Η) , 2,82 (m
4H) .
P ř i k 1 ad 6 7
2-Amino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)-2-methylpropan-l-on
ft 0 • ••ft ftft ft···
- 143 ·· • ftft • · · ft · ♦ · • ftft • ·· ·· ···· • · ft • ftft ftft· ft ft · · · · • ft· ftft
Postupuje se podle příkladu 54, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-ylchinolinu 63 namísto 1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu 33 a N-t-boc-a-methylalaninu namísto N-(terc-butoxykarbonyl)glycinu. Získá se titulní sloučenina 67.
l-H NMR (CDC13) δ 8,62 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η) ,
8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,46 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 2,5 Hz, 1 Η), 7,21 (dd, J = 2,2, 7,5 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1 Η), 4,22 (m, 2 Η), 4,17 (m, 4 H), 3,81 (m, 2 Η), 3,47 (s, 3 Η), 3,39 (m, 4 Η),
2,13 (brs, 2 Η), 1,49 (s, 6 H).
Příklad 68 (S)-2-Amino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-on
Postupuje se podle příkladu 54, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-ylchinolinu 63 namísto 1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzo144 imidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu 33 a N-(terc-butoxykarbonyl)-L-alaninu namísto N-(terc-butoxykarbonyl)glycinu. Získá se titulní sloučenina 68 ve formě žluté pevné látky.
1H NMR (CDC13) δ 8,60 ' (s, 1 H), 8,40 (d, J = 8,7 : Hz, 1 Η),
8,30 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7 ,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,46
(m, 2H) , 7,33 (d, J = 2,5 Hz , 1 H), 7,19 (dd , J = 2,3, 7,5
Hz, 1 H) , 7,10 (m, 1 h), 4,20 (m, 2 Η), 3,96 (m, 2 Η) , 3,88
(m, 1 H) , 3,79 (m, 4 H), 3,46 (s, 3 H), 3,38 (m, 4 H), 2,11
(brs , 2 H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 3 H)
Příklad 69 (S)-2-Amino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-on
Postupuje se podle příkladu 54, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-ylchinolinu 63 namísto 1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu 33 a N-(terc-butoxykarbonyl)-D-alaninu namísto N-(terc-butoxykarbonyl)glycinu. Získá se titulní sloučenina 69 ve formě žluté pevné látky.
1H NMR (CDC13) δ 8,60 (s, 1 Η), 8,40 (d, J = 9,1 Hz, 1 Η),
8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,46 (m, 2 H), 7,33 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 Η), 7,11 (m, 1 Η), 4,20 (m, 2 H), 3,96 (m, 2 Η) , 3,88 (m, 1 Η), 3,79 (m, 4 Η), 3,46
145 • · (s, 3 Η), 3,36 (m, 4 Η), 2,10 (brs, 2 Η), 1,29 (d, J - 6,2
HZ, 3 H).
Příklad 70
2-Amino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)ethanon
Postupuje se podle příkladu 54, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-ylchinolinu 63 namísto l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu 33. Získá se titulní sloučenina 70.
1H NMR (CDC13) δ 8,59 (s, 1 Η), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1 H),
8,29 (d, J = 8 ,7 Hz, , 1 H), 7 ,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,51
(dd, J = 2,2, 7 ,9, 1 H), 7,45 (m, 1 Η) , 7,33 (d, J -- = 2,5 Hz,
1 H), 7, 18 (dd, j = ; 2,2, 7,5 : Hz, 1 Η), 7,09 (d, J = 2,5, 8,7
HZ, 1 H) , 4,19 (m, 2 H), 3,96 (m, 2 Η), 3,79 (m, 2 H), 3,68
(m, 2 H) , 3,54 (m, 2 Η), 3,46 (s, 3 Η), 3,39 (m, 2 H), 3,33
(m, 2 H) , 2,05 (brs, 2 H) .
Příklad 71 (1-Aminocyklopropyl)-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol -1-yl]chinolín-8-yl}piperazin-l-yl)methanon • 0 0 · • · 0 ·
- 146
Postupuje se podle příkladu 54, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-ylchinolinu 63 namísto l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu 33 a 1terc-butoxykarbonylaminocyklopropankarboxylové kyseliny namísto N-(terc-butoxykarbonyl)glycinu. Získá se titulní sloučenina 71.
m/z 487 [M+l] 1 H NMR (CDC13) δ 8,62 (s, 1 H), 8,40 (d,
9,1 Hz, 1 H), 8 ,31 (d , J = 8,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J =
Hz, 1 H) , 7,52 (dd, J =2,2,7,9,1 H), 7, 45 (m, 1 H),
(d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 2,2, 7 ,5 Hz, 1 H),
(m, 1 H ), 4,20 (m, 2 H), 4,00 (m, 4 H), 3 ,79 (m, 2H),
(s, 3 H), 3,39 (ki, 4 H), 2,02 (brs, 2 H), 1,04 (m, 2
0,84 (m, 2 H) .
Příklad 72
2-(4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} piperazin-l-yl)ethylamin
• · · ·
- 147
• · 4 · · • · · · 4 · ······· · · • 4 · · · ·
4 9 · ·
2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-ylchinolin 63 (100 mg, 0,248 mmol) a terc-butyl-N-(2-oxoethyl)karbamát (39,5 mg, 0,248 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1 ml methanolu. K methanolickému roztoku se přidá 200 μΐ kyseliny octové a poté kyanborhydrid sodný (19 mg, 0,297 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se postupně promyje 1M vodným hydroxidem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje na žlutavě zelený film. Tento zbytek se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v roztoku 1 ml dichlormethanu a 2 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 0,1M vodný hydroxid sodný a dichlormethan. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na zelený film. Tento zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 95 jako elučního činidla, aby se odstranily méně polární nečistoty, a poté za použití směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 5 ; 94,9 : 0,1. Získá se 71 mg titulní sloučeniny 72.
C.I. m/z 447 [M+l] 1H NMR (CDC13) δ 8,63 (s, 1 H), 8,45 (d,
J = 9,1 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,66 (d, J =
8.7 Hz, 1 Η), 7,46 (m, 2 Η), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 Η), 7,22 (rn,l H), 7,11 (dd, J = 2,5 Hz, 8,7 Hz, 1 Η), 4,20 (m, 2 Η),
3,80 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 Η), 3,43 (m, 4 Η), 2,89 (t, J =
5.8 Hz, 2 H), 2,80 (m, 4 Η), 2,59 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,17 (brs, 2 H).
Příklad 73 (R)-2-Amino-3-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-ol • 4 4 444 44 4
4 4444 44 4
44 44 4444444 4 4
444 44 4 4444 __ 14 8 *· * ** · ·· ··
Postupuje se podle příkladu 72, ale použije se terc-butyl(S)-(-)-4-formyl-2,2-dimethyl-3-oxazolidinkarboxylátu namísto terc-butyl-N-(2-oxoethyl)karbamátu. Získá se titulní sloučenina 73.
C.I. m/z 477 [M+l] 1H NI MR (CDC 13) δ 8,61 (s, 1 H) , 8, 43 ( d,
J = 9,1 Hz , 1 H), 8,27 (d, J = 8 ,7 Hz, 1 H) , 7, 64 ( d, J =
8,7 Hz, 1 H), , 7,45 (m, 2 Η) , 7 ,32 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7, 20
(dd, J = 2,6, , 7,1 Hz, 1 Η) , 7 ,10 (dd, J = 2 , í 5 HZ, 9,1 Hz , 1
Η) , 4,20 (m, 2 H), 3,80 (m, 2 Η) , 3,66 (m, 2 H), 3,46 (s, 3
H), 3,45 (m, 4 H), 3,25 (m, 1 Η) , 2,82 (m, 4 Η) , 2,65 (m, 1
H), 2,50 (m, 3 H) .
P ř í k 1 a d 7 4
3-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylamin
Postupuje se podle příkladu 33, ale použije se terc-butylesteru (3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl)karbamové kyseliny namísto terc-butylesteru piperidin-4-ylkarbamové kyseliny (viz příklad 1F). Získá se titulní sloučenina 74 ve • · · · • · · · · ·· · • < · · · · · · · · • · » · · ······· · ·
09» 9 · · « · · · — 2.49 — ·· · ·* · ** ** formě žluté pevné látky.
1H NMR (CDC13) δ 8,59 (s, 1 Η) , 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η) ,
7,99 (a, J = s >,i HZ, 1 Η), 7,59 (d, J = 8 ,7 Hz, 1 Η), 7, 37
(m, 2 H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) , 7,09 (dd, J = 1,5, 9 ,1
Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 4,34 (d, J = 9,6 Hz, 2
H), 4 ,20 (m, 2 Η) , 3,80 (m, 2 Η) , 3 ,46 (s, 3 Η), 3,42 (d, J
= 9,6 Hz, 2 Η), , 2 ,93 (brs, 2 Η), 2, 65 (s, 1 H), 1,73 (s, 2
H) .
Příklad 75 (S)-1-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}pyrrolidin-3-ylamin
Postupuje se podle příkladu 33, ale použije se (3S)-(-)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrrolidinu namísto terc-butylesteru piperidin-4-ylkarbamové kyseliny (viz příklad 1F). Získá se titulní sloučenina 75 ve formě zlatohnédé pevné látky.
ΧΗ NMR (CD3OD) δ 8 ,75 (d, J = 1,7 Hz, 1 Η) , 8 ,30 (d, , J = = 8,7
Hz, 1 Η), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1 Η), 7, ,70 (d d, J = 2,1 , 8,7
HZ , 1 Η), 7,38 (t , J = 7,9 HZ, 1 Η), 7,24 (m, 2 Η) , 7,04
(dd , J = 2,6, 9 ,1 Hz, 1 Η), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1 Η) , 4,16
(m, 2 Η), 3,90 (m, 1 Η), 3,82 (m, 1 Η), , 3,77 (m, 2 Η) , 3,66
(m, 1 Η), 3,60 (m, 1 Η), 3,48 (m, 1 Η), , 3,43 (s, 3 Η) , 2,21
1,80 (m, 1 H).
(m, 1 H), ·4 4 • · · 4 4 · • · Λ 4 · · 4 • 4 4 · · 44···«
4« «44
4« 44 4
- 150
Příklad 76 (R)-1-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}pyrrolidin-3-ylamin
Postupuje se podle příkladu 33, ale použije se (3R)-(-)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrrolidinu namísto terc-butylesteru piperidin-4-ylkarbamové kyseliny (viz příklad 1F). Získá se titulní sloučenina 76 ve formě zlatohnědé pevné látky.
1H NMR (CD3OD) δ 8,80 (s, 1 Η) , 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η) ,
8705 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η) , 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,28 (m, 2 Η), 7,09 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1 Η), 4,18 (m, 2 H), 3,91 (m, 1 H), 3,84 (m, 1 Η), 3,78 (m, 2 Η), 3,66 (m, 1 Η), 3,62 (m,
H), 3,48 (m, 1 H), 3,44 (s, 3 Η), 2,23 (m, 1H), 1,82 (m, 1 H).
Příklad 77
2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-pyridin-3-ylchinolin o·
• » · * · · · · 4 • · β · · · · · · 4 • · · · · · ···· · · · · • « « ·· · ····
- 151 - ·· · ·» · ·· ··
Příklad 7 7 A
8-Benzyloxychinolin-2-ol
2,8-Chinolindiol (133,3 g, 0,827 mol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 800 ml bezvodého dimethylf ormamidu. Ke vzniklému roztku se přidá uhličitan draselný (183 g, 1,32 mol) a poté benzylbromid (110 ml, 0,909 mol). Reakční směs se zahřeje na 65°C, při této teplotě nechá přes noc reagovat a poté nalije do 9 litrů vody. Vodný roztok se 5,5 hodiny míchá při teplotě okolí a poté přefiltruje. Pevná látka se promyje vodou, shromáždí a suspenduje v toluenu. Výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 142 g titulní sloučeniny 77A.
Příklad 77B
8-Benzyloxy-2-chlorchinolin
8-Benzyloxychinolin-2-ol 77A (142 g, 0,565 mol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 500 ml dichlorethanu. Ke vzniklému roztoku se přikape oxalylchlorid (99 ml, 1,13 mol) a poté 1 ml dimethylformamidu. Po dokončení přídavku se reakční směs 30 minut míchá při teplotě okolí, poté zahřeje na 84°C, při této teplotě 10 hodin míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se znovu promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný hnědý zbytek se překrystaluje z toluenu. Získají se dvě frakce (68,3 g a 38,3 g) titulní sloučeniny 77B.
· · · 0 · • 0 • 0 • 000
- 152
Příklad 77C (8-Benzyloxychinolin-2-yl)-[4-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenyl] amin
8-Benzyloxy-2-chlorchinolin 77B (25,53 g, 94,64 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku přidá ke 350 ml bezvodého toluenu. K toluenovému roztoku se přidá 5—(2— -methoxyethoxy)-2-nitrofenylamin 42A (20,08 g, 94,64 mmol), octan palladnatý (433 mg, 1,89 mmol), uhličitan česný (43,2 g, 132 mmol), fenylboronová kyseliny (584 mg, 4,79 mmol) a 1,2-bis(difenylfosfino)ethan (2,33 g, 5,67 mmol). Reakční směs se odkysličí 10 minutovým probubláváním argonu, zahřeje na 95°C, při této teplotě nechá 2 hodiny reagovat a poté zředí (za horka) 350 ml dichlorethanu. Zředěná směs se za horka přefiltruje. Filtrační koláč se promyje 100 ml horkého dichlorethanu. Filtrát se zkoncentruje na objem asi 175 ml, přičemž vznikne velké množství sraženiny. Ke směsi se přidá 400 ml ethanolu a ethanolická směs se přes noc míchá.
Červená sraženina se shromáždí odsátím a vysuší za vakua. Získá se 36,8 g titulní sloučeniny 77C ve formě červené pevné látky.
Příklad 77D
2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ol (8-Benzyloxychinolin-2-yl)-[4-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenyl]amin 77C (36,8 g, 85,4 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku suspenduje ve 275 ml ethanolu. Výsledná směs se ochladí na 0°C a přidá se k ní 119 ml triethylaminu a poté 34 ml kyseliny mravenčí (pomalu). Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se zahřeje na asi 80°C, při této teplotě nechá reagovat, dokud nitroskupina není zcela redukována na aminoskupinu a dokud se zcela neodstraní • · ··*· «♦ · ·· ··«·
- 153 benzylskupina (podle hmotové spektrální analýzy). V tomto případě se jedná o dobu asi 2 hodin. Ke vzniklé směsi se přidá formamidinacetát (11,56 g, 111 mmol) a reakční teplota se zvýší ke zpětnému toku. Po několika hodinách se ke směsi přidá další formamidinacetát (3,20 g). Reakční směs se další 4 hodiny míchá při teplotě zpětného toku, poté ochladí na teplotu okolí a přefiltruje přes celit. Celit se promyje stejnými množstvími směsi methanolu a dichlormethanu.
Spojené filtráty se zkoncentrují za sníženého tlaku. Pevný zbytek se trituruje se 200 ml ethanolu. Získaný roztok se přefiltruje a sraženina se vysuší za vakua. Získá se 23,03 g titulní sloučeniny 77D ve formě bílé pevné látky.
Příklad 77E — C 5—(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny
2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-ylJchinolin-8-ol 77D (23,0 g, 68,6 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 120 ml bezvodého dimethylformamidu a 250 ml tetrahydrofuranu. Ke vzniklému roztoku se přidá N-fenyl-bis(trifluormethansulfonimid) (26,96 g, 75,5 mmol) a triethylamin (6,75 ml, 137,2 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě okolí, načež se k ní přidá dalších 2,70 g N-fenyl-bis(trifluormethansulfonimidu) a 700 μΐ triethylaminu. Reakční směs se další 1 hodinu míchá a poté přefiltruje. Filtrační koláč se promyje diethyletherem a vysuší za vakua. Získá se 6,70 g titulní sloučeniny 77E ve formě bílé pevné látky. Druhá frakce se získá tak, že se filtrát zkoncentruje na objem asi 75 ml a přidá se k němu 200 ml diethyletheru. Výsledná směs se 1 hodinu míchá a poté přefiltruje. Filtrační koláč se promyje diethyletherem a vysuší za vakua. Získá se dalších 19,91 g titulní sloučeniny 77E. Celkem se získá 28,61 g.
» φ « A A · φ Φ Φ » *
AAA A A « · A A A • 9 9 99 9999999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 ·9 » Φ Α A · φφφφ
AAAA
- 154
Příklad 77F
2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-pyridin-3-ylchinolin
2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny 77E (1,00 g,
2,14 mmol), diethyl-(3-pyridyl)boran (620 mg, 4,36 mmol), chlorid lithný (188 mg, 4,36 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (248 mg, 0,215 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v roztoku 14 ml toluenu, 4 ml ethanolu a 1,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného. Reakční směs se zahřeje na 90 °C, při této teplotě nechá přes noc reagovat, ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu methanol : dichlormethan 1 : 99 až methanol : dichlormethan 2 : 98. Získá se 460 mg titulní sloučeniny 77.
C.I. m/z 397 [M+1] 1H NMR (CDC13) δ 8,86 (d, J = 1,6 Hz, 1
H), 8,67 (dd, J = 1,3, 4,6 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,35 (d,
J = 8,7 Hz, 1 H), 8,08 (m, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 7,78 (m, 2
H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,62 (m, 1 H) , 7,42 (m, 1 H),
7,25 (m, 2 H), 6,84 (dd, J = 2,5 Hz, 9,1 Hz, + H), 4,15 (m,
H), 3,77 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H).
Příklad 78
2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(6-methoxypyridin-3-yl)chinolin ♦ » « · 9 9 9 9 9 8 8
9 9 9 9 9 9 9 8 8
9 9 899 8999 9 9 9 9
9 8 8 9 9 8 8 9 9
2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny 77E (850 mg,
1,82 mmol), 2-methoxy-5-pyridinboronová kyselina (305 mg, 2,00 mmol), fosforečnan draselný (772 mg, 3,64 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (208 mg, 0,182 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 5 ml 1,4-dioxanu. Reakční směs se zahřeje na 100°C, při této teplotě nechá přes noc reagovat, poté ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu ethylacetát : dichlormethan 20 : 80 až ethylacetát : dichlormethan 72 : 25.
Získá se 856 mg titulní sloučeniny 78.
C.l. J = 2 m/z ,1 427 [M+l] 1H NMR (CDC13) δ 8,63 (s, 1 H), 8,39 (d, H) ,
Hz, 1 h(, 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,96 (m, 1
7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz , 1 H) ,
7,72 (m, 2 H), 7,56 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 6,87 (m, 1 H) ,
6,83 (d, J = 8,7 HZ, 1 H), 4,14 (m, 2 H), 4,00 (s, 3 H) ,
3,76 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H).
Příklad 79
Methylester 4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzoové kyseliny
4-4 *
4444 • 4 444· 44 4
4 4 4444 44 4 • « · 444 4444 444 4
4 4 444 4444
4 44 « 44 44
Postupuje se podle příkladu 78, ale použije se 4-methoxykarbonylfenylboronové kyseliny namísto 2-methoxy-5-
-pyridinboronové kyseliny. Získá se titu lni sloučenina 79 ve
formě bílé pevné látky.
C.I. m/z 454 [M+1] ^H NMR (CDC13) δ 8,77 (s, 1 H), 8,3 7 (d,
J = 8,7 Hz, 1 Η), 8,13 (d, J =8,3 Hz, 2 Η) , 7,91 (d, J = 9,1
Hz, 1 Η), 7,88 (dd, J = 2 ,2, 7,9 Hz, 1 Η) , 7,77 (m, 4 Η),
7,62 (m, 1 Η), 7,26 (d, J = 2,1 HZ, 1 H) , 6, 82 (dd, J = = 2 ,5,
9,1 Hz, 1 Η), 4,16 (m, 2 H), 3,99 (s, 3 H) , 3,77 (m, 2 Η) ,
3,46 (s, 3 H).
Příklad 80 l-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-4-methylpiperidin-4-ylamin
Příklad 80A terc-Butylester ethylester piperidin-1,4-dikarboxylové kyseliny
0
0 0 99·
0000
- 157 • 0 9 9 9 0 9 9 · • 0 0 0000 00 0 • 0 9 999 9999 999 9
9 9 00 0 000«
000 00 0 00 00
Ethylester piperidin-4-karboxylové kyseliny (9,80 ml, 63,2 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku při teplotě okolí rozpustí v 60 ml dichlormethanu. Ke vzniklému roztoku se pomalu přidá diterc-butyldikarbonát (13,77 g, 63,16 mmol). Reakční směs se přes noc míchá a poté rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje dvakrát nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku.
Získá se 16,13 g titulní sloučeniny 80A ve formě oleje.
Příklad 80B terc-Butylester ethylester 4-methylpiperidin-l,4-dikarboxylové kyseliny terc-Butylester ethylester piperidin-1,4-dikarboxylové kyseliny 80A (10,9 g, 42,3 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 44 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ochladí na -40°C a pomalu se k němu přidá 1M roztok bis(trimethylsilyl)amidu lithného v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při -40°C, načež se k ní přidá jodmethan (5,3 ml, 85 mmol). Vzniklý roztok se nechá zahřát na teplotu okolí a po 1 hodině rozloží vodou. Získaná směs se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje dvakrát vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 14,78 g titulní sloučeniny 88B ve formě oranžového oleje. Produktu se použije bez dalšího přečištění.
Příklad 80C
Monoterc-butylester 4-methylpiperidin-l,4-dikarboxylové kyseliny ·· ·«<· ·· ··· ·
- 158 ♦ ♦ · • · 9 9 9» 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 9 9 9 9999 9 9 9 · • · · 9 9 9 9 9 9 9
9 ·· * ·« ·· terc-Butylester ethylester 4-methylpiperidin-l,4-dikarboxylové kyseliny 80B (12,8 g, 47,2 mmol) se rozpustí v roztoku 94 ml ethanolu a 47 ml 2M vodného hydroxidu sodného. Reakční směs se zahřeje na 60°C, při této teplotě nechá 6 hodin reagovat a poté zkoncentruje za sníženého tlaku, aby se odstranil ethanol. Výsledný vodný roztok se promyje třikrát diethyletherem, jeho pH se opatrným přídavkem 1M kyseliny chlorovodíkové upraví na 3. Vodná vrstva se promyje čtyřikrát ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 9,54 g titulní sloučeniny 80C ve formě bílé pevné látky. Produktu se použije bez dalšího přečištění.
Příklad 80D terc-Butylester 4-karbamoyl-4-methylpiperidin-l-karboxylové kyseliny
Monoterc-butylester 4-methylpiperidin-l,4-dikarboxylové kyseliny 80C (9,54 g, 39,2 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 115 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se ochladí na 0°C a přidá se k němu triethylamin (4,50 ml, 47,1 mmol) a poté ethylchlorformiát (7,10 ml, 60,0 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí, 15 minut míchá, poté ochladí na 0°C a přidá se k ní 65 ml hydroxidu amonného. Výsledná směs se zahřeje na teplotu okolí a za sníženého tlaku se z ní odstraní tetrahydrofuran. Výsledný vodný roztok se promyje třikrát dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 6,19 g titulní sloučeniny 80D ve formě oleje. Produktu se použije bez dalšího přečištění.
9 9 99 9
- 159 • · · · · 9 ·
9 9 9 9 9 9 9
99 99 9999999
9 9 9 9 9 9
999 99 9
9999
Příklad 80E terc-Butylester 4-amino-4-methylpiperidin-l-karboxylové kyseliny terc-Butylester 4-karbamoyl-4-methylpiperidin-l-karboxylové kyseliny 80D (6,19 g, 25,6 mmol), [bis(trifluoracetoxy)jod]benzen (16,5 g, 38,3 mmol) a pyridin (6,20 ml, 76,9 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v roztoku 40 ml ACN a 20 ml vody. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě okolí a poté zředí 1M vodným hydroxidem sodným. Výsledný roztok se třikrát promyje dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodnou kyselinu chlorovodíkovou (pH asi 3). Vodná vrstva se promyje dvakrát dichlormethanem a přídavkem 2M vodného hydroxidu sodného zalkalizuje na pH asi 10. Bázická vodná vrstva se promyje třikrát dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 4,19 g titulní sloučeniny 80E ve formě žlutého oleje. Produktu se použije bez dalšího přečištění.
Příklad 80F
Benzylester (4-methylpiperidin-4-yl)karbamové kyseliny terc-Butylester 4-amino-4-methylpiperidin-l-karboxylové kyseliny 80E (4,19 g, 19,6 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 50 ml dioxanu a 20 ml 2M vodného hydroxidu sodného. K výslednému roztoku se pomalu přidá benzylchlorformiát (5,6 ml, 39 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a
0 ««00
0000
- 160 dichlormethanový roztok se promyje 1M vodným hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 15 ml trifluoroctové kyseliny. Vzniklý roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 0,1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na 3,06 g oleje. Tento zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, aby se odstranily méně polární nečistoty, a poté směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 20 : 79,9 : 0,1 jako elučních činidel. Získá se 2,85 g titulní sloučeniny 80F ve formě oleje.
Příklad
1-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-4-methylpiperidin-4-ylamin
Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl )chinolin-8-ylesteru IE a benzylesteru (4-methylpiperidin-4-yl)karbamové kyseliny 80F namísto terc-butylesteru piperidin-4-ylkarbamové kyseliny (viz příklad 1F). Získá se titulní sloučenina 80 ve formě žluté pevné látky.
C.I. m/z 432 [M+1] ^-H NMR (CD3OD) δ 8,80 (s, 1 H), 8,49 (d, 1 H), 8,24 (d, J = 9,1 Hz, 1 Η), 7,70 (d, J =
J = 9,1 Hz,
8,7 Hz, 1 Η), 7,44 (m, 2 Η), Η) , 7,18 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) 3,76 (m, 2 Η), 3,43 (s, 3 Η), 1,75 (m, 4 Η), 1,17 (s, 3 H).
7,24 (dd, J = 1,2, 8,7 Hz, 1 7,00 (m, 1 Η), 4,12 (m, 2 Η), 3,26 (m, 2 Η), 3,13 (m, 2 Η),
9999 99 · 9» 9999 • 9 · * « ·
9 · 9
- 161 9 9 9 9 9 9 9 ·9· 999 99»
9 9 9 9 9
999 99 «
Příklad 81 l-[2-(6,7-Dihydro-5,8-dioxa-l, 3-diazacyklopenta[b]naftalen-1-yl)chinolín-8-yl]piperidin-4-ylamin
8-Brom-2-chlorchinolin
8-Bromchinolin-2-ol 61B (44,11 g, 196,7 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 450 ml dichlorethanu. Ke vzniklému roztoku se přikape oxalylchlorid (65,3 ml, 749 mmol) a poté přidá 400 μΐ dimethylformamidu. Po dokončení přídavku se reakční směs 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 48,40 g titulní sloučeniny 81A ve formě oranžové pevné látky.
Příklad 81B
6,7-Dihydro-lH-5,8-dioxa-l,3-diazacyklopenta[b]naftalen
5,6-Ethylendioxy-2-merkaptobenzimidazol (1,27 g, 6,10 mmol) a 3,5 ml Raneyova niklu (50% suspenze ve vodě) se pod atmosférou suchého dusíku suspendují ve 30 ml ethanolu. Reakční směs se zahřeje na 80°C, při této teplotě nechá 3 •9 9999
- 162 ·
• 9
9 9
9 9
9
9» • 9 • 9 • 9 • · 99*9
9« «9*9 «· 9
9 ·
9» 9 • 9 9 9 *
99 99 hodiny reagovat a poté přefiltruje přes celit. Celit se promyje ethanolem a dichlormethanem. Filtráty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 750 mg titulní sloučeniny 81B ve formě pěny.
Příklad 81C
1-(8-Bromchinolin-2-yl)-6,7-dihydro-lH-5,8-dioxa-l,3-diazacyklopenta[b]naftalen
6,7-Dihydro-lH-5,8-dioxa-diazacyklopenta[b]naftalen 81B (600 mg, 3,4 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 15 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu. Ke vzniklému roztoku se přidá 60% hydrid sodný v oleji (136 mg, 3,40 mmol). Reakční směs se 15 minut míchá, načež se k ní přidá 8-brom-2-chlorchinolin 81A (750 mg, 3,10 mmol). Reakční směs se zahřeje na 65°C, při této teplotě nechá přes noc reagovat, ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný, znovu promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na 1,60 g oranžové pevné látky. Tento zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan až methanol : dichlormethan 0,5 : 99,5. Získá se 700 mg titulní sloučeniny 81C ve formě světle žluté pevné látky.
Příklad 81D terc-Butylester {1-[2-(6,7-dihydro-5,8-dioxa-l,3-diazacyklopenta[b]naftalen-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}karbamové kyseliny
1-(8-Bromchinolin-2-yl)-6,7-dihydro-lH-5,8-dioxa-1,3-diazacyklopenta[b]naftalen 81C (700 mg, 1,83 mmol) a «Φ ΦΦΟΦ • · φ φ • φφφφ φ · φ ΦΦΦ
Φ· φφφφ φ «· φ
ΦΦΦ
163
ΦΦΦ φφ * φφ terc-butylester piperidin-4-ylkarbamové kyseliny se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 6,0 ml dioxanu. K dioxanovému roztoku se přidá uhličitan česný (835 mg, 2,56 mmol), racemický BINAP (68 mg, 0,109 mmol) a tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (34 mg, 0,037 mmol). Reakční směs se zahřeje ke zpětnému toku, při této teplotě nechá přes noc reagovat, poté ochladí na teplotu okolí, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,12 g oranžového filmu. Tento zbytek se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 5 ml trifluoroctové kyseliny a 5 ml dichlormethanu. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se rozdělí mezi diethylether a 0,1M vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Vodná vrstva se promyje dichlormethanem a hydroxidem sodným zalkalizuje na pH asi 11. Získaný roztok se třikrát promyje dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje na 500 mg žluté pevné látky. Tento zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 10 : 90 jako elučního činidla. Získá se 127 mg titulní sloučeniny 81 ve formě žluté pevné látky.
C.I. m/z 402 [M+l] ^H NMR (CDgOD) δ 8,63 (s, 1 Η), 8,19 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 9,1 Hz, 1 H),
7,30 (m, 2 H), 7,08 (dd, J = 2,1 Hz, 6,7 Hz, 1 Η), 7,06 (s,
H), 4,21 (m, 4 Η), 3,57 (m, 2 Η), 2,63( m, 3 H), 1,86 (m,
Η), 1,73 (m, 2 H).
Příklad 82
4-Cyklopropylaminomethyl-l-(2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimida zol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ol • · · · • · • · · · · · · ·· · • · · · · · ···· · · · ·
ΤΖ-Λ * · · · · · ·· ··*
- 164 -
Postupuje se podle příkladu 24, ale použije se 5-(2 -methoxyethoxy)-2-nitrofenylaminu 42A namísto 4-methoxyanilinu (viz příklad 1B) a cyklopropylaminu namísto 2,0M roztoku dimethylaminu v tetrahydrofuranu. Získá se titulní sloučenina 82 ve formě žluté pěny.
C.I. m/z 488 [M+l] 1H NMR (CDClg) δ 8,63 (s, 1 Η), 8,33 (dd, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,65 (d, J =
8,7 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1 Η), 7,27 (m, 1 H), 7,08 (m, 1 Η), 4,21 (m, 2 Η), 3,81 (m, 2 Η), 3,68 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,22 (m, 2 Η), 2,80 (brs, 2 Η),
2,28 (m, 1 H), 1,99 (m, 2 Η), 1,73 (m, 2 Η), 0,51 (m, 2 Η),
0,40 (m, 2 H).
Příklad 83
2-{1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yloxy}ethanol
Postupuje se podle příkladu 2, ale použije se 1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu 33 namísto l-[2-(5-methoxybenzoimida• · • · ····
- 165 - ·· · zol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu 1. Získá se titulní sloučenina 83 ve formě žluté pevné látky.
C.I . m/z 404 [M+l] TH NMR (cd3od) δ 8,96 (s, 1 Η), 8,6 9 (d,
J = 8,7 Hz, 1 H), 8,42 (d , J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,93 (d , J =
8,7 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 6,5 Hz, 1 Η), 7,48 (t, J = 7,9
HZ , 1 H), 7,33 (d, J = 7 ,5 Hz, 1 Η), 7,29 (d, J = 2,5 HZ, 1
Η) , 7,22 (m, 1 Η) , 4,14 (m , 2 H) , 3,92 (m, 2 Η), 3,85 (m, 2
Η) , 2,83 (m, 3 Η) , 2,00 (m , 2 H), 1,83 (m, 2 H).
P ř í : klad 8 4
Dimethylamid 1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-sulfonové kyseliny
Příklad 8 4 A
4-Amino-N,N-dimethyl-3-nitrobenzensulfonamid
6,00 g (25,0 mmol) 2-nitroanilin-4-sulfonátu sodného se vyjme do 25,0 ml tetrachlormethanu obsahujícího 13,0 g (62,4 mmol) chloridu fosforečného. Výsledná směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a nalije do ledové vody. K vodné směsi se přidá chloroform. Po obvykém vodném zpracování se získá jasně žlutá pevná látka. Polovina izolovaného látky se vyjme do 10,0 ml vody. Vodný roztok se ochladí na 0°C a pomalu se k němu přidá 44,0 ml (87,5 mmol) 2,0M dimethylaminu v methanolu. Po počáteční exotermické reakci a uvolnění plynu se reakční směs 4 hodiny zahřívá na 80°C, nechá zchladnout π x_ χ- 0·· · 0 0 ···· — 166 — ·· e 00 φ «0 φ· na teplotu místnosti a její pH se za použití zředěné kyseliny chlorovodíkové upraví na 3,0. Rozložená reakční směs se přes noc pomalu míchá při teplotě místnosti.
Filtrací se izoluje 1,13 g (4,62 mmol, 37 %) požadovaného produktu 84A ve formě jasně žluté pevné látky.
Příklad 84B terc-Butylester {1-[2-(5-dimethylsulfamoylbenzoimidazol-l-yl) chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}karbamové kyseliny
Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se 4-amino-N,N-dimethyl-3-nitrobenzensulfonamidu 84A namísto 4-methoxy-2-nitroanilinu (viz 1B). Získá se titulní sloučenina 84B ve formě pevné látky.
Příklad 84C
Dimethylamid 1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-1H-benzoimidazo1-5-sulfonové kyseliny terc-Butylester {1-[2-(5-dimethylsulfamoylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-y1}karbamové kyseliny (129 mg, 0,234 mmol) se rozpustí v 1,0 ml 1,4-dioxanu. K dioxanovému roztoku se pomalu přidá 234 μΐ (0,936 mmol)
4,OM roztoku chlorovodíku v 1,4-dioxanu. Dojde ke vzniku pevné látky. Výsledná suspenze se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá diethylether. Odfiltruje se surový reakční produkt (141 mg žluté pevné látky). Tato pevná látka se vyjme do dichlormethanu a dichlormethanový roztok se jednou promyje 10% uhličitanem draselným.
Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Žlutý pevný zbytek se přečistí na silikagelu (94 CHC13 : 6 CH3OH : 0,6 NH^OH). Získá se 10 mg titulní sloučeniny ve formě hnědavé pevné látky.
• · · · • · · · • · • · · · ·
- 167 -
c .1. m/z 451 [M+l] 1H NMR (CDC1 3 ) δ 8,81 (s, 1 Η) , 8,64 (m,
1 H), 8,38 (m, 1 H), 8,34 (s, 1 Η) , 7,88 (m, 1 Η) , 7,71 (m,
1 H), 7,52 (m, 2 H), 7,29 (m, 1 Η) , 3,89 (m, 1 Η) , 2,98 (m,
2 H), 2,74 (s, 6 H), 2,09 (m, 2 Η) , 1,80 (m, 2 Η) , 1,78 (m,
2 H).
Příklad 85
1—[2—(6-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamin
Postupuje se podle příkladu 84, ale použije se 5-methoxy-2-nitroanilinu namísto 4-methoxy-2-nitroanalinu. Získá se titulní sloučenina 85 ve formě špinavě bílé pevné látky.
C.I. m/z 374,1 [M+l] 1H NMR (CDC13) δ 8,60 (s, 1 H), , 8 ,31
(d, J = 8 ,7 Hz, 1 Η), 7,90 (s , 1 Η), 7,77 (d , J = 8,7 Hz , i
Η) , 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 7,46 (m, 2 Η), 7,23 (m, 1 Η) ,
7,02 (m, 1 Η), 3,92 S, 3 Η), 3,91 (m, 2 H), 2,90 (m, 3 H),
2,10 (m, 2 Η), 1,89 (m, 2 Η), 1,59 (brs, 2 H) •
Příklad 86
1-(2-(5,6-Dimethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yllpiperidin -4-ylamin
MeO
MeO • · 4444 44 • · · 4444 44 • 44 44 4444444 4 •44 444 44
- 168 - ......
Příklad 8 6 A
4,5-Dimethoxy-2-nitroanilin
4,5-Dimethoxy-l,2-dinitrobenzen (4,50 g, 20,0 mmol) se vyjme do směsi 50,0 ml ethanolu a 8,4 ml kyseliny octové. Ke vzniklému roztoku se přidá 4,00 g železného prachu.
Reakční směs se přes noc v olejové lázni zahřívá na 70°C, poté nechá zchladnout na teplotu místnosti a nalije do 400 ml vody. Vodná vrstva se několikrát extrahuje diethyletherem. Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 4,73 g oranžové pevné látky, směsi výchozí látky a produktu. Tato látka se přečistí na silikagelu (30% dichlormethan v hexanech). Získá se titulní sloučenina 86A ve formě oranžové pevné látky (1,15 g, 5,80 mmol).
Příklad 8 6 B l-[2-(5,6-Dimethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin -4-ylamin
Postupuje se podle příkladu 84, ale použije se 4,5-dimethoxy-2-nitroanilinu 86A namísto 4-methoxy-2-nitroanilinu (viz příklad 1B). Získá se titulní sloučenina 86 ve formě špinavě bílé pevné látky.
C.I. m/z 4' 04 [M+l] : LH NMR (CDC13) l > 8, 54 (s, 1 H), , 8,30 (d,
J = 8,7 Hz , i H), 7 ,86 (S , 1 H), 7, ,64 (d, , J = = 8,7 Hz, 1 Η) ,
7,45 (m, 1 H) , 7,33 (S, 1 Η) , 7,30 (m, 1 Η) , 7,20 (m, 1 Η) ,
4,00 (s, 3 H) , 3,97 (s, 3 Η) , 3,90 (m, 2 Η) , 2,90 (m, 3 Η) ,
2,02 (m, 2 H) , 1,89 (m, 2 H).
Pří k 1 a d 8 7
2-Dimethylamino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)ethanon • · • · · ·
- 169 -
Příklad 8 7 A
2-Chlor-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)ethanon
2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-ylchinolin 63 (215 mg, 0,53 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 2,5 ml bezvodého dichlormethanu. Ke vzniklému roztoku se postupně přidá 2,6-lutidin (120 μΐ, 1,06 mmol) a chloracetylchlorid (630 μΐ, 0,800 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě okolí a poté přefiltruje. Pevná látka se vysuší za vakua. Získá se 50 mg titulní sloučeniny 87A.
Příklad 87B
2-Dimethylamino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l -yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)ethanon
2-Chlor-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)ethanon 87A (50 mg, 0,10 mmol) se rozpustí ve 2,0 ml 2,0M roztoku dimethylaminu v methanolu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 2 : 98, poté methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 4 : 95,9 : 0,1 • ·
- 170
a poté methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 6 : 93,9 : 0,1 jako elučního činidla. Získá se 32,5 mg titulní sloučeniny 87.
C.l. m/z 489 [M+l] 1H NMR (CD3OD) δ 8,79 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,+7 (m, 2 H), 6,98 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 H), 4,11 (m, 2 H), 3,76 (m, 6 H), 3,42 (s, 3 H), 3,14-3,21 (m, 6 H), 2,28 (s, 6 H).
Příklad 88
1-[2-(5-Benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-4-methyl-
l-[2-(5-Benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-on
2-(5-Benzyloxybenzoimidazol-l-yl)-8-bromchinolin (3,46 g, 8,05 mmol) [připravený podle příkladu 61, ale za použití 4-benzyloxy-2-nitrofenylaminu namísto 5-(2-methoxyethoxy )-2-nitrofeny laminu 42A (viz příklad 61D)] a hydrát hydrochloridu 4-piperidonu (2,47 g, 16,1 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v asi 40 ml 1,4-dioxanu.
K dioxanovému roztoku se přidá uhličitan česný (8,91 g, 27,4 mmol), racemický BINAP (300 mg, 0,482 mmol) a tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (147 mg, 0,160 mmol). Reakční • · · · • · • · · ·
- 171 směs se zahřeje na 100°C, při této teplotě nechá přes noc reagovat, poté ochladí na teplotu okolí a přefiltruje. Oddělená sraženina se několikrát promyje směsi dichlormethanu a methanolu. Spojené filtráty se zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 1,5 : 98,3 : 0,2 jako elučního činidla. Získá se 1,91 g titulní sloučeniny 88A ve formě oranžové pevné látky.
Příklad 88B
1-[2-(5-Benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-4-methylpiperidin-4-ol
1-[2-(5-Benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-on 88A (832 mg, 1,85 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se ochladí na -78 °C a přidá se k němu 1,2 ml 3M roztoku methylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu.
Reakční směs se přes noc zahřeje na teplotu okolí, poté rozloží vodou a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se uchová, promyje znovu nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý pěnovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 1,5 : 98,3 : 0,2 jako elučního činidla. Získá se 585 mg titulní sloučeniny 88 ve formě žluté pevné látky.
C.l. m/z 465 [M+l] 1H NMR (CDC13) S 8,63 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,24-7,48 (m, 9 H), 7,10 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz,
4
4 ·* 4 ·4 ·
- 172 1 Η), 5,12 (s, 2 Η), 3,58 (m, 2 Η), 3,26 (ϊπ, 2 Η), 2,08 (m,
Η), 1,98 (brs, 1 Η), 1,84 (m, 2 Η), 1,37 (s, 3 Η).
Příklad 89 (4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)dimethylamin
Postupuje se podle příkladu 6, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfo-
nové kyseliny 1E (viz příklad 1F). Získá se titulní
sloučenina 89 •
C.I. m/z 453 [M+l] ΧΗ NMR (CDC13) δ 8,57 (s, 1 Η) , 8, 31 (d,
J = 9,1 Hz, 1 H), 7,9 9 (d, J = 9, 1 Hz, 1 Η), 7,80 (m, 1 Η) ,
7,77 (m, 1 H ), 7,65 (m, 3 H), 7, 57 (m, 1 Η), 7,44 ( d, J =
8,1 Hz, 2 Η), 7,26 (d , J = 2,5 Hz , 1 Η), 6,81 (dd, J = 2,5,
9,1, 1 H), 4, 15 (m, 2 Η), 3,77 (m, 2 Η), 3,56 (s, 2 H) t 3,45
(s, 3 Η), 2,33 (s, 6 H).
Příklad 90 (4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)methylamin ·· ··<·
- 173
Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny IE (viz příklad 1F). Získá se titulní sloučenina 90.
m/z 439 [M+l] 1H NMR (CDCl 3 ) δ 8,56 (S, 1 H), 8,31 (d,
9,1Hz, 1 Η), 7,94 (d, J = 9,1 H2 1 Η) , 7,80 (m, 1 H),
’ (m, 1 Η), 7,63 (m, 3 Η), 7, 56 (m, 1 H) , 7,43 (d, J =
Hz, 2 Η), 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,80 (m, i Η), 4,14
2 Η), 3,87 (s, 2 Η), 3,76 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 2,53
3 H) .
Příklad 91
2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-morfolin-4-ylmethylfenyl)chinolin
Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[ 5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxy• · ·· ·
- 174 ···· • ft • ftft ft · · ft · benzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny IE (viz příklad 1F) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije morfolinu. Získá se titulní sloučenina 91.
C.l. m/z 495 [M+l] 1H NMR (CDC1 3 ) δ 8,56 (s, 1 Η) , 8,31 (d,
J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,98 (d, J = 8, 7 HZ, 1 Η), 7,81 (m, 1 H),
7,76 (m, 1 H), 7, 65 (m, 3 Η), 7, 57 (m, 1 Η), 7,43 /d, J =
7,9 Hz, 2 Η), 7,25 (d, J = 2,5 Hz , 1 Η), 6,80 (dd, J = 2,5,
9,1, 1 Η), 4,15 (m , 2 H), 3,78 (m, 6 Η), 3,62 (s, 2 H), 3,46
(s, 3 Η), 2,85 (m, 4 H) .
P ř i k 1 a d 9 2
2-(4-{2-[5-(2—Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} benzylamino)ethanol
Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny IE (viz příklad 1F) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije ethanolaminu. Získá se titulní sloučenina 92.
C.l. m/z 469 [M+l] 1H NMR ( cd3od) δ 8, 63 (s, 1 H), 8,14 (d,
J = 9,1 Hz, : L Η) , 7,71 (d, J = 9 ,1 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J =
2,2, 7,9 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 9,1 Hz , i H), 7,54 (dd, J =
2,2, 7,0 Hz, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 8,3 ' Hz, 2 Η) ,
7,28 (d, J = 8,3 Hz, 2 Η) , 6,99 (d, J = 2,5 Hz, 1 Η) , ( 5,50
- 175 • Φ φφφφ
ΦΦΦ
ΦΦΦ • φ ΦΦΦ φφφφφ φ •Φ φφφφ (τη, 1 Η), 4,00 (m, 2 Η), 3,83 (s, 2 Η), 3,70 (m, 4 Η), 3,41 (s, 3 Η), 3,21 (m, 2 Η).
Příklad 93
4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimídazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzylamin
Postupuje se podle příkladu 78, ale použije se hydrochloridu 4-aminomethylfenylboronové kyseliny namísto 2-methoxy-5-pyridinboronové kyseliny a počet ekvivalentů fosforečnanu draselného se zdvojnásobí. Získá se titulní sloučenina 93.
C.I. m/z 425 [M+l] 1H NMR (CD-jOD) δ 8,69 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,73 (m, 1 Η), 7,66 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 1,7, 7,0 Hz, 1 Η), 7,48 (m, 1 H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2 Η), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 H), 4,02 (m, 2 Η), 3,86 (s, 2 Η), 3,71 (m, 2 Η), 3,41 (S, 3 H).
Příklad 94
2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)chinolin fí
0 ·
0 0 ·
0 0 0 0 • 0 0000 0 0
0 0 e
0000
- 176 • 0 0000
Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl )chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny IE (viz příklad 1F) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije pyrrolidinu. Získá se titulní sloučenina 94.
C.I. m/z 479 [M+1] 1H NMR (CDgOD) δ 8,72 (s, 1 H), 8,22 (d,
J = 9,1 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 9,1 : Hz, 1 Η) , 7,74 (m, 1 H),
7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,57 (dd , J = 1,7 , 7,0 Hz, 1 Η) ,
7,Č8 (m, 1 H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz , 2 H) , 7 ,2 (d , J = 8,3
Hz, 2 H), 7,03 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,50 (m, 1 Η) , 4,02 (m,
2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,65 (s, 2 Η), 4 Η), 1,80 (m, 4 H). 3,41 (s, 3 H), 2,55 (m,
Příklad 95
2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)chinolin
Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl )chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny IE (viz příklad 1F) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije piperidinu.
Získá se titulní sloučenina 95.
• * ♦ · © • « • · · • · · © * ·
• « ·©·©
- 177 ·· ·©«· • « · © · · · • · · © · • ·· ·©
C. I. m/z 493 [M+l ] ΧΗ N MR (CDC13) δ 8,56 (s, 1 H), 8,30 (d,
J = 8,7 Hz, 1 H) Z 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1 H) , 7,78 (dd, J =
1, 2, 7,9 HZ, 1 H) z 7,76 (m, 1 H), 7,64 (: m, 3 H), 7 ,56 (m, 1
H) , 7,45 (d, J = 7,9 Hz , 2 Η), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1
H) , 6,81 (d, J = 2, 5, 9 ,1 Hz, 1 Η), 4,15 (m, 2 H), 3,77 (m,
2 Η) , 3,60 (s, 2 H) z 3 t 46 (s, 3 Η), 2,48 (m, 4 H), 1,63 (m,
4 H), 1,47 (m, 2 H)
Příklad
2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)chinolin
Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl )chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny IE (viz příklad 1F) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije azetidinu.
Získá se titulní sloučenina 96.
C.I. m/z 465 [M+l] XH NMR (CD3OD) δ 8,68 (s, 1 Η), 8,17 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 1 Η), 7,71 (m, 1 Η),
7,62 (d, J = 9, 1 Hz, 1 H ), 7,54 (dd, J = 1,7, 7,0 Hz, 1 Η) ,
7,44 (m, 1 H), 7, 32 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 7,9
Hz, 2 H) , 7,02 (d, J = 2 ,5 Hz, 1 H), 6,49 (dd, J = 2,5, 9,1
HZ, 1 H) , 4,01 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 Η), 3,60 (s, 2 Η), 3,41
(s, 3 H) , 3,26 (m, 4 Η) , 2,09 (m, 2 H).
00·0 • 0 0 • · 0 • 0 *
0 0
- 178 - *· ’
0* 0 90 0000 v 0 * · « « 0 0 Φ »0 0
0 0 000« 0 0 0 0 * 0 0 0 0 0 0
0 0 0« 0 0
Příklad 97
1-(4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} benzyl)-cis-pyrrolidin-3,4-diol
Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2—[5—(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl )chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny IE (viz příklad 1F) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije cis-pyrrolidin-
-3,4-dio lu. Získá se tituln i sloučenina 97 •
C.l. m/z 511 [M+l] 1H NMR ( CD3OD) δ 8, 68 (s, 1 H), 8,18 (d,
J = 9,1 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 9,1 Hz, 1 H) , 7,71 (dd, J =
1,3, 8,3 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz , 1 H) , 7,54 (dd, J =
1,3, 7,0 Hz, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2 H),
7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), ž, 50
(m, 1 H) , 4, 14 (m, 2 H), 4, 01 (m, 2 H) , š ,71 (m, 2 H) , 3,66
(s, 2 H) , 3, 42 (S, 3 H), 2, 96 (m, 2 H), 2, 55 (m, 2 H) .
P ř i k lad 98
R,R-(1-(4-{2-[5-(2-Methoxyethóxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yljbenzyl)-trans-pyrrolidin-3,4-diol)
• · · · • ·
- 179·-·
Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2— C 5—(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 1E (viz příklad 1F) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije R,R-trans-pyrrolidin-3,4-diolu. Získá se titulní sloučenina 98.
C.I. m/z 511 [M+l] 1H NMR (CDgOD) 5 8,87 (s, 1 Η), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 1 Η), 7,88 (m, 2 Η), 7,71 (dd, J = 1,2, 7,0 Hz, 1 Η), 7,58 (m, 1 Η), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,67 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 Η), 4,10 (m, 4 H), 3,77 (m, 4 H), 3,44 (s, 3 Η), 3,04 (m, 2 Η), 2,60 (m, 2 H).
Příklad 99
1-(4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} benzyl)pyrrolidin-3-ol
Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 1E (viz příklad 1F) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije racemického 3lidinolu. Získá se titulní sloučenina 99.
C.I. m/z 495 [M+l] ΧΗ NMR (CDgOD) δ 8,60 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,63 (d, J = • · • · • · · ·
- 180 -
9,1 Hz, 1 H), 7,49 ( dd, J = 1,2, 7,1 Hz, 1 H), 7,39 (m, 1
Η) , 7,39 (d, J = 8,3 Hz , 2 Η), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2 Η) ,
6,97 (d, J = 2,5 Hz, 1 H ), 6,44 (dd, J = 2,5, 9,1 hz, 1 Η) ,
4,35 (m, 1 H), 3, 98 (m , 2 H), 3,69 (m, 2 H), 3,61 (d, J =
12,5 Hz, 1 H), 3,57 (d, J = 12,5 Hz, 1 Η), 3,41 (s, 3 Η) ,
2,82 (m, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 2,48 (m, 2 Η), 2,12 (m,l Η) ,
1,70 (m, 1 H).
P ř i k lad 100
R-(1-(4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)pyrrolidin-3-ol)
Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2- [ 5- (2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny IE (viz příklad 1F) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije R-3-pyrrolidi-
nolu. Zí ská se tituln i sloučenina 100.
C.I. m/z 495 [M+1] 1H N ÍMR (CD3OD) δ 8,69 (s, 1 H), 8,19 (d,
J = 9,1 Hz, 1 Η), 7,7 6 (d, J = 9,1 Hz, 1 Η) , 7,71 (m, 1 Η) ,
7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η), 7,55 (dd, J = 1,3, 7,0 Hz, 1 Η) ,
7,46 (m, 1 Η), 7,34 (d ., J = 8,3 Hz, 2 Η) , 7, 27 (d , J = 8,3
Hz, 2 H) , 7,01 (d, J = 2,5 Hz, 1 Η), 6,49 (dd , J = 2,5, 9,1
Hz, 1 H) , 4,36 (m, 1 H) ,4,01 (m, 2 Η), 3 ,70 (m, 2 h), : 5,67
(d, J = 12,5 Hz, 1 H) t 3,62 (d, J = 12,5 Hz , 1 H), 3,42 (s,
··♦·
181 • · · ·
0 9 999 9999 999 9 —· 9
Η), 2,84 (m, 1 Η), 2,70 (m, 1 Η), 2,55 (m, 1 Η), 2,50 (TO, 1 Η), 2,15 (m, 1 Η), 1,72 (m, 1 Η).
Příklad 101
S-(1-(4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl[benzyl)pyrrolidin-3-ol)
Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl )chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 1E (viz příklad 1F) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije S-3-pyrrolidinolu. Získá se titulní sloučenina 101.
C.I. J = m/z 8,7 495 [M+l] 1H NMR (CD3OD) δ 8,84 Hz, 1 (s, Η) , 1 Η) , 7,86 8,37 (d, Η) ,
HZ , 1 H), 7, 93 (d , J = 9,1 (m, 2
7,68 (dd , 1 J = 1,7, 7 ,1 Hz , 1 H ), 7, 56 (m, 1 H ), 7,53 (d, J =
7,9 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 7 ,9 Hz , 2 H) , 7, 11 (d , J = 2,5
Hz, 1 H ), 6,63 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, i : Η) , 4,39 (m, 1 Η) ,
4,09 (m, 2 H), 3,74 (m, 4 Η) , 3,43 (s, 3 H), 2,90 (m, 1 H),
2,76 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 Η) , 2,52 (m, 1 Η) , 2,19 (m, 1 Η) ,
1,75 (m, 1 H).
Příklad 102
1-(4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl[-benzyl)azetidin-3-ol
AA AAAA
A·· AAA· AAA
A · A · · A A A A A · A A A
-I o O · · · ·· · AAAA “ 1 o Z *·· · ·· · ·· · ·
Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny IE (viz příklad IF) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije S-3-pyrrolidinolu. Získá se titulní sloučenina 102.
C.I. m/z 481 [M+1] 1H NMR (CD3OD) δ 8,52 (s, 1 H), 7,00 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,63 (d J = 8,7 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J =
2,3, 7,9 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,33 (m, 1 H ), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,96 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,46 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1 H), 4,86 (brs, 1 H), 4,37 (m, 1 H), 3,96 (m, 2 H) , 3,68 (m, 2 H) , 3,63 (s, 2 H) ,
3,59 (m, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 2,98 (m, 2 H).
Příklad 103
2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-[4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl]chinolin p·
9999
9999 • 9 9999 99 9
9 9999 99 9
9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9
999 99 9 9999
9 99 9 99 99
- 183 Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny IE (viz příklad IF) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije 1-methylpiperazinu. Získá se titulní sloučenina 103.
C.l. m/z 508 [M+l]; 1H NMR (CDClg) δ 8,56 (s, IH), 8,30 (d,
J = 9,1 Hz, IH), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H),7,8O (m, IH), 7,75 (m, 1H),7,62 (m, 3H), 7,57 (m, IH), 7,44 (d, J = 8,3 Hz,
2H), 7,24 (d, J = 2,1 HZ, IH), 6,80 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, IH), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,70 (m, 8H), 2,30 (s, 3H)
Příklad 104 terc-Butylester 4-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}benzyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny
Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2- [ 5- (2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny IE (viz příklad IF) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije 1-terc-butoxypiperazinu. Získá se titulní sloučenina 104.
C.l. m/z 594 [M+l]; ΧΗ NMR (CDCl3) δ 8,58 (s, IH), 8,35 (d, J = 9,1 Hz, IH), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,82 (m, IH),
4444
4444
- 184
7,78 (m, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (d, J = 7,9
2H) , 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6, ,83 (dd, J = 2, ,5, 8,7 Hz,
1H) , 4,17 (m, 2H) , 3,79 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,49 (m, 4H),
3,46 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 1,45 (s, 9H)
Příklad 10 5
terc-Butylester [1-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}benzyl)piperidin-4-yl]karbamové kyseliny
Postupuje se podle příkladu 5, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny IE (viz příklad 1F) a při postupu podle příkladu 5B se namísto methylaminu použije 4-N-terc-butoxykarbonylaminopiperazinu. Získá se titulní sloučenina 105.
C.I. m/z 608 [M+l]; ΣΗ NMR (CD30D) δ 8,92 (s, 1H), 8,48 (d,
J = 9,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,1 Hz, , 1H) , 7,96 (d, J = 9,1
HZ , 1H) , 7,92 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,45 (d,
J = 7,9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 2,5 Hz, , 1H) , 6,65 (dd , J =
2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,65 (s, 2H) ,
3,44 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,00 (m, 2H) , 2,22 (m, 2H) , 1,8
(m, 2H) , 1,75 (m, 2H), 1,42 (s, 9H)
Příklad 106
0000 • « • · • · • 0 ·· *0 ·
0 0
0 0 0
00000
0 0
0 * 0 0
0 0 0 0 0 0
0 0 0
00
- 185
1-(4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)piperidin-4-ylamin
terc-Butylester [1-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl ]chinolin-8-yl}benzy1)piperidin-4-yl]karbamové kyseliny 105 (110 mg, 0181 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v roztoku 3 ml trifluoroctové kyseliny a 3 ml dichlormethanu. Reakční směs se 40 minut míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje znovu 1M vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlau. Získá se 45 mg titulní sloučeniny 106.
C.I. m/z 508 [M+1]; 1H NMR (CDC13) δ 8,55 (s, 1H), 8,29 (d,
J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,94 (brs, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,45 (m, 2H)
Příklad 107 (1—{2—[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)methanol
P’
·· ··· ·
- 186
Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl )chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny a při postupu podle příkladu 1F se namísto terc-butylesteru piperidin-4-ylkarbamové kyseliny použije 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru a 4-(hydroxymethyl)piperidinu. Získá se titulní sloučenina 107
C.l. m/z 433 [M+l]; 1H NMR (CDC13) δ 8,66 (S, 1H), 8,38 (d,
J = 9,1 H z, 1H), 8,29 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 8,7
Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2 ,5 HZ , 1H), 7, 28 (m Z
1H), 7,10 (dd, J = 2,5 , 9,1 Hz, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,95 (m,
2H), 3,80 (m, 2H), 3,6 3 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,83 (m, 2H)
1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 3H)
P ř i k 1 a d l 0 8
(1-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} piperidin-4-ylmethyl)methylamin
Příklad 1 0 8 A
1-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-karbaldehyd (1-(2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)methanol 107 (1,47 g, 3,40 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 15 ml bezvodého • · « · • ·· ·
dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá molekulární síto 4A (asi 2 g), 4-methylmorfolin-N-oxid (1,19 g, 10,2 mmol) a poté tetrapropylamoniumperrhutenan (119 mg, 0,340 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě okolí a poté přefiltruje přes celit. Celit se promyje dichlormethanem. Spojené filtráty se zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu methanol : dichlormethan 1 : 99 až methanol : dichlormethan 2 : 98. Získá se 446 mg titulní sloučeniny 108A.
Příklad 1 0 8 B (1-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylmethyl)methylamin
1-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-karbaldehyd 108A (100 mg, 0,232 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1 ml methanolu.
K methanolickému roztoku se přidá 580 μΐ 2,0M roztoku methylaminu v methanolu. Ke vzniklému roztoku se přidává kyselina octová (asi 100 μΐ) až do pH asi 5 a poté kyanborhydrid sodný (30 mg, 0,46 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se uchová, promyje znovu 1M vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu methanol : dichlormethan 3 : 97 až ethanol : dichlormethan 5 : 95 a poté methanol : dichlormethan : hydroxid amonný 7 : 92,9 : 0,1 až methanol : dichlormethan : hydroxid amonný 9 : 90,9 : 0,2. Získá se 60 mg titulní sloučenina 108 ve formě žluté pevné látky.
C.I. m/z 446 [M+l]; ’-Η NMR (CD3OD) δ 8,96 (s, 1H), 8,68 (d, • · • · · · • · • · · · · · · · · · « · · · · ·*····· · · _ · · 9 9 9 · ···· — 13Q — 99 · ·· · ·· ·«
J = 9,1 Hz, ÍH), 8,44 (d, J = 9,1 Hz, ÍH), 7,93 (d, J = 8,7
Hz, ÍH), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, ÍH), 7,49 (m, ÍH), 7 ,34 (d, J
= 7, ,9 Hz, ÍH), , 7, 27 (d, J = 2,5 Hz, ÍH), 7,10 (dd, J = 2,5,
9,1 Hz, ÍH), < 1,19 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,79 (m, 2H) , 3,45
(s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,63 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H), 1, 92 (m,
2H) , , 1,68 (m, 3H)
Příklad 109
2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-[4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)piperidin-l-yl]chinolin
Postupuje se podle přikladu 108, ale použije se 1-methylpiperazinu namísto methylaminu (viz 108B). Získá se titulní sloučenina 109.
C.I. m/z 515 [M+l]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,79 (s, ÍH), 8,48 (d,
J = 9,1 Hz, ÍH), 8,19 (d, J Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,16 = 7,4 Hz, ÍH), 6,90 (m, ÍH) 3,63 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2H), 1,55 (m, ÍH), 1,45 (m,
P ř i k = 8,7 Hz, ÍH), 7,67 (d, J = 9,1 (d, J = 2,1 HZ, ÍH), 7,12 (d, J
4,11 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 2,20 - 2,60 (m, 15H), 1,76 (m, 2H) ad 110 (1-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} piperidin-4-ylmethylJdimethylamin • · A · · A • · AAAA ·· · • · ···· « «
- 189 -
Postupuje se podle příkladu 108, ale použije se dimethylaminu namísto methylaminu (viz 108B). Získá se titulní sloučenina 110.
C.I. m/z 460 [M+1]; NMR (CD3OD) δ 8,85 (s, IH), 8,55 (d,
J = 9,1 Hz), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,45 (d, J = 7,9 HZ, IH), 7,40 (m, IH), 7,21 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 2,1, 9,1 Hz, IH), 4,14 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,83 (m, 2H), 1,63 (m, IH), 1,54 (m, 2H)
Příklad 111
1-(1-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylmethyl)pyrrolidin-3-ol
Postupuje se podle příkladu 108, ale použije se racemického 3-pyrrolidinolu namísto methylaminu (viz 108B). Získá se titulní sloučenina 111.
C.I. m/z 502 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,93 (s, IH), 8,65 (d,
J = 8,7 Hz, IH), 8,39 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,88 (d, J = 8,7 • ·
4 • ·· · • ·
4 4
44444 · ·« ··«·
- 190
Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 1,3, 7,5
Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 4,35 (m,
1H), 4,18 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,45 (s, 3H),
2,86 (ra, 1H), 2,74 (ra, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,60 - 1,75 (m, 4H)
Příklad 112
C-(l-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)methylamin
Postupuje se podle příkladu 108, ale použije se octanu amonného namísto methylaminu (viz 108B). Získá se titulní sloučenina 112.
C.I. m/z 432 [M+l]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,91 (s, 1H), 8,61 (d,
J = 8,7 HZ, 1H), 8,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,79 (dm, 4H), 3,44 (s, 3H), 2,65 - 2,80 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 1,60 (m, 3H)
Příklad 113
1-{2-[5-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-4-methylpiperidin-4-ol
•4 9 99 9
- 191 • · · · · · • · 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9999 9
9 9 9 9 9
999 99 9
Příklad 1 1 3 A
1-[8-(4-Hydroxy-4-methylpiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-1H-benzoimidazol-5-ol
1-[5-(5-Benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-4-methylpiperidin-4-ol 88 (535 mg, 1,15 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 5 ml bezvodého dichlormethanu. Vzniklý roztok se ochladí na 0’C a poté se k němu přidá 3 2 μΐ triethylaminu a 1,50 ml 1M roztoku dimethy1bromboranu v dichlormethanu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu okolí, při této teplotě nechá 2 hodiny reagovat a poté rozdělí mezi směs isopropylalkoholu a dichlormethanu v poměru 18 : 82 a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát směsí isopropylalkoholu a dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý pevný zbytek se se podrobí mžikové chromatograf ii na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 4 : 95,8 : 0,2 jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina 113A (189 mg) ve formě žluté pevné látky.
Příklad 1 1 3 B
1-{2-[5-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoimidazol-1-yljchinolin-8-yl}-4-methylpiperidin-4-ol
1-[8-(4-Hydroxy-4-methylpiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-ol 113A (189 mg, 0,505 mmol), uhličitan česný (592 mg, 1,81 mmol), jodid sodný (76 mg, 0,505 mmol) a hydrochlorid (2-dimethylamino)ethylchloridu (87 mg, 0,61 mmol) se přidají ke 2 ml bezvodého dimethylformamidu. Vzniklá směs se pod atmosférou suchého dusíku zahřívá na 80°C. Reakce se nechá probíhat 48 hodin. Poté se reakční φφ φ φ φ
ΦΦΦ φφφφ ΦΦΦ φ φφ φφ φφφφφφφ φ φ
ΦΦΦ ΦΦΦ φφφφ φφ φ φφ φ φφ φφ • φ ·ΦΦΦ
- 192 směs ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu nejprve methanol :
: dichlormethan 3 : 97 až methanol : dichlormethan 8 : 92 a poté směsi methanol : dichlormethan : chlorid amonný 8 : 91,8 : 0,2. Získá se 67 mg titulní sloučeniny 113 ve formě žlutého oleje.
C.I. m/z 446 [M+l]; 1H NMR (CDC13) δ 8,64 (s, 1H) , 8,33 (d,
J = 8,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7
Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,9, 5,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J= 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,41 (s, 6H),
2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,38 (s, 3H)
Příklad 114
1-{2-[5-(2-Dimethylaminoethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ol
Příklad 1 1 4 A
1-[2-(5-Benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ol
1-[2-(5-Benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-on 88A (790 mg, 1,76 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 6 ml methanolu. K methanolickému roztoku se přidá tetrahydroboritan sodný (66 mg, 1,76 mmol).
4* 4444
4·«4
- 193 • · · · 4 4 • · · · · · 4
4444444 4 4 ·· 4 4 4 4 4 ·· · 44 44
Reakční směs se přes noc míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 0,1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstv se uchová, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý pevný zbytek se se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 1,5 : 98,3 : 0,2. Získá se 690 mg titulní sloučeniny 114A.
Příklad 1 1 4 B
1-[8-(4-Hydroxypiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-ol
1-[2-(5-Benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ol 114A (440 mg, 0,976 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku suspenduje v 10 ml dichlorethanu. Ke vzniklému heterogennímu roztoku se přidá 5 ml 1M vodného roztoku bromidu boritého v dichlormethanu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí, poté zahřeje na teplotu zpětného toku, při této teplotě nechá 2 hodiny reagovat, poté ochladí na teplotu okolí a přidá k ledové vodě. Hodnota pH vodné směsi se přídavkem uhličitanu sodného upraví na 8. Výsledný roztok se extrahuje pětkrát směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu v poměru 18 : 82. Organické extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý pevný zbytek se se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 3 : 96,8 : 0,2 jako elučního činidla. Získá se 201 mg titulní sloučeniny
114B.
• Φ φφφφ φφ φφφφ φ φ φφφφ · φφφ φφφφ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφφ φ η η λ ΦΦΦ φφφ ·ΦΦ· ±y4 — φφ φ φφ φ φφ φφ
Příklad 1 1 4 C
1-{ 2-[ 5-( 2-Dimethylaminoethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ol
1-[8-(4-Hydroxypiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-1Hbenzoimidazol-5-ol 114B (201 mg, 0,558 mmol), uhličitan česný (400 mg, 1,22 mmol), jodid sodný (84 mg, 0,559 mmol) a hydrochlorid (2-dimethylamino)ethylchloridu (88 mg, 0,62 mmol) se přidají k 5 ml bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se pod atmosférou suchého dusíku zahřívá na 65°C. Po jedné hodině se teplota zvýší na 100°C. Po jedné hodině při této teplotě se k reakční směsi přidá 44 mg hydrochloridu (2-dimethylamino)ethylchloridu a 200 mg uhličitanu česného. Reakční směs se přes noc nechá reagovat při 100°C, poté ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 0,lM vodný hydroxid sodný. Vodná vrstva se ještě dvakrát extrahuje dichlormethanem. Organcké extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií (C-8 obrácené fáze; lineární gradient od 0,1% trifluoroctové kyseliny ve vodě do 0,1% trifluoroctové kyseliny v acetonitrilu 50 : 50 během 8 minut). Získá se titulní sloučenina 114 ve formě žlutého oleje.
C.I. m/z 432 [M+l]; NMR (CD3OD) δ 8,92 (s, 1H), 8,68 (d,
J = 9,1 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 2,3, 7,9 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 1,2, 7,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,05 (m, 2H), 1,92 (m, 2H)
- 195 • » · • ftft • ftft • · · ftft · • ft ftftftft • ft • · ftft · • ftft ·· · • · ··· · ft· ftftftft • » • ft • · • ft ftft
Příklad 115
S,S—(1-(4-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)-trans-pyrrrolidin-3,4-diol
Postupuje se podle příkladu 98, ale použije se S,S -trans-pyrrolidin-3,4-diolu namísto R,R-trans-pyrrolidin-3,4-diolu. Získá se titulní sloučenina 115.
C.l. m/z 511 [M+l]; 1H NMR (CD3OD) δ 8,95 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,761 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,62 (d J = 8,3, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,13 (m, 4H), 3,88 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 2,67 (m, 2H)
Příklad 116
4-{2-[5-(3-Aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}fenol
9'
• · · · • ·
- 196
Příklad 1 1 6 A
2-(5-Hydroxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny
2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny 77E (2,00 g,
4,28 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku suspenduje ve 20 ml bezvodého dichlormethanu. Ke vzniklému heterogennímu roztoku se přidá 12,9 ml 1M roztok bromidu boritého v dichlormethanu. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě okolí a poté nalije do ledové vody. Výsledná heterogenní směs se zneutralizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného a rozdělí mezi směs isopropylalkoholu a dichlormethanu v poměru 18 : 82 a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se znovu promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 890 mg titulní sloučeniny 116A ve formě hnědavě žluté pevné látky.
Příklad 1 1 6 B
2-[5-(3-terc-Butoxykarbonylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluromethansulfonové kyseliny terc-Butylester (3-hydroxypropyl)karbamové kyseliny (180 mg, 1,03 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 7 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku se přidá 2-(5-hydroxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny 116A (420 mg, 1,03 mmol) a trifenylfosfin (538 mg, 2,05 mmol). Ke vzniklému hnědému heterogennímu roztoku se přidá roztok 320 μΐ diethylazodikarboxylátu ve 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Přibližně po 30 minutách se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se se podrobí mžikové chromatografii
197 na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného v poměru 1 : 98,8 : 0,2 jako elučního činidla. Získá se 184 mg titulní sloučeniny 116B.
Příklad 1 1 6 C terc-Butylester [3-(1-{8-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)fenyl]chinolin-2-yl]chinolin-2-yl}-lH-benzoimidazol-5-yloxy)propyl] karbamové kyseliny
2-[5-(3-terc-Butoxykarbonylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluromethansulfonové kyseliny 116B (144 mg, 0,254 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1,0 ml 1,4-dioxanu. K dioxanovému roztoku se přidá tetrahydropyranylether 4-hydroxyfenylboronové kyseliny (67 mg, 0,31 mmol), fosforečnan draselný (108 mg, 0,508 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (15 mg, 0,013 mmol). Reakční směs se zahřeje na 100°C, při této teplotě v uzavřené nádobě nechá přes noc reagovat, poté ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do dichlormethanu. Výsledný heterogenní roztok se přefiltruje a filtrační koláč se několikrát promyje směsi dichlormethanu a methanolu přibližně v poměru 1:1. Filtráty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a chloridu amonného v poměru 1,5 : 98,3 : 0,2. Získá se 128 mg titulní sloučeniny 11C.
Příklad 1 1 6 D
4-{2-[5-(3-Aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}fenol • ·
- 198 terc-Butylester [3-(1-{8-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)fenyl]chinolin-2-yl]chinolin-2-yl)-lH-benzoimidazol-5-yloxy)propyl]karbamové kyseliny 116C (128 mg, 0,215 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 1 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se 10 minut míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi směs isopropylalkoholu a dichlormethanu v poměru 18 : 82 a nysasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií (C-8 reversní fáze, lineární gradient od 0,01% kyselina chlorovodíková ve vodě až 0,01% chlorovodík v acetonitrilu během 15 minut). Získá se 19 mg titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, která se dále přečistí překrystalováním z ethanolu. Získá se 9 mg titulní sloučeniny ve formě bishydrochloridové soli.
C.l. m/z 411 [M+l]; 1H NMR (CD3OD) δ 9,75 (s, 1H), 8,61 (d,
J = 8,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,80 (d, J = 6,2 Hz,
1H), 7,70 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,30 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,20 (m, 2H)
Příklad 117
4-{2-[5-(3-Dimethylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl[fenol
OH • · · · · ·
9··· · ·
- 199
Postupuje se podle příkladu 4, ale použije se 4-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolín-8-yl}fenolu 116 namísto 1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu 1. Získá se titulní sloučenina 117.
C.I. m/z 439 [M+l]; TH NMR (CD3OD) δ 8,82 (s, 1H), 8,33 (d,
J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H),
7,66 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 2,5, 9,1 HZ, 1H), 3,99 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,46 (s, 6H), 2,00 (m, 2H)
Pří k lad 118
1-[2-(5-Fenylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamin
1-[8-(4-terc-Butoxykarbonylaminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-ylester trifluormethansulfonové kyseliny terc-Butylester {1-[2-(5-hydroxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl]karbamové kyseliny 3A (2,37 g, 5,17 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 35 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Ke vzniklému roztoku se přidá triethylamin (790 μΐ, 5,68 mmol) a poté N-fenylbis(trifluormethansulf onamid) (2,02 g, 5,68 mmol). Reakční směs se nechá • 0 • · · · 0 · dny reagovat při této teplotě. Žlutá sraženina se shromáždí odsátím, promyje isopropyletherem a vysuší za vakua.
Získá se 1,48 g, titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky.
Příklad 1 1 8 B terc-Butylester {l-[2-(5-fenylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl[karbamové kyseliny
1-[8-(4-terc-Butoxykarbonylaminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-ylester trifluormethansulfonové kyseliny 118A (150 mg, 0,253 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 2,0 ml 1,4-dioxanu. K dioxanovému roztoku se přidá fenylboronová kyselina (46 mg, 0,38 mmol), fosforečnan draselný (161 mg, 0,759 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (15 mg, 0,013 mmol). Reakční směs se zahřeje na 100°C, při této teplotě nechá přes noc reagovat, poté ochladí na teplotu okolí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje znovu nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 70 : 30 jako elučního činidla. Získá se 121 mg titulní sloučeniny 116B.
Příklad 1 1 8 C l-[2-(5-Fenylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamin terc-Butylester {1-[2-(5-fenylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl[karbamové kyseliny 118B (121 ·
• · · · : : . · · · · • · : .. · ·· ··
- 201 - ·· * mg, 0,233 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 0,50 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se 45 minut míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se znovu promyje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodný roztok, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina ve formě žlutého oleje. Tento olej se rozpustí v dichlormethanu a ke vzniklému roztoku se přidají 3 ml 1M chlorovodíku v diethyletheru. Vyloučená sraženina se shromáždí odsátím a vysuší za vakua. Získá se 91 mg titulní sloučeniny 118 ve formě bishydrochloridové soli.
C.I. m/z 420 [M+l]; XH NMR (CD3OD) 6 10,49 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,53 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,36 (m, 4H)
Příklad 119 l-[2-(5-Pyridin-4-ylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamin
Postupuje se podle příkladu 118, ale použije se 4-pyridylboronové kyseliny namísto fenylboronové kyseliny. Získá se titulní sloučenina 119 jako volná báze.
C.I. m/z 421 [M+l]; XH NMR (CD3OD) δ 9,00 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 8,7 ···· • · ·
- 202 - ·* *
Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,78 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,85 (m, 2H)
Příklad 120
1-{2-[5-(3-Methoxyfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamin
Postupuje se podle příkladu 118, ale použije se (3 methoxyfenyl)boronové kyseliny namísto fenylboronové kyselí ny (viz 118B). Získá se titulní sloučenina 120 jako volná báze.
C.I. m/z 450 [M+1]; 1H NMR (CDC13) δ 8,74 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,22 - 7,28 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,90 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,83 (m, 2H)
Příklad 121 l-[2-(5-Pyridin-3-ylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperi din-4-ylamin
·· ···· • · ♦ • · · • · · • ·· ·,.* z *.«*··
- 203 - ·· ·
Postupuje se podle příkladu 77, ale použije se terc-butylesteru {1-[2-(5-fenylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}karbamové kyseliny 118B namísto 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E (viz 77F). Výsledná sloučenina se podrobí deprotekci podle příkladu 118C. Získá se titulní sloučeniny 121 ve formě volné báze.
C.l. m/z 421 [M+l]; NMR (CD3OD) δ 9,32 (s, IH), 9,27 (s, IH), 8,93 (m, IH), 8,87 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,82 (d, J = 5,7 Hz, IH), 8,55 (d, J = 8,9 Hz, IH), 8,24 (s, IH), 8,13 (m, IH), 8,03 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,57 (m, IH), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, IH), 4,01 (m, 2H), 3,38 (m, IH), 3,05 (m, 2H), 2,13 - 2,24 (m, 4H)
Příklad 122 l-{2-[5-(6-Methoxypyridin-3-yl)benzoimidazol-l-ylJchinolin-8-yl}piperidin-4-ylamin
Postupuje se podle příkladu 118, ale použije se 2-methoxy-5-pyridinboronové kyseliny namísto fenylboronové kyseliny (viz 118B). Získá se titulní sloučenina 122 ve formě hydrochloridové soli.
C.l. m/z 451 [M+l]; NMR (DMSO) δ 9,27 (s, IH), 9,02 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,61 (d, J = 1,5 Hz, IH), 8,57 (d, J = 9,1 Hz, IH), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,15 (m, IH), 8,07 (s, IH), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, IH) ,
7,50 (m, IH), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, IH), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, •9 AAAA ·· ····
- 204
AA · • A A
A AAA ♦ AAAA
A · A • A A
IH), 3,89 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 3,22 (m, IH), 2,79 (m, 2H), 2,07 (m, 4H)
Příklad 123
1-{2-[5-(4-Aminomethylfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamin
Postupuje se podle příkladu 118, ale použije se hydrochloridové soli 4-aminomethylfenylboronové kyseliny namísto fenylboronové kyseliny (viz 118B) a k reakční směsi se přidá N,N-diisopropylethylamin. Získá se titulní sloučenina 123 ve formě hydrochloridové soli.
C.I. m/z 449 [M+1]; ΧΗ NMR (CD3OD) δ 9,10 (s, IH), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,55 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,04 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 1,7, 8,7 Hz, IH), 7,83 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,1 Hz, IH), 7,58 (m, 3H), 7,40 (m, IH), 4,18 (s, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,34 (m, IH), 2,95 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,10 (m, 2H)
Příklad 124
Methylester 4-{1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yl}benzoové kyseliny;
NH,
MeO.
4444 4 · • 4 4444 • · 4 · • · 4 · • 4
- 205 Postupuje se podle příkladu 118, ale použije se 4-methoxykarbonylfenylboronové kyseliny namísto fenylboronové kyseliny (viz 118B). Získá se titulní sloučenina 124 ve formě hydrochloridové soli.
C.I. m/z 478 [M+l]; ΧΗ NMR (CD3OD) δ 9,08 (s, 1H), 8,79 (d,
J = 8,7 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,11 (m, 2H),
8,07 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,11 (m, 2H)
Příklad 125
4-{l-[8-(4-Aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yl}fenol
Postupuje se podle příkladu 118, ale použije se 4-hydroxykarbonylfenylboronové kyseliny namísto fenylboronové kyseliny (viz 118B). Získá se titulní sloučenina 124 ve formě hydrochloridové soli.
C.I. m/z 436 [M+l]; 1H NMR (CD3OD) 6 9,20 (s, 1H), 8,72 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,10 (m, 2H) ·· ·*»· ·· ··♦· «9 · • · 9 ♦ · * · · · »· ·♦ ·· »
- 206 Příklad 126
Methylester 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-karboxylové kyseliny
2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny IE (1,0 g, 2,3 mmol), octan palladnatý (16 mg, 0,07 mmol), 1,3-bis(difenylfosfin)propan (30 mg, 0,07 mmol) a triethylamin (730 μΐ, 5,20 mmol) se v Parrově nádobě rozpustí v roztoku 8 ml dimethylformamidu a 4 ml methanolu. Z reakční nádoby se odčerpá vzduch a atmosféra se nahradí oxidem uhelnatým (343,5 kPa). Reakční směs se 24 hodin třepe a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje znovu nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na světle zlatohnědou pěnu. Tento zbytek se se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99 jako elučního činidla. Získá se 770 mg titulní sloučeniny 126.
C.I. m/z 334 [M+1]; 1H NMR (CDC13) δ 8,63 (d, J = 8,9 Hz ,
1H) , 8,56 (s, 1H), 8 ,25 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,10 (dd, J =
1,5, 7,2 Hz , 1H), 7, 90 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J
= 8,í 3 HZ, 1H) , 7,51 (m, 1H) , 7,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,07
(dd, J = 2,5, 9,1 Hz , 1H), 4,04 (s, 3H), 3,87 (s, 3H)
• ·· ·
- 207
Příklad 127
Methylester 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-karboxylové kyseliny
Postupuje se podle příkladu 126, ale použije se 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny 77E namísto 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny IE. Získá se titulní sloučenina 127 ve formě bílé pevné látky.
C.l. m/z 378 [M+l]; 1H NMR (DMSO) δ 9,17 (s, 1H), 8,73 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,29 (d,
J = 2,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,31 (s, 3H)
Příklad 128 (2-Dimethylaminoethyl)amid 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-karboxylové kyseliny
0;
• · • 4
4
- 208
Methylester 2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin -8-karboxylové kyseliny 126 (166,7 mg, 0,500 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 2 ml bezvodého dichlor methanu. V oddělené nádobě se N,N-dimethylethylendiamin (2,2 ml, 20 mmol) pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 20 ml bezvodého dichlormethanu. K tomuto roztoku se pomalu přidá 10 ml 2,0M roztoku trimethylaluminia v toluenu. Vzniklý roztok se 30 minut míchá, načež se k němu přidá roztok obsahující sloučeninu 126. Teplota reakční směsi se zvýší na 40°C. Reakční směs se při této teplotě nechá přes noc reagovat a poté rozloží přídavkem 1 ml vody. Vodná směs se rozdělí mezi dichlormethan a 0,1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se znovu promyje 0,1M vodným hydroxidem sodným a poté chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu. K dichlormethanovému roztoku se přidá 1,5 ml roztoku chlorovodíku v diethyletheru, čímž dojde k vyloučení sraženiny. Sraženina se shromáždí odsátím, promyje diethyletherem a vysuší za vakua. Získá se 165 mg bishydrochloridové soli titulní sloučeniny 128 ve formě bílé pevné látky.
C.I. m/z 390 [M+l]; 1H NMR (CD-jOD) δ 10,22 (s, 1H) , 8,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (dd, J =
1,5, 7,2 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 1,4, 8,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 3,97 (s, 3H),
3,90 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,96 (s, 6H)
Příklad 129
Methylester 2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-karboxylové kyseliny
O.O • 4 4 · 4 · · 4 4 4 • · · · · · 4444 4 4 4 4
Postupuje se podle příkladu 126, ale použije se 4-cyklopropylmethoxy-2-nitrofenylaminu 52A namísto 4-methoxy-2-nitroanilinu (viz příklad IB). Získá se titulní sloučenina 129.
C.I. m/z 374 [M+l]; 1H NMR (CDC13) δ 8,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,89 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (m, 1H), 0,66 (m, 2H), 0,38 (m, 2H)
Příklad 130 [2-(5-Cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]pyrrolidin-l-ylmethanon
Postupuje se podle příkladu 128, ale použije se methylesteru 2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-karboxylové kyseliny 129 namísto methylesteru 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-karboxylové kyseliny 126 a pyrrolidinu namísto N,N-dimethylethylendiaminu. Získá se titulní sloučenina 130 ve formě bílé pevné látky.
C.I. m/z 413 [M+l]; 1H NMR (CDC13) δ 8,58 (s, 1H), 8,61 (d,
J = 9,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,88 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,32 (m,
1H), 0,67 (m, 2H), 0,39 (m, 2H)
- 210 • · · · · ·· ···· ·· · • 9 · · · · · · · · • · · · · · ···· · · · · ··· · · · ···· • · · · · · »t ··
Příklad 131 [ 2- ( 5-Cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl) chinolin-8-yl ] morfolin-4-ylmethanon
Postupuje se podle příkladu 128, ale použije se methylesteru 2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-karboxylové kyseliny 129 namísto methylesteru 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-karboxylové kyseliny 126 a morfolinu namísto N,N-dimethylethylendiaminu. Získá se titulní sloučenina 131 ve formě bílé pevné látky.
C.I. m/z 429 [M+l]
Příklad 132 [2-(5-Cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-l-ylmethanon
Postupuje se podle příkladu 128, ale použije se methylesteru 2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-karboxylové kyseliny 129 namísto methylesteru 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-karboxylové • · • · · • · · ·
- 211 kyseliny 126 a piperidinu namísto N,N-dimethylethylendiaminu. Získá se titulní sloučenina 132 ve formě žluté pevné látky.
C.I. m/z 427 [M+l]; 1H NMR (CDClg) δ 8,61 (s, ÍH), 8,49 (d,
J = 9,1 HZ, ÍH :), 8,31 (d, J = 9,1 Hz, ÍH), 7,85 (d, J = 7,9
Hz, ÍH), 7,72 (m, 2H), 7,56 (m, ÍH), 7,29 (d, J = 2,5 Hz,
ÍH), 7,09 (m, ÍH), 4,09 (m, ÍH), 3,88 (d, J = 6 ,7 Hz, 2H) ,
3,78 (m, ÍH), 3,13 (m, 2H), 1,20 - 1,80 (m, 7H, 0,66 (m,
2H), 0,39 (m, 2H)
Příklad 133 (3-Aminopyrrolidin-l-yl)-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]methanon
4-Cyklopropylmethoxy-2-nitrofenylamin
4-Amino-3-nitrofenol (26,00 g, 165,5 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 200 ml bezvodého dimethylformamidu. Reakční směs se ochladí na 0°C a přidá se k ní uhličitan česný (64,7 g, 199 mmol) a cyklopropylmethanbromid (17,7 ml, 182 mmol). Reakční směs se 15 minut míchá, poté zahřeje na teplotu okolí, přes noc míchá a nalije do 800 ml vody. Vyloučená sraženina se shromáždí odsátím a rozdělí mezi dichlormethanu a 0,1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se uchová, promyje znovu 0,1M vodným hydroxidem sodným a poté vodným chloridem sodným, vysuší • · · · síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 31,52 g, 4-cyklopropylmethoxy-2-nitrofenylaminu 13 3A ve formě oranžové pevné látky.
Příklad 1 3 3 B terc-Butylester {1-(2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-karbonyl]pyrrolidin-3-yl)karbamové kyseliny
2-(5-Cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylester trifluormethansulfonové kyseliny (602 mg, 1,30 mmol) (připravený podle příkladu 77E, ale za použití 4-cyklopropylmethoxy-2-nitrofenylaminu 133A namísto 5—(2— -methoxyethoxy)-2-nitrofenylaminu 42A v příkladu 77C), octan palladnatý (9,0 mg, 0,04 mmol), 1,3-bis(difenylfosfin)propan (16 mg, 0,04 mmol), (+/-)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrrolidin (484 mg, 2,60 mmol) a triethylamin (400 μΐ, 2,86 mmol) se v Parrově nádobě rozpustí v 6 ml dimethylformamidu.
Z reakční nádoby se odčerpá vzduch a atmosféra se nahradí oxidem uhelnatým (343,5 kPa). Reakční směs se 24 hodin třepe a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje znovu nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a poté chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99 jako elučního činidla. Získá se 139 mg titulní sloučeniny 133B.
Příklad 133C (3-Aminopyrrolidin-l-yl)-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolín-8-yl]methanon • ·· · • ·· ·
- 213
terc-Butylester {1-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-karbonyl]pyrrolidin-3-yl)karbamové kyseliny 133B (130 mg, 0,246 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v roztoku 1 ml trifluoroctové kyseliny a 1 ml dichlormethanu. Reakční směs se 30 minut míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanové vrstva se znovu promyje a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodný roztok, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina 133.
C.l. m/z 428 [M+l]
Příklad 134
8-Allyloxy-2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin
2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinoln-8-ol ID (292 mg, 1,00 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se ochladí na 0°C a pomalu se k němu přidá 60% hydrid sodný v oleji (44 mg, 1,1 mmol) a po 30 minutách allylbromid (100 μ,1, 1,1 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí a přidá se k ní 1 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě okolí a rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se znovu promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku.
• · · ·
- 214
Červený pevný zbytek se se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 245 mg titulní sloučeniny 134 ve formě zlatohnědé pevné látky.
C.I. m/z 332 [M+l]; ΧΗ NMR (CDC13) δ 8,60 (d, J = 8,9 Hz, ÍH), 8,57 (s, ÍH), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, ÍH), 7,59 (d, J =
8,7 Hz, ÍH), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, ÍH), 7,37 (m, 2H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, ÍH), 7,07 (dd, J = 1,9, 7,0 Hz, ÍH), 7,02 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, ÍH), 6,21 (,m ÍH), 5,62 (m, ÍH), 5,36 (m, ÍH), 4,76 (m, 2H), 3,87 (s, 3H)
Příklad 135 {2-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yloxy]ethyl}methylamin
Příklad 135A [2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yloxy]acetaldehyd
8-Allyloxy-2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin 134 (245 mg, 0,74 mmol) a dihydrát trimethylamin-N-oxidu (101 mg, 0,88 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí ve 3 ml bezvodého dichlormethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá oxid osmičelý (245 mg, 0,74 mmol). Reakční směs se přibližně 1 hodinu míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 2 ml tetrahydrofuranu. K tetrahydrofuranovému roztoku se přidají 2 ml vody a poté jodistan sodný (238 mg, 1,11 mmol). Reakční ·· ···· • · ···· ·· · • · · · · · · • · · · · · · . · · ······» · ·
- 215 - ··· ··· ····
-*· -- - Λ Λ. » Λ» ·· směs se míchá přes noc při teplotě okolí a poté rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Vyloučená hnědá sraženina se shromáždí odsátím a vysuší za vakua. Získá se 214 mg titulní sloučeniny 135A.
Příklad 135B {2-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yloxy]ethyl}methylamin [2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yloxy]acetaldehyd 135A (214 mg, 0,64 mmol), 400 μΐ kyseliny octové, 1,6 ml 2M roztoku methylaminu v methanolu a triacetoxyborhydrid sodný (204, 0,96 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku přidají ke 3 ml dichlorethanu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě okolí a poté rozdělí mezi dichlormethan a 1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje dvakrát 1M vodným hydroxidem sodným a pté vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití nejprve směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 4 : 96, poté methanolu, ethylacetátu a hydroxidu amonného v poměru 9 :
91.9 : 0,1, poté methanolu, ethylacetátu a hydroxidu amonného 10 : 89,9 : 0,1 a na závěr methanolu, ethylacetátu a hydroxidu amonného v poměru 15 : 84,9 : 0,1 jako elučních činidel. Získá se 28 mg titulní sloučeniny 135 ve formě bílé pevné látky.
C.l. m/z 349 [M+l]; 1H NMR (CDCl3) S 8,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J =
8.9 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,02 (brs, 1H) • ·
9 9 9
9999 9 · • ©
216 ·· ····
Příklad 136 {2 — [ 2 — (5-Methoxybenzoimidazol-l-yl·)chinolin-S-yloxy]ethyl}dimethylamin {2-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yloxy]ethyl}methylamin 135 (23 mg, 0,066 mmol), 20 μΐ 37% formaldehydu ve vodě a 20 μΐ kyseliny mravenčí se pod atmosférou suchého dusíku přidají ke 500 μΐ chloroformu. Reakční směs se asi 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek s rozdělí mezi dichlormethan a 1M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová rstva se znovu promyje 1M vodným hydroxidem sodným a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrátu se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 20 mg titulní sloučeniny 136.
C.I. m/z 363 [M+1]; XH NMR (CDCl3) δ 8,67 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J =
8,9 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,46 (s, 6H)
Příklad 137
2-[2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yloxy]ethylamin ·· ··«·
- 217 • · · · · ♦
4 4 4 4 4 4 • · · ·· 4444
4 4 4 4 4
4 44 4 • · ··· ·
2-(5-Methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ol ID (290 mg, 0,996 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 5 ml bezvodého dimethylformamidu. Ke vzniklému roztoku se pomalu přidá 60% hydrid sodný v oleji (44,1 mg,
1,10 mmol) a po 30 minutách N-(2-bromethyl)ftalimid (280 mg,
1,10 mmol). Reakční směs se zahřeje na 80°C, při této teplotě 2 hodiny míchá, načež se k ní přidá uhličitan draselný (360 mg, 2,61 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při 80°C, poté ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se promyje 4 x vodou a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku.
Zbytek se se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : hexan 50 : 50 až dichlormethan a poté směsi methanolu a dichlormethanu 2 :
jako elučního činidla. Získaná bílá pevná látka se rozpustí v 5 ml horkého (teplota zpětného toku) ethanolu.
K ethanolickému roztoku se přidá 500 μΐ bezvodého hydrazinu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu methanol : dichlormethan 8 : 92 až methanol : hydroxid amonný 8 : 91,9 : 0,1. Získá se 110 mg titulní sloučeniny 137 ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (CDC13) δ 8,60 (d, J = 8,9 Hz, ÍH), 8,58 (d, J = 8,9 Hz, ÍH), 8,57 (s, ÍH), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, ÍH), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, ÍH), 7,39 (m, 2H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, ÍH), 7,08 (dd, J = 1,9, 7,1 Hz, ÍH), 7,03 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, ÍH), 4,21 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 2,26 (brs, 2H)
Příklad 138
Trihydrochlorid l-[[2-[5-(3-morfolinoethoxy)-lH-benzimidazol-1-yl]chinolin-8-yl]]piperidin-4-ylaminu *999 • 999
8-Chlor-2-(5-methoxy-lH-benzimidazol-l-yl)chinolin a 8-chlor-2-(6-methoxy-lH-benzimidazol-l-yl)chinolin
2,8-Dichlorchinolin (11,89 g, 60 mmol), hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 2,88 g, 72 mmol) a 50 ml toluenu se smísí pod atmosférou dusíku. Ke vzniklé směsi se injekční stříkačikou opatrně přidá roztok obsahující 5-methoxybenzimidazol (10,67 g, 72 mmol) ve 100 ml bezvodého l-methyl-2-pyrrolidinonu. Výsledná směs se pomalu zahřeje na 110°C, při této teplotě 16 hodin míchá, ochladí a rozloží 650 ml vody. Vodná směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátová extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří na polopevný zbytek obsahující isomery 138A,B. NMR spektrum této směsi ukáže, že tvorba 6-methoxybenzimidazol-l-ylového isomeru je upřednostněna oproti 5-methoxybenzimidazol-l-ylovému produktu v poměru asi 3:2. Frakční krystalizací z ethanolu se získají tři časné frakce, které se spojí. Získá se 7,34 g produktu, který obsahuje asi 90 % čistého 6-methoxybenzimidazolového isomeru. Po překrystalování z ethanolu se získají jehlicovité krystaly 6-methoxybenzimidazol-l-ylového isomeru 138A o teplotě tání 175 až 176°C.
C.I. m/z 310 [M+l]; 1H NMR (DMSO) δ 9,18 (s, 1H), 8,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 9,0
Hz, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,68 (d, 8,7 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H),
7,00 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H) ·· ··· ·
- 219 ·* · ©« · ·· · · · · · © · • « · · · · · · · · • © · · © · ···· · · · · ··· ··© ···· ·· · ·· · · * · ·
Další frakční krystalizaci se získají dvě frakce, o celkové hmotnosti 2,157 g, 5-methoxybenzimidazol-l-ylového ísomeru 138B o teplotě tání 184 až 185°C.
XH NMR (DMSO) δ 9,27 (s, 1H), 8,98 (d, J = 9,0 Jz, 1H), 8,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,12 )dd, J = 2,2, 9,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H)
Příklad 138C
8-Chlor-2-(5-hydroxy-lH-benzimidazol-l-yl)chinolin
K předem ochlazenému (-78°C) roztoku obsahujícímu 8-chlor-2-(5-methoxy-lH-benzimidazol-l-yl)chinolin 138B (2,16 g, 7,0 mmol) v bezvodém dichlormethanu (28 ml) se přidá 1,0M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu (20,9 ml, 20,9 mmol). Chladicí lázeň se odstaví a reakční směs se 22 hodin míchá při teplotě okolí pod atmosférou dusíku a poté rozloží přídavkem 1M vodného hydroxidu sodného (do pH asi 8,8). Po 15minutovém míchání se suspendovaná látka odfiltruje, krátce míchá s 1M hydroxidem sodným (21 ml, 21 mmol), aby se hydrolyzovaly zbývající borátové estery a zneutralizuje přídavkem 1M kyseliny chlorovodíkové (21 ml, mmol). Pevná sraženina se odfiltruje, krátce míchá s malým množstvím ethylacetátu, aby se odstranily stopy výchozí látky a odfiltruje. Získá se 1,91 g titulního produktu 138C o teplotě tání nad 250“C.
C.I. m/z 296 [M+l]; XH NMR (DMSO) δ 9,41 (brs, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,86 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H),
8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J =
2,5, 8,7 Hz, 1H) ·· »··· • · • · · • · ** ·
- 220 •4 »♦··
Příklad 138D
8-Chlor-2-[5-(3-morfolinopropoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinolin
8-Chlor-2-(5-hydroxy-lH-benzimidazol-l-yl)chinolin 138C (0,30 g, 1 mmool) a hydrid sodný (0,047 g 60% disperze v minerálním oleji, 1,1 mmol) se pod atmosférou argonu smísí se 3 ml bezvodého dimethylformamidu. Vzniklá směs se 1 hodinu nechá reagovat při teplotě okolí, načež se k ní přidá 4-(3-chlorpropyl)morfolin (0,199 g, 1,22 mmol). Reakční směs se 4 dny míchá při teplotě okolí. Případný zbývající hydrid sodný se rozloží vodou. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla. Ke zbytku se přidá voda (3 ml). Vodná směs se extrahuje 5 x 20 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem sodným. Špinavě bílý pevný zbytek se míchá s malým množstvím ethanolu a poté odfiltruje. Získá se 0,157 g titulního produktu 138D.
C.I. m/z 423 [M+l]; 1H NMR (DMSO) δ 9,24 (s, 1H), 8,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 9,1
HZ, 1H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H),
7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H),
4,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,43 (t, J = 7,3 Hz,
2H), 2,36 (m, 4H), 1,89 (m, 2H)
Příklad 138E terc-Butylester {l-[[2—[5—(3-morfolinopropoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinolin-8-yl]]piperidin-4-ylJkarbamové kyseliny
8-Chlor-2-[5-(3-morfolinopropoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinolin 138D (226 mg, 0,53 mmol), racemický BINAP (50 mg, 0,08 mmol), uhličitan česný (243 mg, 0,75 mmol), terc-butylester piperidin-4-ylkarbamové kyseliny (214 mg, 1,07 •9 99*9
- 221 • 9 9949 • 4 · · 4
4 4 • 99 • 4 4 • 4 * • »4
4 9 4 • · ··«· • · ·
4 • 9 4 • 9 4 • 44 4 e · · · • 9 9· mmol), xyleny (1 ml) a octan palladnatý (12 mg, 0,053 mmol) se smísí pod atmosférou argonu. Vzniklá směs se 2 dny zahřívá ke zpětnému toku, poté nechá zchladnout. Hexany se dekantují, čímž se odstraní látky rozpustné v hexanu. Zbytek se míchá s ethylacetátem a vzniklá směs se přefiltruje. Pevná látka se promyje dalším ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se odpaří a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahující titulní produkt 138E se spojí a zkoncentruji. Získá se 130 mg produktu.
C.I. m/z 587 [M+1]; 1H NMR (DMSO) δ 9,15 (s, 1H), 8,88 (d, J
= 9,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,1
Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7 ,9 Hz, 1H),
7,30 (m, 3H), 7,13 (d,, J = 8,3 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 6,2
Hz, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,42 (m, 1H) , 2,74 (t,
J = 10,8 Hz, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,8 - 1,9 (m,
6H), 1,39 (s, 9H)
Příklad 138F
Trihydrochlorid l-[[2-[5-(3-morfolinoethoxy)-lH-benzimidazol -1-yl]chinolin-8-yl]]piperidin-4-ylaminu terc-Butylester {1-[[2-[5-(3-morfolinopropoxy) -1H-benzimidazol-1-yl]chinolin-8-yl]]piperidin-4-yl}karbamové kyseliny 138E (98 mg, 0,17 mmol) se při teplotě okolí míchá se 4M chlorovodíkem v dioxanu (0,5 ml, 2 mmol). Po 4 hodinách se reakční směs odpaří v rotačním odpařováku. Získá se titulní produkt 138 ve formě světle žluté pevné látky. C.I. m/z 487 [M+1]; ΤΗ NMR (DMSO) δ 9,55 (brs, 1H) , 8,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,4 (brs, 3H) , 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 4,24 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,0 (m, 2H),
3,9 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,12 (m, 4H)
- 222
Příklad 139
Trihydrochlorid 1-[[2-[5-(3-morfolinoethoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinolin-8-yl]]piperidin-4-ylaminu
Příklad 139A
8-Chlor-2-[5-(3-morfolinoethoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinolin
8-Chlor-2-(5-hydroxy-lH-benzimidazol-1-yl)chinolin 138B (296 mg, 1 mmol), uhličitan česný (717 mg, 2,2 mmol) a 3 ml bezvodého dioxanu se smísí. Vzniklá směs se 1,5 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá na 80°C, načež se k ní přidá hydrochlorid morfolinoethylchloridu (223 mg, 1,2 mmol). Výsledná směs se přes noc zahřívá na 80°C, přidá se k ní další hydrochlorid morfolinoethylchloridu (112 mg, 0,6 mmol) a uhličitan česný (358 mg, 1,1 mmol). V zahřívání se pokračuje další 2 dny. Ze směsi se odpaří rozpouštědlo a ke zbytku se přidá voda (2 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 200 mg titulního produktu 139A ve formě špinavě bílé pevné látky.
Příklad 139B terc-Butylester {1-[[2-[5-(3-morfolinoethoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinolin-8-yl]]piperidin-4-yljkarbamové kyseliny
- 223 ·♦· 0 » 0
8-Chlor-2-[5-(3-morfolinoethoxy)-lH-benzimidazol-1-yl]chinolin 139A (182 mg, 0,32 mmol), racemický BINAP (30 mg, 0,05 mmol), uhličitan česný (145 mg, 0,45 mmol), terc-butylester piperidin-4-ylkarbamové kyseliny (127 mg, 0,64 mmol), xyleny (1 ml) a octan palladnatý (7,1 mg, 0,032 mmol) se smísí pod atmosférou argonu. Vzniklá směs se 2 dny zahřívá ke zpětnému toku a zpracuje způsobem popsaným v příkladu 138E, včetně chromatografie. Získá se 120 mg titulního produktu 139B.
Příklad 139C
Trihydrochlorid 1-[[2-[5-(3-morfolinoethoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinolin-8-yl]]piperidin-4-ylaminu terc-Butylester {1- [ [ 2- [ 5- (3-morfolinoethoxy)-1Hbenzimidazol-1-yl]chinolin-8-yl]]piperidin-4-yl[karbamové kyseliny 139B (121 mg, 0,21 mmol) se při teplotě okolí míchá s 4M chlorovodíkem v dioxanu (0,63 ml, 2,5 mmol). Po 4 hodinách se směs odpaří v rotačním odpařováku a zbytek se krátce míchá s bezvodým dioxanem. Filtrací se získá produkt 139 ve formě světle žluté pevné látky.
C.I. m/z 473 [M+l]; XH NMR (DMSO) δ 9,67 (brs, 1H), 8,92 (d,
J = 9,1 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,50 (brs, 3H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H),
7,40 (m, 1H), 4,59 (m, 2H), 3,97 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,84 (m, 4H), 3,6 - 3,5 (m, 4H), 3,21 - 3,24 (m, 3H), 2,86 (m,
2H), 2,09 (m, 4H)
Příklad 140
5-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl[[1,3,4]oxadiazol-2-ylamin • · • · · ·
- 224 -
Příklad 1 4 O A
Hydrazid 2-[5—(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8 -karboxylové kyseliny
Methylester 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-kargoxylové kyseliny 127 (1,00 g, 2,66 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Ke vzniklému roztoku se přidá 400 μΐ bezvodého hydrazinu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě okolí a výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje znovu nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a poté vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se 553 mg titulní sloučeniny 140A ve formě světle žluté pevné látky.
Příklad 140B
5-{2-[5-(2-Methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}[1,3,4]oxadiazol-2-ylamin
Hydrazid 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-karboxylové kyseliny 140A (403 mg, 1,07 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (275 mg, 3,28 mmol) se rozpustí v • · ·
- 225 • · · · 9 9 999 9 9 roztoku 5 ml 1,4-dioxanu a 5 ml vody. Ke vzniklému roztoku se přidá 500 μΐ 3M roztoku bromkyanu v dichlormethanu. Reakční směs se zahřeje ke zpětnému toku a při této teplotě nechá reagovat 48 hodin a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Sraženina vzniklá ve filtrátu se shromáždí odsátím a vysuší za vakua. Získá se 83,7 mg, titulní sloučeniny 140 ve formě žluté pevné látky.
C.I. m/z 403 [M+l]; 1H NMR (DMSO) δ 9,18 (s, 1H), 8,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,1
Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 1,2, 8,3 Hz, 1H),8,12 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,28 (d, J = 2,5Hz, 3H), 6,97 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,31 (s, 3H)
Příklad 141
Ethyl-l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylát
EtO2C
Příklad 1 4 1 A , B
Ethyl-l-(8-chlorchinolin-2-yl)benzimidazol-5-karboxylát a ethyl-1-(8-chlorchinolin-2-yl)benzimidazol-6-karboxylát
2,8-Dichlorchinolin (13,3 g, 67,2 mmol), hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 2,75 g, 68,8 mmol), 55 ml toluenu a 109 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se smísí pod • 0 ···· · 0 ·
0·· 0000 00 0
0 0 0 0 0 0000 0 0 0 0
- 226 • ··· atmosférou dusíku. Ke vzniklé směsi se během 10 minut po částech přidá ethylbenzimidazol-5-karboxylát (12,81 g, 67,4 mmol). Reakční směs se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zředí ethylacetátem (asi 450 ml). K výsledné směsi se pro usnadnění krystalizace přidá voda (asi 600 ml). Filtrací se získá 25 g světle šedých krystalů. Jejich analýza •’-Η NMR ukáže, že obsahují oba titulní regioisomery 141A a B v poměru 3 : 2 ve prospěch 5-karboxylátového regioisomeru 141A. Regioisomery se oddělí frakční krystalizací ze směsi chloroformu a ethanolu.
5'-esterový regioisomer 141A: C.I. m/z 352 [M+1]; 1H NMR (CDC13) δ 8,91 (d, J = 8,7 Hz, ÍH), 8,75 (s, ÍH), 8,58 (s, ÍH), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, ÍH), 8,22 (d, J - 8,7 Hz, ÍH),
7,92 (d, J = 7,9 Hz, ÍH), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, ÍH), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, ÍH), 7,51 (m, ÍH), 4,43 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7 Hz, 3H)
6'-esterový regioisomer 141B: C.I. m/z 352 [M+1]; -*-H NMR (CDC13) δ 9,70 (s, ÍH), 8,82 (s, ÍH), 8,40 (d, J = 8,7 Hz,
ÍH) , 8,15 (d, J = 8,7 Hz, ÍH) , 7,93 (d, J = 7,5 HZ, ÍH),
7,89 (d, J = 8,3 Hz, ÍH), 7,80 (m, 2H), 7,51 (t , J = 7,9 Hz,
ÍH) , 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Pří kla d 14 1 C
Ethyl-1-[8-(4-terc-butoxykarbonylaminopiperidin-l-yl)chinolin-2-y1]benzimidazol-5-karboxylát
Ethyl-1-(8-chlorchinolin-2-yl)benzimidazol-5-karboxylát 141A (3,00 g, 8,53 mmol), racemický BINAP (806 mg, 1,29 mmol), uhličitan česný (4,00 g, 12,3 mmol), terc-butylester piperidin-4-ylkarbamové kyseliny (3,49 g, 17,4 mmol), xyleny (26 ml) a octan palladnatý (198 mg, 0,88 mmol) se smísí pod atmosférou argonu. Reakční směs se 3 dny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přidají se k ní hexany. Výsledná směs se přes noc míchá. Pevná látka se odfiltruje a • · · · »· · · · · · · · • · · ···* · · · • · · · · ·····»· · ·
- 227 opakovaně promyje hexany (5 x 30 ml) a poté extrahuje ethylacetátem (3 x 500 ml). Ethylacetátové roztoky se spojí a odpaří na 4,18 g zelenavě černé pěny. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu a krátké trituraci s diethyletherem se izoluje titulní produkt 141C (2,06 g) ve formě světle žlutých krystalů (2,06 g) o teplotě tání 170 až 175°C.
Příklad 1 4 1 D
Ethyl-1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinoln-2-yl]benzimidazol-5-karboxylát
Ethyl-1-[8-(4-terc-butoxykarbonylaminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylát 141C (125 mg, 0,24 mmol) se při teplotě okolí míchá s 4M chlorovodíkem v dioxanu (0,62 ml, 2,5 mmol). Po 4 hodinách se směs odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se krátce suspenduje v 0,5 ml diethyletheru a poté odfiltruje. Odfiltrovaný produkt se vysuší. Získá se titulní sloučenina 141 ve formě hydrochloridové soli.
C.I. m/z 416 [M+l]; 1H NMR (DMSO) δ 9,38 (s, 1H), 8,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,62 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,16 (brs, 3H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 4,36 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,97 - 2,00 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7 Hz, 3H)
Příklad 142 l-[8-(4-Aminopiperidin-1-yl)chinolin-2-ylJbenzimidazo1-5-karboxylová kyselina
- 228
9 9 9
9 9 9
Příklad
4 2 A
1-[8-(4-terc-Butoxykarbonylaminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina
Ethyl-1-[8-(4-terc-butoxykarbonylaminopiperidin-1-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylát 141C (1,300 g, 2,52 mmol), 1,4-dioxan (5,2 ml), methanol (1,3 ml) a 1M vodný hydroxid sodný (3,9 ml, 3,9 mmol) se smísí a vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá na 70°C a nechá zchladnout. Ke směsi se poté pomalu za míchání přidá 1M vodná kyselina chlorovodíková (3,9 ml, 3,9 mmol) a poté 120 ml ethylacetátu. Vysrážená pevná látka se odfiltruje. Získá se 0,916 mg titulního produktu 142A. Dalších 264 mg sloučeniny 142A se izoluje po odpaření filtrátu ethylacetátová vrstvy.
Příklad 142B
1-[8-(4-Aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina
1-[8-(4-terc-Butoxykarbonylaminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina 142A (51 mg, 0,105 mmol) se při teplotě okolí míchá se 4M chlorovodíkem v 1,4-dioxanu (0,26 ml, 1,04 mmol). Po 4 hodinách se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se krátce míchá v 1 ml diethyletheru, odfiltruje a vysuší.
Získá se titulní produkt 142 ve formě hydrochloridové soli. C.l. m/z 388 [M+l]? ΤΗ NMR (DMSO) δ 9,36 (s, IH), 8,95 (d, J = 8,3 Hz, IH), 8,60 (d, J = 9,1 Hz, IH), 8,34 (s, IH), 8,28 (d, J = 9,1 Hz, IH), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,08 (br,
3H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,52 (m, IH), 7,34 (d, J =
7,1 Hz, IH), 3,85 - 3,88 (m, 2H), 3,20 (m, IH), 2,81 (m,
2H), 2,06 (m, 2H), 1,95 - 1,98 (m, 2H)
0 0 0 0 ·
0 0 0 0 0 0
0000000 0 ·
0 0 0 0 0 0
0 0 0· 0 «
- 229
00 0
Příklad 143
Ν-(4-Morfolino)ethyl-1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxamid
Příklad 143A
N-(4-Morfolino)ethyl-1-[8-(4-terc-butoxykarbonylaminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxamid
1-[8-(4-terc-Butoxykarbonylaminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina 142A (146 mg, 0,30 mmol), dimethylformamid (1 ml) a 1,1'-karbonyldiimidazol se smísí. Vzniklá směs se 2 hodiny míchá pod atmosférou dusíku při teplotě okolí, načež se k ní přidá 4-(2-aminoethyl)morfolin (0,0500 ml, 0,38 mmol). Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě okolí, přidá se k ní ethylacetát (10 ml) a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (5 ml) a v míchání se pokračuje 30 minut. Bílá sraženina se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se 158 mg titulní sloučeniny 143A.
Příklad 143B
N-(4-Morfolino)ethyl-1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxamid
N-(4-Morfolino)ethyl-1-[8-(4-terc-butoxykarbonylaminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxamid
- 230 • ·♦· ·· * ·· 4·
143Α (133 mg, 0,22 mmol) se při teplotě okolí míchá se 4M chlorovodíkem v dioxanu (2,0 ml, 8 mmol). Po 4 hodinách se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidají 2 ml dioxanu a vzniklá směs se odpaří (dvakrát). Pevný zbytek se krátce míchá ve 3 ml diethyletheru, odfiltruje a vysuší. Získá se titulní produkt 143 ve formě bishydrochloridové soli.
C.I. m/z 500 [M+l]; 1 H NMR (DMSO) δ 9,43 (s, 1H), 9,07 -
9,12 (m, 2H) , 8,61 (m [, 2H), 8,46 (b τ, 3H), 8,38 (s, 1H),
8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,39
(m, 1H) , 3,95 - 3,98 (m, 2H), 3,78 - 3,84 (m, 4H), 3,70 -
3,74 (m, 2H) , 3,57 - 3,68 (m, 2H), 3,36 - 3,38 (m, 2H), 3,11
- 3, 23 (m, 3H ), 2,85 (m, 2H), 2,11 (m, 4H)
P ř i k 1 a d 14 4
4-{1-[8-(4-Aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-ylJbenzaldehyd
-formylbenzenboronové kyseliny namísto fenylboronové kyseliny (viz příklad 118B). Získá se titulní sloučeniny 144 ve formě bishydrochloridové soli.
C.I. m/z 448 [M+l]; 1H NMR (DMSO) 5 10,08 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
8,40 (brs, 4H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,14 (m, 4H) • · ···9 ·
231
Příklad 145
1-(2-[5-(4-Methylaminomethylfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin
-8-yl)piperidin-4-ylamin
4-{1-[8-(4-Aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-1H-benzoimidazol-5-yljbenzaldehyd 144 (205 mg, 0,374 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v roztoku 3 ml methanolu a 2 ml dichlorethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá 935 μΐ 2,0M methylaminu v methanolu. Ke směsi se přikapává kyselina octová, dokud se pH nesníží na asi 5. K výslednému roztoku se přidá kyanborhydrid sodný (47 mg, 0,75 mmol). Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi roztok 2-propanolu a dichlormethanu v poměru 18 : 82 a 0,1M vodný hydroxid sodný. Vodná vrstva se promyje dvakrát O,1M roztokem hydroxidu sodného. Vodná vrstva se promyje dvakrát roztokem 2-propanolu a dichlormethanu v poměru 18 : 82. Organické extrakty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Žlutý pěnovitý zbytek se se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití gradientu dichlormethan :
: methanol : hydroxid amonný 2 : 97,8 : 0,2 až dichlormethan : methanol : hydroxid amonný 10 : 89,8 : 0,2. Získá se 83 mg žluté pěny. Tato pěna se v tlakové nádobě rozpustí ve 2 ml ethanolu. K ethanolickému roztoku se přidá 50 μΐ koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se zahřeje na asi 90°C a při této teplotě nechá 2 hodiny reagovat a poté ochladí na teplotu okolí. Vzniklá srežanina se shromáždí odsátím. Pevná látka se vysuší za vakua. Získá se 82 mg • · ··♦· • · ··· · trihydrochloridové soli titulní sloučeniny 145 ve formě bílé pevné látky.
C.l. m/z 463 [M+l]; NMR (CD3OD) δ 10,57 (s, 1H), 8,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,23 (m, 2H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,41 (m, 2H)
Příklad 146
1-{2-[5-(4-Dimethylaminomethylfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}pipepridin-4-ylamin
Postupuje se podle příkladu 145, ale použije se 2,0M roztoku dimethylaminu v methanolu namísto 2,0M roztooku methylaminu v methanolu. Získá se trihydrochloridová sůl titulní sloučeniny 146 ve formě bílé pevné látky.
C.l. m/z 477 [M+l]; 1H NMR (CD3OD) δ 10,74 (s, 1H), 8,97 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (m, 4H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 2,91 (s, 6H), 2,61 (m, 2H), 2,49 (m, 2H)
Příklad 147 l-(2—{5—[2-(2-Methylimidazol-l-yl)ethoxy]benzoimidazol-l-yl} chinolin-8-yl)piperidin-4-ylamin ·· ···· ·· · ···
• · • ·
233 ·«
Příklad
2-(1-(8-(4-terc-Butoxykarbonylaminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yloxy)ethylester methansulfonové kyseliny
2-(1-(8-(4-Aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-1H-benzoimidazol-5-yloxyJethanol 83 (1,89 g, 4,68 mmol) a diterc-butyldikarbonát (1,02 g, 4,68 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku přidají k roztoku 40 ml bezvodého dichlormethanu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Heterogenní reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě okolí, načež se k ní přidá 1,2 ml triethylaminu a poté 2,10 ml methansulfonylchloridu. Reakčnísměs se 48 hodin míchá při teplotě okolí a poté rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlormethanová vrstva se promyje dvakrát nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina 147A ve formě žluté pěny, které se použije bez dalšího přečištění.
Příklad 147B
1—(2-(5-(2-(2-Methylimidazol-l-yl)ethoxy]benzoimidazol-l-yl) chinolin-8-yl)piperidin-4-ylamin
2-(1-(8-(4-terc-Butoxykarbonylaminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yloxyJethylester methan00 »··· «0 0000
0 0000 00 0
00 00 0000000 · 0 ··· 00 0 0000 — 234 — 00 0 00 0 00 ·· sulfonové kyseliny 147A (344 mg, 0,591 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku suspenduje v bezvodém dimethylformamidu (2,0 ml). Ke vzniklému heterogennímu roztoku se přidá 2-methylimidazol (53 mg, 0,65 mmol) a poté hydrid sodný (60% v oleji, 16 mg, 0,65 mmol). Reakční směs se zahřeje na 60°C, po 1 hodině ochladí na teplotu okolí a přidá se k ní dalších 26 mg hydridu sodného (60% v oleji). Reakční směs se znovu zahřeje na 60“C, při této teplotě nechá přes noc reagovat, ochladí na teplotu okolí, rozloží vodou a zkoncentruje za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a l,0M vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová vrstva se uchová, promyje dvakrát l,0M vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : hydroxid amonný 2 : 97,8 : 0,2 až dichlormethan : methanol : hydroxid amonný 10 : 89,8 : 0,2. Získá se 158 mg žluté pěny. Tato pěna se pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v l ml trifluoroctové kyseliny. Vzniklý roztok se 1 hodinu míchá při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 0,lM vodný hydroxi sodný. Vodná vrstva se promyje dvakrát dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 128 mg titulní sloučeniny 147.
C.l. m/z 468 [M+l]; 1H NMR (CDC13) δ 8,63 (s, 1H), 8,37 (d,
J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,28 (s, 4H), 3,88 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,86 (brs, 2H), 1,80 (m, 2H) «9 ···· ** · 99 *999
9 9 » · 9 «· 9 • * 9 «999 99 9
99 99 99999· 9 9 9
999 «9 9 · ♦ · ·
9 99 9 9« 99
- 235
Příklad 148 l-{2-[5-(2-(1,2,4]Triazol-l-ylethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamin
2-{1-[8-(4-terc-Butoxykarbonylaminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yloxy}ethylester methansulfonové kyseliny 147A (500 mg, 0,860 mmol) se pod atmosférou suchého dusíku suspenduje ve 2,0 ml bezvodého dimethylformamidu. Ke vzniklému heterogennímu roztoku se přidá 1,2,4-triazol (65 mg, 0,95 mmol) a poté hydrid sodný (60% v oleji, 23 mg, 0,95 mmol). Reakční směs se zahřeje na 60°C, při této teplotě nechá 3 hodiny reagovat, poté ochladí na teplotu okolí, rozloží vodou a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozdělí mezi roztok 2-propanolu a dichlormethanu v poměru 18 : 82 a 0,lM vodný hydroxid sodný. Organická vrstva se uchová a promyje dvakrát 0,lM vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 1,5 : 98,4 : 0,1 jako elučního činidla. Získá se 126 mg žluté pěny, která se v tlakové nádobě rozpustí ve 2 ml ethanolu. K ethanolickému roztoku se přidá 75 μΐ koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se zahřeje na asi 90°C, při této teplotě nechá 2 hodiny reagovat a poté ochladí na teplotu okolí. Vzniklá sraženina se shromáždí odsátím a vysuší za vakua. Získá se 86 mg bishydrochloridové soli titulní sloučeniny 148 ve formě žluté pevné látky.
·· ·* «00«
0« «000
- 236 • <
·
0« 0 0« *0 0 • 0
0
S 0 0 • 00
0 • 0 ····
C.I. m/z 455 [M+1] ; 1H NMR (CD3OD) δ 10 ,46 (S, 1H) , 9,71 (s,
1H) , 8,84 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H) , 8 ,60 (d, J =
9,1 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H ), 8,10 (d , J = 8,3 Hz,
1H) , 8,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H) , 7 ,54 (dd, J =
2,5, 9,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,1 H z, 1H) , 4, 93 ( m, 2H),
4,67 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,60 (m, 3H ), 2 ,37 (m, 4H)
• · · · • · · ·
- 237 • · · · · • · · · ·

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce 1 kde
    X představuje skupinu CH nebo dusík;
    R1 představuje -(CR4R5)tC(O)OR3, -(CR4R5)tC(0)NR3R4,
    -(CR4R5)t0R3, -(CR4R5)tC(O)(cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku), -(CR4R5)tC(0)(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku), - (CR4R5 ) t-C (O) (čtyř- až desetičlenný heterocyklus), -(CR4R5)t(cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku), -(CR4R5)t(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku) nebo -(CR4R5)(čtyř- až desetičlenný heterocyklus), kde t vždy nezávisle představuje celé číslo 0 až 5; přičemž cykloalkylové, arylové a heterocyklické zbytky v R1 jsou popřípadě anelovány k benzenovému kruhu, cykloalkylskupině s 5 až 8 atomy uhlíku nebo čtyř- až desetičlenné heterocyklické skupině; zbytky -(CR4R5)t v R1 popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, v případě, že t představuje celé číslo 2 až 5; každá ze skupin ve významu R1 je popřípadě substituována 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího ze skupiny -NR3R4, -OR3, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku a alkynylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, přičemž tyto alkylové, alkenylové a alkynylové • · · ·
    - 238 skupiny jsou substituovány 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými z -NR3R4 a -OR3; a skupiny ve významu R1 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 o skupinami R ;
    R2 je vždy nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, oxoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, difluormethoxyskupiny , trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -nr4so2r6, -so2nr3r4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR3R4, -S(O)j(CR4R5)m(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku), -S(O)j(alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), kde j představuje celé číslo 0 až 2, -(CR4R5)ln(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku), -0(CR4R5)m(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku),
    -NR4(CR4R5)m(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku),
    -O(CR4R5)m(čtyř- až desetičlenný heterocyklus),
    -NR4(CR4R5)m(čtyř- až desetičlenný heterocyklus),
    -(CR4R5)m(čtyř- až desetičlenný heterocyklus) a ~(CR4R5)m(cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku), kde m představuje vždy nezávisle celé číslo 0 až 4; přičemž alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny popřípadě obsahují jeden nebo dva heterogenní zbytky zvolené z kyslíku, -S(O)j, kde j představuje celé číslo 0 až 2, a -N(R3)- s tou podmínkou, že dva atomy kyslíku, dva atomy síry nebo atom kyslíku a atom síry nejsou vzájemně spojeny přímou vazbou, a s tou podmínkou, že atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku nejsou připojeny přímo k trojné vazbě nebo nearomatické dvojné vazbě; cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny v definici R2 jsou • · φ φ φ φ φ · · · φ· · φφ · ···· ·♦ ♦ • φφ φφ φφφφφφφ * · ο ο η φφφ φ · · · · · ·
    - 239 - φφ φ φφ φ φφ ·· popřípadě anelovány k arylskupině se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupině s 5 až 8 atomy uhlíku nebo čtyř- až desetičlenné heterocyklické skupině; a alkylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny v definici R2 jsou popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle zvolenými z oxoskupiny =0, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, difluormethoxyskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -nr4so2r6, -so2nr3r4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, -(CR4R5)m(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku) a -(CR4R5)m(čtyř- až desetičlenný heterocyklus), kde m je vždy nezávisle zvolen z celých čísel 0 až 4;
    R3 je vždy nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, skupiny -(CR4R5)m(aryl se 6 až 10 atomy uhlíku) a skupiny -(CR4R5)ro(čtyř- až desetičlenný heterocyklus), kde m představuje vždy nezávisle celé číslo z 0 až 4; přičemž alkylskupina popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heterogenní zbytky zvolené z kyslíku, -S(O)j-, kde j představuje celé číslo 0 až 2, a -N(R4)- s tou podmínkou, že dva atomy kyslíku, dva atomy síry nebo atom kyslíku a atom síry nejsou vzájemně spojeny přímou vazbou; přičemž cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny v definici R3 jsou popřípadě anelovány k arylskupině se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupině s 5 až 8 atomy uhlíku nebo čtyř- až desetičlenné heterocyklické skupině; a výše uvedené substituenty R3 s výjimkou vodíku, jsou popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle zvolenými z oxoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny, • · · · • · · ·
    - 240 difluormethoxyskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R4, -C(O)OR4, OC(O)R4, NR4C(O)R5, -C(O)NR4R5, -NR4R5, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
    Λ C
    R a R představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
    R4 a R5, připojeny ke stejnému atomu uhlíku nebo dusíku, s tímto atomem uhlíku nebo dusíku mohou být brány dohromady za vzniku čtyř- až desetičlenného kruhu, který může být karbocyklický nebo heterocyklický;
    R6 je vždy zvolen ze substituentů uvedených v definici
    R3 s tou výjimkou, že R6 nepředstavuje vodík;
    7 R Q 1 Ω
    R , R , R , R a Rx je kazdy nezávisle zvolen ze souboru substituentů uvedených v definici R2;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva a solváty těchto sloučenin.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde
    R1 představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo čtyř- až desetičlenný heterocyklus, přičemž každá z těchto skupin R1 je substituována 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -NR3R4,
    -OR3 a alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina je substituována 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými z -NR R a -OR , a skupiny R uvedené výše jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R2;
    • ·· ·
    - 241 « ·
    R2 je vždy nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, oxoskupiny, skupiny -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -(CR4R5)m(čtyř- až desetičlenný heterocyklus) a -(CR4R5)m(cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku); přičemž alkylové skupiny popřípadě obsahují jeden nebo dva heterogenní zbytky zvolené z kyslíku, -S(O)_j, kde j představuje celé číslo 0 až 2, a -N(R )- s tou podmínkou, že dva atomy kyslíku, dva atomy síry nebo atom kyslíku a atom síry nejsou vzájemně spojeny přímou vazbou; alkylové a cykloalkylové skupiny v definici R jsou popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle zvolenými z oxoskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, Skupiny -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6 -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 a alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, kde m je vždy nezávisle zvolen z celých čísel 0 až 4;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva a solváty těchto sloučenin.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R1 představuje piperidinyl-, piperazinyl- nebo fenylskupinu, přičemž tyto skupiny R1 jsou substituovány skupinou -NR3R4, oxoskupinou, skupinou -OR3 a alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina je popřípadě substituována 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými z NR3R4 a -OR3;
    a uvedené skupiny R1 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami R2; a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva a solváty těchto sloučenin.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde skupiny R1 jsou substituovány skupinou -NR3R4, oxoskupinou,
    OR3 nebo alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž tato • · · · • · ···· · * * ·· ·· «··· ·· • · · · · · » ·· • · · f · ······· ·
    - 242 - ·..· : ·..* :
    alkylskupina je popřípadě substituována skupinou -NR3R4; a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva a solváty těchto sloučenin.
  5. 5. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R1 představuje fenylskupinu substituovanou pyrrolidin-l-ylskupinou, přičemž pyrrolidin-l-ylskupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z oxoskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, skupiny -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 a alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku; a R11 představuje skupinu -OR3; a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva a solváty těchto sloučenin.
  6. 6. Sloučeniny podle nároku 5 obecného vzorce l, kde R1 představuje 4-pyrrolidin-l-ylmethylfenylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z oxoskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, skupiny -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 a alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku; a R11 představuje skupinu -OR3; a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva a solváty těchto sloučenin.
  7. 7. Sloučeniny podle nároku 6 obecného vzorce 1, kde R je připojen v poloze 5 benzimidazolového zbytku sloučeniny obecného vzorce 1 a představuje skupinu -OR3; a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva a solváty těchto sloučenin.
  8. 8. Sloučeniny podle nároku 7 obecného vzorce 1, kde
    R11 je připojen v poloze 5 benzimidazolového zbytku sloučeniny obecného vzorce 1 a představuje 2-methoxyethoxyskupinu;
    ···· • ·
    - 243 • ·· ·» a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva a solváty těchto sloučenin.
  9. 9. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R1 představuje pyrrolidin-l-ylskupinu nebo piperidin-l-ylskupinu, přičemž R1 je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z oxoskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, skupiny vzorce -nr4so2r6, -so2nr3r4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 a alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva a solváty těchto sloučenin.
  10. 10. Sloučeniny podle nároku 9 obecného vzorce 1, kde R1 představuje pyrrolidin-l-ylskupinu nebo piperidin-l-ylskupinu, která je substituována skupinou -NR3R4 a popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými z oxoskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, skupiny -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -nr4c(o)r3, -c(o)nr3r4, -NR3R4, -OR3 a alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku; a R11
    O představuje skupinu -OR ; a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva a solváty těchto sloučenin.
  11. 11. Sloučeniny podle nároku 10 obecného vzorce 1, kde R11 připojen je v poloze 5 benzimidazolového zbytku
    O sloučeniny obecného vzorce 1 a představuje skupinu -OR , a R9 a R10 představuje vždy vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva a solváty těchto sloučenin.
  12. 12. Sloučeniny podle nároku 10 nebo 9 obecného vzorce 1, kde R11 je připojen v poloze 5 benzimidazolového zbytku sloučeniny obecného vzorce 1 a představuje 2-methoxyethoxyskupinu, a R9 a R10 představuje vždy vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva a solváty • · · · » · · · • · » · · • · · · » · · ·
    - 244 - ’·· · '··* * ’·*’ » · těchto sloučenin.
  13. 13. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R9 představuje skupinu -C(O)R3, kde R3 představuje pyrrolidin-l-ylskupinu nebo azetidin-l-ylskupinu, přičemž tyto skupiny R3 jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z oxoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny , difluormethoxyskupiny, trifluormethoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R4, -C(O)OR4, OC(O)R4, NR4C(O)R5, -C(O)NR4R5, -NR4R5, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva a solváty těchto sloučenin.
  14. 14. Sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z [1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yljpiperidin-4-ylaminu;
    l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-olu;
    1-{2-[5-(pyridin-2-ylmethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-y1}piperidin-4-ylaminu;
    {1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-y1]piperidin-4-yl)dimethylaminu;
    {4-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}methylaminu;
    {4-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}dimethylaminu;
    - 245 • 000 • 0 • · · • ••0 cyklopropyl-{4-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl[benzyl[aminu;
    terc-butyl-{4-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-y1]benzyl}aminu;
    4-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzylaminu
    1-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl[piperidin-4-ylaminu;
    {1-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl[piperidin-4-yl[dimethylaminu;
    1-[2-(5-trifluormethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
    {4-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl[benzyl)methylaminu;
    cyklopropyl-{4-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-y1]benzyl}aminu;
    terc-butyl-{4-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl)aminu;
    {4—[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl)dimethylaminu;
    1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl[piperidin-4-onu;
    1-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl[piperidin-4-onu;
    - 246
    1- [2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-olu;
    terc-butyl-{1-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}aminu;
    {1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yljpiperidin-4-ylJmethylaminu;
    2- (5-methoxybenzoimidazol-l-yl)-8-(l-oxa-6-azaspiro[2,5]okt-6-yl)chinolinu;
    4-dimethylaminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)-chino lin-8-yl]piperidin-4-olu;
    l-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-4-methylamino methylpiperidin-4-olu;
    4-aminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl] piperidin-4-olu;
    l-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]pyrrolidin-3-ylaminu;
    l-(2-benzoimidazol-l-ylchinolin-8-yl)piperidin-4-ylaminu;
    l-(2-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylchinolin-8-yl)piperidin-4-ylaminu;
    1-{2-[5-(4-methoxyfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
    1-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
    ····
    44 4
    4 · 4
    4 4 4
    - 247
    44 4444
    4 4 • 4
    4 ·
    4 4 4
    1-{2-[5-(3-dimethylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
    l-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
    l-{2-[5-(2-dimethylaminoethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
    l-{2-[5-(pyridin-4-ylmethoxy)benzoimidazol-l-ylJchinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
    l-[2-(5-benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
    1-{2-[5-(pyridin-3-ylmethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl)piperidin-4-ylaminu;
    1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
    ethylesteru l-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny;
    1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny;
    4-dimethylaminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-olu;
    N-{1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yljpiperidin -4-yl}acetamidu;
    N-{1-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yljacetamidu;
    ·* ···· ·· ··· ·
    - 248 «« ♦
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 999 999· 9 9 9 ·
    9 · · 9 9 9 9 9 9 9
    99 9 99 9 99 99
    1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-olu;
    {1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}močoviny;
    4-aminomethyl-l-{2-[5-(pyridin-2-ylmethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-olu;
    cyklopropyl-(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)aminu;
    (1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)dimethylaminu;
    1- {2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)methylaminu;
    (1-{2-[5-(3-dimethylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin -8-yl}piperidin-4-yl)dimethylaminu;
    {1-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl] piperidin-4-yl}methylaminu;
    {1-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl] piperidin-4-ylJdimethylaminu;
    2- amino-N-(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chino lin-8-yl}piperidin-4-yl)acetamidu;
    -(S)-2-amino-N-(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl] chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)propionamidu;
    -(R)-2-amino-N-(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl] chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)propionamidu;
    • · * • · · 0 • 0 · 0 0 · 0
    249
    0 0 0 00 0 0 0 · 0 0 0 • 0 0
    2-amino-N-(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)isobutyramidu;
    1-(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamino)-2-methylpropan-2-olu;
    (1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)pyridin-2-ylmethylaminu;
    (1-(2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)pyridin-3-ylmethylaminu;
    4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}fenolu;
    [2—(4—(2—[5—(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}fenoxy)ethyl]dimethylaminu;
    2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-i-yl]-8-piperazin-l-ylchinolinu;
    [2-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-y1}pipera z in-1-yl)ethyl]dimethylaminu;
    2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyridin-2-ylmethylpiperaz in-l-yl)chinolinu;
    2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyridin-3-ylmethylpiperazin-l-yl)chinolinu;
    2-amino-l-(4-{2-[5-(2-methoxytehoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)-2-methylpropan-l-onu;
    (S)-2-amino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-onu;
    • 99 9
    9 9
    999 9
    - 250 (S)-2-amino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-onu;
    2-amino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)ethanonu;
    (1-aminocyklopropyl)-(4-(2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol -1-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)methanonu;
    2- (4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)ethylaminu;
    (R) -2-amino-3-(4—{2—[5—(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-olu;
    3- {2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylaminu;
    (S) -1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-ylJchinolin-8-yl}pyrrolidin-3-ylaminu;
    (R)-1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}pyrrolidin-3-ylaminu;
    2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-pyridin-3-ylchinolinu;
    2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(6-methoxypyridin-3-yl)chinolinu;
    methylesteru 4—{2—[5—(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-y1}benzoové kyseliny;
    1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-4-methylpiperidin-4-ylaminu ?
    • · • ·
    0 · • 0
    251
    1-[2-(6,7-dihydro-5,8-dioxa-l,3-diazacykiopenta[b]naftalen-1-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
    2-{1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yloxy)ethanolu;
    4-cyklopropylaminomethyl-l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl ]chinolin-8-yl)piperidin-4-olu;
    dimethylaminu 1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-sulfonové kyseliny;
    1-[2-(6-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylIpiperidin-4-ylaminu;
    1— [2—(5,6-dimethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
    2- dimethylamino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}pipérazin-l-yl)ethanonu;
    1- [2-(5-benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-4-methylpiperidin-4-olu;
    (4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)dimethylaminu;
    (4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}benzy1)methylaminu;
    2- [5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-morfolin-4-ylmethylfenyl)chinolinu;
    2-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzylamino)ethanolu;
    44 ···4
    - 252
    44 4444 • 4 • 44 • 4 44 • · 4 • 4 4 • 4 4 4 4
    4 4 4 4 4 • 44 4 4
    4- {2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzylaminu;
    2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]-8-(4-pyrrolidin-1-ylmethylfenyl)chinolinu;
    2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyrrolidin-1-ylmethylfenyl)chinolinu;
    2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyrrolidin-1-ylmethylfenyl)chinolinu;
    1-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)-cis-pyrrolidin-3,4-diolu;
    R,R-(1-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl)benzyl)-trans-pyrrolidin-3,4-diolu);
    1-(4-(2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8yl}benzyl)pyrrolidin-3-olu;
    R-(1-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-ylJchinolin-8-yl}benzyl)pyrrolidin-3-olu);
    5- (l-(4—{2—[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl)benzyl)pyrrolidin-3-olu);
    1- (4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yljbenzyl)azetidin-3-olu;
    2- [5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-[4-(4-methy1piperazin-l-ylmethyl)fenylJchinolinu;
    terc-butylesteru 4-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}benzyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny;
    • ····
    - 253 ·· 0000 • 0 0 0 0 0 • · 0 · 0 0 0 • 00 00 0000
    0 0 0 0 0 0
    00 0 00 0
    00 0 0 terc-butylesteru [1-(4-(2-(5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl(benzyl)piperidin-4-yl(karbamové kyseliny;
    1- (4-(2-[5-(2-methoxyethoxy(benzoimidazol-l-yl(chinolin-8-yl(benzyl)piperidin-4-ylaminu;
    (1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl(methanolu;
    (1-{2-[5-(2-methoxyethoxy(benzoimidazol-l-yl(chinolin-8-yl(piperidin-4-ylmethyl)methylaminu;
    2- [5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-ylj-8-[4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl(piperidin-l-yl(chinolinu;
    (l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylmethyl)dimethylaminu;
    l-(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy(benzoimidazol-l-yl(chinolin-8-yl}piperidin-4-ylmethyl)pyrrolidin-3-olu;
    C-(l-{2-[5-(2-methoxyethoxy(benzoimidazol-l-yl(chinolin-8-yl(piperidin-4-yl(methylaminu;
    1-{2-[5-(2-dimethylaminoethoxy(benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-4-methylpiperidin-4-olu;
    1-(2-[5-(2-dimethylaminoethoxy(benzoimidazol-l-yl(chinolin-8-yl(piperidin-4-olu;
    S,S—(1-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy(benzoimidazol-l-yl(chinolin-8-yl(benzyl)-trans-pyrrrolidin-3,4-diolu);
    4-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl(chinolin-8-yl}fenolu;
    φφ φφφφ
    ΦΦ · φφφφ · φ φφφφ φ φφ φφφφφφφ • φ φ ·
    - 254 •Φ φφφφ
    4—{2—[5-(3-dimethylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin -8-yl}fenolu;
    1-(2-(5-fenylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
    l-[2-(5-pyridin-4-ylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
    1-{2-[5-(3-methoxyfenyl)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
    1-[2-(5-pyridin-3-ylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperi din-4-ylaminu;
    1-{2-[5-(6-methoxypyridin-3-yl)benzoimidazol-l-ylJchinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
    1- { 2- [ 5- (4-aminomethylfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
    methylesteru 4-{1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yl}benzoové kyseliny;
    4-{1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yl}fenolu;
    methylesteru 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-karboxylové kyseliny;
    methylesteru 2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-karboxylové kyseliny;
    (2-dimethylaminoethyl)amidu 2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl) chinolin-8-karboxylové kyseliny;
    ft· ftftftft ·· «ftft* ♦ · ft ·· ftftftft ·· ft • ft ft · · ft · ftft · • ·· · » ♦······ · · • · · «ftft · ft · ·
    - 255 - ·* · ·· ♦ ·· ·· methylesteru 2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-karboxylové kyseliny;
    [2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]pyrrolidin-l-ylmethanonu;
    [2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]morfolin-4-ylmethanonu;
    [2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-l-ylmethanonu;
    (3-aminopyrrolidin-l-yl)-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yljmethanonu;
    8-allyloxy-2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolinu;
    {2-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yloxy]ethyl}methylaminu;
    {2-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yloxy]ethyl}dimethylaminu;
    2-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yloxy]ethylaminu;
    trihydrochloridu 1-[[2-[5-(3-morfolinoethoxy)-lH-benzimidazol-1-yl]chinolin-8-yl]]piperidin-4-ylaminu;
    trihydrochloridu l-[[2-[5-(3-morfolinoethoxy)-lH-benzimidazol-1-yl]chinolin-8-yl]]piperidin-4-ylaminu;
    5-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}[1,3,4]oxadiazol-2-ylaminu;
    99 9
    9 9 9 9 9 9 e · *
    9 9 9 9 9 9 » 9 9 9
    999 9 9 9 9999 9 · · ·
    9 9 9 9 Λ 9 · € · ·
    256 - ...... ·· ·· ·© «···
    99 9999 ethyl-l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylátu;
    1-(8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylové kyseliny;
    N-(4-morfolino)ethyl-1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxamidu;
    4-(1-(8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yl}benzaldehydu;
    1-(2-(5-(4-methylaminomethylfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin -8-yl}piperidin-4-ylaminu;
    1-(2-(5-(4-dimethylaminomethylfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}pipepridin-4-ylaminu;
    1-(2-(5-(2-(2-methylimidazol-l-yl)ethoxy]benzoimidazol-l-yl·}chinolin-8-yl)piperidin-4-ylaminu a
    1-(2-(5-(2-(1,2,4]triazol-l-ylethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu a jejich farmaceuticky vhodných solí, proléčiv a solvátů těchto sloučenin.
  15. 15. Sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z (1-(2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yljpiperidin-4-ylaminu;
    1-(8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-olu;
    • · · * • ·
    - 257
    1-{2-[5-(pyridin-2-ylmethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
    {1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}dimethylaminu;
    {4-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}methylaminu;
    {4-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}dimethylaminu;
    l-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylJpiperidin-4-ylaminu;
    {1-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}dimethylaminu;
    {4-[2-(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}methylaminu;
    {4—[2—(5-ethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}dimethylaminu;
    {l-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylImethylaminu;
    4-dimethylaminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)-chino lin-8-yl]piperidin-4-olu;
    1-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-4-methylamino methylpiperidin-4-olu;
    4-aminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl] piperidin-4-olu;
    • · • · · · • · • ·· ·
    - 258 • · * · 9 ·
    9999999 9 9
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9
    1- { 2- [ 5- (4-methoxyfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
    1-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl] piperidin-4-ylaminu;
    1-{2-[5-(3-dimethylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin -8-yl}piperidin-4-ylaminu;
    1-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
    1-{2-[5-(2-dimethylaminoethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
    l-{2-[5-(pyridin-4-ylmethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
    l-[2-(5-benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin -4-ylaminu;
    1-{2-[5-(pyridin-3-ylmethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
    1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
    4-dimethylaminomethyl-l-[2-(5-methoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-olu;
    4-aminomethyl-l-{2-[5-(pyridin-2-ylmethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-olu;
    (1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl} piperidin-4-yl)dimethylaminu;
    • · · ·
    - 259
    1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)methylaminu;
    (1-{2-[5-(3-dimethylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin -8-yl}piperidin-4-yl)dimethylamínu;
    {1-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl] piperidin-4-yl)methylaminu;
    {1-[2-(5-cyklopropylmethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl] piperidin-4-yl}dimethylaminu;
    (1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)pyridin-2-ylmethylaminu;
    (1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)pyridin-3-ylmethylaminu;
    4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}fenolu;
    [2-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}fenoxy)ethyl]dimethylamínu;
    2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-y1chinolinu;
    [2-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)ethyl]dimethylamínu;
    2-amino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)-2-methylpropan-l-onu;
    (S)-2-amino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl] chinolin-8-yl}piperazin-l-y1)propan-l-onu;
    - 260 • · ···· ·· ·
    4 · · · · · · · · · • · · ·· ······· · ♦ ··· 4 4 4 4 4 4 4
    44 4 44 4 44 4 9 (S)-2-amino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl] chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-onu;
    2-amino-l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)ethanonu;
    2- (4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)ethylaminu;
    3- {2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylaminu;
    1- {2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-4-methylpiperidin-4-ylaminu;
    2- {1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yloxy)ethanolu;
    1-[2-(5,6-dimethoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
    1- [2—(6,7-dihydro-5,8-dioxa-l,3-diazacyklopenta[b]naftalen-1-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
    (4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} benzyl)dimethylaminu;
    (4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} benzyl)methylaminu;
    2— (4—{2—[5—(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzylamino)ethanolu;
    4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzylaminu;
    • ·· · • · · ·
    - 261
    2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyrrolidin-l -ylmethylfenyl)chinolinu;
    2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyrrolidin-1-ylmethylfenyl)chinolinu;
    2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyrrolidin-1-ylmethylfenyl)chinolinu;
    1-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)-cis-pyrrolidin-3,4-diolu;
    R,R-(1-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)-trans-pyrrolidin-3,4-diolu);
    l-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8yljbenzyl)pyrrolidin-3-olu;
    R-(1-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)pyrrolidin-3-olu);
    S—(1—(4—{2—[5—(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)pyrrolidin-3-olu);
    1- (4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylJbenzyl)azetidin-3-olu;
    2- [5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-[4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)fenylJchinolinu;
    1—(4—{2—[5—(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)piperidin-4-ylaminu;
    (1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} piperidin-4-yl)methanolu;
    - 262 •·*· ·· ·
    9 · · · · • · · · · · • · · · · · · · (l-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} piperidin-4-ylmethyl)methylaminu;
    2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-[4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)piperidin-1-yl]chinolinu;
    (1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} piperidin-4-ylmethyl)dimethylaminu;
    C-(1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl)piperidin-4-yl)methylaminu;
    S,S-(1-(4-{2-[5-(2-methoxyethoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yljbenzyl)-trans-pyrrrolidin-3,4-diolu);
    4-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}fenolu;
    1-[2-(5-fenylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
    l-[2-(5-pyridin-4-ylbenzoimidazol-1-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
    1-{2-[5-(3-methoxyfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
    1-[2-(5-pyridin-3-ylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperi din-4-ylaminu;
    l-{2-[5-(6-methoxypyridin-3-yl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
    1-{2-[5-(4-aminomethylfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
    • 0 0 00 0
    0 0 0
    0 0 0
    0 0 ·
    - 263 methylester 4-{1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yl[benzoové kyseliny;
    4-{1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yl}fenolu;
    trihydrochloridu l-[[2-[5-(3-morfolinoethoxy)-lH-benzimidazol -1-yl[chinolin-8-yl]]piperidin-4-ylaminu;
    ethyl-1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylátu;
    N-(4-morfolino)ethyl-1-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxamidu;
    1-{2-[5-(4-methylaminomethylfenyl)benzoimidazol-l-yl[chinolin -8-yl[piperidin-4-ylaminu;
    1-{2-[5-(4-dimethylaminomethylfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
    1—(2—{5—[2-(2-methylimidazol-l-yl)ethoxy]benzoimidazol-l-yl[chinolin-8-yl)piperidin-4-ylaminu a
    1- (2- [ 5- ( 2- [ 1,2 ,4[triazol-l-ylethoxy[benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu a jejich farmaceuticky vhodných solí, proléčiv a solvátů těchto sloučenin.
  16. 16. Způsob léčení abnormálního buněčného růstu u savců, vyznačující se tím, že se savci podává sloučenina podle nároku 1 v množství, které je účinné při léčení abnormálního buněčného růstu.
    9999 ♦9 9999 • 9 9 · 9 9 9« 9
    99 9 9099 00 0
    0 00 99 9009000 0 0
    090 00 9 9999
    264 - ·· · 99 9 99 99
  17. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se t í m , že abnormálním buněčným růstem je rakovina.
  18. 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se t i m , že rakovina je zvolena z rakoviny plic, rakoviny kostí, CMML, rakoviny pankreatu, rakoviny kůže, rakovina hlavy a krku, kožního nebo intraokulárního melanomu, rakoviny dělohy, rakoviny vaječníků, rakoviny rekta, rakoviny anální oblasti, rakoviny žaludku, rakoviny tlustého střeva, rakoviny prsu, rakoviny dělohy, karcinomu vejcovodů, karcinomu endometria, cervikálního karcinomu, karcinomu vagíny, karcinomu vulvy, Hodgkinovy choroby, rakoviny jícnu, rakoviny tenkého střeva, rakoviny endokrinního systému, rakoviny štítné žlázy, rakoviny příštítných tělísek, rakoviny nadledvin, sarkomu měkkých tkání, rakoviny močovodu, rakoviny penisu, rakoviny prostaty, chronické a akutní leukémie, lymfocytových lymfomů, rakoviny měchýře, rakoviny ledvin nebo močovodů, karcinomu renálních buněk, karcinomu ledvinné pánvičky, neoplasmat centrálního nervového systému, primárního lymfomu CNS, tumorů míchy, gliomů mozkového kmene, adenomů podvěsku mozkového a kombinací jednoho nebo více uvedených druhů rakoviny.
  19. 19. Farmaceutická kompozice pro léčení abnormálního buněčného růstu u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném pro léčení abnormálního buněčného růstu, a farmaceuticky vhodný nosič.
  20. 20. Farmaceutická kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že abnormálním buněčným růstem je rakovina.
CZ20021759A 1999-11-30 2000-11-10 Benzimidazolová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem pro lécení abnormálního bunecného rustu u savcu CZ300789B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16821799P 1999-11-30 1999-11-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021759A3 true CZ20021759A3 (cs) 2003-06-18
CZ300789B6 CZ300789B6 (cs) 2009-08-12

Family

ID=22610585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021759A CZ300789B6 (cs) 1999-11-30 2000-11-10 Benzimidazolová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem pro lécení abnormálního bunecného rustu u savcu

Country Status (47)

Country Link
US (1) US7019147B1 (cs)
EP (1) EP1235825B1 (cs)
JP (2) JP4522635B2 (cs)
KR (1) KR100479401B1 (cs)
CN (2) CN1402721A (cs)
AP (1) AP1895A (cs)
AR (1) AR026633A1 (cs)
AT (1) ATE316528T1 (cs)
AU (1) AU782077B2 (cs)
BG (1) BG65862B1 (cs)
BR (1) BR0015911A (cs)
CA (1) CA2392973C (cs)
CO (1) CO5251455A1 (cs)
CR (1) CR6643A (cs)
CU (1) CU23132A3 (cs)
CZ (1) CZ300789B6 (cs)
DE (1) DE60025747T2 (cs)
DK (1) DK1235825T3 (cs)
DZ (1) DZ3327A1 (cs)
EA (1) EA005407B1 (cs)
EE (1) EE05350B1 (cs)
EG (1) EG24433A (cs)
ES (1) ES2256052T3 (cs)
GE (1) GEP20033141B (cs)
GT (1) GT200000198A (cs)
HR (1) HRP20020475B1 (cs)
HU (1) HU230829B1 (cs)
IL (2) IL149841A0 (cs)
IS (1) IS2209B (cs)
MA (1) MA26847A1 (cs)
MX (1) MXPA02005343A (cs)
MY (1) MY128765A (cs)
NO (1) NO324043B1 (cs)
NZ (1) NZ518280A (cs)
PA (1) PA8507601A1 (cs)
PE (1) PE20010899A1 (cs)
PL (1) PL201784B1 (cs)
RS (1) RS50800B (cs)
SI (1) SI1235825T1 (cs)
SK (1) SK286773B6 (cs)
SV (1) SV2002000232A (cs)
TN (1) TNSN00228A1 (cs)
TR (1) TR200201430T2 (cs)
TW (1) TWI258475B (cs)
UA (1) UA75055C2 (cs)
WO (1) WO2001040217A1 (cs)
ZA (1) ZA200204244B (cs)

Families Citing this family (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
AU9598601A (en) 2000-10-20 2002-04-29 Eisai Co Ltd Nitrogenous aromatic ring compounds
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
ATE398108T1 (de) 2002-03-27 2008-07-15 Glaxo Group Ltd Chinolinderivate und deren verwendung als 5-ht6 liganden
US6989392B2 (en) 2002-06-18 2006-01-24 Abbott Laboratories 2-Aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
WO2003105850A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-24 Abbott Laboratories 2-aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
PA8580301A1 (es) * 2002-08-28 2005-05-24 Pfizer Prod Inc Nuevos derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferativos
DK1585743T3 (da) 2002-12-19 2007-09-17 Pfizer 2-(H-indazol-6-ylamino)-benzamid forbindelser som protein kinase inhibitorer, nyttige til behandling opthalmiske sygdomme
ATE414077T1 (de) * 2003-06-24 2008-11-15 Pfizer Prod Inc Verfahren zur herstellung von 1-ä(benzimidazol-1- yl)chinolin-8-ylüpiperidin-4-ylaminderivaten
EP1558582B1 (en) 2003-07-22 2005-12-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
AP2006003549A0 (en) * 2003-08-21 2006-04-30 Osi Pharm Inc N-substituted benzimidazolyl C-kit inhibitors.
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
AU2004293026B2 (en) 2003-11-21 2012-01-19 Array Biopharma Inc. AKT protein kinase inhibitors
AU2011265309B2 (en) * 2003-11-21 2014-06-05 Array Biopharma, Inc. AKT protein kinase inhibitors
GB0411421D0 (en) * 2004-05-21 2004-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP2489659B1 (en) 2004-06-24 2017-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
UA87153C2 (ru) 2004-08-26 2009-06-25 Пфайзер Инк. Энантиомерно чистые аминогетероарильные соединения как ингибиторы протеинкиназы
JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2011-12-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬組成物
CA2582479C (en) * 2004-10-07 2011-07-12 Pfizer Products Inc. Benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
EP2444419A1 (en) 2005-04-26 2012-04-25 Pfizer Inc. P-Cadherin antibodies
US20110178097A1 (en) * 2005-05-23 2011-07-21 Novartis Ag Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts
US9006240B2 (en) 2005-08-02 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
ZA200802971B (en) 2005-09-07 2009-10-28 Amgen Fremont Inc Human monoclonal antibodies to activin receptor-like kinase-1
CA2623125A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
ES2624554T3 (es) 2005-12-28 2017-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formas sólidas de n- [2,4 - bis (1,1 - dimetiletil) - 5 - hidroxifenil] - 1,4 - dihidro - 4 - oxoquinolina - 3 - carboxamida
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
AU2007251282A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CN101443009A (zh) 2006-05-18 2009-05-27 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
SI2056874T1 (sl) 2006-08-21 2012-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Terapija tumorjev s protitelesom proti vegf
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
DK2091948T3 (da) * 2006-11-30 2012-07-23 Probiodrug Ag Nye inhibitorer af glutaminylcyclase
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
CA2682231A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-09 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
CA2682981C (en) 2007-04-03 2015-11-17 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
CN103288787B (zh) * 2007-09-10 2016-08-03 北京强新生物科技有限公司 新的stat3 途径抑制剂和癌症干细胞抑制剂
WO2009060945A1 (ja) 2007-11-09 2009-05-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010039825A2 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Array Biopharma Inc. IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP5763046B2 (ja) 2009-03-20 2015-08-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを作製する方法
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
MX364280B (es) 2009-06-12 2019-04-22 Abivax Compuestos utiles para tratar envejecimiento prematuro y en particular progeria.
CN102140099A (zh) * 2010-02-02 2011-08-03 山东轩竹医药科技有限公司 新的吡啶衍生物
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US9730909B2 (en) 2010-03-19 2017-08-15 Boston Biomedical, Inc Methods for targeting cancer stem cells
BR112012026948A2 (pt) * 2010-04-28 2019-09-24 Daiichi Sankyo Co Ltd composto, composição farmacêutica, e, métodos para melhorar o metabolismo ósseo, para previnir ou tratar uma doença associada com metabolismo ósseo e para previnir ou tratar osteoporose.
AU2011254242B2 (en) 2010-05-17 2015-10-29 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3H-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
CA2802644C (en) 2010-06-25 2017-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2465502A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-20 Société Splicos Compounds useful for treating AIDS
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
CN103492377B (zh) * 2011-02-25 2016-04-20 阵列生物制药公司 作为pim激酶抑制剂的三唑并吡啶化合物
GB201103578D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
BR112013021941B1 (pt) 2011-04-18 2022-11-16 Eisai R & D Management Co., Ltd Agente terapêutico para tumor
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
ES2841809T3 (es) 2011-06-03 2021-07-09 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para pronosticar y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
UA111382C2 (uk) * 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
KR101893632B1 (ko) * 2012-02-17 2018-08-30 키네타 포 엘엘씨 아레나바이러스 감염의 치료를 위한 항바이러스 약물
MX2014010253A (es) 2012-02-27 2014-11-12 Vertex Pharma Composicion farmaceutica y administraciones de la misma.
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
TWI569799B (zh) 2012-09-21 2017-02-11 安羅格製藥股份有限公司 抑制組成型活性磷酸化ｆｌｔ３激酶的方法
US11642340B2 (en) 2012-09-26 2023-05-09 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
US10835525B2 (en) 2012-09-26 2020-11-17 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
KR20140040594A (ko) 2012-09-26 2014-04-03 아로그 파마슈티칼스, 엘엘씨 돌연변이체 c-kit의 억제 방법
EP2937337A4 (en) 2012-12-21 2016-06-22 Eisai R&D Man Co Ltd AMORPHIC FORM OF CHINOLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
BR112015016282A2 (pt) 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado
US9180185B2 (en) 2013-01-11 2015-11-10 Hoffman-La Roche Inc. Combination therapy of anti-HER3 antibodies
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
SG11201508358RA (en) 2013-04-09 2015-11-27 Boston Biomedical Inc 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan -4,9-dione for use on treating cancer
MX368099B (es) 2013-05-14 2019-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib.
US9827237B2 (en) 2013-07-05 2017-11-28 Abivax Compounds useful for treating diseases caused by retroviruses
US10463658B2 (en) 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
SI3524595T1 (sl) 2014-08-28 2022-10-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivat kinolina visoke čistosti in postopek njegove proizvodnje
AU2015330923B2 (en) 2014-10-07 2020-03-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN109562085A (zh) 2015-06-12 2019-04-02 阿速万科学有限责任公司 用于预防和治疗rem睡眠行为障碍的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物
MX373231B (es) 2015-06-16 2020-05-08 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
HK1247555A1 (zh) 2015-07-15 2018-09-28 Axovant Sciences Gmbh 用於預防和治療與神經變性疾病相關的幻覺的作為5-ht2a血清素受體的調節劑的二芳基脲和芳基雜芳基脲衍生物
KR102587702B1 (ko) 2015-08-20 2023-10-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양 치료제
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
SG11201804360XA (en) 2015-12-03 2018-06-28 Agios Pharmaceuticals Inc Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
TW201825465A (zh) * 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
WO2018057808A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
JP2019532011A (ja) 2016-11-02 2019-11-07 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｒｏｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． Ｆｌｔ３突然変異増殖性疾患および関連する突然変異を治療するためのクレノラニブ
US11299469B2 (en) 2016-11-29 2022-04-12 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof
JP6581320B2 (ja) 2017-02-08 2019-09-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療用医薬組成物
MX2019013014A (es) 2017-05-16 2020-08-06 Eisai R&D Man Co Ltd Tratamiento de carcinoma hepatocelular.
WO2018213424A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
CN107382983B (zh) * 2017-08-24 2020-08-07 扬州市三药制药有限公司 一种治疗白血病药物的合成方法
CN107382984B (zh) * 2017-08-24 2020-07-10 扬州市三药制药有限公司 一种治疗白血病药物的制备方法
CN110840893A (zh) 2018-12-13 2020-02-28 安罗格制药有限责任公司 含克莱拉尼的药物组合物及其用途
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases
US11471451B2 (en) 2019-08-19 2022-10-18 Arog Pharmaceuticals, Inc. Uses of crenolanib
CN117447376A (zh) * 2019-12-09 2024-01-26 苏州恩华生物医药科技有限公司 连双环结构sigma-1受体抑制剂
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US11713310B2 (en) 2020-07-20 2023-08-01 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof
MX2023001236A (es) * 2020-08-05 2023-03-03 Massachusetts Gen Hospital Inhibidores de cinasa inducibles por sal.
US11524006B2 (en) 2020-09-17 2022-12-13 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crenolanib for treating TRK kinase associated proliferative disorders
US11969420B2 (en) 2020-10-30 2024-04-30 Arog Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of crenolanib and apoptosis pathway agents for the treatment of proliferative disorders
CN113683594B (zh) * 2021-09-07 2022-12-27 曲靖师范学院 一种喹啉-苯并咪唑盐类化合物及其合成方法和应用
JP2023063189A (ja) 2021-10-22 2023-05-09 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 以前の治療に対して再発性／不応性のｆｌｔ３突然変異増殖性障害を治療するためのクレノラニブ
AU2022379973A1 (en) 2021-11-08 2024-06-27 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2108120T3 (es) 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5578609A (en) * 1994-03-25 1996-11-26 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
US5523408A (en) * 1994-03-25 1996-06-04 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AR007855A1 (es) * 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios, uso en medicinay composiciones farmaceuticas que los contienen
ATE227283T1 (de) * 1996-07-13 2002-11-15 Glaxo Group Ltd Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren
WO1999016755A1 (en) * 1997-09-26 1999-04-08 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі

Also Published As

Publication number Publication date
AR026633A1 (es) 2003-02-19
ZA200204244B (en) 2003-05-28
EE05350B1 (et) 2010-10-15
SI1235825T1 (sl) 2006-06-30
DE60025747D1 (de) 2006-04-13
JP2003515603A (ja) 2003-05-07
DE60025747T2 (de) 2006-08-31
US7019147B1 (en) 2006-03-28
AP1895A (en) 2008-10-08
HRP20020475B1 (en) 2007-06-30
HRP20020475A2 (en) 2005-10-31
BG106812A (bg) 2003-01-31
KR20020059827A (ko) 2002-07-13
PE20010899A1 (es) 2001-09-05
EE200200276A (et) 2003-06-16
CA2392973C (en) 2007-05-15
GT200000198A (es) 2002-05-23
CZ300789B6 (cs) 2009-08-12
NO324043B1 (no) 2007-07-30
SK286773B6 (sk) 2009-05-07
AP2002002529A0 (en) 2002-06-30
DZ3327A1 (fr) 2001-06-07
CA2392973A1 (en) 2001-06-07
KR100479401B1 (ko) 2005-03-28
EG24433A (en) 2009-06-25
HUP0203725A2 (hu) 2003-02-28
CU23132A3 (es) 2006-05-22
MA26847A1 (fr) 2004-12-20
AU1048001A (en) 2001-06-12
BR0015911A (pt) 2002-08-06
CR6643A (es) 2003-11-07
TWI258475B (en) 2006-07-21
PA8507601A1 (es) 2003-02-14
IL149841A (en) 2008-07-08
AU782077B2 (en) 2005-06-30
CO5251455A1 (es) 2003-02-28
TR200201430T2 (tr) 2003-01-21
CN1402721A (zh) 2003-03-12
NO20022556D0 (no) 2002-05-29
BG65862B1 (bg) 2010-03-31
CN101289442A (zh) 2008-10-22
EP1235825B1 (en) 2006-01-25
IS6341A (is) 2002-04-12
JP4522635B2 (ja) 2010-08-11
SK7172002A3 (en) 2004-07-07
TNSN00228A1 (fr) 2005-11-10
MY128765A (en) 2007-02-28
SV2002000232A (es) 2002-06-07
NO20022556L (no) 2002-07-29
EA005407B1 (ru) 2005-02-24
EA200200509A1 (ru) 2002-10-31
IS2209B (is) 2007-02-15
PL201784B1 (pl) 2009-05-29
PL355917A1 (en) 2004-05-31
GEP20033141B (en) 2003-12-25
ES2256052T3 (es) 2006-07-16
DK1235825T3 (da) 2006-05-15
RS50800B (sr) 2010-08-31
HU230829B1 (en) 2018-08-28
ATE316528T1 (de) 2006-02-15
IL149841A0 (en) 2002-11-10
JP2007126468A (ja) 2007-05-24
NZ518280A (en) 2004-05-28
HUP0203725A3 (en) 2004-05-28
MXPA02005343A (es) 2002-12-11
UA75055C2 (uk) 2006-03-15
WO2001040217A1 (en) 2001-06-07
EP1235825A1 (en) 2002-09-04
YU30702A (sh) 2005-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021759A3 (cs) Nové benzoimidazolové deriváty užitečné jako antiproliferační činidla
EP1594858B1 (en) Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
NL1028967C2 (nl) 4-Fenylamino-chinazoline-6-yl-amiden.
US7202245B2 (en) Substituted 4-amino[1,2,4]triazolo[4,3-a] quinoxalines
OA12098A (en) Novel benzuoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents.
HK1124838A (en) Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
ZA200501353B (en) Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
HK1202528A1 (en) Uracil derivatives as axl and c-met kinase inhibitors
HK1202528B (en) Uracil derivatives as axl and c-met kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20201110